JPH078797B2

JPH078797B2 - アセチルサリチル酸の発泡性・沸騰錠剤

Info

Publication number: JPH078797B2
Application number: JP61505526A
Authority: JP
Inventors: ジョーンズ、ステファン・ケイス; ウィルソン、ピーター・デイビッド
Original assignee: Nicholas Kiwi Pacific Pty Ltd
Current assignee: Nicholas Kiwi Pacific Pty Ltd
Priority date: 1985-10-15
Filing date: 1986-10-14
Publication date: 1995-02-01
Anticipated expiration: 2010-02-01
Also published as: FI872638A0; GB2189700A; AU600687B2; GB8525348D0; EP0219337A2; PT83541B; MY102728A; US5037657A; PT83541A; AU6529086A; JPS63501505A; KR870700354A; WO1987002242A1; FI872638A7; DK302087D0; HK37890A; PH25418A; GB8624520D0; ZA867816B; FI872638L

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、アセチルサリチル酸の発泡性・沸騰錠剤に関
する。

発泡性・沸騰錠剤は、塩基成分と酸成分とから成る発泡
性・沸騰性カップル（couple−配合対）を含有してお
り、この二つの成分が水の存在下反応してガスを発生す
るのである。かかるガス発生は、通気・曝気処理した美
味な飲料水を得るため及び／又はたとえば滅菌活性又は
薬理活性を有する錠剤の有効成分の分散及び／又は溶解
を促進するために必要である。通常、該塩基成分は、ア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は重炭酸塩
から成りまた該酸成分は、脂肪族カルボン酸から成り、
かくしてこれら両成分を水に添加すれば二酸化炭素が生
成するのである。

発泡性・沸騰錠剤は、通常は顆粒造粒法又は直接打錠法
の何れかによって製造される。顆粒造粒法においては、
前記二つの成分の湿潤顆粒を先ず形成せしめ、次いでふ
るいに掛けて乾燥しその後潤滑処理して、錠剤に打錠す
るのである。なおかかる水分は、一方の成分を水和せし
めたものを用い、水和成分を含有する乾燥混合物を加熱
して結晶水を放出せしめることによって付与することが
出来る。又は、水蒸気若しくは水を実質的に無水の混合
物に噴霧するか又は注入することも出来る。このような
水分は、アラビアゴム、セラチン、ラクトースや庶糖な
どの結合剤の溶液の形態であってもよい。直接打錠法
は、乾燥粉末混合物を直接打錠機で圧縮して錠剤を形成
するのである。直接打錠法は作業員及び装置の点でコス
ト面で遥かに効率的であるとはいえ、顆粒造粒法よりも
応用性は一般的ではなくしかも顆粒造粒法で得られるも
のよりも品質が劣る発泡性・沸騰錠剤が製造される場合
が多い。

アセチルサリチル酸は、直接打錠法による発泡性・沸騰
錠剤製剤処方に特に適合している。更に詳しくは、アセ
チルサリチル酸の結晶は、潤滑性が充分高く、そのため
アセチルサリチル酸を有効量含有する発泡性・沸騰製剤
処方物は、通常はそれ以上滑剤の添加を必要としないの
である。更には、このような錠剤を水に加えると、アセ
チルサリチル酸は、発泡性・沸騰性カップルの内の塩基
成分に由来するカチオンと水溶性の塩を形成し、かくし
てアセチルサリチル酸を水に難溶性のものから水に易溶
性のものに変換するわけである。

アセチルサリチル酸の発泡性・沸騰性錠剤は、通常は、
アセチルサリチル酸、重炭酸塩ナトリム及びクエン酸と
から本質的に構成される。錠剤を水に添加した後好まし
い時間（１−２分）以内に実質的に透明な溶液を得るた
めには、従来処方から成るアセチルサリチル酸の発泡性
・沸騰錠剤には、相当多量の発泡性・沸騰性カップルを
添加する必要がある。典型的なものとしては、従来一般
的であったアセチルサリチル酸の発泡性・沸騰錠剤は、
一錠に300mgのアセチルサリチル酸を含有するものは、
約2.5gの発泡性・沸騰性カップルを含むが、その結果炭
酸水溶液のナトリウムイオン濃度が高くなり、このこと
が従来の錠剤の重大な欠点となっている。英国特許第12
87475号によれば、アセチルサリチル酸の発泡性・沸騰
錠剤中の発泡性・沸騰性カップルの量は、特別なある種
の水溶性コーティング剤を塗布処理したアセチルサリチ
ル酸の粒子を用いることによって実質的に減少させるこ
とが出来る。このようなコーティング剤は、融点が少な
くとも105℃であり、本質的に低分子量のアミノ酸、砂
糖及び／又は糖アルコールとから成る。好ましいコーテ
ィング剤は、マンニトール、イノシトール及びグリシン
である。このようなコーティング処理したアセチルサリ
チル酸粒子を用いると、錠剤を水に添加後おおよそ１分
以内に透明な溶液を得るのに必要な発泡性・沸騰性カッ
プルの量を半分以下に減らすことが出来る。

