JPH0819003B2

JPH0819003B2 - 有核顆粒およびその製造法

Info

Publication number: JPH0819003B2
Application number: JP1251437A
Authority: JP
Inventors: 博義小山; 俊一伊藤; 真一郎平井
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-09-27
Filing date: 1989-09-27
Publication date: 1996-02-28
Anticipated expiration: 2011-02-28
Also published as: JPH02174931A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、食品・医薬などの分野における、顆粒強度
が強くしかも崩壊性のすぐれた有核顆粒及びその製造法
に関する。

（従来の技術）近年、薬物放出制御システム（ドラッグデリバリーシ
ステム）に関する検討が数多く行なわれ、特に経口投与
剤形としては、顆粒に各種コーティングを施したいわゆ
るコーティング顆粒を用いることが多くなり、そのまま
顆粒剤とするか、あるいはカプセルに充填したカプセル
剤として開発されている。

その理由としては、生物薬剤学的な観点から錠剤に較
べて顆粒剤の方が、胃排出速度、吸収性等において個体
差がみられず、また食事の影響もほとんど受けないこと
が挙げられている。

球形顆粒の製造に関しては、押し出し造粒後、転動造
粒を用いて球形化する方法が一般的に知られているが、
真球度に乏しく、粒度分布が大きいため均一なコーティ
ングが難しく精度の高い放出制御製剤を調製することが
困難であるとされている。

一方、球形度の良い顆粒を得る方法として、遠心流動
型コーティング造粒装置（以下、CF装置と記載すること
もある。）を用いて造粒することが検討されている。

該方法は、球形の核顆粒あるいは核の表面に、水ある
いは結合剤を含む溶液を噴霧しながら、必要ならば散布
剤を使用して、コーティングするもので、真球度が高く
かつ粒度分布幅の小さい球形顆粒が得られる。〔ドラッ
グ・デベロップメント・アンド・インダストリアル・フ
ァーマシー（Drug Development and Industrial Pharma
cy）、11（８）,1523−1541（1985）参照〕薬剤放出制御製剤を作るためには得られた球形顆粒の
表面を、薬物の放出を制御する目的でワックスあるいは
ポリマー等でコーティングをするが、これらのコーティ
ング法として一般的には、CF装置を用いたCFコーティン
グや流動層コーティング機を用いた流動コーティングが
検討されている。

（発明が解決しようとする課題）しかし、CFコーティングや流動コーティングにおいて
は、その初期に球形顆粒の破壊、ケズレ等の障害がしば
しば発生する。該障害は、コーティングされた顆粒剤に
おいて薬物の放出制御機能を損なうのみならず、球形顆
粒及びコーティング顆粒の製造時の収率にも大きな影響
を及ぼす。さらに、顆粒剤として市場に流通した場合、
流通過程において顆粒は破損されやすく、顆粒強度を強
くするため、例えばポリビニルピロリドンを結合剤とし
て添加している〔阪本ら、薬剤学、45（２）181−187
（1985）〕。また、顆粒強度を強くした場合、該顆粒の
崩壊性が悪くなる傾向があり、崩壊のすみやかなしかも
強度の強い顆粒が要望されていた。

（課題を解決するための手段）本発明者らは、この様な事情を考慮し、CF装置を用い
て、顆粒強度の強いしかも崩壊のすみやかな球形顆粒に
ついて鋭意検討した結果、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロースをコーティング時の噴霧する液に添加し造粒
すると、意外にも顆粒強度が強くかつ崩壊性にもすぐれ
た球形顆粒が得られ、さらに、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロースを散布剤として使用する場合問題となる
製造時の粉末飛散がほとんどない事を確認し、本発明を
完成した。

すなわち本発明は、有核顆粒中の低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロースの含有量が0.1〜15重量％になるよ
うに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの分散液
を核顆粒に噴霧することを特徴とする有核顆粒の製造法
および該製造法で得られる有核顆粒に関する。

