JPH0798798B2

JPH0798798B2 - ４―アセトキシアゼチジノン類の製造方法

Info

Publication number: JPH0798798B2
Application number: JP1308642A
Authority: JP
Inventors: 隆夫斉藤; 秀徳雲林
Original assignee: Takasago International Corp
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1988-11-29
Filing date: 1989-11-28
Publication date: 1995-10-25
Anticipated expiration: 2010-10-25
Also published as: JPH02231471A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明はチエナマイシンに代表されるペネム系抗生物質
の合成中間体として有用な次の一般式（Ｉ）〔式中、Ｚは水素原子、低級アルキル基、保護されてい
てもよいヒドロキシエチル基を示す〕で表わされる４−アセトキシアゼチジノン類の製造方法
に関する。

〔従来の技術及びその課題〕

チエナマイシンに代表されるペネム系抗生物質は広範囲
の抗菌スペクトルを有することから、医薬品として注目
をあびている。

ペネム系抗生物質の製造方法としては、亀谷〔Heterocy
cles,17,463〜506（1982）〕、渋谷〔「有機合成化学」
41,62（1983）〕らによって種々の方法が報告されてい
るが、その中でも前記一般式（Ｉ）で表わされる４−ア
セトキシアゼチジノン類を中間に経由する方法は、化合
物（Ｉ）が各種求核剤と反応可能なことから、種々のペ
ネム抗生物質を製造できる有利な方法である。

従来、４−アセトキシアゼチジノン類（Ｉ）を製造する
方法としては、４−カルボキシアゼチジノン類を四酢酸
鉛で酸化する方法〔Tetrahedron Letters,23,2293（198
2）〕、４−カルボキシアゼチジノン類を電極酸化する
方法〔同、29,1409（1988）〕、４−アセチルアゼチジ
ノン類をメタクロロ過安息香酸により酸化する方法（特
開昭61−50964号）、４−シリルオキシアゼチジノン誘
導体を無水酢酸で処理する方法（ヨーロッパ特許第247,
378号）等が知られている。

しかし、上記方法によりアゼチジノン類の４位にアセト
キシ基を導入するには、４位に特定の置換基をもつアゼ
チジノン類を合成し、この置換基を手掛りとしてアセト
キシ基を導入しなければならない。しかしながら、この
方法は、４位に特定の置換基をもつアゼチジノン類を製
造するのが厄介であると共に、４位置換基をアセトキシ
基に変換するのが困難であるという欠点があり、工業的
方法として不利なるを免れなかった。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実情において、本発明者は鋭意研究を行った結
果、ルテニウム化合物を触媒とする酢酸及び酸化剤との
反応により、アゼチジノン類の４位に簡単にアセトキシ
基を導入できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、一般式（II）〔式中、Ｚは水素原子、低級アルキル基、保護されてい
てもよいヒドロキシエチル基を示し、Ｙは水素原子また
はカルボキシル基を示す〕で表わされるアゼチジノン類に、ルテニウム化合物を触
媒として、酢酸及び酸化剤を反応せしめて一般式（Ｉ）〔式中、Ｚは前記と同じものを示す〕で表わされる４−アセトキシアゼチジノン類を製造する
方法である。

本発明の原料のアゼチジノン類（II）としては、アゼチ
ジン−２−オン、３−メチルアゼチジン−２−オン、３
−エチルアゼチジン−２−オン、３−（保護）ヒドロキ
シエチルアゼチジン−２−オン、３−メチル−４−カル
ボキシアゼチジン−２−オン、３−エチル−４−カルボ
キシアゼチジン−２−オン、３−（保護）ヒドロキシエ
チル−４−カルボキシアゼチジン−２−オン等が挙げら
れる。ここにおいて、水酸基の保護基としては、ラクタ
ム系化合物において水酸基の保護に一般に使用されてい
るもの、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、
tert−ブチルジメチルシリル、ジフェニル・tert−ブチ
ルシリル等のシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。

