JPH0791223B2 - 光学活性６―ｔ―ブトキシ―３，５―ジヒドロキシヘキサン酸エステルの製造法 - Google Patents
光学活性６―ｔ―ブトキシ―３，５―ジヒドロキシヘキサン酸エステルの製造法Info
- Publication number
- JPH0791223B2 JPH0791223B2 JP2039762A JP3976290A JPH0791223B2 JP H0791223 B2 JPH0791223 B2 JP H0791223B2 JP 2039762 A JP2039762 A JP 2039762A JP 3976290 A JP3976290 A JP 3976290A JP H0791223 B2 JPH0791223 B2 JP H0791223B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- butoxy
- optically active
- binap
- acid ester
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 6-t-butoxy-3,5-dihydroxyhexanoic acid ester Chemical class 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 25
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- FLIQUSNSTMUVNH-ZETCQYMHSA-N methyl (3s)-3-hydroxy-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)COC(C)(C)C FLIQUSNSTMUVNH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOPQYDKQISFMJI-UHFFFAOYSA-N [1-[2-bis(4-methylphenyl)phosphanylnaphthalen-1-yl]naphthalen-2-yl]-bis(4-methylphenyl)phosphane Chemical group C1=CC(C)=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC(C)=CC=1)C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 IOPQYDKQISFMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- FLIQUSNSTMUVNH-SSDOTTSWSA-N methyl (3r)-3-hydroxy-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoate Chemical compound COC(=O)C[C@@H](O)COC(C)(C)C FLIQUSNSTMUVNH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- HQKSGZZCEMBYEG-BDAKNGLRSA-N methyl (3r,5s)-3,5-dihydroxy-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]hexanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)COC(C)(C)C HQKSGZZCEMBYEG-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006902 nitrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUHXOWXKFEJOH-VIFPVBQESA-N methyl (5s)-5-hydroxy-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C[C@H](O)COC(C)(C)C WCUHXOWXKFEJOH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 2
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- PAORVUMOXXAMPL-VIFPVBQESA-N (2r)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound CO[C@@](C(Cl)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PAORVUMOXXAMPL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVZKGCNATNWOAY-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxohexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OCC(O)CC(=O)CC(O)=O PVZKGCNATNWOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WMVSVUVZSYRWIY-UHFFFAOYSA-N [(4-benzoyloxyiminocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)amino] benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)ON=C(C=C1)C=CC1=NOC(=O)C1=CC=CC=C1 WMVSVUVZSYRWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011917 diastereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- MHZWDQMJNCOGHT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2-dihydroxyhexanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C(CCCC)(O)O)=O MHZWDQMJNCOGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬の合成原料の中間体として有用な光学活
性６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロキシヘキサン酸エ
ステルの製造法に関する。
性６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロキシヘキサン酸エ
ステルの製造法に関する。
［従来の技術］ ６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロキシヘキサン酸エス
テルの３位、５位の立体配置がそれぞれ（Ｒ）、（Ｓ）
である化合物は、コレステロール低下剤として注目され
ているコンパクチンならびにメビノリンの化学構造のラ
クトンの部分に容易に変換できることが知られている
（K.Prasadら：“Tetrahedron Lett.",25,3391（198
4））。このラクトン部はコレステロール生合成を調整
する主要酵素の一つである３−ヒドロキシ−３−メチル
グリタリル−CoA還元酵素の阻害剤の活性部分であると
推定されており、このラクトン部を有する多くの類縁体
が合成されている。（J.R.PROUS編：“DRUGS OF THE FU
TURE"VOL.12,No.5,437（1987））。
テルの３位、５位の立体配置がそれぞれ（Ｒ）、（Ｓ）
である化合物は、コレステロール低下剤として注目され
ているコンパクチンならびにメビノリンの化学構造のラ
クトンの部分に容易に変換できることが知られている
（K.Prasadら：“Tetrahedron Lett.",25,3391（198
4））。このラクトン部はコレステロール生合成を調整
する主要酵素の一つである３−ヒドロキシ−３−メチル
グリタリル−CoA還元酵素の阻害剤の活性部分であると
推定されており、このラクトン部を有する多くの類縁体
が合成されている。（J.R.PROUS編：“DRUGS OF THE FU
TURE"VOL.12,No.5,437（1987））。
光学活性な６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロキシヘキ
サン酸エステルの合成に使用できる方法としては、天然
物の糖類であるＤ−グルコースを利用して光学活性な1,
3−ジオール体を合成する方法｛T.Leeら：“Tetrahedro
n Lett.",26,4995（1985）、Y.Yangら：“Tetrahedron
Lett.",23,4305（1982）｝がある。また、２ヵ所の不斉
炭素原子を一つずつ構築する方法として、特定な反応剤