本発明において用いられる低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース（以下、Ｌ−HPCと記載することもあ
る。）のヒドロキシプロポキシル基含量は、一般に約４
〜20％であり、好ましくは５〜16％、より好ましくは10
〜13％である。また、該Ｌ−HPCの平均粒子径として
は、一般に200μｍ以下であれば良く、好ましくは100μ
ｍ以下、より好ましくは30μｍ以下である。

本発明に使用される核顆粒としては、例えばショ糖
（75重量部）をコーンスターチ（25重量部）で自体公知
の方法でコーティングしたノンパレル（Nonpareil）及
び結晶セルロースを用いた球形顆粒等が挙げられ、ま
た、核顆粒自体が目的とする主薬と異なる他の主薬成分
であっても良い。さらに、核顆粒にワックスやポリマー
でコーティングし核としても良い。

本発明において噴霧する分散液は、Ｌ−HPCを水、た
とえばエタノール等の有機溶媒、またはこれらの混液に
均一に分散及び／または溶解することにより得られる。

該分散液には、Ｌ−HPC以外にさらに主薬および他の
添加剤を均一に分散及び／または溶解してもよい。

該主薬としては、顆粒剤として投与できる物ならば特
に限定されず、例えば中枢神経系薬物として、ジアゼパ
ム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセ
タモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナ
ック、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニ
トラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテ
ンザミド、ケトプロフェン等が、循環器系薬物として
は、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、
メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテ
レン、ニフェジピン、アテノロール、スピロノラクト
ン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝
酸イソソルビド等が、呼吸器系薬物としては、アムレキ
サノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プ
ソイドエフェドリン、サルブタモール、グアイフェネシ
ン等が、消化器系薬物としては、２−｛〔３−メチル−
４−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジ
ル〕メチルスルフィニル｝ベンツイミダゾール（以下、
化合物Ａと記載することもある）及び５−メトキシ−２
−〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジル）
メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール等の抗潰瘍作
用を有するベンツイミダゾール系薬物、シメチジン、ラ
ニチジン、パンクレアチン、ビサコジル、５−アミノサ
リチル酸等が、抗生物質及び化学療法剤としては、セフ
ァレキシン、セファクロール、セフラジン、アモキシシ
リン、ピバンピシリン、バカンピシリン、ジクロキサシ
リン、エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレー
ト、リンコマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリ
ム／スルファメトキサゾール等が、代謝系薬物として
は、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アデノシントリ
フォスフェート、グリベンクラミド、塩化カリウム等
が、ビタミン系薬物としては、ビタミンB₁、ビタミン
B₂、ビタミンB₆、ビタミンＣ、フルスルチアミン等が挙
げられる。

該添加剤としては、顆粒を製造する際に一般に配合さ
れる添加剤が挙げられ、例として賦形剤（例、乳糖、コ
ーンスターチ、ショ糖、タルク、結晶セルロース、マン
ニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カ
ルシウム、Ｌ−システィン等）、結合剤（例、アルファ
ー化デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プ
ルラン、デキストリン、アラビアゴム等）、崩壊剤（カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプン類、ク
ロスリンクドカルボキシメチルセルロースナトリウム、
クロスリンクドインソルブルポリビニルピロリドン
等）、着色剤（酸化チタン、ベンガラ、タール色素等）
などが挙げられ、これらの２種以上を用いてもよい。

また本発明においては、該分散液を核顆粒に噴霧しな
がら、前述の主薬及び添加剤を均一に混和して得られる
粉状散布剤を散布してもよい。該散布剤の粒度として
は、一般に約100μｍ以下、好ましくは約50μｍ以下で
ある。

