JPH0791289B2

JPH0791289B2 - アミノ酸誘導体

Info

Publication number: JPH0791289B2
Application number: JP62000621A
Authority: JP
Inventors: ゾネバルトウルズラ
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1986-01-07
Filing date: 1987-01-07
Publication date: 1995-10-04
Anticipated expiration: 2010-10-04
Also published as: NO170976C; DK165692C; DK3887D0; AU600248B2; NO170976B; EP0231996B1; FI89481B; FI870059L; FI870059A0; EP0231996A2; PT84064B; DK3887A; DE3787657D1; IL81179A; PT84064A; FI89481C; NO870049D0; DE3787657T2; US4931450A; JPS62228073A

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の概要〕本発明は、一般式I: （式中、 R¹は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基およびア
ルコキシ基からなる群から選択される１個、２個または
それ以上の置換基により置換されたフェニル基を表わ
し、 R²はピロリル、フラニル、ピリジニル、ピラジニル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ルまたは（低級アルキル）チエニル基であってこれらの
各々がハロゲン原子、低級アルキル基およびアルコキシ
基からなる群から選択される１個、２個またはそれ以上
の置換基で置換されてもよい基を表わし、 R³は３−カルボキシピペリド−１−イル、３−カルボキ
シ−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−１−イルまたは３
−カルボキシメチルピロリジン−１−イル基、または対
応するアミドもしくは低級アルキルエステルを表わす）
で表わされる新規Ｎ−（ブテニル置換）アザ複素環式カ
ルボン酸、またはその塩に関する。これらの化合物は興
味深く価値ある薬理学的性質を有する。

〔従来技術〕

この10年間、中枢神経系における神経伝達物質であるγ
−アミノ酪酸（以後GABAと称する）に関する徹底的な薬
理学上の研究が行なわれてきた。

強化されたGABA作動活性は、不安、痛み、てんかんおよ
び筋肉ならびに動作疾患の治療に有効である。さらに、
これらの化合物は鎮静剤として使用されうる。

米国特許第4,383,999号明細書（スミスクラインベック
マン社）において、Ｎ−（４−フェニル−３−ブテニ
ル）アザ複素環式カルボン酸の幾つかの誘導体、なかで
も４位にフェニル、ｐ−フルオロフェニル、シクロヘキ
シルまたはチエニル基を有する誘導体が記載されてい
る。

J.Pharm.Exp.Therap.228（1984）,109およびその次によ
れば、Ｎ−（4,4−ジフェニル−３−ブテニル）二ペコ
チン酸（SK＆F89976Aと称す）、Ｎ−（4,4−ジフェニル
−３−ブテニル）グバシン（SK＆F100330Aと称す）、Ｎ
−（4,4−ジフェニル−３−ブテニル）−β−ホモプロ
リン（SK＆F100561と称す）およびＮ−（４−フェニル
−４−（２−チエニル）−３−ブテニル）二ペコチン酸
（SK＆F100604Jと称す）はGABA吸収の経口的に活性な阻
害剤である。

〔発明の詳細〕

ここにおいて、前記一般式Ｉで表わされる新規化合物
が、以下のように、GABA吸収阻害作用を示し、そして中
枢神経系に有効な薬理学的性質、すなわち、GABA活性の
選択的強化を有することが見出された。驚くべきこと
に、これらの効果はこれまで知られている化合物のもの
より優れている。式Ｉで表わされる化合物は、たとえ
ば、痛み、不安、てんかん、特定の筋疾患および動作疾
患ならびに他の神経系疾患の治療に、および鎮静剤およ
び催眠薬として使用されうる。

ここにおいて、ピロリル基は２−ピロリルまたは３−ピ
ロリル基であり、フラニル基は２−フラニルまたは３−
フラニル基であり、ピリジニル（ピリジル）基は２−ピ
リジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル基であり、ピ
ラジニル基は２−ピラジニルまたは３−ピラジニル基で
あり、イミダゾリル基は２−イミダゾリル、４−イミダ
ゾリルまたは５−イミダゾリル基であり、ピラゾリル基
は３−ピラゾリル、４−ピラゾリルまたは５−ピラゾリ
ル基であり、ピリミジニル基は２−ピリミジニル、４−
ピリミジニル、５−ピリミジニルまたは６−ピリミジニ
ル基であり、ピロリジニル基は２−ピロリジニルまたは
３−ピロリジニル基であり、テトラヒドロフラニル基は
２−テトラヒドロフラニルまたは３−テトラヒドロフラ
ニル基であり、ピペリジニル（ピペリジル）基は２−ピ
ペリジル、３−ピペリジルまたは４−ピペリジル基であ
り、ピペラジニル基は２−ピペラジニル、3-ピペラジニ
ルまたは4-ピペラジニル基であり、チエニル基は２−チ
エニルまたは３−チエニル基である。さらに、ハロゲン
原子は、塩素、臭素および弗素原子が好ましい。低級ア
ルキル基は炭素原子８個以下、好ましくは５個以下であ
り、幾つかの好ましいアルキル基はメチル基およびエチ
ル基である。低級アルコキシ基は炭素原子８個以下、好
ましくは５個以下であり、いくつかの好ましいアルコキ
シ基はメトキシおよびエトキシ基である。好ましくは、
（低級アルキル）チエニル基は３−メチルチエン−２−
イル基である。置換基R¹およびR²の特定の例はＮ−メチ
ルピロル−２−イル基およびＮ−メチルピロル−３−イ
ル基である。

