JPH0813818B2 - テトラ環状イミダゾキナゾリン誘導体、その製造方法及びこれを含有する薬学的組成物 - Google Patents
テトラ環状イミダゾキナゾリン誘導体、その製造方法及びこれを含有する薬学的組成物Info
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- JPH0813818B2 JPH0813818B2 JP4506489A JP50648992A JPH0813818B2 JP H0813818 B2 JPH0813818 B2 JP H0813818B2 JP 4506489 A JP4506489 A JP 4506489A JP 50648992 A JP50648992 A JP 50648992A JP H0813818 B2 JPH0813818 B2 JP H0813818B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は治療上有効なテトラ環状イミダゾトリアゾロ
キナゾリン化合物、これを製造する方法、この化合物を
含有する薬学的組成物、及びこれを用いて治療する方法
に関する。新規化合物は、向精神薬適用で、たとえば中
枢神経系疾患の治療で、たとえば鎮痙薬、抗不安薬、催
眠薬、向精神病薬、鎮吐薬として哺乳類の脳の認識機能
を改善することで、又ベンゾジアゼピン拮抗剤として有
用である。
キナゾリン化合物、これを製造する方法、この化合物を
含有する薬学的組成物、及びこれを用いて治療する方法
に関する。新規化合物は、向精神薬適用で、たとえば中
枢神経系疾患の治療で、たとえば鎮痙薬、抗不安薬、催
眠薬、向精神病薬、鎮吐薬として哺乳類の脳の認識機能
を改善することで、又ベンゾジアゼピン拮抗剤として有
用である。
脊椎動物の中枢神経系の特別な部位が1,4-及び1,5-ベ
ンゾジアゼピンとの結合に高い特異的親和性を示すこと
は、よく知られている（スクワイヤー（Squires）,R.F.
及びブレスアストラップ（Braestrup）,C.ネイチャー
（ロンドン）266（1977）732-734）。これらの部位は、
ベンゾジアゼピンレセプターと呼ばれる。
ンゾジアゼピンとの結合に高い特異的親和性を示すこと
は、よく知られている（スクワイヤー（Squires）,R.F.
及びブレスアストラップ（Braestrup）,C.ネイチャー
（ロンドン）266（1977）732-734）。これらの部位は、
ベンゾジアゼピンレセプターと呼ばれる。
今や、本発明者はテトラ環状イミダゾトリアゾロキナ
ゾリン化合物の新規グループのメンバーが向精神薬調製
物中でこれらを有用にするベンゾジアゼピンレセプター
に対して強い親和性を有することを見い出した。
ゾリン化合物の新規グループのメンバーが向精神薬調製
物中でこれらを有用にするベンゾジアゼピンレセプター
に対して強い親和性を有することを見い出した。
したがって本発明の目的は、この様な親和テトラ環状
イミダゾトリアゾロキナゾリン化合物を提供することに
ある。
イミダゾトリアゾロキナゾリン化合物を提供することに
ある。
本発明の化合物は、一般式 及びその薬学的に妥当な酸付加塩を有し、式中Ａはα‐
標識された炭素原子及びβ‐標識された窒素原子と一緒
になって次の基 の１つを示す； R1は シアノ又はCO2R5を示し、 式中R5は水素、C1-6‐アルキル、C3-7‐シクロアルキ
ル、トリフルオロメチル又はC1-6‐アルコキメチルであ
る；及び R2，R3及びR4は独立して水素、ハイドロキシ、ハロゲ
ン、CN、C1-6‐アルキル、C2-6‐アルケニル、C2-6‐ア
ルキニル、トリフルオロメチル、C1-6‐アルコキシ、ジ
アルキルアミノアルコキシ、アラルコキシ、ハロゲン又
はアルコキシによって置換されたアリールオキシ、環状
アミノ基、又はNR6R7であり、式中R6及びR7は独立して
水素又はC1-6‐アルキルである。
標識された炭素原子及びβ‐標識された窒素原子と一緒
になって次の基 の１つを示す； R1は シアノ又はCO2R5を示し、 式中R5は水素、C1-6‐アルキル、C3-7‐シクロアルキ
ル、トリフルオロメチル又はC1-6‐アルコキメチルであ
る；及び R2，R3及びR4は独立して水素、ハイドロキシ、ハロゲ
ン、CN、C1-6‐アルキル、C2-6‐アルケニル、C2-6‐ア
ルキニル、トリフルオロメチル、C1-6‐アルコキシ、ジ
アルキルアミノアルコキシ、アラルコキシ、ハロゲン又
はアルコキシによって置換されたアリールオキシ、環状
アミノ基、又はNR6R7であり、式中R6及びR7は独立して
水素又はC1-6‐アルキルである。
更に、本発明は上記化合物を製造する方法に関する。
この方法は次の工程から成る： ａ）式IIの化合物 式中A,R2及びR3は上述の意味を有し、そして式中Ｙは