Ｌ−HPCの分散液に対する配合割合は、当然ながら配
合される主約及び他の添加剤の種類、配合割合等により
異なるが、通常、0.5〜50重量％、とりわけ５〜30重量
％であることが好ましい。一般に0.3％未満の配合割合
では顆粒強度を強くするのに必要な量をコーティングし
ようとした場合、液中の濃度が低く時間がかかるためあ
まり好ましくない。また、60％をこす場合には液の粘度
の増加などの障害を生じ顆粒製造時にトラブルを起こす
場合がある。さらに、当然ではあるが、目的に応じて分
散液に対するＬ−HPCの配合割合を、コーティング中
に、連続的にまたは段階的に変動させてもよい。その場
合には、一般的に0.5〜50重量％の配合割合を越えた分
散液でコーティングする場合がある。さらには、同時に
主薬や他の添加剤が分散されている場合にはそれらの配
合割合も変動してもよい。

また、得られた強度が強く崩壊のすみやかな顆粒中に
は、Ｌ−HPCの配合割合として通常、0.1〜15重量％であ
ることが望ましい。0.05％未満の添加率では顆粒強度を
強くするには充分でない。また、20％をこえる場合には
他のコーティング成分の添加率が低くなり好ましくな
い。

次に、本発明の有核顆粒の製造法についてさらに詳述
する。核顆粒にＬ−HPCおよび、必要に応じて主薬及び
／または添加剤を分散及び／または溶解した液を粉霧し
ながら、必要に応じて粉状散布剤で散布し、造粒する。
このとき主薬の安定性に問題なければ製造中の液の温度
は特に調整する必要はなく、一般に室温（１〜30℃）で
よい。また、造粒物を乾燥後篩過することにより粒度の
そろった球形の有核顆粒が得られる。用いられる篩とし
ては例えば12〜32メッシュの丸篩が挙げられ、12メッシ
ュを通過し32メッシュを通過しない顆粒を選別すればよ
い。

このようにして得られた有核顆粒を、味のマスキン
グ、腸溶性、胃溶性、持続性等をもたせる目的で、自体
公知の方法によりコーティングしてもよく、さらに、主
薬の配合性が悪い場合には、有核顆粒の製造途中に安定
化の目的でコーティングしてもよい。また、自体公知の
方法でカプセルに充填してもよい。さらに、他の成分と
混合し錠剤を製造してもよい。

該コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
オキシエチレングリコール、ツイーン80、プルロニック
F68、ヒマシ油、セルロースアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、アクリル酸コポリマー、カルボキシメチルエチルセ
ルロース、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテー
ト、セラック、ワックス類、及びタルク、酸化チタン、
ベンガラ等の色素が挙げられる。

（実施例）以下に実施例，参考例及び実験例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明する。なお、これらにおいて用いられ
る原料物質は、いずれも粉末状である。

実施例１ノンパレル（20〜28メッシュ）2700gをCF装置（CF−3
60,フロイント社製）に入れ、ローター回転数200rpm
で、水2000mlにＬ−HPC（ヒドロキシプロポキシル基置
換度:10.0〜13.0％（W/W）、平均粒子径30μｍ以下、以
後の実施例，実験例においてもこれと同じ置換度及び平
均粒子径の物を用いた。）を３％（W/W）及びヒドロキ
シプロピルセルロースを２％（W/W）分散及び溶解した
液を25ml/分で噴霧しながら、散布剤2000g（化合物Ａ、
炭酸マグネシウム、グラニュウ糖及びコーンスターチを
等量混合）を25g/分で散布しながらコーティングし、丸
篩を用いて12〜32メッシュの球形有核顆粒を得た。

得られた球形有核顆粒3800gを流動コーティング機グ
ラットWSG−15（グラット社，西ドイツ）に入れ、送風
温度50℃、品温40℃にコントロールし下記組成の腸溶性
フィルム液を50ml/分で噴霧してコーティングを行い、
腸溶性有核顆粒を得た。得られた顆粒は、コーティング
中の粒破壊がなく均一に腸溶性被膜により被覆され、第
11改正日本薬局方に規定する粒度及び腸溶性の崩壊試験
に適合した。

