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JPH0822866B2 - プリンおよびピリミジン塩基のｎ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体 - Google Patents
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JPH0822866B2 - プリンおよびピリミジン塩基のｎ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体 - Google Patents

プリンおよびピリミジン塩基のｎ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体

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JPH0822866B2
JPH0822866B2 JP62179877A JP17987787A JPH0822866B2 JP H0822866 B2 JPH0822866 B2 JP H0822866B2 JP 62179877 A JP62179877 A JP 62179877A JP 17987787 A JP17987787 A JP 17987787A JP H0822866 B2 JPH0822866 B2 JP H0822866B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ピリミジン塩基及びプリン塩基のＮ−ホス
ホニルメトキシアルキル誘導体、並びに該誘導体を含有
する、抗ウイルス活性を有する治療用組成物に関するも
のである。
従来技術 幾つかの、複素環塩基の置換Ｎ−アルキル誘導体は重
要な生物学的作用をあらわす。その様な化合物には、例
えば、気管支拡張作用を有するジプロフィリン（Diprop
hillin）やプロキシフィリン（Proxyphillin）（登録商
標）等のテオフィリン誘導体がある。その他、例えば、
９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン［アシ
クロビア（Acyclovir）］、９−（1,3−ジヒドロキシ−
２−プロポキシメチル）グアニン（DHPG）及び９−（４
−ヒドロキシブチル）グアニン（HBG）のごときグアニ
ン誘導体、並びに９−（Ｓ）−（2,3−ジヒドロキシプ
ロピル）アデニン（DHPA）、３−（アデニン−９−イ
ル）−２−ヒドロキシプロパン酸（AHPA）及びそのエス
テルのごときアデニン誘導体を挙げることができ、これ
らはいずれも抗ウイルス作用を有する。アデニン及びグ
アニンの抗ウイルス性誘導体に関する総説は、ハーンデ
ン（M.J.Harnden）編、抗ウイルス剤へのアプローチ（A
pproaches to Antiviral Agents）；マクミラン、ロン
ドン（Macmillan,London）1985,101頁〜134頁に記載さ
れている。また、エリスロ−９−（２−ヒドロキシノニ
ル）アデニン（EHNA）、１−（２−ヒドロキシエトキシ
メチル）−５−ベンジルウラシル及び１−（1,3−ジヒ
ドロキシ−２−プロポキシメチル）−５−ベンジルウラ
シルにも重要な生物学的作用が見い出されており、これ
らの化合物は、異化作用に係る酵素の特異的な阻害物質
であることから、代謝性疾患又は悪性疾患の治療に用い
得ると考えられる。
これらの化合物の大部分は、ヌクレオシドの糖部分
が、水酸基を有する置換−炭素鎖で置き換えられた、非
環式ヌクレオシド同族体とみなされるものである。生き
た生物の体内では、通常、その様なヌクレオシド同族体
はリン酸エステル（ヌクレオチド同族体）に変換され、
活性な抗代謝物質として作用し得る。
リン酸エステルの形のヌクレオシド同族体を治療剤と
して用いる試みは、生体内でその様なエステル類が容易
に脱リン酸されることから、特に成功したことがなかっ
た。他方、ヌクレオシド同族体の幾つかのホスホニルア
ルキル誘導体では、より良好な結果が得られている。即
ち、９−（ω−ホスホニルアルキル）ヒポキサンチン類
は、代謝性疾患及び悪性疾患の治療に於いて重要な標的
酵素である、プリンヌクレオシドホスホリラーゼを阻害
することが分かっている［ナカムラ（C.E.Nakamura）
ら、バイオケミカル・フォーマコロジー（Biochem.Phar
macol.）35、133〜136（1986）］。また、９−（ホスホ
ニルアルコキシメチル）プリン類の抗ウイルス作用も報
告されている（WO 85.04748）。この化合物群には、極
めて重要な２つの化合物、即ち、GB-A-2.134.907に開示
