JPH0813874B2

JPH0813874B2 - 新規共重合体

Info

Publication number: JPH0813874B2
Application number: JP61239762A
Authority: JP
Inventors: 辰郎大内
Original assignee: Wako Pure Chemical Industries Ltd
Current assignee: Fujifilm Wako Pure Chemical Corp
Priority date: 1986-10-08
Filing date: 1986-10-08
Publication date: 1996-02-14
Anticipated expiration: 2011-02-14
Also published as: JPS6392641A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、生体内分解吸収性高分子として、医薬及び
医療の分野での用途が大いに期待できる新規な共重合体
とその製法に関する。

〔発明の背景〕

ドラグデリバリーシステムの高分子キャリアーと
して生体内分解吸収性高分子が近年脚光を浴びている。
その代表的なものとしてポリグリコール酸、ポリ乳酸、
ポリ−β−ヒドロキシブチレート等が挙げられるが、こ
れらのポリエステルはいずれも修飾可能な官能基を有し
ていないために、共有結合により新たな機能を付与する
ことはできず、利用範囲が限られている。

一方、プロテアーゼ・インヒビターとして青かび中よ
り発見されたポリ−α−リンゴ酸（分子量約5,000）は
側鎖にカルボキシル基をもつポリラクチド類であるの
で、ポリグリコール酸やポリ乳酸の誘導体に相当し、医
薬及び医療分野で広範囲な利用が期待できる、化学修飾
可能なポリラクチド型生体内分解吸収性ポリエステルと
見ることができる。即ち、リンゴ酸ポリマーは側鎖カル
ボキシル基を化学修飾することにより新たな機能を付与
することができる生体内吸収性ポリマーとして注目すべ
き高分子材料と言える。

そこで、このリンゴ酸ポリマーの合成法についての研
究が、Lenz及びVert〔A.C.S.Polymer Preprints,20(1),
608（1979）；米国特許第4,265,247号明細書（198
1）〕，中島及び本発明者ら〔Reports of The Faculty
Engineering Tottori University,8,124（1977）〕及び
本発明者〔高分子加工，34,382（1985）〕等によってな
されているが、これまでに得られたリンゴ酸ポリマーは
その分子量が小さくいずれも10³のオーダーであり、分
子量の点で必ずしも満足すべき結果が得られていない。

〔発明の目的〕

本発明は上記した如き状況に鑑みなされたもので、分
子内に化学修飾可能なカルボキシル基を有し、且つ高分
子量の生体内分解吸収性高分子を提供することを目的と
する。

〔発明の構成〕

本発明は、（１）一般式［Ｉ］（式中、ｍ及びｎは夫々独立して２以上の整数を表
す。）で示され、分子量が11,000〜37,000である、α−リンゴ
酸と乳酸との共重合体、及び（２）マライドジベンジル
エステルとＬ−ラクチドとを開環共重合させ、然る後、
脱ベンジル保護することにより製造することを特徴とす
る、一般式［Ｉ］（式中、ｍ及びｎは前記に同じ。）で示され、分子量が11,000〜37,000である、α−リンゴ
酸と乳酸との共重合体の製造法、の発明である。

本発明の共重合体は、例えば、β−ベンジル−Ｌ−リ
ンゴ酸の環状二量体であるマライドジベンジルエステルと、Ｌ−乳酸の環状二量体であるＬ−ラクチドとを開環共重合させ、得られたβ−ベンジルマレート・
乳酸共重合体を、接触還元して脱ベンジル保護すること
により容易に得ることができる。

