JPH0794469B2 - Ｎ−アシル化シクロヘキサペプチド化合物 - Google Patents
Ｎ−アシル化シクロヘキサペプチド化合物Info
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- JPH0794469B2 JPH0794469B2 JP3046422A JP4642291A JPH0794469B2 JP H0794469 B2 JPH0794469 B2 JP H0794469B2 JP 3046422 A JP3046422 A JP 3046422A JP 4642291 A JP4642291 A JP 4642291A JP H0794469 B2 JPH0794469 B2 JP H0794469B2
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- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Description
【０００１】本発明は式
【化２】 （式中Ｒは a) ５〜２３個の炭素原子を有する直鎖又は
分枝鎖アルキル、 b) ５〜２３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アル
ケニル、 c) アリール、好ましくはフェニル及び、置換基がＣ1
〜Ｃ10アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルコキシ又はＣ1 〜Ｃ10
チオアルコキシから選択される置換フェニル、 d) ヘテロアリール、好ましくはピリル、チオフェニ
ル、フリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ
フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル又はピリジ
ニルである：のいずれかである）を有する新規な半合成
化合物に関する。
分枝鎖アルキル、 b) ５〜２３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アル
ケニル、 c) アリール、好ましくはフェニル及び、置換基がＣ1
〜Ｃ10アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルコキシ又はＣ1 〜Ｃ10
チオアルコキシから選択される置換フェニル、 d) ヘテロアリール、好ましくはピリル、チオフェニ
ル、フリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ
フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル又はピリジ
ニルである：のいずれかである）を有する新規な半合成
化合物に関する。
【０００２】代表的なアルキルは直鎖及び分枝鎖オクタ
デシル、ヘキサデシル、ドデシル、デシル、テトラデシ
ル、トリデシル、ペンタデシル等である。Ｒがアルケニ
ルであるときの代表的なＲ基は８，１１−ヘプタデカジ
エニル、２−ヘキセニル、４−オクテニル、７−ペンタ
デセニル、８−ヘプタデセニル、１０−ヘプタデセニル
等である。Ｒがアリール及び置換アリールであるときの
代表的なＲ基はフェニル、トリル、キシリル、２−エチ
ルフェニル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフ
ェニル、４−イソオクチルフェニル、４−tert−ブチル
フェニル、４−デシルフェニル、３−エトキシフェニ
ル、４−イソプロポキシフェニル、４−（ｎ−ノニルオ
キシ）フェニル、４−（ｎ−オクチルオキシ）フェニ
ル、４−（ｎ−デシルオキシ）フェニル、２，４−ジメ
トキシフェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、２−
メチルチオフェニル、４−（ｎ−ノニルチオ）フェニ
ル、４−（ｎ−オクチルチオ）フェニル、メシチル等で
ある。
デシル、ヘキサデシル、ドデシル、デシル、テトラデシ
ル、トリデシル、ペンタデシル等である。Ｒがアルケニ
ルであるときの代表的なＲ基は８，１１−ヘプタデカジ
エニル、２−ヘキセニル、４−オクテニル、７−ペンタ
デセニル、８−ヘプタデセニル、１０−ヘプタデセニル
等である。Ｒがアリール及び置換アリールであるときの
代表的なＲ基はフェニル、トリル、キシリル、２−エチ
ルフェニル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフ
ェニル、４−イソオクチルフェニル、４−tert−ブチル
フェニル、４−デシルフェニル、３−エトキシフェニ
ル、４−イソプロポキシフェニル、４−（ｎ−ノニルオ
キシ）フェニル、４−（ｎ−オクチルオキシ）フェニ
ル、４−（ｎ−デシルオキシ）フェニル、２，４−ジメ
トキシフェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、２−
メチルチオフェニル、４−（ｎ−ノニルチオ）フェニ
ル、４−（ｎ−オクチルチオ）フェニル、メシチル等で
ある。
【０００３】Ｒがヘテロアリールであるときの代表的な
Ｒ基は２−ピリル、３−ピリル、２−フリル、３−フリ
ル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニ
ル、２−インドリル、２−ベンゾフリル、２−ベンズイ
ミダゾリル、２−イミダゾリル、チオフェン−２−イル
等である。一般式を表わすために以後“化合物Ｉ”とい
う表現を使用することができ、従って化合物は全て式
（Ｉ）に含まれる。
Ｒ基は２−ピリル、３−ピリル、２−フリル、３−フリ
ル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニ
ル、２−インドリル、２−ベンゾフリル、２−ベンズイ
ミダゾリル、２−イミダゾリル、チオフェン−２−イル
等である。一般式を表わすために以後“化合物Ｉ”とい
う表現を使用することができ、従って化合物は全て式
（Ｉ）に含まれる。
【０００４】これらの化合物はシクロヘキサペプチド化
合物である化合物Ａのアシル化によって製造される。
合物である化合物Ａのアシル化によって製造される。
【化３】
【０００５】式Ａの化合物は抗生物質１−〔４，５−ジ
ヒドロキシ−Ｎ2−（１０，１２−ジメチル−１−オキ
ソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン〕−５−（３−ヒド
ロキシ−Ｌ−グルタミン）−６−〔３−ヒドロキシ−Ｌ
−プロリン〕エキノカンジンＢ（化合物Ｂ）の酵素的脱
アシル化によって製造される。
ヒドロキシ−Ｎ2−（１０，１２−ジメチル−１−オキ
ソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン〕−５−（３−ヒド
ロキシ−Ｌ−グルタミン）−６−〔３−ヒドロキシ−Ｌ
−プロリン〕エキノカンジンＢ（化合物Ｂ）の酵素的脱
アシル化によって製造される。
【化４】
【０００６】化合物Ａの製造は化合物Ｂを栄養培地又は
緩衝液中でアクチノプラナセエ（Actinoplanaceae)又は
シュードモナス（Pseudomonadacea)科の微生物の完全細
胞中に存在する、又はこれから得られた脱アシル化酵素
で脱アシル化して行われる。一般的には２０〜４０℃好
ましくは２５〜３０℃の範囲の温度、pH約5.０〜8.０で
撹拌及び通気しながらシュードモナスを使用する場合に
は１６〜４８時間又はアクチノプラナセエを使用する場
合には４０〜６０時間反応させ、脱アシル化の完了が基
質の抗カンジダ活性の消失によって示されるか又は予め
測定した標準品を用いた分析用ＨＰＬＣ検定によって判
定されるまで作用させる。化合物ＢをＰ．アシドボラン
ス（acidovorans)ＡＴＣＣ５３９４２を用いて脱アシル
化する化合物Ａの製造については以下で詳細に記載さ
れ、また同時係属中の米国特許出願番号第 492,001号
（代理人整理番号１７９９６）で説明及び特許を請求し
ており、この開示を引用して組み込むものとする。
緩衝液中でアクチノプラナセエ（Actinoplanaceae)又は
シュードモナス（Pseudomonadacea)科の微生物の完全細
胞中に存在する、又はこれから得られた脱アシル化酵素
で脱アシル化して行われる。一般的には２０〜４０℃好
ましくは２５〜３０℃の範囲の温度、pH約5.０〜8.０で
撹拌及び通気しながらシュードモナスを使用する場合に
は１６〜４８時間又はアクチノプラナセエを使用する場
合には４０〜６０時間反応させ、脱アシル化の完了が基
質の抗カンジダ活性の消失によって示されるか又は予め
測定した標準品を用いた分析用ＨＰＬＣ検定によって判
定されるまで作用させる。化合物ＢをＰ．アシドボラン
ス（acidovorans)ＡＴＣＣ５３９４２を用いて脱アシル
化する化合物Ａの製造については以下で詳細に記載さ
れ、また同時係属中の米国特許出願番号第 492,001号
（代理人整理番号１７９９６）で説明及び特許を請求し
ており、この開示を引用して組み込むものとする。
【０００７】化合物Ｂを得るには、ザレリオン・アルボ
リコラ（Zalerion arboricola)ＡＴＣＣ２０８６８又は
変異体ＡＴＣＣ２０９５７（アメリカンタイプカルチュ
アコレクション１２３０１パークローン ドライブ ロ
ックビルＭＤ２０８５７に寄託）を炭素源、窒素源及び
無機塩類を含む栄養培地中で７〜１４日間撹拌しながら
又は撹拌せずに培養し、次いでメタノールを加えて代謝
生成物を回収し、好ましくは酢酸エチルのような酸素化
溶媒に分配した後溶媒を除去し、残留物を適切な溶媒に
溶かし、１段階又はそれ以上のクロマトグラフィ分離を
行う。クロマトグラフィについては以下で詳細に記載さ
れ１９８９年６月３０日に出願された同時係属中の米国