発泡性・沸騰錠剤には、非発泡性・沸騰錠剤の場合遭遇
する問題とは全く異なる本質的に相矛盾する二つの問題
がある。その一つは、発泡性・沸騰錠剤は、痕跡量の水
とはいえども貯蔵中に発泡性・沸騰性カップルを活性化
し、その結果使用以前に錠剤を分解してしまうので水は
一切含んでいてはならないことである。第二は、発泡性
・沸騰錠剤は、水に加えた場合直ちに崩壊及び／又は溶
解する必要があるということである従って、発泡性・沸
騰性カップルと有効成分以外に如何なるものであれある
成分を発泡性・沸騰錠剤中に加えた場合、安定性と崩壊
性／溶解性に及ぼす影響に考慮を払う必要がある。粘結
剤、希釈剤、滑剤やその他の賦形剤は、従来一般的な非
発泡性・沸騰錠剤に広く使用されているが、これらを発
泡性・沸騰錠剤に使用することは、かかる錠剤の安定性
や特に崩壊性／溶解性に影響を及ぼすため限定される。
一般的に言えば、このような添加剤は、たとえ水溶性が
優れておりまた無水物であっても、崩壊性／溶解性を妨
害する。いくらかの例外、特にアセチルサリチル酸を含
有する発泡性・沸騰錠剤の場合を除いて、たとえばステ
アリン酸マグネシウムなどの滑剤が、打錠を容易にする
ために必要である。粘結剤は、特に顆粒造粒法において
必要とされる場合が多いが、充分な満足出来る錠剤を形
成するに要求される最低量だけ使用されている。同様に
甘味剤や香味剤も、通気・曝気処理された美味な分散液
や溶液を得るために必要とされる場合に限って、使用さ
れる。希釈剤は、普通は発泡性・沸騰性カップルのカサ
が高いため必要ではない。通常、アセチルサリチル酸の
発泡性・沸騰錠剤は、美味な炭酸水溶液を得るためには
甘味剤や香味剤を除いて粘結剤、希釈剤、滑剤ないしそ
の他の賦形剤は含有していない。

前記したように、発泡性・沸騰錠剤に粘結剤を使用する
ことは、可能な限りこれを回避するべきである。“Phar
maceutical Dosage Forms":Tablets,Volume 1,1980（H.
A.Liebermann and L.Lachman）には、229ページから230
ページにかけての一節で以下のような記載がある： “粘結剤を従来一般の錠剤に使用する場合と比較して、
発泡性・沸騰錠剤の処方に粘結剤を使用することは、制
限される。その理由は、粘結剤が不必要であるからでは
なく、粘結剤それ自体が二様に反応するからである。た
とえ水溶性のものであれ、如何なる粘結剤でも使用した
場合は、発泡性・沸騰錠剤の崩壊が遅延する。顆粒造粒
においては、打錠を行うのに粘結剤が必要であって、顆
粒の凝集性と錠剤の所定の崩壊性との間の均衡が正しき
なるように選択する必要がある。天然ゴムやセルロース
ゴム、ゼラチンや澱粉ペーストなどの粘結剤は、溶解性
が遅く即ち残留含水率が高いため一般的には使用出来な
い。ラクトース、デキストロースやマンニトールなど乾
燥粘結剤は、使用出来るとはいうものの、崩壊性妨害作
用があること並びに重量／体積上からの幾つかの制限あ
るため、発泡性・沸騰錠剤に通常許容出来る程度の低濃
度では有効ではないことが多い。大抵の発泡性・沸騰錠
剤は、その主成分としては発泡性・沸騰性を付与するた
め即ちかかる錠剤としての機能を発揮させるために必要
な配合成分分から構成される。通常は、賦形剤を用いる
余地は殆どない。というのも、有効であるには高濃度が
必要とされるからである。ポリビニルピロリドン（PV
P）は、発泡性・沸騰錠剤に有効な粘結剤である”。