これらアゼチジノン類（II）のうち、Ｚが（保護）ヒド
ロキシエチル基で、Ｙが水素原子の化合物は、例えばア
セト酢酸から誘導される〔Ber.,92,1599（1959）〕次の
（IV）式の化合物から次の反応式に従って製造される。

〔式中、R²はカルボン酸の保護基を、R³は水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルキル基
若しくは低級アルコキシ基で置換されてもよいフェニ
ル、ベンジルオキシ基を、R⁴は水酸基の保護基を示す〕すなわち、化合物（IV）をルテニウム−光学活性ホスフ
ィン錯体を触媒として不斉水素添加して化合物（Ｖ）と
なし、これを希酸等で加水分解して化合物（VI）とな
し、これを中和して化合物（VII）となし、次いでこれ
をラクタム化して化合物（II−１）を得る。更にこれの
水酸基を保護すれば化合物（II−２）が得られる。

本発明で触媒として使用されるルテニウム化合物として
は次のものが挙げられる。

（１）RuX₃ （III）〔式中、Ｘはハロゲン原子、R¹COO（但しR¹は低級アル
キル基を示す）で表わされるアシルオキシまたはアセチ
ルアセトナートを示す〕具体例としては、例えば三塩化ルテニウム、三臭化ルテ
ニウム、三ヨウ化ルテニウム及びこれらの水和物、ルテ
ニウムアセチルアセトナート、酢酸ルテニウム等が挙げ
られる。

（２）ルテニウム錯体ルテニウム−ホスフィン錯体 HRuCl(PPh₃)₃，H₂Ru(PPh₃)₄， Ru₂Cl₄(BINAP)₂(NEt₃)， Ru₂Cl₄(Tol-BINAP)₂(NEt₃)， Ru(OAc)₂(BINAP)，Ru₂Cl₄(1,4-diphos)₂， HRuCl(BINAP)₂，〔Ru(bpy)₂(O)(PPh₃)〕(ClO₄)₂，〔Ru(bpy)₂(O)(PEt₃)〕(ClO₄)₂，〔Ru(H₂O)(bpy)₂(PPh₃)〕(ClO₄)₂等（但し、上記化合物
中のEtはエチル基を、Phはフェニル基を、Acはアセチル
基を、BINAPは2,2′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
1,1′−ビナフチルを、bpyはビピリジンを、Tol−BINAP
は2,2′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−1,1′−
ビナフチルを意味し、以下同様に用いる）ルテニウム−アミン錯体〔Ru(NH₃)₅Cl〕Cl₂，Ru(NH₃)₆Cl₃，〔Ru(C₂H₈N₂)₂(N₂)(N₃)〕PF₆，〔Ru(NH₃)₅Br〕Br₂，〔Ru(NH₃)₅I〕Ｉ_２，〔Ru(NH₃)₅(N₂)〕(BF₃)，〔Ru(NH₃)₅(N₂)〕Br₂，〔Ru(NH₃)₅(N₂)〕Cl₂，〔Ru(NH₃)₅(N₂)〕Ｉ_２， Ru(NH₃)₆I₃，RuCl₂(C₁₀H₈N₂)₂・2H₂O， RuCl₂(C₁₀H₈N₂)₃・6H₂O， Ru₃O₂(NH₃)₁₄Cl₆，〔Ru(bpy)₂(py)(H₂O)〕(ClO₄)₂， RuO₂(py)₂(OAc)₂等（但し、上記化合物中のpyはピリジ
ンを意味し、以下同様に用いる。）ルテニウム−ニトロシル錯体 Ru(NO)Cl₃〕・H₂O，Ru(NO)(NO₃)₃，〔RuCl(NH₃)₄(NO)〕Cl₂，〔Ru(NCO)(NH₃)₄(NO)〕(ClO₄)等ルテニウム−オレフィン錯体 Ru(C₅H₅)₂，Ru〔(CH₃)₅C₅〕₂， Ru(C₈H₁₂)₂，Ru(C₈H₁₂)Cl， Ru(C₈H₁₂)(C₈H₁₀)等ルテニウム−カルボニル錯体 Ru₃(CO)₁₂，〔RuCl₂(CO)₃〕₂， RuCl₂(CO)₂(PPh₃)₂等ルテニウムオキソ錯体Ｋ〔RuO₄〕,Ba〔RuO₃(OH)₂〕等（３）粉末状ルテニウム金属；ルテニウム−カーボン、
ルテニウム−グラファイト、ルテニウム−アルミナ、ル
テニウム−シリカ−アルミナ、ルテニウム−ゼオライ
ト、ルテニウム−酸化鉄、ルテニウム−酸化ジルコニウ
ム、ルテニウム−ケイソウ土等のルテニウム−担体等。

