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JPH0798804B2 - １，４−ジヒドロピリジン化合物、その製造法及び医薬組成物 - Google Patents
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JPH0798804B2 - １，４−ジヒドロピリジン化合物、その製造法及び医薬組成物 - Google Patents

１，４−ジヒドロピリジン化合物、その製造法及び医薬組成物

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JPH0798804B2
JPH0798804B2 JP5057687A JP5768793A JPH0798804B2 JP H0798804 B2 JPH0798804 B2 JP H0798804B2 JP 5057687 A JP5057687 A JP 5057687A JP 5768793 A JP5768793 A JP 5768793A JP H0798804 B2 JPH0798804 B2 JP H0798804B2
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ethoxy
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dichlorophenyl
ethoxycarbonyl
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アタシ ガネム
ピエール アレン
クロ ベルチエ ローレンス
ギュイルボ ニコラ
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アディール エ コンパニー
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新しい１，４−ジヒドロ
ピリジン化合物、その製造法およびその化合物を含む医
薬組成物に関する。
【０００２】本発明は特に式Ｉ：
【化２】 ここで、Ｙは１〜５個の同一又は異なる置換基、即ち塩
素又はフッ素原子のようなハロゲン原子、炭素原子１〜
４個をもつアルコキシ基又はアルキルチオ基、トリハロ
メチル基、又はメチレンジオキシ基によって任意に置換
されるフェニル基を示し、ＡｌｋおよびＡｌｋ′は同一
又は異なり、各々は炭素原子１〜５個をもつ直鎖又は分
枝鎖のアルキル基を示し、Ｒはハロゲン原子、炭素原子
１〜５個をもつ直鎖又は分枝鎖のアルキル基又は炭素原
子３〜５個をもつ直鎖又は分枝鎖のアルケニル又はアル
キニル基を示し、Ａはｍは１〜５の整数で、炭素原子１
〜５個をもつ直鎖又は分枝鎖のアルキル基か、又は炭素
原子２〜５個をもつ直鎖又は分枝鎖のアルケニル又はア
ルキニル基によって任意に置換される−（ＣＨ２）ｍ−
鎖で、同時にＡｒはａ）１つ以上の、ハロゲン原子又は
トリフルオロメチル、ニトロ又はシアノ基又は炭素原子
２〜６個をもつアルコキシカルボニル基又は炭素原子１
〜５個をもつアルキルチオ置で任意に置換されるフェニ
ル基、ｂ）チエニル、ピリジル、ナフチル、キノリル、
イソキノリル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、ベ
ンゾフラザニル又はベンゾ−２，１，３−チアジアゾリ
ル基を示すか、又は−Ａ−Ａｒの全体はジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプト−５−イル基を示す。）の右旋性異性
体の形の１，４−ジヒドロピリジン化合物およびその生
理的許容付加塩に関する。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
【０００４】１，４−ジヒドロピリジンは、カルシウム
がカルシウムチャネルを通って血管平滑筋細胞の内部に
流入するのを妨げる（カルシウムチャネル阻害剤）の
で、主に心臓血管系に関し薬理学的性質を持ち、それ
故、高血圧症およひ狭心症の薬物として用いられている
ことは従来技術から知られていた。
【０００５】一方、米国特許第４６９０９３５号明細書
はニモジピン又はニフェジピンのような１，４−ジヒド
ロピリジン類が抗癌性を示すことを記載し、ヨーロッパ
特許第２２１３８２号明細書は白金配位化合物と結合し
たこの同じ１，４−ジヒドロピリジン類が、癌の治療薬
の許可を受けていると規定している。しかし、これらの
特許の主題である１，４−ジヒドロピリジン類はとりわ
け強力なカルシウムチャネル阻害性を有し、心臓血管系
に対する作用が余りにも著名なので、抗癌治療にこれら
を使用するのをむずかしくしている。
【０００６】ヨーロッパ特許第２７０９２６および３５
９３７７号明細書は抗癌治療に用いるがカルシウムチャ
ネル阻害性は非常に弱い１，４−ジヒドロピリジン類に
言及している。これらの１，４−ジヒドロピリジン類は
４位をベンゼン核でなく、ピラゾロ〔１，５ａ〕ピリジ
−３−イル（ヨーロッパ特許第２７０９２６号明細書参
照）又は５，６−ジヒドロ−ｐ−ジオキシニ−２−イル
および３−メチル−５，６−ジヒドロ−１，４−ジチニ
−２−イル型（ヨーロッパ特許第３５９３７７号明細書
参照）の異環基によって置換されている。ヨーロッパ特
許第０２５９２０６、０４１９２９７および０４０６５
０２号明細書は強力なカルシウムチャネル阻害性をもつ
１，４−ジヒドロピリジン類について請求しているが、
これらは上記分子に強力な心臓血管作用と共に、癌治療
の使用のために癌細胞の耐性を回避する弱い能力を付与
している。
【０００７】
【課題を解決するための手段】特許部における徹底的な
研究の結果、本発明の主題となる化合物に至った。これ
は先行技術の類似した化合物とは、構造上だけでなく、
化学療法に対する癌細胞の耐性の逆転に関し特異で好適
な活性を有して異っている。
【０００８】事実、本発明の化合物は抗癌剤に対する癌
細胞の感受性と同様に、既に種々の抗癌剤に対する耐性
（多剤耐性）を獲得した癌細胞の感受性も著しく増大す
るが同時に、カルシウムチャネル阻害性は弱いので、こ
のことは、薬理学的降圧作用を抑え、望ましくない副作
用を起すことなしにこれらの化合物を抗癌治療に用いる
のを可能にする。
【０００９】本発明はまた、式ＩＩ：
【化３】 （ここでＹ、ＡｌｋおよびＡｌｋ′は前記定義と同じで
ある）の第一級アミンの右旋性異性体を式Ｉの相当する
第二又は第三級アミンの右旋性異性体に変換することを
特徴とする式１の化合物の製造法に関する。
【００１０】この変換は相当する第一級アミンから第二
および第三級アミンを得るために有機化学で用いる一般
的な方法によって行う。しかし、以下に記述するように
進めるのが都合がよい。式Ｉ、ここで−Ａ−Ａｒはジベ
ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプチ−５−イル基を示すが、の
右旋性のアミンを得るために、即ち、式Ｉａ：
【化４】 （ここでＹ、ＡｌｋおよびＡｌｋ′は前述の定義と同じ
であるが）に更に正確に相当する化合物を得るために、
