Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
JPH0822860B2 - ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 - Google Patents
[go: Go Back, main page]

JPH0822860B2 - ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 - Google Patents

ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体

Info

Publication number
JPH0822860B2
JPH0822860B2 JP61501296A JP50129686A JPH0822860B2 JP H0822860 B2 JPH0822860 B2 JP H0822860B2 JP 61501296 A JP61501296 A JP 61501296A JP 50129686 A JP50129686 A JP 50129686A JP H0822860 B2 JPH0822860 B2 JP H0822860B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
hydroxy
ethyl
benzoyl
tetrahydropyrido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP61501296A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS62502535A (ja
Inventor
シー テイラー，エドワード
ピーター ビアズリー，ジヨージ
ジエー ハリントン，ピーター
アール フレツチヤー，ステイーブン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TORASUTEIIZU OBU PURINSUTON UNIV ZA
Original Assignee
TORASUTEIIZU OBU PURINSUTON UNIV ZA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TORASUTEIIZU OBU PURINSUTON UNIV ZA filed Critical TORASUTEIIZU OBU PURINSUTON UNIV ZA
Publication of JPS62502535A publication Critical patent/JPS62502535A/ja
Publication of JPH0822860B2 publication Critical patent/JPH0822860B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、抗腫瘍剤たるＮ−（４−〔２−（ピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）アルキル〕ベンゾ
イル）−Ｌ−グルタミン酸誘導体並びにそれらの製造法
及び用途に関する。
背景技術 葉酸代謝拮抗物質のアミノプテリン及びアメトプテリ
ン（10−メチルアミノプテリン又はメトトレキセートと
しても知られる）は抗腫瘍剤である。これらの化合物は
葉酸の代謝誘導体に関与する酵素的変換を阻害する。ア
メトプテリンは、例えば、チミジル酸シンテターゼ酵素
による２−デオキシウリジル酸からチミジル酸への変換
に伴うジヒドロ葉酸からのテトラヒドロ葉酸の再生に必
要な酵素、即ちジヒドロ葉酸からのテトラヒドロ葉酸の
再生に必要な酵素、即ちジヒドロ葉酸レダクターゼを阻
害する。
葉酸及びアミノププテリンの他の誘導体は代謝拮抗剤
として合成されかつ試験されている。これらの中には、
メチレン又はメチリデン基が通常イミノ又はニトリロ基
でそれぞれ占められる分子中の部位を占めている様々な
“デアザ”化合物が存在する。これらの誘導体は様々な
程度の代謝拮抗活性を示す。10−デアザアミノプテリン
は極めて活性であるが〔シロタックら，キャンサー・ト
リートメント・リポート,1978年，第62巻，第1047頁（S
irotak et al.,Cancer Treatment Report,1978,62,104
7）〕、10−デアザ葉酸は意義のある活性を示さない
〔ストラックら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー,1971年，第14巻，第693頁（Struck et al.,
Journal of Medicinal Chemistry,1971,14,693）〕。５
−デアザ葉酸は細胞毒性が極めて弱いが、５−デアザア
ミノプテリンはアメソプテリンに類似した活性を示す
〔テーラーら、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミ
ストリー,1983年，第48巻，第4852頁（Taylor et al.,J
ournal of Organic Chemistry,1983,48,4852）〕。8,10
−ジデアザ葉酸はジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤とし
てわずかに有効であるが〔デ・グローら，“プテリジン
類の化学及び生物学",エルゼビア,1979年，第229頁（De
Graw et al.,“Chemistry and Biology of Pteridine
s",Elsevier,1979,229）〕、5,8,10−トリデアザ葉酸も
マウスL1210白血病に対してわずかに活性を示すだけで
ある〔オアティスら、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー,1977年，第20巻，第1393頁（Oatis et
al.,Journal of Medicinal Chemistry,1977,20,139
3）〕。8,10−ジデアザアミノプテリンは活性であるこ
とが報告されており（米国特許第4,460,591号明細
書）、5,8,10−トリデアザアミノプテリンはマウスL121
0白血病に対して活性を示す〔ヤンら，ジャーナル・オ
ブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー,1979年，第16
巻，第541頁（Yan et al.,Journal of Heterocyclic Ch
emistry,1979,16,541）〕。
発明の開示 本発明は、 （ia）次式： 〔上記式中、R1はアミノ又はヒドロキシであり；及び R3は水素、メチル又はエチルであり； ＊で示される炭素原子の配置はＬである〕 のピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン類； （ib）次式： 〔上記式中、R1はアミノ又はヒドロキシであり；及び R3は水素、メチル又はエチルであり； ＊で示される炭素原子の配置はＬである〕 の5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
類； （ii）それらの互変異性体；並びに （iii）それらの薬学的に許容されるアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属、非毒性金属、アンモニウム及び置換ア
ンモニウム塩； に関する。
本発明は、かかる化合物の製造法、これらの製造に使
用される中間体、並びに腫瘍増殖に対抗するかかる化合
物の用途及び組成物にも関する。
発明を実施するための態様 本発明の化合物は、下記のように数値が付されるピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジンヘテロ環の誘導体である： R1がヒドロキシである式IA及びIBの化合物は、相当す
る3,4−ジヒドロ−４−オキソ化合物と互変異的平衡性
を保ちながら存在している。
便宜上、４−ヒドロキシ型が記載され、相当する命名
が本明細書全体にわたって使用されているが、いずれの
場合においても互変異性体の3,4−ジヒドロ−４−ケト
型を含むものと理解される。
グルタミン酸鎖において☆で示される炭素原子の絶対
配置はＬであって、アラニンにおいて相当するα−炭素
原子と同じ絶対配置である。
R3が水素以外の場合は第２のキラル中心が存在し、し
たがってd,L及び1,L−ジアステレオイソマーを生じる。
これらはクロマトグラフィーによるように、機械的に分
離することができる。式IBの5,6,7,8−テトラヒドロ化
合物の場合は、ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン環系の６
位における炭素原子はキラル中心であって、R3が水素の
ときd,L−及び1,L−ジアステレオイソマーが得られ、R3
が水素以外のときd,1,L−、d,d,L−、1,1,L−及び1,d,L
−ジアステレオイソマーが得られる。上記のようにして
分離することができる上記すべての型は本発明の範囲内
に属する。
本発明は、薬学的に許容されるアルカリ金属、アルカ
リ土類金属、非毒性金属、アンモニウム及び置換アンモ
ニウム塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、
カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アン
モニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモ
ニウム、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム、
置換ピリジニウム等を含む。
本発明の化合物は、基質として葉酸及び特に葉酸代謝
誘導体を利用する１以上の酵素に対して作用を有する。
下記化合物が代表例である： 化合物No.1 Ｎ−（４−〔２−（2,4−ジアミノピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイ
ル）−Ｌ−グルタミン酸 化合物No.2 Ｎ−（４−〔２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチ
ル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 化合物No.3 Ｎ−（４−〔２−（2,4−ジアミノ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 化合物No.4 Ｎ−（４−〔２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタ
ミン酸 表１ ジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）の阻害 〔カウフマンら，“酵素学的方法",ヤコブズ及びウィル
チェック編集，アカデミックプレス社：ニューヨーク,1
974年，第272-281頁（Kaufman et al.,“Methods in En
zymology",Jacobs and Wilcheck,Eds.,Academic Press:
New York,1974,pp272-281）〕 化 合 物 IC50M １ 4.3×10-8 ２ 4.9×10-5 ３ 7.1×10-8 ４ 5.6×10-4 表２ チミジル酸シンテターゼの阻害 〔ワーバーら，ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケ
ミストリー,1961年，第236巻，第611頁（Wabba et al.,
Jaurnal of Biological Chemistry,1961,236,p611）〕 化 合 物 IC50M １ 9.2×10-5 ２ 7.7×10-5 ３ 9.2×10-4 ４ ＞１×10-3 表３ 葉酸ポリグルタミン酸シンテターゼの基質 部分的に精製されたマウス肝FPGS〔比活性＝1.2nmol/
h（タンパク質mg）〕と一緒に37℃で１時間インキュベ
ートし;6種の濃度で同様に分析し、十分な飽和曲線が得
られた−モランら，アナライティカル・バイオケミスト
リー,1984年，第146巻，第326頁（Moran et al.,Analyt
ical Biochemistry,1984,146,326）参照 化合物 Rel*Km Rel*Vmax １ 0.86±0.11 0.35±0.02 ２ 0.68±0.14 0.90±0.10 ３ 0.23±0.01 1.61±0.05 ４ 0.05±0.02 1.24±0.10 FH4 0.05±0.01＋ 1.31±0.07＋ ＊ 葉酸に対する比率 ＋ 公表済データ，モランら，バイケミストリー,1984,