式Ｉで表わされる化合物はたとえば次のようなものであ
る：Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロル−２−イル）−４−フェ
ニルブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸、Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロル−２−イル）−４−フェ
ニルブト−３−エン−１−イル）グバシン、Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロル−２−イル）−４−フェ
ニルブト−３−エン−１−イル）−β−ホモプロリン、Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロル−３−イル）−４−フェ
ニルブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸、Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロル−３−イル）−４−フェ
ニルブト−３−エン−１−イル）グバシン、Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロル−３−イル）−４−フェ
ニルブト−３−エン−１−イル）−β−ホモプロリン、Ｎ−（４−（フラン−２−イル）−４−フェニルブト−
３−エン−１−イル）二ペコチン酸、Ｎ−（４−（フラン−２−イル）−４−フェニルブト−
３−エン−１−イル）グバシン、Ｎ−（４−（フラン−２−イル）−４−フェニルブト−
３−エン−１−イル）−β−ホモプロリン、Ｎ−（４−（フラン−３−イル）−４−フェニルブト−
３−エン−１−イル）二ペコチン酸、Ｎ−（４−（フラン−３−イル）−４−フェニルブト−
３−エン−１−イル）グバシン、Ｎ−（４−（フラン−３−イル）−４−フェニルブト−
３−エン−１−イル）−β−ホモプロリン、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピリジン−２−イル）ブト
−３−エン−１−イル）二ペコチン酸、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピリジン−２−イル）ブト
−３−エン−１−イル）グバシン、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピリジン−２−イル）ブト
−３−エン−１−イル）β−ホモプロリン、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピリジン−３−イル）ブト
−３−エン−１−イル）二ペコチン酸、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピリジン−３−イル）ブト
−３−エン−１−イル）グバシン、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピリジン−３−イル）ブト
−３−エン−１−イル）−β−ホモプロリン、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）ブト
−３−エン−１−イル）二ペコチン酸、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）ブト
−３−エン−１−イル）グバシン、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）ブト
−３−エン−１−イル）−β−ホモプロリン、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピラジン−２−イル）ブト
−３−エン−１−イル）二ペコチン酸、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピラジン−２−イル）ブト
−３−エン−１−イル）グバシン、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピラジン−２−イル）ブト
−３−エン−１−イル）−β−ホモプロリン、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピラジン−３−イル）ブト
−３−エン−１−イル）二ペコチン酸、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピラジン−３−イル）ブト
−３−エン−１−イル）グバシン、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピラジン−３−イル）ブト
−３−エン−１−イル）−β−ホモプロリン、Ｎ−（４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−４
−フェニルブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸、Ｎ−（４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−４
−フェニルブト−３−エン−１−イル）グバシン、Ｎ−（４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−４
−フェニルブト−３−エン−１−イル）−β−ホモプロ
リン、Ｎ−（４−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−４
−フェニルブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸、Ｎ−（４−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−４
−フェニルブト−３−エン−１−イル）グバシン、Ｎ−（４−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−４
−フェニルブト−３−エン−１−イル）−β−ホモプロ
リン、Ｎ−（４−１−メチルイミダゾール−５−イル）−４−
フェニルブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸、Ｎ−（４−１−メチルイミダゾール−５−イル）−４−
フェニルブト−３−エン−１−イル）グバシン、Ｎ−（４−１−メチルイミダゾール−５−イル）−４−
フェニルブト−３−エン−１−イル）−β−ホモプロリ
ン、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピロル−２−イル）ブト−３−エン−１−イル）二ペコ
チン酸、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピロル−２−イル）ブト−３−エン−１−イル）グバシ
ン、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピロル−２−イル）ブト−３−エン−１−イル）−β−
ホモプロリン、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピロル−３−イル）ブト−３−エン−１−イル）二ペコ
チン酸、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピロル−３−イル）ブト−３−エン−１−イル）グバシ
ン、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピロル−３−イル）ブト−３−エン−１−イル）−β−
ホモプロリン、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−
３−イル）ブト−２−エン−１−イル）二ペコチン酸、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−
３−イル）ブト−２−エン−１−イル）グバシン、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−
３−イル）ブト−２−エン−１−イル）−β−ホモプロ
リン、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−
３−イル）ブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−
３−イル）ブト−３−エン−１−イル）グバシン、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−
３−イル）ブト−３−エン−１−イル）−β−ホモプロ
リン、Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピラゾール−３−イル）−４−
フェニルブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸、Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピラゾール−３−イル）−４−
フェニルブト−３−エン−１−イル）グバシン、Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピラゾール−３−イル）−４−
フェニルブト−３−エン−１−イル）−β−ホモプロリ
ン、Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピラゾール−４−イル）−４−
フェニルブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸、Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピラゾール−４−イル）−４−
フェニルブト−３−エン−１−イル）グバシン、Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピラゾール−４−イル）−４−
フェニルブト−３−エン−１−イル）−β−ホモプロリ
ン、Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピラゾール−５−イル）−４−
フェニルブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸、Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピラゾール−５−イル）−４−
フェニルブト−３−エン−１−イル）グバシン、Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピラゾール−５−イル）−４−
フェニルブト−３−エン−１−イル）−β−ホモプロリ
ン、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピラゾール−３−イル）ブト−３−エン−１−イル）二
ペコチン酸、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピラゾール−３−イル）ブト−３−エン−１−イル）グ
バシン、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピラゾール−３−イル）ブト−３−エン−１−イル）−
β−ホモプロリン、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピラゾール−４−イル）ブト−３−エン−１−イル）二
ペコチン酸、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピラゾール−４−イル）ブト−３−エン−１−イル）グ
バシン、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピラゾール−４−イル）ブト−３−エン−１−イル）−
β−ホモプロリン、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピラゾール−５−イル）ブト−３−エン−１−イル）二
ペコチン酸、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピラゾール−５−イル）ブト−３−エン−１−イル）グ
バシン、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピラゾール−５−イル）ブト−３−エン−１−イル）−
β−ホモプロリン、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（１−メチル
イミダゾール−２−イル）ブト−３−エン−１−イル）
二ペコチン酸、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（１−メチル
イミダゾール−２−イル）ブト−３−エン−１−イル）
グバシン、Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（１−メチル
イミダゾール−２−イル）ブト−３−エン−１−イル）
−β−ホモプロリン、Ｎ−（４−（３−メチル−２−チエニル）−４−フェニ
ルブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸、Ｎ−（４−（３−メチル−２−チエニル）−４−フェニ
ルブト−３−エン−１−イル）グバシン、Ｎ−（４−（３−メチル−２−チエニル）−４−フェニ
ルブト−３−エン−１−イル）ホモプロリン、およびこれらの塩。