また、本発明で用いられる酸化剤としては特に限定され
るものではないが、例えば各種カルボン酸の過酸化物、
パーオキシド類、高濃度サラシ粉、オゾン、シクロヘキ
センオゾニド、過酸化ナトリウム、Ｎ−メチルモルホリ
ン−Ｎ−オキシド、過ホウ酸ナトリウム、ヨードシルベ
ンゼンジアセテート、ヨードシルベンゼン、メタ過ヨウ
素酸ナトリウム、パラ過ヨウ素酸ナトリウム等を挙げる
ことができる。ここでカルボン酸の過酸化物の具体例と
しては、過酢酸、過プロピオン酸、ｍ−クロロロ過安息
香酸等を挙げることができる。これらは通常の市販品を
用いてもよいし、また反応前にカルボン酸と過酸化水素
から別途調製して用いてもよい。更にパーオキシド類の
具体例としては、メチルエチルケトンパーオキシド、メ
チルイソブチルケトンパーオキシド、シクロヘキサノン
パーオキシド、メチルシクロヘキサノンパーオキシド、
ジアセチルパーオキシド、ジプロピオニルパーオキシ
ド、ジイソブチリルパーオキシド等を挙げることができ
る。ここで、酸化剤として、過酢酸を使用する場合、通
常、過酢酸には酢酸が混入していることから、特に改め
て酢酸を添加する必要がなく、便利である。

本発明において酢酸を反応させるに際し、酢酸塩を共存
させると収率が向上するので好ましい。かかる酢酸塩と
しては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム
等が挙げられる。

本発明を実施するには、化合物（II）、酸化剤、酢酸及
びルテニウム化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁せし
め、−10℃〜５℃の温度で、攪拌下に10分〜５時間、好
ましくは約１時間反応させることにより行われる。原料
化合物、触媒等の添加順序・方法は特に限定されない
が、酸化剤は最後に徐々に添加するのが望ましい。

溶媒としては、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロ
ベンゼン等が使用される。酢酸は化合物（II）に対し10
〜60倍モル、特に20〜40倍モル使用するのが好ましく、
酸化剤は化合物（II）に対し１〜８倍モル、特に２〜３
倍モル使用するのが好ましい。また触媒のルテニウム化
合物は化合物（II）に対し0.01〜0.2倍モル、特に0.02
〜0.1倍モル使用するのが好ましい。

反応混合物からの目的物の単離は、自体公知の手段、例
えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等により行うこ
とができる。

〔発明の効果〕

叙上の如く、本発明方法は、簡単な操作で、ペネム系抗
生物質の製造中間体として有用な４−アセトキシアゼチ
ジノン類（Ｉ）を製造することのできる工業的に有利な
方法である。

