JPH0818971B2 - 投与製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は活性物質、特に薬剤的活性物質を制御放出す
るための新規なカプセル製剤（capsule device）に関
する。さらに詳しくは、本発明は投与後の放出遅延に続
いて比較的短期間に活性物質を付与するのに適した製
剤、即ちパルス的放出型製剤に関する。

種々の薬物の制御放出製剤が提案されている。これら
は「持続放出」、「時間調節（timed）放出」、「延長
（prolonged）放出」又は「制御放出」形と呼ばれる、
これらの投与形は薬物を制御された再現可能な形式で放
出するように設計されている。例えば米国特許第395274
1号に述べられているように、数分のオーダーの期間に
一気に放出させる今までの試みは、活性物質のパルス型
放出が生ずる前の放出遅延を制御することにおいて成功
していなかった。

我々は今回、少なくとも２個の相互嵌合型ピース（pi
ece）から形成され、その中の雄型ピースが水膨潤性物
質から形成され、湿潤時に膨潤して雌型ピースから分離
されるように形成された、カプセル内に活性物質が封入
され、放出遅延期間後に活性物質をパルス型的に放出す
る新規な製剤を開発した。

従って、本発明の１態様は、少なくとも２個の相互嵌
合型ピースから形成され、その雄型部分が水膨潤性物質
から形成され、水性媒質への暴露時に膨潤して雌型ピー
スから分離されることから成る、活性物質含有カプセル
を有する制御放出製剤を提供する。

好ましい実施態様では、この製剤はカプセル壁を通っ
て伸びる少なくとも１個のオリフィスを有するカプセル
からなり、前記オリフィスは水膨潤性プラグによって閉
鎖されるので、水性媒質中への浸漬時に前記プラグが膨
潤して、カプセルから分離する。

雄型ピースの膨潤がカプセル壁内のオリフィスからの
雄型ピースの放出を生ずるような材料及びサイズで雄型
ピースが形成されている場合に、製剤の水性媒質への暴
露後の再現可能な時間間隔（reproducible time inte
rval）後にこの放出が行われることを、我々は意外にも
見出した。これに続いてカプセルの内容物が周囲媒質に
放出される。この製剤は一定サイズのカプセル内への最
大量の活性物質の封入を可能にするので、人に用いるた
めの経口投与形として特に有利である。

製剤が経口投与形としての使用を予定されている場合
には、雄型ピース（プラグ）を生物学的及び医学的に適
合性であり、非アレルゲン性であり、体液及び組織に不
溶性かつ非刺激性である水膨潤性材料から構成すること
ができる。その水膨潤性材料は好ましくはヒドロゲルで
ある。

特定製剤用の水膨潤性ピースを形成するのに用いられ
る材料を選択する場合は、水性媒質中への浸漬後に内容
物が放出されるまでの好ましい放出遅延に影響する多く
のパラメータによって変化する。材料の膨潤速度及び膨
潤度は、特定製剤から生ずる放出遅延を決定するための
重要なパラメーターである。この材料は、常に特定製剤
に用いられるための適当なサイズの雄型ピースに成形さ
れた場合に、放出遅延期間を通して雄型ピースと雌型ピ
ースとの間に実質的に水密性（water−tight）のある嵌
合を維持するような材料であるべきである。あるピース
に関してプラグがオリフィスから放出されるまでの放出
遅延時間はプラグ構成材料の膨潤速度に逆比例する。

プラグのサイズを利用して、この遅延時間を変えるこ
ともできる。特に、この遅延は雌型ピースのオリフィス
を形成する口部（Jaws）内に存在する雄型ピース部分の
長さ、すなわち好ましい実施態様ではオリフィス内のプ
ラグの長さに比例する。

