JPH0791274B2

JPH0791274B2 - ベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物

Info

Publication number: JPH0791274B2
Application number: JP61128989A
Authority: JP
Inventors: 平之▲じょう▼ 山坂; 博康内山; 裕孝舛田; 嘉臣坂元; 由己仲見川; 満子吉岡; 輝正守賀
Original assignee: 日本ケミフア株式会社
Priority date: 1986-06-02
Filing date: 1986-06-02
Publication date: 1995-10-04
Anticipated expiration: 2010-10-04
Also published as: JPS62283965A

Description

【発明の詳細な説明】［発明の分野］本発明は、新規なベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物
に関するものである。

［発明の背景］本発明者等は先に下記一般式（Ｉ）：（式中、R¹は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキル
基、シクロアルキル基、フェニル基又はアラルキル基を
示し、R²は水素原子又は低級アルキル基を示すか、ある
いはR¹とR²とが共同して隣接する窒素原子と共に環を形
成し、R³及びR⁴はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアミノ基
を示す）で表わされる新規なベンズイミダゾール誘導体が優れた
胃酸分泌抑制作用を示すことから、抗潰瘍剤として有効
であることを見い出した。この化合物、合成法および用
途に関しては、既に特許出願がなされている（特開昭61
−60660号公報、特願昭60−61194号、同60−61195号出
願）。

本発明者らは、さらに鋭意研究を進めた結果、上記一般
式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体が胃酸分泌抑制作
用のみならず、優れた細胞保護作用を有し、このため胃
腸の細胞保護剤としても有用であることを見出してい
る。この胃腸の細胞保護剤の発明については既に特許出
願がなされている（特願昭60−178951号）。

またさらに、本発明者らは、上記ベンズイミダゾール誘
導体を有効成分とする薬剤の実用化を検討する段階にお
いて、該ベンズイミダゾール誘導体は保存安定性が充分
でないことを見い出し、この保存安定性の向上を目的と
して検討した。その結果、上記ベンズイミダゾール誘導
体を微細化することにより保存安定性が向上することを
見い出している。この発明については既に特許出願がな
されている（特願昭61−38286号）。

［発明の目的］本発明の目的は、新規なベンズイミダゾール誘導体薬剤
組成物を提供することにある。

本発明の他の目的は、保存安定性が向上したベンズイミ
ダゾール誘導体薬剤組成物を提供することにある。

［発明の構成］本発明は、次の一般式（Ｉ）：（式中、R¹は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキル
基、シクロアルキル基、フェニル基又はアラルキル基を
示し、R²は水素原子又は低級アルキル基を示すか、ある
いはR¹とR²とが共同して隣接する窒素原子と共に環を形
成し、R³及びR⁴はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアミノ基
を示す）で表わされる生理活性を有するベンズイミダゾ
ール誘導体と該ベンズイミダゾール誘導体に対して５重
量％以上の塩基性有機物質とを含むことを特徴とする安
定化されたベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物にあ
る。

本発明の一般式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体は前
述のように既に公知であり、たとえば前記公開公報に記
載されている製造法により得ることができる。

一般式（Ｉ）で表わされる代表化合物としては、たとえ
ば下記の化合物があげられる。

化合物1:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール化合物2:2−（２−ジエチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール化合物3:2−（２−アミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾール化合物4:2−（２−メチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール化合物5:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）−５−メトキシベンズイミダゾール化合物6:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）−４−メチルベンズイミダゾール化合物7:2−（２−ジメチルアミノ−６−メチルベンジ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物8:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）−５−メトキシカルボニルベンズイミダゾール化合物9:2−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）−５−メチルベンズイミダゾール化合物10:5−クロロ−２−（２−ジメチルアミノベンジ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物11:5−アミノ−２−（２−ジメチルアミノベンジ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物12:2−（２−ジメチルアミノ−５−メトキシベン
ジルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物13:2−（２−ジメチルアミノ−５−メチルベンジ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物14:2−（２−ピペリジノベンジルスルフィニル）
ベンズイミダゾール化合物15:2−［２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
アミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾール化合物16:2−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾール本発明において用いるベンズイミダゾール誘導体は、前
記一般式（Ｉ）におけるR¹が、炭素原子数１〜８のアル
キル基のものであることが望ましい。R²は、低級アルキ
ル基であることが望ましい。R³は水素原子もしくは低級
アルコキシ基であることが望ましく、そしてR⁴は水素原
子もしくは低級アルキル基であることが望ましい。な
お、低級アルキル基および低級アルコキシ基としては炭
素酸１〜６のアルキル基およびアルコキシ基を挙げるこ
とができる。

本発明の安定化されたベンズイミダゾール誘導体薬剤組
成物は、上記一般式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体
に対して５重量％以上（好ましくは10重量％以上、さら
に好ましくは10〜200重量％以下）の塩基性有機物質を
含むことを特徴とする。ここで塩基性有機物質とは、水
に溶解もしは懸濁した状態でpH7より上、好ましくは８
以上、を示す物質である。

