JPH0780870B2 - ６．１１‐ジヒドロ‐１１‐（４‐ピペリジリデン）‐５Ｈ‐ベンゾ［５，６シクロヘプタ［１，２‐ｂピリジン類ならびに組成物および使用法 - Google Patents
６．１１‐ジヒドロ‐１１‐（４‐ピペリジリデン）‐５Ｈ‐ベンゾ［５，６シクロヘプタ［１，２‐ｂピリジン類ならびに組成物および使用法Info
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- JPH0780870B2 JPH0780870B2 JP63500439A JP50043988A JPH0780870B2 JP H0780870 B2 JPH0780870 B2 JP H0780870B2 JP 63500439 A JP63500439 A JP 63500439A JP 50043988 A JP50043988 A JP 50043988A JP H0780870 B2 JPH0780870 B2 JP H0780870B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は特定の6,11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジ
ン）−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジン類、ならびにこれらの化合物の薬剤組成物および使
用法に関する。
ン）−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジン類、ならびにこれらの化合物の薬剤組成物および使
用法に関する。
米国特許第3,326,924、3,717,647および4,282,233号、
ならびに欧州特許出願公開第0042544号明細書、ならび
にビラニ（Villani）ら、Journal of Medicinal Chemis
try、Vol.15,No.7、pp750-754（1972）およびビラニ（V
illani）ら、Arzneim-Forsch（Drug Res.）,Vol.36,p.1
311（1986）には特定の11−（４−ピペリジリデン）−5
H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン類
が抗ヒスタミン薬として記載されている。米国特許第4,
355,036号明細書には特定のＮ−置換ピペリジリデン化
合物が記載されている。
ならびに欧州特許出願公開第0042544号明細書、ならび
にビラニ（Villani）ら、Journal of Medicinal Chemis
try、Vol.15,No.7、pp750-754（1972）およびビラニ（V
illani）ら、Arzneim-Forsch（Drug Res.）,Vol.36,p.1
311（1986）には特定の11−（４−ピペリジリデン）−5
H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン類
が抗ヒスタミン薬として記載されている。米国特許第4,
355,036号明細書には特定のＮ−置換ピペリジリデン化
合物が記載されている。
本発明は構造式Ｉの化合物に関するものであり；特に本
発明は、有効成分としての構造式I: （式中、ＲはアルキルまたはＨを表し、その際、 Ｒがアルキルの場合、 Ａ及びＢのいずれか一方は、ＨとOR1、ＨとOC(O)R1、ま
たはＨと＝NOR1であって、他方はH2であり、 R1はＨまたはアルキルであり Ｗ、ＸおよびＺはＨであり、 Ｙはハロであり、 ＲがＨであって、 ＡおよびＢのいずれか一方が、ＨとOH、または＝Ｏであ
って、他方がH2である場合、 Ｗ、ＸおよびＺはＨであり、 Ｙはハロであり、 ＲがＨであって、 ＡとＢがともにH2である場合、 ＸおよびＺがＨであり、 Ｗは３−OHであり、 Ｙはハロである） で表される化合物、それらの薬剤学的に受容できる塩
類、もしくは溶媒和物である。
発明は、有効成分としての構造式I: （式中、ＲはアルキルまたはＨを表し、その際、 Ｒがアルキルの場合、 Ａ及びＢのいずれか一方は、ＨとOR1、ＨとOC(O)R1、ま
たはＨと＝NOR1であって、他方はH2であり、 R1はＨまたはアルキルであり Ｗ、ＸおよびＺはＨであり、 Ｙはハロであり、 ＲがＨであって、 ＡおよびＢのいずれか一方が、ＨとOH、または＝Ｏであ
って、他方がH2である場合、 Ｗ、ＸおよびＺはＨであり、 Ｙはハロであり、 ＲがＨであって、 ＡとＢがともにH2である場合、 ＸおよびＺがＨであり、 Ｗは３−OHであり、 Ｙはハロである） で表される化合物、それらの薬剤学的に受容できる塩
類、もしくは溶媒和物である。
本発明の好ましい形態において、Ｒは炭素原子１〜３個
からなるアルキルを表す。
からなるアルキルを表す。
本発明の好ましい形態には、さらにＡまたはＢが−OH、
＝ＯまたはＮ−OR1（R1は上記定義のとおり）を有する
ものが含まれる。
＝ＯまたはＮ−OR1（R1は上記定義のとおり）を有する
ものが含まれる。
本発明の好ましい化合物には下記のものが含まれる。
本発明は、薬剤学的に受容できるキャリヤーと組合わせ
た、上記に定める式Ｉの化合物からなる組成物を包含す
る。
た、上記に定める式Ｉの化合物からなる組成物を包含す
る。
ここで用いる下記の語は、特に指示しない限り以下に定
めるものとして使用する。
めるものとして使用する。
アルキル−（置換アルキル、アルカンジイルの二価アル
キル基、およびジアルキルアミノのアルキル部分を含
む）炭素原子１〜20個を含む直鎖分枝鎖または環状の炭
素鎖； 低級アルキル−炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖； アリール−（置換アリール、アリールチオおよびアリー
ルオキシのアリール部分を含む）炭素原子６〜15個を含
み、かつ少なくとも１個の芳香環を含む炭素環式基を表
わす（たとえばアリールはフェニル環である）、炭素環
式基の置換可能な炭素原子はすべて結合可能な位置であ
るとする；および ハロ−フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わ
す。
キル基、およびジアルキルアミノのアルキル部分を含
む）炭素原子１〜20個を含む直鎖分枝鎖または環状の炭
素鎖； 低級アルキル−炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖； アリール−（置換アリール、アリールチオおよびアリー
ルオキシのアリール部分を含む）炭素原子６〜15個を含
み、かつ少なくとも１個の芳香環を含む炭素環式基を表
わす（たとえばアリールはフェニル環である）、炭素環
式基の置換可能な炭素原子はすべて結合可能な位置であ
るとする；および ハロ−フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わ
す。
本発明のある種の化合物は異性体の形で存在する可能性
がある。本発明は純粋な形および混合物−ラセミ混合物
を含む−双方のこの種の異性体をすべて包含する。
がある。本発明は純粋な形および混合物−ラセミ混合物
を含む−双方のこの種の異性体をすべて包含する。
本発明の式Ｉの化合物は溶媒和されない形のほか溶媒和
された形としても存在することができ、これには水和さ
れた形、たとえば1/2水化物が含まれる。一般に、薬剤
学的に受容できる溶剤、たとえば水、エタノールなどで
溶媒和された形のものは本発明の目的によって溶媒和さ
れていない形のものと均等である。
された形としても存在することができ、これには水和さ
れた形、たとえば1/2水化物が含まれる。一般に、薬剤
学的に受容できる溶剤、たとえば水、エタノールなどで
溶媒和された形のものは本発明の目的によって溶媒和さ
れていない形のものと均等である。
前記のように、式Ｉのピリジンおよびベンゼン環構造は
１個または２個以上の置換基Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含み
うる。この種の置換基が２個以上ある化合物において
は、それらは同一でも異なってもよい。従ってこの種の
置換基の組合わせを含む化合物は本発明の範囲に含まれ
る。またＷ、Ｘ、ＹおよびＺ基から環内へ引かれた線は
これらの基が可能ないずれの位置に結合していてもよい
ことを示す。たとえばＷおよびＸは2,3または４位に結
合し、ＹおよびＺは7,8,9または10位のいずれに結合し
ていてもよい。
１個または２個以上の置換基Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含み
うる。この種の置換基が２個以上ある化合物において
は、それらは同一でも異なってもよい。従ってこの種の
置換基の組合わせを含む化合物は本発明の範囲に含まれ
る。またＷ、Ｘ、ＹおよびＺ基から環内へ引かれた線は
これらの基が可能ないずれの位置に結合していてもよい
ことを示す。たとえばＷおよびＸは2,3または４位に結
合し、ＹおよびＺは7,8,9または10位のいずれに結合し
ていてもよい。
式Ｉの炭素原子５および６は“橋頭炭素原子”と呼ば
れ、１個または２個以上の置換基をそれぞれ含みうる。
炭素原子５は基Ａにより置換され、炭素原子６は基Ｂに
より置換されている。２個以上の基が結合している場
合、それらは同一でも異なってもよい。
れ、１個または２個以上の置換基をそれぞれ含みうる。
炭素原子５は基Ａにより置換され、炭素原子６は基Ｂに
より置換されている。２個以上の基が結合している場
合、それらは同一でも異なってもよい。
本発明のある種の化合物、たとえばカルボキシル基また
はフェノール性水酸基を含む化合物は酸性である。これ
らの化合物は薬剤学的に受容しうる塩類を形成しうる。
この種の塩類の例にはナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、アルミニウム、金および銀塩が含まれる。薬剤学的
に受容しうるアミン、たとえばアンモニウム、アルキル
アミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカ
ミンなどにより形成される塩類も包含される。
はフェノール性水酸基を含む化合物は酸性である。これ
らの化合物は薬剤学的に受容しうる塩類を形成しうる。
この種の塩類の例にはナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、アルミニウム、金および銀塩が含まれる。薬剤学的
に受容しうるアミン、たとえばアンモニウム、アルキル
アミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカ
ミンなどにより形成される塩類も包含される。
本発明のある種の塩基性化合物も薬剤学的に受容できる
塩類、たとえば酸付加塩を形成する。たとえばピペリジ
ノまたはピリジノ窒素原子は強酸と塩類を形成しうる。
塩類の形成に適した酸の例は塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リン
ゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、ならびに当技術分野で周知の他
の鉱酸およびカルボン酸である。塩類は遊離塩形のもの
を常法により、塩類を形成するのに十分な量の目的の酸
と接触させることにより製造される。遊離塩基形のもの
は塩類を適切な希水性塩基溶液、たとえば希水性水酸化
ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、および炭酸水
素ナトリウムで処理することにより再生しうる。遊離塩
基形のものはある種の物理的特性、たとえば極性溶剤中
における溶解性においてそれらの各塩形のものと若干異
なるが、他の点では塩類は本発明の目的によってそれら
の各遊離塩基形のものと均等である。
塩類、たとえば酸付加塩を形成する。たとえばピペリジ
ノまたはピリジノ窒素原子は強酸と塩類を形成しうる。
塩類の形成に適した酸の例は塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リン
ゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、ならびに当技術分野で周知の他
の鉱酸およびカルボン酸である。塩類は遊離塩形のもの
を常法により、塩類を形成するのに十分な量の目的の酸
と接触させることにより製造される。遊離塩基形のもの
は塩類を適切な希水性塩基溶液、たとえば希水性水酸化
ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、および炭酸水
素ナトリウムで処理することにより再生しうる。遊離塩
基形のものはある種の物理的特性、たとえば極性溶剤中
における溶解性においてそれらの各塩形のものと若干異
なるが、他の点では塩類は本発明の目的によってそれら
の各遊離塩基形のものと均等である。
この種の酸、塩基および第四塩はすべて本発明の範囲に
含まれる薬剤学的に受容できる塩類であり、酸および塩