式Ｉで表わされる化合物は幾何異性体および光学異性体
として存在してもよく、そしてすべての異性体およびこ
れらの混合物がここに含まれる。異性体はたとえばクロ
マトグラフ法または分別結晶のような一般的方法を用い
て分離されうる。

本発明の一実施態様は式Ｉで表わされる化合物の非毒性
の医薬として許容されうる塩である。塩は無機または有
機塩たとえば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
酢酸、乳酸、マレイン酸およびフタル酸から誘導される
ものを含む。

式Ｉで表わされる化合物は、次式II: Ｈ−Ｒ′³ （II）（式中、Ｒ′³はR³と同じ意味を有しただしカルボキシ
基はたとえばエステル基により保護されている。）で表
わされる化合物を、次式III: （式中、R¹およびR²は特許請求の範囲第１項に定義され
たものであり、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で表わさ
れる化合物でＮ−アルキル化することにより作られる。
この反応は、アルカリ金属炭酸塩たとえば炭酸カリウム
の存在下に不活性溶媒中、たとえば室温にて、約１日〜
12日間行なわれる。溶媒はアセトンまたはN,N−ジメチ
ルホルムアミドであるのが都合良い。式Ｉで表わされる
化合物は、得られるエステルを、好ましくは室温にて水
酸化ナトリウム水溶液とメタノールまたはエタノールの
ようなアルコールとの混合物中にて約0.5〜４時間加水
分解することによっても調製されうる。

式IIIで表わされる化合物は、適当に二置換されたケト
ンをグリニャール試薬すなわちシクロプロピルマグネシ
ウムブロミドと反応させ、続いて中間体のシクロプロピ
ルカルビノール誘導体を酢酸中の臭化水素と反応させて
開環することにより調製される。別の条件としては、た
とえばジクロロメタン中の塩化トリメチルシリルおよび
ヨウ化リチウムを用いることである。

式Ｉで表わされる化合物はヒトにおいて薬理活性を有す
るので有効である。特に、式Ｉで表わされる化合物はGA
BA吸収阻害剤として有効である。

上記指示について、投与量は使用される式Ｉで表わされ
る化合物、投与形態および所望する治療にしたがって変
化する。しかしながら、一般に、式Ｉで表わされる化合
物約15mg〜約2gの投与量で、都合良くは１日１〜５回投
与され、場合により持続した放出形態で満足すべき結果
が得られる。通常は、経口投与に適する投与形態は医薬
用担体または希釈剤と式Ｉで表わされる化合物約25mg〜
約1gとを混合したものである。これらの濃度では何ら毒
性作用は見られなかった。

式Ｉで表わされる化合物は医薬として許容されうる酸付
加塩の形で投与されてもよい。このような酸付加塩形は
遊離塩基形とほぼ同程度の活性を示す。

本発明はまた式Ｉで表わされる化合物またはその医薬と
して許容されうる塩を含む医薬組成物に関するものであ
り、通常、このような組成物は医薬用担体または希釈剤
を含む。本発明組成物は常法にしたがって調製され、た
とえばカプセル剤または錠剤のような一般的形態にな
る。

使用される医薬用担体は通常の固形または液状担体であ
る。固形担体の例としては、乳糖、白土、ショ糖、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステア
リン酸マグネシウムおよびステアリン酸である。液状担
体の例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油
および水である。同様に、担体または希釈剤は当該技術
でよく知られた遅効性物質たとえばグリセリルモノステ
アレートまたはグリセリルジステアレートを単独または
ワックスと混合したものである。

経口投与用固形担体を使用する場合には、製剤は錠剤化
されるか、粉末もしくはペレット形で硬質ゼラチンカプ
セルに入れられるかまたはトローチもしくは薬用ドロッ
プの形にされる。固形担体の量は広く変化するが、しか
し通常は約25mg〜約1gである。液状担体を使用する場合
には、製剤はシロップ、乳剤、軟質ゼラチンカプセルま
たは滅菌注射液たとえば水性または非水性液状懸濁剤の
形になる。

本発明の医薬組成物は、混合、造粒および圧縮または適
当な有効成分を様々に混合しおよび溶解して所望の最終
生成物にすることを含む通常の医薬品工業技術にしたが
って作られうる。

投与経路は活性物質を適当なまたは所望の部位へ効果的
に輸送するいかなる経路でもよく、たとえば経口または
非経口であり、経口が好ましい。

以下の記載および以下の例ならびに特許請求の範囲に開
示されている特徴は、別々にまたはそれらの組合わせた
もの両方ともに、本発明を様々な形で理解するのに重要
である。

式Ｉで表わされる化合物およびこれらを含む製剤の調製
方法を次の例でさらに説明するが、しかしながらこれら
により限定されるものではない。例は幾つかの好ましい
実施態様を説明する。

以後、T.l.c.は薄層クロマトグラフィであり、THFはテ
トラヒドロフランであり、EtOHはエタノールである。

〔実施例〕

例１シクロプロピル−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）フ
ェニルメタノール無水テトラヒドロフラン（70ml）中に
マグネシウム末（5.29g、0.22モル）が懸濁している液
へ、テトラヒドロフラン（50ml）中のシクロプロピルブ
ロミド（26.35g、0.22モル）を窒素下に滴加する。最初
の発熱がおさまった後に反応混合物を１時間加熱還流
し、その後無水テトラヒドロフラン（50ml）中のＮ−メ
チルピロール−２−イルフェニルケトン（13.3g、0.072
モル）〔ジェイ．ホワイト（J.White）およびジィ．マ
クジリブレイ（G.McGillivray）,J.Org.Chem.（1977）,
42,4248、アール．グリーンハウス（R.Greenhouse）と
シィ．ラミレズ（C.Ramirez）,J.Org.Chem.,（1985）,5
0,2961〕を滴加する。反応混合物を３時間加熱還流後、
冷却し飽和し、塩化アンモニウム水溶液（95ml）と水
（150ml）を加える。混合物を酢酸エチル（３×200ml）
で抽出し、集めた抽出液を乾燥（MgSO₄）する。残渣を
シリカゲル上でヘプタン／テトラヒドロフラン（9:1）
で溶出しながら蒸発するフラッシュクロマトグラフィに
より油状の標記化合物（9.9g、46％）が得られ、これは
放置すると固化する。T.l.c.rf＝0.35（SiO₂、ヘプタン
/THF（7:3））。