オリフィス内のプラグの位置を利用して、プラグ放出
までの遅延を調節することもできる。特に、プラグの外
面がオリフィスの開口レベルより下方になるように凹み
を設ける場合には、プラグの放出は、凹みの深さの関数
である時間によって放出が遅延される。好ましい実施態
様では、本発明の製剤はオリフィスの内側面に存在する
保持手段を有する。リッジ（ridge）又は押縁（ledge）
からなる手段がプラグと係合し、プラグをオリフィス内
に挿入することのできる深さを限定する。

前記説明から、本発明の製剤に関して水性媒質中への
浸漬後からプラグ放出までの遅延時間が上記パラメータ
ーの１つ以上の経験的調節によって変えられることが理
解されるであろう。遅延時間は広範囲な時間にわたっ
て、すなわち0.5時間から12時間まで用途に応じて変化
しうるが、非常に長い時間にわたって、例えば７時間ま
で又は長い遅延が有利である用途では14日間以上までも
延長されることもある。好ましい実施態様では、プラグ
の内表面が乾燥状態にある間、即ち有効量の水がカプセ
ル内に侵入する前に、プラグが放出されるように、製剤
は構成されている。このような製剤は、プラグがオリフ
ィス内で水密性シールを維持し、プラグ放出前に有効量
の水がプラグを通して浸透しないことを保証するように
構成されている。

なお、製剤が経口投与形としての使用を予定される場
合には、カプセルの雌型ピースの壁は、生物学的及び医
学的に適合性であり、非アレルゲン性であり、体液及び
生物組織に不溶性かつ非刺激性である材料から形成され
ることができる。この壁は、生物分解性材料が少なくと
も遅延時間の間にその構造的結合性を維持できるなら
ば、その生物分解性材料から形成することができる。カ
プセルの雌型ピースの壁は水の通過に対して不透過性で
あるように構成されることが好ましい。水透過性材料を
用いる場合には、オリフィスからプラグが放出される前
にカプセル内部に有効量の水が浸透するのを避けるよう
にプラグが構成されることが好ましい。

雌型ピースの壁は水膨潤性でない材料から構成される
ことが好ましい。カプセルの壁が均一構造でない場合に
は、オリフィスの口部（jaws）を形成する壁部分は水膨
潤性でない材料から構成されることが好ましい。雌型ピ
ースのいかなる部分も、特にオリフィスの口部（jaws）
を形成する部分が水膨潤性材料から構成される場合に
は、その好ましい材料は、雄型ピースの形成にも用いら
れる材料よりも低い膨潤速度及び低い膨潤度を有する。
製剤は雄型ピースと雌型ピースとの間の結合が水密性で
あることを保証するように構成されることが好ましい。
カプセル壁は少なくともカプセルが２ピースに分離する
までそれらの構造的結合性を確実に保持するように構成
される。

カプセルは都合のよい形状、例えば回転楕円面状、楕
円体状又は円筒状に形成される。一般に円筒状であるカ
プセルが好ましい。本発明の製剤の好ましい形は１端又
は両端が開いた中空シリンダからなり、その開放端又は
両端内に水膨潤性材料製のプラグを有する。このような
製剤は、例えばある長さに切断され、１端が任意にシー
ルされ、その開放端又は両端をプラグ挿入によって閉鎖
された押出成形プラスチック管から容易に形成される。
又カプセルは、ロッド型の回りに円筒形を形成すること
によって、形成型上にポリマー溶液もしくはオルガノゾ
ル溶液を塗布することによって、適切な熱可塑性ポリマ
ーの圧縮成形もしくは射出成形によって、粉末の圧縮成
形によって、又は直接反応成形によって形成される。

プラグは、その頂部が管の端面と同じ高さになるよう
に挿入されるか、又は円筒形壁がプラグの外面を越えて
伸びるような深さまで挿入されることができる。プラグ
の長さとその挿入深さとはプラグ放出前の遅延を制御す
るように予め定めることができる。プラグは円筒形状で
あることが便利であり、このような形状のものはロッド
材料から容易に切断することができる。プラグは例えば
円錐断面（cone section）のような、他の形状を取る
こともできる。これらの円筒形プラグの長さ：それらの
直径の比は好ましくは0.1:1から20:1までの範囲内、さ
らに好ましくは0.2:1から2:1までの範囲内である。