第23巻，第4580頁（Moran et al.,Biochemistry,1984,2
3,4580）参照。
表４ 組織培養L1210ネズミ白血病細胞の阻害 ホリーら，バイオケミカル・ファーマコロジー,1967
年，第16巻，第658（Foley et al.,Biochemical Pharma
cology,1967,16,658）参照。
化 合 物 IC50M １ 1.7×10-8 ２ ＞10-4 ３ 3.3×10-9 ４ 5.9×10-8 表５ L1210白血病細胞10-5個の腹膜内注射によるマウス（BDF
1）生存日数（ILS）の増加 化合物は９日間指定された量で腹膜内投与された。
化合物 投与量（mg/kg） %ILS １ 4 130 ３ 1 111 ４ 2 27 4 35 8 59 12 63 Ｎ−（４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,
6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸は特
に独特な代謝拮抗剤である。L-1210白血病に対しメトト
レキセートに匹敵する優れた活性を保持しているもの
の、該化合物はジヒドロ葉酸レダクターゼに対する弱い
阻害剤であって、DHFR以外の葉酸関連酵素標的に対する
活性を示唆している。この結論はメトトレキセート耐性
細胞に対するその活性により支持される。
化合物は次式： 〔上記式中，R1及びR3は前記と同義であり； R4は、 又は であり、 R5及びR6は同一又は異なるカルボン酸保護基であり；
及び R7は水素又はアミノ酸保護基である〕 のグルタミン酸誘導体を加水分解又は水素化分解により
製造することができる。
加水分解は、場合によりメタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の水混和性
有機溶媒存在下で例えば水性水酸化アルカリ金属のよう
な水性酸又は塩基を利用するか、あるいは例えばトリフ
ルオロ酢酸のような酸を利用し、標準温度で行なわれ
る。塩基が使用される場合、生成物は二陽イオン性グル
タミン酸塩として形成され、例えば酢酸で酸性化する如
く、pH調整により容易に析出せしめることができる。得
られる生成物は一般に高融点結晶又は微結晶固体であ
る。
式IIのグルタミン酸中間体は、次式： 〔上記式中、R1、R3、R5、R6及びR7は前記と同義であ
る〕 のピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン化合物を水素添加する
ことにより得ることができる。水素添加は、不活性溶媒
中で、かつ、場合により炭素又は炭酸カルシウムのよう
な担体に担持されたパラジウム又は酸化白金；例えば、
Pd/C、Pd/CaCO3、PtO2のような貴金属又は酸化金属の如
き適切な触媒の存在下において、50〜100psi（約3.5〜
７kg/cm2）で行なうことができる。
R4が である式IIの5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕
ピリミジニル中間体は、R4が である式IIの相当する化合物の独立した水素添加により
製造することができる。
あるいは、式IIの5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3
−ｄ〕ピリミジニル中間体は、水素添加時間の増加、圧
力の増加及び／又は温度の上昇の如きより強い条件を利
用して、式IIIのピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン中間体の
水素添加により直接に製造することができる。
式IIIの中間体は数種の方法で製造することができ
る。１つの態様として、安息香酸誘導体： は、混合無水物の形成によるカルボン酸の活性化、DCC
による処理又はジフェニルクロロホスホネートの使用の
ようなペプチド結合を形成するための慣用的縮合技術を
適用して、次式： の保護グルタミン酸誘導体と結合せしめられる。
あるいは、次式： のアルデヒド〔テーラーら，ジャーナル・オブ・オルガ
ニック・ケミストリー,1983年，第48巻，第4852頁（Tay
lor et al.,Journal of Organic Chemistry,1983,48,48
52）参照〕は、水素化ナトリウム又は他の強い非求核性
塩基の存在下、Ｎ−メチルピロリドン又はジメチルホル
ムアミドのような溶媒中で、 次式： のウィティッヒ（Wittig）試薬〔ヤン，ジャーナル・オ
ブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー,1979年，第16
巻，第541頁（Yan,Journal of Heterocyclic Chemistr
y,1979,16,541）参照〕と結合せしめることができる。
逆の反応、即ち次式： のウィティッヒ試薬とカルボン酸基が保護されたＮ−
（４−ホルミル−又は４−アルカノイルベンゾイル）−
Ｌ−グルタミン酸との反応が利用されてもよい。
式IVの安息香酸誘導体は、ｔ−ブタノール中のグアニ
ジンと等モル量のナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシ
ドのようなアルカリ金属ｔ−ブトキシドとで、次式： 〔上記式中、R8はアミノ又は４−ニトロフェニルチオで
ある〕 の４−〔１−（２−置換−３−シアノピリジン−５−イ
ル）アルケ−１−エン−２−イル〕安息香酸エステルを
環化することにより製造することができる。一般に、安
息香酸エステルはｔ−ブチルエステルである。他のアル
コキシド−アルコール組合せがグアニジン環化反応に使
用されてもよいが、エステル交換を最小化にするための
注意が払われるべきである。この環化生成物は、次式： の４−〔１−（2,4−ジアミノピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）アルケ−１−エン−２−イル〕安息香
酸エステルである。
式Ｘの安息香酸エステルは、水性ギ酸のような酸で加
水分解され、R1がアミノでR7が水素である式IVの相当す
る安息香酸誘導体を生成することができる。式IVの2,4
−ジアミノ化合物は、塩基で処理することにより、相当
する２−アミノ−４−ヒドロキシ化合物に変換される。
まず２−アミノ基をアセトアミド基に変換して保護する
ことが望ましい。したがって、４−ジメチルアミノピリ
ジンのような水素受容体の存在下無水酢酸で処理するこ
とにより、２−アミノ基を環化しかつ安息香酸混合無水
物を生成することができるが、後者の混合無水物は塩基
で加水分解されて式IVの遊離安息香酸誘導体を再生す
る。次いで1N水酸化ナトリウムのような塩基で処理する
と、相当する４−ヒドロキシ化合物を生成する。
中間体IXはウィティッヒ試薬の使用により製造するこ
ともできる。このように、〔２−（４−ニトロフェニル
チオ）−３−シアノピリジン−５−イルメチル〕トリフ
ェニルメチルホスホニウムブロミドは、テーラーら，ジ
ャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー,1983
年，第48巻，第4852頁（Taylor et al.,Journal of Org
anic Chemistry,1983,48,4852）に従い、２−メチル−
３−エトキシアクロレイン及びα−シアノチオアセトア
ミドの縮合により３−シアノ−５−メチル−２（1H）ピ
リジンチオンを得、４−ニトロフルオロベンゼンで生成
物を処理して２−（４−ニトロフェニルチオ）−３−シ
アノ−５−メチルピリジンを得、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミドでブロム化して２−（４−ニトロフェニルチオ）−
３−シアノ−５−ブロモメチルピリジンを得、しかる後
トリフェニルホスフィンを加えることによって得ること
ができる。この化合物は次いで次式： 〔上記式中、R3は前記と同義である〕 の化合物と結合せしめられる。
アミノ及びカルボン酸保護基は、例えば、グリーン
（Greene）の“有機合成における保護基",ジョン・ウィ
リー・アンド・サンズ社,1981年（“Protective Groups
in Organic Synthesis",John Wiley ＆ Sons,Inc.,198
1）及びマコーミー（McOmie）の“有機化学における保
護基",プレナムプレス社,1983年（“Protective Groups
in Organic Chemistry",Plenum Press,1983）に記載さ
れている。
式IA及びIBの化合物は、絢毛癌、白血病、女性胸部の
腺癌、頭部及び首部の表皮癌、扁平上皮又は小細胞肺癌
及び各種リンパ肉腫をはじめとする、従来メトトレキセ
ートで治療されてきた腫瘍を治癒せしめるために、単独
で又は組合せて使用することができる。これら化合物
は、メトトレキセートに対し感受性がある菌状息肉症及
び乾癬を治療するために使用することもできる。
本発明の化合物は、経口的に又は好ましくは非経口的
に、単独又は他の抗腫瘍剤、ステロイド類等と組合せ
て、腫瘍を有しかつ治療が必要な哺乳類に投与する。非
経口的投与経路には、筋内、包膜内、静脈内又は動脈内
がある。一般に、薬物はメトトレキセートとほぼ同一の
方法で投与されるが、その作用が異なることから、Ｎ−
（４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8
−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸はメトト
レキセートにおいて通常用いられるよりも多い投与量で
投与することができ、したがってロイコボリンの補助は
不要となる。投与摂取量は具体的腫瘍、患者の状態及び
応答性に応じて定められるが、一般的投与量は、約10〜
約100mg/日を５〜10日間とするか、又は例えば14日毎に
周期的に１回の１日投与量を250〜500mgとする。経口投
与形態としては、１回の投与につき薬物１〜10mgを含有
する錠剤及びカプセルがある。20〜100mg/ml含有等張塩
溶液は非経口的投与用に使用することができる。
下記例は本発明を更に説明するためのものである。NM
Rデータにおいて、“s"はシングレット、“d"はダブレ
ット、“t"はトリプレット、“q"はカルテット、“m"は
マルチプレット、及び“br"は幅広のピークを表わす。
例１ 〔３−シアノ−２−（４−ニトロフェニルチオ）−５−
ピリジニルメチル〕トリフェニルホスホニウムブロミ
ド： A. ３−シアノ−２−（４−ニトロフェニルチオ）−５
−メチルピリジン60.00g（0.221mol）、Ｎ−ブロモスク
シンイミド39.37g（0.221mol）、過酸化ベンゾイル3.0g
及びベンゼン60mlの混合物を275-W太陽灯で照射しなが
ら16時間還流した。溶媒を減圧除去し、残渣を水１及
び塩化メチレン１の混合物と一緒に振盪した。有機層
を分離し、水１で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、過した。減圧蒸発により溶媒を除去し、次の工
程で更に精製せずとも使用可能な３−シアノ−２−（４
−ニトロフェニルチオ）−５−ブロモメチルピリジンを
得た。
B. Ａ部で得た固体物をベンゼン500ml中のトリフェニ
ルホスフィン58.01g（0.221mol）溶液と一緒に室温で攪
拌した。反応混合物の過により、〔３−シアノ−２−
（４−ニトロフェニルチオ）−５−ピリジニルメチル〕
トリフェニルホスホニウムブロミド77.63gを得た。
母液を室温で６時間攪拌することにより、更に5.67g
（総収量83.30g、62％）を得た。アセトニトリルから再
結晶させ、淡黄色結晶として、mp＜200℃、再固体化し
た場合にmp253〜256℃（分解）の〔３−シアノ−２−
（４−ニトロフェニルチオ）−５−ピリジニルメチル〕
トリフェニルホスホニウムブロミドを得た。
C. あるいは、３−シアノ−２−（４−ニトロフェニル
チオ）−５−ブロモメチルピリジンをトリ（ｎ−ブチ
ル）ホスフィンと一緒にテトラヒドロフラン中で10時間
反応せしめる。エーテル添加後、生成した固体物を取
し、1:1テトラヒドロフラン：エーテルで洗浄し、白色
固体物として〔３−シアノ−２−（４−ニトロフェニル
チオ）ピリジン−５−イルメチル〕トリ（ｎ−ブチル）
ホスホニウムブロミドを得る;mp175-176℃;NMR（CDCl3,
80MHz）d 0.85-2.63（m,27H）,4.76（d,2H,J＝15.4H
z）,7.74（d,2H,J＝9.0Hz）,8.26（d,2H,J＝9.0Hz）,8.