特許出願番号第 374,416号及び同時係属中の米国特許出
願番号第492,025号（代理人整理番号１７９５１−Ｉ
Ａ）同第 492,026号（代理人整理番号１８０８２）及び
同第 492,024号（代理人整理番号１８０２２）にも記載
されている。これらの引例の開示もまた引用して組み込
むものとする。
リコラ（Zalerion arboricola)ＡＴＣＣ２０８６８又は
変異体ＡＴＣＣ２０９５７（アメリカンタイプカルチュ
アコレクション１２３０１パークローン ドライブ ロ
ックビルＭＤ２０８５７に寄託）を炭素源、窒素源及び
無機塩類を含む栄養培地中で７〜１４日間撹拌しながら
又は撹拌せずに培養し、次いでメタノールを加えて代謝
生成物を回収し、好ましくは酢酸エチルのような酸素化
溶媒に分配した後溶媒を除去し、残留物を適切な溶媒に
溶かし、１段階又はそれ以上のクロマトグラフィ分離を
行う。クロマトグラフィについては以下で詳細に記載さ
れ１９８９年６月３０日に出願された同時係属中の米国
特許出願番号第 374,416号及び同時係属中の米国特許出
願番号第492,025号（代理人整理番号１７９５１−Ｉ
Ａ）同第 492,026号（代理人整理番号１８０８２）及び
同第 492,024号（代理人整理番号１８０２２）にも記載
されている。これらの引例の開示もまた引用して組み込
むものとする。
【０００８】化合物Ｉをシクロヘキサペプチド（化合物
Ａ）から製造するには化合物Ａを活性エステル
Ａ）から製造するには化合物Ａを活性エステル
【化５】 と緊密に接触させて行なうことができる。式中Ｒは前で
定義した通りであり、Ｘは塩素、フッ素、臭素、シアニ
ド、１−ベンゾトリアゾレート、ペンタクロロフェノキ
シド、トリクロロフェノキシド、ピバロエート、アルキ
ルスルホネート又はアリールスルホネートのような適当
な脱離基である。
定義した通りであり、Ｘは塩素、フッ素、臭素、シアニ
ド、１−ベンゾトリアゾレート、ペンタクロロフェノキ
シド、トリクロロフェノキシド、ピバロエート、アルキ
ルスルホネート又はアリールスルホネートのような適当
な脱離基である。
【０００９】適当な溶媒としては水、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン及び種々のエーテルを含む。反
応を行なうには、化合物Ｂの脱アシル化から得られる精
製化合物あるいは一部精製試料を乾燥ジメチルホルムア
ミドに溶解し、得られた溶液をＲＣＯＸと緊密に接触さ
せる。添加順序は問題ではない。得られた混合液を室温
で約１６〜２０時間（便利には一晩）撹拌し、この時化
合物Ｉの生成反応が起こる。この反応の終了後、真空中
４０℃で濃縮してジメチルホルムアミドを除去し、得ら
れた残留物を好ましくは順次エーテルで２回摩砕し、次
いで濾過する。フィルターケーク生成物は一般に流動性
のある固形物質であり、溶離剤としてアセトニトリル／
水を用いて典型的には0.５ｇ相当を用い、逆相ＨＰＬＣ
により精製する。カンジダ・アルビカンス検定、Ｕ．
Ｖ．又は屈折率によって決定された精製生成物を含む画
分を合し、まず減圧下で濃縮し次に凍結乾燥して生成物
を単離する。カンジダアルビカンス生物検定はアシル化
されていないシクロヘキサペプチド化合物がカンジダア
ルビカンスに対して不活性であるので、有用である。
チルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン及び種々のエーテルを含む。反
応を行なうには、化合物Ｂの脱アシル化から得られる精
製化合物あるいは一部精製試料を乾燥ジメチルホルムア
ミドに溶解し、得られた溶液をＲＣＯＸと緊密に接触さ
せる。添加順序は問題ではない。得られた混合液を室温
で約１６〜２０時間（便利には一晩）撹拌し、この時化
合物Ｉの生成反応が起こる。この反応の終了後、真空中
４０℃で濃縮してジメチルホルムアミドを除去し、得ら
れた残留物を好ましくは順次エーテルで２回摩砕し、次
いで濾過する。フィルターケーク生成物は一般に流動性
のある固形物質であり、溶離剤としてアセトニトリル／
水を用いて典型的には0.５ｇ相当を用い、逆相ＨＰＬＣ
により精製する。カンジダ・アルビカンス検定、Ｕ．
Ｖ．又は屈折率によって決定された精製生成物を含む画
分を合し、まず減圧下で濃縮し次に凍結乾燥して生成物
を単離する。カンジダアルビカンス生物検定はアシル化
されていないシクロヘキサペプチド化合物がカンジダア
ルビカンスに対して不活性であるので、有用である。
【００１０】本発明の化合物は、抗菌剤であり抗真菌剤
及び抗寄生虫剤として、哺乳類に感染する生物の抑制に
有用である。これらは真菌種例えばＣ．アルビカンス
（albicans) 、Ｃ．パラプシロシス（prapsilosis)、
Ｃ．トロピカリス（tropicalis)、Ｃ．シュードトロピ
カリス（pseudotropicalis) 、クリプトコッカス ネオ
ホルマンス（Cryptococcus neoformans)、Ｃ．ギリアモ
ンジイ（guilliermondii)、サッカロミセスセレビシエ
（Saccharomyces cerevisiae) 、アスペルギルスフミガ
タス（Aspergillus fumigatus)等による真菌感染症の抑
制及びニューモシスチス カリニイ（Pneumocystis car
inii) の抑制に特に有用である。
及び抗寄生虫剤として、哺乳類に感染する生物の抑制に
有用である。これらは真菌種例えばＣ．アルビカンス
（albicans) 、Ｃ．パラプシロシス（prapsilosis)、
Ｃ．トロピカリス（tropicalis)、Ｃ．シュードトロピ
カリス（pseudotropicalis) 、クリプトコッカス ネオ
ホルマンス（Cryptococcus neoformans)、Ｃ．ギリアモ
ンジイ（guilliermondii)、サッカロミセスセレビシエ
（Saccharomyces cerevisiae) 、アスペルギルスフミガ
タス（Aspergillus fumigatus)等による真菌感染症の抑
制及びニューモシスチス カリニイ（Pneumocystis car
inii) の抑制に特に有用である。
【００１１】真菌感染症を引き起こす真菌の抑制におけ
る有用度は、例えば培地として１％デキストロースを含
む酵母窒素塩基（ディフコ）（ＹＮＢＤ）を用いるミク
ロブイヨン希釈検定で決定することができる。この検定
では、化合物Ｉを１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）に可溶化し２５６０μg ／mlまで希釈する。次いで
これらの化合物をＹＮＢＤにより２５６μg ／mlまで希
釈する。この懸濁液0.１５mlを９６穴マイクロプレート
（ウェルは各々ＹＮＤＢ0.１５mlを含む）の上段列に分
配して薬剤濃度１２８μg ／mlとする。
る有用度は、例えば培地として１％デキストロースを含
む酵母窒素塩基（ディフコ）（ＹＮＢＤ）を用いるミク
ロブイヨン希釈検定で決定することができる。この検定
では、化合物Ｉを１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）に可溶化し２５６０μg ／mlまで希釈する。次いで
これらの化合物をＹＮＢＤにより２５６μg ／mlまで希
釈する。この懸濁液0.１５mlを９６穴マイクロプレート
（ウェルは各々ＹＮＤＢ0.１５mlを含む）の上段列に分
配して薬剤濃度１２８μg ／mlとする。
【００１２】サブローデキストロース寒天で維持した酵
母培養物をＹＭブイヨン（ディフコ）に移し、３５℃で
一晩振盪しながら（２５０rpm ）インキュベートする。
インキュベート後、各培養液を滅菌水で希釈して最終濃
度１〜５×１０6 コロニー形成単位（ＣＦＵ）／mlを得
る。９６穴ミクロプレートに１ウェル当り1.５μl をＭ
ＩＣ−２０００（ダイノテック）を用いて接種して、１
ウェル当りの最終接種物1.５〜7.５×１０3 細胞を得
る。このミクロプレートを３５℃で２４時間インキュベ
ートする。薬剤の最小阻止濃度（ＭＩＣ）は目に見える
増殖がないことで示される。ＭＩＣを記録した後プレー
トを振盪して細胞を再浮遊させる。その後９６穴ミクロ
プレートの各ウェルから1.５μl 試料をとり、サブロー
デキストロース寒天を含む１穴トレーに移す。接種した
トレーを２８℃で２４時間インキュベートした後読み取
る。ＭＦＣは１スポット当り増殖がないか又は４コロニ
ー以下を示す薬剤の最低濃度として定義する。
母培養物をＹＭブイヨン（ディフコ）に移し、３５℃で
一晩振盪しながら（２５０rpm ）インキュベートする。
インキュベート後、各培養液を滅菌水で希釈して最終濃
度１〜５×１０6 コロニー形成単位（ＣＦＵ）／mlを得
る。９６穴ミクロプレートに１ウェル当り1.５μl をＭ
ＩＣ−２０００（ダイノテック）を用いて接種して、１
ウェル当りの最終接種物1.５〜7.５×１０3 細胞を得
る。このミクロプレートを３５℃で２４時間インキュベ
ートする。薬剤の最小阻止濃度（ＭＩＣ）は目に見える
増殖がないことで示される。ＭＩＣを記録した後プレー
トを振盪して細胞を再浮遊させる。その後９６穴ミクロ
プレートの各ウェルから1.５μl 試料をとり、サブロー
デキストロース寒天を含む１穴トレーに移す。接種した
トレーを２８℃で２４時間インキュベートした後読み取
る。ＭＦＣは１スポット当り増殖がないか又は４コロニ
ー以下を示す薬剤の最低濃度として定義する。
【００１３】この検定では化合物はカンジダアルビカン
スに対してＭＦＣ0.１２５〜１６μg ／mlを有すること
が判明した。本化合物はまた抗ニューモシスチス活性並
びに抗真菌活性を意味する、１，３−グルカン合成酵素
阻害活性を有する。１，３−β−グルカン合成検定は、
１２５mMトリス HCl（pH7.０）、0.２５mMジチオスレイ
トール、0.１５mMフッ化フェニルメチルスルホニル、0.