離脱基である、と式IIIの化合物 CN-CH2‐R1 （III） 式中R1は上述の意味を有する、 とを反応させて、本発明の化合物となすか、又は ｂ）一般式IVの化合物の反応性誘導体 式中A,R2及びR3は上述の意味を有する、 と一般式Ｖの化合物 R5‐Ｃ（＝NOH）NH2 （Ｖ） 式中R5は上述の意味を有する、 とを反応させて、一般式Ｉの化合物となす、式中R1は であり、R5は上述の意味を有する、又は ｃ）一般式VIの化合物 式中‐A-、R2及びR3は上述の意味を有する、 と脱水剤とを反応させて式Ｉの化合物となし、式中‐A
-、R2及びR3は上述の意味を有し、そして式中R1はシア
ノである、又は ｄ）式VIIの化合物 式中‐A-、R2及びR3は上述の意味を有する、 とNH2OHとを反応させて、式VIIIの化合物 式中‐A-、R2及びR3は上述の意味を有する、 となし、式VIIIの化合物とR5‐COCl又は(R5CO)2O、式中
R5は上述の意味を有する、とを反応させて、一般式Ｉの
化合物となす、式中R1は 式中R5は上述の意味を有する、 である。
この方法は次の工程から成る： ａ）式IIの化合物 式中A,R2及びR3は上述の意味を有し、そして式中Ｙは
離脱基である、と式IIIの化合物 CN-CH2‐R1 （III） 式中R1は上述の意味を有する、 とを反応させて、本発明の化合物となすか、又は ｂ）一般式IVの化合物の反応性誘導体 式中A,R2及びR3は上述の意味を有する、 と一般式Ｖの化合物 R5‐Ｃ（＝NOH）NH2 （Ｖ） 式中R5は上述の意味を有する、 とを反応させて、一般式Ｉの化合物となす、式中R1は であり、R5は上述の意味を有する、又は ｃ）一般式VIの化合物 式中‐A-、R2及びR3は上述の意味を有する、 と脱水剤とを反応させて式Ｉの化合物となし、式中‐A
-、R2及びR3は上述の意味を有し、そして式中R1はシア
ノである、又は ｄ）式VIIの化合物 式中‐A-、R2及びR3は上述の意味を有する、 とNH2OHとを反応させて、式VIIIの化合物 式中‐A-、R2及びR3は上述の意味を有する、 となし、式VIIIの化合物とR5‐COCl又は(R5CO)2O、式中
R5は上述の意味を有する、とを反応させて、一般式Ｉの
化合物となす、式中R1は 式中R5は上述の意味を有する、 である。
離脱基、Ｙ、はすべての適当な離脱基であってよく、
たとえば米国特許第4,031,079号又は4,359,420号明細書
に記載されたもの、たとえばハロゲン、アルキルチオ、
たとえばメチルチオ、アラルキルチオ、N-ニトロソアル
キルアミノ、アルコキシ、メルカプト、‐OP(O)(OR)2、
式中Ｒは低級‐アルキルである又は‐OP（Ｏ）（NR′
Ｒ″）2、式中Ｒ′及びＲ″は夫々低級‐アルキル又は
フエニルを示すか又はこれらが結合する窒素原子と一緒
になってヘテロ環状残基、たとえばモルホリノ、ピロリ
ジノ、ピペリジノ又はメチルピペラジノを示す。反応
を、好ましくはアルカリ性条件下で、すなわち塩基の存
在下に実施し、塩基のうちアルカリ金属（たとえばカリ
ウム又はナトリウム）のアルコキシド又は水素化物が好
ましい。反応を反応成分及び反応生成物と反応条件下で
反応しない有機溶剤、特に無水溶剤、好ましくは無水非
プロトン性溶剤、たとえばジメチルホルムアミド（DM
F）、テトラヒドロフラン（THF）等々の存在下に行うの
が好ましい。使用される温度範囲は、反応がほどよい速
度でかつ過度の遅延又は分解なしに進行するのに適する
すべての範囲であってよく、したがってマイナス40（−
40）℃から約室温までの範囲が通常特に適当である。
たとえば米国特許第4,031,079号又は4,359,420号明細書
に記載されたもの、たとえばハロゲン、アルキルチオ、
たとえばメチルチオ、アラルキルチオ、N-ニトロソアル
キルアミノ、アルコキシ、メルカプト、‐OP(O)(OR)2、
式中Ｒは低級‐アルキルである又は‐OP（Ｏ）（NR′
Ｒ″）2、式中Ｒ′及びＲ″は夫々低級‐アルキル又は
フエニルを示すか又はこれらが結合する窒素原子と一緒
になってヘテロ環状残基、たとえばモルホリノ、ピロリ
ジノ、ピペリジノ又はメチルピペラジノを示す。反応
を、好ましくはアルカリ性条件下で、すなわち塩基の存
在下に実施し、塩基のうちアルカリ金属（たとえばカリ
ウム又はナトリウム）のアルコキシド又は水素化物が好
ましい。反応を反応成分及び反応生成物と反応条件下で
反応しない有機溶剤、特に無水溶剤、好ましくは無水非
プロトン性溶剤、たとえばジメチルホルムアミド（DM
F）、テトラヒドロフラン（THF）等々の存在下に行うの
が好ましい。使用される温度範囲は、反応がほどよい速
度でかつ過度の遅延又は分解なしに進行するのに適する
すべての範囲であってよく、したがってマイナス40（−
40）℃から約室温までの範囲が通常特に適当である。
式Ｉの化合物の合成で使用される出発材料は、知られ
ているか又は市場で入手できる材料から常法で製造する
ことができる、たとえばJ.E.フランス等、J.Mer.Chem.3
4,281（1991）及びこれに引用された参考文献参照。
ているか又は市場で入手できる材料から常法で製造する
ことができる、たとえばJ.E.フランス等、J.Mer.Chem.3
4,281（1991）及びこれに引用された参考文献参照。
式IIIのイソシアノメチルオキサジアゾールを、従来