基性塩はすべて本発明の目的にとって対応する遊離形の
化合物と均等であると考えられる。
含まれる薬剤学的に受容できる塩類であり、酸および塩
基性塩はすべて本発明の目的にとって対応する遊離形の
化合物と均等であると考えられる。
以下の方法により構造式Ｉの化合物を製造することがで
きる。一方の橋頭炭素原子において置換された化合物II
〜XIIIについては、示された置換基は特定の橋頭炭素原
子に対してではなく、橋頭原子を貫通してシクロヘプタ
ン環内へ描かれた結合をもつであろう。これは特定の橋
頭炭素原子へのその置換基の結合が出発化合物の関数で
あることを示すために用いられる。たとえば下記化合物
IIのメトキシ基が橋頭炭素原子５に結合している場合、
化合物IIIの橋頭上のカルボニル基も炭素原子５に位置
するであろう。しかし両異性体とも本発明の範囲に含ま
れると考えられる。
きる。一方の橋頭炭素原子において置換された化合物II
〜XIIIについては、示された置換基は特定の橋頭炭素原
子に対してではなく、橋頭原子を貫通してシクロヘプタ
ン環内へ描かれた結合をもつであろう。これは特定の橋
頭炭素原子へのその置換基の結合が出発化合物の関数で
あることを示すために用いられる。たとえば下記化合物
IIのメトキシ基が橋頭炭素原子５に結合している場合、
化合物IIIの橋頭上のカルボニル基も炭素原子５に位置
するであろう。しかし両異性体とも本発明の範囲に含ま
れると考えられる。
前駆化合物の異性体を入れ換えることにより、反応式中
に示したものと異なる橋頭炭素原子上に置換基を含む化
合物を合成することができる。
に示したものと異なる橋頭炭素原子上に置換基を含む化
合物を合成することができる。
Raがアルキルである式IIの化合物をいずれかの水性強
酸、たとえばpH1以下の80〜95％H2SO4またはHClによ
り、室温を越えない温度で、一般に１時間を越えない期
間加水分解して、式IIIの中間化合物を製造することが
できる。
酸、たとえばpH1以下の80〜95％H2SO4またはHClによ
り、室温を越えない温度で、一般に１時間を越えない期
間加水分解して、式IIIの中間化合物を製造することが
できる。
完全な加水分解ののち、化合物IIIをCF3SO3H（トリフル
酸）またはこれに類する酸で加水分解して、化合物IVを
得ることができる。これは本発明の化合物であり、化合
物Ｉの範囲に含まれる。炭素原子11において化合物III
を脱水するための他の酸の例には、たとえばHF/BF3、CH
3SO3H／BF3などが含まれる。この反応は補助溶剤の不在
下で、または不活性な補助溶剤、たとえばCH2Cl2を用い
て行うことができる。反応の温度および時間は用いる酸
によって異なる。トリフル酸をフーパーアシッド系とし
て用いる場合、副反応を最小限に抑えるべく、温度が制
御されるであろう。たとえば炭素原子５にカルボニルを
含む化合物IIIは温度を約40〜約80℃、好ましくは約75
℃に維持した場合に最も良く脱水される。あるいは炭素
原子６にカルボニルを含む化合物の脱水は高められた温
度、たとえば約100〜130℃で最も良好に行われる。
酸）またはこれに類する酸で加水分解して、化合物IVを
得ることができる。これは本発明の化合物であり、化合
物Ｉの範囲に含まれる。炭素原子11において化合物III
を脱水するための他の酸の例には、たとえばHF/BF3、CH
3SO3H／BF3などが含まれる。この反応は補助溶剤の不在
下で、または不活性な補助溶剤、たとえばCH2Cl2を用い
て行うことができる。反応の温度および時間は用いる酸
によって異なる。トリフル酸をフーパーアシッド系とし
て用いる場合、副反応を最小限に抑えるべく、温度が制
御されるであろう。たとえば炭素原子５にカルボニルを
含む化合物IIIは温度を約40〜約80℃、好ましくは約75
℃に維持した場合に最も良く脱水される。あるいは炭素
原子６にカルボニルを含む化合物の脱水は高められた温
度、たとえば約100〜130℃で最も良好に行われる。
式IIのアルコキシ化合物は式Ｖの出発物質から製造する
ことができ、これは米国特許第3,326,924号明細書に示
されている。化合物Ｖの橋頭をまず適宜な臭素化剤、た
とえばＮ−ブロモスクシンイミド（NBS）により、開始
剤、たとえばアゾビスイソブチルニトリル（ABIN）、過
酸化ベンゾイルなどの存在下で不活性溶剤、たとえばCC
l4、ベンゼンまたはこれに類する溶剤中で臭素化する。
反応を開始するためには熱または光を必要とする場合が
ある。次いで橋頭の臭素原子を塩基により脱離して、オ
レフィン性化合物VIを形成する。脱離のために適した塩
基の例にはジアザビシクロウンデカン（DBU）、ジアザ
ビシクロノナン（DBN）およびジアザビシクロオクタン
（DABCO）が含まれる。脱離は一般に不活性溶剤中で還
流温度において行われる。適切な溶剤の例にはCH2Cl2、
CCl4、トルエン、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキ
サンおよびCHCl3が含まれ、CHCl3が好ましい。
ことができ、これは米国特許第3,326,924号明細書に示
されている。化合物Ｖの橋頭をまず適宜な臭素化剤、た
とえばＮ−ブロモスクシンイミド（NBS）により、開始
剤、たとえばアゾビスイソブチルニトリル（ABIN）、過
酸化ベンゾイルなどの存在下で不活性溶剤、たとえばCC
l4、ベンゼンまたはこれに類する溶剤中で臭素化する。
反応を開始するためには熱または光を必要とする場合が
ある。次いで橋頭の臭素原子を塩基により脱離して、オ
レフィン性化合物VIを形成する。脱離のために適した塩
基の例にはジアザビシクロウンデカン（DBU）、ジアザ
ビシクロノナン（DBN）およびジアザビシクロオクタン
（DABCO）が含まれる。脱離は一般に不活性溶剤中で還
流温度において行われる。適切な溶剤の例にはCH2Cl2、
CCl4、トルエン、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキ
サンおよびCHCl3が含まれ、CHCl3が好ましい。
あるいは化合物Ｖを酸化剤の存在下で還流して化合物VI
を得ることができる。化合物Ｖを酸化するのに適した酸
化剤の代表例には2,3-ジクロロ‐5,6-ジシアノ‐1,4-キ
ノン（DDQ）およびSeO2が含まれる。
を得ることができる。化合物Ｖを酸化するのに適した酸
化剤の代表例には2,3-ジクロロ‐5,6-ジシアノ‐1,4-キ
ノン（DDQ）およびSeO2が含まれる。
化合物VIは、メタノール中の過剰の粉末状AgNO3を添加
したのち過剰のBr2を添加し−これによって非置換橋頭
炭素原子がブロムエーテル化される−次いで過剰の塩
基、たとえばDBUにより橋頭臭素原子を脱離させて式VII
の化合物となすことによって、化合物VIIに変換するこ
とができる。反応は不活性溶剤、たとえばCHCl3中で還
流温度において行うことができる。得られる異性体混合
物はカラムクロマトグラフィーその他の適宜な方法によ
り分離することができる。
したのち過剰のBr2を添加し−これによって非置換橋頭
炭素原子がブロムエーテル化される−次いで過剰の塩
基、たとえばDBUにより橋頭臭素原子を脱離させて式VII
の化合物となすことによって、化合物VIIに変換するこ
とができる。反応は不活性溶剤、たとえばCHCl3中で還
流温度において行うことができる。得られる異性体混合
物はカラムクロマトグラフィーその他の適宜な方法によ
り分離することができる。
式IIの化合物は式VIIにより表わされる５−置換または
６−置換異性体を不活性溶剤、たとえばエーテル、ベン
ゼンまたはテトラヒドロフラン（THF）中でグリニャー
ル試薬VIIIにより処理することによって製造される。Ra
がアルキルである化合物VIIIは既知の方法でマグネシウ
ムおよび４−クロロ−Ｎ−置換ピペリジンから製造され
る。反応物を所望により還流したのち、これをNH4Clと
共に急冷すると、化合物IIが形成される。
６−置換異性体を不活性溶剤、たとえばエーテル、ベン
ゼンまたはテトラヒドロフラン（THF）中でグリニャー
ル試薬VIIIにより処理することによって製造される。Ra
がアルキルである化合物VIIIは既知の方法でマグネシウ
ムおよび４−クロロ−Ｎ−置換ピペリジンから製造され
る。反応物を所望により還流したのち、これをNH4Clと
共に急冷すると、化合物IIが形成される。
化合物IXは式IVの橋頭カルボニル化合物を適宜なクロロ
ホルメート、たとえばクロロギ酸フェニル、クロロギ酸
アルキルなどと反応させて橋頭上に炭酸エノールを、ま
たピペリジリデン環上に適宜なカルバメートを形成する
ことにより製造できる。たとえばクロロギ酸フェニルの
場合はRbがフェニルであり；クロロギ酸−2,2,2-トリク
ロロエチルの場合はRbが2,2,2-トリクロロエチルであ
る。反応は約70〜約100℃の温度で不活性溶剤、たとえ
ばトルエン中において行われる。さらに、有機塩基、た
とえばトリエチルアミンを添加してもよい。
ホルメート、たとえばクロロギ酸フェニル、クロロギ酸
アルキルなどと反応させて橋頭上に炭酸エノールを、ま
たピペリジリデン環上に適宜なカルバメートを形成する
ことにより製造できる。たとえばクロロギ酸フェニルの
場合はRbがフェニルであり；クロロギ酸−2,2,2-トリク
ロロエチルの場合はRbが2,2,2-トリクロロエチルであ
る。反応は約70〜約100℃の温度で不活性溶剤、たとえ
ばトルエン中において行われる。さらに、有機塩基、た
とえばトリエチルアミンを添加してもよい。
化合物IXの橋頭カーボネート部分を緩和な水性塩基加水
分解により、たとえばNaOH、K2CO3などを用いて、好ま
しくは室温で脱離させ、化合物Ｘを得ることができる。
カルバメート基の脱離を防ぐために反応の進行を薄層ク
ロマトグラフィーにより監視することができる。
分解により、たとえばNaOH、K2CO3などを用いて、好ま
しくは室温で脱離させ、化合物Ｘを得ることができる。
カルバメート基の脱離を防ぐために反応の進行を薄層ク
ロマトグラフィーにより監視することができる。
化合物Ｘを水性酸（たとえばHCl）または塩基（たとえ
ばKOH）により加熱下で、通常は約100℃で処理して、非
置換ピペリジリデンアミン（Ｒが水素原子である）化合
物XIとなすことができる。
ばKOH）により加熱下で、通常は約100℃で処理して、非
置換ピペリジリデンアミン（Ｒが水素原子である）化合
物XIとなすことができる。
あるいはRbの性質に応じて、当業者が定めるように、化
合物Ｘを有機金属試薬（たとえばCH3Li）、還元剤（た
とえば酸中のZn）、または水素を適宜な触媒と共に用い
て、化合物XIを製造することができる。
合物Ｘを有機金属試薬（たとえばCH3Li）、還元剤（た
とえば酸中のZn）、または水素を適宜な触媒と共に用い
て、化合物XIを製造することができる。
上記化合物IVは化合物XIと適宜なハロゲン化アルキル
（RaX）を不活性溶剤、たとえばTHF、ジエチルエーテ
ル、トルエン、DMFまたはアセトニトリル中で、塩基、
たとえばトリエチルアミンの存在下に反応させることに
より製造することができる。
（RaX）を不活性溶剤、たとえばTHF、ジエチルエーテ
ル、トルエン、DMFまたはアセトニトリル中で、塩基、
たとえばトリエチルアミンの存在下に反応させることに
より製造することができる。
化合物XIまたはIVの橋頭カルボニルは、化合物XIまたは
IVを適宜な還元剤、たとえばCH3OH中のNaBH4またはエー
テル中のLiAlH4で処理することにより水酸基に還元し
て、それぞれ式XIIまたはXIIIの化合物となすことがで
きる。
IVを適宜な還元剤、たとえばCH3OH中のNaBH4またはエー
テル中のLiAlH4で処理することにより水酸基に還元し
て、それぞれ式XIIまたはXIIIの化合物となすことがで
きる。
式IVの化合物を適宜なアミンによりプロトン溶剤（prot
ic solvent）中で無水条件下に処理して、式XIVの化合
物となすことができる。ここで有用なアミンの代表例は
ヒドロキシルアミンであり、これは室温で化合物IVと反
応する。
ic solvent）中で無水条件下に処理して、式XIVの化合
物となすことができる。ここで有用なアミンの代表例は
ヒドロキシルアミンであり、これは室温で化合物IVと反
応する。
あるいはVIのクロロ置換化合物である不飽和ケトン化合
物VIaは下記の反応式において不飽和ニトリル化合物VII
aをポリリン酸により環化することによって製造され
る。
物VIaは下記の反応式において不飽和ニトリル化合物VII
aをポリリン酸により環化することによって製造され
る。
不飽和ニトリルVIIaは主にトランス異性体であるが、強
酸性の閉環条件はトランス異性体をシス異性体に異性化
し、次いでこれが閉環して不飽和アザケトンVIaとな
る。
酸性の閉環条件はトランス異性体をシス異性体に異性化
し、次いでこれが閉環して不飽和アザケトンVIaとな
る。
本発明の６−ヒドロキシ置換化合物は既知の方法で下記
の反応式により製造することもできる。
の反応式により製造することもできる。
上記式における強酸はたとえば約60℃における硫酸であ