その後237ページには、配合混合物が錠剤用金型の壁面
に付着するという問題に触れて、以下のような記載がな
されている： “配合処方の粘結剤及び滑剤の系を変更・修正すること
によって、このような問題を解決することが可能であ
る；しかしながら、前記したように粘結剤と滑剤双方の
影響は、錠剤の崩壊性にとっては致命的であり、滑剤に
ついて言えば、錠剤の硬度にとっては致命的である” 本発明の経緯においては、庶糖やデキストロースなどの
砂糖類及びアルコール類を、発泡性・沸騰錠剤に粘結剤
及び／又は甘味剤として使用することが既に提案されて
いる（たとえば、GB 1270781、1274797、GB 1287475、U
S 2854377及びUS 3882228、並びにPharmaceutical Dosa
ge Forms:Tablets（上記）を参照のこと）。マンニトー
ル又はラクトースを不活性な増量剤としてアセチルサリ
チル酸の発泡性・沸騰錠剤に用いることは、GB 2148117
において開示記載されている。このような錠剤において
は、発泡性・沸騰性カップルは、かかる錠剤を水に溶解
した場合に生成する溶液中のナトリウムイオンの含有量
を減らすために重炭酸カルシウムを含む塗膜を設けた酸
の結晶から構成される。好ましくは、かかる結晶は、更
に重炭酸カリウムを含有する第二の層並びにフマール酸
を含有する第三の層を有する。しかしながら、従来技術
が明確に教示するところによれば、ポリビニルピロリド
ン（PVP）の方が、泡性・沸騰錠剤用の粘結剤としては
砂糖類や糖アルコールよりも好ましく且つ粘結剤を使用
すると、かかる錠剤の崩壊性／溶解性を妨害するのであ
る。更には、既に述べたようにアセチルサリチル酸の発
泡性・沸騰錠剤には、粘結剤や滑剤は必要としないので
ある。

スプレーにより結晶化したデキストロースの粉体は、直
接圧縮打錠法による非発泡性の非沸騰錠剤を製造するた
めの担体として“EMDEX"及び“TAB BASE"なる商標で市
販されている。このような担体は、錠剤の処方において
は粘結剤であると共に希釈剤としても作用する。これま
でに報告されているように、このような担体を用いて直
接打錠した非発泡性の非沸騰錠剤は、粒子間の結合が破
壊されることによるよりも寧ろ溶解することによって崩
壊するのである。このような崩壊は、無水の又はスプレ
ー乾燥したラクトースや微結晶性セルロースなどの従来
一般的であった直接圧縮打錠用の担体を使用した場合よ
りも一層早いことが報告されている。咀嚼可能錠剤及び
非咀嚼錠剤の双方に担体を使用することが、提案されて
いる。とは言うものの、本出願人が知る限り、発泡性・
沸騰錠剤にかかる担体を使用することは、これまでに公
けに提案されたことはない。上記にて報告されているよ
うに、発泡性・沸騰錠剤に直接圧縮打錠用担体を使用す
ることは、禁忌とされている。発泡性・沸騰性カップル
が混入されていれば、アセチルサリチル酸の発泡性・沸
騰錠剤に希釈剤を使用してはならない及び／又はかかる
希釈剤の使用は不必要となる。粘結剤は、充分な品質の
錠剤を製造するのに必要でない限り使用せず又必要とす
る量だけしか使用しない。本分野の従来技術によれば、
水溶性の粘結剤は発泡性・沸騰錠剤の崩壊／溶解を妨害
するものである。

スプレー結晶化したデキストロースで、EMDEXやTAB BAS
Eなる商標で市販されているものは、殆ど全てが流動性
の良い多孔質の球状を呈するデキストロースの微結晶か
ら成り、残りはマルトース及びそれより高級の多糖類か
ら成る。デキストロース当量は、少なくとも95、典型的
には97であり、粒径は大半が（少なくとも60％）20と10
0メッシュ（BBS）の範囲にある。典型的な粒度分布は、
以下の通りである。

メッシュパーセント 0-30 9.0 30-60 57.8 60-100 23.2 100以上 10.0 カサ密度は、0.58g/ml（TAB BASE）及び0.73g/ml（TAB
BASE）であり、コンパクトにした時の密度は、0.68g/ml
（TAB BASE）であり又0.82g/ml（EMDEX）である。

ところで驚くべきことに、直接打錠方法で製造されたア
セチルサリチル酸の発泡性・沸騰錠剤の溶解時間は、粉
末庶糖を又は好ましくはデキストロースを粉体混合物の
形で打錠する前に混入することによって短縮され、然も
錠剤の安定性は大幅に低減することはないことが、見い
出されたのである。