技術、たとえば米国特許第4,774,245号明細書中に記載
された様に製造することができる。公知であるか又は公
知方法（たとえば米国特許第3,290,301号明細書及びド
イツ特許公開第2549962号明細書参照）に従って適切な
出発材料から製造される３（５）‐アルキル‐５（３）
‐ハロメチルイソオキサゾールを通常の方法で、３
（５）‐アルキル‐５（３）‐アミノメチルイソオキサ
ゾールに変え、これを順次にN-ホルミル化、次いで脱水
して、イソシアノメチルイソオキサゾールを生じる。
技術、たとえば米国特許第4,774,245号明細書中に記載
された様に製造することができる。公知であるか又は公
知方法（たとえば米国特許第3,290,301号明細書及びド
イツ特許公開第2549962号明細書参照）に従って適切な
出発材料から製造される３（５）‐アルキル‐５（３）
‐ハロメチルイソオキサゾールを通常の方法で、３
（５）‐アルキル‐５（３）‐アミノメチルイソオキサ
ゾールに変え、これを順次にN-ホルミル化、次いで脱水
して、イソシアノメチルイソオキサゾールを生じる。
本発明の化合物の薬学的性質を、放射性標識されたフ
ルニトラゼパムをベンゾジアゼピンレセプターに置き換
えるその能力を測定することによって説明する。
ルニトラゼパムをベンゾジアゼピンレセプターに置き換
えるその能力を測定することによって説明する。
本発明の化合物の置換活性度は、ED50値を測定するこ
とによって分る。ED50値は、テスト物質の投薬量（mg/k
g）を表わし、その量は生きている脳内で3H‐フルニト
ラゼパムのベンゾジアゼピンレセプターへの特異的結合
をコントロール値に対して50％まで減少させることがで
きる。
とによって分る。ED50値は、テスト物質の投薬量（mg/k
g）を表わし、その量は生きている脳内で3H‐フルニト
ラゼパムのベンゾジアゼピンレセプターへの特異的結合
をコントロール値に対して50％まで減少させることがで
きる。
この様な生体内テストを、米国特許第4,774,245号明
細書中に記載された様に実施する。
細書中に記載された様に実施する。
本発明の化合物のいくつかをテストして得られたテス
ト結果は、次表Ｉから明らかである。
ト結果は、次表Ｉから明らかである。
表Ｉ 化合物 ED50値（mg/kg） ３ 0.16 ５ 0.30 本発明の化合物は、通常の補助薬、キヤリヤー又は希
釈剤と共に及び所望ならばその薬学的に妥当な酸付加塩
の形で、薬学的組成物及びその単位投薬形にすることが
でき、この様な形で固体、たとえば錠剤又は充填された
カプセル又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョ
ン、エリキシル、又はこれらを充填するカプセル、経口
投与用のすべての剤として、直腸投与用坐剤の形である
いは腸管外（皮下を含めて）投与のための滅菌注射用溶
液の形で使用することができる。この用な薬学的組成物
及びその単位投薬形が通常の成分を通常の割合で、付加
的な有効化合物又は成分と共に又は不在下に含有し、そ
してこの様な単位投薬形は適用される予定の一日の薬用
量範囲内で有効成分のいくらかの適する有効な中枢神経
系疾患を軽減する量を含有する、したがって１錠あたり
有効成分0.1mg、更に多くの0.1〜100mgを含有する錠剤
が適する典型的な単位投薬形である。
釈剤と共に及び所望ならばその薬学的に妥当な酸付加塩
の形で、薬学的組成物及びその単位投薬形にすることが
でき、この様な形で固体、たとえば錠剤又は充填された
カプセル又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョ
ン、エリキシル、又はこれらを充填するカプセル、経口
投与用のすべての剤として、直腸投与用坐剤の形である
いは腸管外（皮下を含めて）投与のための滅菌注射用溶
液の形で使用することができる。この用な薬学的組成物
及びその単位投薬形が通常の成分を通常の割合で、付加
的な有効化合物又は成分と共に又は不在下に含有し、そ
してこの様な単位投薬形は適用される予定の一日の薬用
量範囲内で有効成分のいくらかの適する有効な中枢神経
系疾患を軽減する量を含有する、したがって１錠あたり
有効成分0.1mg、更に多くの0.1〜100mgを含有する錠剤
が適する典型的な単位投薬形である。
本発明の化合物を、たとえばヒトを含めた哺乳類への
経口及び腸管外投与用の薬学的調製物の形成に、ガレヌ
ス薬学の慣用方法に従って使用することができる。
経口及び腸管外投与用の薬学的調製物の形成に、ガレヌ
ス薬学の慣用方法に従って使用することができる。
通常の賦形剤は腸管外又は腸内投与に適するこの様な
薬学的に妥当な有機又は無機キヤリヤー物質であり、こ
の物質は有効物質と有害な反応を行わない。
薬学的に妥当な有機又は無機キヤリヤー物質であり、こ
の物質は有効物質と有害な反応を行わない。
この様なキヤリヤーの例は水、塩溶液、アルコール、
ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシル化されたヒ