〔実施例〕

次に実施例及び参考例を挙げて説明する。

参考例１ RuCl₄((+)-BINAP)₂(NEt₃)（ジ〔2,2′−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）−1,1′−ビナフチル〕テトラクロロ−
ジルテニウムトリエチルアミン）の合成：〔RuCl₂(COD)〕_ｎ（但し、CODは1,5−シクロオクタジエ
ンを意味し、以下同様に用いる。）1g（3.56mmol）、
（＋）−BINAP 2.66g（4.27mmol）及びトリエチルアミ
ン1.5gを100mlのトリエン中に窒素雰囲気下に加える。1
0時間加熱還流させた後、溶媒を減圧下留去した。結晶
を塩化メチレンを加えて溶解した後、セライト上でろ過
し、ろ液を濃縮乾固したところ3.7gの濃褐色の固体Ru₂C
l₄((+)-BINAP)₂(NEt₃)を得た。

元素分析値：C₉₄H₇₉Cl₄NP₄Ru₂として Ru ＣＨＰ理論値（％） 11.96 66.85 4.71 7.33 実測値（％） 11.68 67.62 4.97 6.94¹ HNMR(CDCl₃)δppm: 1.30−1.50（t,6H,NCH₂CH₃）， 3.05−3.30（q,4H,NCH₂CH₃）， 6.40−8.60（m,32H,Ar−Ｈ）参考例２（2S,3R）−２−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）−３
−ヒドロキシブタン酸メチルの合成：あらかじめ窒素置換を行った100mlのステンレスオート
クレーブに、２−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）−３
−オキソブタン酸メチル2.5g（10mmol）と参考例１に準
じて合成したルテニウム−光学活性ホスフィン錯体 Ru₂Cl₄((+)-BINAP)₂(NEt₃)84.5mg（0.05mmol）を塩化メ
チレン17.5mlに溶かしたものを加え、50℃、水素圧100k
g/cm²で20時間攪拌持続して反応させた。水添反応物の
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液はｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒を
使用）により触媒を除き、2.25gの（2S,3R）−２−（Ｎ
−ベンゾイルアミノメチル）−３−ヒドロキシブタン酸
メチルを得た。収率90％、光学純度98％ee（（＋）−α
メトキシ−αトリフロロメチル−フェニル酢酸のエステ
ルに誘導した後、下記条件にて高速液体クロマトグラフ
ィーを使用して決定した。カラム:Develosil 100−３
（4.6mm×250mm）（野村化学（株）製）、測定波長UV:2
54nm、展開溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル＝90/1
0、流速:1ml/min）。¹ HNMR(CDCl₃)δppm: 1.26（d,J＝6.25Hz,3H）， 2.62（m,1H）,3.57−3.62（m,1H）， 3.73（s,3H）,4.60−4.03（m,1H）， 4.07−4.14（m,1H）,7.02（br,s,1H）， 7.41−7.80（m,5H）参考例３（2S,3R）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシブタン
酸・塩酸塩の合成：（2S,3R）−２−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）−３
−ヒドロキシブタン酸メチル10.65g（42.43mmol）に10
％HCl水溶液70mlを室温にて加えて溶かし、その後4.5時
間加熱還流し、室温まで放置し、析出する安息香酸をろ
過し、ろ液をトルエン100mlで２回洗浄分液し、水層を
減圧下濃縮することにより、（2S,3R）−２−アミノメ
チル−３−ヒドロキシブタン酸・塩酸塩6.67gを得た。
収率93％。¹ HNMR(CD₃OD)δppm: 1.32（3H,d,J＝6.54Hz）,2,85（1H,m）， 3.37（2H,m）,4.33（1H,dq,J＝6.54,4.99Hz）参考例４（2S,3R）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシブタン
酸の合成：（2S,3R）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシブタン
酸・塩酸塩6.14g（36.22mmol）にアセトニトリル150ml
を加え、氷冷下、トリエチルアミン5.05ml（36.22mmo
l）を加えて、２日間室温にて激しく攪拌した。析出し
たパウダー状の結晶をろ過して、残渣を集め、これにア
セトニトリル100mlを加えて洗浄後ろ過して結晶の（2S,
3R）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシブタン酸4.07
gを得た。収率84％。¹ HNMR(CD₃OD)δppm: 1.27（3H,d,J＝6.39Hz）， 2.49（1H,dt,J＝6.21,6.36Hz）， 3.26（2H,d,J＝6.36Hz）， 4.10（1H,dq,J＝6.21,6.39Hz）参考例５（１′R,3S）−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−
オンの合成：（2S,3R）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシブタン
酸2.28g（17.14mmol）に無水アセトニトリル342mlを加
え懸濁させ、トリフェニルホスフィン5.49g（20.93mmo
l）及びジピリジルジスルフィド4.54g（20.61mmol）を
加えて、55〜60℃にて20時間反応させ、減圧下濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレ
ン−酢酸エチル−メタノール（8:8:1）を用いて分離精
製し、（１′R,3S）−３−ヒドロキシエチルアゼチジン
−２−オン1.64gを得た。収率83％。¹ HNMR(CDCl₃)δppm: 1.28（3H,d,J＝6.3Hz）,2.10（1H,−OH）， 3.31（1H,ddd,J＝5.4,5.2,2.7Hz）， 3.36（2H,ddd,J＝5.2,5.2,2.7Hz）， 4.21（1H,dq,J＝6.3,5.4Hz）,5.82（1H,−NH）参考例６（１′R,3S）−３−（１′−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）アゼチジン−２−オンの合成：（１′R,3S）−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−
オン3.88g（33.74mmol）に無水DMF（但し、DMFはジメチ
ルホルムアミドを意味する）15mlを加えて溶かし、イミ
ダゾール2.41g（35.43mmol）、tert−ブチルジメチルシ
リルクロライド5.34g（35.43mmol）を加えて、室温にて
20時間反応させ、これを100mlの冷水に注ぎ、析出した
結晶をろ取することにより、（１′R,3S）−３−（１′
−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）アゼチジ
ン−２−オン6.5gを得た。収率84％。