55（brs,1H）,8.79（brs,1H）;1R（KBr） 2950,2860;22
20,1595,1575,1515,1390,1340,1075及び845cm-1;HRMS47
1.2116（M+‐HBr），C25H34N3O2としての計算値PS471.2
109。
例２ ３−シアノ−２−（４−ニトロフェニルチオ）−５−
〔２−（４−エトキシカルボニルフェニル）エテニル〕
ピリジン： A. 〔３−シアノ−２−（４−ニトロフェニルチオ）−
５−ピリジニルメチル〕トリフェニルホスホニウムブロ
ミド4.544g（7.42mmol）、トリエチルアミン0.751g（7.
42mmol）及びクロロホルム50mlの混合物を室温で15時間
攪拌し、次いで４−エトキシカルボニルベンズアルデヒ
ド1.322g（7.42mmol）を加えた。室温で96時間攪拌した
後、水100mlを加え、混合物を過し、有機層を分離
し、水100mlずつで２回洗浄し、乾燥し、過した。減
圧下液を蒸発させて残渣を得、これをシリカゲルクロ
マトグラフィーに付した。未反応アルデヒドを2:1石油
エーテル：ベンゼンで溶出せしめると同時に、２−（４
−ニトロフェニルチオ）−３−シアノ−５−（４−エト
キシカルボニルスチリル）ピリジンとも命名される標題
化合物をベンゼンで溶出させた。ベンゼン溶出物の蒸発
により、淡黄色固体物として３−シアノ−２−（４−ニ
トロフェニルチオ）−５−〔２−（４−エトキシカルボ
ニルフェニル）エテニル〕ピリジン2.82g（88％）を得
た。生成物は100℃以下で固体物からゴム状物に変わ
り、180〜220℃において透明な液体に変わる； NMR（M
e2SO-d6） δ 1.34（t,3H,J＝6.3Hz）,4.32（q,2H,J
＝6.3Hz）,6.73（d,1H,J＝13Hz）,6.99（d,1H,J＝13H
z）,7.27（d,2H,J＝9Hz）,7.74,7.85,7.94（dd,2H,2
H）,8.26,8.31（dd,2H,1H）,8.38（d,1H,J＝1.8Hz）;IR
（KBr）2220,1707,1605,1597,1512,1344,1295-1277,117
4cm-1。
分析：C23H17N3O4Sとしての計算値:C,64.08;H,3.97;N,
9.74;S,7.43。実測値:C,63.82;H,4.01;N,9.51;S,7.83。
B. ３−シアノ−２−（４−ニトロフェニルチオ）−５
−〔２−（４−tert−ブトキシカルボニルフェニル）エ
テニル〕ピリジンを、４−エトキシカルボニルベンズア
ルデヒドの代わりに４−（tert−ブトキシカルボニル）
ベンズアルデヒドを用いたこと以外は上記方法によっ
て、81％の収率で得た;mp不明（シス−トランス混合
物）;NMR（CDCl3）δ 1.62（s,9H）,6.43（d;1H,J＝13
Hz）,6.90（d,1H,J＝13Hz）,7.24（d,2H,J＝9Hz）,7.69
（d,2H,J＝8.1Hz）,7.76（d,1H,J＝2.7Hz）,7.92（d,2
H,J＝8.1Hz）,8.22（d,2H,J＝9Hz）,8.34（d,1H,J＝2.7
Hz）;IR（KBr）2220,1707,1600,1577,1518,1341,1290,1
163cm-1。
分析：C25H21N3O4Sとしての計算値:C,65.35;H,4.61;N,
9.14;S,6.98。実測値:C,65.28;H,4.68;N,9.20;S,6.93。
４−エトキシカルボニルベンズアルデヒドの代わりに
４−アルコキシカルボニルアセトフェトン又は４−アル
コキシカルボニルプロピオフェノンを用いて同様の方法
により、相当する３−シアノ−２−（４−ニトロフェニ
ルチオ）−５−〔２−（４−アルコキシカルボニルフェ
ニル）プロペ−１−エニル〕ピリジン及び３−シアノ−
２−（４−ニトロフェニルチオ）−５−〔２−（４−ア
ルコキシカルボニルフェニル）ブテ−１−エニル〕ピリ
ジン化合物をそれぞれ得る。これは下記のように例示す
ることができる： 乾燥塩化メチレン150ml中の〔３−シアノ−２−（４
−ニトロフェニルチオ）−５−ピリジニルメチル〕トリ
（ｎ−ブチル）ホスホニウムブロミド18.89gの溶液に、
1,5−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ−５−エン5.36
mlを少量ずつ数回に分けて加えた。窒素雰囲気下で15分
間反応交合物を攪拌した後、４−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アセトフェノン（又は４−アセチル安息香酸tert
−ブチルとも命名される）7.53gを加えた。混合物を72
時間加熱還流し、室温まで冷却し、飽和塩化ナトリウム
溶液で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、溶出液として塩化メチレンを用いた。溶出液を
減圧濃縮し、残渣をエーテルで摩砕した。得られる固体
物を取し、淡黄色固体物としてトランス−３−シアノ
−２−〔（４−ニトロフェニルチオ）〕−５−〔２−
（４−tert−ブトキシカルボニルフェニル）プロペ−１
−エニル〕ピリジン5.64g（35％）を得た;mp180〜181.5
℃（ベンゼン−エーテル）;NMR（CDCl3,250MHz）d 1.61
（s,9H）,2.29（d,3H,J＝1.23Hz）,6.70（brs,1H）,7.5
2（d,1H,J＝8.62Hz）,7.74（d,1H,J＝8.84Hz）,7.92
（d,1H,J＝2.09Hz）,8.00（d,1H,J＝8.62Hz）,8.27（d,
1H,J＝8.84Hz）,8.53（d,1H,J＝2.09Hz）;IR（KBr）306
0,2970,2220,1695,1595,1515,1425,1380,1365,1340,129
0,1160,1110,1010及び840cm-1。
分析：C26H23N3O4Sとしての計算値:C,65.94;H,4.90,N,
8.87,S,6.77。実測値:C,66.88;H,4.64;N,8.51;S,6.77。
減圧下液を濃縮し、残渣を摩砕し、次いで過し、
エーテルで洗浄し、淡黄色固体物としてシス−３−シア
ノ−２−（４−ニトロフェニルチオ）−５−〔２−（４
−tert−ブトキシカルボニルフェニル）プロペ−１−エ
ニル〕ピリジン2.08g（13％）を得た;mp126〜127℃（酢
酸エチル−ヘキサン）;NMR（CDCl3,250MHz）d 1.60（s,
9H）,2.25（d,3H,J＝1.41Hz）,6.39（brs）,7.18（d,1
H,J＝8.28Hz）,7.41（d,1H,J＝2.22Hz）,7.63（d,1H,J
＝8.91Hz）,7.95（d,1H,J＝8.28Hz）,8.09（d,1H,J＝2.