る。脱保護工程はたとえばZnおよびCH3COOHを用いて行
うことができる。
る。脱保護工程はたとえばZnおよびCH3COOHを用いて行
うことができる。
同様に本発明の５−ヒドロキシ置換化合物は下記の反応
式により既知の方法で製造することができる。
式により既知の方法で製造することができる。
本発明の６−ケト置換化合物は対応する５−または６−
ヒドロキシ置換化合物から、たとえばCH2Cl2中のMnO2に
よる酸化によって製造することができる。
ヒドロキシ置換化合物から、たとえばCH2Cl2中のMnO2に
よる酸化によって製造することができる。
本発明の３−ヒドロキシ置換化合物は下記の反応式によ
り製造することができる。
り製造することができる。
あるいは本発明の化合物は８−クロロ−6,11−ジヒドロ
−11−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジリデ
ン）−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジ
ンの経口投与後のヒトおよびサルの尿から調製および単
離しうる。尿試料をCH2Cl2で抽出し、逆相カラムを用い
るHPLCにより精製することにより、約50重量％の化合物
８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジリデ
ン）−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジ
ン−５−オールおよび約32重量％の化合物８−クロロ−
6,11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジリデン）−5H−ベ
ンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン−６−オー
ルを含む混合物、ならびに別個に化合物８−クロロ−6,
11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジリデン）−5H−ベン
ゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン−３−オール
が得られる。CH2Cl2による抽出の前に尿をグルクロニダ
ーゼで処理することにより、代謝産物の収率を高めるこ
とができる。
−11−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジリデ
ン）−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジ
ンの経口投与後のヒトおよびサルの尿から調製および単
離しうる。尿試料をCH2Cl2で抽出し、逆相カラムを用い
るHPLCにより精製することにより、約50重量％の化合物
８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジリデ
ン）−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジ
ン−５−オールおよび約32重量％の化合物８−クロロ−
6,11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジリデン）−5H−ベ
ンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン−６−オー
ルを含む混合物、ならびに別個に化合物８−クロロ−6,
11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジリデン）−5H−ベン
ゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン−３−オール
が得られる。CH2Cl2による抽出の前に尿をグルクロニダ
ーゼで処理することにより、代謝産物の収率を高めるこ
とができる。
上記方法においては、特定のＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚま
たはＲ基を反応に際して保護することが場合により望ま
しく、および／または必要である。通常の保護基が有効
である。たとえば次表の第１欄に挙げた基を同表の第２
欄に示したとおり保護することができる。
たはＲ基を反応に際して保護することが場合により望ま
しく、および／または必要である。通常の保護基が有効
である。たとえば次表の第１欄に挙げた基を同表の第２
欄に示したとおり保護することができる。
もちろん当技術分野で周知の他の保護基も使用しうる。
反応後に保護基を標準法により除去することができる。
反応後に保護基を標準法により除去することができる。
本発明化合物は抗ヒスタミン性を備えており、これは下
記の試験法Ａにより評価することができる。試験法Ａ
“ヒスタミン誘発性致死の予防”は構造式Ｉの代表的化
合物の基本的な抗ヒスタミン活性を証明するものであ
る。ヒスタミン致死に対する保護が大きいほど強い抗ヒ
スタミン性を示す。
記の試験法Ａにより評価することができる。試験法Ａ
“ヒスタミン誘発性致死の予防”は構造式Ｉの代表的化
合物の基本的な抗ヒスタミン活性を証明するものであ
る。ヒスタミン致死に対する保護が大きいほど強い抗ヒ
スタミン性を示す。
試験法Ｂ、ＣおよびＤは本発明化合物により誘発される
CNS活性の程度を証明するものである。強いCNS活性の存
在は、これらの化合物により起こる鎮静−抗ヒスタミン
薬の一般的な望ましくない副作用−の確率が高いことを
示す。当然、大部分の場合CNS活性の低い方が好まし
い。
CNS活性の程度を証明するものである。強いCNS活性の存
在は、これらの化合物により起こる鎮静−抗ヒスタミン
薬の一般的な望ましくない副作用−の確率が高いことを
示す。当然、大部分の場合CNS活性の低い方が好まし
い。
抗ヒスタミン活性アッセイ法 A.モルモットにおけるヒスタミン誘発性致死の予防．下
記のＡ表に示す化合物を、ヒスタミンジ塩酸塩1.1mg/kg
−LD99の約２倍である−の静脈内注射により誘発される
死亡に対して雌白子モルモット（250-350g）を保護する
効力によって、抗ヒスタミン活性につき評価した。別個
の群の絶食した動物にヒスタミンによる攻撃の１時間前
に拮抗薬を経口投与し、死亡からの保護をヒスタミン投
与後30分間記録した。各薬物につきプロビット分析によ
りED50値を判定した。
記のＡ表に示す化合物を、ヒスタミンジ塩酸塩1.1mg/kg
−LD99の約２倍である−の静脈内注射により誘発される
死亡に対して雌白子モルモット（250-350g）を保護する
効力によって、抗ヒスタミン活性につき評価した。別個
の群の絶食した動物にヒスタミンによる攻撃の１時間前
に拮抗薬を経口投与し、死亡からの保護をヒスタミン投
与後30分間記録した。各薬物につきプロビット分析によ
りED50値を判定した。
CNS活性アッセイ法 B.フィゾスチグミン致死の拮抗．フィゾスチグミン誘発
性致死試験はCNS活性を指示するものであり、ここに記
載する試験法はコリエル（COLLIER）ら、Br.J.Pharma
c.,32,295-310（1968）により報告された方法の変法で
ある。サリチル酸フィゾスチグミン（1.0mg/kg、皮下）
はプラスチック製ケージ（11×26×13cm）当たり10匹ず
つグループ分けしたマウスに投与した際、100％の致死
率を生じる。被験薬剤はフィゾスチグミン投与の30分前
に経口投与された。生存匹数をフィゾスチグミン投与の
20分後に数えた。
性致死試験はCNS活性を指示するものであり、ここに記
載する試験法はコリエル（COLLIER）ら、Br.J.Pharma
c.,32,295-310（1968）により報告された方法の変法で
ある。サリチル酸フィゾスチグミン（1.0mg/kg、皮下）
はプラスチック製ケージ（11×26×13cm）当たり10匹ず
つグループ分けしたマウスに投与した際、100％の致死
率を生じる。被験薬剤はフィゾスチグミン投与の30分前
に経口投与された。生存匹数をフィゾスチグミン投与の
20分後に数えた。
C.酢酸苦悶（writhing）の拮抗．酢酸苦悶試験はCNS活
性の測定に有用な第２の試験法であり、本質的にはヘン
ダーショット（HENDERSHOT）および（FORSAITH），J.Ph
armac.Exp.Ther.,125,237-240（1959）に記載されたも
のであるが、ただし苦悶を誘発するためにフェニルキノ
ンではなく酢酸を用いた。マウスに被験薬物を経口投与
した15分後に0.6％酢酸水溶液10mg/kgを腹腔内注射し
た。酢酸処理の３分後から開始して10分間、各動物につ
き苦悶の回数を計数した。苦悶は背を弓なりにそらせ、
骨盤を回転させ、かつ後肢を伸長する一連の行動と定義
される。
性の測定に有用な第２の試験法であり、本質的にはヘン
ダーショット（HENDERSHOT）および（FORSAITH），J.Ph
armac.Exp.Ther.,125,237-240（1959）に記載されたも
のであるが、ただし苦悶を誘発するためにフェニルキノ
ンではなく酢酸を用いた。マウスに被験薬物を経口投与
した15分後に0.6％酢酸水溶液10mg/kgを腹腔内注射し
た。酢酸処理の３分後から開始して10分間、各動物につ
き苦悶の回数を計数した。苦悶は背を弓なりにそらせ、
骨盤を回転させ、かつ後肢を伸長する一連の行動と定義
される。
D.電気ショック（ECS）の拮抗.ECS試験は、CNS活性を測
定するのに有用な第３の試験法である。ECS試験にはト
ーマン（TOMAN）ら、J.Neurophysiol.,9,231-239（194
6）の方法の変法を用いた。被験薬物またはビヒクルの
経口投与の１時間後に、マウスに13mA、60サイクルの交
流電気ショック（ECS）を角膜電極（corneal electrode
s）により0.2秒間与えた。このショックの強さによっ
て、後肢の伸長と定義される強直性痙れんが少なくとも
95％のビヒクル処理マウスにおいて起こる。
定するのに有用な第３の試験法である。ECS試験にはト
ーマン（TOMAN）ら、J.Neurophysiol.,9,231-239（194
6）の方法の変法を用いた。被験薬物またはビヒクルの
経口投与の１時間後に、マウスに13mA、60サイクルの交
流電気ショック（ECS）を角膜電極（corneal electrode
s）により0.2秒間与えた。このショックの強さによっ
て、後肢の伸長と定義される強直性痙れんが少なくとも
95％のビヒクル処理マウスにおいて起こる。
CNS活性を測定するための上記試験法のうちフィゾスチ
グミン誘発性致死試験が非鎮静特性の主要な指標である
と考えられる。これが、鎮静活性に寄与すると考えられ
る中枢抗コリン効力を主として反映するからである。
グミン誘発性致死試験が非鎮静特性の主要な指標である
と考えられる。これが、鎮静活性に寄与すると考えられ
る中枢抗コリン効力を主として反映するからである。
本発明化合物についての方法Ａの代表的結果を下記の表
Ａに示す。
Ａに示す。
Ａ表のデータから認められるように、構造式Ｉの化合物
は種々の程度の抗ヒスタミン性を示す。従って臨床的に
適切な場合にこれらの化合物それぞれを使用することは
本発明の範囲に含まれる。たとえば強い抗ヒスタミン活
性が必要である場合は、そのような化合物を臨床医が選
ぶことができる。あるいは弱い抗ヒスタミン活性が要求
される場合は異なる本発明化合物を臨床医は用いるであ
ろう。
は種々の程度の抗ヒスタミン性を示す。従って臨床的に
適切な場合にこれらの化合物それぞれを使用することは
本発明の範囲に含まれる。たとえば強い抗ヒスタミン活
性が必要である場合は、そのような化合物を臨床医が選
ぶことができる。あるいは弱い抗ヒスタミン活性が要求
される場合は異なる本発明化合物を臨床医は用いるであ
ろう。
本発明により記述される化合物から薬剤組成物を調製す
るためには、不活性な薬剤学的に受容できるキャリヤー
は固体または液体のいずれであってもよい。固体状製剤
には散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤
および坐剤が含まれる。固体状キャリヤーは希釈剤、芳
香剤、可溶化剤、滑剤、沈澱防止剤、結合剤、または錠
剤崩壊助剤としても作用しうる物質１種または２種以上
であってもよく；それはカプセル形成材料であってもよ
い。散剤の場合、キャリヤーは微粒状有効化合物と混合
した微粒状固体である。錠剤の場合、有効成分は必要な
結合特性を備えたキャリヤーと適宜な割合で混合され、
目的とする形状および寸法に圧縮成形される。散剤およ
び錠剤は有効成分約５〜約70％の有効成分からなりう
る。適切な固体状キャリヤーは炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチ
ン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカン
ト、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。“製剤”
という語は、カプセル形成材料をキャリヤーとして含