▲〔α〕²⁵ _D▼−69.8°（ｃ＝1.02 CHCl₃）光学純度94％ee m.p. 66−68℃¹ HNMR(CDCl₃)δppm: 0.09（6H,s）,0.88（9H,s）， 1.21（3H,d,J＝6.21Hz）,3.21（1H,m）， 3.30（1H,dd,J＝5.08,5.26Hz）,3.37（1H,m）， 4.20（1H,dq,J＝5.26,6.21Hz）,5.63（1H,−NH）実施例１（１′R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）アゼチジン−２
−オンの合成：（１′R,3S）−３−（１′−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）アゼチジン−２−オン0.50g（2.18mmo
l）に、窒素気流下で無水アセトニトリル20mlを加えて
溶かし、次いで酢酸ナトリウム0.18g（2.18mmol）を加
えた。この溶液に、三塩化ルテニウム45mg（0.22mmol）
の無水アセトニトリル20ml溶液を加え、−５℃に冷却し
た。更に、注意深く、40％過酢酸の酢酸溶液3mlを滴下
した。その後溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより分離精製することにより（１′R,
3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）アゼチジン−２−オン0.
5gを得た。収率80％。

▲〔α〕²⁵ _D▼＋47.8°（ｃ＝0.98CHCl₃）光学純度99.2％ee¹ HNMR(CDCl₃)δppm: 0.08（3H,s）,0.09（3H,s）,0.88（9H,s）， 1.27（3H,d,J＝6.35Hz）,2.11（3H,s）， 3.19（1H,dd,J＝3.50,1.27Hz）， 4.23（1H,dq,J＝3.50,6.35Hz）， 5.84（1H,d,J＝1.27Hz）,6.40（1H,−NH）実施例２４−アセトキシアゼチジン−２−オンの合成：アゼチジン−２−オン0.71g及び無水酢酸ナトリウム0.8
2gを20mlのアセトニトリルに懸濁せしめた後、−５℃に
冷却し、これに三塩化ルテニウム・三水和物0.26gのア
セトニトリル10ml溶液を加え、更に、反応温度を０℃以
下に保つように、注意深く40％過酢酸の酢酸溶液3.8ml
を滴下した。その後、30分間０℃にて攪拌を続けた。次
いで、40℃以下、減圧にて溶媒を留去した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチ
ル1:1の溶離液）にて精製を行い、0.92gの４−アセトキ
シアゼチジン−２−オンを得た。収率71％。¹ HNMR(CDCl₃)δppm: 2.13（3H,s）,3.00（1H,ddd,J＝15.26,1.40,0.45Hz）,
3.26（1H,ddd,J＝15.26,4.05,2.58Hz）,5.84（1H,dd,J
＝4.05,1.40Hz）,7.02（1H,bs,−NH）実施例３４−アセトキシ−３−エチルアゼチジン−２−オンの合
成：３−エチルアゼチジン−２−オン1.0g及び無水酢酸ナト
リウム0.83gに塩化メチレン20mlを加えて懸濁せしめた
後、−５℃に冷却し、これにルテニウムアセチルアセト
ナート錯体0.35gを加えた。次いで、反応温度を０℃以
下に保つよう注意深く40％過酢酸の酢酸溶液3.8mlを滴
下した。