としてトリアルキルボロンを用いてジアステレオ選択的
に還元する方法｛K.Chenら：“Tetrahedron Lett.",28,
155（1987）｝、不斉アルドール反応による方法｛J.E.L
ynchら：“Tetrahedron Lett.",28,138（1987）｝、不
斉エポキシ化を利用する方法｛K.Prasadら：“Tetrahed
ron Lett.",25,3391（1984）｝、微生物を用いる方法
｛P.R.Ortizo De Montellanoら：“J.Am.Chem.Soc",98,
2018,（1976）｝等がある。
サン酸エステルの合成に使用できる方法としては、天然
物の糖類であるＤ−グルコースを利用して光学活性な1,
3−ジオール体を合成する方法｛T.Leeら：“Tetrahedro
n Lett.",26,4995（1985）、Y.Yangら：“Tetrahedron
Lett.",23,4305（1982）｝がある。また、２ヵ所の不斉
炭素原子を一つずつ構築する方法として、特定な反応剤
としてトリアルキルボロンを用いてジアステレオ選択的
に還元する方法｛K.Chenら：“Tetrahedron Lett.",28,
155（1987）｝、不斉アルドール反応による方法｛J.E.L
ynchら：“Tetrahedron Lett.",28,138（1987）｝、不
斉エポキシ化を利用する方法｛K.Prasadら：“Tetrahed
ron Lett.",25,3391（1984）｝、微生物を用いる方法
｛P.R.Ortizo De Montellanoら：“J.Am.Chem.Soc",98,
2018,（1976）｝等がある。
［発明が解決しようとする課題］ 光学活性1,3−ジオールを得るために、出発原料に天然
物を用いる場合には目的物までの反応工程が長い等の欠
点がある。また、出発原料の光学活性体を光学分割によ
り入手する方法では、鏡像体が不要となり生産効率に問
題がある。更に、微生物を用いる方法では、生成物の立
体配置が限られている例が多く、菌体と生成物の分離操
作が煩雑である等の欠点がある。本発明の1,3−ジオー
ル体の合成において、糖類を原料とする以外では、１ヵ
所の不斉点を利用してもう１ヵ所の不斉点を誘起させる
ジアステレオ選択的な方法を用いる手法があるが、この
立体制御においては一般式に高価な試薬を必要とする。
物を用いる場合には目的物までの反応工程が長い等の欠
点がある。また、出発原料の光学活性体を光学分割によ
り入手する方法では、鏡像体が不要となり生産効率に問
題がある。更に、微生物を用いる方法では、生成物の立
体配置が限られている例が多く、菌体と生成物の分離操
作が煩雑である等の欠点がある。本発明の1,3−ジオー
ル体の合成において、糖類を原料とする以外では、１ヵ
所の不斉点を利用してもう１ヵ所の不斉点を誘起させる
ジアステレオ選択的な方法を用いる手法があるが、この
立体制御においては一般式に高価な試薬を必要とする。
本発明は、６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロキシヘキ
サン酸エステルの有利な製造法を提供しようとするもの
である。
サン酸エステルの有利な製造法を提供しようとするもの
である。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記の課題に解決しようとして研究を重
ねた結果、 （１） ジケテンから容易に合成できる４−ｔ−ブトキ
シ−アセト酢酸エステルを、ルネニウム−光学活性ホス
フィン錯体を触媒とする不斉水素化反応で光学活性な４
−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸エステルと
し、 （２） つづいて酢酸エステルのリチウムエノラートと
の反応により光学活性な６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロ
キシ−３−オキソ−ヘキサン酸エステルに誘導した後、 （３） 更に、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を
触媒としてジアステレオ選択的水素化を行うこと によって収率よく、かつ、立体選択的に目的とする６−
ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロキシヘキサン酸エステル
を有利に製造する方法を見出し、本発明を完成した。
ねた結果、 （１） ジケテンから容易に合成できる４−ｔ−ブトキ
シ−アセト酢酸エステルを、ルネニウム−光学活性ホス
フィン錯体を触媒とする不斉水素化反応で光学活性な４
−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸エステルと
し、 （２） つづいて酢酸エステルのリチウムエノラートと
の反応により光学活性な６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロ
キシ−３−オキソ−ヘキサン酸エステルに誘導した後、 （３） 更に、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を
触媒としてジアステレオ選択的水素化を行うこと によって収率よく、かつ、立体選択的に目的とする６−
ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロキシヘキサン酸エステル
を有利に製造する方法を見出し、本発明を完成した。
本発明は、一般式（Ｉ） （ただし、式中の R1は低級アルキル基、 ｔ−Buはｔ−ブチル基を示す） で表わされる４−ｔ−ブトキシアセト酢酸エステルを、
次の一般式（II） Ru（R2−BINAP）（O2CR3）２ （II） （ただし、式中の R2−BINAPは式（III） で表される三級ホスフィンを示し、 R2は水素原子またはメチル基を示し、 R3は低級アルキル基またはトリフロロメチル基を示す） で表わされるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触
媒として不斉水素化を行い、一般式（IV） （ただし、式中のR1とｔ−Buは上記と同じ意義を有す
る） で表わされる光学活性４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキ
シブタン酸エステルを得、これと酢酸エステルのリチウ
ムエノラートを反応させて、一般式（Ｖ） （ただし、式中の R4は低級アルキル基を示し、 ｔ−Buは上記と同じ意義を有する） で表される光学活性６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ
−３−オキソヘキサン酸エステルとし、次に一般式（V
I） Ru2Cl4（R2−BINAP）２（NEt3） （VI） （ただし、式中の R2−BINAPは上記と同じ意義を有し、 Etはエチル基を示す） で表わされるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触
媒として不斉水素化を行うことを特徴とする一般式（VI
I） （ただし、式中のR4およびｔ−Buは上記と同じ意義を有
する） で表わされる光学活性６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒド
ロキシヘキサン酸エステルの製造法を提供するものであ
る。
次の一般式（II） Ru（R2−BINAP）（O2CR3）２ （II） （ただし、式中の R2−BINAPは式（III） で表される三級ホスフィンを示し、 R2は水素原子またはメチル基を示し、 R3は低級アルキル基またはトリフロロメチル基を示す） で表わされるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触
媒として不斉水素化を行い、一般式（IV） （ただし、式中のR1とｔ−Buは上記と同じ意義を有す
る） で表わされる光学活性４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキ
シブタン酸エステルを得、これと酢酸エステルのリチウ
ムエノラートを反応させて、一般式（Ｖ） （ただし、式中の R4は低級アルキル基を示し、 ｔ−Buは上記と同じ意義を有する） で表される光学活性６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ
−３−オキソヘキサン酸エステルとし、次に一般式（V
I） Ru2Cl4（R2−BINAP）２（NEt3） （VI） （ただし、式中の R2−BINAPは上記と同じ意義を有し、 Etはエチル基を示す） で表わされるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触
媒として不斉水素化を行うことを特徴とする一般式（VI
I） （ただし、式中のR4およびｔ−Buは上記と同じ意義を有
する） で表わされる光学活性６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒド
ロキシヘキサン酸エステルの製造法を提供するものであ
る。
（原料） 本発明に用いられる原料である化合物（Ｉ）は、市場で
容易に入手できる４−クロロアセト酢酸エステルからD.