マシ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及
びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステ
ル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリ
ドンである。
ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシル化されたヒ
マシ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及
びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステ
ル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリ
ドンである。
薬学的調製物を滅菌し、所望の場合には助剤、たとえ
ば潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、乳化剤浸
透圧を左右する塩、緩衝物質及び（又は）着色物質等々
と混合し、これらは有機化合物と有害な反応を行わな
い。
ば潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、乳化剤浸
透圧を左右する塩、緩衝物質及び（又は）着色物質等々
と混合し、これらは有機化合物と有害な反応を行わな
い。
腸管外投与に関して、特に注射用溶液又は懸濁液、好
ましくはポリヒドロキシル化されたヒマシ油中に溶解さ
れた有効化合物を有する水性溶液が適当である。
ましくはポリヒドロキシル化されたヒマシ油中に溶解さ
れた有効化合物を有する水性溶液が適当である。
アンプルが好都合な単位投薬形である。
タルク及び（又は）炭化水素キヤリヤー又は結合剤等
々を有する錠剤、糖衣丸又はカプセルが経口投与に適
し、そのキヤリヤーは好ましくは乳糖及び（又は）コー
ンスターチ及び（又は）ジャガイモでんぷんである。甘
い賦形剤を使用した場合シロップ、エリキシル等々を使
用することができる。一般に本発明の化合物を薬学的に
妥当なキヤリヤー中に単位薬用量あたり0.05〜100mg含
有する単位投薬形に調合する。
々を有する錠剤、糖衣丸又はカプセルが経口投与に適
し、そのキヤリヤーは好ましくは乳糖及び（又は）コー
ンスターチ及び（又は）ジャガイモでんぷんである。甘
い賦形剤を使用した場合シロップ、エリキシル等々を使
用することができる。一般に本発明の化合物を薬学的に
妥当なキヤリヤー中に単位薬用量あたり0.05〜100mg含
有する単位投薬形に調合する。
通常の錠剤加工技術によって製造された典型的錠剤は
次のものを含有する： 有効化合物 5.0mg ラクトスム（Lactosum） 67.8mgm欧州薬局方 アビセルTM（AvicelTM） 31.4mg アンバーライトIRP 98 1.0mg マグネシイステアラス（Magnesii stearas）0.25mg欧州
薬局方 ベンゾジアゼピンレセプターへのその高い親和度のた
めに、本発明の化合物は中枢神経系疾患又は障害の治療
に極めて有益である。その場合その軽減、改善、又は消
滅に有効量で本発明の化合物を投与する。本発明の化合
物の重要な中枢神経系活性は鎮痙、催眠、脳賦活及び抗
不安活性を低い毒性と共に含み、一緒に最も好ましい治
療指標を示す。したがって本発明の化合物を、中枢神経
系及びいわゆるベンゾジアゼピンレセプター、つまり向
精神薬治療を必要とする症状、すなわち、特にけいれ
ん、不眠症、不安及び／又は痴呆状態の治療、軽減、改
善又は消滅を必要とする患者、たとえばヒトを含めた生
きている動物体に、所望の場合にはその薬学的に妥当な
酸付加塩（たとえばヒドロブロミド、ヒドロクロリド、
又はスルフアートであり、いずれにせよこれは常法で製
造され、たとえば酸と共に溶媒中でその遊離塩基を蒸発
乾固する。）の形で、通常同時に、同時に又は薬学的に
妥当なキヤリヤー又は希釈剤と共に、殊に及び好ましく
はその薬学的組成物の形で、経口、直腸又は腸管外（皮
下を含む）投与によろうがよるまいが、有効な向精神薬
性中枢神経系疾患を軽減する量で、たとえば鎮痙及び／
又は抗不安量で及びいずれにしてもそのベンゾジアゼピ
ンレセプター親和性のゆえにこの様な中枢神経系疾患の
軽減に有効な量で投与することができる。適する薬用量
の範囲は1-200mg/日、1-100mg/日、特に10-30mg/日であ
る。これは通常投与の正確な形式、投与される形、投与
を指示するための徴候、患者及び患者の体重、並びに主
治医又は獣医の好み及び経験に基づく。
次のものを含有する： 有効化合物 5.0mg ラクトスム（Lactosum） 67.8mgm欧州薬局方 アビセルTM（AvicelTM） 31.4mg アンバーライトIRP 98 1.0mg マグネシイステアラス（Magnesii stearas）0.25mg欧州
薬局方 ベンゾジアゼピンレセプターへのその高い親和度のた
めに、本発明の化合物は中枢神経系疾患又は障害の治療