22Hz）,8.23（d,1H,J＝8.91Hz）;IR（KBr）3110,2970,2
225,1720,1520,1345,1165,1105,920及び840cm-1。
分析：C26H23N3O4Sとしての計算値:C,65.94;H,4.90;N,
8.87;S,6.77。実測値;C;65.92;H,4.81;N,8.62;S,656。
上記操作で使用された４−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アセトフェノンは下記のようにして得ることができ
る： 乾燥ベンゼン30ml中の４−アセチル安息香酸1.64gの
懸濁液に蒸留したばかりの塩化チオニル3.0mlを加え
た。混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を室温ま
で冷却し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を乾燥塩
化メチレン5mlに溶解し、溶液を乾燥tert−ブタノール
1.11g及び乾燥ピリジン1.42gの混合物に加えた。窒素雰
囲気下で15時間反応混合物を混合した後、混合物を塩化
メチレンで希釈し、水で抽出した。有機溶液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶液を減圧除去した。残渣を、溶
出液として20％酢酸エチル−ヘキサン混合物を用いてシ
リカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付した。カ
ラムから単離された主画分は、白色固体物として４−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アセトフェノン2.01g（91
％）を含有していた:mp 56.5-57.5℃;NMR（CDCl3 80MH
z）d 1.61（s,9H）,2.63（s,3H,7.95（d,2H,J＝9.0H
z）,8.09（d,2H,J＝9.0Hz）;IR（KBr）2980,2930,1720,
1680,1400,1365,1295,1250,1165,1100,845,760及び690c
m-1。
あるいは、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アセトフ
ェノンは減圧蒸留することにより単離することができ
る:bp 90〜100℃/0.1mmHg。同様に、４−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）プロピオフェノンは製造され、３−シア
ノ−２−（４−ニトロフェニルチオ）−５−〔２−（４
−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ブテ−１−エニ
ル〕ピリジンに変換される。
例３ ２−アミノ−３−シアノ−５−〔２−（４−エトキシカ
ルボニルフェニル）エテニル〕ピリジン。
３−シアノ−２−（４−ニトロフェニルチオ）−５−
〔２−（４−エトキシカルボニルフェニル）エテニル〕
ピリジン2.00g（4.64mmol）、臭化第二銅1.553g（6.95m
mol）及び液体アンモニア50mlの懸濁液を圧力管内にお
いて室温で13日間攪拌した。アンモニアを蒸発させて暗
色残渣を得、これを溶出液として塩化メチレンを用いケ
イ酸マグネシウムによるクロマトグラフィーに付した。
溶出液を減圧蒸発により除去し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付した。未反応出発物質をベンゼンで
溶出させ、２−アミノ−３−シアノ−５−（４−エトキ
シカルボニルスチリル）ピリジンと命名することもでき
る生成物0.87g（64％）を酢酸エチルで溶出させ、酢酸
エチル溶媒の蒸発により淡黄色固体物として得た;mp 13
5〜141.5℃;NMR（Me2SO-d6）δ1.39（t,3H,J＝6.3Hz）,
4.38（q,2H,J＝6.3Hz）,6.67（m,2H）,7.10（br,2H）,
7.45（d,2H,J＝9Hz）,7.71（d,1H,J＝3.6Hz）,7.97（d,
2H,J＝9Hz）,8.11（d,1H,J＝3.6Hz）;IR（KBr）3155,22
18,1715,1650-1645,1593,1491,1277,1100cm-1。
分析：C17H15H3O2としての計算値:C,69.61;H,5.16;N,1
4,33。実測値:C,69.37;H,5.25;N,14.22。
上記操作において等量の３−シアノ−２−（４−ニト
ロフェニルチオ）−５−〔２−（４−tert−ブトキシカ
ルボニルフェニル）エテニル〕ピリジンを代わりに用い
ることにより、２−アミノ−３−シアノ−５−（４−ｔ
−ブトキシカルボニルスチリル）ピリジンと命名するこ
ともできる２−アミノ−３−シアノ−５−〔２−（４−
tert−ブトキシカルボニルフェニル）エテニル〕ピリジ
ンが得られる；淡黄色結晶の収量1.14g（84％）; mp 19
0-195℃;NMR（Me2SO-d6）δ 1.57（s,9H）,6.57-6.60
（m,2H）,7.00（br,2H）,7.35（d,2H,J＝8.1Hz）,7.65
（d,1H,J＝2.7Hz）,7.84（d,2H,J＝8.1Hz）,8.00（d,1
H,J＝2.7Hz）;IR（KBr） 3460,3360,2215,1707,1623,14
80,1300,1287,1158cm-1。
分析：C19H19N3O2としての計算値:C,71.00;H,5.96;N,1
3.07。実測値:C,70.83;H,6.03;N,12.83。
例４ 2,4−ジアミノ−６−〔２−（４−tert−ブトキシカル
ボニルフェニル）エテニル〕ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン： 遊離塩基としてのグアニジン4.54mmolの溶液（乾燥te
rt−ブタノール25ml中で塩酸グアニジン0.443g（4.54mm
ol）及びナトリウム0.114gから得られる）に２−アミノ
−３−シアノ−５−〔２−（４−tert−ブトキシフェニ
ル）エステル〕ピリジン1.325g（4.12mmol）を加えた。
深赤色懸濁液を乾燥窒素下で８時間加熱還流した。反応
混合物を室温まで冷却し、過した。沈殿物を水、アセ
トン及びエーテルで連続的に洗浄し、次いで減圧乾燥
し、2,4−ジアミノ−６−（４−tert−ブトキシカルボ
ニルスチリル）−５−デアザプテリジンと命名すること
もできる、淡黄色固体物としての標題化合物0.911g（61
％）を得た; mp＞350℃;NMR（Me2SO-d6）δ 1.55（s,9
H）,6.42（br,2H）,6.73（m,2H）,7.30-8.00（br,2H）,
7.35（d,2H,J＝9Hz）,7.81（d,2H,J＝9Hz）,8.34（m,2
H）,IR（KBr）3320-3300,3200-3140,2970,1718,1626,16
10-1600,1550,1450-1445,1288,1167,812cm-1。
分析：C20H21N5O2としての計算値:C,66.10;H,5.82;N,1
9.27。実測値:C,65.88;H,5.86;N,18.98。
例５ 2,4−ジアミノ−６−〔２−（４−カルボキシフェニ
ル）エテニル〕ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン： A. 2,4−ジアミノ−６−〔２−（４−tert−ブトキシ
カルボニルフェニル）エテニル〕ピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン1.27g及び88％ギ酸10mlの溶液を室温で攪拌し
た。黄色固体物は約12時間後に生成し始め、攪拌から４
日後に反応混合物を過した。集めた固体物を水、メタ
ノール及びアセトンで連続的に十分洗浄し、次いで、減
圧乾燥させて、2,4−ジアミノ−６−（４−カルボキシ
スチリル）−５−デアザプテリジンと命名することもで
きる、mp＞300℃の標題化合物0.85g（79％）を得た。
B. あるいは、2,4−ジアミノ−６−〔２−（４−tert
−ブトキシカルボニルフェニル）エテニル〕ピリド〔2,
3−ｄ〕ピリミジン0.48gをニトロメタン20ml中の飽和塩
化水素溶液に０℃で加えた。反応混合物は急速に粘稠に
なり、深黄色に変化し、数分の攪拌後に粒状固体物が生
成した。攪拌１時間後エーテル50mlを加え、沈殿物を
取した。集めた固体物を10％炭酸ナトリウム水溶液50ml
に溶解した。次いで酢酸で酸性化して黄色固体物を分離
し、これを取し、減圧乾燥させた;2,4−ジアミノ−６
−〔２−（４−カルボニルフェニル）エテニル〕ピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジンの収量0.31g（92％）;NMR（Me2S
O-d6）δ 6.75（s,2H）,7.35,7.85（AB q,4H,J＝9Hz）,
8.38（s,2H）;IR（ヌジョール）3400-2300,3380,3150,1
700,1650,1630,1590cm-1。
例６ 2,4−ジアミノ−６−〔２−（４−tert−ブトキシカル
ボニルフェニル）プロペ−１−エニル〕ピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン： 窒素雰囲気下50℃で乾燥tert−ブタノール75ml中に塩
酸グアニジン1.93gを含有する懸濁液に金属ナトリウム
0.50gを加えた。すべてのナトリウムが溶解した後、ト
ランス−３−シアノ−２−（４−ニトロフェニルチオ）
−５−〔２−（４−tert−ブトキシカルボニルフェニ
ル）プロペ−１−エニル〕ピリジン7.97gを加えた。混
合物を３時間加熱還流し、室温まで冷却し、エーテルで
希釈し、過した。固体物を水及びアセトンで洗浄し、
次いで減圧乾燥させて、淡黄色固体物として標題化合物
4.66g（73％）を得た;mp＞300℃;NMR（DMSO-d6,80MHz）
d 1.56（s,9H）,2.23及び2.29（brs,3H）,6.57及び6.99
（brs,1H）,7,25-8.73（m,8H）;IR（KBr）3340,3130,17
10,1640,1608,1540,1450,1365,1340,1290,1165,1110,84
0及び810cm-1。
例７ 2,4−ジアミノ−６−〔２−（４−カルボキシフェニ
ル）プロペ−１−エニル〕ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン： ニトロメタンの飽和塩化水素ガス溶液200ml中に2,4−
ジアミノ−６−〔２−（４−tert−ブトキシカルボニル
フェニル）プロペ−１−エニル〕ピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン4.58gを含有する懸濁液を０℃で１時間、次い
で室温で３時間攪拌した。エーテルで希釈後、反応混合
物を過し、集めた固体物を水、メタノール及びアセト
ンで連続的に洗浄し、次いで減圧乾燥し、2,4−ジアミ
ノ−６−〔２−（４−カルボキシフェニル）プロペ−１
−エニル〕ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン3.90g（100
％）を得た;NMR（DMSO-d6,80MHz）d 2.31（brs,3H）6.7
7及び7.07（brs,1H）,7.74（d,2H,J＝8.5Hz）,7.98（d,
2H,J＝8.5Hz）,8.26（d,1H,J＝2.0Hz）,8.74（d,1H,J＝
2.0Hz）。
例８ ２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−カルボ
キシフェニル）エテニル〕ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン： A. 1N水酸化ナトリウム水溶液30ml中の2,4−ジアミノ
−６−〔２−（４−カルボキシフェニル）エテニル〕ピ
リド〔2,3−ｄ〕ピリミジン1.0gの懸濁液を窒素下で３
時間加熱還流した。得られた均一橙色溶液を室温まで冷
却し、氷酢酸6mlで酸性化し、得られた黄色沈殿物を
取した。過ケークを水、メタノール、アセトン及びエ
ーテルで連続的に洗浄し、次いで減圧乾燥し、６−〔２
−（４−カルボキシフェニル）エテニル〕−５−デアザ
プテリン又は６−（４−カルボキシスチリル）−５−デ
アザプテリンと命名することもできる、微結晶黄色粉末
としての標題化合物0.88g（88％）を得た;mp＞250℃;NM
R（TFA-d1 δ6.8,7.25（AB q,2H,J＝12Hz）,7.45,8.2
（AB q,4H,J＝9Hz）,8.55（s,1H）,8.85（s,1H）;IR
（ヌジュール）3500-2500（br）,1670、1625、1600c
m-1。
B. 同様の方法で、2,4−ジアミノ−６−〔２−（４−
カルボキシフェニル）プロペ−１−エニル〕ピリド〔2,
3−ｄ〕ピリミジンは２−アミノ−４−ヒドロキシ−６
−〔２−（４−カルボキシフェニル）プロペ−１−エニ
ル〕ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジンに変換される;mp＞25
0℃;NMR（DMSO-d6,80MHz）d 2.28及び2.30（brs,3H）,
6.77及び7.06（brs,1H）,7.72（d,2H,J＝8.5Hz）,7.97
（d,2H,J＝8.5Hz）,8.27（d,1H,J＝2.0Hz）,8.72（d,1
H,J＝2.0Hz）。
例９ ２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−
アセトキシカルボニルフェニル）エテニル〕ピリド〔2,
3−ｄ〕ピリミジン： ４−ジメチルアミノピリジン0.05g含有無水酢酸20ml
中の２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−カ
ルボキシフェニル）エテニル〕ピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン0.88gの懸濁液を窒素下120℃で３時間加熱した。
反応混合物を室温まで冷却した。エーテル50mlを加え、
得られた黄色固体物を取し、標題化合物0.95g（84
％）を得た;mp＞300℃;IR（ヌジュール）3350,3150,180
0,1670,1600cm-1。
例10 ２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−
カルボキシフェニル）エテニル〕ピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン： 水50ml中の２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−６−
〔２−（４−アセトキシカルボニルフェニル）エテニ
ル〕ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン0.95gの懸濁液に、均
一溶液が得られるまで、IN水酸化ナトリウム水溶液を加
えた。酢酸で酸性化し、黄色沈殿物を生成させ、これを
取した。過ケークを水、メタノール、アセトン及び
エーテルで連続的に洗浄した。残留固体物をDMFから再
結晶させ、２−アセトアミド−６−（４−カルボキシス
チリル）−５−デアザ−４（3H）プテリジノンと命名す
ることができる、微結晶黄色固体物としての標題化合物
0.65g（77％）を得た; mp＞300℃;NMR（TFA-d1） δ
2.5（s,3H）,6.85,7.32（AB q,2H,J＝12Hz）,7.45,8.18
（AB q, 4H,J＝9Hz）,8.65（s,1H）,9.02（s,1H）;IR
（ヌジュール）3300-2200（br）,1685,1655,1630,1600,
1565cm-1。MS:C18H14N4O4としての計算値:350。実測値:
m/e 350（基準）,308。
例11 ２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−
カルボキシフェニル）プロペ−１−エニル〕ピリド〔2,
3−ｄ〕ピリミジン： ２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−カル
ボキシフェニル）プロペ−１−エニル〕ピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジンを例９及び10の操作に付すことにより、
２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−
カルボキシフェニル）プロペ−１−エニル〕ピリド〔2,
3−ｄ〕ピリミジンを得た;mp＞250℃；全収率45％;NMR
（CF3CO2D／DMSO-d6,80mHz）d2.15（s,3H）,2.22（s,3
H）,6.72（brs,1H）,7.45（d,2H,J＝8.4Hz）,7.92（d,2
H,J＝8.4Hz）,8.65（d,1H,J＝2.0Hz）,8.98（d,1H,J＝
2.0Hz）。
例12 Ｎ−（４−〔２−（2,4−ジアミノピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イル）エテニル〕ベンゾイル）−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチル： A. ５℃に冷却されたＮ−メチルピロリドン120ml中の
2,4−ジアミノ−６−〔２−（４−カルボキシフェニ
ル）エテニル〕ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン1.0g（0.0
033mol）及びＮ−メチルモルホリン1gの溶液にジフェニ
ルクロロホスホネート1.4g（0.0048mol）を滴下した。
反応混合物を１時間攪拌し、更にＮ−メチルモルホリン
0.5ml、次いで塩酸Ｌ−グルタミン酸ジエチル1.1g（0.0
048mol）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次
いで溶媒を減圧除去した。残留固体物を乾燥エーテル50
mlで洗浄し、1N水酸化ナトリウム100mlで摩砕し、残留
懸濁物を遠心分離した。集めた固体物を3:1クロロホル
ム：メタノール200mlに溶解し、フロリシル（Florisi
l）に通して過した。液を少量にまで蒸発させ；フ
ロリシル10gを加え、得られた含浸フロリシルをフロリ
シルカラムの頂部に加え、しかる後酢酸エチル続いて漸
次増加させた量のメタノールを含有する酢酸エチル（9:
1、3:1及び1:1）で連続的に溶出させた。標題化合物を
3:1及び1:1の画分中から集めた。合わせた溶出液の蒸発
によりガラス状物質を得、これをエーテルで摩砕し、し
かる後取した；収量0.41g（26％）; mp183-185℃;NMR
（Me2SO-d6/TFA） δ 1.25-1.45（重複したt,6H,J＝7H
z）,2.25-2.50（m,2H）,2.5-2.8（m,2H）,4.05-4.45
（重複したq,4H,J＝7Hz）,4.8-5.0（m,1H）,6.8,7.2（A
B q,2H,J＝16Hz）,7.4,7.85（AB q,4H,J＝9Hz）,8.6
（s,1H）,9.05（s,1H）;IR（ヌジョール）3500-3000,17
30,1635,1605cm-1。MS:C25H28N6O5としての計算値:49
2。実測値:m/e 492,290,94,84。
B. あるいは、トリフェニルホスホニウム塩〔ヤンら，
ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ
ー，第16巻，第541頁,1979年（Yan et al.,Journal of
Heterocyclic Chemistry,16,541（1979））の方法に従
い、トリフェニルホスフィン及び４−ブロモメチルベン
ゾイルグルタミン酸ジエチル（7.86g,0.012mol）から得
られる〕を、乾燥Ｎ−メチルピロリドン70ml中の水素化
ナトリウム（油中60％懸濁液）0.4g（0.01mol）のスラ
リーに10分間かけて滴下した。得られた赤色反応混合液
を窒素下室温で１時間攪拌した。その場のままでこのウ
ィティッヒ試薬に2,4−ジアミノ−６−ホルミルピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン〔ボールドウィンら，ジャーナ
ル・オブ・オルガニック・ケミストリー，第43巻，第25
29頁,1978年（Baldwin et al.,Journal of Organic Che
mistry,43,2529（1978））の方法により得られる〕2.27
g（0.012mol）を加えた。得られたスラリーを窒素下室
温で３時間攪拌した。溶媒を次いで減圧蒸発し、残留固
体物をベンゼンで摩砕してトリフェニルホスフィンオキ
シドを除去し、精製された固体物を遠心分離により集め
た。固体物を水に再懸濁し、過し、集めた固体物をク
ロロホルム：メタノール（1:2）200mlに溶解した。フロ
リシル（10g）を加え、混合物を蒸発乾固させ、含浸フ
ロリシル残留物をフロリシルカラムの頂部に加え、次い
で漸次増加させた量のメタノールを含有する酢酸エチル
（9:1〜1:1）で溶出させた。溶出物質含有画分を合わせ
たが、２つの生成物を含有していることが示された（TL
C）。混合物を、溶出液としてクロロホルム及びメタノ
ールを利用して再度シリカゲルクロマトグラフィーに付
した。最初の画分はホスホランであり、生成物はその後
に溶出し、本例のＡ部で得られたものと同一の形態で収
量1.7g（34.5％）で得られた。
C. 2.4−ジアミノ−６−〔２−（４−カルボキシフェ
ニル）プロペートエニル〕ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ンを使用したこと以外は本例のＡ部の操作により、Ｎ−
（４−〔１−（2,4−ジアミノピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）プロペン−２−イル〕ベンゾイル）−
Ｌ−グルタミン酸ジエチルを得ることができる。
あるいは、塩酸Ｌ−グルタミン酸ジ−tert−ブチル2.
2g（0.0074mol）を2,4−ジアミノ−６−〔２−（４−カ
ルボキシフェニル）エテニル〕ピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン1.5g（0.0049mol）と反応せしめ、収量1.3g（48
％）でＮ−（４−〔２−（2,4−ジアミノピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エテニル〕ベンゾイル）−
Ｌ−グルタミン酸ジ−tert−ブチルを得た;mp＞300℃。
NMR（CDCl3／CD3OD） δ 1.47,1.52（2s,18H）,2.0-2.
6（m,4H）,4.5-7.0（m,1H）,6.8（br,s,2H）,7.35,7.7
8,（AB q,4H,J＝9Hz）,8.38（s,1H）,8.5（s,1H）;IR
（ヌジョール）3350,3180,1725,1640,1605cm-1。MS:C29
H36N6O5としての計算値:548。実測値:m/e 548,446,29
0。
例13 Ｎ−（４〔２−（２−アセトアミド−４−ヒドロキシピ
リド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エテニル〕ベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチル： Ｎ−メチルモルホリン1.4ml含有Ｎ−メチルピロリドン4
0ml中の２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−６−〔２
−（４−カルボキシフェニル）エテニル〕ピリド〔2,3
−ｄ〕ピリミジン1.5g（0.0043mol）の氷冷溶液にフェ
ニルＮ−フェニルホスホルアミドクロリデート1.72g
（0.0064mol）を１回で加えた。得られた混合物を０℃
で30分間攪拌した。塩酸Ｌ−グルタミン酸ジエチル（1.