〔腸溶性フィルム液〕

オイドラギットＬ−30D−55 628g タルク 192g ポリエチレングリコール6000 64g 酸化チタン 64g ツイーン80 32g 水 4400g 実施例２ノンパレル（24〜32メッシュ）42kgをCF装置（CF−13
00、フロイント社製）に入れ、ローター回転数60rpmと
し、あらかじめ調製した下記組成のコーティング液を20
0ml/分×２ガンで噴霧し造粒した。造粒物を40℃、16時
間真空乾燥後、丸篩を用いて12〜32メッシュの球形有核
顆粒を得た。

〔コーティング液〕

セラペプターゼ 3000g Ｌ−HPC 1600g 乳糖 160g グラニュウ糖 1600g タルク 1600g エタノール 11500g 水 9700g 得られた球形有核顆粒48kgを流動コーティング機（FL
O−60、フロイント／大川原社製）に入れ、送風温度60
℃、排気温度約40℃にコントロールし、あらかじめ調製
した下記組成の腸溶性フィルム液を170g/分×３ガンで
噴霧してコーティングを行い腸溶性有核顆粒を得た。得
られた顆粒は、コーティング中の粒破壊がなく均一に腸
溶性被膜により被覆され、第11改正日本薬局方に規定す
る粒度及び腸溶性の崩壊試験に適合した。

〔腸溶性フィルム液〕

ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート220824
11600g セラック 2800g ポリエチレングリコール6000 660g エタノール 56300g アセトン 131500g 上記で得た腸溶性有核顆粒420g、水酸化アルミニウム
・炭酸水素ナトリウム共沈物270g、結晶セルロース580
g、クロスリンクドカルボキシメチルセルロースナトリ
ウム150g、ステアリン酸マグネシウム20g及びあらかじ
め下記方法により調整していた打錠用顆粒1440gをタン
ブル型混合機（TM−15、昭和化学機械製作所製）で３分
間混合した（混合条件:10rpm,3分間）。混合した物をピ
ュアプレス・コレクト19K（菊水製作所製）を用い、杵
はオブロングタイプを使用して、圧縮圧１トン/cm²で打
錠した。錠剤の重量は１錠480mg、長径は15mm、短径は
6.5mm、厚みは6.4mm、崩壊時間は1.2分の白色の素錠を
得た。

〔打錠用顆粒〕

アセトアミノフェン900g、マレイン酸クロルフェニラ
ミン7.5g、ノスカピン48g、無水カフェイン75g、リン酸
ジヒドロコデイン24g、d1−塩酸メチルエフェドリン60
g、クロスリンクドカルボキシメチルセルロースナトリ
ウム72g及びコーンスターチ72gからなる混合物に結晶セ
ルロースを添加し1389.6gとし、パーチカルグラニュレ
ータ（FM−G25型、富士産業社製）で充分混合後、混合
条件:400rpm,15分間、ヒドロキシプロピルセルロース5
0.4gを溶解した水溶液で練合した。白色の練合物を流動
乾燥機（FD−3S、富士産業社製）で60℃の送風温度で30
分間乾燥し、パワーミル（Ｐ−３型、昭和化学機械製作
所製）を用い1.5mmφパンチングスクリーンで篩過して
打錠用顆粒とした。

実施例３ノンパレル（24〜32メッシュ）85gをミニCF装置（フ
ロイント社製）に入れ、ローター回転数を400rpmとし、
エタノール50gにＬ−HPCを30％（W/W）及びヒドロキシ
プロピルセルロースを１％（W/W）それぞれ分散または
溶解し得られたコーティング液を2.5g/分で噴霧しなが
ら、イデベノン10g、グラニュウ糖10g、コーンスターチ
30gを均質に混和した散布剤を5g/分で散布し、散布終了
後もコーティング液を噴霧し造粒物を得た。造粒物を40
℃で16時間真空乾燥し、丸篩を用いて12〜32メッシュの
球形有核顆粒を得た。該顆粒剤240mgを、カプセル充填
機（パークデービス社製）を用いて２号硬カプセル（重
量:65mg）に充填しカプセル剤を製造した。

実施例４ノンパレル（24〜32メッシュ）85gをミニCF装置（フ
ロイント社製）に入れ、ローター回転数を400rpmとし、
水50gにＬ−HPCを5g及びタルクを4g分散し、さらに塩酸
フルスルチアミンを6g、グラニュウ糖を4g及びヒドロキ
シプロピルセルロースを1g溶解したコーティング液を2.
5g/分で噴霧し造粒物を得た。造粒物を40℃で16時間真
空乾燥し、丸篩を用いて12〜32メッシュの球形有核顆粒
を得た。

実施例５実施例２で使用したコーティング液のＬ−HPCとグラ
ニュウ糖をコーティング初期、中期及び後期にそれぞれ
下表のように変量させたコーティング液で造粒し球形有
核顆粒を製造した。得られた有核顆粒はコーティング中
の粒破壊がなく、均一に腸溶性被膜により被覆され、第
11改正日本薬局方に規定する粒度及び腸溶性の崩壊試験
に適合した。

参考例１実施例４の方法において、コーティング液中の塩酸フ
ルスルチアミン、Ｌ−HPC、グラニュウ糖及びタルクを
削除し、かつ塩酸フルスルチアミン、Ｌ−HPC、グラニ
ュウ糖及びタルクを均一に混合して散布剤を調製した。
コーティング液を3g/分で噴霧しながら散布剤を1.2g/分
で散布コーティングし、40℃で16時間真空乾燥後、丸篩
を用いて12〜32メッシュの球形有核顆粒を得た。

参考例２実施例４の方法において、コーティング液中のＬ−HP
Cを結晶セルロース，コーンスターチ，アルファー化デ
ンプン，ヒドロキシプロピルセルロース，プルラン，カ
ルボキシメチルセルロースまたは乳糖に変えたコーティ
ング液で造粒し球形有核顆粒を製造した。これを丸篩を
用いて12〜32メッシュの球形有核顆粒を得た。

実験例１実施例4,実施例5,参考例１および参考例２で得られた
該顆粒（12〜32メッシュ）5gを、50mlのステンレスシリ
ンダー（50ml内容積、直径32mm）に入れ、スペックスミ
ル（スペックス社製，ドイツ）で15分間振盪した後32メ
ッシュの丸篩で篩過し篩上の量を測定して顆粒の残存率
を求め顆粒強度とした。さらに、日本薬局方（第11改
正）崩壊試験法に従い顆粒の崩壊時間の測定も行った。
その結果、第１表から明らかなように本発明の有核顆粒
は強度が強く、しかも崩壊性にすぐれていた。

実験例２実施例４で得た顆粒の収量と、参考例１で得た顆粒
（対照）の収量と塩酸フルスルチアミンの含量を比較し
た結果、第２表のように実施例４の収量及び含量は参考
例１よりも高く、本発明の製造法は製造時の主薬の粉末
飛散がほとんどないと確認できた。

（発明の効果）本発明において得られる有核顆粒は、顆粒強度が強く
しかも崩壊性にすぐれる。しかも、Ｌ−HPCを粉末状で
散布する場合に比較して、顆粒中に含まれる主薬の粉末
飛散がすくないので主薬含量を一定に保つことができ、
さらに顆粒強度も強いという利点がある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭62−30709（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−5122（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−83025（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−176533（ＪＰ，Ａ) 欧州特許公開277741（ＥＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有核顆粒中の低置換度ヒドロキシプロピル
セルロースの含有量が0.1〜15重量％になるように、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロースの分散液を核顆粒
に噴霧することを特徴とする有核顆粒の製造法。
【請求項２】分散液を噴霧しながら粉状散布剤を散布す
る請求項（１）の製造法。
【請求項３】分散液に主薬を配合する請求項（１）また
は（２）の製造法。
【請求項４】粉状散布剤に主薬を配合する請求項（２）
または（３）の製造法。
【請求項５】請求項（１）ないし（４）の製造法で得ら
れる有核顆粒。