４０Ｍグリセロール、0.７５mMＥＤＴＡ、1.０％ウシ血
清アルブミン、４0.０nMグアノシン５′−〔α−チオ〕
トリホスフェート（四リチウム塩）の混合液８０μl 中
のカンジダアルビカンスのプロトプラストを用い、ＩＣ
50を Proc. Natl. Acad. Sci. 米国第８７巻（１９９０
年）５９５０頁に詳細に記載される通り決定することに
より行なうことができる。この検定で本化合物群はＩＣ
500.３、1.０及び3.０μM を有することが判明した。
スに対してＭＦＣ0.１２５〜１６μg ／mlを有すること
が判明した。本化合物はまた抗ニューモシスチス活性並
びに抗真菌活性を意味する、１，３−グルカン合成酵素
阻害活性を有する。１，３−β−グルカン合成検定は、
１２５mMトリス HCl（pH7.０）、0.２５mMジチオスレイ
トール、0.１５mMフッ化フェニルメチルスルホニル、0.
４０Ｍグリセロール、0.７５mMＥＤＴＡ、1.０％ウシ血
清アルブミン、４0.０nMグアノシン５′−〔α−チオ〕
トリホスフェート（四リチウム塩）の混合液８０μl 中
のカンジダアルビカンスのプロトプラストを用い、ＩＣ
50を Proc. Natl. Acad. Sci. 米国第８７巻（１９９０
年）５９５０頁に詳細に記載される通り決定することに
より行なうことができる。この検定で本化合物群はＩＣ
500.３、1.０及び3.０μM を有することが判明した。
【００１４】化合物を哺乳類の真菌感染症の治療に治療
薬剤として使用するほかに、真菌の増殖を抑制すること
が望まれる所で例えば消費産物、植物及び植物の各部
分、植物生産物、木材及び製材、パルプ及び紙等に用い
ることができる。真菌感染症に用いられる場合、治療上
有効な量が投与されるが、実際の投薬量は使用される個
々の化合物、治療される患者の身体の状態、及び感染の
程度と種類によって異なる。治療は通常低い投薬量で開
始し、所望の効果が得られるまで増加する。これらの化
合物は非経口的、経口的、局所的、吸入法、通気法又は
他の薬剤投与手段によって投与することができる。
薬剤として使用するほかに、真菌の増殖を抑制すること
が望まれる所で例えば消費産物、植物及び植物の各部
分、植物生産物、木材及び製材、パルプ及び紙等に用い
ることができる。真菌感染症に用いられる場合、治療上
有効な量が投与されるが、実際の投薬量は使用される個
々の化合物、治療される患者の身体の状態、及び感染の
程度と種類によって異なる。治療は通常低い投薬量で開
始し、所望の効果が得られるまで増加する。これらの化
合物は非経口的、経口的、局所的、吸入法、通気法又は
他の薬剤投与手段によって投与することができる。
【００１５】これらの化合物が通常の医薬配合手法に従
って医薬的に使用し得る担体と共に新規な医薬組成物と
して処方されるとき顕著な特性を最も効果的に利用する
ことができる。新規な組成物は少なくとも化合物Ｉの治
療上有効な量、通常は少なくとも１％を含むが濃縮組成
物は、９０重量％まで含むことができる。組成物を調製
するには、化合物Ｉを通常の医薬媒質のいずれかと緊密
に混和させる。
って医薬的に使用し得る担体と共に新規な医薬組成物と
して処方されるとき顕著な特性を最も効果的に利用する
ことができる。新規な組成物は少なくとも化合物Ｉの治
療上有効な量、通常は少なくとも１％を含むが濃縮組成
物は、９０重量％まで含むことができる。組成物を調製
するには、化合物Ｉを通常の医薬媒質のいずれかと緊密
に混和させる。
【００１６】組成物は、経口投薬形態で調製することが
できる。液体製剤用には化合物Ｉは水、グリコール、オ
イル、アルコール等の液体担体と共に処方され、カプセ
ル剤及び錠剤のような固体製剤用には、化合物Ｉはデン
プン、糖、カリオン、エチルセルロース、炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、タルク、ラク
トースのような固体担体及び一般にはステアリン酸カル
シウムのような滑沢剤と結合剤、崩壊剤等と共に処方さ
れる。投与の容易さから、錠剤及びカプセル剤が最も有
利な経口投薬形態を示す、投与の容易さ及び投薬量の均
一性に対して単位投薬形態として組成物を処方すること
が特に有利である。
できる。液体製剤用には化合物Ｉは水、グリコール、オ
イル、アルコール等の液体担体と共に処方され、カプセ
ル剤及び錠剤のような固体製剤用には、化合物Ｉはデン
プン、糖、カリオン、エチルセルロース、炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、タルク、ラク
トースのような固体担体及び一般にはステアリン酸カル
シウムのような滑沢剤と結合剤、崩壊剤等と共に処方さ
れる。投与の容易さから、錠剤及びカプセル剤が最も有
利な経口投薬形態を示す、投与の容易さ及び投薬量の均
一性に対して単位投薬形態として組成物を処方すること
が特に有利である。
【００１７】化合物Ｉは注射用組成物として処方するこ
とができ、必要があれば防腐剤を添加したアンプル又は
多回投与用容器の単位投薬形態で存在させることができ
る。また組成物は水中0.８５％塩化ナトリウム又は５％
デキストロースのような油性又は水性賦形剤中の懸濁
液、溶液又はエマルジョンのような形態を使用すること
ができ、沈殿防止剤、安定剤及び／又は分散剤のような
処方剤を含有することができる。食塩水又はグルコース
のような緩衝剤並びに添加剤は等張な溶液を生成させる
ために加えることができる。あるいは有効成分は投与前
に適当な賦形剤と一緒に再構成するための粉末形態にあ
ることができる。
とができ、必要があれば防腐剤を添加したアンプル又は
多回投与用容器の単位投薬形態で存在させることができ
る。また組成物は水中0.８５％塩化ナトリウム又は５％
デキストロースのような油性又は水性賦形剤中の懸濁
液、溶液又はエマルジョンのような形態を使用すること
ができ、沈殿防止剤、安定剤及び／又は分散剤のような
処方剤を含有することができる。食塩水又はグルコース
のような緩衝剤並びに添加剤は等張な溶液を生成させる
ために加えることができる。あるいは有効成分は投与前
に適当な賦形剤と一緒に再構成するための粉末形態にあ
ることができる。
【００１８】“単位投薬形態”とは物理的に分けられた
単位を意味し、各々の単位は、医薬担体と共に所望の治
療効果を生じるように計算された有効成分の所定量を含
有している。この単位投薬形態の具体例は錠剤、カプセ
ル剤、丸剤、粉末包、オブラート包、アンプル又は多回
投与用容器に計量された単位等である。抗真菌適用の単
位投薬形態は化合物の１種を１００〜２００mgを含むこ
とができる。適用が局所である場合には、化合物は白色
ワセリン、無水ラノリン、セチルアルコール、コールド
クリーム、グリセリルモノステアレート、ローズ水等の
通常のクリーム剤及び軟膏として処方することができ
る。通常１〜２％のクリーム又は溶液を調製し、治療さ
れる面に適用される。
単位を意味し、各々の単位は、医薬担体と共に所望の治
療効果を生じるように計算された有効成分の所定量を含
有している。この単位投薬形態の具体例は錠剤、カプセ
ル剤、丸剤、粉末包、オブラート包、アンプル又は多回
投与用容器に計量された単位等である。抗真菌適用の単
位投薬形態は化合物の１種を１００〜２００mgを含むこ
とができる。適用が局所である場合には、化合物は白色
ワセリン、無水ラノリン、セチルアルコール、コールド
クリーム、グリセリルモノステアレート、ローズ水等の
通常のクリーム剤及び軟膏として処方することができ
る。通常１〜２％のクリーム又は溶液を調製し、治療さ
れる面に適用される。
【００１９】次の実施例は本発明を具体的に説明するも
のであり、限定するものとして解釈されるべきではな
い。
のであり、限定するものとして解釈されるべきではな
い。
【００２０】実施例Ｉ １−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ2 −（１−オキソ〔４
−ｎ−オクチルオキシベンゾイル〕）オルニチン〕−５
−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−〔３−ヒドロキ
シプロリン〕エキノカンジンＢ（Ｉａ）
−ｎ−オクチルオキシベンゾイル〕）オルニチン〕−５
−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−〔３−ヒドロキ
シプロリン〕エキノカンジンＢ（Ｉａ）
【化６】 Ａ．ペンタフルオロフェニル４−（ｎ−オクチルオキ
シ）ベンゾエートの製造 酢酸エチル５０mlに４−（ｎ−オクチルオキシ）安息香
酸7.５０ｇ（３0.０ミリモル）を懸濁した液にペンタフ
ルオロフェノール6.０７ｇ（３3.０ミリモル）を加え
た。得られた混合液を氷浴で冷却し、この冷却溶液にジ
シクロヘキシルカルボジイミド6.４６ｇ（３3.０ミリモ
ル）を撹拌しながら加えた。この混合液を室温で４時間
撹拌し、この時反応によりペンタフルオロフェニル４−
（ｎ−オクチルオキシ）ベンゾエートとジシクロヘキシ
ルウレアの生成が起こった。反応混合液中に沈殿したジ
シクロヘキシルウレアを濾過で除去し、廃ケークを酢酸
エチルで洗浄し、濾液と酢酸エチル洗液を合わせて水で
分配し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。この乾
燥溶液を減圧下で溶媒を除去し、ペンタフルオロフェニ
ル４−（ｎ−オクチルオキシ）ベンゾエート１1.８０ｇ
（収率９４％）を白色結晶固形物質として得た、m.p.