式ＩＩの第一級アミンの右旋性異性体の変換は式ＩＩＩ
ａ：
【化５】 （ここでＨａｌはハロゲン原子を示す）の試薬によって
行う。この反応は特に、例えばシアン化メチル又はジメ
チルホルムアミドのような適当な溶媒中で、反応の経過
中に生成したハロ酸の受容体、この受容体は炭酸カリウ
ムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属のような
アルカリ性試薬であるが、の存在下で行うのが、特に好
都合である。式Ｉｂ：
【化６】 （ここで、Ｙ、ＡｌｋおよびＡｌｋ′は前記の定義と同
じであり、Ａ′はｍが１〜５の整数で、炭素原子１〜５
個をもつ直鎖又は分枝鎖のアルキル基又は炭素原子２〜
５個をもつ直鎖又は分枝鎖のアルケニル又はアルキニル
基で任意に置換される（ＣＨ２）ｍ鎖を示し、同時に−
Ａｒ′はａ）１つ以上の、ハロゲン原子又はトリフルオ
ロメチル、ニトロ又はシアノ基又は炭素原子２〜６個も
つアルコキシカルボニル基又は炭素原子１〜５個をもつ
アルキルチオ基又はｂ）チエニル、ピリジル、ナフチ
ル、キノリル、イソキノリル、インドリル、Ｎ−メチル
インドリル、ベンゾフラザニル又はベンゾ−２，１，３
−チアジアゾリル基を示す。）に更に正確に相当する化
合物Ｉの右旋性異性体を得るために、式ＩＩの第一級ア
ミンの右旋性異性体の変換は式ＩＩＩｂ：
【化７】 （ここで、Ａｒ′は前記定義したのと同じであり、Ａ″
はｍが１〜５の整数で、炭素原子１〜５個をもつ直鎖又
は分枝鎖アルキル基か又は炭素原子２〜５個をもつ直鎖
又は分枝鎖のアルケニル又はアルキニル基で置換される
（ＣＨ２）ｍ−１鎖を示す。）の試薬によって行われる
が、この変換はＮａＢＨ４の存在下、例えばエタノール
のような適当な溶媒中で有利に行われる。
【００１１】上で得られた式ＩａおよびＩｂの第二級ア
ミン類は、もし望むなら、以下の式ＩｃおよびＩｄ：
【化８】
【化９】 （ここで、式の各々は：Ｙ、Ａｌｋ、Ａｌｋ′、Ａ′お
よびＡｒ′は前記の定義と同じであり、そして、Ｒ′は
炭素原子１〜５個をもつ直鎖又は分枝鎖のアルキル基又
は炭素原子３〜５個をもつ直鎖又は分枝鎖のアルケニル
又はアルキニル基を示す。（即ちＲ′はハロゲン原子を
示さない以外はＲと同じである））の相当する第三級ア
ミンを得るために適当なアルキル化剤でアルキル化す
る。化合物ＩａおよびＩｂのアルキル化は特に好都合な
方法で行う。即ち： 式ＩＶ：
【化１０】 （ここでＲ″は炭素原子１〜４個をもつ直鎖又は分枝鎖
のアルキル基又は炭素原子２〜４個をもつ直鎖又は分枝
鎖のアルケニル又はアルキニル基を示す。）の試薬で化
合物ＩａおよびＩｂを濃縮してから、得られたアミドを
例えばＬｉＡｌＨ４を用いて還元して、式Ｉｃ１および
Ｉｄ１：
【化１１】
【化１２】 （ここで、Ｙ、Ａｌｋ、Ａｌｋ′、Ａ′およびＡｒ′は
前記の定義と同じであり、Ｒ′１は炭素原子２〜５個を
もつ直鎖又は分枝鎖のアルキル基又は炭素原子３〜５個
をもつ直鎖又は分枝鎖のアルケニル又はアルキニル基を
示す。）の化合物を得るか、又は、化合物ＩａおよびＩ
ｂを温度６０〜１００℃で、ギ酸とホルムアルデヒド又
はリン酸メチルと反応させて、式Ｉｃ２およびＩｄ２：
【化１３】
【化１４】 （ここで、Ｙ、Ａｌｋ、Ａｌｋ′、Ａ′およびＡｒ′は
前記に定義したのと同じである）の化合物を得る。
【００１２】化合物Ｉｃ１、Ｉｄ１、１ｃ２、および１
ｄ２の全体が化合物ＩｃおよびＩｄの全体を生成し、式
Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物の全体が式Ｉの化
合物の全体を生成する。化合物Ｉを合成するのに使われ
る式ＩＩの出発物質は既知の製品である。（０４１９２
９７の番号で出版されているヨーロッパ特許明細書を参
照）式Ｉの化合物は酸と酸付加塩に変換でき、その塩類
は例えば本発明の一部を形成する。これらの塩類の生成
に用いられる酸として例えば、鉱酸では、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられ、有機酸で
は、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、イセチオン酸およびエタン二酸モノエチル
エステルが挙げられる。化合物Ｉは従来の物理および化
学的方法で精製できる。
【００１３】式Ｉの化合物およびその生理的許容付加塩
は薬理学およひ治療上有益な性質をもっている。即ち、
特にこれらは細胞毒剤の活性を増強し、制癌剤に対する
癌細胞の感受性、更には既に種々の制癌剤に耐性を獲得
している癌細胞の感受性をも著しく増すが、同時にカル
シウム阻害剤は弱いので、望ましくない副作用を起こす
ことなくこれらを抗癌治療に用いることができる。本発
明はまた、適当な医薬付形剤と混合又は共に式Ｉの化合
物又はその生理的許容塩を活性成分として含む医薬組成
物に関する。得られた医薬組成物は通常、投薬できる形
状で提供され、活性成分を１０〜５００ｍｇ含有する。
それらは錠剤、糖衣剤、ゼラチンカプセル、坐薬又は注
射可能か飲用可能な溶液であり、経口、直腸、静脈注射
又は非経口的な手段で投与される。投薬量は患者の年齢
や体重、投与方法、障害の性質とそれに関連した治療法
によって変わるが、通常は１日１〜４回で１０〜５００
ｍｇの範囲である。
【００１４】
【実施例】以下の実施例で本発明を更に詳しく説明す
る。なお、特別に指示しない限り、融点はコフラーホッ
トプレートを用いて測定するものとする。
【００１５】実施例１ ｄ −２｛〔２−２（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルアミノ）エ
トキシ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３−ジクロロ
フェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン。
【化１５】 ｄ−２−｛〔２−（２−アミノエトキシ）エトキシ〕メ
チル｝−４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン０．０１モル、ｐ−ニトロ
ベンズアルデヒド０．０１モルとエタノール３０ｍｌを
かくはんしながら２時間還流加熱する。反応混合物が室
温に戻った時、水素化ホウ素ナトリウム０．０１モルを
かくはんしながら少しずつ加える。全体をかくはんしな
がら一晩放置し、４倍量の水で希釈して酢酸エチルで抽
出する。蒸発残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶
出液：酢酸エチル）にかけ、ｄ−２−｛〔２−（２−
（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルアミノ）エトキシ）エトキ
シ〕メチル｝−４−（２，３−ジクロロフェニル）−３
−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジンの薄黄色の油を得
る。得られた塩０．０１モルとエタン二酸モノエチルエ
ステル０．０１モルを水浴中、１００℃で１５分間しっ
かり混合する、固化が観察される。得られた生成物をア