53g、0.0064mol）を次いで加え、反応混合物を室温で一
夜攪拌した。溶媒を減圧蒸発し、残留固体物を1N炭酸ナ
トリウム水溶液50mlで摩砕した。混合物を過し、集め
た固体物をクロロホルム20mlに溶解した。クロロホルム
溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過した。液
を蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し
た。クロロホルム：メタノール（95:5）で溶出させ、２
−アセチル−5,10−ジデアザ−9,10−ジヒドロ葉酸ジエ
チルと命名することもできる標題化合物1.52g（66％）
を得た;mp＞250℃;NMR（CDCl3Me2SO-d6） δ 1.15-1.4
5（2t,6H,J＝6Hz）,2.0-2.65（m,4H）,2.3（s,3H）,4.0
-4.35（2q,4H,J＝6Hz）,4.5-4.75（m,1H）,6.7,6.9（AB
q,2H,J＝15Hz）,7.33,7.84（AB q,4H,J＝9Hz）,8.25-
8.38（m,2H）,8.62（d,1H,J＝2Hz）,11.5-12,5（br,2
H）;IR（ヌジョール）3320,3150,1730,1680,1630,1600c
m-1。
分析：C27H29N5O7としての計算値:C,60.56;H,5.42;N,1
3.08。実測値:C,60.26;H,5.45;N,12.84。
例14 Ｎ−（４−〔１−（２−アセトアミド−４−ヒドロキシ
ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）プロペン−
２−イル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチル： Ｎ−メチルモルホリン0.18g含有Ｎ−メチルピロリジ
ノン50ml中の２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−６−
〔２−（４−カルボキシフェニル）プロペ−１−エニ
ル〕ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン0.2gの溶液にフェニ
ルＮ−フェニルホスホルアミドクロリデート0.22gを１
回で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチル0.20gを加えた。反応混合物を一夜
攪拌し、溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルムで摩砕
した。混合物を過し、液を減圧蒸発させた。残渣
を、溶出液としてクロロホルム混合物中の５％メタノー
ルを用いて、シリカゲルのプレパラティブ薄膜クロマト
グラフィーに付した。これにより淡黄色固体物として標
題化合物74.6mg（25％）を得た;NMR（CDCl3,250MHz） d
1.22（t,3H,J＝7.1Hz）,1.30（t,3H J＝7.1Hz）,2.11-
2.57（m,10H）,4.14（q,2H,J＝7.1Hz）,4.24（q,2H,J＝
7.1Hz）,4.75-4.83（m 1H）,6.86（brs,1H）,7.18（br
s,1H）,7.57（d,2H,J＝8.42Hz）,7.84（d,2H,J＝8.42H
z）,8.50（d,1H,J＝2.01Hz）,8.96（brs,1H）,10.34（b
rs,1H）。
例15 Ｎ−（４−〔２−（2,4−ジアミノピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グル
タミン酸ジエチル： トリフルオロ酢酸40ml中のＮ−（４−〔２−（2,4−
ジアミノピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エ
テニル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.9g
の溶液を、触媒としてPd/C 2.5gを用い、水素55psi（約
3.9kg/cm2）下で24時間水素添加した。触媒をセライト
で去し、液を蒸発させた。残留固体物を2N炭酸ナト
リウム水溶液30mlで摩砕し、次いで水洗した。残留固体
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
した。クロロホルム：メタノール（95:5）で溶出させて
少量（0.2g）のテトラヒドロ誘導体を得、続いてクロロ
ホルム：メタノール（1:4）で溶出させて、Ｎ−〔４−
〔２−（2,4−ジアミノ−５−デアザ−６−プテリジ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル
と命名することもできる標題化合物0.52g（58％）を得
た;mp＞200℃;NMR（Me2SO-d6）δ 1.1-1.3（2t,6H,J＝7
Hz）,1.8-2.6（m,4H）,3.05（s,4H）,3.1-3.8（br,5
H）,3.9-4.2（2q,4H,J＝7Hz）,4.3-4.5（m,1H）,7.35,
7.85（AB q,4H,J＝9Hz）,8.6（br,s,2H）;IR（ヌジョー
ル）3320,3150,1650cm-1。
例16 Ｎ−（４−〔２−（2,4−ジアミノ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチ
ル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチル： 水素添加を72時間継続したこと以外は例15の操作を繰
返すことにより、Ｎ−（４−〔２−（2,4−ジアミノ−
５−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロ−６−プテリジ
ル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチル
と命名することもできる標題化合物を粗生成物として
得、クロロホルム：メタノール（95:5）を用いてこれを
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、無色微結晶固体
物として生成物0.42g（31％）を得た;mp＞250℃;NMR（M
e2SO-d6） δ1.6,1.8（2t,6H,J＝6Hz）,1.4-3.8（m,13
H）,4.1（2q,4H,J＝6Hz）,4.3-4.6（m,1H）,6.8（s,2
H）,7.35,7.85（AB q,4H,J＝9Hz）,8.7（d,1H,J＝9H
z）;IR（ヌジョール）3350,3150,1730,1630cm-1。MS:C
25H34N6O5としての計算値:498。実測値:m/e 498,425,17
8,165（基準）,150。
例17 Ｎ−（４−〔２−（２−アセトアミド−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸
ジエチル： トリフルオロ酢酸30ml中のＮ−（４−〔２−（２−ア
セトアミド−４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）エテニル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタ
ミン酸ジエチルの溶液を５％Pd/C 1.0gの存在下室温で1
4時間水素55psi（約3.9kg/cm2）で水素添加した。触媒
を去し、液を減圧蒸発させ、残留固体物をクロロホ
ルム100ml及び2N炭酸ナトリウム水溶液50ml間で分配し
た。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を蒸発除去してゴム状物を得、これをシリカゲルク
ロマトグラフィーに付した。クロロホルム：メタノール
（97:3）で溶出させ、Ｎ−〔４−〔２−（２−アセトア
ミド−４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジ
エチル0.25g（56％）を得た;mp215-217℃;NMR（CDCl3）
δ 1.25,1.35（2t,6H,J＝6Hz）,2.1-2.5（m,4H）,2.5
5（s,3H）,3.1（s,4H）,4.15,4.25（2q,4H,J＝6Hz）,4.
6-4.96（m,1H）,7.05（s,1H）,7.25,7.75（AB q,4H,J＝
9Hz）,8.35（d,1H,J＝3Hz）,8.77（d,1H,J＝3Hz）;IR
（ヌジョール）3200,3150,1725,1675,1630,1605cm-1。
分析：C27H31N5O7としての計算値:C,60.32;H5.81;N,13.
03。実測値:C,59.98;H6.03;N,12.92。） 更に95:5クロロホルム：メタノールで溶出させ、２−
アセチル−5,10−ジデアザ−5,6,7,8−テトラヒドロ葉
酸ジエチルと命名することもできる標題化合物0.08g（1
8％）を得た;mp＞200℃;NMR（CDCl3／Me2SO-d6） δ1.
24,1.28（2t,6H,J＝6Hz）,1.5-3.3（m,13H）,2.18（s,3
H）,4.1,4.18（2a,4H,J＝6Hz）,4.4-4.7（m,1H）,6.2
（s,1H）,7.28,7.85（AB q,4H,J＝9Hz）,8.4（d,1H,J＝
8Hz）;IR（ヌジョール）3320,3250,1730,1630,1575c
m-1。分析：C27H35N5O7としての計算値:C,59.87;H6.51;
N,12.93。実測値:C,59.66;H6.71;N,12.77。
例18 Ｎ−（４−〔１−（２−アセトアミド−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）プロピ−２−イル〕ベンゾイル）−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチル： トリフルオロ酢酸30ml中のＮ−（４−〔２−（２−ア
セトアミド−４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）プロペ−１−エニル〕ベンゾイル）−
Ｌ−グルタミン酸ジエチル84.4mgの溶液を５％Pd/C 0.4
2gの存在下室温で24時間水素55psi（約3.9kg/cm2）で水
素添加した。触媒を去し、液を減圧蒸発させた。得
られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧除去した。残渣を次いで、溶出液とし
て５％メタノール：クロロホルム混合液を用い、薄層ク
ロマトグラフィーに付した。第１画分の溶出後、標題化
合物19.6mgが得られた;NMR（CDCl3 250MHz））,d 1.20-
1.33（m,重複したメチル,9H）,2.45-3.36（m,15H）,4.1
1（q,2H,J＝7.14Hz）,4.23（q,2H,J＝7.10Hz）,4.89
（m,1H）,5.44（brs,1H）,7.24（d,2H,J＝7.54Hz）,7.7
2（d,2H,J＝7.54Hz）,9.77（brs,1H）,11.26（brs,1
H）。
例19 Ｎ−（４−〔２−（2,4−ジアミノピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グル
タミン酸： 0.5N水酸化ナトリウム水溶液4.6ml含有メタノール50m
l中のＮ−（４−〔２−（2,4−ジアミノピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ
−グルタミン酸ジエチル0.38gの溶液を室温で72時間攪
拌した。酢酸（5ml）を加え、得られた白色沈殿物を
取した。過ケークを水、メタノール及びエーテルで十
分に洗浄し、減圧乾燥し、5,10−ジデアザアミノプテリ
ンと命名することもできる標題化合物0.15g（44％）を
得た;mp＞250℃;NMR（TFA-d1） δ 2.2-2.7（m,2H）,
2.28;2.7-2.95（m,2H）,5.0-5.2（m,1H）,7.35及び7.85
（AB q,4H,J＝9Hz）,8.7（s,1H）,9.1（s,1H）。
例20 Ｎ−（４−〔２−（2,4−ジアミノ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチ
ル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸： 例19の操作に従い、Ｎ−（４−〔２−（2,4−ジアミ
ノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン
酸ジエチル0.35gの加水分解によって、5,10−ジデアザ
−5,6,7,8−テトラヒドロアミノプテリンと命名するこ
ともできるmp＞250℃の標準化合物0.13g（42％）を得
た。
例21 Ｎ−（４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイ
ル）−Ｌ−グルタミン酸： 1N水酸化ナトリウム水溶液3ml含有メタノール50ml中
のＮ−（４−〔２−（２−アセトアミド−４−ヒドロキ
シピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕
ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.175gの均一
溶液を室温で72時間攪拌した。酢酸2mlを更に加えて遠
心分離することにより、5,10−ジデアザ葉酸と命名する
こともできる、無色微結晶固体物としての標題化合物0.