Seebachら：“Synthesis",37（1986）に記載の方法で得
ることができる。
容易に入手できる４−クロロアセト酢酸エステルからD.
Seebachら：“Synthesis",37（1986）に記載の方法で得
ることができる。
（II）式のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体Ru（R2
−BINAP（O2CR3）２ （II） は、特開昭62−265293号公報で開示されている方法によ
り得ることかできる。すなわち、以下に記述する Ru2Cl4（R2−BINAP）２（NEt3）とカルボン酸塩をメタ
ノール、エタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶
媒中で反応させたのち、溶媒を留去し、エーテル、エタ
ノール等の溶媒で抽出して錯体を得る。またトリフロロ
アセテート基を有する錯体は、上記のようにして得たRu
（R2−BINAP）（O2CR3）２にトリフロロ酢酸を、溶媒と
しての塩化メチレン中で反応させることにより得られ
る。（II）式のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の
例として、次のものが挙げられる。
−BINAP（O2CR3）２ （II） は、特開昭62−265293号公報で開示されている方法によ
り得ることかできる。すなわち、以下に記述する Ru2Cl4（R2−BINAP）２（NEt3）とカルボン酸塩をメタ
ノール、エタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶
媒中で反応させたのち、溶媒を留去し、エーテル、エタ
ノール等の溶媒で抽出して錯体を得る。またトリフロロ
アセテート基を有する錯体は、上記のようにして得たRu
（R2−BINAP）（O2CR3）２にトリフロロ酢酸を、溶媒と
しての塩化メチレン中で反応させることにより得られ
る。（II）式のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の
例として、次のものが挙げられる。
Ru（BINAP）（O2CCH3）２ ［BINAPは、2,2′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,
1′−ビナフチルを意味する］ Ru（Tol−BINAP）（O2CCH3）２ ［Tol−BINAPは2,2′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィ
ノ）−1,1′−ビナフチルを意味する］ Ru（BINAP）（O2CCF3）２ Ru（Tol−BINAP）（O2CCF3）２ また、（VI）式のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体 Ru2Cl4（R2−BINAP）２（NEt3）は、T.Ikariyaら：“J.
Chem.Soc.,Chem.Commun."922（1985）及び特開昭61−63
690号公報で開示されている方法により得ることができ
る。すなわち、ルテニウムクロライドとシクロオクタ−
1,5−ジエン（以下、CODと略記する。）をエタノール溶
液中で反応させることにより得られる［RuCl2（COD）］
ｎとR2−BINAPをトリエチルアミンの存在下でトルエン
またはエタノール等の溶媒中で加熱反応させることによ
り得られる。
1′−ビナフチルを意味する］ Ru（Tol−BINAP）（O2CCH3）２ ［Tol−BINAPは2,2′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィ
ノ）−1,1′−ビナフチルを意味する］ Ru（BINAP）（O2CCF3）２ Ru（Tol−BINAP）（O2CCF3）２ また、（VI）式のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体 Ru2Cl4（R2−BINAP）２（NEt3）は、T.Ikariyaら：“J.
Chem.Soc.,Chem.Commun."922（1985）及び特開昭61−63
690号公報で開示されている方法により得ることができ
る。すなわち、ルテニウムクロライドとシクロオクタ−
1,5−ジエン（以下、CODと略記する。）をエタノール溶
液中で反応させることにより得られる［RuCl2（COD）］
ｎとR2−BINAPをトリエチルアミンの存在下でトルエン
またはエタノール等の溶媒中で加熱反応させることによ
り得られる。
（VI）式のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の例と
して次のものが挙げられる。
して次のものが挙げられる。
Ru2Cl4（BINAP）２（NEt3） Ru2Cl4（Tol−BINAP）２（NEt3） 上にあげたルテニウム−光学活性ホスフィン錯体中のホ
スフィン誘導体は、それぞれ鏡像体を有しているが、そ
れらの表示は省略した。
スフィン誘導体は、それぞれ鏡像体を有しているが、そ
れらの表示は省略した。
（操作方法） 本発明を実施するには、４−ｔ−ブトキシアセト酢酸エ
ステル（Ｉ）を、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等のアルコール溶媒に溶かしておき、つづいて Ru（R2−BINAP）（O2CR3）２（II）を基質１モルに対し
て0.1ないし0.001モル、好ましくは、0.01ないし0.002
モルを添加し、水素圧与ないし150kg/cm2、好ましくは3
0ないし70kg/cm2で、反応温度25ないし100℃で基質が完
全に消費されるまで水素化を行い、光学活性４−ｔ−ブ
トキシ−３−ヒドロキシブタン酸エステル（IV）を得
る。次に、T.E.Linthらの“Tetrahedron Lett.",28,138
5（1987）に記載の方法により用意した酢酸エステルの
エノレートと、光学活性４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロ
キシブタン酸エステル（IV）をテトラヒドロフラン溶媒
中、反応温度−50℃（すなわち零下50℃）で反応させた
後、常法により処理して６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロ
キシ−３−オキソヘキサン酸エステル（Ｖ）を得る。
ステル（Ｉ）を、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等のアルコール溶媒に溶かしておき、つづいて Ru（R2−BINAP）（O2CR3）２（II）を基質１モルに対し
て0.1ないし0.001モル、好ましくは、0.01ないし0.002
モルを添加し、水素圧与ないし150kg/cm2、好ましくは3
0ないし70kg/cm2で、反応温度25ないし100℃で基質が完
全に消費されるまで水素化を行い、光学活性４−ｔ−ブ
トキシ−３−ヒドロキシブタン酸エステル（IV）を得
る。次に、T.E.Linthらの“Tetrahedron Lett.",28,138
5（1987）に記載の方法により用意した酢酸エステルの
エノレートと、光学活性４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロ
キシブタン酸エステル（IV）をテトラヒドロフラン溶媒
中、反応温度−50℃（すなわち零下50℃）で反応させた
後、常法により処理して６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロ
キシ−３−オキソヘキサン酸エステル（Ｖ）を得る。
こうして得た６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−
オキソヘキサン酸エステル（Ｖ）をメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等のアルコール溶媒に溶かして
おき、この中に Ru2Cl4（R2−BINAP）２（NEt3）（VI）を基質１モルに
対して0.1ないし0.001モル、好ましくは、0.01ないし0.