上記塩基性有機物質としては、アルカリ金属、アルカリ
土類金属もしくはアルミニウムからなる群より選ばれる
金属もしくはアミンと有機酸との塩、アミド、塩基性ア
ミノ酸、チアミン、アミンなどが好ましい。

上記の塩を形成するための用いられる有機酸としては、
脂肪酸（例、炭素数12〜22の高級脂肪酸）、安息香酸、
アルギン酸、エデト酸、クエン酸、グリチルリチン酸、
グルタミン酸、グルコン酸、コハク酸、フマル酸、サリ
チル酸、乳酸を挙げることができる。特に、ステアリン
酸、パルミチン酸、ミリスチン酸などの炭素数12〜22の
高級脂肪酸が好ましい。

上記の塩を形成するために用いられるアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属、アルミニウム、およびアミンの例とし
ては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、アルミニウム、ジイソプロパノールアミン、ジフェ
ニルアミン、エタノールアミン、ベンジルアミンを挙げ
ることができる。

アルカリ金属、アルカリ土類金属もしくはアルミニウム
からなる群より選ばれる金属もしくはアミンと有機酸と
の塩として好ましいものは、ステアリン酸ナトリウム、
ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸アルミニウム、パルミチン酸ナトリウム、パ
ルミチン酸カリウム、パルミチン酸マグネシウム、パル
ミチン酸アルミニウム、ミリスチン酸ナトリウム、ミリ
スチン酸カリウム、ミリスチン酸マグネシウム、ミリス
チン酸アルミニウム、安息香酸ナトリウム、アルギン酸
ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ム、グリチルリチン酸ナトリウム、グリチルリチン酸カ
リウム、グルタミン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウ
ム、グルコン酸カリウム、コハク酸ナトリウム、フマル
酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウムおよび乳酸カルシ
ウムを挙げることができる。

アミドの例としてはニコチン酸アミド、モノメチルニコ
チン酸アミド、塩基性アミノ酸の例としてはヒスチジ
ン、チアミンの例としてはビタミン−B₁、そしてアミン
の例としてはジイソプロパノールアミン、ジフェニルア
ミン、エタノールアミン、ベンジルアミンを挙げること
ができる。

本発明の薬剤組成物においては、一般式（Ｉ）のベンズ
イミダゾール誘導体は粒子状をなし、かつその平均粒径
が10ミクロ以下であるような微粒子状にて存在すること
が本発明の主目的であるベンズイミダゾール誘導体の保
存安定性の向上を更に助長するために望ましい。

ベンズイミダゾール誘導体の微粒子化は、たとえば、パ
ンミル、アトリションミル、スクリュークラッシャー、
リングローラーミル、ボールミルなどのメカニカルマイ
クロナイザー、ジェットミル、ジェットパルベライザ
ー、ミクロナイザー、リザクショナイザー噴射式粉砕
機、エアーミルなどの流体エネルギーマイクロナイザー
などの公知の微粒子状粉体製造装置を利用して行なうこ
とができる。

本発明のベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物は抗潰瘍
剤および細胞保護剤のいずれの用途でも有用であり、経
口投与あるいは非経口投与により、胃酸分泌の防止、過
剰の胃酸分泌を伴う症状の治療、また胃酸によらない胃
腸の炎症疾患の治療あるいは予防に有用である。

前記一般式（Ｉ）で表わされるベンズイミダゾール誘導
体を有効成分として含有する薬剤（医薬）組成物は、経
口あるいは非経口投与により投与する。経口投与剤の剤
型としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、および顆
粒剤があげられる。これらの調製には、通常の賦形剤、
崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられ
る。賦形剤としては、ブドウ糖、白糖、乳糖、微結晶セ
ルロースなどが、崩壊剤としてはデンプン、カルボキシ
メチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤としてはタ
ルク、硬化油などが、結合剤としてはヒドロキシプロピ
ルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどが
用いられる。なお、上記の各添加剤の用途の分類は便宜
的なものであり、各添加剤の作用を限定するものではな
い。

投与量は、通常成人において、有効成分分量換算で500m
g以下、好ましくは１日約100μｇ〜300mgであるが、年
令、症状等により増減することができる。

次に実施例と比較例とを挙げて、本発明をさらに詳しく
説明する。各例で用いた２−（２−ジメチルアミノベン
ジルスルフィニル）ベンズイミダゾールは下記の方法に
より製造したものである。

２−メルカプトベンズイミダゾール4.73gをエタノール1
50mlに溶解し、２−ジメチルアミノベンジルクロライド
・塩酸塩6.18gを加えて30分間室温で撹拌した。析出し
た結晶を濾取し、この結晶鵜に飽和NaHCO₃溶液を加えて
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水
で洗浄し、ぼう硝で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
をクロロホルム−アセトニトリルより再結晶して２−
（２−ジメチルアミノベンジルチオ）ベンズイミダゾー
ルを、無色結晶として5.39g得た。mp:164℃。

上記の２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）ベンズ
イミダゾール4.8gを、クロロホルム40mlとメタノール5m
lの混合液に溶解し、０℃に冷却後、ｍ−クロル過安息
香酸（純度70％）3.86gを少量ずつ加えた。10分後反応
混合物に飽和NaHCO₃溶液を加え、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し、ぼう硝で
乾燥した。クロロホルムを減圧留去し、残渣にアセトニ
トリル加え、析出した結晶を取して、2.97gの２−
（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイ
ミダゾールを無色結晶として得た。mp:116℃（分解）［実施例１〜３］２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾールの無色結晶1.0kgを、ジェットミル100AS
（富士産業（株）製）を用い、5.5kg/cm²の気流圧によ
り1kg/時の導入速度で粉砕して収率95％で、２−（２−
ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾ
ールの微細結晶（白色結晶性粉末、分解点:121〜127
℃、平均粒径:2μｍ）を得た。

上記の２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾールの微細結晶に第１表記載の塩基
性物質を1:1（重量比）にて添加混合して得た組成物
を、50℃、75％RHの条件にて16日間保存したのち、その
組成物中に残存している２−（２−ジメチルアミノベン
ジルスルフィニル）ベンズイミダゾールの量を測定する
ことにより、保存安定性を評価した。

なお、残存している２−（２−ジメチルアミノベンジル
スルフィニル）ベンズイミダゾールの測定は、試料（保
存後の組成物）を約900mg採取し、秤量したのち、これ
にメタノールを加えて振とう抽出しながら正確に100ml
とし、次いでこの抽出液をメタノールで100倍に希釈
し、その希釈液の20μを用いてHPLC法に従って定量し
て行なった。

上記の保存安定性の試験結果を第１表に示す。

［比較例１］塩基性物質の添加を省略した以外は実施例１と同様にし
て２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベ
ンズイミダゾールの保存安定性を評価した。

上記の保存安定性の試験結果を第１表に示す。

［比較例２〜９］塩基性物質を第１表記載の中性もしくは酸性物質に変え
た以外は実施例１と同様にして２−（２−ジメチルアミ
ノベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾールの保存安
定性を評価した。

上記の保存安定性の試験結果を第１表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者吉岡満子埼玉県北葛飾郡吉川町平沼1372 (72)発明者守賀輝正埼玉県三郷市彦成４丁目４−14−712 (56)参考文献特開昭62−283964（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：（式中、R¹は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキル
基、シクロアルキル基、フェニル基又はアラルキル基を
示し、R²は水素原子又は低級アルキル基を示すか、ある
いはR¹とR²とが共同して隣接する窒素原子と共に環を形
成し、R³及びR⁴はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアミノ基
を示す）で表される生理活性を有するベンズイミダゾー
ル誘導体と該ベンズイミダゾール誘導体に対して５重量
％以上の塩基性有機物質とを含むことを特徴とする安定
化されたベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物。
【請求項２】塩基性有機物質が、アルカリ金属、アルカ
リ土類金属もしくはアルミニウムからなる群より選ばれ
る金属もしくはアミンと有機酸との塩、アミド、塩基性
アミノ酸、チアミン、あるいはアミンである特許請求の
範囲第１項記載のベンズイミダゾール誘導体薬剤組成
物。
【請求項３】塩基性有機物質が、アルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属と高級脂肪酸との塩である特許請求の
範囲第１項記載のベンズイミダゾール誘導体薬剤組成
物。
【請求項４】塩基性有機物質が、ベンズイミダゾール誘
導体に対して10重量％以上含まれている特許請求の範囲
第１項記載のベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物。
【請求項５】塩基性物質が、ベンズイミダゾール誘導体
に対して10〜200重量％含まれている特許請求の範囲第
１項記載のベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物。
【請求項６】組成物中のベンズイミダゾール誘導体が粒
子状をなし、かつその平均粒径が10ミクロン以下である
特許請求の範囲第１項記載のベンズイミダゾール誘導体
薬剤組成物。
【請求項７】ベンズイミダゾール誘導体の一般式（Ｉ）
におけるR¹が炭素原子数１〜８のアルキル基である特許
請求の範囲第１項記載のベンズイミダゾール誘導体薬剤
組成物。
【請求項８】ベンズイミダゾール誘導体の一般式（Ｉ）
におけるR²が低級アルキル基である特許請求の範囲第１
項記載のベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物。
【請求項９】ベンズイミダゾール誘導体の一般式（Ｉ）
におけるR³が水素原子もしくは低級アルキル基である特
許請求の範囲第１項記載のベンズイミダゾール誘導体薬
剤組成物。
【請求項１０】ベンズイミダゾール誘導体の一般式
（Ｉ）におけるR⁴が水素原子もしくは低級アルキル基で
ある特許請求の範囲第１項記載のベンズイミダゾール誘
導体薬剤組成物。