み、有効化合物が（他のキャリヤーを含めて、または含
まずに）キャリヤーによって囲まれ、従ってこれと結合
している有効化合物の配合物を包含するものとする。同
様にカシェ剤も包含される。錠剤、散剤、カシェ剤およ
びカプセル剤は経口投与には適した固体剤形として使用
できる。
るためには、不活性な薬剤学的に受容できるキャリヤー
は固体または液体のいずれであってもよい。固体状製剤
には散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤
および坐剤が含まれる。固体状キャリヤーは希釈剤、芳
香剤、可溶化剤、滑剤、沈澱防止剤、結合剤、または錠
剤崩壊助剤としても作用しうる物質１種または２種以上
であってもよく；それはカプセル形成材料であってもよ
い。散剤の場合、キャリヤーは微粒状有効化合物と混合
した微粒状固体である。錠剤の場合、有効成分は必要な
結合特性を備えたキャリヤーと適宜な割合で混合され、
目的とする形状および寸法に圧縮成形される。散剤およ
び錠剤は有効成分約５〜約70％の有効成分からなりう
る。適切な固体状キャリヤーは炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチ
ン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカン
ト、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。“製剤”
という語は、カプセル形成材料をキャリヤーとして含
み、有効化合物が（他のキャリヤーを含めて、または含
まずに）キャリヤーによって囲まれ、従ってこれと結合
している有効化合物の配合物を包含するものとする。同
様にカシェ剤も包含される。錠剤、散剤、カシェ剤およ
びカプセル剤は経口投与には適した固体剤形として使用
できる。
坐剤を製造するためには、低融点ろう、たとえば脂肪酸
グリセリド混合物またはカカオ脂をまず溶融し、有効成
分を攪拌などによりこれに均一に分散させる。次いで溶
融した均質な混合物を適宜な寸法の型に注入し、放冷
し、これにより固化させる。
グリセリド混合物またはカカオ脂をまず溶融し、有効成
分を攪拌などによりこれに均一に分散させる。次いで溶
融した均質な混合物を適宜な寸法の型に注入し、放冷
し、これにより固化させる。
液状製剤には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。一例
としては非経口注射用の水または水−プロピレングリコ
ール液剤が挙げられる。液状製剤はポリエチレングリコ
ールおよび／またはポリプロピレングリコール中の液剤
として配合することもでき、これは水を含有してもよ
い。経口用として適した水性液剤は、有効成分を水に添
加し、適宜な着色剤、芳香剤、安定剤、甘味剤、可溶化
剤、および増粘剤を所望により添加することによって調
製することができる。経口用として適した水性懸濁剤は
微粒状の有効成分を水中に粘稠な物質、たとえば天然ま
たは合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよび他の周知の沈殿防止
剤と共に分散することによって調製しうる。
としては非経口注射用の水または水−プロピレングリコ
ール液剤が挙げられる。液状製剤はポリエチレングリコ
ールおよび／またはポリプロピレングリコール中の液剤
として配合することもでき、これは水を含有してもよ
い。経口用として適した水性液剤は、有効成分を水に添
加し、適宜な着色剤、芳香剤、安定剤、甘味剤、可溶化
剤、および増粘剤を所望により添加することによって調
製することができる。経口用として適した水性懸濁剤は
微粒状の有効成分を水中に粘稠な物質、たとえば天然ま
たは合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよび他の周知の沈殿防止
剤と共に分散することによって調製しうる。
液状製剤には鼻腔内投与用液剤も包含される。
吸入に適したエアゾール製剤には液剤および粉末状固体
が含まれ、これらは薬剤学的に受容できるキャリヤー、
たとえば不活性圧縮ガスと組合わせることができる。吸
入用エアゾール剤は耐圧容器中に包装することができ、
これは吸入用として口腔内または鼻腔通路内へ投与する
のに適した定量装置（metererddose feature）を備えて
いてもよく、これにより１回使用毎に正確な量のエーロ
ゾルが付与される。
が含まれ、これらは薬剤学的に受容できるキャリヤー、
たとえば不活性圧縮ガスと組合わせることができる。吸
入用エアゾール剤は耐圧容器中に包装することができ、
これは吸入用として口腔内または鼻腔通路内へ投与する
のに適した定量装置（metererddose feature）を備えて
いてもよく、これにより１回使用毎に正確な量のエーロ
ゾルが付与される。
使用直前に経口または非経口投与用製剤に変えるための
固体状製剤も包含される。この種の液状剤形には液剤、
懸濁剤および乳剤が含まれる。これらの固体状製剤は単
位用量として供給することがきわめて好都合であり、こ
の形で１回量の液状製剤を得るのに用いられる。あるい
は液状剤形に変えたのち、あらかじめ定められた容量の
液状剤形を注射器、茶さじその他の容積測定容器により
計量することによって多数回分の別個の液剤を得るのに
十分な固体を供給することもできる。こうして多数回分
の液剤を調製する場合は、分解の可能性を遅延させるた
めに液剤の未使用部分を低温に（すなわち冷蔵下に）保
存することが好ましい。液状剤形に変えることを意図し
た固体製剤は、有効物質のほかに芳香剤、着色剤、安定
剤、緩衝剤、人口および天然の甘味料、分散剤、増粘
剤、可溶化剤などを含有しうる。液状製剤を調製するた
めに用いられる溶剤は水、等張の水、エタノール、グリ
セリン、プロピレングリコールなどおよびそれらの混合
物であってもよい。当然、使用する溶剤は投与経路に応
じて選ばれ、たとえば大量のエタノールを含有する液状
製剤は非経口用としては不適当である。
固体状製剤も包含される。この種の液状剤形には液剤、
懸濁剤および乳剤が含まれる。これらの固体状製剤は単
位用量として供給することがきわめて好都合であり、こ
の形で１回量の液状製剤を得るのに用いられる。あるい
は液状剤形に変えたのち、あらかじめ定められた容量の
液状剤形を注射器、茶さじその他の容積測定容器により
計量することによって多数回分の別個の液剤を得るのに
十分な固体を供給することもできる。こうして多数回分
の液剤を調製する場合は、分解の可能性を遅延させるた
めに液剤の未使用部分を低温に（すなわち冷蔵下に）保
存することが好ましい。液状剤形に変えることを意図し
た固体製剤は、有効物質のほかに芳香剤、着色剤、安定
剤、緩衝剤、人口および天然の甘味料、分散剤、増粘
剤、可溶化剤などを含有しうる。液状製剤を調製するた
めに用いられる溶剤は水、等張の水、エタノール、グリ
セリン、プロピレングリコールなどおよびそれらの混合
物であってもよい。当然、使用する溶剤は投与経路に応
じて選ばれ、たとえば大量のエタノールを含有する液状
製剤は非経口用としては不適当である。
本発明化合物は経皮的に投与することもできる。経皮用
組成物はクリーム、ローション、エアゾール剤および／
または乳剤の形をとることができ、この目的に関して当
技術分野で慣用されるマトリックス型またはレザバー
（reservoir）型の経皮パッチ中に含有されていてもよ
い。
組成物はクリーム、ローション、エアゾール剤および／
または乳剤の形をとることができ、この目的に関して当
技術分野で慣用されるマトリックス型またはレザバー
（reservoir）型の経皮パッチ中に含有されていてもよ
い。
好ましくは薬剤組成物は単位用量剤形である。この種の
形態の場合、製剤は適量、たとえば意図する目的を達成
するのに有効な量の有効成分を含有する単位用量に小分
割されている。単位用量剤形はパッケージ製剤、すなわ
ち分割された量の製剤を含むパッケージ、たとえばパケ
ットされた錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはア
ンプル中の散剤であってもよい。単位用量はカプセル
剤、カシェ剤もしくは錠剤そのものであってもよく、ま
たは適宜な数のこれらパッケージ剤形のいずれかであっ
てもよい。組成物は所望により他の治療薬を含有しても
よい。
形態の場合、製剤は適量、たとえば意図する目的を達成
するのに有効な量の有効成分を含有する単位用量に小分
割されている。単位用量剤形はパッケージ製剤、すなわ
ち分割された量の製剤を含むパッケージ、たとえばパケ
ットされた錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはア
ンプル中の散剤であってもよい。単位用量はカプセル
剤、カシェ剤もしくは錠剤そのものであってもよく、ま
たは適宜な数のこれらパッケージ剤形のいずれかであっ
てもよい。組成物は所望により他の治療薬を含有しても
よい。
単位用量製剤中の有効化合物の量は個々の用途に従って
約0.1〜1000mg、より好ましくは約１〜100mgの範囲で変
更または調整される。適量はその化合物の活性を既知の
抗ヒスタミン性化合物、たとえば８−クロロ−6,11−ジ
ヒドロ−11−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジ
リデン）−５Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］
ピリジン（一般名ロラタジン）の活性と比較することに
より判定できる。この化合物は米国特許第4,282,233号
明細書に示されている。
約0.1〜1000mg、より好ましくは約１〜100mgの範囲で変
更または調整される。適量はその化合物の活性を既知の
抗ヒスタミン性化合物、たとえば８−クロロ−6,11−ジ
ヒドロ−11−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジ
リデン）−５Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］
ピリジン（一般名ロラタジン）の活性と比較することに
より判定できる。この化合物は米国特許第4,282,233号
明細書に示されている。
実際に用いる用量は患者の要件および処置すべき状態の
程度に応じて異なるであろう。個々の状況に適した用量
の決定は当業者が容易になしうる。一般に処置はその化
合物の最適用量以下の比較的少ない用量から開始され
る。次いでその状況下で最適な効果に達するまで、用量
をわずかずつ漸増させる。便宜上、全１日量を所望によ
り分割し、少量ずつ投与することができる。
程度に応じて異なるであろう。個々の状況に適した用量
の決定は当業者が容易になしうる。一般に処置はその化
合物の最適用量以下の比較的少ない用量から開始され
る。次いでその状況下で最適な効果に達するまで、用量
をわずかずつ漸増させる。便宜上、全１日量を所望によ
り分割し、少量ずつ投与することができる。
本発明化合物および薬剤学的に受容できるそれらの塩類
の投与量および回数は、患者の年令、状態および体格、
ならびに処置される症状の程度などの因子を考慮して、
担当する臨床医の判断に従って調整されるであろう。一
般に推奨される使用法は0.25〜100mg/日、好ましくは10
〜20mg/日を２〜４回の分割量で経口投与して、症状の
軽減を達成するものである。
の投与量および回数は、患者の年令、状態および体格、
ならびに処置される症状の程度などの因子を考慮して、
担当する臨床医の判断に従って調整されるであろう。一
般に推奨される使用法は0.25〜100mg/日、好ましくは10
〜20mg/日を２〜４回の分割量で経口投与して、症状の
軽減を達成するものである。
以下の例は本発明を説明するものであって、限定するた
めのものではない。
めのものではない。
製造例１ ８−クロロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-
b］ピリジン−11−オン ８−クロロ−5,6−ジヒドロ−1H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2-b］ピリジン−11−オン（25.99g、0.107モ
ル）、再結晶Ｎ−ブロモスクシンイミド（21.35g、0.12
0モル）およびアゾビスイソブチリルニトリル167mg（.1
02ミリモル）の、四塩化炭素400mL中の混合物をアルゴ
ン雰囲気下に1.25時間還流した。この溶液を徐々に50℃
に冷却し、生じた沈殿を濾別した。
b］ピリジン−11−オン ８−クロロ−5,6−ジヒドロ−1H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2-b］ピリジン−11−オン（25.99g、0.107モ
ル）、再結晶Ｎ−ブロモスクシンイミド（21.35g、0.12
0モル）およびアゾビスイソブチリルニトリル167mg（.1
02ミリモル）の、四塩化炭素400mL中の混合物をアルゴ
ン雰囲気下に1.25時間還流した。この溶液を徐々に50℃