以後実施例２と同様に処理し、1.17gの４−アセトキシ
−３−エチルアゼチジン−２−オンを得た。収率74.5
％。¹ HNMR(CDCl₃)δppm: 0.99（3H,t,J＝7.4Hz）,1.75（2H,m）,2.10（3H,s）,3.
08（1H,m）,5.78（1H,d,J＝1.25Hz）， 6.55（1H,bs,−NH）実施例４（１′R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−ヒド
ロキシエチル）アゼチジン−２−オンの合成：（１′R,3S）−３−（１′−ヒドロキシエチル）アゼチ
ジン−２−オン0.3g及び無水酢酸ナトリウム0.21gに塩
化メチレン12mlを加えて懸濁せしめた後、−５℃に冷却
し、これに三塩化ルテニウム三水和物68mgの酢酸（2m
l）溶液を加えた。

以下実施例２と同様に処理し155mgの（１′R,3R,4R）−
４−アセトキシ−３−（１′−ヒドロキシエチル）アゼ
チジン−２−オンを得た。収率12％。ただし、精製に用
いたカラムクロマトグラフィーの溶離液は、塩化メチレ
ン−酢酸エチル−メタノール（20:20:1）の混合溶液で
ある。¹ HNMR(CDCl₃)δppm: 1.25（3H,d,J＝6.7Hz）,2.08（3H,s）,3.17（1H,m）,4.
16（1H,m）,5.81（1H,m）,7.09（1H,bs,−NH）実施例５（１′R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）アゼチジン−２
−オンの合成：（１′R,3S）−３−（１′−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）アゼチジン−２−オン10.53g及び無水
酢酸ナトリウム3.58gを400mlのアセトニトリルに懸濁せ
しめた後、０℃に冷却し、三塩化ルテニウム三水和物1.
14gのアセトニトリル200ml溶液を加えた。以後実施例２
と同様に処理し、10.5gの（１′R,3R,4R）−４−アセト
キシ−３−（１′−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）アゼチジン−２−オンを得た。収率80％。ただ
し、精製に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
の溶離液はｎ−ヘキサン−酢酸エチル（4:1）の混合溶
媒である。¹ HNMR(CDCl₃)δppm: 0.08（3H,s）,0.09（3H,s）,0.88（9H,s）， 1.27（3H,d,J＝6.35Hz）,2.11（3H,s）， 3.19（1H,dd,J＝3.50,1.27Hz）， 4.23（1H,dq,J＝3.50,6.35Hz）， 5.84（1H,d,J＝1.27Hz）,6.40（1H,NH）実施例６４−アセトキシアゼチジン−２−オンの合成：４−カルボキシアゼチジン−２−オン0.3g、無水酢酸ナ
トリウム0.43g及び５％ルテニウム−カーボン100mgを塩
化メチレン12ml及び酢酸4mlの混合液に懸濁せしめた
後、−３℃に冷却した。これに反応温度を０℃以下に保
つよう注意深く40％過酢酸の酢酸溶液1.1ml滴下し、次
いで、１時間０℃にて攪拌した。吸引ろ過により触媒を
分離した後、溶媒を減圧留去した。これにｎ−ヘキサン
20mlを加え、不溶物をろ過で除き、ろ液を減圧濃縮する
ことにより４−アセトキシアゼチジン−２−オン0.37g
を得た。収率82％。