されている９−（Ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３
−ヒドロキシプロピル）アデニン（HPMPA）及びEP-A-0
205826に開示されている９−（２−ホスホニルメトキシ
エチル）アデニン（PMEA）がある。これら両化合物は、
いずれもDNAウイルスに特異的に作用する、極めて強力
な抗ウイルス剤である。
DNAウイルス、例えばヘルペスウイルス類［単純性包
疹ウイルス、帯状包疹ウイルス、サイトメガウイルス、
エプスタイン（Epstein）−バール（Barr）ウイル
ス］、ポックスウイルス及びアデノウイルス等は、重篤
な疾患を引き起こし得る。従来、そのような疾患のある
ものは、アシクロビア（Acyclovir）及びDHPGによって
治療されていた［フリーストン（D.S.Freestone）アン
チヴィラル・リサーチ（Antiviral Res.）15、307〜324
（1985）］が、これらの適応は、水に対する溶解性が低
いことと、副作用があることから、限られていた。しか
も、アシクロビア（Acyclovir）及びDHPGの作用は、特
定のウイルス性酵素、チミジンキナーゼの存在に依存し
ている。このことは、前記ウイルスの、該酵素を欠いて
いる株又は突然変異体は、上記の抗ウイルス剤に対し
て、感受性を有しないことを意味する。
上記の薬剤が奏効しない症例に於いても、ホスホニル
アルキル誘導体であるHPMPA及びPMEAは有効である。
発明の構成及び目的 更に研究を重ねた結果、Ｎ−ホスホニルアルキル誘導
体の抗ウイルス作用はHPMPA及びPMEA等のアデニンを基
本とする誘導体に限らず、シトシン、ウラシル、チミジ
ン、グアニン及びヒポキサンチン等の他のピリミジン及
びプリン塩基のＮ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体
にも依存することが見い出された。本発明は、この発見
に基づいて為されたものである。
本発明の誘導体は、一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素原子又はヒドロキシメチル基、Ｂはピ
リミジン又はプリン塩基の残基を表す）で示される。こ
れらの化合物のアルカリ金属、アンモニア又はアミン塩
も本発明化合物の定義に包含される。
式（Ｉ）で示される化合物及びその塩は新規化合物で
あって、それらは、複素環塩基類、並びにそのＮ−（２
−ヒドロキシエチル）誘導体又はＮ−（2,3−ジヒドロ
キシプロピル）誘導体から容易に製造される。これらの
大部分はDNAウイルスに対する顕著な抗ウイルス活性を
示すので、ウイルス疾患の治療のための治療用組成物に
含有させることができ、他のものは、化学的な変換を介
して活性な化合物に転換することができる。従って、本
発明は、Ｎ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体及びそ
の化学的合成方法、並びに該誘導体を含有する治療用組
成物に関するものである。
一般式（Ｉ）に於いて、Ｂは極めて多くの、様々な複
素環塩基残基をとり得ることが注目される。即ち、Ｂは
天然に存在するピリミジン塩基、例えばシトシン、ウラ
シル又はチミジン、あるいはプリン塩基、例えばアデニ
ン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン又はプリン
そのもの、に由来する残基であってよい。その様な複素
環塩基類の環系は、例えばアルキル、アルコキシ、ヒド
ロキシル、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドラジノ、
チオ及びアルキルチオ基等、１又はそれ以上の置換基を
有していてもよい。更に、この環系は、ピリミジン又は
プリン塩基のアザ、デアザ、デオキシ又はデアミノ同族
体のごとく、修飾された環系であってもよい。複素環塩
基は、分子の残余部分のどの位置で結合してもよく、ピ
リミジン塩基は１位又は３位で、他方、プリン塩基は３
位、７位又は９位で結合することができる。
尚、非置換型アデニンのＮ−ホスホニルメトキシアル
キル誘導体（HPMPA及びPMEA）は本発明以前に開示され
ているので、一般式（Ｉ）の定義から除外されることに
注意されたい。
一般式（Ｉ）で示される誘導体の抗ウイルス作用を、
例えばDNAウイルスによって引き起こされる疾患等のウ
イルス性疾患の治療に利用することができる。一般式
（Ｉ）で示される誘導体の重要な特性は、それらが、例
えば、ヘルペスウィルス類のTK-突然変異体の如き、ア
シクロビア（Acyclovir）やDHPGに抵抗性のDNAウイルス
に対しても抗ウイルス作用を有する点にある。アシクロ
ビア、DHPG、HBG、DHPA、AHPA及びAHPAのエステル類の
ごとき抗ウイルス性ヌクレオシド同族体と対照的に、式
（Ｉ）で示される誘導体の抗ウイルス作用は特定の複素
環塩基に限定されない。このことは、一般式（Ｉ）で示
される化合物の作用機序が全く異なっていることを示唆
するものであり、それはまた、他の抗ウイルス性物質に
抵抗性の株や突然変異体に対して該化合物が活性を有す
ることによっても支持されている。既述のアデニン誘導
体（HPMPA及びPMEA）と全く同様に、式（Ｉ）のシトシ
ン及びグアニン誘導体は、ヘルペスウイルス（１型及び
２型）並びにワクシニアウイルスのTK-突然変異体に対
して極めて有効である。しかも、式（Ｉ）で示されるシ
トシン化合物は、アデニン誘導体（HPMPA及びPMEA）よ
りも容易に得ることができる。
一般式（Ｉ）で示される誘導体を活性成分として含有
する本発明の治療用組成物は、粉末、懸濁液、溶液、ス
プレー、エマルジョン、ペースト、軟膏その他の形状
で、非経口投与（静脈内、皮内、筋肉内、脊髄内等）、
並びに経口、経直腸、経膣又は鼻腔内投与に、あるいは
局所適用に用いることができる。その様な組成物は、一
般式（Ｉ）で示される誘導体の塩、又は遊離の酸を、薬
学的に許容し得る担体、安定化剤、溶媒、湿潤剤、添加
剤、その他、この様な目的に用いられる物質と混合する
か、それらに溶解させることにより調製される。必要
性、及び投与剤型に応じて、その様な組成物中には式
（Ｉ）の化合物を0.1〜100重量％の様々な濃度で含有さ
せることができる。また、活性物質の投与量は、体重
（kg）当たり、0.1mg〜100mgの範囲とすることができ
る。
Ｒが水素原子である一般式（Ｉ）で示される化合物、
即ちピリミジン又はプリン塩基類の２−ホスホニルメト
キシエチル誘導体は、一般式（II）： B-CH2CH2OH （II） （式中、Ｂは式（Ｉ）に於ける定義と同意義） で示される化合物をｐ−トルエンスルホニルオキシメタ
ンリン酸のジエステル体類と反応させ、次いでトリメチ
ルハロゲノシランと反応させることにより製造すること
ができる。更に別法として、ピリミジン又はプリン塩基
のアルカリ金属塩を一般式（III）： BrCH2CH2OCH2P(O)(OC2H5)2 （III） で示される２−ブロモエトキシメタンリン酸のジエステ
ル体と反応させて一般式（IV）： B-CH2CH2OCH2P(O)(OC2H5)2 （IV） （式中、Ｂは式（Ｉ）に於ける定義と同意義） で示される中間生成物を得、次いでトリメチルハロゲノ
シランと処理することによっても製造することができ
る。
Ｒがヒドロキシメチル基である一般式（Ｉ）で示され
る化合物、即ちピリミジン及びプリン塩基のＮ−（３−
ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）誘導体
は、１個の不斉炭素原子を有している。本化合物の２つ
の光学対掌体並びにラセミ体は、一般式（Ｖ）： B-CH2CH(OH)CH2OH （Ｖ） （式中、Ｂは式（Ｉ）に於ける定義と同意義） で示される化合物から製造することができる。式（Ｖ）
で示される化合物は、多数の合成経路により対応するピ
リミジン及びプリン塩基から入手することができる［ホ
リー（A.Holy）：コレクション・チェコスロバキア・ケ
ミカル・コミュニティー（Collect.Czechoslov.Chem.Co
mmun.），40,187（1975）、同上43,3103（1978）］。式
（Ｖ）で示される化合物の、特定して保護された誘導体
（この化合物は遊離の２−ヒドロキシル基を有する）を
前述のｐ−トルエンスルホニルオキシメタンリン酸のジ
エステル体と反応させ、次いでトリメチルハロゲノシラ
ンを開裂させることにより、これらの化合物を式（Ｉ）
で示される化合物に変換させることができる。しかし、
より好適な方法は、保護されていない、式（Ｖ）で示さ
れる化合物を式（VI）： ClCH2P(O)Cl2 （VI） で示されるクロロメタンホスホニル・ジクロリドと、ピ
リジン中又は好適にはリン酸トリエチル中のいずれかで
反応させた後、得られた式（Ｖ）で示される化合物の
２′−Ｏ−クロロメタンホスホニル・エステル体を鉱酸
又は水中で処理することによって、同化合物の３′−Ｏ
−クロロメタンホスホニル・エステル体に異性化させる
ことである。これにより得られる化合物は、一般式（VI
I）： （式中、Ｂは式（Ｉ）に於ける定義と同意義） で示される化合物である。式（VII）で示される化合物
を水性アルカリ金属水酸化物で処理することで、Ｒがヒ
ドロキシメチル基である式（Ｉ）で示される化合物が実
用的な収量で得られる。
更に、一般式（Ｉ）で示される化合物は、複素環塩基
を化学的に置換させることにより製造することができ
る。即ち、例えばＢがウラシル−１−イルの式（Ｉ）で
示されるウラシル誘導体を臭素又はヨウ素と反応させれ
ば、Ｂが５−ハロゲノウラシル−１−イルである式
（Ｉ）の化合物が得られ、アデニン誘導体（HPMPA、PME
A）を亜硝酸又は亜硝酸アミルで処理すれば、Ｂがヒポ
キサンチン−９−イル基である式（Ｉ）で示される化合
物が得られ、グアニン誘導体を同様に脱アミノ化するこ
とで、Ｂがキサンチン−９−イル基である式（Ｉ）で示
される化合物が得られる。一般式（Ｉ）で示される化合
物の前駆骨格に於けるプリン塩基を、例えば塩素で置換
することによっても、対応するＮ−ホスホニルメトキシ
アルキル−８−ハロゲノプリン類が得られる。他方、Ｂ
が２−メチルチオアデニン−９−イル基である一般式
（Ｉ）の化合物は、例えばラニー・ニッケルを用いた脱
硫反応によってHPMPA又はPMEAに変換することができ
る。
この複素環の変換は、具体的には、複素環塩基から式
（Ｉ）で示される化合物を製造する上での反応条件では
所望の異性体（ヒポキサンチン、キサンチン）が得られ
ないか、又は複素環塩基が分解される（これは、主とし
て式（VII）で示される中間生成物の反応時に強アルカ
リを使用することに起因する）場合に利用することがで
きる。ピリミジン又はプリン系列のハロゲン置換誘導体
も、複素環塩基を更に変換するための出発物質として利
用することができる。
一般式（Ｉ）で示される誘導体は、中程度の酸であ
る。これらは陰イオン交換樹脂（例えばドウェクスＩ
（Dowex I）、セファデックスA-25（Sephadex A-25）、
DEAEセルロース等）のクロマトグラフィー（好ましくは
揮発性有機酸、例えば酢酸若しくはギ酸、又は揮発性中
性緩衝液、例えば炭酸水素トリエチルアンモニウムを用
いる）によって容易に精製することができる。本発明の
化合物の中には（特に塩基性複素環部分を有するも
の）、遊離酸の型で保存できるものもあるが、これらは
水に難溶である可能性がある。これら遊離酸を好ましい
可溶性塩、特にアルカリ金属（ナトリウム、リチウム及
び同様のアルカリ金属）、アンモニア又はアミン類との
塩に変換することによって高い溶解性が得られる。この
変換は、対応する塩基を用いて中性にするか、又はイオ
ン交換することによって行なうことができる。更に、あ
る種の塩形態はイオン交換することによって別の塩形態
にすることができる。一般式（Ｉ）で示される化合物
は、紫外吸収スペクトル法、ペーパークロマトグラフィ
ー法、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）法又はペー
パー電気泳動法によって容易にその特性を決めることが
でき、同時にこれらの方法は均質性の判定基準として利
用することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の抗ウイルス活性は、
ウイルス誘起性の細胞毒性に対する阻害作用を目安とし
て検定される。即ち、例えば家兎腎の初代細胞（PRK−
細胞）のような適当な細胞を対応するウイルスで予め感
染させておき、次いでこの細胞を、式（Ｉ）で示される
化合物を種々の濃度で含有する培地で培養する。化合物
の検定に際しては、同条件下に置いたこの同一の細胞
の、ウイルス非感染の対照培養物に於いて細胞の形態を
顕著に変化させることなく、培地での濃度100μg/mlを
越えずに効果が認められた場合に、有意な活性を有する
化合物とみなす。
幾つかの代表的ウイルスに対する式（Ｉ）で示される
化合物の作用効果の概要を表１に示す。本化合物の製造
方法を実施例で説明し、これらの特性値を表２に示す。
但し、これらは、化合物の構造又はその抗ウイルス活性
を限定するためのものではない。
実施例１ 細胞培養物に於ける、一般式（Ｉ）で示され
る化合物の抗ウイルス活性の検定． マイクロタイター皿のウェル中、イーグルの最小必要
培地（EMEM、Eagle's minimum essential medium）で培
養したPRK−細胞の全面単層物に、被検ウイルス100CCID
50（ICCID50は至適条件下で細胞の50％を感染するのに
必要なウイルス量）を１時間で接種する。次いで、ウイ
ルス溶液を取り除き、細胞をEMEMで洗浄して、被検化合
物を種々の濃度（wt/vol）で含有するEMEM溶液中で培養
する。これらの細胞培養物中のウイルスの細胞毒性作用
（CPE）は、対照培養物即ち細胞が被検化合物の無いEME
Mで培養されている培養物に於いて、同ウイルスが100％
のCPEに達した時に算定する。抗ウイルス活性は、被検
化合物の各種濃度に於ける測定値の連続線から得られ、
MIC50（μg/ml）、即ちウイルスのCPEを50％に抑える被
検化合物の濃度として表される。一般式（Ｉ）で示され
る被検化合物に関する、得られた値を表１にまとめて示
す。表中のNAは不活性を、HSVはヘルペスウイルスを、V
Vはワクシニアウイルスをそれぞれ意味している。表１
には、固有の欄を設け、MCC50、即ちウイルスに感染さ
れていない培養細胞の50％に、観察される形態上の変化
をもたらす被検化合物の最低濃度を示している。
実施例２ 一般式Ｉ（Ｒ＝Ｈ）の化合物の製造 ２−ブロモエトキシメタンホスホン酸ジエチル（2.75
g;10mモル）のジメチルホルムアミド（10ml）溶液を、
湿気を遮断した条件下、80℃で２〜３時間かけて、ピリ
ミジンまたはプリン塩基のナトリウム塩［ジメチルホル
ムアミド（80ml）中、水酸化ナトリウム（0.24g;10mモ
ル）および塩基（10mモル）から調製した］の攪拌溶液
に滴下する。80℃で３〜５時間攪拌した後、溶媒を13Pa
で蒸発させ、残留物を煮沸クロロホルム（400〜500ml）
で抽出する。この抽出液を真空下で濃縮し、エタノール
−クロロホルムの勾配溶離液を用いて、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（200ml）にかける。こうしてク
ロマトグラフィー的に均一な式IVの化合物が得られ、こ
れを酢酸エチル（またはエタノール）と軽油の混合液か
ら結晶化することができる。この生成物を、室温で16時
間、アセトニトリル（40ml）中のトリメチルブロモシラ
ン（2.4ml）で処理する。溶媒を2kPaで蒸発させ、残留
物を50％（容積／容積）アセトニトリル水溶液中の10％
トリエチルアミン溶液に溶解し、そして30分後にもう一
度溶媒を2kPaで蒸発させる。溶離剤として、pH7.5の、
炭酸水素トリエチルアンモニウムの0.02〜0.2モル/lの
直線勾配液（合計2l）を用いて、この残留物をセファデ
ックス（Sephadex）A-25カラムクロマトグラフィー（HC
O3 -;150ml）にかける。目的の化合物を含有している主
なUV吸収フラクションを濃縮し、これに含まれる緩衝液
を、メタノールとの共蒸留を繰り返すことによって除去
する（この蒸発はすべて2kPaで行う）。この残留物を水
（20ml）に溶解し、ダウエックス（Dowex）50×８カラ
ム（Na+;50ml）にかけ、水で溶離する。UVを吸収する溶
出液を濃縮し、これに含まれる生成物をエーテル含有の
メタノールから沈澱させる。得られた化合物Ｉ（Ｒ＝
Ｈ）のナトリウム塩を80〜90％の収率（化合物Ｖから）
で単離する。
このようにして製造した一般式Ｉの化合物を表２に挙
げる。
実施例３ 一般式Ｉ（Ｒ＝Ｈ）の化合物の製造 実施例２と同様にして、ピリミジンまたはプリン塩基
（10mモル）をそのナトリウム塩に変え、２−ブロモエ
トキシメタンホスホン酸ジエチルと反応させる。溶媒を
13Paで蒸発させる。クロロホルムで抽出するかわりに、
式IVの中間体を１モル/lの水酸化ナトリウム（50ml）と
共に80℃で８時間加熱する。カチオン交換樹脂（H+−
型）で中和した後、この混合物をトリエチルアミンでア
ルカリ性にし、濾過し、2kPaで濃縮した上で残留物を五
酸化リン上、13Paで乾燥する。次いで、この生成物をト
リメチルブロモシランと反応させ、実施例２と同様にし
て後処理する。
このようにして製造した一般式Ｉの化合物を表２に挙
げる。
実施例４ 一般式Ｉ（Ｒ＝CH2OH）の化合物の製造 クロロメタンホスホニルジクロリド（0.40ml）を、Ｎ
−（2,3−ジヒドロキシプロピル）誘導体Ｖとトリエチ
ルホスフェート（10ml）の攪拌混合物に加える。栓付き
のフラスコ中で16時間攪拌した後、これにエーテル（80
ml）を加え、得られた沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄
し、13Paで乾燥する。この物質の水溶液（20ml）を８時
間還流し、トリエチルアミンで中和し、2kPaで濃縮す
る。この残留物を水（1.5ml）に溶解し、この溶液の0.3
mlを、0.05モル/l炭酸水素トリエチルアンモニウム（pH
7.5）で平衡化した、オクタデシルシリカゲル［たとえ
ば、セパロン（Separon）SIX C18.7u）］のカラム（８
×500mm）にかける。塩が除去されるまでこのカラムを
同一の緩衝液で洗浄し、次いで同一緩衝液中のメタノー
ルの段階勾配溶液（普通は10容量％まで）を用いて2ml/
分の速度で溶離する。化合物VIIを含有している溶出液
を合わせ、2kPaで溶媒を除去し、２モル/l水酸化ナトリ
ウム（10ml）と共に80℃に加熱する。この混合物をカチ
オン交換器（H+−型）で中和し、濾過し、2kPaで濃縮す
る。実施例２と同様にしてこの残留物を後処理し、化合
物Ｉ（Ｒ＝CH2OH）のナトリウム塩を50〜60％の収率
（化合物Ｖから）で得る。
このようにして製造した一般式Ｉの化合物を表２に挙
げる。
実施例５ 一般式Ｉ（Ｒ＝CH2OH）の化合物の製造 実施例４の記載のようにして反応を行なう。水溶液中
で反応中間体を還流した後、化合物VIIの含有量をHPLC
で測定する（通常は80％以上の異性体混合物）。この混
合物を水酸化ナトリウムで中和し、2kPaで濃縮し、残留
物を２モル/l水酸化ナトリウム（20ml）と共に80℃で10
時間加熱する。この溶液をカチオン交換樹脂（H+−型）
で中和し、トリエチルアミンでアルカリ性にし、濾過
し、2kPaで蒸発させる。この粗製の生成物を、実施例２
と同様にしてセファデックスA-25クロマトグラフィーで
精製し、化合物Ｉ（Ｒ＝CH2OH）のナトリウム塩を80％
以上含有している生成物を得る。
実施例６ ９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニンのナ
トリウム塩（4mモル）の80％酢酸（50ml）溶液に、３−
メチルブチルニトリル（4ml）を加える。室温で72時
間、栓付きのフラスコ中に置いた後、溶媒を2kPaで蒸発
させ、残留物を水で繰り返し共蒸留して痕跡量の酢酸を
除去する。この残留物を水（10ml）に溶解し、カチオン
交換樹脂（たとえば、ダウエックス50×8;H+−型）のカ
ラム（200ml）にかけ、UV吸収において低下が認められ
るまで水で溶離する。この溶出液を2kPaで蒸発させ、残
留物をエタノールと共蒸留し、エタノール−エーテル
（10ml:50ml）から結晶化し、濾過し、エーテルで洗浄
し、13Paで乾燥して９−（２−ホスホニルメトキシエチ
ル）ヒポキサンチン（遊離酸）0.93gを得る（収率:90
％;260℃まで溶融しない）。
実施例７ １モル/l酢酸ナトリウム（pH4.0;40ml）中の、９−
（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプ
ロピル）アデニンのナトリウム塩（2mモル）の攪拌溶液
に臭素（0.5ml）を加える。室温で２日間攪拌した後、
混合物を亜硫酸水素ナトリウムの飽和溶液で脱色し、こ
の全溶液をカチオン交換樹脂（たとえば、ダウエックス
50×８）のカラム（H+−型;150ml）にかける。伝導度お
よびUV吸収において低下が認められるまでこのカラムを
水で洗浄した後、２容量％アンモニア水溶液で生成物を
溶離する。アンモニアを含有し、UVを吸収する溶出液を
2kPaで濃縮し、残留物を水に取り、オクタデシルシリカ
ゲルのカラム（80ml）で濾過する。このUV吸収溶出液を
もう一度2kPaで濃縮し、水（5ml）に溶解し、ダウエッ
クス50×８カラム（Na+−型;50ml）にかける。このカラ
ムを水で洗浄し、UVを吸収する溶出液を2kPaで濃縮し、
残留物をエタノールと共蒸留し、エタノール（10ml）お
よびエーテル（100ml）と混合し、濾過して集めて９−
（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプ
ロピル）−８−ブロモアデニンのナトリウム塩を得る
（収率:55％）。HPLC分析によれば、この化合物は出発
化合物を0.5％以下しか含んでいない。
実施例８ ９−（RS）−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメト
キシプロピル）−２−メチルチオアデニンのナトリウム
塩（2.0g）を、0.2モル/l水酸化ナトリウム（25ml）中
の未精製ラニーニッケル（7g）に加える。還流下で72時
間攪拌した後、熱いうちに混合物をセライトで濾過し、
次いでこれを沸騰水（100ml）で洗浄し、この濾液をカ
チオン交換器（H+−型）で中和する。HPLC分析によれ
ば、この生成物は反応生成物を75〜80％含有している。
濃縮した後、残留物を水（10ml）に溶解し、0.05モル/l
炭酸水素トリエチルアンモニウム（pH7.5）でオクタデ
シルシリカゲルのカラム（20u;180ml）にかける。生成
物を同一の緩衝液で溶離する（溶離速度1ml/分、フラク
ション20ml、HPLCでモニター；第２表参照）。生成物を
含有しているフラクションを合わせ、2kPaで濃縮し、こ
の生成物を実施例２の記載のようにして（RS）−HPMPA
のナトリウム塩に変える（収率:65〜70％）。
いずれかの実施例に記載した方法で製造した一般式Ｉ
の化合物のいくつかを表２に挙げる。第６の欄には、２
−プロパノール：濃アンモニア水：水（7:1:2）のペー
パークロマトグラフィーから得られるRF値を挙げる。第
７欄には、５容量％のメタノールを含有する0.05モル/l
炭酸水素トリエチルアンモニウム（pH7.5）での200×4m
m RPS C18（5u）カラムのHPLC溶離定数を挙げる。この
定数は、ｋ＝kR-kO/kOで定義される［式中、kRは化合物
の保持時間（分）であり、kOはカラムの持続時間（分）
である。］第２表の最後の欄には、ウリジン３′−ホス
フェートと関連づけて、ワットマン（Whatman）No.3MM
ペーパー上、0.05モル/l炭酸水素トリエチルアンモニウ
ム中での電気泳動（50V/cm）の移動度を挙げる。HPLC溶
離定数の欄において、いくつかの値にはメタノール含有
量が異なることを示すために印を付けた。すなわち、
（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）で示される値では、溶離液
にそれぞれ０、15および7.5容量％のメタノールを含有
させた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エリク・デ・クラーク ベルギー国ビイ−3000リューベン、ミンダ ーブルーダーストラート10番、ピー／エイ レガ・インスティチュート (72)発明者 アントニン・ホリー チェコスロバキア国16610プラハ６、ピー ／エイ インスティチュート・オブ・オー ガニック・ケム・アンド・バイオケム・チ ェコスロバク・アカデミー・オブ・サイエ ンシズ (72)発明者 イワン・ローセンバーク チェコスロバキア国16610プラハ６、ピー ／エイ インスティチュート・オブ・オー ガニック・ケム・アンド・バイオケム・チ ェコスロバク・アカデミー・オブ・サイエ ンシズ (56)参考文献 特開 昭55−127397（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−108999（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−228480（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−275289（ＪＰ，Ａ) 特表 昭60−501407（ＪＰ，Ａ) 英国特許2134907（ＧＢ，Ａ)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素原子またはヒドロキシメチル基であ
    り、Ｂはプリン環の残基またはピリミジン環の残基であ
    るか、またはプリン環またはピリミジン環のアザ又はデ
    アザ同族体の残基であり、該プリン環の残基またはピリ
    ミジン環の残基、またはプリン環またはピリミジン環の
    アザ又はデアザ同族体の残基は式（Ｉ）の分子の他の部
    分と、ピリミジン環又はそのアザ又はデアザ同族体の場
    合はその１位または３位で、プリン環又はそのアザ又は
    デアザ同族体の場合は３位、７位または９位で結合して
    おり、該プリン環及びピリミジン環及び、プリン環又は
    ピリミジン環のアザ又はデアザ同族体は、非置換である
    か又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ジ
    メチルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシアミノ、ヒドラジ
    ノ、チオ及びアルキルチオからなる群から選択される１
    またはそれ以上の置換基で環の原子が置換されている。
    但し、Ｂは非置換アデニン残基ではない。］ で示されるプリンおよびピリミジン塩基のＮ−ホスホニ
    ルメトキシアルキル誘導体および該遊離酸よりも高い溶
    解性を有する該Ｎ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体
    の塩およびトリメチルハロゲノシランで脱保護的に分解
    され得る、一般式（Ｉ）中のジオールがエステル残基で
    保護されたそれらの類似体。
  2. 【請求項２】１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホノメト
    キシプロピル）シトシン（HPMPC）、９−（２−ホスホ
    メトキシエチル）−２−アミノアデニン、９−（２−ホ
    スホノメトキシエチル）グアニン（PMEG）、または９−
    （２−ホスホノメトキシエチル）−２−アミノアデニン
    である特許請求の範囲第１項に記載の誘導体。
  3. 【請求項３】ＲがＳ立体配置におけるヒドロキシメチル
    である特許請求の範囲第１項に記載の誘導体。
  4. 【請求項４】Ｂが該分子の他の部分と第１位において結
    合しているシトシンである特許請求の範囲第３項に記載
    の誘導体。
  5. 【請求項５】Ｂがチミン−１−イル、シトシン１−イ
    ル、２−アミノアデニン−９−イル、６−ヒドラジノプ
    リン−９−イル、６−ヒドロキシアミノプリン−９−イ
    ル、グアニン−９−イル、ウラシル−１−イル、６−ア
    ルキルプリン−９−イル、ヒポキサンチン−９−イル、
    ５−ハロウラシル−１−イル、キサンチン−９−イル、