セトニトリルで再結晶すると、融点１４６−１４８℃の
２−｛〔２−（２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルアミノ）
エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンの
シュウ酸モノエチルの〔＋〕−異性体を得る。 Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ｉｎＤＭＳＯ）： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２４．０ ５７８ ＋２５．７ ５４６ ＋３２．２
【００１６】実施例２−２７ 実施例１で述べた調製法を用いて以下の化合物を得た。
【００１７】実施例２ ｄ −２−｛〔２−（２−Ｎ−ｍ−ニトロベンジルアミ
ノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３−ジ
クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ンおよびそのシュウ酸モノエチル。融点：１３６−１３
８℃（シアン化メチル） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ｉｎＤＭＳＯ）： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２８．８ ５７８ ＋３０．７ ５４６ ＋３８．６；
【００１８】実施例３ ｄ −２−｛〔２−（２−Ｎ−ｏ−ニトロベンジルアミ
ノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３−ジ
クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ンおよびそのシュウ酸モノエチル。融点：１３０−１３
２℃（シアン化メチル） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ｉｎＤＭＳＯ）： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２７．４ ５７８ ＋２９．３ ５４６ ＋３６．６；
【００１９】実施例４ ｄ −２−｛〔２−（２−Ｎ−ｐ−フルオロベンジルアミ
ノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３−ジ
クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ンおよびそのシュウ酸モノエチル。融点：１４７−１４
９℃（シアン化メチル） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ｉｎＤＭＳＯ）： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２８．７ ５７８ ＋３０．５ ５４６ ＋３８；
【００２０】実施例５ ｄ −２−｛〔２−（２−（Ｎ−ｍ−フルオロベンジルア
ミノ）エトキシ〕エトキシ〕メチル｝−４−（２，３−
ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ジンおよびそのシュウ酸モノエチル。融点：１５１−１
５３℃（シアン化メチル） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ｉｎＤＭＳＯ）： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２９．１ ５７８ ＋３１ ５４６ ＋３８．５；
【００２１】実施例６ ｄ −２−｛〔２−（２−（Ｎ−ｏ−フルオロベンジルア
ミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３−
ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ジンおよびそのシュウ酸モノエチル。融点：１６６−１
６８℃（シアン化メチル） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ｉｎＤＭＳＯ）： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２９．７ ５７８ ＋３１．３ ５４６ ＋３９；
【００２２】実施例７ ｄ −２−｛〔２−（２−（Ｎ−ｐ−トリフルオロメチル
ベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−
（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジンおよびそのシュウ酸モノエチル。融点：
１３８−１４０℃（イソプロピルエーテル） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ｉｎＤＭＳＯ）： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２１．０ ５７８ ＋２２．４ ５４６ ＋２８．１；
【００２３】実施例８ ｄ −２−｛〔２−（２−（Ｎ−ｐ−シアノベンジルアミ
ノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３−ジ
クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ンおよびそのシュウ酸モノエチル。融点：１５２−１５
８℃（シアン化メチル） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２０．５℃＝１％ｉｎＤＭＳＯ） ： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２８．５ ５７８ ＋３０．７ ５４６ ＋３８．３；
【００２４】実施例９ ｄ −２−｛〔２−（２−（Ｎ−ｐ−メチルチオベンジル
アミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３
−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジンおよびそのシュウ酸モノエチル。融点：１４１−
１４３℃ Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ｉｎＤＭＳＯ）： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２８．２ ５７８ ＋３０．２ ５４６ ＋３７．４；
【００２５】実施例１０ ｄ −２−｛〔２−（２−（Ｎ−ｐ−エトキシカルボニル
ベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−
（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジンおよびそのシュウ酸モノエチル。融点：