マライドジベンジルエステルとＬ−ラクチドとの開環
共重合は、通常、有機錫系触媒の存在下で行われる。有
機錫系触媒としては、例えばオクチル酸錫、ジラウリル
酸ジ−ｎ−ブチル錫、テトラフェニル錫等が挙げられる
が、これらに限定されるものではない。重合温度は特に
限定されるものではないが通常150〜300℃であり、重合
時間は重合温度その他の反応条件や目的とする共重合体
の物性等を考慮して適宜定められる。重合の方法自体は
自体公知の重合方法に準じてこれを行えば足りる。反応
後は反応混合物を要すればこれを溶解し得る適当な溶媒
に溶解し、通常、無水酢酸で処理して重合体末端を保護
した後、常法によりこれを例えば目的物を溶解しない溶
媒中に注入するなどして結晶化させ、単離すればよい。
得られた共重合体中のβ−ベンジルマレートのモル分率
は重合温度、重合時間及び原料として用いるマライドジ
ベンジルエステルのモル分率等によって異なるが、用い
るマライドジベンジルエステルのモル分率が0.3〜0.5程
度、重合温度180〜200℃程度、重合時間24〜48時間程度
の場合、得られた共重合体中のβ−ベンジルマレートの
モル分率は、通常５〜25％（0.05〜0.25）程度である。
マライドジベンジルエステルの使用割合を増やせば、一
般に、得られる共重合体中のβ−ベンジルマレートのモ
ル分率も増大するが、それに伴い共重合体の分子量も低
下する傾向があるので、マライドジベンジルエステルの
使用割合をどの程度にするかは、目的により自ら異な
り、特に限定されない。

β−ベンジルマレート・乳酸共重合体の脱ベンジル保
護は、通常、パラジウム・カーボン、白金黒、ラネーニ
ッケル等を触媒とした接触還元により行われる。反応温
度は通常室温であり、溶媒としては通常酢酸エチルが用
いられるが特にこれに限定されない。反応後は常法によ
り触媒を除き、溶媒を留去して、目的とするα−リンゴ
酸・乳酸共重合体を得る。得られた共重合体中のα−リ
ンゴ酸のモル分率（n/m＋ｎ）は、脱ベンジル保護処理
前のβ−ベンジルマレートのモル分率が通常５〜25％
（0.05〜0.25）程度であることから、必然的に５〜25％
（0.05〜0.25）程度となる。

本発明の製造法に於て用いられるマライドジベンジル
エステルは、β−ベンジルマレートを酸化亜鉛、酸化ア
ンチモン等の触媒の存在下、減圧加熱（例えば、10〜30
mmHg、100〜200℃）して脱水縮合させることにより容易
に得られる。生成物の単離は、反応混合物を高温、高真
空（例えば、180〜220℃、0.1〜1mmHg）にすることによ
り、昇華法で分取してもよいし、また、常法により触媒
を除去した後、反応液を液体クロマトグラフィーにかけ
ることによって分取してもよい。

β−ベンジルマレートは、Ｌ−リンゴ酸又はＬ−アス
パラギン酸を出発物質として、通常、下記又はの合
成経路に従い合成される。

本発明の製造法に於て用いられるマライドジベンジル
エステルは上記いずれの合成経路により合成されたβ−
ベンジルマレートから得られたマライドジベンジルエス
テルでも、また、上記，以外の方法により合成した
β−ベンジルマレートから得られたマライドジベンジル
エステルでも、いずれにてもよいことは言うまでもな
い。

本発明の製造法によれば、通常、分子量10,000以上の
本発明共重合体が容易に且つ、効果的に得られる。

以下に、実施例及び参考例を示すが、本発明はこれら
実施例、参考例により何ら制約を受けるものではない。

〔実施例〕

参考例1.β−ベンジル−Ｌ−マレートの合成（１）Ｌ−リンゴ酸クロラリドの合成Ｌ−リンゴ酸13.4g（0.1モル）と抱水クロラール16.5
g（0.1モル）を混合し、これに濃硫酸25mlを攪拌下徐々
に加えた。混合溶液は均一溶液となった後、ただちに固
化した。一夜放置後、氷水中に投入し別、水洗、乾燥
して粗晶を得た。これをトルエンから２度再結晶してＬ
−リンゴ酸クロラリドの無色針状結晶を得た。

収率 61.5％。融点 139.1〜140.0℃。

〔α〕▲²⁵ _D▼＝＋85.6°（Ｃ＝2.50,ベンゼン）。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm:3.0（d,2H,CH₂）,4.8（t,1H,C
H）,5.8（s,1H,CCl₃-CH）,8.8（broad,1H,COOH）。