002モルを添加し、水素圧10ないし120kg/cm2、好ましく
は50ないし100kg/cm2、反応温度５ないし100℃、好まし
くは30ないし50℃で水素化を行い、溶媒を留去した後、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、目的とする光学活性６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒ
ドロキシヘキサン酸エステル（VIII）を得た。本発明に
おいて、原料の４−ｔ−ブトキシアセト酢酸エステルの
エーテル基としてｔ−ブチル基を用いる理由は、例えば
ベンジル基、トリアルキルシリル基等も保護基として用
いることができるが、次の工程において最も安定かつ高
収率を与える保護基としてｔ−ブチル基が優れている。
また、最後の工程であるジエステレオ選択的不斉水素化
で、光学活性syn−ジオール（VII）を得るためには、基
質（Ｖ）の５位の炭素原子の立体配置が（Ｓ）の場合、
（Ｒ）−BINAPをルテニウムに組み合わせることが必須
となり、また、（Ｒ）の場合には（Ｓ）−BINAPをルテ
ニウムに組み合わせることが必要である。
オキソヘキサン酸エステル（Ｖ）をメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等のアルコール溶媒に溶かして
おき、この中に Ru2Cl4（R2−BINAP）２（NEt3）（VI）を基質１モルに
対して0.1ないし0.001モル、好ましくは、0.01ないし0.
002モルを添加し、水素圧10ないし120kg/cm2、好ましく
は50ないし100kg/cm2、反応温度５ないし100℃、好まし
くは30ないし50℃で水素化を行い、溶媒を留去した後、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、目的とする光学活性６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒ
ドロキシヘキサン酸エステル（VIII）を得た。本発明に
おいて、原料の４−ｔ−ブトキシアセト酢酸エステルの
エーテル基としてｔ−ブチル基を用いる理由は、例えば
ベンジル基、トリアルキルシリル基等も保護基として用
いることができるが、次の工程において最も安定かつ高
収率を与える保護基としてｔ−ブチル基が優れている。
また、最後の工程であるジエステレオ選択的不斉水素化
で、光学活性syn−ジオール（VII）を得るためには、基
質（Ｖ）の５位の炭素原子の立体配置が（Ｓ）の場合、
（Ｒ）−BINAPをルテニウムに組み合わせることが必須
となり、また、（Ｒ）の場合には（Ｓ）−BINAPをルテ
ニウムに組み合わせることが必要である。
［実施例］ 次に実施例により本発明を説明するが、本発明は下記の
実施例に制限されるものではない。
実施例に制限されるものではない。
なお、実施例中の分析は、次の分析機器を用いて行っ
た。
た。
ガスクロマトグラフィー：島津GC−9A（株式会社島津製
作所製） カラム;0V−101シリカキャピラリー φ0.25mm×25m（ガスクロ工業株式会社製） 測定温度:100ないし250℃で10℃／分で昇温 高速液体クロマトグラフィー： 日立液体クロマトグラフィーＬ−6000（株式会社日立製
作所製） カラム；デヴェロシル（Develosil）100−３ φ4.6mm×250mm（野村化学株式会社製） 展開溶媒；エーテル：ヘキサン＝1:9 1ml/分 検出器;UV検出器 Ｌ−4000 （UV−254nm）（株式会社日立製作所製） 実施例１ （3S）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メ
チルエステルの製造 あらかじめ窒素置換した三方コック付100mlのナス型フ
ラスコに、Ru（（Ｒ）−BINAP（O2CCH3）290mg（0.106
ミリモル）をはかりとり、４−ｔ−ブトキシ−３−オン
−ブタン酸メチルエステル20g（106ミリモル）とメタノ
ール60mlを加えて溶液とした。あらかじめ窒素置換した
200mlのオートクレーブに上記の溶液を加え、水素圧100
kg/cm2、反応温度30℃で16時間撹拌し、水素化を行い、
溶媒を留去し、残留物を減圧蒸留し、無色透明の（3S）
−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエ
ステル21.1gを得た。収率100％。
作所製） カラム;0V−101シリカキャピラリー φ0.25mm×25m（ガスクロ工業株式会社製） 測定温度:100ないし250℃で10℃／分で昇温 高速液体クロマトグラフィー： 日立液体クロマトグラフィーＬ−6000（株式会社日立製
作所製） カラム；デヴェロシル（Develosil）100−３ φ4.6mm×250mm（野村化学株式会社製） 展開溶媒；エーテル：ヘキサン＝1:9 1ml/分 検出器;UV検出器 Ｌ−4000 （UV−254nm）（株式会社日立製作所製） 実施例１ （3S）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メ
チルエステルの製造 あらかじめ窒素置換した三方コック付100mlのナス型フ
ラスコに、Ru（（Ｒ）−BINAP（O2CCH3）290mg（0.106
ミリモル）をはかりとり、４−ｔ−ブトキシ−３−オン
−ブタン酸メチルエステル20g（106ミリモル）とメタノ
ール60mlを加えて溶液とした。あらかじめ窒素置換した
200mlのオートクレーブに上記の溶液を加え、水素圧100
kg/cm2、反応温度30℃で16時間撹拌し、水素化を行い、
溶媒を留去し、残留物を減圧蒸留し、無色透明の（3S）
−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエ
ステル21.1gを得た。収率100％。
沸点;78℃/2mmHg1 H NMR δppm; 1.20（s,9H）、 2.50（d,J＝7Hz,2H）、 3.31（d,J＝6Hz,2H）、 3.65（s,3H）、4.10（m,1H）、 得られた（3S）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブ
タン酸メチルエステルを（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ
−α−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロライド
と反応させてエステル体を合成し、高速液体クロマトグ
ラフィーで分析を行った結果、（3S）−４−ｔ−ブトキ
シ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル98.2％％と
（3R）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メ
チルエステル1.8％の混合物であり、（3S）−４−ｔ−
ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステルの光
学純度は96.4％eeであった。
タン酸メチルエステルを（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ
−α−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロライド
と反応させてエステル体を合成し、高速液体クロマトグ
ラフィーで分析を行った結果、（3S）−４−ｔ−ブトキ
シ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル98.2％％と
（3R）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メ
チルエステル1.8％の混合物であり、（3S）−４−ｔ−
ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステルの光
学純度は96.4％eeであった。
実施例２ （3R）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メ
チルエステルの製造 あらかじめ窒素置換した三方コック付100mlのナス型フ
ラスコに、Ru（（Ｓ）−Tol−BINAP）（O2CCF3）26.1mg
（0.066ミリモル）をはかりとり、４−ｔ−ブトキシ−
３−オン−ブタン酸メチルエステル1g（７ミリモル）と
メタノール50mlを加えて溶液とした。あらかじめ窒素置
換した100mlのオートクレーブに上記の溶液を加え、水
素圧100kg/cm2、反対温度30℃で16時間撹拌し、水素化
を行い、溶媒を留去し、残留物を減圧蒸留し、無色透明
の（3S）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸
メチルエステル649mgを得た。収率65％。
チルエステルの製造 あらかじめ窒素置換した三方コック付100mlのナス型フ
ラスコに、Ru（（Ｓ）−Tol−BINAP）（O2CCF3）26.1mg
（0.066ミリモル）をはかりとり、４−ｔ−ブトキシ−
３−オン−ブタン酸メチルエステル1g（７ミリモル）と
メタノール50mlを加えて溶液とした。あらかじめ窒素置
換した100mlのオートクレーブに上記の溶液を加え、水
素圧100kg/cm2、反対温度30℃で16時間撹拌し、水素化
を行い、溶媒を留去し、残留物を減圧蒸留し、無色透明
の（3S）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸
メチルエステル649mgを得た。収率65％。
得られた（3R）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブ
タン酸メチルエステルを実施例１と同様にして、（Ｒ）
−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェ
ニルアセチルクロライドと反応させ、エステル体とした
後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行った結果、
（3R）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メ
チルエステルの光学純度は96.4％eeであった。
タン酸メチルエステルを実施例１と同様にして、（Ｒ）
−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェ
ニルアセチルクロライドと反応させ、エステル体とした
後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行った結果、
（3R）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メ
チルエステルの光学純度は96.4％eeであった。
実施例３ （3S）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メ
チルエステルの製造 あらかじめ窒素置換した三方コック付100mlのナス型フ
ラスコに、Ru（（Ｒ）−BINAP）（O2CCH3）290mg（0.10
6ミリモル）をはかりとり、４−ｔ−ブトキシ−３−オ
ン−ブタン酸メチルエステル20g（106ミリモル）とエタ
ノール60mlを加え溶液とした。あらかじめ窒素置換した
100mlのオートクレーブに上記の溶液を加え、水素圧100
kg/cm2、反対温度30℃で18時間撹拌し、水素化を行い、
溶媒を留去し、残留物を減圧蒸留し、無色透明の（3S）
−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエ
ステル20gを得た。収率95％。
チルエステルの製造 あらかじめ窒素置換した三方コック付100mlのナス型フ
ラスコに、Ru（（Ｒ）−BINAP）（O2CCH3）290mg（0.10
6ミリモル）をはかりとり、４−ｔ−ブトキシ−３−オ
ン−ブタン酸メチルエステル20g（106ミリモル）とエタ
ノール60mlを加え溶液とした。あらかじめ窒素置換した
100mlのオートクレーブに上記の溶液を加え、水素圧100
kg/cm2、反対温度30℃で18時間撹拌し、水素化を行い、
溶媒を留去し、残留物を減圧蒸留し、無色透明の（3S）
−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエ
ステル20gを得た。収率95％。
得られた（3S）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブ
タン酸メチルエステルを実施例１と同様にして、（Ｒ）
−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェ
ニルアセチルクロライドと反応させ、エステル体とした
後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行った結果、
（3S）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メ
チルエステルの光学純度は90％eeであった。
タン酸メチルエステルを実施例１と同様にして、（Ｒ）
−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェ
ニルアセチルクロライドと反応させ、エステル体とした
後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行った結果、
（3S）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メ
チルエステルの光学純度は90％eeであった。
実施例４ （5S）−６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−オキ
ソヘキサン酸ｔ−ブチルエステルの製造 三頚フラスコに滴下ロート、温度計を付け、テトラヒド
ロフラン80mlを加え、氷水中で冷却して０℃とし、これ
にリチウムジイソプロピルアミド60ml（60ミリモル）を
加え、さらに滴下ロートから酢酸ｔ−ブチルエステル6.
7ml（50ミリモル）をテトラヒドロフラン15mlに溶かし
た溶液を、30分間で加えた。
ソヘキサン酸ｔ−ブチルエステルの製造 三頚フラスコに滴下ロート、温度計を付け、テトラヒド
ロフラン80mlを加え、氷水中で冷却して０℃とし、これ
にリチウムジイソプロピルアミド60ml（60ミリモル）を
加え、さらに滴下ロートから酢酸ｔ−ブチルエステル6.