実施例７（１′R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）アゼチジン−２
−オンの合成：（１′R,3S,4R）−３−（１′−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）４−カルボキシアゼチジン−２−
オン0.3g、無水酢酸ナトリウム0.18g及び５％ルテニウ
ム−カーボン30mgを塩化メチレン10ml及び酢酸3mlの混
合液に懸濁せしめた後、−３℃に冷却した。以後実施例
６と同様に処理し、ｎ−ヘキサン5mlより再結晶し、0.2
1gの（１′R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−t
ert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）アゼチジン
−２−オンを得た。収率66％。

実施例８〜18 （１′R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）アゼチジン−２
−オンの合成：触媒、反応条件を下記第１表に示す如く変えた以外は実
施例１に準じた反応を行った。その結果を第１表に示
す。

実施例19〜34 ４−アセトキシアゼチジン−２−オンの合成：触媒、反応条件を下記第２表に示す如く変えた他は実施
例19〜30は実施例２に準じて、実施例31〜34は実施例６
に準じて反応を行った。その結果を第２表に示す。

実施例35 （１′R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）アゼチジン−２
−オンの合成：（１′R,3S）−３−（１′−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）アゼチジン−２−オン100mg（0.44mmo
l）、無水酢酸ナトリウム36mg（0.44mmol）及び三塩化
ルテニウム三水和物12mg（0.04mmol）を1mlの酢酸に加
えて溶解した。これに、室温でｍ−クロロ過安息香酸16
7mg（0.97mmol）を固体のまま少量ずつ１時間の間に加
えた。その後４時間攪拌を続けた後反応液を10mlの水に
注ぎ、これを50mlのｎ−ヘキサンで２回抽出した。合わ
せたｎ−ヘキサン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10
ml、飽和食塩水10mlの順で洗浄し、次いで無水硫酸マグ
ネシウムを加え乾燥し、ろ過後減圧にて溶媒を留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（4:1）の混合溶媒にて精製を行い、86m
gの（（１′R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）アゼチジン
−２−オンを得た。収率68％。

実施例36〜45 （１′R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）アゼチジン−２
−オンの合成：実施例35と同じ原料を用い、酸化剤の種類を変え同様な
操作で（１′R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′
−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）アゼチジ
ン−２−オンを合成した。その結果を第３表に示す。

実施例46 （１′R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−ヒロ
ドキシエチル）アゼチジン−２−オンの合成：（１′R,3S）−３−（１′−ヒドロキシエチル）アゼチ
ジン−２−オン1.0g（8.7mmol）、無水酢酸ナトリウム
0.649g（7.91mmol）を40mlの塩化メチレン中に窒素雰囲
気下に加える。−５℃に冷却し、K[RuO₄]65.64mg（0.32
2mmol）及び酢酸12.0mlを加えた後、40％過酢酸3.34g
（17.58mmol）を液温が２℃以上にならないように５〜1
0分で滴下した。その後、−５〜０℃で２時間攪拌し
た。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより塩化メチレン−酢酸エチル−メタノール（8:
8:1）にて目的物質0.687gを得た。収率45.6％。