本発明は、水に加えたとき、急速に崩壊又は溶解するア
セチルサリチル酸の発泡性・沸騰錠剤であって、該錠剤
は、アセチルサリチル酸を含有する直接圧縮打錠可能な
乾燥粉末混合物と発泡性・沸騰性カップルとを直接圧縮
打錠することによって製造されたものであり、該アセチ
ルサリチル酸は、融点が少なくとも105℃で、低分子量
アミノ酸、糖類、糖アルコール及びそれらの混合物から
なる群から選択された水溶性のコーティング剤で塗布処
理された粒状であり、該混合物は、該乾燥粉末混合物を
直接圧縮打錠した錠剤と比較して錠剤の崩壊及び／又は
溶解速度を増大せしめるに充分な量だけ粉末状デキスト
ロース、庶糖及びそれらの混合物からなる群から選択さ
れた粉末状粘結剤を混入していることを特徴とするアセ
チルサリチル酸の発泡性・沸騰錠剤である。

通常は、かかるデキストロース及び／又は庶糖は、錠剤
のその他の成分の合算重量につき10ないし40重量パーセ
ント、好ましくは15ないし30重量パーセントの量を用い
る。このような範囲は、それぞれ全重量の10ないし30重
量パーセント及び15ないし25重量パーセントに相当す
る。

このように用いられたデキストロース及び／又は庶糖
は、凝結したもの、若しくは特にスプレーで結晶化した
ものが好ましい。目下のところ、デキストロースを、特
にある種のデキストレート（即ち、デキストロースを93
ないし99％当量を含有する庶糖の混合物）の形態で使用
することがこの好ましい。目下最も好ましいデキストロ
ースとしては、EMEDEXとかTAB BASEなる商標で市販され
ているものの如きスプレーで結晶化されたデキストロー
スがある。

スプレーで結晶化せしめたデキストロースを混入した発
泡性・沸騰錠剤は、その他の糖類は糖アルコールを混入
した以外は全く同等の錠剤と比較して溶解時間が、継続
してより早く維持される、つまり後者のその他の錠剤
は、当初はより早く溶解可能であるが貯蔵後は溶解速度
が遅くなるということが、見い出されたのである。

発泡性・沸騰性カップルの塩基性成分は、重炭酸ナトリ
ウム又は特に大半の重炭酸ナトリウムと少量の炭酸ナト
リウムとの混合物であるのが好ましい。かかる炭酸ナト
リウムは、前記重炭酸塩／炭酸塩混合物の５ないし25重
量パーセントを占めるのが好ましい。

ナトリウムイオン含有量が低いか又は全くゼロである錠
剤処方が必要である場合は、前記ナトリウム塩は、通常
はその一部又は全部を相当するカリウム塩で置き代え
る。

目下のところ好ましい酸成分としては、クエン酸又はそ
の塩がある。クエン酸それ自体又はクエン酸とクエン酸
のモノ、ジ又はトリナトリウム塩との混合物を使用する
のが好ましい。

前記したように、本発明はその特別の用途として、アセ
チルサリチル酸が、英国連合王国特許第1287475号にお
いて開示されているアセチルサリチル酸の塗布処理され
た粒子の形状をしているアセチルサリチル酸の発泡性・
沸騰錠剤に適用される。かかる塗布処理された粒子は、
以下本明細書の実施例においては“塗布処理したASA"と
称する。

本発明を以下に記載する実施例で説明するが、かかる実
施例には限定されない。全ての例示において、溶解時間
は、錠剤二錠を20℃の水100mlに加え、二錠の錠剤が完
全に溶解して透明な溶液になるに要する時間を記録する
ことによって測定したものである。“kp"なる略称は、
キロポンドを意味し、錠剤の硬度の測定単位である。1k
pは、１キログラムフォースに等しく又9.8ニュートンに
等しい。

実施例１アセチルサリチル酸の発泡性・沸騰錠剤を以下のような
処方の乾燥粉末混合物を直接圧縮打錠することによって
製造した。

（Ａ）塗布処理したASA 350mg NaHCO₃/Na₂CO₃ 460mg クエン酸／クエン酸トリナトリウム混合物 435mg （Ｂ）上記の処方Ａに200mgのTAB BASE（スプレー結晶
化したデキストロース）を加えたもの（Ｃ）上記処方Ａに400mgのTAB BASEを加えたもの（Ｄ）上記処方Ａに200mgのマンニトールを加えたもの（Ｅ）上記処方Ａに400mgのマンニトールを加えたもの（Ｆ）上記処方Ａに200mgのフラクトースを加えたもの（Ｇ）上記処方Ａに400mgのフラクトースを加えたもの処方Ｇを除いて、錠剤を圧縮して硬度として７ないし8k
pとした。処方Ｆの錠剤の場合は、硬度は７ないし11kp
であった。