に極めて有益である。その場合その軽減、改善、又は消
滅に有効量で本発明の化合物を投与する。本発明の化合
物の重要な中枢神経系活性は鎮痙、催眠、脳賦活及び抗
不安活性を低い毒性と共に含み、一緒に最も好ましい治
療指標を示す。したがって本発明の化合物を、中枢神経
系及びいわゆるベンゾジアゼピンレセプター、つまり向
精神薬治療を必要とする症状、すなわち、特にけいれ
ん、不眠症、不安及び／又は痴呆状態の治療、軽減、改
善又は消滅を必要とする患者、たとえばヒトを含めた生
きている動物体に、所望の場合にはその薬学的に妥当な
酸付加塩（たとえばヒドロブロミド、ヒドロクロリド、
又はスルフアートであり、いずれにせよこれは常法で製
造され、たとえば酸と共に溶媒中でその遊離塩基を蒸発
乾固する。）の形で、通常同時に、同時に又は薬学的に
妥当なキヤリヤー又は希釈剤と共に、殊に及び好ましく
はその薬学的組成物の形で、経口、直腸又は腸管外（皮
下を含む）投与によろうがよるまいが、有効な向精神薬
性中枢神経系疾患を軽減する量で、たとえば鎮痙及び／
又は抗不安量で及びいずれにしてもそのベンゾジアゼピ
ンレセプター親和性のゆえにこの様な中枢神経系疾患の
軽減に有効な量で投与することができる。適する薬用量
の範囲は1-200mg/日、1-100mg/日、特に10-30mg/日であ
る。これは通常投与の正確な形式、投与される形、投与
を指示するための徴候、患者及び患者の体重、並びに主
治医又は獣医の好み及び経験に基づく。
本発明を次の例によって詳細に説明するが、本発明は
これによって限定されない。
これによって限定されない。
例１ 5-（5-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジアゾール‐3-イ
ル）‐イミダゾ〔1,5-a〕‐1,2,4-トリアゾロ〔4,3-c〕
キナゾリン（化合物１） 乾燥DMF 40ml中に10℃で5-クロロ‐1,2,4-トリアゾロ
〔4,3-c〕キナゾリン（3.5g、17mmol）を有する撹拌さ
れたスラリーに、先ず5-シクロプロピル‐3-イソシアノ
メチル‐1,2,4-オキサジアゾール（純度80％、3.4g、18
mmol）及び次いでDMF 40ml中にカリウム‐t-ブトオキサ
イドを有する溶液（2.55g、23mmol）を加え、温度を室
温に上昇させる。1/2時間後、混合物を濾過し、濾過ケ
ーキを水洗し、最後にエーテルで洗滌し、乾燥し、目的
化合物を無色結晶として生じる。
ル）‐イミダゾ〔1,5-a〕‐1,2,4-トリアゾロ〔4,3-c〕
キナゾリン（化合物１） 乾燥DMF 40ml中に10℃で5-クロロ‐1,2,4-トリアゾロ
〔4,3-c〕キナゾリン（3.5g、17mmol）を有する撹拌さ
れたスラリーに、先ず5-シクロプロピル‐3-イソシアノ
メチル‐1,2,4-オキサジアゾール（純度80％、3.4g、18
mmol）及び次いでDMF 40ml中にカリウム‐t-ブトオキサ
イドを有する溶液（2.55g、23mmol）を加え、温度を室
温に上昇させる。1/2時間後、混合物を濾過し、濾過ケ
ーキを水洗し、最後にエーテルで洗滌し、乾燥し、目的
化合物を無色結晶として生じる。
融点308−314℃1 H‐NMR（CDCl3）δ:10.50（s,1H,トリアゾロ）8.52
（s,1H,イミダゾ）、8.7-7.64（m,4H,ベンゾ）、2.45-
2.34（m,1H,CH）、1.48-1.32（m,4H,CH2）.MS:m/e317
（M+）、250,166,129,102,69. 例２ 5-（5-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジアゾール‐3-イ
ル）‐イミダゾ〔1,5-a〕‐〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-
c〕キナゾリン（化合物２） 乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）20ml中に粗製5-ク
ロロ‐〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリン（1.0
g、4.9mmol）及び5-シクロプロピル‐3-イソシアノメチ
ル‐1,2-4-オキサジアゾール（純度80％、1.16g、6.2mm
ol）を有する撹拌混合物を０℃に冷却する。固体のカリ
ウム‐t-ブトキサイド（1.15g、10mmol）を、徐々に加
え、温度を５℃以下に保ち、その後混合物を45分間室温
で撹拌する。次いで混合物を０℃で1/2時間撹拌し、沈
殿した生成物を濾過して集め、濾過器上で洗浄し、乾燥
する。収量0.64g。生成物の付加的量、0.5gが水の添加
によって母液から沈殿する。結晶の一緒にされた量を60
℃でイソプロピルアルコールと共に撹拌し、室温に冷却
し、濾過する。濾過ケーキを乾燥し、目的化合物0.73g
を生じる。融点230〜233℃。1 H‐NMR（CDCl3）δ:8.57（s,1H,イミダゾ）、8.40（s,
1H,トリアゾロ）、8.52-7.55（m,4H,ベンゾ）、2.46-2.