円筒形製剤は嚥下されるようなサイズであることが便
利であり、このような製剤は特に人のための、また動物
においても、経口投与形として役立つ。中空円筒形の長
さは典型的に５〜100mm、好ましくは10〜30mmの範囲内
であり、外形は1mm〜20mmの範囲内である。製剤は典型
的に公知の経口投与形の外寸法（external dimensio
n）に一致する外寸法を有する。例えばカプセルはトリ
プルゼロ（triple zero）からゼロまで、および１から
８までの範囲内のサイズを有する。プラグの長さは１〜
5mmであることが好ましい。プラグは5mm以下、好ましく
は2mm以下の挿入深さを有することが望ましい。他の実
施態様では、本発明の製剤は、一回の投与形態で複数の
製剤の投与を可能にするために、例えばカプセルのよう
に小さなものである。このことは種々の放出パターンの
実現を可能にする。

製剤の内容物は、例えば粒状固体形状の活性物質であ
り、又は他の都合のよい投与形状である。例えば、活性
物質は、通常の賦形剤と組み合わせて、製剤に、粉末と
して、流体溶液として又は懸濁液として導入することが
できる。（但し、流体媒質はカプセル壁形成に用いられ
る材料と相互作用しないものとする）、又賦形剤及びキ
ャリヤーとの圧縮成形錠剤の形状を取りうる。単一錠剤
又は複数のこのような錠剤を導入することができる。更
に、他の形態は、活性物質を改良された（modified）投
与形に導入する、例えば英国特許第2112730号に述べら
れているような被覆物質中に活性物質を導入することで
ある。このことは製剤の放出プロフィルの改良を可能に
する、例えば粒状活性物質が用いられる場合には、粒状
活性物質は活性物質のパルスとして放出されるが、一方
改良投与形が用いられる場合には、所定の遅延後に環境
に放出され、その後の放出プロフィルは改良投与形の放
出プロフィルになる。これらの組み合わせも用いること
ができる。

本発明の製剤は獣医学を含めた医学関係、園芸及び農
業並びにこれらの領域外に広く用いられる。

本発明のパルス放出型製剤に活性物質として用いられ
る薬物の特定の種類には、催眠薬、鎮静剤、トランキラ
イザー、解熱剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、
抗痙攣薬、抗喘息薬、筋弛緩薬、抗腫瘍薬、例えば悪性
腫瘍（neoplasia）の治療薬、局部麻酔薬、抗パーキン
ソン薬、局所用及び外皮用薬、利尿薬、例えばヨウ化カ
リウムのようなカリウム含有薬、精神病治療薬、例えば
躁鬱病の治療に用いられるリチウム含有薬又は精神分裂
病の治療用のプロスタグランジン含有薬、鎮痙薬、抗潰
瘍薬、例えばアテノロールとメトプロロールのようなβ
遮断薬；例えばニフェジピンとニトレンジピンのような
カルシウム拮抗薬、例えばエナラプリルとカプトプリル
のようなACE阻害剤、例えばサルブタモールとテルブタ
リンのようなβ_２アゴニスト、例えばメトロニダゾール
のような抗菌剤、抗寄生虫薬及び殺菌薬を含めた病原体
感染治療用の種々な物質を含む製剤、抗マラリア薬、心
血管薬、例えば男性ホルモン、卵巣ホルモン、黄体ホル
モンのようなホルモン、特にエストラジオールのような
ステロイドを含む製剤、交感神経興奮薬、低血糖薬、避
妊薬、栄養剤、ペプチドと蛋白質、例えばイソルバイド
ジニトレート、モノニトレート及びGTNのようなニトレ
ート；例えばテオフィリンのようなキサンチン、例えば
プロキシカムとジクロフェナクのようなNSAID、例えば
トリアゾラムとゾピクロンのようなベンゾジアゼピン；
例えばプラゾシンとアルフゾシンのようなα遮断薬；例
えばアシクロビル、ジドブジンとアンプリゲンのような
抗ウイルス薬、例えばセファクロルのようなセファロス
ポリン、例えばアルベリンのような鎮痙薬及び５アミノ
サリチル酸のようなサリチレート；例えばキモトリプシ
ンのような種々な種類の活性酵素を含む製剤、例えばア
スピリンのような鎮痛薬を含む製剤、抗線虫薬を含め
た、他の多くの種類の作用を有する剤、並びに獣医学用
途の他の作用剤がある。制御放出製剤に活性物質の混合
物を含めることもできる。