に冷却し、生じた沈殿を濾別した。
沈殿を1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エ
ン（“DBU"）（20mL、0.134モル）と共にCH2Cl2（300m
L）中で１時間還流した。水洗し（３×）、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成
物をCH2Cl2／トルエンから再結晶して表題の化合物を無
色針状晶として得た（8.93g、収率35％）。
ン（“DBU"）（20mL、0.134モル）と共にCH2Cl2（300m
L）中で１時間還流した。水洗し（３×）、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成
物をCH2Cl2／トルエンから再結晶して表題の化合物を無
色針状晶として得た（8.93g、収率35％）。
製造例１の別法 ８−クロロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-
b］ピリジン−11−オン ８−クロロ−5,6-ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2-b］ピリジン−11−オン10.23g（44.5ミリ
モル）および2,3-ジクロロ−5,5-ジシアノ−1,4-ベンゾ
キノン（DDQ）20.96g（92.3ミリモル）の、ジオキサン1
00mL中の混合物を窒素雰囲気下に５日間還流した。追加
量（10.06gおよび9.02g）のDDQをそれぞれ３日後および
４日後に添加した。混合物を室温に冷却し、エーテル20
0mLに注入した。混合物を５％HCl水溶液で２回抽出し
た。水性部分を合わせてエーテルで３回洗浄し、その都
度混合物を濾過した。混合物を固体水酸化ナトリウムで
塩基性となし、沈殿を濾別して乾燥させた。固体を熱ト
ルエン／ヘキサンから再結晶して表題の化合物を得た
（3.62g−収率36％）。
b］ピリジン−11−オン ８−クロロ−5,6-ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2-b］ピリジン−11−オン10.23g（44.5ミリ
モル）および2,3-ジクロロ−5,5-ジシアノ−1,4-ベンゾ
キノン（DDQ）20.96g（92.3ミリモル）の、ジオキサン1
00mL中の混合物を窒素雰囲気下に５日間還流した。追加
量（10.06gおよび9.02g）のDDQをそれぞれ３日後および
４日後に添加した。混合物を室温に冷却し、エーテル20
0mLに注入した。混合物を５％HCl水溶液で２回抽出し
た。水性部分を合わせてエーテルで３回洗浄し、その都
度混合物を濾過した。混合物を固体水酸化ナトリウムで
塩基性となし、沈殿を濾別して乾燥させた。固体を熱ト
ルエン／ヘキサンから再結晶して表題の化合物を得た
（3.62g−収率36％）。
製造例２ A.5−メトキシ−８−クロロ−11H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2-b］ピリジン−11−オン B.6−メトキシ−８−クロロ−11H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2-b］ピリジン−11−オン Br2（5.10mL、99ミリモル）を、乾燥メタノール300mL中
の製造例１の表題化合物（8.15g、33.7ミリモル）およ
び粉末状AgNO3（23.19g、137ミリモル）の混合物に、室
温でアルゴン雰囲気下に添加した。８時間後にAgNO
3（5.90g、34.7ミリモル）を追加し、次いでBr2（1.7m
L、33.0ミリモル）を追加した。0.5時間後に混合物を水
に冷却し、CH2Cl2で抽出した（４×）。有機相を合わせ
て硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して粗製ブロモエーテル類、すなわち上記の表題化合物
ＡおよびＢの混合物を得た。
ロヘプタ［1,2-b］ピリジン−11−オン B.6−メトキシ−８−クロロ−11H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2-b］ピリジン−11−オン Br2（5.10mL、99ミリモル）を、乾燥メタノール300mL中
の製造例１の表題化合物（8.15g、33.7ミリモル）およ
び粉末状AgNO3（23.19g、137ミリモル）の混合物に、室
温でアルゴン雰囲気下に添加した。８時間後にAgNO
3（5.90g、34.7ミリモル）を追加し、次いでBr2（1.7m
L、33.0ミリモル）を追加した。0.5時間後に混合物を水
に冷却し、CH2Cl2で抽出した（４×）。有機相を合わせ
て硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して粗製ブロモエーテル類、すなわち上記の表題化合物
ＡおよびＢの混合物を得た。
粗生成物を室温でCH2Cl2（200mL）に溶解し、アルゴン
雰囲気下に置いた。DBU（20mL、134ミリモル）を添加
し、1.3時間還流した。DBU（10mL、67ミリモル）を追加
し、混合物をさらに１時間還流した。混合物を水に注入
し、CH2Cl2で抽出した（３×）。有機相を合わせて水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、真空中で
濃縮した。２種の異性体ビニルエーテル類、すなわち表
題の化合物ＡおよびＢを分離し、フラッシュクロマトグ
ラフィー〔ヘキサン中の40−75％酢酸エチル〕により精
製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物
Ａ（1.51g、14.3％、融点156-158℃）および表題化合物
Ｂ（3.68g、35％、融点161-162℃）を得た。
雰囲気下に置いた。DBU（20mL、134ミリモル）を添加
し、1.3時間還流した。DBU（10mL、67ミリモル）を追加
し、混合物をさらに１時間還流した。混合物を水に注入
し、CH2Cl2で抽出した（３×）。有機相を合わせて水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、真空中で
濃縮した。２種の異性体ビニルエーテル類、すなわち表
題の化合物ＡおよびＢを分離し、フラッシュクロマトグ
ラフィー〔ヘキサン中の40−75％酢酸エチル〕により精
製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物
Ａ（1.51g、14.3％、融点156-158℃）および表題化合物
Ｂ（3.68g、35％、融点161-162℃）を得た。
製造例3A ６−メトキシ−８−クロロ−11−（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリ
ジン−11−オール テトラヒドロフラン（THF）中のＮ−メチル−４−クロ
ロピリジンの1.5Mグリニャール溶液（17.2mL、26.6ミリ
モル）を10分間にわたってTHF（80mL）中の製造例2Aの
化合物（6.0g、22.1ミリモル）に０℃でアルゴン雰囲気
下に滴加した。反応物を１時間後に水で急冷し、酢酸エ
チルで抽出した（３×）。有機部分を合わせてブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（CH
2Cl2中の５％CH3OH）により表題の化合物（5.01g、61
％）が得られ、これをイソプロピルエーテルから再結晶
して白色針状の固体を得た（融点159−160℃） 製造例3B ５−メトキシ−８−クロロ−11−（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリ
ジン−11−オール THF中のＮ−メチル−４−クロロピペリジンの1.5Mグリ
ニャール溶液（150mL、22.5ミリモル）を７分間にわた
ってTHF（70mL）中の製造例２の表題化合物Ｂ（5.00g、
18.4ミリモル）に０℃でアルゴン雰囲気下に滴加した。
反応液を30分間後にNH4Clの飽和溶液（pH8）で急冷し、
CHCl3で抽出した（３×）。有機部分を合わせてブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2
中の５％CH3OH）により精製して表題化合物（3.60g、53
％）を固体として得た。この固体をイソプロピルエーテ
ルから再結晶して白色粉末（融点168-170℃）を得た。
ペリジニル）ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリ
ジン−11−オール テトラヒドロフラン（THF）中のＮ−メチル−４−クロ
ロピリジンの1.5Mグリニャール溶液（17.2mL、26.6ミリ
モル）を10分間にわたってTHF（80mL）中の製造例2Aの
化合物（6.0g、22.1ミリモル）に０℃でアルゴン雰囲気
下に滴加した。反応物を１時間後に水で急冷し、酢酸エ
チルで抽出した（３×）。有機部分を合わせてブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（CH
2Cl2中の５％CH3OH）により表題の化合物（5.01g、61
％）が得られ、これをイソプロピルエーテルから再結晶
して白色針状の固体を得た（融点159−160℃） 製造例3B ５−メトキシ−８−クロロ−11−（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリ
ジン−11−オール THF中のＮ−メチル−４−クロロピペリジンの1.5Mグリ
ニャール溶液（150mL、22.5ミリモル）を７分間にわた
ってTHF（70mL）中の製造例２の表題化合物Ｂ（5.00g、
18.4ミリモル）に０℃でアルゴン雰囲気下に滴加した。
反応液を30分間後にNH4Clの飽和溶液（pH8）で急冷し、
CHCl3で抽出した（３×）。有機部分を合わせてブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2
中の５％CH3OH）により精製して表題化合物（3.60g、53
％）を固体として得た。この固体をイソプロピルエーテ
ルから再結晶して白色粉末（融点168-170℃）を得た。
製造例4A ８−クロロ−11−（１−メチル−４−ピペリジリデン）
−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2-b］ピリジン−６−オン 製造例3Aの表題化合物（2.00g、5.39ミリモル）を95％H
2SO4水溶液（30ml）に徐々に混入した。室温でアルゴン
雰囲気下に30分間攪拌し、トリフルオロメチルスルホン
酸（30ml）を添加した。混合物を115℃に加熱し、１時
間保持した。混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、25％
NaOH水溶液で塩基性となし、CH2Cl2で抽出した（２
×）。有機部分を合わせてブラインで洗浄した。硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題の
化合物を得た（1.41g、77％）。この物質を酢酸エチル
／イソプロピルエーテルから再結晶して表題の化合物を
顆粒状固体として得た（1.12g、61％。融点181-183
℃）。
−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2-b］ピリジン−６−オン 製造例3Aの表題化合物（2.00g、5.39ミリモル）を95％H
2SO4水溶液（30ml）に徐々に混入した。室温でアルゴン
雰囲気下に30分間攪拌し、トリフルオロメチルスルホン
酸（30ml）を添加した。混合物を115℃に加熱し、１時
間保持した。混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、25％
NaOH水溶液で塩基性となし、CH2Cl2で抽出した（２
×）。有機部分を合わせてブラインで洗浄した。硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題の
化合物を得た（1.41g、77％）。この物質を酢酸エチル
／イソプロピルエーテルから再結晶して表題の化合物を
顆粒状固体として得た（1.12g、61％。融点181-183
℃）。
製造例4B ８−クロロ−11−（１−メチル−４−ピペリジリデン）
−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2-b］ピリジン−５−オン 製造例3Bの表題化合物（4.26g）をCH3OH（6ml）に０℃
でアルゴン雰囲気下に溶解した。冷却した92％H2SO4水
溶液（54ml）を徐々に添加した。混合物を35分間、室温
にで昇温させた。溶液を氷上に注ぎ、NaOH水溶液（25
％）で塩基性となし、塩化メチレンで抽出した（３
×）。有機部分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。残渣