26（m,1H,CH）、1.5-1.2（m,4H,CH2）;MS:m/e317
（M+）、250,195,166,129,102,69. 同一方法で対の化合物を製造する： 5-（3-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジアゾール‐5-イ
ル）‐イミダゾ〔1,5-a〕‐〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-
c〕キナゾリン、融点267-269℃、1 H‐NMR（CF3COOD）δ:9.68（s,1H）,9.09（s,1H）,8.8
8-8.02（m,4H）,2.50-2.28（m,1H）,163-1.2（m,4H）;5
-クロロ‐〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリン及
び3-シクロプロピル‐5-イソシアノメチル‐1,2,4-オキ
サジアゾールから製造，（化合物３） 5-（5-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジアゾール‐3-イ
ル）‐2-メチル‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔1,5-c〕キナゾリン、融点280-283℃、MS:m/e332
（Ｍ＋１）,331,264,129,102,69;5-クロロ‐2-メチル‐
〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリン及び5-シクロ
プロピル‐3-イソシアノメチル‐1,2,4-オキサジアゾー
ルから製造．（化合物４） 12-クロロ‐5-（3-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジア
ゾール‐5-イル）‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5-c〕キナゾリン、融点278-284℃,MS:m/e351/3
53（M+／M+＋２）,270/272,268,163;5,10-ジクロロ‐
〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリン及び3-シクロ
プロピル‐5-イソシアノメチル‐1,2,4-オキサジアゾロ
から製造．（化合物５） 12-クロロ‐5-（5-シアノプロピル‐1,2,4-オキサジア
ゾール‐3-イル）‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5-c〕キナゾリン、融点262-263℃,MS:m/e351/3
53（M+／M+＋２）,268,229,200,163,136,100,69;5,10-
ジクロロ‐〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリン及
び5-シクロプロピル‐3-イソシアノメチル‐1,2,4-オキ
サジアゾールから製造．（化合物６） 5-（3-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジアゾール‐5-イ
ル）‐11-メチル‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5-c〕キナゾリン、融点271-273℃,MS:m/e331
（M+）,250,248,222,209,143,116,89,53;5-クロロ‐9-
メチル‐〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリン及び
3-シクロプロピル‐5-イソシアノメチル‐1,2,4-オキサ
ジアゾールから製造．（化合物７） 5-（5-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジアゾール‐3-イ
ル）‐11-メチル‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5-c〕キナゾリン，融点280-282℃,MS:m/e331
（M+）,264,248,209,181,143,116,89,69;5-クロロ‐9-
メチル‐〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリン及び
5-シクロプロピル‐3-イソシアノメチル‐1,2,4-オキサ
ジアゾールから製造．（化合物８） 5-（5-メチル‐1,2,4-オキサジアゾール‐3-イル）‐12
-メチル‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5
-c〕キナゾリン、融点265-269℃,MS:m/e305（ｍ＋）,26
3,210,184,181,157,89,43;5-クロロ‐10-メチル‐〔1,
2,4〕トリアゾロ〔1,5-a〕キナゾリン及び3-イソシアノ
メチル‐5-メチル‐1,2,4-オキサジアゾールから製造．
（化合物９） 5-（5-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジアゾール‐3-イ
ル）‐12-メチル‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5-c〕キナゾリン，融点254-256℃,MS:m/e331
（M+）,263,69;5-クロロ‐10-メチル‐〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5-a〕キナゾリン5-シクロプロピル‐3-イソシ
アノメチル‐1,2,4-オキサジアゾールから製造．（化合
物10） 12-クロロ‐5-（5-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジア
ゾール‐3-イル）‐2-メチル‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,
2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリン， 融点210-213,MS:m/e365,298,69;5,10-ジクロロ‐2-メチ
ル‐〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリン及び5-シ
クロプロピル‐3-イソシアノメチル‐1,2,4-オキサジア
ゾールから製造．（化合物11）
（s,1H,イミダゾ）、8.7-7.64（m,4H,ベンゾ）、2.45-
2.34（m,1H,CH）、1.48-1.32（m,4H,CH2）.MS:m/e317
（M+）、250,166,129,102,69. 例２ 5-（5-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジアゾール‐3-イ
ル）‐イミダゾ〔1,5-a〕‐〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-
c〕キナゾリン（化合物２） 乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）20ml中に粗製5-ク
ロロ‐〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリン（1.0
g、4.9mmol）及び5-シクロプロピル‐3-イソシアノメチ
ル‐1,2-4-オキサジアゾール（純度80％、1.16g、6.2mm
ol）を有する撹拌混合物を０℃に冷却する。固体のカリ
ウム‐t-ブトキサイド（1.15g、10mmol）を、徐々に加
え、温度を５℃以下に保ち、その後混合物を45分間室温
で撹拌する。次いで混合物を０℃で1/2時間撹拌し、沈
殿した生成物を濾過して集め、濾過器上で洗浄し、乾燥
する。収量0.64g。生成物の付加的量、0.5gが水の添加
によって母液から沈殿する。結晶の一緒にされた量を60
℃でイソプロピルアルコールと共に撹拌し、室温に冷却
し、濾過する。濾過ケーキを乾燥し、目的化合物0.73g
を生じる。融点230〜233℃。1 H‐NMR（CDCl3）δ:8.57（s,1H,イミダゾ）、8.40（s,
1H,トリアゾロ）、8.52-7.55（m,4H,ベンゾ）、2.46-2.
26（m,1H,CH）、1.5-1.2（m,4H,CH2）;MS:m/e317
（M+）、250,195,166,129,102,69. 同一方法で対の化合物を製造する： 5-（3-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジアゾール‐5-イ
ル）‐イミダゾ〔1,5-a〕‐〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-
c〕キナゾリン、融点267-269℃、1 H‐NMR（CF3COOD）δ:9.68（s,1H）,9.09（s,1H）,8.8
8-8.02（m,4H）,2.50-2.28（m,1H）,163-1.2（m,4H）;5
-クロロ‐〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリン及
び3-シクロプロピル‐5-イソシアノメチル‐1,2,4-オキ
サジアゾールから製造，（化合物３） 5-（5-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジアゾール‐3-イ
ル）‐2-メチル‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔1,5-c〕キナゾリン、融点280-283℃、MS:m/e332
（Ｍ＋１）,331,264,129,102,69;5-クロロ‐2-メチル‐
〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリン及び5-シクロ
プロピル‐3-イソシアノメチル‐1,2,4-オキサジアゾー
ルから製造．（化合物４） 12-クロロ‐5-（3-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジア
ゾール‐5-イル）‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5-c〕キナゾリン、融点278-284℃,MS:m/e351/3
53（M+／M+＋２）,270/272,268,163;5,10-ジクロロ‐
〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリン及び3-シクロ
プロピル‐5-イソシアノメチル‐1,2,4-オキサジアゾロ
から製造．（化合物５） 12-クロロ‐5-（5-シアノプロピル‐1,2,4-オキサジア
ゾール‐3-イル）‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5-c〕キナゾリン、融点262-263℃,MS:m/e351/3
53（M+／M+＋２）,268,229,200,163,136,100,69;5,10-
ジクロロ‐〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリン及
び5-シクロプロピル‐3-イソシアノメチル‐1,2,4-オキ
サジアゾールから製造．（化合物６） 5-（3-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジアゾール‐5-イ
ル）‐11-メチル‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5-c〕キナゾリン、融点271-273℃,MS:m/e331
（M+）,250,248,222,209,143,116,89,53;5-クロロ‐9-
メチル‐〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリン及び
3-シクロプロピル‐5-イソシアノメチル‐1,2,4-オキサ
ジアゾールから製造．（化合物７） 5-（5-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジアゾール‐3-イ
ル）‐11-メチル‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5-c〕キナゾリン，融点280-282℃,MS:m/e331
（M+）,264,248,209,181,143,116,89,69;5-クロロ‐9-
メチル‐〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリン及び
5-シクロプロピル‐3-イソシアノメチル‐1,2,4-オキサ
ジアゾールから製造．（化合物８） 5-（5-メチル‐1,2,4-オキサジアゾール‐3-イル）‐12
-メチル‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5
-c〕キナゾリン、融点265-269℃,MS:m/e305（ｍ＋）,26
3,210,184,181,157,89,43;5-クロロ‐10-メチル‐〔1,
2,4〕トリアゾロ〔1,5-a〕キナゾリン及び3-イソシアノ
メチル‐5-メチル‐1,2,4-オキサジアゾールから製造．
（化合物９） 5-（5-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジアゾール‐3-イ
ル）‐12-メチル‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5-c〕キナゾリン，融点254-256℃,MS:m/e331
（M+）,263,69;5-クロロ‐10-メチル‐〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5-a〕キナゾリン5-シクロプロピル‐3-イソシ
アノメチル‐1,2,4-オキサジアゾールから製造．（化合
物10） 12-クロロ‐5-（5-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジア
ゾール‐3-イル）‐2-メチル‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,
2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリン， 融点210-213,MS:m/e365,298,69;5,10-ジクロロ‐2-メチ
ル‐〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリン及び5-シ
クロプロピル‐3-イソシアノメチル‐1,2,4-オキサジア
ゾールから製造．（化合物11）
Claims (13)
- 【請求項１】式Ｉ 式中Ａはα‐標識された炭素原子及びβ‐標識された窒
素原子と一緒になって次の基 の１つを示す； R1は シアノ又はCO2R5を示し、 式中R5は水素、C1-6‐アルキル、C3-7‐シクロアルキ
ル、トリフルオロメチル又はC1-6‐アルコキシメチルで
ある；及び R2，R3及びR4は独立して水素、ハイドロキシ、ハロゲ
ン、CN、C1-6‐アルキル、C2-6‐アルケニル、C2-6‐ア
ルキニル、トルフルオロメチル、C1-6‐アルコキシ、ジ
アルキルアミノアルコキシ、アラルコキシ、ハロゲン又
はアルコキシによって置換されたアリールオキシ、環状
アミノ基、又はNR6R7であり、式中R6及びR7は独立して
水素又はC1-6‐アルキルである、 のテトラ環状イミダゾトリアゾロキナゾリン化合物及び
その薬学的に妥当な酸付加塩。 - 【請求項２】5-（5-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジア
ゾール‐3-イル）‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5-c〕キナゾリンである化合物。 - 【請求項３】5-（3-シクロプロピル‐1,2,4-オキサジア
ゾール‐5-イル）‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5-c〕キナゾリンである化合物。 - 【請求項４】12-クロロ‐5-（3-シクロプロピル‐1,2,4
-オキサジアゾール‐5-イル）‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,
2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリンである化合物。 - 【請求項５】12-クロロ‐5-（5-シクロプロピル‐1,2,4
-オキサジアゾール‐3-イル）‐イミダゾ〔1,5-a〕〔1,
2,4〕トリアゾロ〔1,5-c〕キナゾリンである化合物。 - 【請求項６】有効成分として請求の範囲１−５に記載さ
れたイミダゾトリアゾロキナゾリン又はその薬学的に妥
当な酸付加塩及び薬学的に妥当なキヤリヤー又は希釈剤
を含有する、向精神薬用薬学的組成物。 - 【請求項７】請求の範囲１−５に記載された化合物の、
中枢神経系疾患の障害の軽減に有効である量を、薬学的
に妥当なキヤリヤー又は希釈剤と一緒に含有する、この
様な疾患の治療に使用するのに適する薬学的組成物。 - 【請求項８】有効物質0.1−100mgを含有する経口投薬単
位の形である請求の範囲６又は７に記載した薬学的組成
物。 - 【請求項９】ａ）式IIの化合物 式中A,R2及びR3は上述の意味を有し、そして式中Ｙは離
脱基である、と式IIIの化合物 CN-CH2‐R1 （III） 式中R1は上述の意味を有する、 とを反応させることを特徴とする、請求の範囲１記載の
一般式Ｉの化合物を製造する方法。 - 【請求項１０】ｂ）一般式IVの化合物の反応性誘導体 式中A,R2及びR3は上述の意味を有する、 と一般式Ｖの化合物 R5‐Ｃ（＝NOH）NH2 （Ｖ） 式中R5は上述の意味を有する、 とを反応させことを特徴とする、請求の範囲１記載の一
般式Ｉの化合物（式中R1は であり、R5は上述の意味を有する。） を製造する方法。 - 【請求項１１】ｃ）一般式VIの化合物 式中‐A-、R2及びR3は上述の意味を有する、 と脱水剤とを反応させることを特徴とする、請求の範囲
１記載の一般式Ｉの化合物（式中‐A-、R2及びR3は上述
の意味を有し、そして式中R1はシアノである。）を製造
する方法。 - 【請求項１２】ｄ）式VIIの化合物 式中‐A-、R2及びR3は上述の意味を有する、 とNH2OHとを反応させて、式VIIIの化合物 式中‐A-、R2及びR3は上述の意味を有する、 となし、式VIIIの化合物とR5‐COCl又は(R5CO)2O（式中
R5は上述の意味を有する。）とを反応させることを特徴
とする、請求の範囲１記載の一般式Ｉの化合物（式中R1
は 式中R5は上述の意味を有する。） を製造する方法。 - 【請求項１３】請求の範囲１−５に記載された化合物と
薬学的に妥当なキャリャ−ヌは希釈剤とを混合すること
を特徴とする、中枢神経系疾患に関係する症状の治療用
薬学的組成物を製造する方法。
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