シクロプロピルカルビノールの開環：方法Ａ１−ブロモ−４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−
４−フェニルブト−３−エンシクロプロピル−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）フ
ェニルメタノールを酢酸（60ml）に溶かし、酢酸（30m
l）と48％臭化水素酸（15ml）の混液を５℃で加える。
混液を30分間撹拌し、水（300ml）へ注入する。得られ
たエマルジョンを酢酸エチル（２×100ml）で抽出す
る。集めた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液とブライ
ンで洗い、そして乾燥（MgSO₄）する。幾らか酢酸を含
む濃縮物をシリカカラム（メルクアート9385）に通しヘ
プタン／テトラヒドロフラン（19:1）で溶出する。同じ
溶媒系でさらにフラッシュクロマトグラフィを行なうと
純粋なブロミド（Ｚ異性体）が得られる。T.l.c.rf＝0.
35（SiO₂、ヘプタン/THF（9:1））。

方法Ｂ〔ジィ．バルム（G.Balme）、ジィ．フォルネ
（G.Fournet）およびジェイ．ゴア（J.Gore）、Tetrahe
dron.Lett.,（1905）,1907〕４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フェニル
ブト−３−エン−１−イルクロリドおよびヨージドシクロプロピル−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）フ
ェニルメタノール（6.46g、28.4ミリモル）をジクロロ
メタン（200ml）に溶かしリチウムヨージド（4.56g、3
1.4ミリモル）を導入する。混合物を０℃まで冷却し、
クロロトリメチルシラン（3.6ml、28.4ミリモル）を滴
加する。０℃で２時間後、反応混合物を過し蒸発する
と暗緑色油状物（7.28g）になる。シリカゲル（メルク
アート9385）上でヘプタン／テトラヒドロフラン（19:
1）で溶出するフラッシュクロマトグラフィにより標記
化合物が油状物（6.3g、64％）（ＥおよびＺ異性体の混
合物）として得られる。T.l.c.rf＝0.29（SiO₂、ヘプタ
ン/THF（9:1））。

Ｒ−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４
−フェニルブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸エ
チルエステル４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フェニル
ブト−３−エン−１−イルクロリドおよびヨージド（3.
0g、8.7ミリモル）を無水アセトン（50ml）に溶かし、
乾燥炭酸カリウム（4.8g、34.8ミリモル）、ヨウ化ナト
リウム（1.3g、8.7ミリモル）およびエチル二ペコテー
トのＲ−鏡像体（1.462g、9.3ミリモル）〔エー．エ
ム．アッカーマン（A.M.Akkerman）ら、Rec.Trav.Che
m.,1951,70,899;ジィ．ベットーニ（G.Bettoni）ら、Ga
zz.Chem.Ital.,1972,102,189）を加える。懸濁液を室温
で10日間撹拌し、過し、蒸発するとゴム状残渣とな
り、これをシリカゲル（メルクアート9385）のフラッシ
ュクロマトグラフィにより精製する。ヘプタン／テトラ
ヒドロフラン（19:1）で溶出すると標記エステル（1.74
g、54％）が油状物として得られる。T.l.c.rf＝0.06（S
iO₂、ヘプタン/THF（9:1））。

Ｒ−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４
−フェニルブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸塩
酸塩（NO−05−0356）Ｒ−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４
−フェニルブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸エ
チルエステル（1.74g、4.7ミリモル）をエタノール（50
ml）に溶かし、10N水酸化ナトリウム溶液（8.9ml）を加
える。溶液を室温で30分間撹拌し、０℃まで冷却する。
pHを4N塩酸溶液で５に調整し、溶液をジクロロメタン
（４×25ml）で抽出する。集めた抽出液を水（10ml）で
洗い、乾燥（MgSO₄）する。蒸発残渣を水（100ml）と活
性炭で処理する。シリポアフィルターを通して過する
と溶液が得られ、これを凍結−乾燥するとクリーム状固
体（1.53g、82％）の生成物が得られる。

ＥおよびＺ異性体がHPLCにより分離しうることが見出さ
れた。

例２Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フ
ェニルブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸エチル
エステル１−ブロモ−４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−
４−フェニルブト−３−エン（4.58g、15.9ミリモル）
を無水アセトン（115ml）に溶かし乾燥した炭酸カリウ
ム（8.78g、63.6ミリモル）を導入し、続いてエチル二
ペコテート（3.25g、20.7ミリモル）を導入する。反応
混合物を室温で12日間撹拌し、過し、蒸発すると褐色
油状物（6.4g）が得られる。シリカゲル（メルクアート
15111）中でヘプタン／テトラヒドロフラン（19:1）に
より溶出するカラムクロマトグラフィにより標記化合物
が油状物（3.68g、63％）として得られる。T.l.c.rf＝
0.31（SiO₂、THF/ヘプタン（3:7））。

Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フ
ェニルブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸塩酸塩
（NO−05−0165）Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フ
ェニルブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸エチル
エステル（2.75g、7.5ミリモル）をエタノール（70ml）
に溶かす。10N水酸化ナトリウム溶液（14ml）を導入
し、溶液を室温で30分間撹拌し、その後０℃まで冷却す
る。pHを4N塩酸溶液で７に調整し、反応混合物をジクロ
ロメタン（４×100ml）（エマルジョン）で抽出する。
集めた有機抽出液を飽和ブライン（20ml）と水（20ml）
の混液で洗う。層が分離し、水層をジクロロメタン（10
0ml）で洗う。集めた抽出液を乾燥（Ma₂SO₄）し、“ハ
イフロ”を通して過する。液を蒸発して残渣を水15
0mlに溶かし、脱色（木炭）し凍結乾燥する。標記アミ
ノ酸が高密度白色粉末（Ｚ異性体）（1.83g、72％）と
して得られる。