実施例47 （１′R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−ヒロ
ドキシエチル）アゼチジン−２−オンの合成：触媒をK[RuO₄]からBa[RuO₃(OH)₂]に変えた以外は実施例
46に準じて反応を行った。目的物質を102.95mg（0.32mm
ol）得た。収率19.75％。

実施例48 （１′R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）アゼチジン−２
−オンの合成：（１′R,3S）−３−（１′−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）アゼチジン−２−オン1.02g（4.367mm
ol）及び無水酢酸ナトリウム0.34g（4.146mmol）を40ml
の塩化メチレン中に窒素雰囲気下に加える。−５℃に冷
却し、K[RuO₄]32.96mg（0.1615mmol）及び酢酸12.0mlを
加えた後、40％過酢酸1.7g（8.95mmol）を液温が２℃以
上にならないように５〜10分で滴下した。その後、−５
〜０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル
20mlを加え、重ソウ水20mlを加えアルカリ性とし分液し
た。更に水層を酢酸エチルで２回抽出を行い、先の分液
した酢酸エチルと合わせた。酢酸エチル溶液を無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥し、濃縮して粗目的物質1.08
gを得た。収率38.86％。

実施例49 （１′R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）アゼチジン−２
−オンの合成：触媒をK[RuO₄]からBa[RuO₃(OH)₂]に変えた以外は実施例
48に準じて反応を行った。粗目的物質51.7mg（0.162mmo
l）を得た。収率58.8％。

実施例50 （1R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）アゼチジン−２−オ
ンの合成：（１′R,3S）−３−（１′−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）アゼチジン−２−オン2.0g（8.73mmo
l）、無水酢酸ナトリウム0.72g（8.78mmol）、Ru₃(CO)
₁₂93mg（0.145mmol）及び酢酸100mlを加え，室温で、酸
素90l/hrにてオゾン発生器によりオゾンを3.15g/hrで３
時間反応させた。その後ろ過し、濃縮し、酢酸エチル10
0mlを加え、５％重ソウ水50mlで中和の後分液した。更
に、水層を塩化メチレンで２回抽出し、先に分液した酢
酸エチル100mlと合わせ、濃縮し、粗目的物質1.15gを得
た。シリカゲルクロマトグラフィーによりｎ−ヘキサン
−酢酸エチル（8:1）で未反応な（１′R,3S）−３−
（１′−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ア
ゼチジン−２−オン0.21gと目的物質0.05gを得た。収率
1.79％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｂ０１Ｊ 31/24 ＸＣ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（II）〔式中、Ｚは水素原子、低級アルキル基、保護されてい
てもよいヒドロキシエチル基を示し、Ｙは水素原子また
はカルボキシル基を示す〕で表わされるアゼチジノン類に、ルテニウム化合物を触
媒として酢酸及び酸化剤を反応せしめることを特徴とす
る一般式（Ｉ）〔式中、Ｚは前記と同じものを示す〕で表わされる４−アセトキシアゼチジノン類の製造方
法。
【請求項２】ルテニウム化合物が次の一般式（III） RuX₃ （III）〔式中、Ｘはハロゲン原子、R¹COO（但しR¹は低級アル
キル基を示す）で表わされるアシルオキシまたはアセチ
ルアセトナートを示す〕で表わされる化合物である請求項１記載の４−アセトキ
シアゼチジノン類の製造方法。
【請求項３】ルテニウム化合物が、ルテニウム−ホスフ
ィン錯体、ルテニウム−アミン錯体、ルテニウム−ニト
ロシル錯体、ルテニウム−オレフィン錯体及びルテニウ
ム−カルボニル錯体及びルテニウムオキソ錯体から選ば
れるルテニウム錯体である請求項１記載の４−アセトキ
シアゼチジノン類の製造方法。
【請求項４】ルテニウム化合物が、ルテニウム金属また
はルテニウム−担体である請求項１記載の４−アセトキ
シアゼチジノン類の製造方法。