これらの錠剤の当初溶解時間は、以下の第１表に示す。第１表処方平均溶解時間（範囲）Ａ 101（86-115）Ｂ 68（60-82）Ｃ 54（44-68）Ｄ 73（58-89）Ｅ 51（47-55）Ｆ 101（92-107）Ｇ 153（139-174）第１表から判るように、200mgないし400mgのスプレー結
晶化デキストロース又はマンニトールを添加すると当初
の溶解時間が大幅に短縮するに至った。200mgのフラク
トースを添加した場合は、平均当初溶解時間は短縮され
ず、溶解性が錠剤間で異なるような範囲を生じることは
なかった。しかしながら、400mgのフラクトースを添加
した場合は、当初溶解時間が実質的に延長した。

400mgのマンニトールを添加すると400mgのデキストロー
スを添加した場合よりも当初溶解時間は早くなるもの
の、デキストロース含有錠剤は、貯蔵後では溶解時間は
早くなる、ということが見い出された。たとえば、20℃
で４週間経過後では、マンニトール含有錠剤（処方Ｅ）
は、デキストロース含有錠剤（処方Ｃ）の場合の61秒と
比較して、87秒で溶解したのである。同様に、40℃で４
週間貯蔵した後では、マンニトール含有錠剤は、デキス
トロース含有錠剤の場合の77秒と比較して溶解するのに
105秒を要した。特定の温度で特定の時間貯蔵した後の
溶解時間は、以下の第２表に示してある。

処方Ａ及びＣの錠剤（硬度7-9kp）については、別の一
群をもう一度試験して、次のような結果を得た。

第３表においては、溶解時間範囲又は平均溶解時間は一
切表示されていないが、これらの記録は取らなかった。

実施例２アセチルサリチル酸の発泡性・沸騰錠剤を、以下の処方
の乾燥粉末混合物を直接圧縮打錠（硬度として7-9kp）
することによって製造した。

これらの錠剤の当初溶解時間は、以下の第４表に示す。

第４表処方平均溶解時間（秒）（秒）Ａ 101（86-115）Ｂ 75（70-79）第４表から判るように、スプレー結晶化デキストロース
を加えて発泡性・沸騰錠剤の内の250mgを代替すると、
錠剤の重量を増大せしめることなく溶解時間を大幅に短
縮せしめられた。このような時間短縮は、溶解時間が当
初の実績と比較して若干増大するとはいえ貯蔵期間中も
ずっと保持されるのである。特定時間の間特定の温度に
貯蔵した後の溶解時間を以下の第５表に示す。

実施例３アセチルサリチル酸の発泡性・沸騰錠剤を、以下の処方
の乾燥粉末混合物を直接圧縮打錠する（硬度として7-9k
p）ことによって製造した。

（Ａ）塗布処理したASA 350mg NaHCO₃/Na₂CO₃ 460mg クエン酸／クエン酸三ナトリウム混合物 435mg （Ｂ）上記処方Ａに100mgのTAB BASE（スプレー結晶化
デキストロース）を加えたもの（Ｃ）上記処方Ａに200mgのTAB BASEを加えたもの（Ｄ）上記処方Ａに300mgのTAB BASEを加えたもの（Ｅ）上記処方Ａに400mgのTAB BASEを加えたものこれらの錠剤の当初溶解時間を、下記第６表に示す。

第６表処方平均溶解時間（秒）Ａ 101 Ｂ 79 Ｃ 67 Ｄ 79 Ｄ 71 第６表から判るように、スプレー結晶化デキストロース
を100mgと400mgとの間の量だけ加えると、錠剤の当初溶
解時間が大幅に短縮されるのである。これらの錠剤は、
貯蔵後の試験は行わなかった。

実施例４アセチルサリチル酸の発泡性・沸騰錠剤を、以下の処方
の乾燥粉末混合物を直接圧縮打錠する（硬度として7-9k
p）ことによって製造した。

これらの錠剤の当初溶解時間を以下の第７表に示す。

第７表処方平均溶解時間（範囲）（秒）Ａ（２） 101（86-115）Ａ（２） 95 Ｂ（85-110）Ｃ（100-100）Ｄ（85-100）Ｅ 81 第７表から判るように、スプレー結晶化デキストロース
を１錠当たり150mg以下（即ち11重量％）の量を加えて
も、塩基成分の25重量％が炭酸ナトリウムであるアセチ
ルサリチル酸アスピリンの発泡性・沸騰錠剤の溶解速度
に一切影響は及ぼさなかった。