125g（86％）を得た;mp＞200℃;NMR（TFA-d1） δ 2.3
-2.7（m,2H）,2.7-3.0（m,2H）,3.25（s,5H）,4.9-5.25
（m,1H）,7.35,7.85（AB q,4H,J＝9Hz）,8.50（s,1H）,
8.90（s,1H）。
例22 Ｎ−（４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸： Ｎ−（４−〔２−（２−アセトアミド−４−ヒドロキ
シ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン
酸ジエチルを例21に記載されたものと同様の方法で加水
分解し、5,10−ジデアザ−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸
と命名することもできる標題化合物を収率87％で得た:m
p＞250℃;NMR（TFA）δ 1.7-3.9（m,13H）,5.0-5.25
（m,1H）,7.45,7.85（AB q,4H,J＝9Hz）。
同様に、Ｎ−（４−〔２−（２−アセトアミド−４−
ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）
エテニル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチルか
らmp＞200℃のＮ−（４−（４−〔２−（２−アミノ−
４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）エテニル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸を得
た。
例23 Ｎ−（４−〔１−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イル）プロピ−２−イル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミ
ン酸： 水酸化ナトリウムメタノール溶液2ml中のＮ−（４−
〔１−（２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−5,6,7,8
−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）プロピ−２−イル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン
酸ジエチル17.5mgの均一溶液を室温で72時間放置した。
大部分の溶媒を次いで減圧除去し、混合物を水で希釈
し、酢酸で酸性化した。沈殿物を取し、水洗し、48時
間減圧（0.1mmHg）乾燥し、5,10−ジデアザ−10−メチ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸と命名することもでき
る標題化合物9.7mg（67％）を得た: mp＞250℃,NMR δ
0.87-0.88（brs,各々1H）,1−2.8（m,11H）,3.13（m,1
H）,4.59（m,1H）,6.96（d,2H,J＝9Hz）,7.34（d,2H,J
＝9Hz）。
同様に、Ｎ−（４−〔１−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）ブチ−２−イル〕ベンゾイル）−Ｌ−
グルタミン酸及びＮ−（４−〔１−（2,4−ジアミノ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）ブチ−２−イル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタ
ミン酸が得られる。
例24 典型的モデルにおいて、所定の腫瘍細胞をマウスの腋
窩領域に皮下的に移植した。例22の最初の化合物を腹膜
内に投与した後、コントロール腫瘍（塩水のみの投与）
の長さ及び幅を所定時間測定し、阻害率を計算するため
に試験化合物が投与された動物の場合と比較する。
フロントページの続き (72)発明者 ハリントン，ピーター ジエー アメリカ合衆国ニユーヨーク州 13760、 エンデイコツト、ノース ロジヤーズ ア ベニユ ナンバー １ 716 (72)発明者 フレツチヤー，ステイーブン アール イギリス国バツキンガムシヤー、ミルトン ケインズ、ウートン‐オン‐ザ‐グリー ン、ボールズ プレイス 11 (56)参考文献 特開 昭58−185584（ＪＰ，Ａ) 米国特許4460591（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，1983，48 （25），4852−60 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，1980，45 （19），3746−８

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ia）次式： 〔上記式中、R1はアミノ又はヒドロキシであり； R3は水素、メチル又はエチルであり；及び＊ で示される炭素原子の配置はＬである〕 のピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン類； （ib）次式： 〔上記式中、R1はアミノ又はヒドロキシであり； R3は水素、メチル又はエチルであり；及び＊ で示される炭素原子の配置はＬである〕 の5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
    類； （ii）それらの互変異性体；並びに （iii）それらの薬学的に許容されるアルカリ金属、ア
    ルカリ土類金属、非毒性金属、アンモニウム及び置換ア
    ンモニウム塩； からなる群より選択される化合物。
  2. 【請求項２】次式： 〔上記式中、R1はアミノ又はヒドロキシであり；R3は水
    素、メチル又はエチルである〕 の5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
    である、請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R3が水素である、請求の範囲第２項記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】R1がヒドロキシである、請求の範囲第３項
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｎ−（４−〔２−（２−アミノ−４−ヒド
    ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
    ミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタ
    ミン酸である、請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｎ−（４−〔１−（２−アミノ−４−ヒド
    ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
    ミジン−６−イル）プロピ−２−イル〕ベンゾイル）−
    Ｌ−グルタミン酸である、請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】Ｎ−（４−〔１−（２−アミノ−４−ヒド
    ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
    ミジン−６−イル）ブチ−２−イル〕ベンゾイル）−Ｌ
    −グルタミン酸である、請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】R1がアミノである、請求の範囲第２項記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】Ｎ−（４−〔２−（2,4−ジアミノ−5,6,
    7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
    イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸であ
    る、請求の範囲第１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｎ−（４−〔１−（2,4−ジアミノ−5,
    6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
    −イル）プロピ−２−イル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタ
    ミン酸である、請求の範囲第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｎ−（４−〔１−（2,4−ジアミノ−5,
    6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
    −イル）ブチ−２−イル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミ
    ン酸である、請求の範囲第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｎ−（４−〔２−（２−アミノ−４−ヒ
    ドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エ
    チル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸である、請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｎ−（４−〔１−（２−アミノ−４−ヒ
    ドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）プ
    ロピ−２−イル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸であ
    る、請求の範囲第１項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｎ−（４−〔１−（２−アミノ−４−ヒ
    ドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブ
    チ−２−イル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸であ
    る、請求の範囲第１項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】下記化合物の有効量を１回又は複数回用
    量摂取法で哺乳類（ヒトを除く）に投与することからな
    る、哺乳類における腫瘍増殖の抑制方法： （ia）次式： 〔上記式中、R1はアミノ又はヒドロキシであり； R3は水素、メチル又はエチルであり；及び＊ で示される炭素原子の配置はＬである〕 のピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン類； （ib）次式： 〔上記式中、R1はアミノ又はヒドロキシであり； R3は水素、メチル又はエチルであり；及び＊ で示される炭素原子の配置はＬである〕 の5,6,7.8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
    類； （ii）それらの互変異性体；並びに （iii）それらの薬学的に許容されるアルカリ金属、ア
    ルカリ土類金属、非毒性金属、アンモニウム及び置換ア
    ンモニウム塩； からなる群より選択される化合物。
  16. 【請求項１６】哺乳類における腫瘍増殖を抑制するため
    の医薬組成物であって、 １回又は複数回用量摂取法で哺乳類に投与する際、上記
    増殖を抑制するのに有効な量の下記化合物、並びに薬学
    上許容される担体を含んでなる医薬組成物： （ia）次式： 〔上記式中、R1はアミノ又はヒドロキシであり； R3は水素、メチル又はエチルであり；及び＊ で示される炭素原子の配置はＬである〕 のピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン類； （ib）次式： 〔上記式中、R1はアミノ又はヒドロキシであり； R3は水素、メチル又はエチルであり；及び＊ で示される炭素原子の配置はＬである〕 の5,6,7.8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
    類； （ii）それらの互変異性体；並びに （iii）それらの薬学的に許容されるアルカリ金属、ア
    ルカリ土類金属、非毒性金属、アンモニウム及び置換ア
    ンモニウム塩； からなる群より選択される化合物。
  17. 【請求項１７】化合物がＮ−（４−〔２−（２−アミノ
    −４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3
    −ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−
    Ｌ−グルタミン酸である、請求の範囲第16項記載の医薬
    組成物。
  18. 【請求項１８】次式： 〔上記式中、 R1は下記と同義であり； R3は水素、メチル又はエチルであり； R4は であり； R5及びR6は同一又は異なるカルボン酸保護基であり；及
    び R7は水素又はアミノ保護基である〕 のグルタミン酸誘導体を加水分解又は水素化分解に付す
    ことからなる、下記化合物の製造方法： （ia）次式： 〔上記式中、R1はアミノ又はヒドロキシであり； R3は水素、メチル又はエチルであり；及び＊ で示される炭素原子の配置はＬである〕 のピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン類； （ib）次式： 〔上記式中、R1はアミノ又はヒドロキシであり； R3は水素、メチル又はエチルであり；及び＊ で示される炭素原子の配置はＬである〕 の5,6,7.8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
    類； （ii）それらの互変異性体；並びに （iii）それらの薬学的に許容されるアルカリ金属、ア
    ルカリ土類金属、非毒性金属、アンモニウム及び置換ア
    ンモニウム塩； からなる群より選択される化合物。
JP61501296A 1985-03-08 1986-02-24 ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 Expired - Fee Related JPH0822860B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70962285A 1985-03-08 1985-03-08
US709622 1985-03-08
PCT/US1986/000368 WO1986005181A1 (en) 1985-03-08 1986-02-24 PYRIDO AD2,3-d BDPYRIMIDIN DERIVATIVES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS62502535A JPS62502535A (ja) 1987-10-01
JPH0822860B2 true JPH0822860B2 (ja) 1996-03-06

Family

ID=24850641

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61501296A Expired - Fee Related JPH0822860B2 (ja) 1985-03-08 1986-02-24 ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
JP7228382A Pending JPH08193084A (ja) 1985-03-08 1995-09-05 ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7228382A Pending JPH08193084A (ja) 1985-03-08 1995-09-05 ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン誘導体

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0215063B1 (ja)
JP (2) JPH0822860B2 (ja)
KR (1) KR940002952B1 (ja)
CN (1) CN1016174B (ja)
AT (1) ATE96790T1 (ja)
AU (1) AU578813B2 (ja)
CA (1) CA1276637C (ja)
DE (1) DE3689250T2 (ja)