をイソプロピルエーテルで摩砕処理して、中間体８−ク
ロロ−11−ヒドロキシ−11−（１−メチル−４−ピペリ
ジリニル）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2-b］ピリジン−５−オンを白色固体とし
て得た（3.58g、92％、融点170-174℃、HCl塩とし
て）。
−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2-b］ピリジン−５−オン 製造例3Bの表題化合物（4.26g）をCH3OH（6ml）に０℃
でアルゴン雰囲気下に溶解した。冷却した92％H2SO4水
溶液（54ml）を徐々に添加した。混合物を35分間、室温
にで昇温させた。溶液を氷上に注ぎ、NaOH水溶液（25
％）で塩基性となし、塩化メチレンで抽出した（３
×）。有機部分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。残渣
をイソプロピルエーテルで摩砕処理して、中間体８−ク
ロロ−11−ヒドロキシ−11−（１−メチル−４−ピペリ
ジリニル）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2-b］ピリジン−５−オンを白色固体とし
て得た（3.58g、92％、融点170-174℃、HCl塩とし
て）。
この中間化合物（3.58g、10.0ミリモル）をトリフルオ
ロメタンスルホン酸（50mL）に溶解し、アルゴン雰囲気
下に３時間、45℃に加熱した。混合物を氷上に注ぎ、Na
OH水溶液（25％w/v）で塩基性となし、CHCl3で抽出した
（３×）。有機部分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。
シリカゲル上でのクロマトグラフィー（CH2Cl2中の５％
CH3OH）により表題化合物を灰白色の固体として得た
（1.703g、50％、回収された出発物質に対し58％）。生
成物を酢酸エチル／イソプロピルエーテルで再結晶する
ことにより分析用試料を得た（融点162-163℃）。
ロメタンスルホン酸（50mL）に溶解し、アルゴン雰囲気
下に３時間、45℃に加熱した。混合物を氷上に注ぎ、Na
OH水溶液（25％w/v）で塩基性となし、CHCl3で抽出した
（３×）。有機部分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。
シリカゲル上でのクロマトグラフィー（CH2Cl2中の５％
CH3OH）により表題化合物を灰白色の固体として得た
（1.703g、50％、回収された出発物質に対し58％）。生
成物を酢酸エチル／イソプロピルエーテルで再結晶する
ことにより分析用試料を得た（融点162-163℃）。
製造例５ エチル ４−（８−クロロ−６−エトキシカルボニルオ
キシ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2-b］ピリジン−11−イリデン）−１−ピペリジ
ンカルボキシレート トルエン（12mL）中のクロロギ酸エチル（1.34mL、14.0
ミリモル）の混合物を製造例4Aの表題化合物（952mg、
2.81ミリモル）およびトリエチルアミン（590mL、4.23
ミリモル）の溶液に80℃でアルゴン雰囲気下に滴加し
た。30分後に混合物を室温に冷却し、濾過し、真空中で
濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
〔CH2Cl2中の５％CH3OH〕により精製して表題の化合物
をガラス状で得た（1.11g、84％）。
キシ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2-b］ピリジン−11−イリデン）−１−ピペリジ
ンカルボキシレート トルエン（12mL）中のクロロギ酸エチル（1.34mL、14.0
ミリモル）の混合物を製造例4Aの表題化合物（952mg、
2.81ミリモル）およびトリエチルアミン（590mL、4.23
ミリモル）の溶液に80℃でアルゴン雰囲気下に滴加し
た。30分後に混合物を室温に冷却し、濾過し、真空中で
濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
〔CH2Cl2中の５％CH3OH〕により精製して表題の化合物
をガラス状で得た（1.11g、84％）。
製造例６ エチル ４−（８−クロロ−５−エトキシカルボニルオ
キシ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2-b］ピリジン−11−イリデン）−１−ピペリジ
ンカルボキシレート 製造例4Bの表題化合物（617mg、1.82ミリモル）および
トリエチルアミン（0.50mL、3.58ミリモル）トルエン
（12mL）に80℃でアルゴン雰囲気下に溶解した。２分間
にわたってクロロギ酸エチル（0.87mL、9.10ミリモル）
を滴加した。25分後に混合物を室温に冷却し、濾過し、
真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（CH2Cl2中の１％CH3OH）により精製し、表題の
化合物をガラス状で得た（834mg、98％）。
キシ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2-b］ピリジン−11−イリデン）−１−ピペリジ
ンカルボキシレート 製造例4Bの表題化合物（617mg、1.82ミリモル）および
トリエチルアミン（0.50mL、3.58ミリモル）トルエン
（12mL）に80℃でアルゴン雰囲気下に溶解した。２分間
にわたってクロロギ酸エチル（0.87mL、9.10ミリモル）
を滴加した。25分後に混合物を室温に冷却し、濾過し、
真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（CH2Cl2中の１％CH3OH）により精製し、表題の
化合物をガラス状で得た（834mg、98％）。
実施例１ ８−クロロ−11−（４−ピペリジリデン）−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジ
ン−６−オン 製造例５の表題化合物（1.40g、2.99ミリモル）およびK
OH水溶液（20mL、13％w/v）をエタノール（15mL）中で
混合し、アルゴン雰囲気下に42時間還流した。混合物を
水に注入し、CH2Cl2で抽出した（４×）。有機部分を合
わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（CH2Cl2中の10〜20％CH3OH）により精製
し、CH2Cl2／ペンタンから再結晶して表題の化合物を帯
黄色固体として得た（6.55mg、67％、融点207-209℃
（分解））。
ドロ−6H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジ
ン−６−オン 製造例５の表題化合物（1.40g、2.99ミリモル）およびK
OH水溶液（20mL、13％w/v）をエタノール（15mL）中で
混合し、アルゴン雰囲気下に42時間還流した。混合物を
水に注入し、CH2Cl2で抽出した（４×）。有機部分を合
わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（CH2Cl2中の10〜20％CH3OH）により精製
し、CH2Cl2／ペンタンから再結晶して表題の化合物を帯
黄色固体として得た（6.55mg、67％、融点207-209℃
（分解））。
実施例２ ６−ヒドロキシ−８−クロロ−11−（４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2-b］ピリジン 実施例１の表題化合物（0.29g、0.893ミリモル）をCH3O
H（14mL）中で０℃においてアルゴン雰囲気下に混合し
た。NaBH4（165mg、4.36ミリモル）を３回に分けて添加
した。30分後に混合物を水に注入し、CH2Cl2で抽出した
（３×）。有機部分を合わせてブラインで１回洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して
粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー〔CH2C
l2中の、NH3で飽和した５〜10％CH3OH〕により精製して
表題の化合物を得た。これをイソプロピルエーテル／ペ
ンタンで摩砕処理して灰白色の固体（249mg、85％）を
得た。
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2-b］ピリジン 実施例１の表題化合物（0.29g、0.893ミリモル）をCH3O
H（14mL）中で０℃においてアルゴン雰囲気下に混合し
た。NaBH4（165mg、4.36ミリモル）を３回に分けて添加
した。30分後に混合物を水に注入し、CH2Cl2で抽出した
（３×）。有機部分を合わせてブラインで１回洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して
粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー〔CH2C
l2中の、NH3で飽和した５〜10％CH3OH〕により精製して
表題の化合物を得た。これをイソプロピルエーテル／ペ
ンタンで摩砕処理して灰白色の固体（249mg、85％）を
得た。
実施例３ ８−クロロ−６−ヒドロキシイミノ−11−〔１−メチル
−４−ピペリジリデン〕−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン 製造例4Aの表題化合物（369mg、1.1ミリモル）をNH2OH
・HCl（190mg、2.7ミリモル）、乾燥ピリジン（0.245m
L、3.0ミリモル）、水（1.0mL）および無水エタノール
（20ml）の溶液に添加した。反応物を室温で17時間攪拌
し、水で急冷した。反応液を希NaOHでpH10に塩基性化し
た。溶液をCH2Cl2で抽出し（３×）、有機相を合わせて
硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濾過し、濃縮し
て帯黄色の油を得た。油をペンタンおよびイソプロピル
エーテルで摩砕処理して、表題の化合物を白色粉末とし
て得た（387mg、98％、融点172-175℃）。
−４−ピペリジリデン〕−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン 製造例4Aの表題化合物（369mg、1.1ミリモル）をNH2OH
・HCl（190mg、2.7ミリモル）、乾燥ピリジン（0.245m
L、3.0ミリモル）、水（1.0mL）および無水エタノール
（20ml）の溶液に添加した。反応物を室温で17時間攪拌
し、水で急冷した。反応液を希NaOHでpH10に塩基性化し
た。溶液をCH2Cl2で抽出し（３×）、有機相を合わせて
硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濾過し、濃縮し
て帯黄色の油を得た。油をペンタンおよびイソプロピル
エーテルで摩砕処理して、表題の化合物を白色粉末とし
て得た（387mg、98％、融点172-175℃）。
実施例４ ８−クロロ−11−（１−メチル−４−ピペリジリデン）
−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2-b］ピリジン−６−オール NaBH4（155.7mg、4.1ミリモル）をCH3OH（14mL）中の製
造例4Aの表題化合物（277mg、0.87ミリモル）の溶液−
氷浴で冷却−にアルゴン雰囲気下で添加した。反応物を
攪拌しながら室温に昇温させた（１時間）。CH2Cl2（２
×150mL）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して帯
黄色の泡状固体を得た。酢酸エチルおよびジエチルエー
テルから再結晶して表題の化合物を得た（270mg、97
％、融点222-225℃）。
−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2-b］ピリジン−６−オール NaBH4（155.7mg、4.1ミリモル）をCH3OH（14mL）中の製
造例4Aの表題化合物（277mg、0.87ミリモル）の溶液−
氷浴で冷却−にアルゴン雰囲気下で添加した。反応物を
攪拌しながら室温に昇温させた（１時間）。CH2Cl2（２
×150mL）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して帯
黄色の泡状固体を得た。酢酸エチルおよびジエチルエー
テルから再結晶して表題の化合物を得た（270mg、97
％、融点222-225℃）。
実施例５ ６−メチルカルボニルオキシ−８−クロロ−11−（１−
メチル−４−ピペリジリデン）−5,11−ジヒドロ−6H−
ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン−６−オ
ール 実施例４の表題化合物（286mg、0.84ミリモル）をCH2Cl
2（8.5mL）に溶解し、ピリジン1.26mL（15.6ミリモル）
をアルゴン雰囲気下に添加した。無水酢酸（0.84mL、8.
9を添加し、35℃（油浴温度）に６時間加温した。室温
に冷却し、水で急冷した。生成物をCH2Cl2（２×150m
L）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。トルエ
ンとの共沸により表題の化合物である白色固体を塩酸塩
・1/2水化物として得た（350mg、97％）、酢酸エチルか
らの再結晶により分析用試料を調製した（融点252-254
℃（分解））。
メチル−４−ピペリジリデン）−5,11−ジヒドロ−6H−
ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン−６−オ
ール 実施例４の表題化合物（286mg、0.84ミリモル）をCH2Cl
2（8.5mL）に溶解し、ピリジン1.26mL（15.6ミリモル）
をアルゴン雰囲気下に添加した。無水酢酸（0.84mL、8.
9を添加し、35℃（油浴温度）に６時間加温した。室温
に冷却し、水で急冷した。生成物をCH2Cl2（２×150m
L）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。トルエ
ンとの共沸により表題の化合物である白色固体を塩酸塩
・1/2水化物として得た（350mg、97％）、酢酸エチルか
らの再結晶により分析用試料を調製した（融点252-254
℃（分解））。
実施例６ ８−クロロ−11−（４−ピペリジリデン）−6,11−ジヒ
ドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジ
ン−５−オン 製造例６の表題化合物（897mg、1.91ミリモル）およびK
OH水溶液（20mL、13％w/v）をエタノール（15mL）中で
混合し、アルゴン雰囲気下に25時間還流した。混合物を
水に注入し、CHCl3で抽出した（３×）。有機部分を合
わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（CHCl2中の、NH3で飽和した２％CH3OH）に
より精製し、イソプロピルエーテルで摩砕処理して表題
の化合物を白色固体として得た（417mg、67％、融点194
-196℃（分解）。
ドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジ
ン−５−オン 製造例６の表題化合物（897mg、1.91ミリモル）およびK
OH水溶液（20mL、13％w/v）をエタノール（15mL）中で
混合し、アルゴン雰囲気下に25時間還流した。混合物を
水に注入し、CHCl3で抽出した（３×）。有機部分を合
わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（CHCl2中の、NH3で飽和した２％CH3OH）に
より精製し、イソプロピルエーテルで摩砕処理して表題
の化合物を白色固体として得た（417mg、67％、融点194
-196℃（分解）。
実施例７ ５−ヒドロキシ−８−クロロ−11（４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2-b］ピリジン 実施例６の表題化合物（400mg、1.23ミリモル）をCH3OH
（20mL）中で０℃においてアルゴン雰囲気下に混合し、
NaBH4（合計231mg、6.10ミリモル）を３回に分けて添加
した。30分後に混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出
した（３×）。有機部分を合わせてブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
た。この固体をイソプロピルエーテル／酢酸エチルで摩
砕処理して表題の化合物を白色固体として得た（351m
g、87％）。
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2-b］ピリジン 実施例６の表題化合物（400mg、1.23ミリモル）をCH3OH
（20mL）中で０℃においてアルゴン雰囲気下に混合し、
NaBH4（合計231mg、6.10ミリモル）を３回に分けて添加
した。30分後に混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出
した（３×）。有機部分を合わせてブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
た。この固体をイソプロピルエーテル／酢酸エチルで摩
砕処理して表題の化合物を白色固体として得た（351m
g、87％）。
以下の配合物は本発明組成物の若干の投与形態を例示す
る。それぞれにおいて“有効化合物”という語は配合の
目的で化合物８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（４−
ピペリジリデン）−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2-b］ピリジン−５−オール、またはその薬剤学的
に受容できる塩類もしくは溶媒和物を表わす。しかし式
Ｉの範囲に含まれる他の化合物はいずれも使用できる。
る。それぞれにおいて“有効化合物”という語は配合の
目的で化合物８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（４−
ピペリジリデン）−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2-b］ピリジン−５−オール、またはその薬剤学的
に受容できる塩類もしくは溶媒和物を表わす。しかし式
Ｉの範囲に含まれる他の化合物はいずれも使用できる。
薬剤投与形態の例 製法 成分No.1および２を適宜なミキサー中で10〜15分間混合
する。混合物を成分No.3と共に顆粒化する。湿潤顆粒を
必要に応じ粗い篩（たとえば約6.4mm、1/4″）を通して
微粉砕する。湿潤顆粒を乾燥させる。乾燥顆粒を必要に
応じ篩分けし、成分No,4と混合し、10〜15分間混和す
る。成分No,5を添加し、１〜３分間混合する。混合物を
適切な打錠機により適宜な寸法および重量に圧縮する。
する。混合物を成分No.3と共に顆粒化する。湿潤顆粒を
必要に応じ粗い篩（たとえば約6.4mm、1/4″）を通して
微粉砕する。湿潤顆粒を乾燥させる。乾燥顆粒を必要に
応じ篩分けし、成分No,4と混合し、10〜15分間混和す
る。成分No,5を添加し、１〜３分間混合する。混合物を
適切な打錠機により適宜な寸法および重量に圧縮する。
製法 成分No.1、２および３を適切なブレンダー中で10〜15分
間混合する。成分No.4を添加し、１〜３分間混合する。
混合物を適切なカプセル封入機により適切な二個構成ハ
ードゼラチンカプセルに充填する。
間混合する。成分No.4を添加し、１〜３分間混合する。
混合物を適切なカプセル封入機により適切な二個構成ハ
ードゼラチンカプセルに充填する。
例Ｃ 外経口用 成分 mg/バイアル mg/バイアル 有効化合物無菌粉末 100 500 再構成のためには注射用無菌水または注射用静菌水を添
加する。
加する。
製法 1.パラベン類を注射用水の一部（最終容量の85％）に65
〜70℃で溶解する。
〜70℃で溶解する。
2.23〜35℃に冷却する。亜硫酸水素ナトリウム、エデチ
ック酸二ナトリウム（disodium edetate）および硫酸ナ
トリウムを装入し、溶解する。
ック酸二ナトリウム（disodium edetate）および硫酸ナ
トリウムを装入し、溶解する。
3.薬物を装入し、溶解する。
4.注射用水の添加により溶液を最終容量となす。
5.溶液を0.22メンブレンにより濾過し、適宜な容器に充
填する。
填する。
6.最後に各ユニットをオートクレーブ処理により滅菌す
る。
る。
例Ｅ 鼻腔用スプレー mg/ml 有効化合物 10.0 酢酸フェニル水銀 0.02 アミノ酢酸、USP 3.7 ソルビトール液、USP 57.0 塩化ベンザルコニウム液 0.2 水酸化ナトリウム1N溶液、pH調整用 …… 精製水USP 全量 1.0ml 例Ｆ 軟こう 処方 mg/ml 有効化合物 1.0-20.0 ベンジルアルコール、NF 20.0 鉱油、USP 50.0 白色ワセリン、USP 全量 1.0g 製法 有効化合物を鉱油の一部に分散させる。秤量された白色
ワセリン、残部の鉱油、およびベンジルアルコールを攪
拌下に混合し、65℃に加熱し、そして50〜55℃に冷却す
る。分散した有効化合物を攪拌下で上記混合物に添加す
る。室温に冷却する。
ワセリン、残部の鉱油、およびベンジルアルコールを攪
拌下に混合し、65℃に加熱し、そして50〜55℃に冷却す
る。分散した有効化合物を攪拌下で上記混合物に添加す
る。室温に冷却する。
例Ｇ クリーム 処方 mg/g 有効化合物 1.0-20.0 ステアリン酸、USP 60.0 モノステアリン酸グリセリン 100.0 プロピレングリコール、USP 50.0 ポリエチレンソルビタンモノパルミテート 50.0 ソルビトール液、USP 30.0 ベンジルアルコール、NF 10.0 精製水、USP 全量 1.0g 製法 ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリンおよびポリ
エチレンソルビタンモノパルミテートを70℃に加熱す
る。別個の容器でソルビトール液、ベンジルアルコー
ル、水および半量のプロピレングリコールを溶解し、70
℃に加熱する。水相を高速攪拌下で油相に添加する。有
効化合物を残量のプロピレングリコールに溶解し、上記
エマルジョンにエマルジョンの温度が37〜40℃になった
時点で添加する。攪拌下に均一に混合し、室温に冷却す
る。
エチレンソルビタンモノパルミテートを70℃に加熱す
る。別個の容器でソルビトール液、ベンジルアルコー
ル、水および半量のプロピレングリコールを溶解し、70
℃に加熱する。水相を高速攪拌下で油相に添加する。有
効化合物を残量のプロピレングリコールに溶解し、上記
エマルジョンにエマルジョンの温度が37〜40℃になった
時点で添加する。攪拌下に均一に混合し、室温に冷却す
る。
ここに引用した公表された参考文献の関連事項を参考と
して引用する。
して引用する。
本発明を特定の個々の形態につき記述したが、多様な別
法、修正および変更をなしうることは当業者には明らか
であろう。この種の別法、修正および変更はすべて本発
明の精神および範囲に含まれるであろう。
法、修正および変更をなしうることは当業者には明らか
であろう。この種の別法、修正および変更はすべて本発
明の精神および範囲に含まれるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガングリー，アシト・ケイ アメリカ合衆国ニュージャージー州07043, アッパー・モントクレア，クーパー・アベ ニュー 96 (72)発明者 ウォン，ジェシー・ケイ アメリカ合衆国ニュージャージー州07083, ユニオン，アンドレス・テラス 547 (72)発明者 カッチェン，バーナード アメリカ合衆国ニュージャージー州07039, リビングストン，チェストナット・ストリ ート 18 (72)発明者 クラマー，ジェフリー・エイ アメリカ合衆国ニュージャージー州07090, ウエストフィールド，メリーランド・スト リート 246 (56)参考文献 特開 昭61−289087（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−35586（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−501205（ＪＰ，Ａ)
Claims (10)
- 【請求項１】構造式I: （式中、ＲはアルキルまたはＨを表し、その際、 Ｒがアルキルの場合、 Ａ及びＢのいずれか一方は、ＨとOR1、ＨとOC(O)R1、ま
たはＨと＝NOR1であって、他方はH2であり、 R1はＨまたはアルキルであり Ｗ、ＸおよびＺはＨであり、 Ｙはハロであり、 ＲがＨであって、 ＡおよびＢのいずれか一方が、ＨとOH、または＝Ｏであ
って、他方がH2である場合、 Ｗ、ＸおよびＺはＨであり、 Ｙはハロであり、 ＲがＨであって、 ＡとＢがともにH2である場合、 ＸおよびＺがＨであり、 Ｗは３−OHであり、 Ｙはハロである） で表される化合物、それらの薬剤学的に受容できる塩類
もしくは溶媒和物を有効成分として含有する抗ヒスタミ
ン剤。 - 【請求項２】構造式I: （式中、ＲはアルキルまたはＨを表し、その際、 Ｒがアルキルの場合、 Ａ及びＢのいずれか一方は、ＨとOR1、ＨとOC(O)R1、ま
たはＨと＝NOR1であって、他方はH2であり、 R1はＨまたはアルキルであり Ｗ、ＸおよびＺはＨであり、 Ｙはハロであり、 ＲがＨであって、 ＡおよびＢのいずれか一方が、ＨとOH、または＝Ｏであ