処方Ａ（２）の錠剤（硬度として7-0kp）と処方Ｅの錠
剤（硬度として7-9kp）の別の一群を、特定の時間の間
特定の温度で貯蔵後に試験に供したが、その結果を以下
の第８表に示す。

第８表において溶解範囲ないし平均値を記載していない
のは、一切記録を取らなかったためである。

第８表から判るように、処方Ａ（２）にスプレー結晶化
デキストロース400mgを加えると、貯蔵した場合には溶
解時間が大幅に短縮されたが、このような現象は当初は
明白ではなかった。

実施例５アセチルサリチル酸の発泡性・沸騰錠剤を、以下の処方
の乾燥粉末混合物を直接圧縮打錠する（硬度として8-11
kp）ことによって製造した。

（Ａ）（Ｂ） mg mg 塗布処理したASA 1167 1167 NaHCO₃/Na₂CO₃ 1050 1050 クエン酸 400 400 TAB BASE − 800 （スプレー結晶化デキストロース）これらの錠剤の当初溶解時間は、以下の第９表に示す。

第９表処方平均溶解時間（範囲）（秒）Ａ 130（120-140）Ｂ 95（80-110）これらの錠剤は、特定の時間、特定の温度において試験
に供したが、結果を以下の第10表に示す。

第10表から判るように、スプレー結晶化デキストロース
800mgを混入すると、溶解時間が大幅に短縮されたが、
このことは貯蔵中はずっと保持される。

実施例６アセチルサリチル酸の発泡性・沸騰錠剤を、以下の処方
の乾燥粉末混合物を直接圧縮打錠する（硬度として5-7k
p）ことによって製造した。

これらの錠剤の当初溶解時間を第11表に示す。

第11表処方平均溶解時間（範囲）（秒）Ａ（95-120）Ｂ 78 Ｃ 53 Ｄ 92 錠剤（硬度として6-9kp）は、特定の時間の間特定の温
度での試験に供したが、その結果は以下の第12表に示
す。

第12表から判るように、スプレー結晶化デキストロース
を加えて、塩基成分の５重量％がNa₂CO₃であるアセチル
サリチル酸の発泡性・沸騰錠剤中の発泡性・沸騰性カッ
プルの250mgを代替・置換すると、溶解時間が大幅に短
縮された。このような短縮は、貯蔵時間と共に保持され
た。

実施例７アセチルサリチル酸の発泡性・沸騰錠剤を、以下の処方
の乾燥粉末混合物を直接圧縮打錠することによって製造
した。

mg 塗布処理したASA 350 NaHCO₃ 439 Na₂CO₃ 24 クエン酸 240 糖類／糖アルコール＊ 400 注＊、以下の第13表を参照のこと。

これらの錠剤の当初溶解時間を以下の第13表に示す。

1.LDデキストロースは、カサ密度が0.71g/ml、固めた時
の密度が0.85g/mlである。

2.HDデキストロースは、カサ密度が0.81g/ml、固めた時
の密度が1.04g/mlである。

3.TAB FINE D97HSは、97％のデキストロースと３％の水
素添加澱粉シロップを含有する粘着処理したデキストロ
ース（カサ密度0.68g/ml、固めた時の密度0.80g/ml）の
商標である。

4.SWEETEXは、68.72％のデキストロース、28-33％のフ
ラクトース、1-2％のマルトース及び5.7％の高級糖類を
含有する製品の商標である。

5.ROYAL T DEXTROSEは、デキストロース（94％当量）と
マルトデキストリン（82％のヘキササッカライド、４％
のジサッカライドと１％のモノサッカライド）とを含有
する粘着処理したデキストロース（カサ密度0.69g/ml;
固めた時の密度0.89g/ml）の商標である。

6.TAB FINE S100Iは、97％の庶糖と３％の転化糖を含有
する製品の商標である。

7.TAB FINE F94Mは、93％のフラクトースと７％のマル
トースシロップを含有する製品の商標である。

これらの錠剤は、20℃及び40℃において12週間試験に供
したが、その結果を以下の第14表に示す。

第14表糖類を全く含有しない基本処方と比較して、以下のよう
な観察がおこなわれた：ソルビトール 400mgのソルビトールを混入するすることによって硬度
が６ないし8kpの範囲で当初並びに40℃と20℃での貯蔵
後において溶解が早くなるが、40℃では４週間後に安定
性が悪くなる。錠剤は、４ないし6kpなる硬度範囲では
製造することは出来なかった。

マンニトール 400mgのマンニトールを混入することによって、双方の
硬度範囲について当初並びに40℃と20℃での貯蔵後にお
いても溶解が早くなる。しかしながら、40℃での貯蔵後
では溶解時間が長くなるが、このことは、前記実施例1E
において注目したことほど有意ではない。双方の硬度範
囲において400mgのマンニトールを含有する錠剤は、も
ろく、容易に摩滅し然も表面がほぐれる問題がひどかっ
た。このような錠剤の特性を改善するためには、圧縮圧
力を高くし、従って硬度を増大させる必要があるが、そ
れに伴って溶解時間が長くなる。

フラクトース及びフラクトース変性物フラクトースを400mg及び700mg混入することによって、
双方の硬度範囲について当初並びに40℃と20℃での貯蔵
後において溶解が遅延する。粘着処理したフラクトース
（TAB FIN F94M）を400mg混入することによって、同様
な条件下でのフラクトース400mg混入の場合より溶解時
間が更に短縮される。

キシリトール 400mgのキシリトールを混入することによって、４ない
し6kpの硬度範囲では当初は溶解時間に変わりはなく、
６ないし8kpなる硬度範囲では溶解は早くなる。20℃で
貯蔵した場合、いずれの硬度範囲でも溶解はより早くな
るが、キシリトールを含有する錠剤は、40℃で１週間貯
蔵した場合安定性は悪かった。

ラクトース 400mgのラクトース（無水）を混入することによって、
４ないし6kpの硬度範囲では当初は溶解時間は遅くなる
が、６ないし8kpなる硬度範囲では当初は溶解はより早
くなった。４ないし6kpなる硬度範囲では、40℃及び20
℃での貯蔵後は溶解時間に変わりはない。６ないし8kp
なる硬度範囲では40℃及び20℃で貯蔵後は溶解は早くな
る。溶解時間は、ソルビトール又はマンニトールの場合
よりも遅くなった。

ベーターシクロデキストリン 400mgのベーターシクロデキストリンを混入することに
よって、当初並びに40℃及び20℃にて貯蔵した場合いず
れも溶解は早くなったが、溶解後に好ましくない発泡が
みられる。錠剤は、圧縮打錠が困難であったため６ない
し8kpなる範囲では製造出来なかった。

イノシトール 400mgのイノシトールを含有する錠剤は、圧縮打錠が困
難であったため製造出来なかった。

庶糖及び庶糖変性物 400mgの庶糖を混入することによって、いずれの硬度範
囲においても当初並びに40℃及び20℃貯蔵後は溶解がよ
り早くなる。溶解時間は、マンニトール又はソルビトー
ルの場合よりも遅くなった。粘着処理した庶糖（Tab Fi
ne SI001）400mgを混入すると、同様の条件下での庶糖
よりも溶解時間は若干遅くなる。Tab Fine SI001は、一
部分がフラクトースである転化糖を含有しており、従っ
て庶糖と比較して溶解時間は長くなる。

デキストロース及びデキストロース変性物デキストロース又はデキストロース変性物400mgを混入
することによって、双方の硬度範囲で当初並びに40℃及
び20℃での貯蔵後のいずれでも溶解がはやくなる。

低密度デキストロースは、高密度デキストロースやその
他のデキストロース変性物（Tab Base、Tab Fine D97HS
やRoyal T Dextrose）と比較して、双方の硬度範囲にお
いて当初並びに40℃及び20℃での貯蔵後のいずれでも溶
解時間が遅くなる。このような差異は、低密度デキスト
ロースを相応する硬度範囲で圧縮打錠するのに高い圧力
を必要とするためである。

高密度デキストロースは、４と6kpとの間で圧縮打錠し
た場合、溶解時間はかかるデキストロース変性物の溶解
時間と同様である。ところが６と8kpとの間で圧縮打錠
した場合、高密度デキストロースは、溶解時間が当初並
びに40℃及び20℃での貯蔵後のいずれにおいてもデキス
トロース変性物よりも遅くなる。高密度及び低密度デキ
ストロースのいずれについても、圧縮打錠は、６ないし
8kpなる硬度範囲では困難であった；つまり、錠剤はキ
ャッピング（capping）の境界上にあった。

試験したデキストロース変性物の内で、Tab Fine D97HS
は、Tab BaseやRoyal T Dextroseよりもいずれの硬度範
囲においても当初は溶解が遅くなる。40℃で貯蔵した場
合、Tab Fine D97HSの溶解時間は、若干短縮して、Roya
l T Dextroseと類似してくる。溶解時間は、20℃で貯蔵
した場合でも当初と同様のままである。

Royal T Dextroseは、双方の硬度範囲においてTab Base
よりも当初並びに40℃及び20℃での貯蔵後のいずれでも
溶解が早くなる。マンニトールの変性物のみが、Royal
T Daxtroseよりも早く溶解するのである。Royal T Dext
roseを含有する錠剤は、Tab Baseを含有する錠剤よりも
若干であるが摩耗しやすかった。