本発明の制御放出型製剤は、糖尿病及び悪性貧血の治
療にも有用であり、例えばインシュリン及びコバラミン
の制御放出にそれぞれ利用することができる。

さらに、本発明の放出製剤は例えばマラリア、ハンセ
ン病、住血吸虫症及び肝吸虫症のような熱帯病の治療、
及びその予防と治療の両方に適する。上記その他の熱帯
病の治療のために本発明の放出製剤に生物学的活性物質
として用いることのできる薬物の例は、キニン、スルホ
ナミド、リファマイシン、クロファジミン、チアムブタ
シン、クロルフェニル誘導体、クロルグアミド、シクロ
グアニル、ピリメタミン、スルファジアジン、トリメト
プリム、プリマキンとアモジキン、パラロスアニリン、
スルファメチゾール、キナクリン、タプソン、ナトリウ
ムスルフォキソン、スルフェトロン、ヒドノカルビン酸
ナトリウム及びショールムーグリン酸ナトリウムであ
る。特別な効力の薬物はシクログアニル、ピリメタミン
及びスルファジアジンである。

本発明の放出製剤は獣医学的用途に非常に適する。こ
の例には、一般的抗菌作用のための及び畜牛のアナプラ
ズマ病の治療用のための抗生物質製剤、例えばシロアリ
のような外部寄生虫と、アンスロポド（anthropod）、
抑制幼虫期（arrested larvae stage）の線虫、肺線
虫及び一般的円虫を含むため内部寄生虫との両方に対し
て広範スペクトルの活性を備えた製剤（これらはアベル
メクチンを含みうる）；トレモトーデ（tremotode）、
セストーデ（cestode）及び円虫感染症に対する活性を
備えた製剤（これらはアモスカネートとプラジクアンテ
ルを含みうる）；畜牛のタイレリア属寄生虫に対する活
性を備えた製剤（これらは例えばメノクトンのような生
物学的に活性なナフトキノを含みうる）；畜牛、馬及び
犬のバベシア症に対する活性を備えた製剤（これらはベ
レニル、アミドカルブ及びジアムプロンを含みうる）；
羊、畜牛におけるリバー フルーク（liver fluke）及
びヘモンクス（Haemonchus）属に対する活性を備えた製
剤（これらはクロサンテルを含みうる）がある。

本発明の製剤は他の投与形と組み合わせることによ
り、この新規な製剤の放出プロフィルと他方の投与形の
放出プロフィルとを結合させることができる。したがっ
て、例えば本発明の２個の製剤を、その活性物質が壁に
よって分離されるようにして、結合させることができ
る。又は、２個の分離した雌型ピースを単一の雄型ピー
ス又はプラグによって閉鎖することができる。例えば、
２個の分離した円筒形ピースを水膨潤性材料ロッドの向
かい合った端部に取り付けることができる。ロッドの各
円筒形ピースへの嵌合深さを制御することによって、円
筒形ピースの内容の同時放出又は逐次放出を達成するこ
とができる。また、本発明による製剤を別の制御放出製
剤（適当なサイズ）に結合又は組み合わせることができ
る。