４６〜４７℃。
シ）ベンゾエートの製造 酢酸エチル５０mlに４−（ｎ−オクチルオキシ）安息香
酸7.５０ｇ（３0.０ミリモル）を懸濁した液にペンタフ
ルオロフェノール6.０７ｇ（３3.０ミリモル）を加え
た。得られた混合液を氷浴で冷却し、この冷却溶液にジ
シクロヘキシルカルボジイミド6.４６ｇ（３3.０ミリモ
ル）を撹拌しながら加えた。この混合液を室温で４時間
撹拌し、この時反応によりペンタフルオロフェニル４−
（ｎ−オクチルオキシ）ベンゾエートとジシクロヘキシ
ルウレアの生成が起こった。反応混合液中に沈殿したジ
シクロヘキシルウレアを濾過で除去し、廃ケークを酢酸
エチルで洗浄し、濾液と酢酸エチル洗液を合わせて水で
分配し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。この乾
燥溶液を減圧下で溶媒を除去し、ペンタフルオロフェニ
ル４−（ｎ−オクチルオキシ）ベンゾエート１1.８０ｇ
（収率９４％）を白色結晶固形物質として得た、m.p.
４６〜４７℃。
【００２１】Ｂ．化合物Ｉａの製造 以下に記載される方法で化合物Ｂの脱アシル化によって
得られた化合物Ａの半精製品5.０ｇをジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）６０mlに溶解した。この化合物Ａ溶液１
５mlを、セクションＡで記載した通り製造した４−（ｎ
−オクチルオキシ）安息香酸のペンタフルオロフェニル
エステル0.９４８ｇに加え、この混合液を室温で一晩
（約１６時間）撹拌した。この時間の終わりにこの混合
液を減圧下４０℃で濃縮してジメチルホルムアミドを除
去して化合物Ｉａを残留物として得る。この残留物をエ
ーテルで２回、塩化メチレンで２回、次にまたエーテル
で摩砕した後0.５ｇをとり、アセトニトリル／水（４０
／６０）で溶離する“ゾルバックス”（デュポン）Ｃ８
１″直径カラムによる分取用ＨＰＬＣで精製した。Ｃ．
アルビカンス検定で決定した有効成分を含む溶出液画分
を合わせ、まず減圧下で濃縮し、次に凍結乾燥して化合
物Ｉａ、分子量１０５８を固形物質として得る。
得られた化合物Ａの半精製品5.０ｇをジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）６０mlに溶解した。この化合物Ａ溶液１
５mlを、セクションＡで記載した通り製造した４−（ｎ
−オクチルオキシ）安息香酸のペンタフルオロフェニル
エステル0.９４８ｇに加え、この混合液を室温で一晩
（約１６時間）撹拌した。この時間の終わりにこの混合
液を減圧下４０℃で濃縮してジメチルホルムアミドを除
去して化合物Ｉａを残留物として得る。この残留物をエ
ーテルで２回、塩化メチレンで２回、次にまたエーテル
で摩砕した後0.５ｇをとり、アセトニトリル／水（４０
／６０）で溶離する“ゾルバックス”（デュポン）Ｃ８
１″直径カラムによる分取用ＨＰＬＣで精製した。Ｃ．
アルビカンス検定で決定した有効成分を含む溶出液画分
を合わせ、まず減圧下で濃縮し、次に凍結乾燥して化合
物Ｉａ、分子量１０５８を固形物質として得る。
【００２２】実施例 II １−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ2 −（１−オキソ−
９，１２−オクタデカジエニル）オルニチン〕−５−
（３−ヒドロキシグルタミン）−６−〔３−ヒドロキシ
プロリン〕エキノカンジンＢ（Ｉｂ）
９，１２−オクタデカジエニル）オルニチン〕−５−
（３−ヒドロキシグルタミン）−６−〔３−ヒドロキシ
プロリン〕エキノカンジンＢ（Ｉｂ）
【化７】
【００２３】Ａ．ペンタフルオロフェニルリノレエート
の製造 実施例Ｉで記載した方法と同様の操作で、リノール酸0.
６３６ｇ（2.２７ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド0.５１５ｇとペンタフルオロフェノール0.４６
０ｇを酢酸エチル４ml中で反応させてペンタフルオロフ
ェニルリノレエートを得た。このエステルは淡色固形物
質である。
の製造 実施例Ｉで記載した方法と同様の操作で、リノール酸0.
６３６ｇ（2.２７ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド0.５１５ｇとペンタフルオロフェノール0.４６
０ｇを酢酸エチル４ml中で反応させてペンタフルオロフ
ェニルリノレエートを得た。このエステルは淡色固形物
質である。
【００２４】Ｂ．化合物Ｉｂの製造 実施例Ｉで記載した方法と同様の操作で、実施例Ｉの通
り製造した化合物Ａの半精製品のジメチルホルムアミド
溶液１５mlを用い、上記セクションＡで製造したペンタ
フルオロフェニルリノレエートに加え、この混合液を室
温で一晩撹拌した。化合物Ｉｂが反応混合液中で生成
し、減圧下蒸発でジメチルホルムアミドを除去し、残留
物を処理し“ゾルバックス”カラムにより分取用ＨＰＬ
Ｃで精製し次に溶出液を濃縮及び凍結乾燥により回収し
て分子量１０８８の固形物質を得た。
り製造した化合物Ａの半精製品のジメチルホルムアミド
溶液１５mlを用い、上記セクションＡで製造したペンタ
フルオロフェニルリノレエートに加え、この混合液を室
温で一晩撹拌した。化合物Ｉｂが反応混合液中で生成
し、減圧下蒸発でジメチルホルムアミドを除去し、残留
物を処理し“ゾルバックス”カラムにより分取用ＨＰＬ
Ｃで精製し次に溶出液を濃縮及び凍結乾燥により回収し
て分子量１０８８の固形物質を得た。
【００２５】実施例 III １−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ2 −（１−オキソ−オ
クタデセ−９−エニル）オルニチン〕−５−（３−ヒド
ロキシグルタミン）−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕
エキノカンジンＢ（Ｉｃ）
クタデセ−９−エニル）オルニチン〕−５−（３−ヒド
ロキシグルタミン）−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕
エキノカンジンＢ（Ｉｃ）
【化８】
【００２６】Ａ．ペンタフルオロフェニルオレエートの
製造 前述の方法と同様に行なった操作としてオレイン酸0.６
４７ｇ（2.２７ミリモル）と、当量のジシクロヘキシル
カルボジイミドとペンタフルオロフェノールを反応させ
てペンタフルオロフェニルオレエートを得る。この反応
混合液を処理した後ペンタフルオロフェニルオレエート
を淡色残留物として回収する。
製造 前述の方法と同様に行なった操作としてオレイン酸0.６
４７ｇ（2.２７ミリモル）と、当量のジシクロヘキシル
カルボジイミドとペンタフルオロフェノールを反応させ
てペンタフルオロフェニルオレエートを得る。この反応
混合液を処理した後ペンタフルオロフェニルオレエート
を淡色残留物として回収する。
【００２７】Ｂ．化合物Ｉｃの製造 実施例Ｉ及びIIと同様の方法で実施例Ｉで記載した通り
製造した化合物Ａの半精製品のジメチルホルムアミド溶
液の１５mlを用い、上記セクションＡで製造したペンタ
フルオロフェニルオレエートに加えこの混合液を室温で
一晩撹拌して反応混合液中に化合物Ｉｃを生成させる。
この反応混合液を減圧下でジメチルホルムアミドを蒸発
させ、残留物をエーテルと塩化メチレンで摩砕し、分取
用ＨＰＬＣで精製し、溶出液を濃縮、凍結乾燥して化合
物Ｉｃ、分子量１０９０を得る。
製造した化合物Ａの半精製品のジメチルホルムアミド溶
液の１５mlを用い、上記セクションＡで製造したペンタ
フルオロフェニルオレエートに加えこの混合液を室温で
一晩撹拌して反応混合液中に化合物Ｉｃを生成させる。
この反応混合液を減圧下でジメチルホルムアミドを蒸発
させ、残留物をエーテルと塩化メチレンで摩砕し、分取
用ＨＰＬＣで精製し、溶出液を濃縮、凍結乾燥して化合
物Ｉｃ、分子量１０９０を得る。
【００２８】実施例IV 前の実施例と同様の方法で１−〔４，５−ジヒドロキシ
−Ｎ2 −（１−オキソオクタデシル）−オルニチン〕−
５−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−〔３−ヒドロ
キシプロリン〕−エキノカンジンＢ（式Ｉｄ）
−Ｎ2 −（１−オキソオクタデシル）−オルニチン〕−
５−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−〔３−ヒドロ
キシプロリン〕−エキノカンジンＢ（式Ｉｄ）
【化９】 を、(1) ステアリン酸、ペンタフルオロフェノール及び
ジシクロヘキシルカルボジイミドを酢酸エチル中で冷却
しながら混和してペンタクロロフェニルステアレートを
得、(2) こうして得たペンタクロロフェニルエステルを
ジメチルホルムアミド中化合物Ａの溶液に加えて分子量
１０９２を有する式（Ｉｄ）の化合物を得ることによっ
て製造する。
ジシクロヘキシルカルボジイミドを酢酸エチル中で冷却
しながら混和してペンタクロロフェニルステアレートを
得、(2) こうして得たペンタクロロフェニルエステルを
ジメチルホルムアミド中化合物Ａの溶液に加えて分子量
１０９２を有する式（Ｉｄ）の化合物を得ることによっ
て製造する。
【００２９】実施例Ｖ １−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ2 −（１−オキソ−ド
デシル）オルニチン〕−５−（３−ヒドロキシグルタミ
ン）−６−〔３−ヒドロキシ−プロリン〕エキノカンジ
ンＢ（Ｉｅ）
デシル）オルニチン〕−５−（３−ヒドロキシグルタミ
ン）−６−〔３−ヒドロキシ−プロリン〕エキノカンジ
ンＢ（Ｉｅ）
【化１０】
【００３０】Ａ．ペンタフルオロフェニルラウレートの
製造 酢酸エチル１０mlにラウリン酸1.００１ｇを懸濁した液
にペンタフルオロフェノール1.０１２ｇ（5.５ミリモ
ル）を加え、次にジシクロヘキシルカルボジイミド1.１
３４ｇ（5.５ミリモル）を加え、この混合液を室温で４
時間撹拌してペンタフルオロフェニルラウレートとジシ
クロヘキシルウレア副生成物を得た。この生成物を濾過
し、廃ケークを酢酸エチルで洗浄し、濾液と洗液を濃縮
してペンタフルオロフェニルラウレートを油状物質2.０
２ｇとして得た。
製造 酢酸エチル１０mlにラウリン酸1.００１ｇを懸濁した液
にペンタフルオロフェノール1.０１２ｇ（5.５ミリモ
ル）を加え、次にジシクロヘキシルカルボジイミド1.１
３４ｇ（5.５ミリモル）を加え、この混合液を室温で４
時間撹拌してペンタフルオロフェニルラウレートとジシ
クロヘキシルウレア副生成物を得た。この生成物を濾過
し、廃ケークを酢酸エチルで洗浄し、濾液と洗液を濃縮
してペンタフルオロフェニルラウレートを油状物質2.０
２ｇとして得た。
【００３１】Ｂ．化合物Ｉｅの製造 乾燥ＤＭＦ３ml中に化合物Ａ（酵素的脱アシル化によっ
て得た純度５２％）0.３０１ｇを懸濁した液に、上述の
通り製造したペンタフルオロフェニルラウレート0.３０
５ｇを加え、得られた混合液を室温で１８時間撹拌し
た。この時間の終わりにＤＭＦを減圧下で除去して残留
物を得、これをエーテルで摩砕した。混合液を濾過し、
固形物をエーテルで洗浄した。次いで固形物を移動相７
０：３０（（９５：５の水／アセトニトリル）／（９
５：５のアセトニトリル／水））約２mlに溶解し、濾過
（“アノテック”２５とフィルター）し、次にクロマト
グラフィー（カラム：２５cm×２４mm“ゾルバックス”
Ｃ８、移動相で溶離）処理し、約２０mlの画分を２３０
nmで検出して集めた。画分を分析用ＨＰＬＣ（カラム５
mm×２５cm“ゾルバックス”Ｃ８）にかけ、同一溶媒系
の流速1.５ml／分で溶離し、２１０nM及び１0.０８分の
Ｒｔ（保持時間）で検出した。所望の保持時間を有する
画分を合わせ濃縮してアセトニトリルを除去し凍結乾燥
して化合物Ｉｅを得た。 MS(FAB) ： 1015 (M+Li)1 H NMR（δ）： 7.13 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.74 (d, 2
H, J=8.6 Hz), 5.27 (d,1H, J=2.7 Hz), 5.08 (d, 1H,
J=4.1 Hz), 4.98 (d, 1H, J=3.5 Hz), 1.16 (d,3H, J=
6.1 Hz), 0.90 (t, 3H, J=6.6 Hz).
て得た純度５２％）0.３０１ｇを懸濁した液に、上述の
通り製造したペンタフルオロフェニルラウレート0.３０
５ｇを加え、得られた混合液を室温で１８時間撹拌し
た。この時間の終わりにＤＭＦを減圧下で除去して残留
物を得、これをエーテルで摩砕した。混合液を濾過し、
固形物をエーテルで洗浄した。次いで固形物を移動相７
０：３０（（９５：５の水／アセトニトリル）／（９
５：５のアセトニトリル／水））約２mlに溶解し、濾過
（“アノテック”２５とフィルター）し、次にクロマト
グラフィー（カラム：２５cm×２４mm“ゾルバックス”
Ｃ８、移動相で溶離）処理し、約２０mlの画分を２３０
nmで検出して集めた。画分を分析用ＨＰＬＣ（カラム５
mm×２５cm“ゾルバックス”Ｃ８）にかけ、同一溶媒系
の流速1.５ml／分で溶離し、２１０nM及び１0.０８分の
Ｒｔ（保持時間）で検出した。所望の保持時間を有する
画分を合わせ濃縮してアセトニトリルを除去し凍結乾燥
して化合物Ｉｅを得た。 MS(FAB) ： 1015 (M+Li)1 H NMR（δ）： 7.13 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.74 (d, 2
H, J=8.6 Hz), 5.27 (d,1H, J=2.7 Hz), 5.08 (d, 1H,
J=4.1 Hz), 4.98 (d, 1H, J=3.5 Hz), 1.16 (d,3H, J=
6.1 Hz), 0.90 (t, 3H, J=6.6 Hz).
【００３２】実施例ＶＩ １−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２ −（１−オキソ−
テトラデシル）オルニチン〕−５−（３−ヒドロキシグ
ルタミン）−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカ
ンジンＢ（Ｉｆ）
テトラデシル）オルニチン〕−５−（３−ヒドロキシグ
ルタミン）−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカ
ンジンＢ（Ｉｆ）
【化１１】
【００３３】Ａ．ペンタフルオロフェニルミリステート
の製造 酢酸エチル１０mlにミリスチン酸1.１４１ｇを懸濁した
液にペンタフルオロフェノール1.０１２ｇ（5.５ミリモ
ル）を加え、次にジシクロヘキシルカルボジイミド1.３
４ｇ（5.５ミリモル）を加え、この混合液を室温で４時
間撹拌してペンタフルオロフェニルミリステートとジシ
クロヘキシルウレアを得た。後者を濾過で除去し、廃ケ
ークを酢酸エチルで洗浄し、洗液と濾液を濃縮してペン
タフルオロフェニルミリステートを白色固形物質2.００
ｇとして得た。
の製造 酢酸エチル１０mlにミリスチン酸1.１４１ｇを懸濁した
液にペンタフルオロフェノール1.０１２ｇ（5.５ミリモ
ル）を加え、次にジシクロヘキシルカルボジイミド1.３
４ｇ（5.５ミリモル）を加え、この混合液を室温で４時
間撹拌してペンタフルオロフェニルミリステートとジシ
クロヘキシルウレアを得た。後者を濾過で除去し、廃ケ
ークを酢酸エチルで洗浄し、洗液と濾液を濃縮してペン
タフルオロフェニルミリステートを白色固形物質2.００
ｇとして得た。
【００３４】Ｂ．化合物Ｉｆの製造 乾燥ＤＭＦ３mlに化合物Ａ（純度５２％）0.３００ｇを
懸濁した液にペンタフルオロフェニルミリステート0.３
０５ｇを加え、更にＤＭＦ１mlをフラスコの側面をすす
ぐために加えた。得られた混合液を約２４時間撹拌し
た。次いでＤＭＦを減圧下で除去し、残っている残留物
をエーテルで摩砕した。固形物の沈殿を濾過して回収
し、風乾、0.３３ｇを得た。この固形物を移動相６０：
４０（９５：５水／アセトニトリル）／（９５：５アセ
トニトリル／水）の混合液に溶かしこみ濾過して溶離用
の移動相組成を用いて流速１０ml／分でクロマトグラフ
ィー処理し、２３０nmに於ける検出により約２０mlの画
分を集めた。画分を分析用ＨＰＬＣ（カラム：５mm×２
５cm“ゾルバックスＣ８”、同一溶媒系４５℃で流速1.
５ml／分で溶離し、２１０nM及びＲｔ7.８４分に於て検
出する）で監視した。所望の画分を合わせ、濃縮してア
セトニトリルを除去し、次に凍結乾燥して所望のミリス
チン酸アナログ化合物（Ｉｆ）0.０６ｇを得た。 MS(FAB) ： 1043 (M+Li)1 H NMR（δ）： 7.13 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.74 (d, 2
H, J=8.6 Hz), 5.27 (d,1H, J=2.7 Hz), 5.08 (d, 1H,
J=4.1 Hz), 4.98 (d, 1H, J=3.2 Hz), 4.98 (d,1H, J=
3.2 Hz), 1.16 (d, 3H, J=6.2 Hz), 0.09 (t, 3H, J=6.
6 Hz).
懸濁した液にペンタフルオロフェニルミリステート0.３
０５ｇを加え、更にＤＭＦ１mlをフラスコの側面をすす
ぐために加えた。得られた混合液を約２４時間撹拌し
た。次いでＤＭＦを減圧下で除去し、残っている残留物
をエーテルで摩砕した。固形物の沈殿を濾過して回収
し、風乾、0.３３ｇを得た。この固形物を移動相６０：
４０（９５：５水／アセトニトリル）／（９５：５アセ
トニトリル／水）の混合液に溶かしこみ濾過して溶離用
の移動相組成を用いて流速１０ml／分でクロマトグラフ
ィー処理し、２３０nmに於ける検出により約２０mlの画
分を集めた。画分を分析用ＨＰＬＣ（カラム：５mm×２
５cm“ゾルバックスＣ８”、同一溶媒系４５℃で流速1.