１２０−１２３℃（シアン化メチル） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ｉｎＤＭＳＯ）： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２６．８ ５７８ ＋２８．５ ５４６ ＋３５．４；
【００２６】実施例１１ ｄ −２−｛〔２−（２−（Ｎ−ナフト−１−イルアミ
ノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３−ジ
クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ンおよびそのシュウ酸モノエチル。融点：１４０−１４
２℃（シアンカメチル） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ ｉｎ ＤＭＳＯ） ： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２８．６ ５７８ ＋３０．５ ５４６ ＋３７．８；
【００２７】実施例１２ ｄ −２−｛〔２−（２−（Ｎ−ナフト−２−イルメチル
アミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３
−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジンおよびそのシュウ酸モノエチル。融点：１５０−
１５２℃（シアン化メチル） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ ｉｎ ＤＭＳＯ） ： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２８．７ ５７８ ＋３０．７ ５４６ ＋３８．１；
【００２８】実施例１３ ｄ −２−｛〔２−（２−（Ｎ−チエン−２−イルメチル
アミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３
−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジンおよびそのシュウ酸メチル。融点：１５４−１５
６℃（シアン化メチル） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ ｉｎ ＤＭＳＯ） ： λｎｍ α゜ ５８９ ＋３０．６ ５７８ ＋３２．８ ５４６ ＋４０．７；
【００２９】実施例１４ ｄ −２−｛〔２−（２−Ｎ−チエン−３−イルメチルア
ミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３−
ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ジンおよびそのシュウ酸モノエチル。融点：１５１−１
５３℃（シアン化メチル） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ ｉｎ ＤＭＳＯ） ： λｎｍ α゜ ５８９ ＋３０．５ ５７８ ＋３２．６ ５４６ ＋４０．５；
【００３０】実施例１５ ｄ −２−｛〔２−（２−Ｎ−ピリド−４−イルメチルア
ミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３−
ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ジンおよびそのシュウ酸モノエチル。融点：１３８−１
４０℃（シアン化メチル） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ ｉｎ ＤＭＳＯ） ： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２９．６ ５７８ ＋３１．５ ５４６ ＋３７；
【００３１】実施例１６ ｄ −２−｛〔２−（２−（Ｎ−ピリド−２−イルメチル
アミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３
−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジンおよびそのシュウ酸モノエチル。融点：１２４−
１２６℃（シアン化メチル） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ ｉｎ ＤＭＳＯ） ： λｎｍ α゜ ５８９ ＋３２．４ ５７８ ＋３４．６ ５４６ ＋４２．３；
【００３２】実施例１７ ｄ −２−｛〔２−（２−（Ｎ−ピリド−３−イルメチル
アミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３
−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジンおよびそのシュウ酸モノエチル。融点：１６４−
１６６℃（シアン化メチル） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ ｉｎ ＤＭＳＯ） ： λｎｍ α゜ ５８９ ＋３２．３ ５７８ ＋３４．４ ５４６ ＋４２．０；
【００３３】実施例１８ ｄ −２−｛〔２−（２−（Ｎ−キノル−４−イルメチル
アミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３
−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジンおよびそのシュウ酸モノエチル。融点：１５４−
１５６℃（シアン化メチル） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ ｉｎ ＤＭＳＯ） ： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２９．２ ５７８ ＋３１．１ ５４６ ＋３８．１；
【００３４】実施例１９ ｄ −２−｛〔２−（２−（Ｎ−イソキノル−１−イルメ
チルアミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−
（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジンおよびそのシュウ酸モノエチル。融点：
１２６−１２８℃（シアン化メチル） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２３℃＝１％ ｉｎ ＤＭＳＯ） ： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２８．３ ５７８ ＋３０．２ ５４６ ＋３７．６；
【００３５】実施例２０ ｄ −２−｛２−〔〔２−（２−（Ｎ−ピリド−２−イ
ル）エチルアミノ）エトキシ〕エトキシ〕メチル｝−４
−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボ
ニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジンおよび凍結乾燥状態のそのジヒドロク