本発明の他の好ましい実施態様は胃を通過して腸内で
活性物質を放出するように、腸溶性被覆層で被覆された
製剤を含む。このような製剤は胃を通過した後の一定期
間後に活性物質を放出するように設計することができ
る。これらは結腸で放出するように設計することができ
る。用いることのできる適当な腸溶性被覆剤の例はセル
ロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフ
タレート、pH感受性ポリアクリレートとポリメタクリレ
ート誘導体及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートである。本発明の他の好ましい実施態様はプラ
グが活性物質を含み、これが一定期間にわたって水性媒
質中に拡散するような製剤を含む。特に好ましい実施態
様は、プラグが例えば我々の英国特許第2047093号と第2
047094号に述べられているような活性物質含有ヒドロゲ
ルから形成されるような製剤である。このような製剤は
プラグを駆出する前の期間中に活性物質を制御放出する
（この放出は望ましい場合にはこの期間後も持続す
る）。これによって、本発明の製剤が多様な放出プロフ
ィルを形成するように設計されうることが明らかであろ
う。これらは活性物質の急激なパルスをこのようにして
及び／又は改良投与形において所定の遅延後に放出する
ことを特徴とする。この特徴はパルス化もしくは制御放
出又は両者の組み合わせを形成する製剤の設計を可能に
し、これらの特徴を例えば薬物負荷プラグと組み合わせ
ることによって、活性物質の持続放出が遅延期間中に行
われる。本発明の１個以上の製剤を単一投与形として組
み合わせることによって、これらのプロフィルを組み合
わせた、又はこれらのプロフィルを重ね合わせた製剤を
製造して、改良された放出プロフィルを有する新規な製
剤を形成することができる。

カプセルの雌型部分の壁は広範囲な材料から形成する
ことができる。これらは均一構造であることも又は積層
構造であることも可能である。この壁の構成に使用する
のに適した材料の例はポリエチレン、ポリプロピレン、
ポリメチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリスチ
レン、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン、ナ
イロン、ポリホルムアルデヒド、ポリエステル、セルロ
ースアセテート及びニトロセルロースである。

好ましい構成では、不透過性被覆層を用いて、水溶性
材料から形成されたカプセルの外部が被覆される。この
被覆層は、カプセルを上記材料のいずれかの溶液中に浸
漬して、水に不透過性の層を形成することが便利であ
る。カプセルに上記材料の溶液を噴霧被覆することもで
きる。このカプセルの使用に当っては外部は不透過性被
覆層を有し、内部は部分的に被覆されている。好ましい
種類のカプセルは、ポリ塩化ビニルもしくはポリ酢酸ビ
ニルコポリマーの溶液又はエチルセルロース溶液を被覆
した、通常の硬質ゼラチン又は澱粉カプセル（必要に応
じて可塑化）である。他の好ましい種類のカプセルは、
例えばヒドロキシ酪酸コポリマーのような生物分解性ポ
リマーのフィルムで被覆されたカプセルである。このよ
うな製剤は、構成が簡単であり、しかも可溶性の内部物
質が水性媒質に溶解するかぎり、身体から除去される薄
くてフレキシブルな被覆又は身体内で分解される被覆と
なるので、有用である。

本発明の製剤に用いられる雄型ピース（すなわち好ま
しい実施態様ではプラグ）は広範囲な水膨潤性材料から
形成することができる。特定の製剤に使用するための材
料の適切であるか否かはその膨潤度、水性媒質中に浸漬
した時のその膨潤速度、材料の透過性及びこれらのパラ
メーターの、製剤のサイズとプラグ放出前に必要とされ
る遅延とに対する関係に依存する。特定の材料が適切で
あるか否かは経験的な手段によって非常に容易に判断さ
れる。