５ml／分で溶離し、２１０nM及びＲｔ7.８４分に於て検
出する）で監視した。所望の画分を合わせ、濃縮してア
セトニトリルを除去し、次に凍結乾燥して所望のミリス
チン酸アナログ化合物（Ｉｆ）0.０６ｇを得た。 MS(FAB) ： 1043 (M+Li)1 H NMR（δ）： 7.13 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.74 (d, 2
H, J=8.6 Hz), 5.27 (d,1H, J=2.7 Hz), 5.08 (d, 1H,
J=4.1 Hz), 4.98 (d, 1H, J=3.2 Hz), 4.98 (d,1H, J=
3.2 Hz), 1.16 (d, 3H, J=6.2 Hz), 0.09 (t, 3H, J=6.
6 Hz).
【００３５】実施例 VII １−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ2 −（１−オキソ−ヘ
キサデシル）オルニチン〕−５−（３−ヒドロキシグル
タミン）−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカン
ジンＢ（Ｉｇ）
キサデシル）オルニチン〕−５−（３−ヒドロキシグル
タミン）−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカン
ジンＢ（Ｉｇ）
【化１２】
【００３６】Ａ．ペンタフルオロフェニルパルミテート
の製造 実施例Ｖ及びVIで記載した方法と同様の操作で、酢酸エ
チル１０mlにパルミチン酸1.２８２ｇ（３ミリモル）を
懸濁した液とペンタフルオロフェノール1.０１２ｇ（5.
５ミリモル）とジシクロヘキシルカルボジイミド1.１３
４ｇ（5.５ミリモル）を一緒に４時間撹拌してペンタフ
ルオロフェニルパルミテートとジシクロヘキシルウレア
を得た。後者を濾過で除去し、廃ケークを酢酸エチルで
洗浄し、これら酢酸エチル溶液を合わせ減圧下で濃縮し
てペンタフルオロフェニルパルミテート2.２０ｇを白色
固形物質として得た。
の製造 実施例Ｖ及びVIで記載した方法と同様の操作で、酢酸エ
チル１０mlにパルミチン酸1.２８２ｇ（３ミリモル）を
懸濁した液とペンタフルオロフェノール1.０１２ｇ（5.
５ミリモル）とジシクロヘキシルカルボジイミド1.１３
４ｇ（5.５ミリモル）を一緒に４時間撹拌してペンタフ
ルオロフェニルパルミテートとジシクロヘキシルウレア
を得た。後者を濾過で除去し、廃ケークを酢酸エチルで
洗浄し、これら酢酸エチル溶液を合わせ減圧下で濃縮し
てペンタフルオロフェニルパルミテート2.２０ｇを白色
固形物質として得た。
【００３７】Ｂ．化合物Ｉｇの製造 実施例VIと同様の方法で、ＤＭＦ３ml中化合物Ａ（純度
５２％）0.３０１ｇ、ペンタフルオロフェニルパルミテ
ート（上述の通り得た）0.３０５ｇ更にフラスコをすす
ぐために用いたＤＭＦ１mlを室温で１８時間撹拌し、次
にこの混合液を真空中で濃縮してＤＭＦを除去し、残留
物をエーテルで摩砕した。この混合物を濾過してゴム状
固形物質を得た。この固形物を６５：３５ ９５：５の
水／アセトニトリル〜９５：５のアセトニトリル／水の
移動相に取り、次いで濾過し、クロマトグラフィー
（“ゾルバックス”Ｃ８ ２５cm×２４mm）処理し、移
動相（流速１０ml／分）で溶離し、２０mlの画分を集め
た（２３０nmに於いて検出）。試料を分析用ＨＰＬＣ
（５mm×２５cm“ゾルバックス”Ｃ８）にかけ、上述の
同一溶媒系で４５℃に於いて流速1.５ml／分により監視
した（２１０nmに於て検出）。所望の画分を合わせ、濃
縮してアセトニトリルを除去し、次に凍結乾燥して化合
物Ｉｇ0.０５ｇを得た。 MS(FAB) ： 1071 (M+Li)1 H NMR（δ）： 7.13 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.74 (d, 2
H, J=8.6 Hz), 5.27 (d,1H, J=2.5 Hz), 5.08 (d, 1H,
J=4.2 Hz), 4.98 (d, 1H, J=3.3 Hz), 1.16 (d,3H, J=
6.2 Hz), 0.90 (t, 3H, J=6.6 Hz).
５２％）0.３０１ｇ、ペンタフルオロフェニルパルミテ
ート（上述の通り得た）0.３０５ｇ更にフラスコをすす
ぐために用いたＤＭＦ１mlを室温で１８時間撹拌し、次
にこの混合液を真空中で濃縮してＤＭＦを除去し、残留
物をエーテルで摩砕した。この混合物を濾過してゴム状
固形物質を得た。この固形物を６５：３５ ９５：５の
水／アセトニトリル〜９５：５のアセトニトリル／水の
移動相に取り、次いで濾過し、クロマトグラフィー
（“ゾルバックス”Ｃ８ ２５cm×２４mm）処理し、移
動相（流速１０ml／分）で溶離し、２０mlの画分を集め
た（２３０nmに於いて検出）。試料を分析用ＨＰＬＣ
（５mm×２５cm“ゾルバックス”Ｃ８）にかけ、上述の
同一溶媒系で４５℃に於いて流速1.５ml／分により監視
した（２１０nmに於て検出）。所望の画分を合わせ、濃
縮してアセトニトリルを除去し、次に凍結乾燥して化合
物Ｉｇ0.０５ｇを得た。 MS(FAB) ： 1071 (M+Li)1 H NMR（δ）： 7.13 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.74 (d, 2
H, J=8.6 Hz), 5.27 (d,1H, J=2.5 Hz), 5.08 (d, 1H,
J=4.2 Hz), 4.98 (d, 1H, J=3.3 Hz), 1.16 (d,3H, J=
6.2 Hz), 0.90 (t, 3H, J=6.6 Hz).
【００３８】実施例VIII １−〔４，５−ジヒドロキシ−Ｎ2 −（２−ベンゾフロ
イル）オルニチン〕−５−（３−ヒドロキシグルタミ
ン）−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジン
Ｂ（Ｉｈ）
イル）オルニチン〕−５−（３−ヒドロキシグルタミ
ン）−６−〔３−ヒドロキシプロリン〕エキノカンジン
Ｂ（Ｉｈ）
【化１３】
【００３９】Ａ．ペンタフルオロフェニルベンゾフラン
−２−カルボキシレートの製造 同様の操作でジシクロヘキシルカルボジイミド2.２６ｇ
を酢酸エチル２０ml中のペンタフルオロフェノール2.０
１ｇとベンゾフラン−２−カルボン酸1.６２ｇ（１0.０
ミリモル）の懸濁液に加え、この混合液を室温で２時間
撹拌してエステルとジシクロヘキシルウレア副生成物を
得た。後者を濾過し、廃ケークを酢酸エチルで洗浄し、
濾液を濃縮して粗ペンタフルオロフェニルベンゾフラン
−２−カルボキシレート3.６７ｇを得た。
−２−カルボキシレートの製造 同様の操作でジシクロヘキシルカルボジイミド2.２６ｇ
を酢酸エチル２０ml中のペンタフルオロフェノール2.０
１ｇとベンゾフラン−２−カルボン酸1.６２ｇ（１0.０
ミリモル）の懸濁液に加え、この混合液を室温で２時間
撹拌してエステルとジシクロヘキシルウレア副生成物を
得た。後者を濾過し、廃ケークを酢酸エチルで洗浄し、
濾液を濃縮して粗ペンタフルオロフェニルベンゾフラン
−２−カルボキシレート3.６７ｇを得た。
【００４０】Ｂ．化合物Ｉｈの製造 乾燥ＤＭＦ３ml中化合物Ａ（純度５２％）0.３０１ｇを
懸濁した液にペンタフルオロフェニルベンゾフラン−２
−カルボキシレート0.３１ｇを加え、得られた溶液を室
温で一晩撹拌した。次いでＤＭＦを減圧下で除去し、残
留物をエーテルで摩砕し濾過し、エーテルで洗浄して粗
化合物Ｉｈ0.３３ｇを得た。 MS(FAB) ： 977 (M+Li)
懸濁した液にペンタフルオロフェニルベンゾフラン−２
−カルボキシレート0.３１ｇを加え、得られた溶液を室
温で一晩撹拌した。次いでＤＭＦを減圧下で除去し、残
留物をエーテルで摩砕し濾過し、エーテルで洗浄して粗
化合物Ｉｈ0.３３ｇを得た。 MS(FAB) ： 977 (M+Li)
【００４１】実施例IX 前実施例で記載した方法と同様の反応で次の化合物を製
造する。ここで分子量（Ｍ．Ｗ．）は表示したＲを有す
る化合物のものである。
造する。ここで分子量（Ｍ．Ｗ．）は表示したＲを有す
る化合物のものである。
【表１】
【００４２】化合物Ａの製造 化合物Ａはまず化合物Ｂをザレリオン・アルボリコラ
（Zalerion arboricola)の培養によって生産し、化合物
Ｂを分離した後、化合物Ｂをシュードモナス・アシドボ
ランス（Pseudomonas acidovorans)又はシュードモナス
・ジミヌタ（Pseudomonas diminuta) 又はアクチノプラ
ナセエ（Actinoplanaceae)菌の１種と共に培養して化合
物Ｂを酵素脱アシル化することによって製造することが
できる。
（Zalerion arboricola)の培養によって生産し、化合物
Ｂを分離した後、化合物Ｂをシュードモナス・アシドボ
ランス（Pseudomonas acidovorans)又はシュードモナス
・ジミヌタ（Pseudomonas diminuta) 又はアクチノプラ
ナセエ（Actinoplanaceae)菌の１種と共に培養して化合
物Ｂを酵素脱アシル化することによって製造することが
できる。
【００４３】化合物Ｂを生産するには、ザレリオン・ア
ルボリコラＡＴＣＣ２０８６８又はＡＴＣＣ２０９５７
の凍結培養菌を次の組成：（pH6.８で全て蒸留水１００
０ml中）コーンスチープリカー5.０ｇ、トマトペースト
４0.０ｇ、オート麦粉１0.０ｇ、グルコース１0.０ｇ、
微量元素混合物１0.０mlを有する種培地５４mlに接種す
る。微量元素混合物は１リットル当り FeSO4・7H2O，１
ｇ、 MnSO4・4H2O，１ｇ、 CuCl2・2H2O，２５mg、 CaC
l2，１００mg、 H3BO3，５６mg、（NH4)6Mo7O2 4 ・4H
2O，１９mg及び ZnSO4・7H2O，２００mgを含む。
ルボリコラＡＴＣＣ２０８６８又はＡＴＣＣ２０９５７
の凍結培養菌を次の組成：（pH6.８で全て蒸留水１００
０ml中）コーンスチープリカー5.０ｇ、トマトペースト
４0.０ｇ、オート麦粉１0.０ｇ、グルコース１0.０ｇ、
微量元素混合物１0.０mlを有する種培地５４mlに接種す
る。微量元素混合物は１リットル当り FeSO4・7H2O，１
ｇ、 MnSO4・4H2O，１ｇ、 CuCl2・2H2O，２５mg、 CaC
l2，１００mg、 H3BO3，５６mg、（NH4)6Mo7O2 4 ・4H
2O，１９mg及び ZnSO4・7H2O，２００mgを含む。
【００４４】種フラスコを２５℃で３〜６日撹拌しなが
らインキュベートする。得られた培養増殖物約２mlを生
産培地に接種し、２４〜２８℃で３〜３０日間撹拌しな
がら又は撹拌せずにインキュベートする。生産培地は液
体でも固形でもよい。代表的な好ましい液体生産培地は
１リットル当り次の組成：Ｄ−マンニトール４４ｇ、KH
2PO4 ２ｇ、グリシン２ｇ、ペプトンミルク１５ｇ、乳
酸２ｇ、微量元素混合液（組成は上と同じ）１０ml、大
豆油１０ｇ、（滅菌前のpH7.０）を有する。代表的な好
ましい固形生産培地は、２５０mlのフラスコ当り次の組
成：雑穀１５ｇ及び基本液１５mlを有する。基本液は１
リットル当り次の組成：アルダミンPH（酵母自己分解
物、イーストプロダクツ社、クリフトン、ニュージャー
ジー）３3.０ｇ、酒石酸ナトリウム6.６ｇ、 FeSO4・7H
2O 0.６６ｇ、グルタミン酸一ナトリウム6.６μg 及び
コーンオイル6.６mlを有する。化合物Ｂの他の生産方法
は前述の同時係属中の米国特許出願番号第 374,416号に
記載される。
らインキュベートする。得られた培養増殖物約２mlを生
産培地に接種し、２４〜２８℃で３〜３０日間撹拌しな
がら又は撹拌せずにインキュベートする。生産培地は液
体でも固形でもよい。代表的な好ましい液体生産培地は
１リットル当り次の組成：Ｄ−マンニトール４４ｇ、KH
2PO4 ２ｇ、グリシン２ｇ、ペプトンミルク１５ｇ、乳
酸２ｇ、微量元素混合液（組成は上と同じ）１０ml、大
豆油１０ｇ、（滅菌前のpH7.０）を有する。代表的な好
ましい固形生産培地は、２５０mlのフラスコ当り次の組
成：雑穀１５ｇ及び基本液１５mlを有する。基本液は１
リットル当り次の組成：アルダミンPH（酵母自己分解
物、イーストプロダクツ社、クリフトン、ニュージャー
ジー）３3.０ｇ、酒石酸ナトリウム6.６ｇ、 FeSO4・7H
2O 0.６６ｇ、グルタミン酸一ナトリウム6.６μg 及び
コーンオイル6.６mlを有する。化合物Ｂの他の生産方法
は前述の同時係属中の米国特許出願番号第 374,416号に
記載される。
【００４５】ザレリオン・アルボリコラＡＴＣＣ２０８
６８又はＡＴＣＣ２０９５７の培養及び形態特徴は次の
通りである。２０℃に於てジャガイモ−デキストロース
寒天（ディフコ）上のコロニーは発育は遅く、１週間で
直径８〜１２mmになる。ジャガイモ−デキストロース寒
天上の成熟コロニー（３〜４週間）は拡がり、深部に発
育、気中菌糸を有し、表面は毛状、羊毛状、縄状であ
り、にぶい〜中程度の光沢を有し、隆起した、緻密でコ
ンパクトなコロニーを形成、多量の分生子形成により基
質下組織を有する。コロニーは薄いオリーブ−褐色、オ
リーブ色、オリーブ−褐色となり最後にはオリーブ−黒
色、イザベラカラー（Isabella Color) 、セイアルブラ
ウン（Sayal Brown)、黄褐色のオリーブ色（Tawny-oliv
e)、サッカルドのアンバー色（Saccardo'sUmber) 、セ
ピア色（Sepia)、褐色がかったオリーブ色（Brownish O
live) 、ローアンバー色（Row Umber)、濃いオリーブ色
（Dark Olive) 、オリーブがかった黒色（Olivaceous B
lack) （大文字の色の名前はＲ．リッジウェイ（Ridgwa
y,１９１２年カラースタンダーズアンドノメンクラチュ
ア ワシントン コロンビア区による）になる。コロニ
ーの裏面も同じ色である。無臭で分泌物、可溶性色素は
ない。
６８又はＡＴＣＣ２０９５７の培養及び形態特徴は次の
通りである。２０℃に於てジャガイモ−デキストロース
寒天（ディフコ）上のコロニーは発育は遅く、１週間で
直径８〜１２mmになる。ジャガイモ−デキストロース寒
天上の成熟コロニー（３〜４週間）は拡がり、深部に発
育、気中菌糸を有し、表面は毛状、羊毛状、縄状であ
り、にぶい〜中程度の光沢を有し、隆起した、緻密でコ
ンパクトなコロニーを形成、多量の分生子形成により基
質下組織を有する。コロニーは薄いオリーブ−褐色、オ
リーブ色、オリーブ−褐色となり最後にはオリーブ−黒
色、イザベラカラー（Isabella Color) 、セイアルブラ
ウン（Sayal Brown)、黄褐色のオリーブ色（Tawny-oliv
e)、サッカルドのアンバー色（Saccardo'sUmber) 、セ
ピア色（Sepia)、褐色がかったオリーブ色（Brownish O
live) 、ローアンバー色（Row Umber)、濃いオリーブ色
（Dark Olive) 、オリーブがかった黒色（Olivaceous B
lack) （大文字の色の名前はＲ．リッジウェイ（Ridgwa
y,１９１２年カラースタンダーズアンドノメンクラチュ
ア ワシントン コロンビア区による）になる。コロニ
ーの裏面も同じ色である。無臭で分泌物、可溶性色素は
ない。
【００４６】菌糸（３％ＫＯＨ中）は薄黄色−褐色から
オリーブ色−褐色であり、隔膜があり、分岐し、しばし
ば不規則な側性又は頂生突出部をもち幅１〜３um、薄い
〜やや肥厚した壁で囲まれ、壁は滑らかなものからわず
かに外被で覆われているもの又はでこぼこの多いものが
ある。気中菌糸はしばしば束になって付着している。小
剛毛および hyphopodia は存在しない。
オリーブ色−褐色であり、隔膜があり、分岐し、しばし
ば不規則な側性又は頂生突出部をもち幅１〜３um、薄い
〜やや肥厚した壁で囲まれ、壁は滑らかなものからわず
かに外被で覆われているもの又はでこぼこの多いものが
ある。気中菌糸はしばしば束になって付着している。小
剛毛および hyphopodia は存在しない。
【００４７】分生子産生細胞は、単芽球性（monoblasti
c)で、散在しているものから密に集まっているものまで
あり、末端のものや間在しているものは未分化の菌糸か
ら直角からやや鋭角に直接出ている。分生子は不規則な
連鎖、糸状、コイル状として発生し、後にまとまって不
規則な６〜２５細胞の塊として発育する。個々の分生子
細胞は直径３〜６um、球形、準球形又はわずかに不規則
なＯ形、滑らかなものから細かいでこぼこ状を呈し、黄
褐色からオリーブ褐色である。
c)で、散在しているものから密に集まっているものまで
あり、末端のものや間在しているものは未分化の菌糸か
ら直角からやや鋭角に直接出ている。分生子は不規則な
連鎖、糸状、コイル状として発生し、後にまとまって不
規則な６〜２５細胞の塊として発育する。個々の分生子
細胞は直径３〜６um、球形、準球形又はわずかに不規則
なＯ形、滑らかなものから細かいでこぼこ状を呈し、黄
褐色からオリーブ褐色である。
【００４８】Ｚ．アルボリコラＡＴＣＣ２０９５７は0.
３Ｍトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩ
Ｓ）緩衝液pH７中Ｚ．アルボリコラＡＴＣＣ２０８６８
の胞子浮遊液をＮ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレタンで処
理し、処理した浮遊液をポテトデキストロース寒天平板
上に接種し、インキュベートしてコロニーを発育させ、
その後コロニーを分離し個々のコロニーをポテトデキス
トロース寒天の斜面に移し２５℃で１０〜１４日間イン
キュベートして、Ｚ．アルボリコラの変異株の培養物を
得ることによって得られる。これが米国特許出願番号第
492,024号に詳細に記載されるＡＴＣＣ２０９５７であ
る。
３Ｍトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩ
Ｓ）緩衝液pH７中Ｚ．アルボリコラＡＴＣＣ２０８６８
の胞子浮遊液をＮ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレタンで処
理し、処理した浮遊液をポテトデキストロース寒天平板
上に接種し、インキュベートしてコロニーを発育させ、
その後コロニーを分離し個々のコロニーをポテトデキス
トロース寒天の斜面に移し２５℃で１０〜１４日間イン
キュベートして、Ｚ．アルボリコラの変異株の培養物を
得ることによって得られる。これが米国特許出願番号第
492,024号に詳細に記載されるＡＴＣＣ２０９５７であ
る。
【００４９】次いで化合物Ｂを産生培地からアルコール
好ましくはメタノールで抽出し、次に所望の化合物を酢
酸エチルのような水に混ざらない酸素化有機溶媒に分配
し、溶媒を蒸発させ残留物又は濃縮物を米国特許出願番
号第 374,416号及び同時係属中の出願番号第 492,025号
（代理人整理番号１７９５１−ＩＡ）、出願番号第 49
2,024号（代理人整理番号１８０２２）及び出願番号第
492,026号（代理人整理番号１８０８２）に詳細に記載
される１回以上のクロマトグラフィー分離により精製す
ることにより、発酵生産物から単離される。
好ましくはメタノールで抽出し、次に所望の化合物を酢
酸エチルのような水に混ざらない酸素化有機溶媒に分配
し、溶媒を蒸発させ残留物又は濃縮物を米国特許出願番
号第 374,416号及び同時係属中の出願番号第 492,025号
（代理人整理番号１７９５１−ＩＡ）、出願番号第 49
2,024号（代理人整理番号１８０２２）及び出願番号第
492,026号（代理人整理番号１８０８２）に詳細に記載
される１回以上のクロマトグラフィー分離により精製す
ることにより、発酵生産物から単離される。
【００５０】次いで上述の通り得た化合物Ｂに脱アシル
化酵素を作用させて化合物Ａを生産することができる。
脱アシル化酵素はまず白金耳量のシュードモナス・アシ
ドボランスＡＴＣＣ５３９４２を次の組成（１リットル
当りバクト−トリプトン１０ｇ、バクト−酵母エキス５
ｇ及び塩化ナトリウム１０ｇ）のルリア−ベルタニ培地
５０mlに接種し、２４時間振盪しながら温置して種培養
菌を得ることによって生産する。次いで種菌培養５０ml
を１：５００に新しいルリア−ベルタニ培地で希釈し、
２５℃で１６時間振盪しながらインキュベートして脱ア
シル化用の細胞を増殖させる。次いで細胞を遠心分離し
て回収し、１％塩化ナトリウムに再浮遊させて洗浄し、
遠心分離し次にリン酸カリウム緩衝液pH6.５に再浮遊さ
せる。
化酵素を作用させて化合物Ａを生産することができる。
脱アシル化酵素はまず白金耳量のシュードモナス・アシ
ドボランスＡＴＣＣ５３９４２を次の組成（１リットル
当りバクト−トリプトン１０ｇ、バクト−酵母エキス５
ｇ及び塩化ナトリウム１０ｇ）のルリア−ベルタニ培地
５０mlに接種し、２４時間振盪しながら温置して種培養
菌を得ることによって生産する。次いで種菌培養５０ml
を１：５００に新しいルリア−ベルタニ培地で希釈し、
２５℃で１６時間振盪しながらインキュベートして脱ア
シル化用の細胞を増殖させる。次いで細胞を遠心分離し
て回収し、１％塩化ナトリウムに再浮遊させて洗浄し、
遠心分離し次にリン酸カリウム緩衝液pH6.５に再浮遊さ
せる。
【００５１】次いでこうして得たＰ．アシドボランスの
細胞の撹拌浮遊液にジメチルスルホキシドに溶解した化
合物Ｂの溶液を加え、この混合液を１８時間撹拌し、化
合物Ａを得、これを遠心分離によって上清中に回収す
る。化合物Ａは前述のものと同時に出願した同時係属中
の米国特許出願番号第 492,001号（代理人整理番号１７
９９６）に詳細に記載される通り上清をＨＰ−２０に水
と共に吸着させ、メタノールで溶離し、溶出液を濃縮す
ることによって分離することができる。
細胞の撹拌浮遊液にジメチルスルホキシドに溶解した化
合物Ｂの溶液を加え、この混合液を１８時間撹拌し、化
合物Ａを得、これを遠心分離によって上清中に回収す
る。化合物Ａは前述のものと同時に出願した同時係属中
の米国特許出願番号第 492,001号（代理人整理番号１７
９９６）に詳細に記載される通り上清をＨＰ−２０に水
と共に吸着させ、メタノールで溶離し、溶出液を濃縮す
ることによって分離することができる。
【００５２】Ｐ．アシドボランスＡＴＣＣ５３９４２の
培養及び形態特徴は次の通りである。グラム陰性好気性
桿菌、約0.８〜1.０μm ×3.０〜4.０μm 。増殖はトリ
プチケースソイ寒天培地上２５〜３７℃で起こる。コロ
ニーは不透明、凸状で全縁を有し、表面が光っている。
コロニーはバター様触感を有する。色素は観察されな
い。またマッコンキー寒天培地上で増殖が観察される。
この菌株の生化学的特徴は次の通りである。オキシダー
ゼ陽性、ゼラチンを加水分解し、硝酸塩を亜硝酸塩に還
元する。増殖は硫酸アンモニウムの存在下次の炭素源：
Ｄ−グルコネート、カプレート、アジペート及びマレエ
ート、Ｄ−マンニトール及びフェニルアセテートの資化
によって生じる。
培養及び形態特徴は次の通りである。グラム陰性好気性
桿菌、約0.８〜1.０μm ×3.０〜4.０μm 。増殖はトリ
プチケースソイ寒天培地上２５〜３７℃で起こる。コロ
ニーは不透明、凸状で全縁を有し、表面が光っている。
コロニーはバター様触感を有する。色素は観察されな
い。またマッコンキー寒天培地上で増殖が観察される。
この菌株の生化学的特徴は次の通りである。オキシダー
ゼ陽性、ゼラチンを加水分解し、硝酸塩を亜硝酸塩に還
元する。増殖は硫酸アンモニウムの存在下次の炭素源：
Ｄ−グルコネート、カプレート、アジペート及びマレエ
ート、Ｄ−マンニトール及びフェニルアセテートの資化
によって生じる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 21/04 Ｃ１２Ｒ 1:01） (56)参考文献 特開 平１−25797（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−115756（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−115754（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−163096（ＪＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中Ｒは(a) ５〜２３個の炭素原子を有する直鎖又は
分枝鎖アルキル、但し９，１１−ジメチルトリデシルを
除く (b) ５〜２３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アル
ケニル、 (c) フェニル及び、置換基がＣ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ1
〜Ｃ10アルコキシ又はＣ1 〜Ｃ10チオアルコキシである
置換フェニル、 (d) フリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、及び
ベンズイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロア
リール のいずれかである） を有する化合物。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物の有効量を生物学
的に不活性な担体と混和して包含している、抗菌、抗原
虫、抗ニューモシスティス用組成物。 - 【請求項３】 担体が医薬的に使用し得る担体である請
求項２記載の組成物からなる、抗菌、抗原虫、抗ニュー
モシスティス用組成物。 - 【請求項４】 真菌の増殖を抑制すべき領域に請求項１
記載の化合物の抗真菌的に有効な量を適用することを特
徴とする、治療以外の真菌増殖の抑制方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49201290A | 1990-03-12 | 1990-03-12 | |
| US492012 | 1990-03-12 | ||
| US60997190A | 1990-11-06 | 1990-11-06 | |
| US609971 | 1990-11-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04217694A JPH04217694A (ja) | 1992-08-07 |
| JPH0794469B2 true JPH0794469B2 (ja) | 1995-10-11 |
Family
ID=27050613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3046422A Expired - Lifetime JPH0794469B2 (ja) | 1990-03-12 | 1991-03-12 | Ｎ−アシル化シクロヘキサペプチド化合物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
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