DK (1) DK168666B1 (ja)
EG (1) EG18371A (ja)
ES (2) ES8704167A1 (ja)
GR (1) GR860592B (ja)
HU (1) HU196202B (ja)
IE (1) IE63653B1 (ja)
IL (1) IL78059A (ja)
MX (1) MX9203357A (ja)
NZ (1) NZ215404A (ja)
PH (1) PH23136A (ja)
PT (1) PT82149B (ja)
SU (1) SU1676449A3 (ja)
WO (1) WO1986005181A1 (ja)
ZA (1) ZA861235B (ja)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219971A (en) * 1986-06-06 1989-08-29 Univ Princeton Tetrahydropyrido (2,3-d pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
IE60038B1 (en) * 1986-06-30 1994-05-18 Univ Princeton 4(3H)-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido-[2, 3-d]pyrimidine derivatives
US4818819A (en) * 1986-10-20 1989-04-04 The Trustees Of Princeton University Process for the preparation of fused pyridine compounds
GB8702758D0 (en) * 1987-02-06 1987-03-11 Wellcome Found Treatment of disease
EP0278686A1 (en) * 1987-02-07 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
EP0305667A3 (en) * 1987-09-03 1989-10-25 American Cyanamid Company Improved process for producing 5,10-dideaza-(5,6,7,8)-tetrahydrofolic acid
US4895946A (en) * 1987-10-26 1990-01-23 The Trustees Of Princeton University Process for the preparation of fused pyridine compounds
US4889859A (en) * 1988-02-05 1989-12-26 The Trustees Of Princeton University Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives
DK172753B1 (da) * 1988-05-25 1999-06-28 Lilly Co Eli N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat
JPH03173890A (ja) * 1989-09-21 1991-07-29 Takeda Chem Ind Ltd ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体，その製造法，用途及び中間体
CA2066898A1 (en) * 1991-04-29 1992-10-30 Chuan Shih Pharmaceutical compounds
US5196424A (en) * 1992-03-24 1993-03-23 Eli Lilly And Company N-[2-amino-4-substituted[[(pyrrollo or pyrido)[2,3-d]pyrimidinyl]-alkyl]benzoyl]-L-glutamic acids
WO1993020075A1 (en) * 1992-04-01 1993-10-14 The University Of Sydney 8-substituted-n5-deazapterins as antifolates
CZ66893A3 (en) * 1992-04-23 1993-12-15 Lilly Co Eli Application of gar - transformylase inhibitor
EP0638079B1 (en) * 1992-04-29 1999-12-15 Sri International Deazaaminopterins for treatment of inflammation
CN1046285C (zh) * 1993-01-29 1999-11-10 阿格罗尼制药公司 作为抗增殖剂的稠合杂环谷氨酸衍生物
US5594139A (en) * 1993-01-29 1997-01-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing antiproliferative garft-inhibiting compounds
SG44827A1 (en) * 1994-07-28 1997-12-19 Agouron Pharma Compounds useful as antiproliferative agents and garft inhibitors
CN1053448C (zh) * 1994-07-28 2000-06-14 阿格罗尼制药公司 用作抗增殖药物及garft抑制剂的化合物
US5831100A (en) * 1995-06-07 1998-11-03 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Syntheses of optically pure compounds useful as GARFT inhibitors and their intermediates
MXPA01012206A (es) 1999-05-24 2002-06-21 Sankyo Co Composiciones farmaceuticas que contienen anticuerpo anti-fas.
ES3029483T3 (en) * 2008-09-17 2025-06-24 Endocyte Inc Folate receptor binding conjugates of antifolates
CN116333411B (zh) * 2023-05-29 2023-08-11 石家庄启宏新材料制品有限公司 一种阻燃eva保温材料及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4460591A (en) 1982-08-26 1984-07-17 Sri International 8,10-Dideazaminopterins

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4512992A (en) * 1980-06-13 1985-04-23 Burroughs Wellcome Co. Treatment with dialkoxy pyridopyrimidine compounds
US4526964A (en) * 1982-01-11 1985-07-02 Southern Research Institute 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine
US4431805A (en) * 1981-09-25 1984-02-14 Southern Research Institute Pyrido[2,3-d]-pyrimidines
US4536575A (en) * 1982-01-11 1985-08-20 Southern Research Institute 2-Amino-4(3H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidino
US4532241A (en) * 1982-08-26 1985-07-30 Sri International 8,10-Dideazaminopterins
US4432981A (en) * 1982-11-05 1984-02-21 Sterling Drug Inc. 2-(Pyridinyl or hydroxyphenyl)-8-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-ones
EP0166726B1 (en) * 1983-12-27 1988-11-17 Sri International 10-ethyl-8,10-dideazaminopterins

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4460591A (en) 1982-08-26 1984-07-17 Sri International 8,10-Dideazaminopterins

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，４５（１９），３７４６−８
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８（２５），４８５２−６０

Also Published As

Publication number Publication date
AU578813B2 (en) 1988-11-03
WO1986005181A1 (en) 1986-09-12
IL78059A (en) 1989-06-30
IL78059A0 (en) 1986-07-31
EG18371A (en) 1993-04-30
EP0215063B1 (en) 1993-11-03
HU196202B (en) 1988-10-28
DK168666B1 (da) 1994-05-16
DE3689250D1 (de) 1993-12-09
ES8704167A1 (es) 1987-03-16
ATE96790T1 (de) 1993-11-15
CN1016174B (zh) 1992-04-08
JPH08193084A (ja) 1996-07-30
DK472186D0 (da) 1986-10-02
PT82149A (en) 1986-04-01
KR870700067A (ko) 1987-02-28
EP0215063A1 (en) 1987-03-25
AU5510886A (en) 1986-09-24
CA1276637C (en) 1990-11-20
DE3689250T2 (de) 1994-03-03
ES557174A0 (es) 1987-12-16
SU1676449A3 (ru) 1991-09-07
IE860561L (en) 1986-09-08
JPS62502535A (ja) 1987-10-01
MX9203357A (es) 1992-07-01
IE63653B1 (en) 1995-05-31
HUT41785A (en) 1987-05-28
KR940002952B1 (ko) 1994-04-09
ES552684A0 (es) 1987-03-16
GR860592B (en) 1986-06-26
DK472186A (da) 1986-12-19
EP0215063A4 (en) 1987-11-23
NZ215404A (en) 1990-03-27
ES8801268A1 (es) 1987-12-16
CN86101475A (zh) 1987-01-21
PH23136A (en) 1989-05-11
PT82149B (pt) 1988-04-21
ZA861235B (en) 1986-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4684653A (en) Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives
JPH0822860B2 (ja) ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
DeGraw et al. Synthesis and antifolate properties of 5, 10-ethano-5, 10-dideazaaminopterin
IL96531A (en) History of Acid N- (Diomeric-H1-Pyrolo] D-2,3 [Pyrimidine-3-Ilacyl (-glutamic, preparation and pharmaceutical preparations containing them)
US4889859A (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives
US4536575A (en) 2-Amino-4(3H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidino
US4927828A (en) Diastereoisomeric tetrahydropyrido-(2,3,d) pyrimidine derivatives
US4431805A (en) Pyrido[2,3-d]-pyrimidines
KR950001017B1 (ko) 4(3H)-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도-[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조방법
US4526964A (en) 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine
US5026851A (en) Pyrido[2,3-]pyrimidine derivatives
Taylor et al. Synthesis of D, L-7, 10-ethano-5-deazaaminopterin and L-7, 10-ethano-5-deazafolic acid
Bisset et al. The Synthesis and Thymidylate Synthase Inhibitory Activity of L-. gamma.-L-Linked Dipeptide and L-. gamma.-Amide Analogs of 2-Desamino-2-methyl-N10-propargyl-5, 8-dideazafolic acid (ICI 198583)
US4628089A (en) Pyrido(2,3-D)pyrimidines
Giudice et al. New [g]‐fused [1, 2, 4] triazolo [1, 5‐c] pyrimidines: Synthesis of pyrido [3, 2‐e] and [4, 3‐e][1, 2, 4] triazolo [1, 5‐c] pyrimidine, pyrimido [5, 4‐e][1, 2, 4] triazolo [1, 5‐c] pyrimidine and [1, 2, 4] triazolo [1, 5‐c] pteridine derivatives
EP0075880B1 (en) Pyrido (2,3-d) pyrimidines
US4831037A (en) 4 (3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido-(2,3-d)pyrimidine derivatives
Temple et al. 2-Amino-4 (3H)-oxopyrido [2, 3-d] pyrimidino
CA1308411C (en) Pyrido ¬2,3-d|pyrimidines derivatives
JPH05262746A (ja) Ｌ‐グルタミン酸誘導体
US5145854A (en) 1-formyl-5,8,10-trideazafolates
Gangjee et al. Synthesis and biological activity of 5, 11-methylenetetrahydro-5-deazahomofolic acid
Su et al. Synthesis of 4‐[(1, 3‐diaminopyrrolo [3′, 4′: 4, 5] pyrido [2, 3‐d]‐pyrimidin‐8‐yl) benzoyl]‐L‐glutamic acid as a potential antifolate
EP0904271A1 (en) 5,6,7,8-TETRAHYDROPYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees