JPH0825874B2

JPH0825874B2 - グアイアズレンスルホン酸ナトリウム配合の安定な点眼剤の製造法

Info

Publication number: JPH0825874B2
Application number: JP13311287A
Authority: JP
Inventors: 博夫新田; まゆみ清家
Original assignee: ロ−ト製薬株式会社
Priority date: 1987-05-28
Filing date: 1987-05-28
Publication date: 1996-03-13
Anticipated expiration: 2011-03-13
Also published as: JPS63297322A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、グアイアズレンスルホン酸ナトリウム配合
の安定な点眼剤の製造法に関するものである。

発明の背景グアイアズレンスルホン酸ナトリウム（以下GAS）
は、抗炎症、抗アレルギー及び上皮再生肉芽形成促進作
用等の広範な作用を有する薬物である。また消炎剤とし
て古くから、胃腸薬、含嗽剤、点鼻薬及び点眼剤等の医
薬品に繁用されてきた安全な薬物である。

しかしながら、GASを点眼剤に調製しようとする場
合、長期にわたり無菌性を維持するために防腐剤を添加
する必要がある。従来の点眼剤には、防腐剤として、例
えばパラアミノ安息香酸エステル（以下パラベン類）、
チメロサール及びクロロブタノールが使用されてきた。
これらの防腐剤は配合種と濃度の組み合わせいかんでは
十分な防腐力が得られるが、GAS水溶液に配合する場
合、以下の不都合を生じる。

一般に、GASは水溶液中では不安定であり、その安定
性を長期にわたり維持するには、適正なpH（pH7以上）
に設定することが必要である。しかしながら、この様な
高いpHでは、上に挙げたパラベン類やクロロブタノール
等は容易にエステル分解をおこし、経日的に防腐力を減
じせしめる結果となり、GAS水溶液の防腐剤として好ま
しくない。

また、チメロサールは水銀化合物であり、水銀の生体
内への蓄積や環境汚染の点で法的な規制がなされてお
り、今後新たに配合することはできない。

更に、点眼剤には防腐剤としてソルビン酸やフェネチ
ルアルコールの添加も考えられるが、これらの化合物は
防腐力が弱く、点眼剤としての無菌性を長期にわたって
維持することはできない。

以上述べた様に、従来、GAS水溶液の防腐剤として適
切な化合物がなかったのが現状である。

解決しようとする問題点本発明者らは、GAS水溶性液用防腐剤の選択にあたっ
ては苦慮するところであったが、水溶性で、医療の分野
でも十分使用経験があり、また防腐力も申し分ないアル
キルポリアミノエチルグリシン（以下APEG）等の両性界
面活性剤を選択した。

APEGは通常、塩酸塩として用いられる両性界面活性剤
であり、以下の分子式を有している。

［RNHCH₂CH₂NHCH₂CH₂NHCH₂COOH］・HCl Ｒ＝C₈H₁₇〜C₁₆H₃₃（主としてC₁₂H₂₅〜C₁₄H₂₉） APEGは緑膿菌、真菌、一般細菌に対して強い殺菌作用
を有し、その強い殺菌力から医療器具や手術室の消毒等
多方面で使用されている。一方、医療用眼科用剤として
結膜のうの洗浄、消毒にも用いられてきた防腐剤であ
る。また医薬における各分野での実績から安全性と有効
性が確かめられており、一般用点眼薬承認基準にもその
配合が認められている化合物である。

しかしながら、GASはもともと水溶性を持たせるため
に分子内にスルホン酸基を有しており、通常ナトリウム
塩の結晶として存在するが、水溶液では解離し、アニオ
ンの性質をもつ。そのため、GAS水溶液にカチオン性の
薬物を同時に配合しようとすると不溶性の複合体を形成
し、混濁する。本発明者らがとりあげた防腐剤APEGも、
水溶液中ではカチオンとアニオンの両方の性質を有する
ため、GAS水溶液に配合すると混濁する。

APEGを水に溶解すると使用濃度範囲（0.001〜0.1％）
で濁りのない澄明な水溶液が得られるが、点眼剤として
使用されているGASの最高濃度（0.02％）を配合すると
外観上混濁する。以下の表１にその結果を示す。

従って防腐力としては十分な効果が得られるものの、
製剤的な問題点（混濁）を有しており、その点を解決す
る必要があった。

問題を解決するための手段本発明者らは、GAS水溶液にAPEG等の両性界面活性剤
を配合した時の混濁を防止するために種々の添加剤を検
討した結果、非イオン界面活性剤といわれる添加剤を使
用することにより混濁を防止し得、またAPEG本来の防腐
力も低下されないことを見い出した。

ここで非オン界面活性剤はGAS水溶液にAPEGを加える
前に添加してもよく、また、先にAPEGを加えて混濁した
後に加えてもよい。

非イオン界面活性剤としては、例えばポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル（例：ポリソルベート8
0）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例：ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油60）、ポリオキシエチレンアル
キルエーテル（例：ポリオキシエチレン（９）ラウリル
エーテル）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル
（例：ステアリン酸ポリオキシル40）及びポリオキシエ
チレンアルキルフェニルエーテル（例：ポリオキシエチ
レン（10）オクチルフェニルエーテル）等が挙げられ
る。これらの界面活性剤は、日本薬局方や化粧品原料基
準等の公定書に収載されており、注射剤や薬用化粧品の
添加剤として広く用いられている。

また非イオン界面活性剤の濃度は、APEGの濃度にもよ
るが、0.002％以上でも混濁防止効果を有し、医薬品と
して長期にわたり澄明性を維持するためには0.02％以
上、好ましくは0.1％〜0.5％である。

実施例１非イオン界面活性剤としてポリソルベート80を選び、
その最適濃度を得るために、種々濃度のポリソルベート
80を配合したアズレン水溶液を調製し、調製直後の外観
を観察した。結果を以下の表２に示す。

GAS 0.02％、APEG 0.02％の場合、ポリソルベート80
の濃度が0.02％以上であれば澄明な溶液が得られること
がわかった。

次にAPEG濃度であるが、手術部位の粘膜および皮膚消
毒には0.01％〜0.05％の濃度の水溶液が繁用されてお
り、また一般眼科用薬には0.1％まで許可されている。
従って点眼剤の添加剤として、その1/5量である0.02％
以下の濃度のものについて検討した。

実施例２種々濃度のAPEG、および非イオン界面活性剤としてポ
リソルベート80を配合したアズレン水溶液を調製し、外
観を観察した。結果を以下の表３に示す。

実施例２の結果から、APEGの濃度が低下すれば必要な
ポリソルベート80の濃度も低下し、APEG 0.001％の時に
は0.002％以上のポリソルベート80で対応できることが
わかった。

しかしながら、点眼剤としての品質保持の上から、長
期にわたり澄明性を維持するには、0.02％以上、好まし
くは0.1％以上のポリソルベート80濃度が最適である。

実施例３非イオン界面活性剤の種類を変えて溶液を調製し、調
製後の性状を観察した。結果を以下の表４に示す。

いずれの非イオン界面活性剤でも、澄明な溶液が得ら
れる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】グアイアズレンスルホン酸ナトリウム水溶
液に、アルキルポリアミノエチルグリシン及び非イオン
界面活性剤を配合することを特徴とする安定な点眼剤の
製造法。
【請求項２】非イオン界面活性剤を0.002％以上、好ま
しくは0.1％以上0.5％以下の濃度範囲で添加する第
（１）項に記載の点眼剤の製造法。