ロライド。 Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ ｉｎ ＤＭＳＯ） ： λｎｍ α゜ ５８９ ＋３１．０３ ５７８ ＋３３．２ ５４６ ＋４１．２；
【００３６】実施例２１ ｄ −２−｛〔２−（２−〔Ｎ−（Ｎ−メチルインドル−
３−イル）メチルアミノ〕エトキシ）エトキシ〕メチ
ル｝−４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジンおよびそのシュウ酸モノエチ
ル。融点：１４０−１４２℃（ＣＨ３ＣＮ）
【００３７】実施例２２ ｄ −２−｛〔２−（２−〔Ｎ−（インドル−３−イル）
メチルアミノ〕エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−
（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジンおよびその凍結乾燥状態の塩酸塩。
【００３８】実施例２３ ｄ −２−｛〔２−（２−〔Ｎ−（キノル−３−イル）メ
チルアミノ〕エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−
（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジンおよびそのシュウ酸モノエチル。融点：
１３６−１３８℃（ＣＨ３ＣＮ） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ ｉｎ ＤＭＳＯ） ： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２９．２ ５７８ ＋３１．２ ５４６ ＋３８．６ ４３６ ＋１２８．９；
【００３９】実施例２４ ｄ −２−｛｛２−〔２−〔Ｎ−（ベンゾフラザン−５−
イルメチル）アミノ〕エトキシ〕エトキシ｝メチル｝−
４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジンおよびそのシュウ酸モノエチル。融
点：１４６−１４８℃（ＣＨ３ＣＮ） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２２℃＝１％ ｉｎ ＤＭＳＯ） ： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２７．５ ５７８ ＋２９．７ ５４６ ＋３７．１ ４３６ ＋１３０．５；
【００４０】実施例２５ ｄ −２−｛｛２−〔２−〔Ｎ−（ベンゾフラザン−４−
イルメチル）アミノ〕エトキシ〕エトキシ｝メチル｝−
４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジン。
【００４１】実施例２６ ｄ −２−｛｛２−〔２−〔Ｎ−ベンゾ−２，１，３−チ
アジアゾル−５−イルメチル）アミノ〕エトキシ〕エト
キシ｝メチル｝−４−（２，３−ジクロロフェニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６
−メチル−１，４−ジヒドロピリジン。
【００４２】実施例２７ ｄ −２−｛｛２−〔２−〔Ｎ−（ベンゾ−２，１，３−
チアジアゾル−４−イルメチル）アミノ〕エトキシ〕エ
トキシ｝メチル｝−４−（２，３−ジクロロフェニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン。
【００４３】実施例２８ ｄ −２−｛〔２−（２−〔Ｎ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シク
ロヘプト−５−イルアミノ）エトキシ）エトキシ〕メチ
ル｝−４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン。
【化１６】 アセトニトリル４０ｍｌ中、ｄ−２−｛〔２−（２−ア
ミノエトキシ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３−ジ
クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン０．０１モル、炭酸カリウム０．０１モル、ヨウ化カ
リウム０．１ｇおよび５−クロロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプタン０．０１モルを一晩、かくはんしながら還
流加熱する。水で希釈し、抽出後、蒸発残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製する、（溶出液：アルコー
ル／ＣＨ３ＣＯＯ２Ｈ５、７５／２５中のＣＨＣｌ３）
上記の方法で、ｄ−２−｛〔２−（２−〔Ｎ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプチ−５−イルアミノ〕エトキシ）
エトキシ〕メチル｝−４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンを３１％の
収量で得る。得られた塩基０．００２９モルをアセトニ
トリル２０ｍｌ中に溶解する。３規定のエーテル性塩化
水素１ｍｌをここに加え、全体を蒸発乾固する。この方
法で、２−｛〔２−（２−（Ｎ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプチ−５−イルアミノ）エトキシ）エトキシ〕メ
チル｝−４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジンの塩酸塩の〔＋〕異性体
１．８ｇを得る。融点：１６０−１６２℃（酢酸エチ
ル）。収量：８６％ Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１℃＝１％ ｉｎ ＤＭＳＯ） ： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２７．６ ５７８ ＋２９．６ ５４６ ＋３６．７
【００４４】実施例２９ ｄ −２−｛｛２−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジ−
４−イルメチル）アミノ〕エトキシ〕エトキシ｝メチ
ル｝−４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン
【化１７】 リン酸トリメチル０．０３５モルとｄ−２−｛｛２−
〔２−〔Ｎ−ピリジ−４−イルメチルアミノ〕エトキ
シ〕エトキシ｝メチル｝−４−（２，３−ジクロロフェ
ニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン０．１４
モルをかくはんしながら４時間、６５℃に保持する。全
部を酢酸エチル中に吸収し、炭酸水素ナトリウム、次に
水で洗い、標準塩酸で抽出して酸性相を低温で塩基性に
し、次に酢酸エチルでの抽出を行う。蒸発残渣をフラッ
シュクロマトグラフィーにかける。（ＣＨ２Ｃｌ２−Ｃ
Ｈ３ＯＨ）（９７−３）。目的の生成物は油状で得られ
る。収率：１８％。塩基はエタノール中の２当量のシュ
ウ酸で塩に変換される。沈殿物の濾過とアセトニトリル