T.l.c.rf＝0.33（SiO₂、ジクロロメタン／メタノール
（4:1））。

例３２−ベンゾイル−Ｎ−エチルピロール２−ベンゾイルピロール（参考、例１に記載のようなも
の）（10.27g、0.06モル）を乾燥N,N−ジメチルホルム
アミド（120ml）に溶かし、乾燥N,N−ジメチルホルムア
ミド（120ml）中の水素化ナトリウム（2.016g、0.084モ
ル）（60％油状分散液）と一緒にする。反応混合物を室
温で18時間撹拌し、水（100ml）を加える。反応混合物
をジエチルエーテル（３×100ml）で抽出し、集めた抽
出液に水（200ml）で洗う。有機層を乾燥（MgSO₄）し蒸
発すると標記化合物が油状物（11.74g、98％）として得
られる。T.l.c.rf＝0.53）SiO₂、ジクロロメタン／メタ
ノール（98:2））。

このケトンを、例１に記載した方法（方法Ｂを用いる）
により４−（Ｎ−エチルピロール−２−イル）−４−フ
ェニルブト−３−エン−１−イルクロリドとヨージドの
混合物へ転化する。

Ｒ−Ｎ−（（４−Ｎ−エチルピロール−２−イル）−４
−フェニルブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸エ
チルエステル４−（Ｎ−エチルピロール−２−イル）−４−フェニル
ブト−３−エン−１−イルカロリドおよびヨージド（3.
16g、９ミリモル）を無水アセトン（50ml）に溶かし、
乾燥炭酸カリウム（4.97g、36ミリモル）、ヨウ化ナト
リウム（2.7g、18ミリモル）およびエチル二ペコテート
のＲ−鏡像体（1.93g、13.7ミリモル）を導入する。懸
濁液を室温で10日間撹拌し、過し、蒸発すると残渣が
得られる。残渣をシリカゲル（メルクアート9385）上で
ヘプタン／テトラヒドロフラン（19:1）で溶出するカラ
ムクロマトグラフィにより精製すると標記エステル（1.
50g、43％）がゴム状物として得られる。T.l.c.rf＝0.2
1（SiO₂、ヘプタン/THF（4:1））。

Ｒ−Ｎ−（（４−Ｎ−エチルピロール−２−イル）−４
−フェニルブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸Ｒ−Ｎ−（（４−Ｎ−エチルピロール−２−イル）−４
−フェニルブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸エ
チルエステル（0.14g、0.4ミリモル）を、例１で概略し
た方法により加水分解する。標記酸が凍結−乾燥固体
（54mg、33％）（Ｚ異性体）として得られる;m.p.56.5
−60℃（分解）。

例４Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フ
ェニルブト−３−エン−１−イル）グバシンメチルエス
テル４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フェニル
ブト−３−エン−１−イルクロリドおよびヨージド（1.
46g、4.3ミリモル）（例１）を無水アセトン（30ml）に
溶かし、乾燥炭酸カリウム、（2.37g、17.2ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム（0.645g、4.3ミリモル）およ
びグバシンメチルエステル塩酸塩（0.995g、5.6ミリモ
ル）を加える。懸濁液を室温で５日間撹拌し、例１で記
載したように処理すると標記エステル（1.1g、72％）が
淡黄茶色油状物（ＥおよびＺ異性体の混合物）として得
られる。T.l.c.rf＝0.05（SiO₂、ヘプタン/THF（9:
1））。

Ｎ−（４−（Ｎ−（メチルピロール−２−イル）−４−
フェニルブト−３−エン−１−イル）グバシン塩酸塩
（ＥおよびＺ異性体の混合物）（NO−05−0387）Ｎ−（４−（Ｎ−（メチルピロール−２−イル）−４−
フェニルブト−３−エン−１−イル）グバシン（1.02
g、2.9ミリモル）を例１に記載の方法により加水分解す
る。標記酸が凍結乾燥固体（0.64g、52％）として得ら
れる；融点:81.5−84℃（ＥおよびＺ異性体）。

Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フ
ェニルブト−３−エン−１−イル）グバシンメチルエス
テル１−ブロモ−４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−
４−フェニルブト−３−エン（0.60g、2.08ミリモル）
を無水アセトン（20ml）に溶かし、乾燥炭酸カリウム
（1.10g、８ミリモル）を導入し、続いてグバシンメチ
ルエステル塩酸塩（0.37g、2.08ミリモル）を導入す
る。反応混合物を室温で10日間撹拌し例１で記載された
ように処理すると標記エステル（Ｚ異性体）（380mg、5
2％）が油状物として得られる。T.l.c.rf＝0.32（Si
O₂、ヘプタン/THF（9:1））。

Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フ
ェニルブト−３−エン−イル）グバシン塩酸塩（Ｚ−異
性体）NO−05−0227 Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フ
ェニルブト−３−エン−１−イル）グバシンメチルエス
テルを例１に記載の方法により加水分解する。標記の酸
が凍結乾燥した白色粉末（60mg、38％）として得られ
る：融点70℃。

例５シクロプロピルフェニル−（４−ピリジル）メタノール乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中のマグネシウム末
（2.65g、0.109モル）をシクロプロピルブロミド（13.2
ml、0.109モル）で滴加処理する。反応混合物を、最初
の発熱がおさまった後に１時間還流加熱し、次いで４−
ベンゾイルピリジン（10g、0.0545モル）を導入する。
還流加熱を２時間続け反応混合物を冷却し飽和塩化アン
モニウム溶液（70ml）を加える。この水層を酢酸エチル
（３×200ml）で抽出し、集めた抽出液を乾燥する（MgS
O₄）。蒸発により粗製固形残渣（6.23g）が得られ、こ
れをトルエンから再結晶すると標記のアルコール（2.57
g、21％）が得られる。m.p.171−172℃。T.l.c.rf＝0.0
65（SiO₂,THF/ヘプタン（3:7））。