7ml（50ミリモル）をテトラヒドロフラン15mlに溶かし
た溶液を、30分間で加えた。
滴下終了後、15分間撹拌して酢酸ｔ−ブチルエステルの
リチウムエノラートを合成した。反応液をドライアイス
−アセトン中で冷却して−50℃にし、実施例１で得た
（3S）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メ
チルエステル3.3g（16.5ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン15mlに溶かしたものを、滴下ロートから20分間で加え
た。さらに１時間30分間撹拌した。反応の終了をガスク
ロマトグラフィーで確認した後、飽和塩化アンモニウム
水30mlとエーテル100mlを加えて抽出した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキ
サン＝1:1）で精製し、（5S）−６−ｔ−ブトキシ−５
−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔ−ブチルエステ
ル2.3gを得た。収率46％。このものの機器分析値は次の
とおりである。1 H NMR δppm; 1.10（s,9H）、1.45（s,9H）、 2.65（d,J＝6Hz,2H）、 3.35（d,J＝6Hz,2H）、 3.40（s,3H）、4.15（m,1H）、 実施例５ （3R,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロキシヘキ
サン酸ｔ−ブチルエステルの製造 あらかじめ窒素置換した三方コック付100mlのナス型フ
ラスコに、Ru2Cl4（（Ｒ）−BINAP）２（NEt3）15mg
（0.009ミリモル）をはかりとり、実施例４で合成した
（5S）−６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−オキ
ソヘキサン酸ｔ−ブチルエステル500mg（1.75ミリモ
ル）とメタノール60mlを加えて溶液とした。あらかじめ
窒素置換した100mlのオートクレープに上記の溶液を加
え、水素圧50kg/cm2、反対温度30℃で16時間撹拌し、水
素化を行った。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン＝5:1）で
精製し、（3R,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロ
キシヘキサン酸ｔ−ブチルエステル340mgを得た。収率6
8％。このものの機器分析値は次のとおりである。1 H NMR δppm; 1.18（s,9H）、1.42（s,9H）、 1.65（d,J＝6Hz,2H）、 2.35（d,J＝7Hz,2H）、 3.25（d,J＝5Hz,2H）、 4.05（m,2H）、 得られた（3R,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロ
キシヘキサン酸ｔ−ブチルエステルをアセトンジメチル
アセタールと反応させ、アセタールを合成し、ガスクロ
マトグラフィーで分析を行った結果、（3R,5S）−６−
ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロキシヘキサン酸ｔ−ブチ
ルエステル91％、（3S,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5−
ジヒドロキシヘキサン酸ｔ−ブチルエステル９％の比率
であった。したがって、（3R,5S）−６−ｔ−ブトキシ
−3,5−ジヒドロキシヘキサン酸ｔ−ブチルエステルの
ジアステレオ選択性は82％deであった。
リチウムエノラートを合成した。反応液をドライアイス
−アセトン中で冷却して−50℃にし、実施例１で得た
（3S）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メ
チルエステル3.3g（16.5ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン15mlに溶かしたものを、滴下ロートから20分間で加え
た。さらに１時間30分間撹拌した。反応の終了をガスク
ロマトグラフィーで確認した後、飽和塩化アンモニウム
水30mlとエーテル100mlを加えて抽出した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキ
サン＝1:1）で精製し、（5S）−６−ｔ−ブトキシ−５
−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔ−ブチルエステ
ル2.3gを得た。収率46％。このものの機器分析値は次の
とおりである。1 H NMR δppm; 1.10（s,9H）、1.45（s,9H）、 2.65（d,J＝6Hz,2H）、 3.35（d,J＝6Hz,2H）、 3.40（s,3H）、4.15（m,1H）、 実施例５ （3R,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロキシヘキ
サン酸ｔ−ブチルエステルの製造 あらかじめ窒素置換した三方コック付100mlのナス型フ
ラスコに、Ru2Cl4（（Ｒ）−BINAP）２（NEt3）15mg
（0.009ミリモル）をはかりとり、実施例４で合成した
（5S）−６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−オキ
ソヘキサン酸ｔ−ブチルエステル500mg（1.75ミリモ
ル）とメタノール60mlを加えて溶液とした。あらかじめ
窒素置換した100mlのオートクレープに上記の溶液を加
え、水素圧50kg/cm2、反対温度30℃で16時間撹拌し、水
素化を行った。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン＝5:1）で
精製し、（3R,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロ
キシヘキサン酸ｔ−ブチルエステル340mgを得た。収率6
8％。このものの機器分析値は次のとおりである。1 H NMR δppm; 1.18（s,9H）、1.42（s,9H）、 1.65（d,J＝6Hz,2H）、 2.35（d,J＝7Hz,2H）、 3.25（d,J＝5Hz,2H）、 4.05（m,2H）、 得られた（3R,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロ
キシヘキサン酸ｔ−ブチルエステルをアセトンジメチル
アセタールと反応させ、アセタールを合成し、ガスクロ
マトグラフィーで分析を行った結果、（3R,5S）−６−
ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロキシヘキサン酸ｔ−ブチ
ルエステル91％、（3S,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5−
ジヒドロキシヘキサン酸ｔ−ブチルエステル９％の比率
であった。したがって、（3R,5S）−６−ｔ−ブトキシ
−3,5−ジヒドロキシヘキサン酸ｔ−ブチルエステルの
ジアステレオ選択性は82％deであった。
実施例６ （3S,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロキシヘキ
サン酸ｔ−ブチルエステルの製造 実施例５と同様にしてRu2Cl4（（Ｓ）−Tol−BINAP）２
（NEt3）15.8mg（0.009ミリモル）を計りとり、実施例
４で合成した（5S）−６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキ
シ−３−オキソヘキサン酸ｔ−ブチルエステル500mg
（1.75ミリモル）とメタノール50mlを加え溶液とした。
あらかじめ窒素置換した100mlのオートクレーブに上記
の溶液を加え、水素圧50kg/cm2、反応温度30℃で21時間
撹拌し、水素化を行った。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン
＝5:1）で精製し、（3S,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5
−ジヒドロキシヘキサン酸ｔ−ブチルエステル345mgを
得た。収率70％。実施例５と同様の方法でジアステレオ
選択性を測定したところ、（3S,5S）−６−ｔ−ブトキ
シ−3,5−ジヒドロキシヘキサン酸ｔ−ブチルエステル
のジアステレオ選択性は71％deであった。
サン酸ｔ−ブチルエステルの製造 実施例５と同様にしてRu2Cl4（（Ｓ）−Tol−BINAP）２
（NEt3）15.8mg（0.009ミリモル）を計りとり、実施例
４で合成した（5S）−６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキ
シ−３−オキソヘキサン酸ｔ−ブチルエステル500mg
（1.75ミリモル）とメタノール50mlを加え溶液とした。
あらかじめ窒素置換した100mlのオートクレーブに上記
の溶液を加え、水素圧50kg/cm2、反応温度30℃で21時間
撹拌し、水素化を行った。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン
＝5:1）で精製し、（3S,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5
−ジヒドロキシヘキサン酸ｔ−ブチルエステル345mgを
得た。収率70％。実施例５と同様の方法でジアステレオ
選択性を測定したところ、（3S,5S）−６−ｔ−ブトキ
シ−3,5−ジヒドロキシヘキサン酸ｔ−ブチルエステル
のジアステレオ選択性は71％deであった。
実施例７ （3R,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロキシヘキ
サン酸メチルエステルの製造 実施例４において、酢酸ｔ−ブチルエステルに替えてメ
チルエステルを用いて同様な操作により合成した（5S）
−６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキ
サン酸メチルエステルを用いた。すなわち、実施例５と
同様にしてRu2Cl4（（Ｒ）−BINAP）２（NEt3）16.9mg
（0.01ミリモル）を計りとり、（5S）−６−ｔ−ブトキ
シ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸メチルエス
テル500mg（2.15ミリモル）とメタノール50mgを加え溶
液とした。あらかじめ窒素置換した100mgのオートクレ
ーブに上記の溶液を加え、水素圧50kg/cm2、反応温度30
℃で21時間撹拌し、水素化を行った。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテ
ル：ヘキサン＝5:1）精製し、（3R,5S）−６−ｔ−ブト
キシ−3,5−ジヒドロキシヘキサン酸メチルエステル323
mgを得た。収率65％。このものの機器分析値は次のとお
りである。1 H NMR δppm; 1.20（s,9H）、 2.40（d,J＝7Hz,2H）、 3.25（d,J＝5Hz,2H）、 3.70（s,3H）、 4.10（m,2H） 実施例５と同様の方法でジアステレオ選択性を測定した
ところ、（3R,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロ
キシヘキサン酸メチルエステルジアステレオ選択性は65
％deであった。
サン酸メチルエステルの製造 実施例４において、酢酸ｔ−ブチルエステルに替えてメ
チルエステルを用いて同様な操作により合成した（5S）
−６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキ
サン酸メチルエステルを用いた。すなわち、実施例５と
同様にしてRu2Cl4（（Ｒ）−BINAP）２（NEt3）16.9mg
（0.01ミリモル）を計りとり、（5S）−６−ｔ−ブトキ
シ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸メチルエス
テル500mg（2.15ミリモル）とメタノール50mgを加え溶
液とした。あらかじめ窒素置換した100mgのオートクレ
ーブに上記の溶液を加え、水素圧50kg/cm2、反応温度30
℃で21時間撹拌し、水素化を行った。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテ
ル：ヘキサン＝5:1）精製し、（3R,5S）−６−ｔ−ブト
キシ−3,5−ジヒドロキシヘキサン酸メチルエステル323
mgを得た。収率65％。このものの機器分析値は次のとお
りである。1 H NMR δppm; 1.20（s,9H）、 2.40（d,J＝7Hz,2H）、 3.25（d,J＝5Hz,2H）、 3.70（s,3H）、 4.10（m,2H） 実施例５と同様の方法でジアステレオ選択性を測定した
ところ、（3R,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロ
キシヘキサン酸メチルエステルジアステレオ選択性は65
％deであった。
実施例８ （3R,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロキシヘキ
サン酸ｔ−ブチルエステルの製造 実施例５と同様にしてRu2Cl4（（Ｒ）−BINAP）２（NEt
3）15mg（0.009ミリモル）を計りとり、実施例４で合成
した（5S）−６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−
オキソヘキサン酸ｔ−ブチルエステル500mg（1.75ミリ
モル）とエタノール50mlを加え溶液とした。あらかじめ
窒素置換した100mlのオートクレーブに上記の溶液を加
え、水素圧50kg/cm2、反応温度30℃で16時間撹拌し、水
素化を行った。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン＝5:1）で
精製し、（3R,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロ
キシヘキサン酸ｔ−ブチルエステル300mgを得た。収率6
0％。
サン酸ｔ−ブチルエステルの製造 実施例５と同様にしてRu2Cl4（（Ｒ）−BINAP）２（NEt
3）15mg（0.009ミリモル）を計りとり、実施例４で合成
した（5S）−６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−
オキソヘキサン酸ｔ−ブチルエステル500mg（1.75ミリ
モル）とエタノール50mlを加え溶液とした。あらかじめ
窒素置換した100mlのオートクレーブに上記の溶液を加
え、水素圧50kg/cm2、反応温度30℃で16時間撹拌し、水
素化を行った。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン＝5:1）で
精製し、（3R,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロ
キシヘキサン酸ｔ−ブチルエステル300mgを得た。収率6
0％。
実施例５と同様の方法でジアステレオ選択性を測定した
ところ、（3R,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロ
キシヘキサン酸ｔ−ブチルエステルのジアステレオ選択
性は60％deであった。
ところ、（3R,5S）−６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒドロ
キシヘキサン酸ｔ−ブチルエステルのジアステレオ選択
性は60％deであった。
［発明の効果］ 本発明は、コレステロール合成酵素阻害剤として有用な
コンパクチン、メビノリン等及びその類縁体のラクトン
部の前駆体となる光学活性は６−ｔ−ブトキシ−3,5−
ジヒドロキシヘキサン酸エステルを、有利に取得する方
法である。すなわち、光学活性ルテニウム錯体を触媒と
して不斉水素化反応、炭素鎖伸長反応、これに続いて光
学活性ルテニウム錯体を触媒とするジアステレオ選択的
水素化からなる合成プロセスを採用し、従来方法に見ら
れない高エナンチオ選択性及び高ジアステレオ選択的水
素化を可能にした、工業的に優れた方法である。
コンパクチン、メビノリン等及びその類縁体のラクトン
部の前駆体となる光学活性は６−ｔ−ブトキシ−3,5−
ジヒドロキシヘキサン酸エステルを、有利に取得する方
法である。すなわち、光学活性ルテニウム錯体を触媒と
して不斉水素化反応、炭素鎖伸長反応、これに続いて光
学活性ルテニウム錯体を触媒とするジアステレオ選択的
水素化からなる合成プロセスを採用し、従来方法に見ら
れない高エナンチオ選択性及び高ジアステレオ選択的水
素化を可能にした、工業的に優れた方法である。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （ただし、式中の R1は低級アルキル基、 ｔ−Buはｔ−ブチル基を示す） で表わされる４−ｔ−ブトキシアセト酢酸エステルを、
次の一般式（II） Ru（R2−BINAP）（O2CR3）２ （II） （ただし、式中の R2−BINAPは式（III） で表される三級ホスフィンを示し、 R2は水素原子またはメチル基を示し、 R3は低級アルキル基またはトリフロロメチル基を示す） で表わされるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触
媒として不斉水素化を行い、一般式（IV） （ただし、式中のR1およびｔ−Buは上記と同じ意義を有