による再結晶後、ｄ−２−｛｛２−〔２−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−（ピリジ−４−イルメチル）アミノ〕エトキシ〕
エトキシ｝メチル｝−４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンの二シュウ
酸塩を得る。融点：１１０−１１２℃（ＣＨ３ＣＮ） Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｏｔａｔｉｏｎ（〔ｃ〕２１．６℃＝１％ｉｎＤＭＳＯ） ： λｎｍ α゜ ５８９ ＋２４．２ ５７８ ＋２５．５ ５４６ ＋３２．２
【００４５】実施例３０ 薬理学的研究 抗癌剤に対する耐性が抗癌剤の有効性についての主な障
害となっている。種々の耐性の中で“多剤耐性”（ＭＤ
Ｒ）が特に重要であり、何故なら、それは強固な癌に活
性のある天然由来の化合物（例えば、アントラサイクリ
ン、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン）に
よって誘発され、ある種の癌（例えば結腸癌）でしばし
ば起こるからである。癌細胞がこれらの薬物のひとつに
生体外又は生体内でさらされると、細胞は程度の差はあ
っても、それらの化合物の全てに耐性を持つようにな
る。耐性現象は誘導膜蛋白質、ｇｐ１７０の作用の結果
で、この蛋白質は細胞毒剤の流出を増加させる役割をし
て、その結果、毒剤の細胞内濃度を減じ、薬物に対する
それらの細胞の感受性が低下することになる。他の病状
に用いるある種の薬物は癌細胞の耐性を部分的又は完全
に逆転するのが知られている。（Ｔｓｕｒｕｏ Ｔ．，
多剤耐性のメカニズムと治療に対する関連、Ｉｎｔ．
Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７９，２８５−２９６，
１９８８：Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．ａｎｄ Ｌｉｎ
ｇＶ．，多剤耐性：分子生物学および臨床的関連性、
Ｊ．Ｎ．Ｃ．Ｉ．，８１，９０７−９１０，１９８９；
Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ Ｍ．Ｍ．ａｎｄ Ｐａｓｔａｎ
Ｉ．，ヒトの癌細胞における種々の化学療法剤に対する
耐性、Ｔｒｅｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，９
５４−５８，１９８９；Ｅｄｉｃｏｔｔ Ｊ．Ａ．ａ
ｎｄ Ｌｉｎｇ Ｖ．，多剤耐性を媒介する糖蛋白質の
生化学、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５８，
１３７−１７１，１９８９）。変調剤が細胞毒剤として
同時に加えられると、それは抗癌剤に対する耐性を減じ
るか又は完全に抑える。ベラパミル、アミオドロン又は
シクロスポリンのようなある種の薬物はこの耐性に打ち
勝つために、臨床的に使われているが、それらの固有の
薬理学的性質や毒性のために相当量を使うことはできな
い。そのために耐性癌細胞の感受性を増すが、他の望ま
しくない薬理学的性質は持たず、無毒な化合物の探究へ
の関心が高まった。ジヒドロピリジンの場合は、活性の
逆転度を高め、カルシウムチャネル阻害性を減じること
が必要である。更にプラスモデューム ファルシパラム
によって発達したクロロキンに対する耐性のメカニズム
も同様である。ベラパミルはクロロキンに対する線耐性
の感受性を回復させ（Ｋｒｏｇｓｔａｄ Ｄ．Ｊ．，Ｇ
ｌｕｚｍａｎ Ｉ．Ｙ．，Ｋｕｌｅ Ｄ．Ｅ．，Ｏｄｕ
ｏｌａ Ａ．Ｍ．Ｊ．，Ｍａｒｔｉｎ Ｓ．Ｋ．，Ｍｉ
ｌｈｏｕｓ Ｗ．Ｋ．，Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ
Ｐ．Ｈ．，プラスモデュームファルシパラムからのクロ
ロキンの流出：クロロキン耐性のメカニズム、Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，２３８，１２８１−１２８５，１９８７；Ｍａ
ｒｔｉｎ Ｓ．Ｋ．，Ｏｄｕｏｌａ Ａ．Ｍ．Ｊ．，Ｍ
ｉｌｈｏｕｓ Ｗ．Ｋ．，ベラパミルによるプラスモデ
ューム ファルシパラムにおけるクロロキンの逆転現
象、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３５，８９９−９０１，１９８
７），アムロジピンも同様であり（Ｄｅｌｏｒｏｎ
Ｐ．，Ｂａｓｃｏ Ｌ．Ｋ．，Ｄｕｂｏｉｓ Ｂ．，Ｇ
ａｕｄｉｎＣ．，Ｃｌａｖｉｅｒ Ｆ．，Ｌｅ Ｂｒａ
ｓ Ｊ．，Ｖｅｒｄｉｅｒ Ｆ．，アムロジピンの対掌
体によるマラリアパラサイトに対するクロロキンの生体
外および生体内増強、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａ
ｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｖｏ
ｌ ３５，Ｎｏ．７，１３３８−１３４２，１９９
１）、このことは、癌細胞の耐性を逆転する化合物の寄
生虫学における利用の潜在的価値を示している。本発明
の化学物の薬理学的研究はまず第一に耐性細胞に対して
行われた生体外試験にある。測定したパラメーターは抗
癌剤の細胞毒性で、逆転性化合物の不在および存在下で
計量する。アドリアマイシンの細胞内濃度に関する化合
物の効果も測定した。事実、ＭＤＲを逆転するのに使用
する既知の化合物は、細胞毒剤の細胞内濃度を増す作用
をする。この作用は薬剤の流出の原因であるｇｐ１７０
の作用を阻害することである。この研究はビンクリスチ
ン（Ｐ３８８／ＶＣＲ）に耐性のネズミの白血病を用
い、ビンクリスチンと関係のある本発明の化合物を用い
る生体内研究によって完成した。同時にカルシウムチャ
ネルに対するこの生成物の親和性も調べた。
【００４６】Ａ／耐性および非耐性癌細胞に関する研究
物質および方法： １）生体外活性 細胞毒性 二つの耐性細胞線が用いられた。： −ヒトの類表皮癌、ＫＢ−Ａｌ、その耐性はアドリアマ
インシン（ＡＤＲ）で誘発された。耐性係数は感覚線に
関して約３００である。（平均耐性）−チャイニーズハ
ムスターの肺線、ＤＣ−３Ｆ／ＡＤ、その耐性はアクチ
ノマイシンＤによって誘発された。耐性係数は１０，０
００以上で、従って強力な耐性線である。これら二つの
線はまたビンカアルカロイド（ビンクリスチンとビンブ
ラスチン）にも耐性がある。細胞は１０％の牛の胎児血
清、グルタミン２ｍＭ、ペニシリン５０単位／ｍｌ、ス
トレプトマイシン５０μｇ／ｍｌ、ヘペス１０ｍＭを含
む完全培養基で培養される。細胞をミクロプレートの上
に散布して９回濃縮（２倍連続希釈）で細胞毒化合物
（線ＤＣ／３ＦＡＤにはアクチノマイシンおよび線ＫＢ
−Ａｌにはアドリアマイシン）にさらす。耐性を逆転す
る能力を調べる化合物も同時に細胞毒剤として加える。
次に細胞は４日間培養される。生長細胞の数を次に比色
計分析、即ち極微有機体培養テトラゾリウム分析（Ｃａ
ｒｍｉｃｈａｅｌ Ｊ．，Ｄｅ−Ｇｒａｆｆ Ｗ．
Ｇ．，Ｇａｚｄａｒ Ａ．Ｆ．，Ｍｉｎｎａ Ｊ．Ｄ．
ａｎｄＭｉｔｃｈｅｌｌ Ｊ．Ｒ．，テトラゾリウムに