実施例８アセチルサリチル酸の発泡性・沸騰錠剤を、以下の処法
の乾燥粉末混合物を直接圧縮打錠することによって製造
した。

mg 塗布処理したASA 350 NaNCO₃ 439 Na₂CO₃ 24 クエン酸 240 TAB BASE※ 0-700mg ※；以下の第15表を参照のこと。

これらの錠剤の当初溶解時間は、以下の第15表に記載し
てある。

これらの錠剤は、20℃及び40℃において12週間試験に供
したが、その結果を以下の第16表に記載する。

12週間では、400mgのTAB BASEの錠剤は、4-6kp錠剤につ
いては平均溶解時間が、（ａ）83秒（20℃）及び85秒
（40℃）であり、又6-8kp錠剤については（ｂ）108秒
（20℃）及び99秒（40℃）であったが、TAB BASEを含有
していない錠剤についてはそれぞれ（ａ）141秒（20
℃）と107秒（40℃）であり（ｂ）247秒（20℃）と193
秒（40℃）であった。

実施例９ TAB BASEの代わりに庶糖を用いて、実施例８を繰り返し
たが、その結果を以下の第17表及び18表（８週間の安定
性）に示す。

12週間において、400mgの庶糖錠剤の平均溶解時間は、
（ａ）4-6kp錠剤については90秒（20℃）と81秒（40
℃）又（ｂ）6-8kp錠剤については141秒（20℃）と107
秒（40℃）であり、一方庶糖0mgの錠剤については、そ
れぞれ（ａ）247秒（20℃）と107秒（40℃）及び（ｂ）
247秒（20℃）と193秒（40℃）であった。

実施例 10 アセチルサリチル酸の発泡性・沸騰錠剤（５ないし7k
p）を、以下の処方の乾燥粉末混合物を直接圧縮打錠す
ることによって製造した。

これらの錠剤の当初溶解時間を以下の第19表に示す。

第19表処方平均溶解時間（範囲）（秒）Ａ 206（200-215）Ｂ 131（90-152）Ｃ 107（60-130）第19表から判るように、スプレー結晶化デキストロース
を添加して発泡性・沸騰錠剤の163mgを代替すると、溶
解時間が大幅に短縮され、しかも錠剤の重量を増大せし
めることはなかった。スプレー結晶化デキストロースの
重量を400mgまで増加させてもやはり、錠剤の溶解時間
が大幅に短縮された。これらの錠剤は、貯蔵後の試験に
は供しなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献米国特許3887700（ＵＳ，Ａ) 英国特許1473315（ＧＢ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】水に加えたとき、急速に崩壊又は溶解する
アセチルサリチル酸の発泡性・沸騰錠剤であって、該錠剤は、アセチルサリチル酸を含有する直接圧縮打錠
可能な乾燥粉末混合物と発泡性・沸騰性カップルとを直
接圧縮打錠することによって製造されたものであり、該アセチルサリチル酸は、融点が少なくとも105℃で、
低分子量アミノ酸、糖類、糖アルコール及びそれらの混
合物からなる群から選択された水溶性のコーティング剤
で塗布処理された粒状であり、該混合物は、該乾燥粉末混合物を直接圧縮打錠した錠剤
と比較して錠剤の崩壊及び／又は溶解速度を増大せしめ
るに充分な量だけ粉末状デキストロース、庶糖及びそれ
らの混合物からなる群から選択された粉末状粘結剤を混
入していることを特徴とするアセチルサリチル酸の発泡性・沸騰錠
剤。
【請求項２】該粘結剤が該乾燥粉末混合物中のその他の
成分の合算重量を基準として10ないし40重量％の量だけ
存在する特許請求の範囲第１項記載の錠剤。
【請求項３】該粘結剤がデキストロースである特許請求
の範囲第１項又は第２項に記載の錠剤。
【請求項４】該デキストロースがデキストレートの形状
である特許請求の範囲第３項に記載の錠剤。
【請求項５】該粘結剤がスプレー結晶化物の形状である
特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載の
錠剤。
【請求項６】該乾燥粉末混合物が該粘結剤の他に実質的
にアセチルサリチル酸、重炭酸ナトリウム及びクエン酸
とからなる特許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれ
かに記載の錠剤。
【請求項７】該発泡性・沸騰性カップルの塩基成分が重
炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムとからなり、炭酸ナト
リウムが該塩基成分の５ないし25重量％である特許請求
の範囲第１項に記載の錠剤。