    ８−ブロモアデニン−９−イル、２−アミノプリン−９
    −イル、７−デアザ−８−アザアデニン−９−イル、７
    −デアザ−８−アザピポキサンチン−９−イル、５−メ
    チルシトシン−１−イル、２−メチルアデニン−９−イ
    ル、２−メチルチオアデニン−９−イル、N6−ジメチル
    アデニン−９−イル、８−ヒドロキシアデニン−９−イ
    ル、６−チオプリン−９−イル又はプリン−９−イルで
    ある特許請求の範囲第１項に記載の誘導体。
  6. 【請求項６】Ｂがシトシン−１−イル、２−アミノアデ
    ニン−９−イル又は２−アミノプリン−９−イルである
    特許請求の範囲第１項に記載の誘導体。
  7. 【請求項７】Ｒが水素原子である特許請求の範囲第１項
    に記載の誘導体。
  8. 【請求項８】（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホス
    ホノメトキシプロピル）シトシン（（Ｓ）−HPMPC）で
    ある特許請求の範囲第１項に記載の誘導体。
  9. 【請求項９】一般式（Ｉ）′： ［式中、Ｒ′は水素原子であり、Ｂはプリン環の残基ま
    たはピリミジン環の残基であるか、またはプリン環また
    はピリミジン環のアザ又はデアザ同族体の残基であり、
    該プリン環の残基またはピリミジン環の残基、またはプ
    リン環またはピリミジン環のアザ又はデアザ同族体の残
    基は式（Ｉ）の分子の他の部分と、ピリミジン環又はそ
    のアザ又はデアザ同族体の場合はその１位または３位
    で、プリン環又はそのアザ又はデアザ同族体の場合は３
    位、７位または９位で結合しており、該プリン環及びピ
    リミジン環及び、プリン環又はピリミジン環のアザ又は
    デアザ同族体は、非置換であるか又はアルキル、アルコ
    キシ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ハロゲ
    ン、ヒドロキシアミノ、ヒドラジノ、チオ及びアルキル
    チオからなる群から選択される１またはそれ以上の置換
    基で環の原子が置換されている。但し、Ｂは非置換アデ
    ニン残基ではない。］ で示されるＮ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体の製
    造方法であって、該プリンまたはピリミジン環のアルキ
    ル金属塩を、一般式（III）： BrCH2CH2OCH2P(O)(OC2H5)2 （III） で示される２−プロモエトキシメタンホスホン酸のジエ
    ステルと反応させて一般式（IV）： B-CH2CH2OCH2P(O)(OC2H5)2 （IV） ［式中、Ｂは式（Ｉ）′のものと同じ］ で示される中間体を得、次いでトリメチルハロゲノシラ
    ンで処理することからなる方法。
  10. 【請求項１０】一般式（Ｉ）″： ［式中、Ｒ″はヒドロキシメチル基であり、Ｂはプリン
    環の残基またはピリミジン環の残基であるか、またはプ
    リン環またはピリミジン環のアザ又はデアザ同族体の残
    基であり、該プリン環の残基またはピリミジン環の残
    基、またはプリン環またはピリミジン環のアザ又はデア
    ザ同族体の残基は式（Ｉ）の分子の他の部分と、ピリミ
    ジン環又はそのアザ又はデアザ同族体の場合はその１位
    または３位で、プリン環又はそのアザ又はデアザ同族体
    の場合は３位、７位または９位で結合しており、該プリ
    ン環及びピリミジン環及び、プリン環又はピリミジン環
    のアザ又はデアザ同族体は、、非置換であるか又はアル
    キル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミ
    ノ、ハロゲン、ヒドロキシアミノ、ヒドラジノ、チオ及
    びアルキルチオからなる群から選択される１またはそれ
    以上の置換基で、環の原子が置換されている。但し、Ｂ
    は非置換アデニン残基ではない。］ で示されるプリンおよびピリミジン塩基のＮ−ホスホニ
    ルメトキシアルキル誘導体の製造方法であって、一般式
    （Ｖ）： B-CH2CH(OH)CH2OH （Ｖ） ［式中、Ｂは式（Ｉ）″のものと同じ］ で示される化合物を、式（VI）： ClCH2P(O)Cl2 （VI） で示されるクロロメタンホスホニルジクロリドと反応さ
    せ、次いで得られたエステルを、一般式（VII）： ［式中、Ｂは式（Ｉ）″のものと同じ］ で示されるエステルに異性化し、そしてこれをアルカリ
    金属水酸化物の水溶液で処理することからなる方法。
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