IR（KBr）νcm^-1:1680（Ｃ＝Ｏ）,1440,1390（CH₂）,
1300（CCl₃）,1210（エステル）。

（２）Ｌ−リンゴ酸クロラリドベンジルエステルの合成Ｌ−リンゴ酸クロラリド10g（38ミリモル）とベンジ
ルアルコール4.7ml（45.6ミリモル）を脱水アセトン200
mlに溶解し、攪拌しながら氷冷した。その溶液にジシク
ロヘキシルカルボジイミド（DCC）9.4g（45.6ミリモ
ル）を溶かしたアセトン溶液を滴下した。１時間氷浴中
で攪拌後、さらに室温で３日間攪拌を行った。反応混合
物を氷冷後、過することにより反応中に生じたジシク
ロヘキシルウレア（DCU）を除去し、その液を中圧液
体クロマトグラフィーにかけて単離（展開溶媒:n−ヘキ
サン／酢酸エチル＝3/1容積比）し、パウダー状のＬ−
リンゴ酸クロラリドベンジルエステルを得た。

収率 16.5％。融点 163.6〜165.1℃。

Rf:0.35（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝3/1容積比）。

〔α〕▲²⁵ _D▼＝＋25.7°（Ｃ＝1.0,クロロホル
ム）。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm:3.0（d,2H,CH₂）,4.8（t,1H,C
H）,5.1（s,2H,C₆H₅CH₂ ）,5.7（s,1H,CCl₃-CH）,7.3（b
road,5H,C₆H₅）。

IR（KBr）νcm^-1:1720（Ｃ＝Ｏ）,1450,1400（CH₂）,
1300（CCl₃）,1170（エステル）,740,700（フェニ
ル）。

（３）β−ベンジル−Ｌ−マレートの合成Ｌ−リンゴ酸クロラリドベンジルエステル0.45gを1N
−塩酸15mlとアセトン15mlとの混合溶液中に入れ室温で
５日間攪拌反応させた。反応溶液からアセトンを留去
し、ｎ−ヘキサンを用いて抽出した。この有機層を中圧
液体クロマトグラフィーにより分取（展開溶媒ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル＝3/1容積比）し、シロップ状のβ−
ベンジル−Ｌ−マレートを得た。

収率 63.4％。〔α〕▲²⁵ _D▼＝−8.6°（Ｃ＝1.0,メ
タノール）。

¹H-NMR（CD₃COCD₃）δppm:2.9（d,2H,CH₂）,4.7（t,1
H,CH）,5.1（s,2H,C₆H₅CH₂ ）,6.7（broad,2H,OH,COO
H）,7.3（broad,5H,C₆H₅）。

IR（KBr）νcm^-1:1720（Ｃ＝Ｏ）,1500（フェニル）,
1450,1380（CH₂）,1240,1170（エステル）,740,700（フ
ェニル）。

参考例2.β−ベンジル−Ｌ−マレートの合成（１）β−ベンジル−Ｌ−アスパルテートの合成Ｌ−アスパラギン酸10.1g（75.1ミリモル）に80％硫
酸10.1g（82.5ミリモル）とベンジルアルコール23.9ml
（231ミリモル）を加え、70℃で攪拌した。約30分後に
均一溶液となったが、さらに同温度で２時間攪拌した。
反応後同温度で２時間減圧濃縮して水分を除いた後、反
応混合物を炭酸水素ナトリウム14gを含む冷水50ml中に
投入し、充分攪拌した。これに、エーテル30mlを加えて
さらに攪拌した後結晶を取し、粗製物を冷水で洗浄、
乾燥後、これを15倍量の水で再結晶してβ−ベンジル−
Ｌ−アスパルテートの針状結晶を得た。

収率 43.4％。融点 216.3〜217.2℃。

〔α〕▲²⁵ _D▼＝＋28.4°（Ｃ＝0.50,1N−塩酸）。

¹H-NMR（D₂O）δppm:3.1（d,2H,CH₂）,4.1（t,1H,C
H）,5.2（s,2H,C₆H₅CH₂ ）,7.4（broad,5H,C₆H₅）。

IR（KBr）νcm^-1:3400（NH₂）,1730（Ｃ＝Ｏ）,1500
（フェニル）,1400（CH₂）,1220,1160（エステル）,74
0,700（フェニル）。

（２）β−ベンジル−Ｌ−マレートの合成 β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート5g（22.4ミリモ
ル）を０℃で1N−硫酸67.5ml（33.6ミリモル）に溶解し
た。これに亜硝酸ナトリウム2.4g（33.6ミリモル）の水
溶液を同温度で１時間かけて滴下した後、３時間攪拌し
た。反応溶液にさらに亜硝酸ナトリウム0.47g（6.7ミリ
モル）を加え、室温で一昼夜放置した後、エーテルで抽
出することにより粗シロップを得た。これをメタノール
中で活性炭処理してβ−ベンジル−Ｌ−マレートの無色
透明シロップを得た。

収率 94.7％。

¹H-NMR及びIRは参考例１で得られたものと一致した。

参考例3.マライドジベンジルエステルの合成酸化亜鉛0.12gの存在下、β−ベンジル−Ｌ−マレー
ト5.9gを20mmHg,140℃で10時間減圧加熱することによ
り、脱水縮合させた。反応後酸化亜鉛を去し液を中
圧液体クロマトグラフィーにかけることにより目的物を
分取した（展開溶媒:n−ヘキサン／酢酸エチル＝3/1容
積比）。これを酢酸エチルで３回再結晶することによ
り、環状二量体マライドジベンジルエステルの無色針状
結晶を得た。

収率 17％。融点 85.6〜86.4℃。

Rf:0.59（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝3/1容積比）。

〔α〕▲²⁵ _D▼：−0.80°（Ｃ＝2.00,メタノール）。

元素分析値：C₂₂H₂₀O₈ 計算値（％） C:64.07,H:4.89 実測値（％） C:63.92,H:4.92。

質量分析法:m/e412（M⁺）。

¹H-NMR（CD₃COCD₃）δppm:3.2（d,2H,CH₂）,5.2（s,2
H,C₆H₅CH₂ ）,6.8（t,1H,CH）,7.3（broad,5H,C₆H₅）。

IR（KBr）νcm^-1:1760〜1740（エステル,C＝Ｏ）,150
0（フェニル）,1460,1380（CH₂）,1290,1260,1230,1150
（エステル）,750,700（フェニル）。

参考例4.マライドジベンジルエステルの合成 β−ベンジル−Ｌ−マレート11.9gとSb₂O₃0.012gを20
mmHg,180℃で４時間減圧加熱することにより、脱水縮合
を行った。反応後は参考例３と同様に処理して参考例３
と同品質のマライドジベンジルエステルを得た。

収率６％。

実施例1.α−リンゴ酸・乳酸共重合体の合成（１）β−ベンジルマレート・乳酸共重合体の合成重合
管内をジクロロジメチルシランを用いてシラン化させ、
乾燥トルエンにより洗浄した後、120℃の乾燥器内で使
用直前まで十分に乾燥させた。この重合管中にマライド
ジベンジルエステル1.18g（2.9ミリモル）,L−ラクチド
1.02g（7.1ミリモル）及び0.03モル％のオクチル酸スズ
のトルエン溶液を加え、十分に窒素置換を行った後、室
温〜50℃で減圧下にトルエンを完全に除去して封管し
た。これを180℃で48時間加熱することにより、開環共
重合させた。反応後、反応混合物を乾燥アセトン20mlに
溶かし、無水酢酸で処理して重合体末端を保護した後、
攪拌しながら600mlのメタノール中に一滴ずつ落とし、
重合体の白色沈澱を得た。

重合率 29％。¹H-NMR或はβ−ベンジルマレートのモ
ル吸光係数から算出される共重合体中のβ−ベンジルマレートのモ
ル分率は14％であった。_GPC 4.21×10⁴。

¹H-NMR（DMSO-d₆）δppm:1.3（d,3H,CH₃）,3.1（d,2
H,CH₂）,5.1（s,2H,C₆H₅CH₂ ）,5.2（t,1H,CH-CH₃）,6.7
〜6.9（t,1H,CHCH₂CO）,7.3（broad,5H,C₆H₅）。

IR（KBr）νcm^-1:1740（エステル,C＝Ｏ）,1580,1500
（フェニル）,1450,1380（CH₂）,1250,1180（エステ
ル）,750,700（フェニル）。

（２）α−リンゴ酸・乳酸共重合体の合成（１）で得たβ−ベンジルマレート・乳酸共重合体0.
62gを5mlの酢酸エチルに溶解し、これにパラジウム・カ
ーボン（５％）0.18gを加えた後、水素ガスを通じて室
温で接触還元を行った。12時間後に脱ベンジル化反応が
完全に終了した。反応溶液を過してパラジウム・カー
ボンを除いた後、減圧下で液を濃縮することにより、
吸湿性パウダー状の目的物を定量的に得た。

なお、脱ベンジル反応が完全に進行したことは、生成
ポリマーの¹H-NMRの7.3ppm（C₆H₅）の吸収の消失によっ
て確認した。

¹H-NMR（DMSO-d₆）δppm:1.3（d,3H,CH₃）,3.0（d,2
H,CH₂）,5.2（t,1H,CH-CH₃）,5.5（t,1H,CHCH₂CO）。

IR（KBr）νcm^-1:3400（OH）,1750〜1700（エステ
ル，カルボン酸,C＝Ｏ）,1450,1380（CH₂）,1250,1150
（エステル）,1100（OH）。

溶解性：ジオキサン，アセトニトリル，クロロホル
ム，塩化メチレン，トルエン（高温），テトラヒドロフ
ラン（THF）に可溶。

GPC（THF;RI）分子量＝36300,分散度＝2.2。

実施例2.α−リンゴ酸・乳酸共重合体の合成（１）β−ベンジルマレート・乳酸共重合体の合成 0.12モル％のオクチル酸スズの存在下、マライドジベ
ンジルエステル1.18g（2.9ミリモル）とＬ−ラクチド0.
42g（2.9ミリモル）の開環共重合を180℃で48時間行っ
た。反応後は実施例１の（１）と同様に処理して目的物
を定量的に得た。

重合率 18％。

β−ベンジルマレートのモル分率 21％。_GPC 1.42×10⁴。

（２）α−リンゴ酸・乳酸共重合体の合成（１）で得たβ−ベンジルマレート・乳酸共重合体0.
62gを用い実施例１の（２）と全く同様に反応、処理し
て、α−リンゴ酸・乳酸共重合体のパウダーを定量的に
得た。

GPC（THF;RI）分子量＝11600,分散度＝3.1。

¹H-NMR,IR,溶解性等の物性は実施例１と同じ。

実施例3.β−ベンジルマレート・乳酸共重合体の合成 0.04モル％のジラウリル酸ジ−ｎ−ブチルスズの存在
下、マライドジベンジルエステル1.18g（2.9ミリモル）
とＬ−ラクチド1.02g（7.1ミリモル）の開環共重合を20
0℃で48時間行った。反応後は実施例１の（１）と同様
に処理して目的物を得た。

重合率 23％。

β−ベンジルマレートのモル分率 13％。

実施例4.β−ベンジルマレート・乳酸共重合体の合成 0.02モル％のテトラフェニルスズの存在下、マライド
ジベンジルエステル1.18g（2.9ミリモル）とＬ−ラクチ
ド1.02g（7.1ミリモル）の開環共重合を180℃で24時間
行った。反応後は実施例１の（１）と同様に処理して目
的物を得た。

重合率９％。

β−ベンジルマレートのモル分率８％。

〔発明の効果〕

以上述べた如く、本発明は新規な共重合体とその製法
を提供するものであり、本発明の共重合体は、分子内に
化学修飾可能なカルボキシル基を有し、且つ高分子量で
ある為、生体内分散吸収性高分子として医薬及び医療分
野での広範な用途が期待できるものである点に顕著な効
果を奏するものである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［Ｉ］（式中、ｍ及びｎは夫々独立して２以上の整数を表
す。）で示され、分子量が11,000〜37,000である、α−リンゴ
酸と乳酸との共重合体。
【請求項２】α−リンゴ酸のモル分率（n/m＋ｎ）が0.0
5〜0.25である特許請求の範囲第１項記載の共重合体。
【請求項３】マライドジベンジルエステルとＬ−ラクチ
ドとを開環共重合させ、然る後、脱ベンジル保護するこ
とにより製造することを特徴とする、一般式［Ｉ］（式中、ｍ及びｎは前記に同じ。）で示され、分子量が11,000〜37,000である、α−リンゴ
酸と乳酸との共重合体の製造法。