よる半自動比色計分析の評価：化学的感受性試験の評
価、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４７，９３６−９４２，
１９８７）によって計測する。結果はＩｃ５０，即ち対
照細胞に比べ、処理細胞の増殖が５０％阻害される細胞
毒剤の濃度で表わす。結果は逆転係数（ＲＦ）として表
わされる。 流出血球計算 アドリアマイシン（ＡＤＲ）のようなある種の抗癌化合
物は既知の波長の光源による刺激を受けた後で蛍光を発
する性質を示す。この蛍光を測定することにより、ＡＤ
Ｒの細胞内濃度の相対的測定値を得ることができる。流
出血球計算（ＦＣＭ）はもしある種の活性化合物がＡＤ
Ｒの細胞内濃度の増加によって作用すれば、この種の測
定を行ってすみやかに決定するよい方法である。細胞
（ｍｌ当り５×１０５）を一定の濃度（５０μＭ）でＡ
ＤＲに、種々の濃度で試験化合物に同時にさらす。５時
間の培養後、ＡＤＲの細胞内蓄積量をＦＣＭで評価す
る。分析は６００ｍＷに対し４８８ｎｍで最大になる２
０２５アルゴンレーザー（ＳＰＥＣＴＲＡ−ＰＨＩＳＩ
ＣＳ−ＦＲＡＮＣＥ）に備え付けた流出血球計算器ＡＴ
Ｃ３０００（ＢＲＵＫＥＲ−ＦＲＡＮＣＥ）上で行う。
試料の分析は一秒当り細胞１０００個の割合で細胞１
０，０００個の総計について行う。結果は細胞内ＡＤＲ
蛍光量の直線度数分布図の形で提供された。結果の表わ
し方：それぞれの度数分布図について、チャンネル当り
の平均蛍光量（ＭＥＡＮ）を装置のコンピューターで決
定した。全ての実験値について： −負の対照（ＡＤＲのない細胞）が自動蛍光閾値を決定
した。 −正の対照（ＡＤＲのある細胞）が平均値＝ＭＮ１を決
定した。 −“試験”管（ＡＤＲと化合物のある細胞）は、各々の
化合物について各濃度での平均値＝ＭＮ２を決めるのに
使われた。 結果は正の対照（ＭＮ１）で得られた平均の蛍光量に対
して各々の“試験”管で得られた平均の蛍光量（ＭＮ
２）からの変化量の形で表わされた。即ち変化量−平均
値＝ＭＮ２−ＭＮ１従って、得られたパラメーターは試
験化合物の存在下でのＡＤＲ蛍光量の増加を表わす。 ２）生体内活性 抗癌活性 感受性の高い親線Ｐ３８８（ネズミの白血病）およびビ
ンクリスチンに耐性のある副線、Ｐ３８８／ＶＣＲがＮ
ＣＩ（Ｆｒｅｄｅｒｉｋ，ＵＳＡ）によって提供され
た。癌細胞（細胞１０６個）を体重１８−２０ｇ（各グ
ループの動物は８−１０匹）の雌のＢ６Ｄ２Ｆ１ハツカ
ネズミ（Ｉｆｆａ Ｃｒｅｄｏ，Ｆｒａｎｃｅ）の腹腔
内に０日に植え込んだ。１日から始めて４日間毎日、動
物に−表４ａに記述するように、試験する本発明の化合
物を、腹腔内、経口又は静脈注射によって体重１ｋｇ当
り２５−１５０ｍｇ投与し、次に−３０〜６０分後、ビ
ンクリスチン（対照抗癌剤として使用）を体重１ｋｇ当
り０．２５ｍｇを腹腔内に投与した。抗癌活性は以下の
ように表わす。 数値は個々の実験で得られた平均値である。（ｎが３以
上か３の時結果 １）生体外活性 細胞毒性 表Ｉは線ＤＣ−３Ｆ／ＡＤを表２は線ＫＢ−Ａｌを用い
て種々の化合物で得られた逆転係数値を示す。本発明の
実施例中の化合物を試験した結果、全て対照化合物より
はるかに活性であるのが分った。また本化合物のいくつ
かはＫＢ−Ａｌ細胞の耐性を完全に逆転させている。 流出血球計算 表３は線ＫＢ−Ａｌを用いて種々の化合物で得られたＡ
ＤＲ蛍光量の増加（ＶＡＲ−ＭＥＡＮ）を示す。本発明
の実施例中の化合物を試験した結果、全て対照化合物に
よりはるかに活性であるのが分った。 ２）生体内活性 表４ａおよび４ｂは本発明の種々の代表的化合物で得ら
れたビンクリスチンの生体内抗癌活性の増加を示す。本
発明の実施例の化合物を試験した結果、全て、耐性細胞
におけるビンクリスチンの抗癌活性を十分に増加し、感
受性細胞に近い感受性を回復しているのが分った。感受
性線（Ｐ３８８）を用いても、本発明の化合物を試験し
た結果、ビンクリスチンに対する細胞の活性をかなり増
加しているのが分った。
【００４７】
【表１】
【００４８】
【表２】
【００４９】
【表３】
【００５０】
【表４】
【００５１】
【表５】
【００５２】Ｂ／〔３Ｈ〕ＰＮ２００１１０で標識した
カルシウムチャネルに対する本発明の化合物の親和性 この試験はＡ．ＧＯＬＬ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９８
３，１５７， ６３−９）により記述された実験条件に
より調製した豚の大動脈平滑筋ミクロゾームを用いて行
った。結果はＩｃ５０（Ｍ）で表わし、三つの独立した
実験の平均値を表わし、表５に示す。
【００５３】
【表６】 これらの結果は、ニフェジピンに比べて、本発明の化合
物がカルシウムチャネルに対して弱い親和性しか持た
ず、それ故、カルシウムチャネル阻害剤としては非常に
弱いものであることを示している。
【００５４】表１から５にあげた結果から本発明の化合
物について以下のことが分かる。 −カルシウム阻害活性は弱く、対照化合物の１００分の
１である。 −４日間強い作用量をハツカネズミに投与しても毒性は
低い。 −ＭＤＲ表現型を示す細胞を含み、抗癌剤に耐性のある
細胞の感受性を生体外で充分に増加させ、マイクロモル
濃度でも同様である。 −耐性細胞におけるアドリアマイシンの蓄積を充分に増
加させる。 −耐性白血病（Ｐ３８８／ＶＣＲ）に耐える動物の生存
率を充分に増す。（同時にビンクリスチンとして投与し
た時） −感受性細胞における抗癌剤の生体内有効性を増し、処
置動物の生存数を増す。それにより、一緒に用いる細胞
毒剤の投与量を減じることができる。 結論 実行した薬理学的研究によれば、本発明の化合物は癌細
胞が種々の抗癌剤に耐性を持っていても持っていなくて
もこれらの細胞の抗癌剤に対する感受性を増し、同時
に、カルシウム阻害性はとても弱いので、その結果、降
圧作用を示さない。上記化合物は結局、望ましくない副
作用は起こさず、治療、特に癌治療に用いることができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ２１１ (72)発明者 ローレンス クロ ベルチエ フランス国コロンブ，プチット リュ デ ュ シャンパロン 20 (72)発明者 ニコラ ギュイルボ フランス国パリ，リュ ルフェヴル 24 (72)発明者 ジャン − ポール ヴイレン フランス国シャトネ マラブリ，リュ デ ヴァレ 21

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｙは１〜５個の同一又は異なる置換基のハロゲ
    ン原子、炭素原子１〜４個をもつアルコキシ又はアルキ
    ルチオ基、トリハロメチル基又はメチレンジオキシ基で
    任意に置換されるフェニル基を示し、ＡｌｋおよびＡｌ
    ｋ′は同一又は異なり、炭素原子１〜５個をもつ直鎖又
    は分枝鎖のアルキル基を示し、Ｒは水素原子、炭素原子
    １〜５個をもつ直鎖又は分技鎖のアルキル基又は炭素原
    子３〜５個をもつ直鎖又は分枝鎖のアルケニル基又はア
    ルキニル基を示し、Ａはｍが１〜５の整数で炭素原子１
    〜５個をもつ直鎖又は分枝鎖のアルキル基で、又は炭素