１−ブロモ−４−フェニル−４−（４−ピリジル）ブト
−３−エンシクロプロピルフェニル−４−（４−ピリジル）メタノ
ール（2.4g、10.6ミリモル）を酢酸（25ml）に溶かす。
溶液を０℃まで冷やす。臭化水素の47％溶液（5ml）を
加え、反応混合物を室温で3.5時間、および40℃で１時
間撹拌する。反応混合物を水（100ml）へ注入し、この
水層を酢酸エチル（３×50ml）で抽出する。集めた有機
抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（40ml）と飽和ブラ
イン（40ml）で洗い、そして乾燥（MgSO₄）する。蒸発
により粗生成物（3.26g）が得られ、これをシリカゲル
（メルクアート9385）上のフラッシュクロマトグラフィ
により精製する。ヘプタン／酢酸エチル（7:3）で抽出
すると油状物（1.38g、45％）が得られ、これを放置す
ると固化する。T.l.c.rf＝0.13（SiO₂、ヘプタン／酢酸
エチル（7:3））。

Ｎ−（４−フェニル−４−（４−ピリジル）ブト−３−
エン−１−イル）二ペコチン酸、エチルエステル１−ブロモ−４−フェニル−４−（４−ピリジル）ブト
−３−エン（1.0g、3.5ミリモル）、エチル二ペコテー
ト（0.72g、4.6ミリモル）および炭酸カリウム、（1.93
g、14.0ミリモル）を室温で５日間撹拌する。反応混合
物を過し蒸発すると残渣が得られ、これをシリカゲル
（メルクアート9385）でのフラッシュクロマトグラフィ
により精製する。ジクロロメタン／エタノール/25％ア
ンモニウム溶液（190:9:1）で溶出すると標記化合物が
油状物として得られる。T.l.c.rf＝0.23（SiO₂、CH₂Cl₂
/EtOH/NH₃（190:9:1））。

Ｎ−（４−フェニル−４−（４−ピリジル）ブト−３−
エン−１−イル）二ペコチン酸塩酸塩（NO−05−0358）Ｎ−（４−フェニル−４−（４−ピリジル）ブト−３−
エン−１−イル）二ペコチン酸エチルエステルを例１で
略述した方法により加水分解する。標記酸が凍結乾燥固
体として得られる。

例６２−メチルフェニル−４−ピリジルメタノール乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中のマグネシウム末
（3.2g、0.131モル）を２−ブロモトルエン（15g、0.08
7モル）で滴加処理する。反応混合物を、最初の発熱が
おさまった後に１時間還流加熱する。冷後、乾燥テトラ
ヒドロフラン（30ml）中の４−ピリジルカボキシアルデ
ヒド（14.38g、0.131モル）をゆっくり導入し、続いて
反応混合物を２時間還流加熱する。反応を例５で示すよ
うに行なう（グリニャール反応）と、標記アルコール
（5.92g、34％）が得られる。T.l.c.rf＝0.24（SiO₂、
酢酸エチル）４−（２−メチルベンゾイル）ピリジンピリジニウムクロロクロメート（9.29g、43.1ミリモ
ル）をジクロロメタン（50ml）中に溶かし、ジクロロメ
タン（30ml）中の２−メチルフェニル−４−ピリジルメ
タノール（5.72g、28.7ミリモル）の溶液を加える。反
応混合物が直ちに暗色になり、室温で２時間撹拌する。
ジエチルエーテル（350ml）を加え、反応混合物を“ハ
イフロ”を通して過し、蒸発すると暗色油状物（11.2
6g）となる。シリカゲル（メルクアート9385）において
ヘプタン／テトラヒドロフラン（4:1）で溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィを行なうと標記化合物（2.74
g、48％）が油状物として得られる。T.l.c.rf＝0.45（S
iO₂、酢酸エチル）。

このケトンを例１に記載した方法（方法Ａ）により１−
ブロモ−４−（２−メチルフェニル）−４−（４−ピリ
ジル）ブト−３−エンへ転化する。

Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（４−ピリジ
ル）ブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸エチルエ
ステル１−ブロモ−４−（２−メチルフェニル）−４−（４−
ピリジル）ブト−３−エン（1.9g、7.6ミリモル）を無
水アセトン（30ml）中に溶かし、乾燥炭酸カリウム（4.
2g、30.4ミリモル）とエチル三ペコテート（2.39g、15.
2ミリモル）を導入する。懸濁液を18時間室温で撹拌
し、過し蒸発すると残渣が得られる。残渣をシリカゲ
ル（メルクアート9385）においてヘプタン／テトラヒド
ロフラン（7:3）で溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィにより精製すると標記エステル（0.67g、41％）が赤
色油状物（ＥおよびＺ異性体）として得られる。T.l.c.
rf＝0.08（SiO₂；ヘプタン/THF（7:3））。

Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（４−ピリジ
ル）ブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（４−ピリジ
ル）ブト−３−エン−１−イル）二ペコチン酸エチルエ
ステル（0.67g、1.8ミリモル）をエタノール（20ml）に
溶かし、10N水酸化ナトリウム溶液（3.42ml）を加え
る。溶液を室温で0.5時間撹拌し、pHを4N塩酸で５に調
整する。溶液をグウエックス（Dowex）50W×８イオン交
換樹脂（H⁺型）のカラムへ施こす。水、続いて希アンモ
ニア溶液で溶出すると標記酸（180mg、30％）が得られ
る。

例７２−メチルフェニル−（３−メチル−２−チエニル）メ
タノール例６に記載した方法により、溶媒としてジエチルエーテ
ル（150ml）を用いて、２−ブロモトルエン（35.55g、
0.208モル）、マグネシウム末（5.1g、0.208モル）およ
び３−メチルチオフェン−２−アルデヒド（23.6g、0.1
87モル）から標記化合物を調製する。収率は36.0g（88
％）。T.l.c.rf＝0.39（SiO₂、ヘプタン/THF（7:
3））。