って、他方がH2である場合、 Ｗ、ＸおよびＺはＨであり、 Ｙはハロであり、 ＲがＨであって、 ＡとＢがともにH2である場合、 ＸおよびＺがＨであり、 Ｗは３−OHであり、 Ｙはハロである） で表される化合物、それらの薬剤学的に受容できる塩類
もしくは溶媒和物。 - 【請求項３】Ｒがアルキルであって、 Ａ及びＢのいずれか一方は、ＨとOR1、ＨとOC(O)R1、ま
たはＨと＝NOR1であって、他方はH2であり、 R1はＨまたはアルキルであり Ｗ、ＸおよびＺはＨであり、 Ｙはハロである 請求の範囲第２項に記載の化合物。 - 【請求項４】ＲがＨであって、 Ａ及びＢのいずれか一方は、ＨとOR1、または＝Ｏであ
って、他方はH2であり、 R1はＨまたはアルキルであり、 Ｗ、ＸおよびＺはＨであり、 Ｙはハロである、 請求の範囲第２項に記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒが炭素原子１−６個を含む低級アルキル
を表す、請求の範囲第３項に記載の化合物。 - 【請求項６】ＡおよびＢのいずれか一方は、ＨとOR1、
または＝Ｏであって、他方がH2である、請求の範囲第２
項または第４項に記載の化合物。 - 【請求項７】ＡおよびＢのいずれか一方がＨとOR1であ
る、請求の範囲第２項から第６項のいずれかに記載の化
合物。 - 【請求項８】ＡおよびＢがともにH2であり、Ｗが３−OH
である、請求の範囲第２項に記載の化合物。 - 【請求項９】R1がＨである請求の範囲第２項から第７項
のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項１０】以下のいずれかの構造を有する請求の範
囲第２項に記載の化合物。 ８−クロロ−11−［４−ピペリジリデン］−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジン−６−オン； ６−ヒドロキシ−８−クロロ−11−［４−ピペリジリデ
ン］−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロロ−６−ヒドロキシイミノ−11−［１−メチル
−４−ピペリジリジン］−6H−ベンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロロ−11−［１−メチル−４−ピペリジリデン］
−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリジン−６−オール； ８−クロロ−11−［１−メチル−４−ピペリジリデン］
−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリジン−６−オール； ８−クロロ−11−［４−ピペリジリデン］−6,11−ジヒ
ドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジン−５−オン； ５−ヒドロキシ−８−クロロ−11−［４−ピペリジリデ
ン］−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン； ３−ヒドロキシ−８−クロロ−11−［４−ピペリジリデ
ン］−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43409 | 1987-04-28 | ||
| US07/043,409 US4804666A (en) | 1985-08-14 | 1987-04-28 | Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines |
| PCT/US1987/002689 WO1988008423A1 (en) | 1987-04-28 | 1987-10-22 | 6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDINES AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02503909A JPH02503909A (ja) | 1990-11-15 |
| JPH0780870B2 true JPH0780870B2 (ja) | 1995-08-30 |
Family
ID=21927034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63500439A Expired - Fee Related JPH0780870B2 (ja) | 1987-04-28 | 1987-10-22 | ６．１１‐ジヒドロ‐１１‐（４‐ピペリジリデン）‐５Ｈ‐ベンゾ［５，６シクロヘプタ［１，２‐ｂピリジン類ならびに組成物および使用法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0288640B1 (ja) |
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| KR (1) | KR960009426B1 (ja) |
| AR (1) | AR246520A1 (ja) |
| AT (1) | ATE80394T1 (ja) |
| AU (1) | AU612339B2 (ja) |
| CA (1) | CA1332172C (ja) |
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| DK (1) | DK540789D0 (ja) |
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| HK (1) | HK135595A (ja) |
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| IE (1) | IE61740B1 (ja) |
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| NZ (1) | NZ222253A (ja) |
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| WO1989010369A1 (en) * | 1988-04-28 | 1989-11-02 | Schering Corporation | Novel benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use |
| US5595997A (en) * | 1994-12-30 | 1997-01-21 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine |
| US7214683B1 (en) | 1994-12-30 | 2007-05-08 | Sepracor Inc. | Compositions of descarboethoxyloratadine |
| US7211582B1 (en) | 1994-12-30 | 2007-05-01 | Sepracor Inc. | Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine |
| US5900421A (en) * | 1997-02-11 | 1999-05-04 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine |
| CH688412A5 (de) * | 1997-03-11 | 1997-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,4-disubstituierten Piperidinverbindungen. |
| ATE274498T1 (de) * | 1998-07-24 | 2004-09-15 | Russinsky Ltd | Verfahren zur herstellung von benzocycloheptapyridin-11-one |
| US6100274A (en) * | 1999-07-07 | 2000-08-08 | Schering Corporation | 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions |
| US6114346A (en) * | 1999-10-22 | 2000-09-05 | Schering Corporation | Treating sleep disorders using desloratadine |
| AU2276801A (en) | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Schering Corporation | Extended release oral dosage composition |
| WO2001045668A2 (en) * | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine |
| US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| WO2002026210A2 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Geneva Pharmaceuticals Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
| US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
| CN102993172B (zh) * | 2012-12-19 | 2014-04-02 | 天津大学 | 具有抗组胺活性的三环类化合物、制备方法及用途 |
| US10532737B2 (en) | 2017-05-17 | 2020-01-14 | Ford Global Technologies, Llc | Cooperative park assist |
| CN109897027B (zh) * | 2019-04-28 | 2021-11-02 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1470314B2 (de) * | 1963-04-24 | 1974-07-11 | Scherico Ltd., Luzern (Schweiz) | 5-Substituierte 4-Azadibenzocyloheptene und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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| US3717647A (en) | 1971-04-09 | 1973-02-20 | Schering Corp | Alpha-nicotinoyl phenylacetonitriles |
| GB1570500A (en) * | 1976-01-02 | 1980-07-02 | Sandoz Ltd | Anti-9,10-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-4h-benzo(4,5) cyclohepta (1,2-b)thiophen-10(9h)-one oxime |
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| US4282233B1 (en) | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| HU194864B (en) * | 1984-02-15 | 1988-03-28 | Schering Corp | Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts |
| DE3677842D1 (de) * | 1985-05-13 | 1991-04-11 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von piperidyliden-dihydrodibenzo(a,d)zykloheptenen und deren azoderivate, so hergestellte verbindungen und ihre anwendung zur vorbereitung von heilmitteln. |
| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
-
1987
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