    原子２〜５個をもつ直鎖又は分子鎖のアルケニル基又は
    アルキニル基で任意に置換される−（ＣＨ２）ｍ−鎖を
    示し、そして同時に、Ａｒは、ａ）１つ以上の、ハロゲ
    ン原子又はトリフルオロメチル、ニトロ又はシアノ基又
    は炭素原子２〜６個をもつアルコキシカルボニル基又は
    炭素原子１〜５個をもつアルキルチオ基で任意に置換さ
    れるフェニル基、ｂ）チエニル、ピリジル、ナフチル、
    キノリル、イソキノリル、インドリル、Ｎ−メチルイン
    ドリル、ベンゾフラザニル、又はベンゾ−２，１，３−
    チアジアゾリル基を示すか、又は−Ａ−Ａｒの全体はジ
    ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプト−５−イル基を示す）の
    １，４−ジヒドロピリジン化合物の右旋性異性体。
  2. 【請求項２】 請求項１の化合物の適当な酸との生理的
    に許容できる付加塩。
  3. 【請求項３】 ｄ−２−｛〔２−（２−（Ｎ−ｐ−ニト
    ロベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４
    −（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボ
    ニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−
    ジヒドロピリジン、そのシュウ酸モノエチルおよびその
    塩酸塩。
  4. 【請求項４】 ｄ−２−｛〔２−（２−（Ｎ−ｐ−シア
    ノベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−４
    −（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボ
    ニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−
    ジヒドロピリジンおよびそのシュウ酸モノエチル。
  5. 【請求項５】 ｄ−２−｛〔２−（２−Ｎ−チエン−３
    −イルメチルアミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−
    ４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカル
    ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
    −ジヒドロピリジン、そのシュウ酸モノエチルおよびそ
    のフマル酸塩。
  6. 【請求項６】 ｄ−２−｛〔２−（２−Ｎ−ピリド−４
    −イルメチルアミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−
    ４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカル
    ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
    −ジヒドロピリジンおよびそのシュウ酸モノエチル。
  7. 【請求項７】 ｄ−２−｛〔２−（２−Ｎ−キノル−４
    −イルメチルアミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル）｝
    −４（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカル
    ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
    −ジヒドロピリジンおよびそのシュウ酸モノエチル。
  8. 【請求項８】 ｄ−２−｛〔２−（２−（Ｎ−ｐ−フル
    オロベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−
    ４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカル
    ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
    −ジヒドロピリジンおよびそのシュウ酸モノエチル。
  9. 【請求項９】 ｄ−２−｛〔２−（２−（Ｎ−ナフト−
    １−イルメチルアミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝
    −４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカ
    ルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，
    ４−ジヒドロピリジンおよびそのシュウ酸モノエチル。
  10. 【請求項１０】 ｄ−２−｛〔２−（２−（Ｎ−ｏ−ニ
    トロベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ〕メチル｝−
    ４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカル
    ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
    −ジヒドロピリジンおよびそのシュウ酸モノエチル。
  11. 【請求項１１】 ｄ−２−｛〔２−〔２−（Ｎ−（ベン
    ゾフラザン−５−イルメチル）アミノ〕−エトキシ〕エ
    トキシ｝メチル｝−４−（２，３−ジクロロフェニル）
    −３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
    ６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンおよびそのシュ
    ウ酸モノエチル。
  12. 【請求項１２】 ｄ−２−｛（２−〔２−〔Ｎ−メチル
    −Ｎ−（ピリド−４−イルメチル）アミノ〕エトキシ〕
    エトキシ｝メチル｝−４−（２，３−ジクロロフェニ
    ル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
    ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンおよびその
    二シュウ酸塩。
  13. 【請求項１３】 適当な医薬付形剤を有する、請求項１
    〜１２の化合物を活性成分として含有する、細胞毒剤の
    活性を増強し、望ましくない副作用を起さずに抗癌剤に
    対する癌細胞の感受性を増す性質を示す医薬組成物。
JP5057687A 1992-02-05 1993-02-05 １，４−ジヒドロピリジン化合物、その製造法及び医薬組成物 Expired - Lifetime JPH0798804B2 (ja)

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