３−メチル−２−（２−メチルベンゾイル）チオフェン２−メチルフェニル−（３−メチル−２−チエニル）メ
タノール（36.0g、0.165モル）をジクロロメタン（400m
l）に溶かし、二酸化マンガン（58g、0.667モル）を加
える。反応混合物を18時間還流加熱し、冷却し、さらに
二酸化マンガン（30g、0.34モル）を導入する；還流を
さらに18時間続ける。混合物を過し蒸発して残渣（32
g）を得、これを減圧（0.2mmHg）にて留去する。100−1
20℃で沸とうする分画（4.8g）と120〜132℃で沸とうす
る分画（21.0g）を集めると標記化合物が油状物（25.8
g、72％）として得られる。

ケトンを、例１の方法（方法Ａ）にしたがって、１−ブ
ロモ−４−（２−メチルフェニル）−４−（３−メチル
−２−チエニル）ブト−３−エンへ転化する。

Ｒ−Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（３−メ
チル−２−チエニル）ブト−３−エン−１−イル）二ペ
コチン酸エチルエステル１−ブロモ−４−（２−メチルフェニル）−４−（３−
メチル−２−チエニル）ブト−３−エン（3.0g、9.34ミ
リモル）を無水アセトン（40ml）に溶かし、乾燥炭酸カ
リウム（1.38g、10ミリモル）、ヨウ化カリウム（0.2
g、１ミリモル）およびエチル二ペコテートのＲ−鏡像
体（1.57g、10ミリモル）を導入する。懸濁液を室温で1
8時間撹拌し、過し、蒸発して残渣を得る。残渣をシ
リカゲル（メルクアート9385）上でヘプタン／テトラヒ
ドロフラン（4:1）で溶出する“フラッシュ”クロマト
グラフィにより精製すると、標記エステル（2.4g、65
％）が油状物として得られる。T.l.c.rf＝0.40（SiO₂、
ヘプタン/THF（7:3））。

Ｒ−Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（３−メ
チル−２−チエニル）ブト−３−エン−１−イル）二ペ
コチン酸（NO−05−0340）Ｒ−Ｎ−（４−（Ｚ−メチルフェニル）−４−（３−メ
チル−２−チエニル）ブト−３−エン−１−イル）二ペ
コチン酸エチルエステル（1.4g、3.52ミリモル）を、例
１に概略した方法により加水分解する。標記酸が固形物
（1.1g、85％）として得られる；融点65−67℃。

例８シクロプロピル−２−フリルフェニルメタノール無水テトラヒドロフラン（6ml）中にマグネシウム末
（0.26g、10.5ミリモル）が懸濁している液へ、テトラ
ヒドロフラン（5ml）中のシクロプロピルブロミド（1.2
8g、10.5ミリモル）を窒素下に滴加する。反応混合物を
最初の反応がおさまった後に１時間還流加熱し、その後
に２−ベンゾイルフラン（12g、7.0ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン（10ml）中の溶液として加える。反応混合
物を例１に記載したように処理して標記アルコールを油
状物として得る。

T.l.c.rf＝0.23（SiO₂、ヘプタン/THF（7:3））。

この化合物を例１に記載した方法（方法Ａ）により１−
ブロモ−４−（２−フラニル）−４−フェニルブト−３
−エンへ直接転化する。

Ｎ−（４−（２−フラニル）−４−フェニルブト−３−
エン−１−イル）二ペコチン酸エチルエステル１−ブロモ−４−（２−フラニル）−４−フェニルブト
−３−エン（0.23g、0.83ミリモル）を無水アセトン（1
0ml）に溶かし、乾燥炭酸カリウム（0.46g、3.32ミリモ
ル）を加え、続いてエチル二ペコテート（0.16g、１ミ
リモル）を加える。懸濁液を室温で９日間撹拌し、過
し、蒸発すると残渣が得られる。残渣をシリカゲル（メ
ルクアート9385）中でカラムクロマトグラフィにかけ、
ヘプタン／テトラヒドロフラン（7:3）で溶出すること
により精製すると標記エステル（140ml、47％）が油状
物として得られる。T.l.c.rf＝0.36（SiO₂、ヘプタン/T
HF（7:3））。

Ｎ−（４−（２−フラニル）−４−フェニルブト−３−
エン−１−イル）二ペコチン酸Ｎ−（４−（２−フラニル）−４−フェニルブト−３−
エン−１−イル）二ペコチン酸エチルエステル（130m
g、0.36ミリモル）を例１に記載の方法により加水分解
する。標記の酸が凍結乾燥した固体として得られる。T.
l.c.rf＝0.43（SiO₂、メタノール）。

例９上記成分を十分に混合し、硬質ゼラチンカプセルへ入れ
る。このようなカプセルを治療の必要な対象物へ１日１
〜５回経口投与して中枢神経系におけるGABA作動活性を
強化する。

例10 化合物をコーンスターチの2/3とともに十分混合し造粒
する。得られた粒状物を乾燥し、残りの成分と混合し、
そして錠剤へ圧縮する。

このように調製されたカプセル剤または錠剤を経口投与
する。他の式Ｉで表わされる化合物もまた使用可能であ
る。

薬理学試験最初に DBA/2種のマウスにおいて大きな音により引き起こされ
るけいれんは、抗てんかん薬効果を評価するための確実
なモデルであると考えられる〔たとえば、イー．エヌ．
ピーターセン（E.N.Petersen）ら:Psychopharmacol.83
（1984）,240およびエー．ジィ．チャプマン（A.G.Chap
man）ら:Arzmein.−Forsch.10（1984）,1261〕。ロータ
ロッド試験および牽引試験（Rotarod and Traction tes
ts）を用いて試験薬の鎮静作用を評価する。

方法雄のDBA/2マウス（８±1g）をすべての実験で使用す
る。動物を１分間ロータロッド（6rpm;ロッド径2.5cm）
中で予備訓練する。試験化合物を腹腔内注射する。25分
後、動物にロータロッド中で２分間試験を行なう。ロッ
ドに滞まるのに失敗した数を数える。10を越える失敗率
を最大スコア10とする。スータロッド試験の後ただち
に、動物を牽引試験において試験する（例えば、Psycho
pharmacol.前出）。この試験において、動物は、細い棒
（直径2.5mm）を前足で５秒間握り、そしてこの時間内
に牽引反応（後足の１つで棒を握る）を示すことが要求
される。試験の成績は５秒間の試験時間での牽引反応の
有無に基づく、最後に、牽引試験の後、動物をそれぞれ
室に入れ、ここで30秒間111dBで14kHzのサイナス音（si
nustone）にさらす。この期間の間、次の挙動が記録さ
れた： “暴走（Wild running）”、間代性けいれんおよび死薬試験化合物を蒸留水に溶かすかまたは５％クレモポア中
に懸濁させる。注射量は0.2ml/マウスである。

結果次の第Ｉ表において、ロータロッドED₅₀／強直性けいれ
んED₅₀の比が試験化合物について示される。NO−05−03
40はＲ−Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（３
−メチル−２−チエニル）ブト−３−エン−１−イル）
二ペコチン酸であり、NO−05−0356はＲ−Ｎ−（４−
（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フェニルブト
−３−エン−１−イル）二ペコチン酸である。

第Ｉ表化合物比 NO−05−0340 ８ NO−05−0356 21 SK＆F 100330A １ SK＆F 89976A ５ SK＆F 100561 ７

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式I: （式中、 R¹は、所望によりハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基により置換されたフェニル基を表わ
し、 R²はフラニル基、低級アルキルチエニル基または低級ア
ルキルピロリル基（ここにおいて、アルキル基はチエニ
ル基又はピロリル基の基の位置に対しオルトに位置す
る）を表わし；そして R³は３−カルボキシピペリジン−１−イル基、３−カル
ボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−１−イル基
を表わす）で表わされる化合物又はその医薬として許容し得る塩又
はその低級アルキルエステル。
【請求項２】R³が３−カルボキシピペリジン−１−イル
または３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジ
ン−１−イル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化
合物。
【請求項３】R²がピロリル基又はチエニル基（これらの
基の各々は基の位置に対しオルトにアルキルで置換され
ている）である、特許請求の範囲第１項又は２項記載の
化合物。
【請求項４】R¹が２−メチルフェニルであり、R²が３−
メチルチエン−２−イルでありそしてR³がニペコチン酸
である、請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項５】R¹がフェニルであり、R²がＮ−メチルピロ
ール−２−イルであり、そしてR³がニペコチン酸であ
る、請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項６】R¹がフェニルであり、R²がＮ−メチルピロ
リル−２−イルでありそしてR³がグバシンである、請求
の範囲第１項記載の化合物。
【請求項７】R¹がフェニルであり、R²がＮ−エチルピロ
ール−２−イルでありそしてR³がニペコチン酸である、
請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項８】次式I: （式中、 R¹は、所望によりハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基により置換されたフェニル基を表わ
し、 R²はフラニル基、低級アルキルチエニル基または低級ア
ルキルピロリル基（ここにおいて、アルキル基はチエニ
ル基又はピロリル基の基の位置に対しオルトに位置す
る）を表わし；そして R³は３−カルボキシピペリジン−１−イル基、３−カル
ボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−１−イル基
を表わす）で表わされる化合物又はその医薬として許容し得る塩又
はその低級アルキルエステルを含んでなる抗痙攣薬。
【請求項９】R³が３−カルボキシピペリジン−１−イル
または３−カルボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジ
ン−１−イル基を表わす特許請求の範囲第８項記載の抗
痙攣薬。
【請求項１０】R²がピロリル又はチエニル基（これらの
基の各々は基の位置に対しオルトにアルキルで置換され
ている）である、特許請求の範囲第８項記載の抗痙攣
薬。
【請求項１１】R¹が２−メチルフェニルであり、R²が３
−メチルチエン−２−イルでありそしてR³がニペコチン
酸である、請求の範囲第８項記載の抗痙攣薬。
【請求項１２】R¹がフェニルであり、R²がＮ−メチルピ
ロール−２−イルであり、そしてR³がニペコチン酸であ
る、請求の範囲第８項記載の抗痙攣薬。
【請求項１３】R¹がフェニルであり、R²がＮ−メチルピ
ロリル−２−イルでありそしてR³がグバシンである、請
求の範囲第８項記載の抗痙攣薬。
【請求項１４】R¹がフェニルであり、R²がＮ−エチルピ
ロール−２−イルでありそしてR³がニペコチン酸であ
る、請求の範囲第８項記載の抗痙攣薬。
【請求項１５】投薬単位形態で25mg〜1gの化合物を含有
する、請求の範囲第８〜14項のいずれか１項に記載の抗
痙攣薬。
【請求項１６】次式I: （式中、 R¹は、所望によりハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基により置換されたフェニル基を表わ
し、 R²はフラニル基、低級アルキルチエニル基または低級ア
ルキルピロリル基（ここにおいて、アルキル基はチエニ
ル基又はピロリル基の基の位置に対しオルトに位置す
る）を表わし；そして R³は３−カルボキシピペリジン−１−イル基、３−カル
ボキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−１−イル基
を表わす）で表わされる化合物又はその医薬として許容し得る塩の
製造方法であって、次式IV: （式中、R¹およびR²は式Ｉで定義された意味でありＲ′
³とR³と同じ意味を有し、但し、カルボキシ基はエステ
ル基により保護されている。）で表わされる化合物を加
水分解し、所望により、式Ｉで表わされる化合物をその
塩へ転化するかまたは塩を式Ｉで表わされる化合物へ転
化することからなる前記式Ｉで表わされる化合物または
その塩の製造方法。