好ましい種類の、プラグ構成親水性材料はヒドロゲル
である。本発明の製剤に使用可能な適当な合成ヒドロゲ
ルの例はポリ（ヒドロキシエチル−メタクリレート）；
ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミ
ド）；（ポリ（アクリル酸）；ポリ（ビニルアルコー
ル）及びポリ（メタクリル酸）を含む。特に好ましい種
類のヒドロゲルは、ポリエチレンオキシド残基を含む架
橋親水性ポリマー、好ましくは結晶質領域を含み、−10
℃〜＋70℃の結晶融点を有するものである。化学的架橋
はそれ自体公知の方法で行うことができる。親水性ポリ
マーが活性水素原子を含む官能性を有する場合には、化
学的架橋をジ−もしくはポリ−イソシアネート［例え
ば、ビス−（４−イソシアネートフェニル）メタンもし
くはビス−（４−イソシアネートシクロヘキシルメタ
ン）］、又はジ−もしくはポリ−線状もしくは環状オレ
フィン系不飽和エーテル（例えば、アクロレインテトラ
マー）を用いて、例えば英国特許第2047093号、第20470
94号及び第2108517号に開示されているように行うこと
ができる、これらの特許からジイソシアネート又はジ−
オレフィン系不飽和エーテルを用いる場合には、少なく
とも３個の活性水素原子を含む反応物質が、化学的架橋
を保証するために、存在しなければならないことが明ら
かになる。

特に親水性ポリマーが高分子量（例えば、Mnが100,00
0より大）を有する場合には、親水性ポリマーとの完全
な混合物として少なくとも１種の、２より大きい官能価
を有するモノマーを化学的に架橋することによって、か
らみ合い架橋（Entanglement crosslinking）を利用す
ることができる。このようなモノマーの例はジ−及びポ
リ−オレフィン系不飽和炭化水素、例えばジビニルベン
ゼン、及びジ−及びポリ−オレフィン系不飽和エステル
又はエーテル、例えばアクロレインテトラマー、トリア
リルシアヌレート又はグリコールジメタクリレートを含
む。

ポリエチレンオキシド残基を含む好ましい親水性ポリ
マーは1,500より大きい、好ましくは3,000より大きい、
例えば4,000〜12,000又はそれ以上のポリエチレンオキ
シドの数平均分子量Mnを有する。

親水性ポリマーはホモポリマー又はランダム、交互も
しくはブロックコポリマーであり、特にエチレンオキシ
ドと例えばプロピレンオキシド又はオキセタンのような
同族体（homologue）とのホモポリマー又はランダム、
もしくはブロックコポリマーでありうる。

親水性ポリマー、例えばポリエチレンオキシドはそれ
自体公知の方法で発泡することができる。例えばポリエ
チンオキシドは水の存在下でジ−もしくはポリ−イソシ
アネートによって化学的に架橋されることができ、ポリ
エチレンオキシドは例えばフルオロトリクロロメタン
［例えば、「アルクトン（ARCTON）」ICI社（ICI Lt
d.）から：「アルクトン」は登録商標である。］のよう
な、フルオロカーボンのような物理発泡剤（pneumatoge
n）の直接注入することによって発泡させることができ
る。

カプセルの壁もこのようなヒドロゲルから形成するこ
とができる。しかし、カプセルの壁をプラグの構成に用
いるものと同じヒドロゲルから構成しないことが好まし
い。これらはプラグの膨潤速度よりも低い膨潤速度を有
することが好ましい、このことが水密性シールの維持を
助成するからである。ヒドロゲルは水に対して透過性で
あり、この実施態様では、製剤をプラグ放出前のカプセ
ル内部への水の進入を可能にするように構成することも
できる。

本発明を下記例によって説明する。

例 １ 開放端部がプラグによって閉鎖される円筒形カプセル
を含む、一連の製剤を製造した。カプセルの内部にはサ
ルブタモールスルフェート9.6mgを装入した。全ての場
合には、カプセルは適当な直径のプラグによって閉鎖さ
れ、ヘキサントリオール1.2部とMn8000を有するポリエ
チレングリコール１部とによるデスモジュール（Desmod
ur）Ｗ［適当なビス−（４−イソシアネートシクロヘキ
シル）メタン］2.8部の、触媒として塩化第二鉄を用い
る、バッチ式重合によって製造されたヒドロゲルから形
成された。各製剤の放出プロフィルは米国薬局方（U.S.
Pharmacopoeia）の溶解浴を用いて、37℃の水中でテス
トした。薬物放出量はU.V.スペクトロスコピーによって
監視した。薬物放出時間を記録した。

製剤の組成を下記表に要約する： なお、PVCはポリ塩化ビニル、PTFEはポリテトラフル
オロエチレンである。

例 ２ 一連のヒドロゲル円筒形を、ヘキサントリオール３部
とMn3830を有するポリエチレングリコール１部とによる
デスモジュールW5.5部の、触媒として塩化第二鉄を用い
る、バッチ式重合によって製造した。この重合は、適当
な型の中で行われ、この型には中空円筒形を形成するよ
うに巻型（former）が装入された。

一連のヒドロゲルロットをヘキサントリオール1.2部
とMn8000を有するポリエチレングリコール１部とによる
デスモジュールW2.8部の、触媒として塩化第二鉄を用い
る、バッチ式重合によって製造した。

これらのロッドを適当な長さに切断してプラグを形成
し、これらのプラグを適当なサイズの円筒形に挿入し
て、本発明による製剤を形成した。各円筒形は一定量の
サルブタモールスルフェートを含んだ。各製剤の放出プ
ロフィルは米国薬局方の溶解浴を用いて、37℃の水中で
テストした。薬物放出時間を記録した。

これらの製造の特色と得られた結果を次の表に要約す
る： 例 ３ 同じ直径の２個のヒドロゲルロットを（ａ）ポリエチ
レングリコール（Mn4000）１部、ヘキサントリオール３
部とデスモジュールW5.5部及び（ｂ）ポリエチレングリ
コール（Mn4000）１部、ヘキサントリオール２部とデス
モジュールW4部の重合によって製造した。ロッド（ａ）
及び（ｂ）は、水中への浸漬時に異なる膨潤速度を示
し、（ａ）は軽度の膨潤であり、（ｂ）は中程度の膨潤
であった。これらのロッドのセクションは、サルブタモ
ールスルフェート10mgを含む硬質熱可塑性樹脂から形成
された２個の等しいカプセル中のプラグとして用いられ
た。各製剤の放出プロフィルは前記例の方法を用いて測
定した。

放出時間： （ａ）5.3時間及び（ｂ）4.8時間 例 ４ 一連のカプセルを、一端が閉鎖された、種々な材料の
中空円筒形から製造し、例１で用いたものと同じ組成を
有するヒドロゲル円筒形で栓をした。製剤にサルブタモ
ールスフェートを装入し、それらの放出プロフィルを例
１と同じ方法を用いて測定した。結果は以下の通りであ
った： 例 ５ ２シリーズの円筒形製剤を製造した。すべてのこれら
の製剤は、カプセル長さ18mmである点を除いて例４で用
いたものと同じLDPEカプセルを用いた。第１シリーズの
３製剤は5mm長さのプラグを用い、第２シリーズの３製
剤は7mm長さのプラグを用いた。すべてのプラグは例１
で用いたものと同じ組成を有するヒドロゲルから形成し
た。６製剤の放出プロフィルは、例１で報告した方法で
測定した。

平均放出時間： 第１シリーズ 3.3時間 第２シリーズ 4.2時間 例 ６ ２つの製剤は、プラグに深さ1mm及び2mmまで溝が設け
られている点を除いて例５の５シリーズにおいて用いら
れたものと同じように製造した。これらの製剤の放出時
間は3.6時間及び7.3時間であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スティーブンス，ハワード・ノーマン・ア ーネスト イギリス国グラスゴー ジー63・０ビーエ ックス，ドライメン，バルマーハ・ロー ド，バリーコナッキー （番地なし) (56)参考文献 特開 昭63−258409（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−31710（ＪＰ，Ａ)

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】少なくとも１種の活性物質を含有する制御
   放出カプセル製剤であって、前記製剤が雄型ピースと雌
   型ピースとから形成され、それらがお互いにはまり合っ
   てカプセル内に活性物質を封入し、その雄型ピースが水
   膨潤性物質から形成され、その製剤が水性周囲環境に接
   触すると、雄型ピースが膨潤してある時間経って雌型ピ
   ースから放出されることにより、活性物質を周囲環境に
   パルス的に放出させる前記カプセル製剤。
2. 【請求項２】雌型ピースが一端で開口した管形状であ
   り、雄型ピースがその管の開口端に挿入されてその管を
   封鎖するプラグである請求項１に記載のカプセル製剤。
3. 【請求項３】プラグの外表面が管の端部と同じ面にある
   請求項２に記載のカプセル製剤。
4. 【請求項４】プラグの外表面が管の端部の下に挿入され
   ている請求項２に記載のカプセル製剤。
5. 【請求項５】プラグが5mm以下の深さで挿入されている
   請求項４に記載のカプセル製剤。
6. 【請求項６】管（雌型）が両端開口しており、各端がプ
   ラグ（雄型）で封鎖されている請求項２乃至５のいずれ
   か１つに記載のカプセル製剤。
7. 【請求項７】雄型ピースがヒドロゲルから形成される請
   求項２乃至６のいずれか１に記載のカプセル製剤。
8. 【請求項８】ヒドロゲルがイソシアネート又は不飽和環
   状エーテル基との反応によって架橋されるホモー又はコ
   ポリー（アルキレンオキシド）から誘導される請求項７
   に記載のカプセル製剤。
9. 【請求項９】ヒドロゲルが活性物質を含む請求項７又は
   ８に記載のカプセル製剤。
10. 【請求項１０】雌型ピースが水の通過に対して不透過性
    であるように構成される請求項１乃至９のいずれか１つ
    に記載のカプセル製剤。
11. 【請求項１１】雌型ピースが水不透過性材料から形成さ
    れる請求項10に記載のカプセル製剤。
12. 【請求項１２】水不透過性材料がポリエチレン、ポリプ
    ロピレン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ塩化ビ
    ニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリテトラフルオ
    ロエチレン、ナイロン、ポリホルムアルデヒド、ポリエ
    ステル、セルロースアセテート及びニトロセルロースか
    ら成る群から選択される請求項11に記載のカプセル製
    剤。
13. 【請求項１３】雌型ピースが熱可塑性樹脂から形成され
    る請求項10又は11に記載のカプセル製剤。
14. 【請求項１４】水不透過性材料が低密度ポリエチレンで
    ある請求項11に記載のカプセル製剤。
15. 【請求項１５】雌型ピースが水不透過性被覆層で被覆さ
    れた外表面を有する水溶性材料から構成される請求項10
    に記載のカプセル製剤。
16. 【請求項１６】水溶性材料がゼラチン又は澱粉である請
    求項15に記載のカプセル製剤。
17. 【請求項１７】不透過性被覆層がポリ塩化ビニルである
    請求項15に記載のカプセル製剤。
18. 【請求項１８】活性物質が薬剤的に活性である請求項１
    乃至17のいずれか１つに記載のカプセル製剤。
19. 【請求項１９】活性物質が粒状固体である請求項18に記
    載のカプセル製剤。
20. 【請求項２０】活性物質が改良投与中に存在する請求項
    １乃至19のいずれか１つに記載のカプセル製剤。
21. 【請求項２１】カプセルが人に使用するための経口投与
    形として有用であるために適する請求項１乃至20のいず
    れか１つに記載のカプセル製剤。
22. 【請求項２２】カプセルが10−30mmの長さと、１−20mm
    の外形を有用する請求項１乃至21のいずれか１つに記載
    のカプセル製剤。
23. 【請求項２３】カプセルの外表面が腸熔性被覆層を備え
    る請求項１乃至22のいずれか１つに記載のカプセル製
    剤。