する） で表わされる光学活性４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキ
シブタン酸エステルを得、これと酢酸エステルのリチウ
ムエノラートを反応させて、一般式（Ｖ） （ただし、式中の R4は低級アルキル基を示し、 ｔ−Buは上記と同じ意義を有する） で表される光学活性６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ
−３−オキソヘキサン酸エステルとし、次に一般式（V
I） Ru2Cl4（R2−BINAP）２（NEt3） （VI） （ただし、式中の R2−BINAPは上記と同じ意義を有し、 Etはエチル基を示す） で表わされるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触
媒として不斉水素化を行うことを特徴とする一般式（VI
I） （ただし、式中のR4およびｔ−Buは上記と同じ意義を有
する） で表わされる光学活性６−ｔ−ブトキシ−3,5−ジヒド
ロキシヘキサン酸エステルの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2039762A JPH0791223B2 (ja) | 1989-02-27 | 1990-02-22 | 光学活性６―ｔ―ブトキシ―３，５―ジヒドロキシヘキサン酸エステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4319689 | 1989-02-27 | ||
| JP1-43196 | 1989-02-27 | ||
| JP2039762A JPH0791223B2 (ja) | 1989-02-27 | 1990-02-22 | 光学活性６―ｔ―ブトキシ―３，５―ジヒドロキシヘキサン酸エステルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02289537A JPH02289537A (ja) | 1990-11-29 |
| JPH0791223B2 true JPH0791223B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=26379144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2039762A Expired - Fee Related JPH0791223B2 (ja) | 1989-02-27 | 1990-02-22 | 光学活性６―ｔ―ブトキシ―３，５―ジヒドロキシヘキサン酸エステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0791223B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1008590B1 (en) | 1998-12-07 | 2006-10-11 | Takasago International Corporation | Process for preparing optically active oxazolidinone derivatives |
| EP1404642B1 (en) * | 2001-07-06 | 2010-02-17 | Basf Se | Process for the preparatiom of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation |
| CN115286504B (zh) * | 2022-08-18 | 2024-01-26 | 上海博氏医药科技有限公司 | 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法 |
-
1990
- 1990-02-22 JP JP2039762A patent/JPH0791223B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02289537A (ja) | 1990-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0272787B1 (en) | Catalytic production of optically active carboxylic acid | |
| US4895979A (en) | Process for preparing carnitine | |
| EP0385733B1 (en) | Process for preparing optically active 6-t-butoxy-3,5-dihydroxyhexanoic esters | |
| EP0295890A2 (en) | Process of preparing optically active alcohol | |
| JP4015450B2 (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
| JP3171931B2 (ja) | （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法 | |
| ES2243420T3 (es) | Procedimiento de preparacion de un alcohol opticamente activo. | |
| Yakura et al. | Synthesis of an immunomodulator (+)-conagenin and its analogs | |
| JP5622019B2 (ja) | アミノアルコール誘導体塩構造を有する不斉有機分子触媒及び該不斉有機分子触媒を用いた光学活性化合物の製造方法 | |
| JPH0791223B2 (ja) | 光学活性６―ｔ―ブトキシ―３，５―ジヒドロキシヘキサン酸エステルの製造法 | |
| EP0583171B1 (en) | (3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoic acid derivatives and methods for their production | |
| CN101952242B (zh) | 肾素抑制剂的汇集合成和其中有用的中间产物 | |
| JP3976357B2 (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
| JP2010229097A (ja) | 新規オキサゾリジン誘導体及び新規オキサゾリジン誘導体塩、並びに該オキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒とした光学活性化合物の製造方法 | |
| JP4674393B2 (ja) | 光学活性な含フッ素β−ヒドロキシエステルの製造方法 | |
| JPH04149151A (ja) | ４―ブロモ―３―ヒドロキシ酪酸エステル誘導体の製造法 | |
| JPH0331245A (ja) | ヒドロキシ―Ｎ―アシル―α―アミノ酸誘導体の製造方法 | |
| Yuasa et al. | A practical and efficient enantioselective synthesis of (2S)-3-(tert-butylsulfonyl)-2-benzylpropionic acid, a useful chiral building block for renin inhibitors | |
| US5442105A (en) | Process for producing cyclohexylbutyric acid derivative | |
| JP5392217B2 (ja) | 光学活性な含フッ素アルコール類の製造方法及び光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び光学活性な含フッ素アルコールの製造方法、並びに光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体の製造方法 | |
| JP2010195737A (ja) | 光学活性コンボルタミジン誘導体の製造方法 | |
| JP4187822B2 (ja) | 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法 | |
| KR100197163B1 (ko) | 광학적으로 순수한 할로부티르산 에스테르의 제조방법 | |
| JP4945823B2 (ja) | 光学活性ビニルケトン誘導体およびこれを用いた光学活性アミノジオール類の製造方法 | |
| KR100359028B1 (ko) | 키랄 알릴 에스테르의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |