JPH0830058B2 - ４，５−二置換γ−ブチロラクタムの純粋な鏡像体、それらの製造法及びそれらの用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、4,5−二置換γ−ブチロラクタムの純粋な
鏡像体、それらの製造法、及び薬物活性化合物のための
中間体としてのそれらの用途に関する。

本発明は、一般式（Ｉ） 式中、 R¹は、６ないし14の炭素原子を持ち、そして、各々が
８までの炭素原子を持つアルキル、アルコキシ及びアル
キルチオ、各々が６ないし12の炭素原子を持つアリー
ル、アリールオキシ及びアリールチオ、７ないし14の炭
素原子を持つアラルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリ
フルオロメチルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、
８までの炭素原子を持つアルコキシカルボニル、スル
ホ、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、８までの
炭素原子を持つアルキルスルホニル、ヒドロキシルまた
は式 ここにおいて、 R³及びR⁴は、同一または異なっており、そして、水
素、８までの炭素原子を持つアルキル、６ないし12の炭
素原子を持つアリール、７ないし14の炭素原子を持つア
ラルキル、７までの炭素原子を持つアシル、６までの炭
素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルスルホニル
またはトリルスルホニルを表す、 の基の中の同一のまたは異なった置換基によつて五置換
までされていても良いアリールを表すか、あるいは、 フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、キノリルまたはイソキノリルよりな
るグループ中の複素環を表し、そして、これらの環は、
各々が６までの炭素原子を持つアルキル、アルコキシ及
びアルキルチオ、ハロゲン、フェニル、ニトロ、シアノ
及びR³及びR⁴が上で与えられた意味を持つ式 の基の中の同一のまたは異なった置換基によつて三置換
までされていても良い、あるいは、 R¹は、10までの炭素原子を持ち、そして、ハロゲン、
６ないし14の炭素原子を持つアリール、フリル、チエニ
ル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、キノリル、イソキノリル、ヒドロキシル、各々が６
までの炭素原子を持つアルコキシ及びアルキルチオ、カ
ルボキシル、６までの炭素原子を持つアルコキシカルボ
ニル、スルホ、６までの炭素原子を持つアルキルスルホ
ニル、フェニルスルホニル、トリルスルホニルまたは式 ここにおいて、 R⁵及びR⁶は、同一または異なっており、そして、水
素、８までの炭素原子を持つアルキル、６ないし12の炭
素原子を持つアリール、７ないし14の炭素原子を持つア
ラルキル、７までの炭素原子を持つアシル、６までの炭
素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルスルホニル
またはトリルスルホニルを表すか、または、 ここにおいて、 R⁵及びR⁶は、窒素原子とともに、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、ピペラジノ、モルホリノ及びチオモルホリノより
なるグループ中の環を形成し、そして、この環が、４ま
での炭素原子を持つアルキルまたはフェニルによって置
換されていても良い、 の基によって置換されていても良い、直鎖の、分岐し
た、または環式のアルキルまたはアルケニルを表し、そ
して、 R²は、８までの炭素原子を持つ直鎖の、分岐した、ま
たは環式のアルキルを表し、そして、式中、 環の５の位置の炭素原子は、Ｓ−立体配置を持ち、そ
して４の位置の置換基R¹は、５の位置の置換基COOR²に
関してシス立体配置を持つ、 の4,5−二置換γ−ブチロラクタムの純粋な鏡像体を提
供する。

一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、 式中、 R¹は、各々が６までの炭素原子を持つアルキル及びア
ルコキシ、メチルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジ
ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、イオド、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、ニトロ、シアノ、６までの炭
素原子を持つアルコキシカルボニル、フェニルスルホニ
ル、トリルスルホニル、６までの炭素原子を持つアルキ
ルスルホニル、ヒドロキシル及び式 ここにおいて、 R³及びR⁴は、同一または異なっており、そして、水
素、６までの炭素原子を持つアルキル、フェニル、ベン
ジル、アセチル、エチルカルボニル、ベンゾイル、４ま
での炭素原子を持つアルキルスルホニル、トリルスルホ
ニルまたはフェニルスルホニルを表す、 の基の中の同一のまたは異なった置換基によつて三置換
までされていても良いフェニルまたはナフチルを表す
か、あるいは、 フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル
及びイソキノリルよりなるグループ中の複素環を表し、
そして、これらの環は、４までの炭素原子を持つアルキ
ルまたはアルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニト
ロ、シアノまたはR³及びR⁴が上で与えられた意味を持つ
式 の基によつて置換されていても良い、あるいは、 R¹は、８までの炭素原子を持ち、そして、フルオロ、
クロロ、ブロモ、フェニル、フリル、チエニル、ピリジ
ル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ヒドロキシ
ル、４までの炭素原子を持つアルコキシまたはアルキル
チオ、４までの炭素原子を持つアルコキシカルボニル、
４までの炭素原子を持つアルキルスルホニル、フェニル
スルホニル、トリルスルホニルまたは式 ここにおいて、 R⁵及びR⁶は、同一または異なっており、そして、水
素、６までの炭素原子を持つアルキル、フェニル、ベン
ジル、アセチル、エチルカルボニル、ベンゾイル、４ま
での炭素原子を持つアルキルスルホニル、トリルスルホ
ニルまたはフェニルスルホニルを表すか、または、 ここにおいて、 R⁵及びR⁶は、窒素原子とともに、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、Ｎ−メチル−またはＮ−フェニル−ピペラジノ、
またはモルホリノよりなるグループ中の環を形成する、 の基によって置換されていても良い、直鎖の、分岐し
た、または環式のアルキルを表し、そして、 R²は、６までの炭素原子を持つ直鎖の、または分岐し
たアルキルを表し、そして、 式中、 環の５の位置の炭素原子は、Ｓ−立体配置を持ち、そ
して４の位置の置換基R¹は、５の位置の置換基COOR²に
関してシス立体配置を持つ 化合物である。

特に好ましいのは、 一般式（Ｉ） 式中、 R¹は、４までの炭素原子を持つアルキルまたはアルコ
キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、
ニトロ、シアノ、４までの炭素原子を持つアルコキシカ
ルボニル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、４
までの炭素原子を持つアルキルスルホニル、ヒドロキシ
ルまたは式 ここにおいて、 R³及びR⁴は、同一または異なっており、そして、水
素、４までの炭素原子を持つアルキル、フェニル、ベン
ジルまたはアセチルを表す、 の基によって置換されていても良いフェニルを表し、あ
るいは、 フリル、チエニルまたはピリジルを表すか、または、
６までの炭素原子を持ち、そしてフルオロ、クロロ、ブ
ロモ、フェニル、チエニル、ピリジル、フリルまたは４
までの炭素原子を持つアルコキシによって置換されてい
ても良い、直鎖の、分岐した、または環式のアルキルを
表し、そして、 R²は、４までの炭素原子を持つ直鎖の、または分岐し
たアルキルを表し、そして、 式中、 環の５の位置の炭素原子は、Ｓ−立体配置を持ち、そ
して４の位置の置換基R¹は、５の位置の置換基COOR²に
関してシス立体配置を持つ、 の化合物である。

同様にして、一般式（Ｉ） 式中、 R¹は、６ないし14の炭素原子を持ち、そして、各々が
８までの炭素原子を持つアルキル、アルコキシ及びアル
キルチオ、各々が６ないし12の炭素原子を持つアリー
ル、アリールオキシ及びアリールチオ、７ないし14の炭
素原子を持つアラルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリ
フルオロメチルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、
８までの炭素原子を持つアルコキシカルボニル、スル
ホ、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、８までの
炭素原子を持つアルキルスルホニル、ヒドロキシルまた
は式 ここにおいて、 R³及びR⁴は、同一または異なっており、そして、水
素、８までの炭素原子を持つアルキル、６ないし12の炭
素原子を持つアリール、７ないし14の炭素原子を持つア
ラルキル、２ないし７の炭素原子を持つアシル、６まで
の炭素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルスルホ
ニルまたはトリルスルホニルを表す、 の基の中の同一のまたは異なった置換基によつて五置換
までされていても良いアリールを表すか、あるいは、 フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、キノリルまたはイソキノリルよりな
るグループ中の複素環を表し、そして、これらの環は、
各々が６までの炭素原子を持つアルキル、アルコキシ及
びアルキルチオ、ハロゲン、フェニル、ニトロ、シアノ
及びR³及びR⁴が上で与えられた意味を持つ式 の基の中の同一のまたは異なった置換基によつて三置換
までされていても良い、あるいは、 R¹は、10までの炭素原子を持ち、そして、ハロゲン、
６ないし14の炭素原子を持つアリール、フリル、チエニ
ル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、キノリル、イソキノリル、ヒドロキシル、各々が６
までの炭素原子を持つアルコキシ及びアルキルチオ、カ
ルボキシル、６までの炭素原子を持つアルコキシカルボ
ニル、スルホ、６までの炭素原子を持つアルキルスルホ
ニル、フェニルスルホニル、トリルスルホニルまたは式 ここにおいて、 R⁵及びR⁶は、同一または異なっており、そして、水
素、８までの炭素原子を持つアルキル、６ないし12の炭
素原子を持つアリール、７ないし14の炭素原子を持つア
ラルキル、７までの炭素原子を持つアシル、６までの炭
素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルスルホニル
またはトリルスルホニルを表すか、または、 ここにおいて、 R⁵及びR⁶は、窒素原子とともに、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、ピペラジノ、モルホリノ及びチオモルホリノより
なるグループ中の環を形成し、そして、この環が、４ま
での炭素原子を持つアルキルまたはフェニルによって置
換されていても良い、 の基によって置換されていても良い、直鎖の、分岐し
た、または環式のアルキルまたはアルケニルを表し、そ
して、 R²は、８までの炭素原子を持つ直鎖の、分岐した、ま
たは環式のアルキルを表し、そして、式中、 環の５の位置の炭素原子は、Ｓ−立体配置を持ち、そ
して４の位置の置換基R¹は、５の位置の置換基COOR²に
関してシス立体配置を持つ、 の4,5−二置換γ−ブチロラクタムの純粋な鏡像体の製
造法であって、 一般式（II） 式中、 R¹及びR²は上で与えられた意味を持ち、 そして、 R⁷は、４までの炭素原子を持つ直鎖の、または分岐し
たアルキルを表し、 IIにおけるジヒドロピラジン環の６の炭素原子はＲ−
立体配置を持ち、（II）におけるピラジン環の３の炭素
原子はＳ−立体配置を持ち、そして、１′の炭素原子
は、もしR¹がCH₂COOR²基よりも高い優先権（Priority）
を持つならばＳ−立体配置を持ち、もしR¹がCH₂COOR²基
よりも低い優先権を持つならばＲ−立体配置を持つ、 のジヒドロピラジンを、最初に不活性溶媒中で酸で加水
分解し、次に生じた酸性のアミノ酸塩と塩基から不活性
溶媒中で遊離のアミノ酸を製造し、そして遊離の酸は次
に環化（cyclize）されることを特徴とする製造法が見
いだされた。

出発物質として、（3S,6R,1′Ｓ）−2,5−ジメトキシ
−６−イソプロピル−３−（２′−メトキシカルボニル
−１′−フェニル）−エチル−3,6−ジヒドロ−1,4−ピ
ラジンを用いる場合には、この方法は、下記の式によっ
て表される： 適切な溶媒は、反応条件下で変化しない一般の不活性
溶媒である。これらは、好ましくは、水、あるいはアル
コール例えばメタノール、エタノール、プロパノールま
たはイソプロパノール、あるいはエーテル例えばジエチ
ルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、あ
るいは塩素化炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホル
ムまたは四塩化炭素、あるいはまた、述べられた溶媒の
混合物である。

加水分解のための適切な酸は、無機酸例えば塩酸、臭
酸、硫酸またはリン酸、あるいは有機カルボン酸または
スルホン酸例えばメタン−、エタン−、トルエン−また
はベンゼンスルホン酸、または酢酸またはプロピオン酸
である。

特に好ましくは、加水分解は、塩化水素を酸として水
またはアルコール溶液中で実施される。

加水分解は、一般に、０℃ないし＋100℃、好ましく
は＋20℃ないし＋60℃の温度で実施される。

一般には、この方法は、常圧下で実施される。しかし
ながら、この方法を、昇圧または減圧下で実施すること
もできる。

加水分解で得られるグルタミン酸塩は、単離可能であ
る。しかしながら、アミノ酸塩を精製せずに直接さらに
処理する事が、有利である事がここに証明された。

アミノ酸を遊離するためには、塩を、不活性溶媒中で
塩基で処理する。

ここにおける適切な溶媒は、反応条件下で変化しない
一般の不活性溶媒である。これらは、好ましくは、水、
あるいはアルコール例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノールまたはイソプロパノール、あるいはエーテル
例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒド
ロフラン、あるいはアセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、あるいはヘキサメチルリン酸トリアミド、あるい
は述べられた溶媒の混合物を含む。

適切な塩基は、一般的な塩基性化合物である。これら
は、好ましくは、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたは水酸化バリウ
ムのようなアルカリ金属またはアルカリ土金属水酸化
物、あるいは、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、あるい
は、アンモニア、もしくは、アンモニアから誘導された
有機アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロ
ピルアミンのようなジ−またはトリアルキルアミン、あ
るいは、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン
またはルチジンのようなその他の第三アミンを含む。

好ましくは、水またはアルコール溶液中のアンモニア
またはトリエチルアミンが塩基として用いられる。

アミノ酸塩の塩基での処理は、一般に、０℃ないし＋
100℃、好ましくは、＋20℃ないし＋40℃の温度範囲で
実施される。

一般には、この反応は、常圧下で実施される。この方
法を、昇圧または減圧下で実施することもできる。

遊離のアミノ酸は、単離可能である。しかしながら、
一般に、アミノ酸を単離せずに直接さらに処理する事
が、有利である事が証明された。

遊離アミノ酸塩の環化は、一般に、溶媒なしで＋50℃
ないし＋200℃、好ましくは、＋70℃ないし＋120℃の温
度範囲で実施される。

環化は、常圧下で、昇圧下でまたは減圧下で実施する
ことができる。一般には、常圧が用いられる。

本発明による方法は、例えば、ジヒドロピラジンを塩
酸水で処理し、次に生成するグルタミン酸塩を単離しそ
して精製せずにアンモニア水で処理し、そして次に遊離
のアミノ酸塩を単離しそして溶媒なしで例えばバルブチ
ューブ中で加熱するような方法で実施することができ
る。

出発物質として使用される一般式（II） 式中、 R¹は、６ないし14の炭素原子を持ち、そして、各々が
８までの炭素原子を持つアルキル、アルコキシ及びアル
キルチオ、各々が６ないし12の炭素原子を持つアリー
ル、アリールオキシ及びアリールチオ、７ないし14の炭
素原子を持つアラルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリ
フルオロメチルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、
８までの炭素原子を持つアルコキシカルボニル、スル
ホ、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、８までの
炭素原子を持つアルキルスルホニル、ヒドロキシルまた
は式 ここにおいて、 R³及びR⁴は、同一または異なっており、そして、水
素、８までの炭素原子を持つアルキル、６ないし12の炭
素原子を持つアリール、７ないし14の炭素原子を持つア
ラルキル、２ないし７の炭素原子を持つアシル、６まで
の炭素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルスルホ
ニルまたはトリルスルホニルを表す、 の基の中の同一のまたは異なった置換基によつて五置換
までされていても良いアリールを表すか、あるいは、 フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、キノリルまたはイソキノリルよりな
るグループ中の複素環を表し、そして、これらの環は、
各々が６までの炭素原子を持つアルキル、アルコキシ及
びアルキルチオ、ハロゲン、フェニル、ニトロ、シアノ
及びR³及びR⁴が上で与えられた意味を持つ式 の基の中の同一のまたは異なった置換基によつて三置換
までされていても良い、あるいは、 R¹は、10までの炭素原子を持ち、そして、ハロゲン、
６ないし14の炭素原子を持つアリール、フリル、チエニ
ル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、キノリル、イソキノリル、ヒドロキシル、各々が６
までの炭素原子を持つアルコキシ及びアルキルチオ、カ
ルボキシル、６までの炭素原子を持つアルコキシカルボ
ニル、スルホ、６までの炭素原子を持つアルキルスルホ
ニル、フェニルスルホニル、トリルスルホニルまたは式 ここにおいて、 R⁵及びR⁶は、同一または異なっており、そして、水
素、８までの炭素原子を持つアルキル、６ないし12の炭
素原子を持つアリール、７ないし14の炭素原子を持つア
ラルキル、７までの炭素原子を持つアシル、６までの炭
素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルスルホニル
またはトリルスルホニルを表すか、または、 ここにおいて、 R⁵及びR⁶は、窒素原子とともに、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、ピペラジノ、モルホリノ及びチオモルホリノより
なるグループ中の環を形成し、そして、この環が、４ま
での炭素原子を持つアルキルまたはフェニルによって置
換されていても良い、 の基によって置換されていても良い、直鎖の、分岐し
た、または環式のアルキルまたはアルケニルを表し、そ
して、 R²は、８までの炭素原子を持つ直鎖の、分岐した、ま
たは環式のアルキルを表し、そして、 R⁷は、４までの炭素原子を持つ直鎖の、または分岐し
たアルキルを表し、そして、ジヒドロピラジン環の３の
炭素原子はＳ−立体配置を持ちそして６の炭素原子はＲ
−立体配置を持ち、そして、側鎖の炭素原子は、もしR¹
がCH₂COOR²基よりも高い優先権を持つならばＳ−立体配
置を持ち、もしR¹がCH₂COOR²基よりも低い優先権を持つ
ならばＲ−立体配置を持つ、 のジヒドロピラジンは新規であり、そして、一般式（II
I） 式中、 R⁷は上で与えられた意味を持ち、そしてジヒドロピラ
ジン環の３の炭素原子はＲ−立体配置を持つ、 の化合物を、最初に強い塩基性の金属−有機化合物と反
応させて、この金属−有機化合物の金属によって６の位
置が一置換された（III）の誘導体を作り、 次にこれらの金属誘導体を、不活性溶媒中で、R¹及び
R²は上で与えられた意味を持つ一般式（IV） のシス置換されたアクリル酸エステルと反応させ、そし
て最後に酸で中和することによって製造することができ
る。

２−アミノ酸またはセリンの純粋な鏡像体が、アルキ
ル化またはカルボニル化合物との反応によってタイプII
Iのラクティムエーテルから得られることが、DOS（ドイ
ツ公開特許明細書）第2,934,252号から公知である。

タイプ（III）のラクティムエーテルは、トランス置
換α，β−不飽和カルボン酸エステルで、2,3−スレオ
アミノ酸を、そして、これらから、4,5−トランス置換
γブチロラクタムを与える事も公知である［ケム．スク
リプタ（Chem.Scripta）25巻、105頁（1985）］。

現在の知識水準の下では、タイプ（IV）のシス置換α
−，β−不飽和カルボン酸エステルが、選択的にタイプ
（III）のラクティムエーテルと反応して、それがまた
式（Ｉ）のシス構造を持つγ−ブチロラクタムの純粋な
鏡像体のための前駆体を代表するタイプ（II）のジヒド
ロピラジンの純粋な鏡像体を与えることだろうという事
は、予測されなかった。

出発物質として、（3R）−2,5−ジメトキシ−３−イ
ソプロピル−3,6−ジヒドロ−1,4−ピラジンとシス桂皮
酸メチルを用いる場合には、この方法は、下記の式によ
って表される： 出発物質として用いられる一般式（III）の化合物は
公知である［DOS（ドイツ公開特許明細書）第2,934,252
号］。

出発物質として用いられる一般式（IV）のアクリル酸
エステルは、公知であるか、または公知の方法で（例え
ば、ホーベン−ウィル［Houben-Weyl］、“有機化学の
方法”［“Methoden der or ganischen Chemie"］、４
版、5/1b巻、728頁以降参照）製造することができる。

適切な溶媒は、反応条件下で変化しない一般の不活性
有機溶媒である。これらは、好ましくは、エーテル例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、グリコール、モノ−またはジメチルエーテル、ある
いはアミド例えばジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
リン酸トリアミドまたはジメチルアセトアミド、あるい
はジメチルスルホキサイドを含む。述べられた溶媒の混
合物を使うことも可能である。

適切な強度に塩基性の金属−有機化合物は、一般のア
ルカリ金属−有機化合物である。これらは、好ましく
は、アルカリ金属アルコレート例えばナトリウムメチラ
ート、カリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カ
リウムエチラートまたはカリウムターシャリーブチラー
ト、あるいはリチウム有機化合物例えばｎ−、iso−ま
たはtert−ブチルリチウムまたはフェニルリチウム、あ
るいはアルカリ金属アミド例えばナトリウムアミド、リ
チウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピ
ペリジドまたはナトリウムビス−（トリメチルシリル）
−アミドを含む。

中和のための適切な酸は、一般の無機または有機酸で
ある。これらは、好ましくは、無機酸例えば塩酸、臭
酸、硫酸またはリン酸、あるいは有機カルボン酸または
スルホン酸例えば酢酸、プロピオン酸、酒石酸またはク
エン酸、及びメタンスルホン酸またはエタンスルホン酸
を含む。

この方法は、一般に、−80℃ないし０℃、好ましく
は、−70℃ないし−20℃の温度範囲で実施される。

一般には、この方法は、常圧下で実施される。この方
法を、昇圧または減圧下で実施することもできる。

もし、３の炭素原子がＲ−立体配置を持つ2,5−ジメ
トキシ−３−イソプロピル−3,6−ジヒドロ−1,4−ピラ
ジンの代わりに、出発物質として対応するＳ−鏡像体を
使えば、予想どうり、（6S），（3R），（１′Ｒ）−立
体配置を持つ化合物IIが形成される。

本発明による式（Ｉ）の4,5−二置換γ−ブチロラク
タムの純粋な鏡像体は、薬物活性化合物のための価値あ
る中間物である。

例えば、ヨーロッパ特許明細書第172,514号から、ク
ラウゼナ（Clausena）ランジウム（lansium（lour））
スキール（Skeels）からの水性抽出物から単離されるク
ラウゼンアミド［（±）−（3S＊），（4R＊），（5R
＊），（7S＊）−３−ヒドロキシ−α−ヒドロキシベン
ジル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オ
ン］は、ラセミ化合物であることが知られている。本発
明による4,5−二置換γ−ブチロラクタム（Ｉ）の純粋
な鏡像体を用いて、今や、（＋）−（3R），（4S），
（5S），（7R）−３−ヒドロキシ−５−α−ヒドロキシ
ベンジル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−
オン及び純粋な鏡像体の形の誘導体を合成することが可
能である。

式（II）の化合物からステップ［Ｃ］で式（Ｘ）の化
合物を得る還元は、化合物（Ｖ）から化合物（IIb）を
得る還元についてすでに述べられたと同じ方法で同じ条
件で実施される。

式（Ｘ）の化合物からステップ［Ｄ］で式（III）の
化合物を得る酸化は、式（IIa）の化合物から式（Ｖ）
の化合物を得る酸化についてすでに述べられたと同じ方
法で同じ条件で実施される。

式（VI）の出発化合物は文献から公知であるか、文献
から公知の方法によって製造することができる［ジー．
エッチ．ココラス，ダブリュー．エッチ．ハルツング，
ジェイ．アム．ケム．ソス．（G.H.Cocolas,W.H.Hartun
g,J.Am.Chem.Soc.）79巻、5203頁（1957）；エフ．ジマ
ルコウスキイ，ピー．パチャリィ，ケム．ベリ．（F.Zy
malkowski,P.Pachaly,Chem.Ber.）100巻、1137頁（196
7）］。

動物実験において、（＋）−クラウゼンアミドは、脳
の低酸素症に対する著しい保護効果並びに著しい抗記憶
喪失効果を持っていた。これらの効果は、脳の治療学及
びヌートロピックス（nootropics）の分野で構造的に最
も密接に関連した化合物であるピラセタムの効果よりも
明らかにずっと強力であった。

高い投薬量において、動物は、なんらの顕著な挙動の
変化を示さなかった。かくして、低酸素症に対する保護
効果は、明らかに、低い酸素要求を生じ得る非特異性の
鎮静作用によるものではない。

この化合物の急性毒性は、非常に低いことがわかっ
た。

本発明は、非毒性の、不活性な、製薬上適当な賦形剤
に加えて本発明による化合物を含む、または、本発明に
よる活性化合物からなる製薬調製物、並びにこれらの調
製物の製造法を含む。

非毒性の、不活性な、製薬上適当な賦形剤とは、あら
ゆる種類の固体状、半固体状または液状希釈剤、フィラ
ーまたは調製助剤であると理解されるべきである。

述べられるべき好ましい製薬調製物は、錠剤、コート
された錠剤、カプセル、丸薬、グラニュー、座薬、溶
液、懸濁液及び乳液、ペースト、軟膏、ゲル、クリー
ム、ローション、粉及びスプレーである。

錠剤、コートされた錠剤、カプセル、丸薬及びグラニ
ューは、一種または二種以上の活性化合物に加えて、一
般的な賦形剤、例えば（ａ）フィラー及び伸展剤、例え
ば澱粉、ラクトーズ、サッカローズ、グリコーズ、マニ
トール及びケイ酸、（ｂ）バインダー、例えばカルボキ
シメチルセルローズ、アルジネート、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドン、（ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、
（ｄ）付加成分、例えばテングサ、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液リターダー、例えばパラフ
ィン、及び（ｆ）吸収促進剤、例えば第四アンモニウム
化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール、グリ
セロールモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオ
リン及びベントナイト、及び（ｉ）潤滑剤、例えばタル
カム、カルシウム及びマグネシウムステアレート、及び
固体状ポリエチレングリコール、あるいは、（ａ）ない
し（ｉ）でリストされた物質の混合物を含むことができ
る。錠剤、コートされた錠剤、カプセル、丸薬及びグラ
ニューは、随時不透明剤を含む一般的な被覆及び外皮で
覆うことができ、そしてまた、それらが、活性化合物だ
けを、あるいは優先的に、腸管のある部分において、随
時遅延して、放出するような組成にすることもできる。
このさい、埋め込み（embedding）化合物として例え
ば、重合物質及びワックスを使うことができる。

活性化合物はまた、随時一または二以上の上述の賦形
剤とともに、マイクロカプセル化された形にもできる。

座薬は、活性化合物に加えて、一般的な水溶性または
水に不溶な賦形剤、例えばポリエチレングリコール、油
脂例えばココア油脂、及び高級エステル（例えばC₁₄ア
ルコールとC₁₆脂肪酸の）、あるいは、これらの物質の
混合物を含むことができる。

軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、活性化合物に
加えて、一般的な賦形剤、例えば動物及び植物油脂、ワ
ックス、パラフィン、澱粉、トラガカントゴム、セルロ
ーズ誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベ
ントナイト、ケイ酸、タルカム及び酸化亜鉛、またはこ
れらの物質の混合物を含むことができる。

粉及びスプレーは、活性化合物に加えて、一般的な賦
形剤、例えばラクトーズ、タルカム、ケイ酸、水酸化ア
ミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉、または
これらの物質の混合物を含むことができる。スプレー
は、さらに、一般的なプロペラント、例えば塩化フッ化
炭化水素を含むこともできる。

溶液及び乳液は、活性化合物に加えて、一般的な賦形
剤、例えば溶媒、可溶剤及び乳化剤、例えば水、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢
酸エチル、ベンジルアルコール、ジメチルホルムアミ
ド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシの芽の
油、オリーブ油、サボテン油及びゴマ油、グリセロー
ル、グリセロールホルマール、テトラヒドロフルフリル
アルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの
脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含むこ
とができる。

非経口投与のために、溶液及び乳液は、また、無菌で
かつ血と等張の形で存在することもできる。

懸濁液は、活性化合物に加えて、一般的な賦形剤、例
えば液状希釈剤、例えば水、エチルアルコール、プロピ
レングリコール、懸濁剤、例えばエトキシ化されたイソ
ステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビト
ール、及びソルビタンエステル、微結晶セルローズ、ア
ルミニウムメタハイドロオキサイド、ベントナイト、テ
ングサ及びトラガカントゴム、またはこれらの物質の混
合物を含むことができる。

上述の調製物は、また、着色剤、防腐剤、並びに、臭
い及び味を改良するための添加剤、例えばペパーミント
オイル及びユーカリ油、及び甘味料、例えばサッカリン
をも含むことができる。

治療上活性な化合物は、好ましくは、上述の薬物調製
物中に、全混合物の約0.1ないし99.5好ましくは、約0.5
ないし95重量パーセントの濃度で存在すべきである。

上述の薬物調製物は、また、本発明による化合物に加
えて、他の薬用活性化合物を含むこともできる。

上述の薬物調製物は、一般的なやり方で、公知の方法
によって、例えば、一または複数の活性化合物を一また
は複数の賦形剤と混合することによって製造される。

静脈投与の場合には、効果的な結果を達成するために
は、体重に関して約0.001ないし1mg/kg、好ましくは約
0.01ないし0.5mg/kgの量を投与することが、一般に、有
利であることが証明されており、そして、経口投与の場
合には、一回の投薬量は、体重に関して約0.01ないし20
mg/kg、好ましくは約0.1ないし10mg/kgである。

それにもかかわらず、体重、及び投与経路の性質、薬
物に対する個々の反応、その調製内容、及びそれらが投
与される時間また間隔の関数として、述べられた量から
逸脱することも、多分、必要であろう。かくして、ある
場合には、上述の最低量よりも少なく使うことで十分で
あろうし、一方、他の場合には、上述の上限を超えねば
ならない。比較的多い量が投与される場合には、それら
を、一日の経過にわたって個々の投与に分割することが
推奨されよう。

（4R），（5R）−立体配置を持ち、そして、（6S），
（3R），（１′Ｒ）−立体配置を持つ化合物IIから製造
することができる式Ｉの化合物を出発物質として用いる
と、（−）−（3S），（4R），（5R），（7S）−３−ヒ
ドロキシ−５−α−ヒドロキシベンジル−１−メチル−
４−フェニル−ピロリジン−２−オンが得られる。

かくして、例えば、述べられるようにして製造された
（4S,5S）−５−メトキシカルボニル−４−フェニル−
ピロリジン−２−オンからの（＋）−（3S），（4R），
（5R），（7S）−３−ヒドロキシ−５−α−ヒドロキシ
ベンジル−１−メチル−４−フェニル−ピロリジン−２
−オンの本発明による合成は、下記の式に従って行うこ
とができる： かくして、ステップ［Ａ］において、（4S,5S）−５
−メトキシカルボニル−４−フェニル−ピロリジン−２
−オン（Ｖ）は、例えばメチルブロマイド、メチルヨオ
ダイド、メチルｐ−トルエンスルホネート、ジアゾメタ
ンまたは硫酸ジメチルのようなメチル化剤で、もし適当
ならば、ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムア
ミド、ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルア
ミドのような塩基の存在下で、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
リン酸トリアミドまたはこれらの混合物のような適切な
溶媒中で、−20℃ないし＋80℃、好ましくは０℃ないし
＋40℃の温度で、メチル化される。特に好ましくは、ス
テップ［Ａ］におけるメチル化は、塩基としてリチウム
ジイソプロピルアミドの存在下で、テトラヒドロフラン
とヘキサメチルリン酸トリアミドの混合物中で、メチル
ヨオダイドで実施される。

ステップ［Ｂ］における（VI）の（4S,5S）−５−ヒ
ドロキシメチル−１−メチル−４−フェニルピロリジン
−２−オン（VII）への還元は、好ましくは、例えばリ
チウムハイドリド−トリエチルボレート、リチウムハイ
ドリド−トリス−（１−メチルプロピル）ボレートまた
はナトリウムボロハイドリドのような複合金属ヒドリド
で、エーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランまたはジオキサンのような不活性溶媒中で、−30℃
ないし＋10℃、好ましくは−20℃ないし０℃の温度で、
実施される。

ステップ［Ｃ］における（VII）の（4S,5S）−５−ホ
ルミル−１−メチル−４−フェニル−ピロリジン−２−
オン（VIII）への酸化は、ジメチルスルホオキサイドを
酸化剤として、トリフルオロ無水酢酸を添加して、例え
ばジクロロメタンまたはクロロホルムのような塩化炭化
水素中、またはジエチルエーテル、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフランのようなエーテル中で、−80℃ないし
０℃、好ましくは−60℃ないし０℃の温度で、実施され
る。

ステップ［Ｄ］において、ホルミル化合物（VIII）
は、エーテル例えばジエチルエーテルまたはテトラヒド
ロフランのような適切な溶媒中で、−20℃ないし＋50
℃、好ましくは−10℃ないし＋30℃の範囲の温度で、フ
ェニルマグネシウムブロマイドと反応して、（4S,5S,7
S）−５−ヒドロキシメチルフェニル−１−メチル−４
−フェニルピロリジン−２−オン（IX）を与える。

ステップ［Ｅ］における（IX）の（4S,5S）−５−ベ
ンゾイル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−
オン（Ｘ）への酸化は、ステップ［Ｃ］における（VI
I）の（VIII）への酸化に関してすでに示したのと同じ
条件下で、実施される。

ステップ［Ｆ］における（Ｘ）の（4S,5S,7R）−５−
ヒドロキシメチルフェニル−１−メチル−４−フェニル
ピロリジン−２−オン（XI）への還元は、ステップ
［Ｂ］における（VI）の（VII）への還元に関してすで
に述べられたのと同じ条件下で、実施される。

ステップ［Ｇ］において述べられている（XI）の（3
R,4S,5S,7R）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル
フェニル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−
オン［（＋）−クラウゼンアミド］（XII）へのヒドロ
キシル化は、過酸化モリブデン／ピリジンまたは酸素の
ような酸化剤で、トリアルキル亜リン酸、例えばトリメ
チル亜リン酸、トリエチル亜リン酸またはトリプロピル
亜リン酸のような亜リン酸塩の存在下で、そして、金属
−有機塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドまた
はブチルリチウムのような塩基の存在下で、エーテル、
例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、あ
るいは、ヘキサメチルリン酸トリアミド、あるいは、そ
れらの混合物のような不活性有機溶媒中で、−80℃ない
し０℃の範囲の温度で、実施される。

製造実施例 実施例１ （3S,6R,1′Ｓ）−2,5−ジメトキシ−６−イソプロピル
−３−［２′−メトキシカルボニル−１′−フェニル］
−エチル−3,6−ジヒドロ−1,4−ピラジン 20g（108.4ミリモル）の（3R）−2,5−ジメトキシ−
３−イソプロピル−3,6−ジヒドロ−1,4−ピラジンの12
0mlの純粋な（absolute）テトラヒドロフラン中の溶液
を、−70℃に冷却し、そして、N₂雰囲気下で、70ml（10
8.4ミリモル）のヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの1.6
N溶液を加えた。混合物をこの温度で10分間撹拌し、そ
して、60mlの純粋なTHF中の19.36g（119.2ミリモル）の
シス桂皮酸メチルの溶液を加えた。混合物を−70℃で12
時間そして−20℃で１時間撹拌し、10mlの純粋なTHF中
に溶かした6.83ml（108.4ミリモル）の氷酢酸を加え、
そして、反応混合物を室温になるようにし、そして300m
lの氷水に注いだ。これを、150mlの酢酸エチルで３回抽
出し、併合した有機抽出物をMgSO₄上で乾燥しそして
過し、そして溶媒を真空中で除去した。すると、33.1g
（理論量の88％）の粗製の標題の化合物が薄黄色のオイ
ルの形で得られた。シリカゲル上でのフラッシュ（Flas
h）クロマトグラフィー［アミコン（Amicon）、粒径20-
45μm;溶離液：トルエン／酢酸エチル＝20/1］によっ
て、4.9g（理論量の13％）の6R,3S,1′Ｒ−異性体［R_f
（トルエン：酢酸エチル＝9:1）＝0.36］に加えて、27.
4g（理論量の73％）のR_f（トルエン：酢酸エチル＝9:
1）＝0.46の純粋な標題の化合物が薄黄色のオイルの形
で得られた。¹ H-NMR（CDCl₃,250MHZ）：δ＝0.57と0.89（各（each）
d,J＝6.9Hz,(CH₃)₂C,2H）;2.1（m;(CH₃)₂CH,1H）;ABMシ
グナル（δ_Ａ＝2.91、δ_Ｂ＝3.18、J_AB＝15.6Hz,J_AM＝J
_BM＝6.8Hz,2H,2′−Ｈ）;3.08（t,J＝3.1Hz,1H,C（３）
−Ｈ）;3.61,3.65及び3.72（各s,各3H,OCH₃）;3.9（dt,
J＝6.8Hz,J＝3.1Hz,1H,C（１′）−Ｈ）;4.34（t,J＝3.
1Hz,1H,C（６）−Ｈ）;7.0−7.25（m,5H,芳香族Ｈ）。

MS;M⁺347 C₁₉H₂₆N₂O₄（346.4） 計算値:C 65.9 Ｈ 7.6 Ｎ 8.1 分析値:C 66.5 Ｈ 7.7 Ｎ 8.0 実施例２ （4S,5S）−５−メトキシカルボニル−４−フェニルピ
ロリジン−２−オン 13.7g（39.5ミリモル）の実施例１からの化合物を、3
17mlの0.25N塩酸中で48時間激しく撹拌した。混合物を1
00mlのジエチルエーテルで３回抽出した（出発物質の回
収）。水溶液を凍結乾燥し、そして残りの残査を5mlの
水に懸濁し、そして約28mlの濃いアンモニア水でpH＝10
に調節した。混合物を、100mlの酢酸エチルで５回抽出
し、飽和するまでNaClを添加し、そしてMgSO₄上で乾燥
し、そして溶媒を真空中で除去した。粗製のアミノ酸エ
ステル混合物を、バルブチューブ中で10時間100℃/0.1m
mHgに保持した。5g（理論量の58％）の［α］_D ²⁰＝209.
05（ｃ＝0.54,MeOH）；R_f＝0.20（酢酸エチル）を持つ
標題の化合物が、残査として得られた。¹ H-NMR（CDCl₃,200mHz）：δ＝2.78（dd,J＝7.5Hz,J＝2
Hz,2H,C（３）−Ｈ）;3.30（s,3H,OCH₃）;3.99（q,J＝
7.5Hz,1H,C（４）−Ｈ）;4.58（d,J＝7.5Hz,1H,C（５）
−Ｈ）;6.85（br,1H,NH）;7.19−7.35（m,5H,C₆H₅）。

（C₁₂H₁₃NO₃,219.24） 計算値:C 65.7 Ｈ 6.0 Ｎ 6.4 分析値:C 65.5 Ｈ 6.1 Ｎ 6.4 実施例３ （4S,5S）−Ｎ−メチル−５−メトキシカルボニル−４
−フェニルピロリジン−２−オン 5g（22.8ミリモル）の実施例２の標題の化合物を、乾
燥したフラスコ中の50mlの純粋なテトラヒドロフラン及
び15mlの純粋なヘキサメチルリン酸トリアミドに溶か
し、N₂雰囲気下でガスバーナーであぶり、そして−70℃
に冷却した。この温度で、THF/ヘキサン中の25.1ミリモ
ルのリチウムジイソプロピルアミドの溶液（15.7mlのヘ
キサン中の1.55N BuLi及び15mlのTHF中の3.5mlのジイソ
プロピルアミンから製造した）を滴加し、混合物をこの
温度でさらに20分間撹拌し、5mlの純粋なTHF中の4.2ml
（0.114モル）のヨウ化メチルの溶液を滴加し、そして
混合物を70℃で１時間撹拌し、そして30分間かけて室温
になさしめた。すべての出発物質が反応する（DCチェッ
ク）とすぐに、反応混合物を200mlのリン酸塩バッファ
ー（pH＝7,pHチェック）上に注ぎ、そして100mlの酢酸
エチルで４回抽出した（最後に塩化ナトリウムを添
加）。乾燥（MgSO₄）し、ロータリーエバポレーター中
で蒸発させると、粗製の標題の化合物が得られ、これを
シリカゲル上で酢酸エチルで過した。すると、5.05g
（理論量の94.6％）のR_f＝0.3（酢酸エチル）及び▲
［α］²⁰ _D▼＝205.95（ｃ＝0.38,MeOH）及び融点:100℃
を持つ純粋な標題の化合物が無色の固体として得られ
た。

IR（KBr）：ν＝1736,1690cm^{-1 1} H-NMR（250MHz,CDCl₃）：δ＝ABXシグナル（δ＝2.70,
δ_Ｂ＝2.95,J_AB＝17.5Hz,J_AX＝10Hz,J_BX＝11Hz,2H,C
（３）−Ｈ）;2,89（S,3H,N−CH₃）;3.30（s,3H,OC
H₃）;3.91（q,J＝10Hz,1H,C（４）−Ｈ）;4.39（d,J＝9
-10Hz,1H,C（５）−Ｈ）;7.18-7.38（m,5H,C₆H₅）。

C₁₃H₁₅NO₃（233.27） 計算値:C 66.9 Ｈ 6.5 Ｎ 6.0 分析値:C 67.1 Ｈ 6.5 Ｎ 6.0 実施例４ （4S,5S）−５−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−
フェニルピロリジン−２−オン 25.6ミリモルのLiB(Et)₃H（THF中の1M溶液として25.6
ml）を、33mlの純粋なテトラヒドロフラン中の3g（12.8
ミリモル）の実施例３の標題の化合物の溶液に、−15な
いし−20℃でN₂雰囲気下で滴加した。混合物を、さらに
−20℃で１時間そして０℃で１時間撹拌し、そして反応
混合物を、約200mlの氷冷2N塩酸中に注ぎ、30分間激し
く撹拌し、そして200mlの酢酸エチルで２回抽出した。
水相を塩化ナトリウムで飽和し、そして再び200mlの酢
酸エチルで２回抽出した。併合した有機抽出物を、少量
の水で洗い、MgSO₄上で乾燥し、そしてロータリーエバ
ポレーター中で蒸発させた。残査を少量のエーテルを用
いて結晶せしめ、そして次に、落下点での濁り度がもは
や観察されなくなるまでペンタンで沈澱させた。吸引
別し、乾燥すると、2.07g（理論量の79％）の融点:93-9
5℃を有する標題の化合物が得られた。

IR（KBr）：ν＝3324,1687cm^{-1 1} H-NMR CDCl₃,300MHz）：δ＝ABMシステムのAB部分，
δ_Ａ＝2.59,δ_Ｂ＝2.97（各dd,J_AB＝15Hz,J_AM＝7.5Hz,J
_BM＝9Hz,2H,C（３）−Ｈ）;2.97（s,3H,N−CH₃）;ABMシ
ステムのAB部分，δ_Ａ＝3.36,δ_Ｂ＝3.62（各dd,J_AB＝1
1.2Hz,J_AM＝J_BM＝3hz,2H,C（７）−Ｈ）;3.72-3.85（m,
2H,C（４）−H,C（５）−Ｈ）;7.32（m,5H,C₆H₅）。

C₁₂H₁₅NO₂（205.26） 計算値:C 70.2 Ｈ 7.4 Ｎ 6.8 分析値:C 70.0 Ｈ 7.4 Ｎ 6.8 実施例５ （4S,5S）−５−ホルミル−１−メチル−４−フェニル
ピロリジン−２−オン 5.6mlの純粋なジクロロメタン中の2.97mlのトリフル
オロ無水酢酸の溶液を、14mlの純粋なジクロロメタン中
の1.9ml（28ミリモル）の純粋なジメチルスルホオキサ
イドの溶液に、N₂雰囲気下で10分間かけて−60℃で、滴
加した。この温度で、混合物を15分間撹拌し、そして25
mlのジクロロメタン中の2.9g（14ミリモル）の実施例４
の標題の化合物の溶液を、温度が−60℃を超えないよう
に、滴加した。撹拌を−60℃で90分間続け、そして混合
物を短時間で（5-10分）−30℃に暖め、そして再び−60
℃に冷却した。この温度で、5.6mlの純粋なトリエチル
アミンをゆっくりと加え、混合物を−60℃で30分間撹拌
し、そして室温に暖めた。60mlの水を加え、相を分離
し、そして水相を25mlのジクロロメタンで３回抽出し
た。併合された有機抽出物を、300mlの水で２回洗い、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そしてロータリーエバポ
レーター中で蒸発させた。すると、2.83g（理論量の100
％）のR_f＝0.25（酢酸エチル）の標題の化合物が得られ
た（¹H-NMRスペクトルによれば91％純度）。乾燥（24時
間、高真空）後、このようにして得られた粗生成物を、
直接さらに反応させた。

IR（CHCl₃）：ν＝1734,1689cm^{-1 1} H-NMR（300MHz,CDCl₃）：δ＝2.79（dd,J＝5.3Hz,J＝
9.7Hz,2H,C（３）−Ｈ）;2.91（s,3H,N−CH₃）;4.02
（q,J＝9.7Hz,1H,C（４）−Ｈ）;4.30（dd,J＝1Hz,J＝
9.7Hz,1H,C（５）−Ｈ）;7.3（m,5H,C₆H₅）;9.17（d,J
＝1Hz,1H,CHO）。

実施例６ （4S,5S,7S）−５−ヒドロキシメチルフェニル−１−メ
チル−４−フェニルピロリジン−２−オン 4.4mlの純粋なテトラヒドロフラン中の48g（1.67ml,
0.0156モル）のブロモベンゼンの溶液を、THFがゆるや
かに沸騰するように、N₂下で0.39gのMg充填物に滴加し
た。次に、10mlの純粋なTHFを加え、そして混合物を、
全部のマグネシウムが溶けるまで（1-2時間）、還流下
で煮沸加熱した。

溶液を０℃に冷却し、そして激しく撹拌しながら、25
mlの純粋なTHF中の2.47g（0.012モル）の実施例５の標
題の化合物の溶液を、温度が５℃を超えないように、滴
加した。場合によっては、撹拌性を改善するために純粋
なTHFを加えることが必要であった。次に、反応混合物
を０−５℃で１時間撹拌し、35mlの0.5NHCl/氷に注ぎ、
そして30mlの酢酸エチルで４回及び30mlのジクロロメタ
ンで２回抽出した。併合した酢酸エチル及びジクロロメ
タン抽出物を（別々に！）、20mlの水で２回洗い、併合
し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を（真
空中で）除去した後の残査を、それが結晶化するまで10
mlのエーテルとすり砕いた。次に、50mlのペンタンをゆ
っくりと加え、そして混合物を冷蔵庫中で一晩放置し
た。固体を吸引別すると、2.5g（理論量の74.3％）の
融点:210-212℃を持つ標題の化合物が得られた。

［α］_D ²⁰＝173.1（ｃ＝0.5,MeOH） IR（KBr）：ν＝3362,1654cm^{-1 1} H-NMR（300MHz,d₆−DMSO）：δ＝2.21（S,3H,NCH₃）;
2.24（dd,ABMシステムのＡ部分，J_AB＝15.7Hz,J_AM＝9.4
Hz,1H,シス−Ｃ（３）−Ｈ）;3.05（dd,ABMシステムの
Ｂ部分，J_BM＝12.7Hz,1H,トランス−Ｃ（３）−Ｈ）;3.
80（dt,ABMシステムのＭ部分，J_AM＝9.4Hz,J_B＝12.7Hz,
J_4.5＝8.5Hz,1H,C（４）−Ｈ）;4.15（dd,J＝8.5hz,J＝
1Hz,1H,C（５）−Ｈ）;4.26（dd,J＝6Hz,J＝1Hz,1H,C
（７）−Ｈ）;5.35（d,J＝6Hz,1H,OH）;7.15-7.5（m,10
H,C₆H₅）。

C₁₈H₁₉NO₂（281.4） 計算値:C 76.8 Ｈ 6.8 分析値:C 76.5 Ｈ 6.8 実施例７ （4S,5S）−５−ベンゾイル−１−メチル−４−フェニ
ルピロリジン−２−オン 34mlの純粋なジクロロメタン中の1.8mlのトリフルオ
ロ無水酢酸の溶液を、8.7mlの純粋なジクロロメタン中
の1.2ml（0.0171モル）の純粋なジメチルスルホオキサ
イドの溶液に、N₂雰囲気下で−60℃で10分間かけて、滴
加した。この温度で、混合物をさらに15分間撹拌し、そ
して約70mlの純粋なジクロロメタン中の2.4g（0.0085モ
ル）の実施例６の標題の化合物の溶液を、温度が−60℃
を超えないように、滴加した。−60℃で撹拌を90分間続
け、そして混合物を短時間で（9-10分）−30℃に暖め、
そして再び−60℃に冷却した。この温度で、3.4mlのト
リエチルアミンをゆっくりと加え、そして混合物を−60
℃で20分間撹拌し、そして室温まで暖めた。37mlの水を
加え、相を分離し、そして水相を25mlのジクロロメタン
で３回抽出した。併合された有機抽出物を30mlの水で２
回洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そしてロータリ
ーエバポレーター中で蒸発させた。残査を、20mlのエー
テルと２回、ロータリーエバポレーター中で蒸発させ
た。すると、2.3g（理論量の100％）の標題の化合物
が、融点:115-116℃及びR_f＝0.25（酢酸エチル）を持つ
固体として得られた。¹H-NMRスペクトルによれば純粋な
粗生成物を、直接さらに反応させた。

IR（KBr）：ν＝1695,1682cm^{-1 1} H-NMR（300MHz,CDCl₃）：δ＝2.78と2.91（ABMスペク
トルのAB部分，J_AB＝16.5Hz,J_AM＝J_BM＝8.3Hz,2H,C
（３）−Ｈ）;2.88（s,3H,N−CH₃）;4.02（q,J＝8.3Hz,
1H,C（４）−Ｈ）;5.42（d,J＝8.3Hz,1H,C（５）−
Ｈ）;7.0,7.21.7.59,7.50（各m,10H,C₆H₅）。

実施例８ （4S,5S,7R）−５−ヒドロキシメチルフェニル−１−メ
チル−４−フェニルピロリジン−２−オン 8.3ミリモルのLiB(Et)₃I（8.3mlのTHF中の1M溶液）
を、−15℃ないし−20℃でN₂雰囲気下で、20ないし27ml
の純粋なテトラヒドロフラン中の2.3g（8.2ミリモル）
の実施例７の標題の化合物の溶液に、滴加した。混合物
を０℃でさらに１時間撹拌し、そして反応混合物を10ml
の氷冷1N HCl中に注ぎ、そして20mlの酢酸エチルで２回
抽出した。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、そして再
び、20mlの酢酸エチルで２回抽出した。併合された有機
抽出物をMgSO₄上で乾燥し、そしてロータリーエバポレ
ーター中で蒸発させた。残査をジクロロメタンに溶か
し、そして10mlの水で２回洗った。有機相を乾燥し（Mg
SO₄）、そしてロータリーエバポレーター中で蒸発させ
た。残査を10mlのエーテルを用いて結晶させ、そして次
に、落下点における濁り度がもはや観察されなくなるま
で、撹拌しながらペンタンをゆっくりと添加した。沈澱
物を吸引別し、そして乾燥した。すると、1.6g（理論
量の72％）の融点:189-195℃を持つ標題の化合物が得ら
れた。¹H-NMRによれば、生成物は95％純粋であり、そし
てそれを、直接さらに反応させた。

分析のために、それをアセトンから再結晶した（融
点:197-8℃）。

IR（KBr）：ν＝3251,1692cm^{-1 1} H-NMR（300MHz,DMSO）：δ＝1.97と2.05（ABMシグナ
ル，β，J_AB＝13.5Hz,J_AM＝8.2Hz,J_BM＝13Hz,2H,C
（３）−Ｈ）;2.91（s,3H,N−CH₃）;3.82（dt,J_AM＝J
_4.5＝8.2Hz,J_BM＝13Hz,1H,C（４）−Ｈ）;4.27（dd,J＝
8.2Hz,J＝1.5Hz,1H,C（５）−Ｈ）;4.65（dd,J＝1.5Hz,
J＝3.5Hz,1H,C（７）−Ｈ）;5.34（d,J＝3.5Hz,1H,C−
（７）−OH）;6.70,7.11,7.25（各m,10H,C₆H₅）。

C₁₈H₁₉NO₂（281.4） 計算値:C 76.8 Ｈ 6.8 Ｎ 5.0 分析値:C 77.0 Ｈ 6.9 Ｎ 5.0 実施例９ （3R,4S,5S,7R）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメ
チルフェニル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−
２−オン［（＋）−クラウゼンアミド］ 12.25mlの純粋なテトラヒドロフラン及び3.25mlの純
粋なヘキサメチルリン酸トリアミド中の0.44g（1.57ミ
リモル）の実施例８の標題の化合物の溶液をフラスコ中
に入れ、真空中であぶり、そして高純度窒素で覆い、そ
して−70℃に冷却した。この温度で、4.5mlの純粋なTHF
/ヘキサン中の0.0038モルのLDAの溶液（2mlのTHF中の0.
553mlのジイソプロピルアミンに、2.6mlのｎ−ブチルリ
チウムの1.5Nヘキサン溶液を−20℃ないし０℃で添加す
ることによって製造した）を滴加した。混合物を−70℃
ないし−60℃でさらに１時間撹拌し、0.13mlの新たに蒸
留された亜リン酸トリメチル（少量の純粋なテトラヒド
ロフラン中に溶かした）を加え、そして純粋な酸素（H₂
SO₄及びP₄O₁₀上で乾燥した）を導入した（50-100ml/
分）。DCチェック（SiO₂;EA/MeOH:2/1;標題の化合物に
たいしてR_f＝0.3そして出発物質にたいしてR_f＝0.37、
メサーズ．メルク、ダルムシュタット（Messrs.Merck,D
armstadt）のモリブダトリン酸スプレー試薬で着色）に
よってもはや（生成物／出発物質）の比率が変化しなく
なるとすぐに（２−３時間）、混合物を、氷で冷やしな
がら15mlの0.5N HCl上に注ぎ、そして、もし必要なら
ば、pH3ないしpH4まで酸性化した。

相を分離し、そして水相を10mlの酢酸エチルで４回抽
出した。併合した有機抽出物を10mlの水で３回洗い、Mg
SO₄上で乾燥し、そしてロータリーエバポレーター中で
蒸発させた。残査を5-10mlのエーテル中に入れ、そして
結晶化が始まるまで、撹拌し、そして、落下点において
もはや濁り度が観察されなくなるまで、多量のペンタン
を撹拌しながらゆっくりと加えた。混合物を冷蔵庫中に
一晩放置し、そして吸引過した。すると、約0.4gの粗
な固体が得られ、これは、標題の化合物以外に、約35-4
0％の出発物質を含んでいた。精製のために、それをメ
タノールから２回再結晶した。すると、標題の化合物が
純度約95％で得られる。アルミナ（中性）上でのクロマ
トグラフィーによって、少ない損失で純粋な出発物質の
回収が進む。この目的のために、粗生成物をシリカゲル
に吸着させる（暖かいMeOHへの溶解、５重量部のシリカ
ゲルの添加、ロータリーエバポレーター中で蒸発、そし
てさらに、乾いた粉末のメタノールのない生成物が生じ
るまで、ロータリーエバポレーター中での酢酸エチルと
の数回の蒸発）。吸着物をAl₂O₃（中性、50重量部）の
カラムに仕込み、そして出発物質を酢酸エチルで最初に
溶出させる（フラッシュクロマトグラフィー、DC及び分
析HPLCでのチェック）。次に、標題の化合物を、酢酸エ
チル／メタノール混合物（40/1、20/1そして次に10/1）
で溶出させる。エーテルで結晶化を開始し、結晶を水で
良く撹拌し、そして吸引別し、そして高真空中（30-4
0℃、24時間）で乾燥すると、0.22g（理論量の46.1％）
の236-7.5℃（信頼すべき（±）−クラウゼンアミド:23
6-7℃）の（＋）−クラウゼンアミド（水和物は1/4モル
のH₂Oを含む）が得られた。約98％純度（¹H-NMRによれ
ば、それは約２％の出発物質を含む）。0.1gの純粋な出
発物質を回収することが可能であった。

［α］²⁰＝＋123.19（Ｃ＝0.46,DMSO/H₂O＝9/1容量％） IR（KBr）：ν＝3402,3321,1689cm^{-1 1} H-NMR（300MHz,DMSO）：δ＝3.01,（s,3H,N−CH₃;3.50
（dd,J＝8Hz,J＝10.5Hz,1H,C（４）−Ｈ）;3.82（dd,J
＝10Hz,J＝7Hz,1H,C（３）−Ｈ）;4.30（dd,J＝8Hz,J＝
2Hz,1H,C（５）−Ｈ）;4.65（dd,J＝2Hz,J＝3Hz,1H,C
（７）−Ｈ）;5.39（d,J＝7Hz,1H,C（３）−OH）;5.45
（d,J＝3Hz,1H,C（７）−OH）;6.61-6.64（m,2H,芳香族
Ｈ）;7.03-7.28（m,8H,芳香族Ｈ）。

C₁₈H₁₉NO₃＋1/4H₂O（315.37） 計算値:C 71.6 Ｈ 6.5 分析値:C 71.6 Ｈ 6.4

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 式中、 Ｒ′は水素またはメチルを表し、 Ｒ″は水素またはヒドロキシルを表し、 R¹は、４までの炭素原子を持つアルキルまたはアルコキ
   シ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、
   トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニト
   ロ、シアノ、４までの炭素原子を持つアルコキシカルボ
   ニル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、４まで
   の炭素原子を持つアルキルスルホニル、ヒドロキシルま
   たは式 ここにおいて、 R³及びR⁴は、同一または異なっており、そして、水素、
   ４までの炭素原子を持つアルキル、フェニル、ベンジル
   またはアセチルを表す、 の基によって置換されていても良いフェニルを表し、あ
   るいは、 フリル、チエニルまたはピリジルを表すか、または、６
   までの炭素原子を持ち、そしてフルオロ、クロロ、ブロ
   モ、フェニル、チエニル、ピリジル、フリルまたは４ま
   での炭素原子を持つアルコキシによって置換されていて
   も良い、直鎖の、分岐した、または環式のアルキルを表
   し、そして、 Ｒはα−ヒドロキシベンジルまたは式CO₂R²の基を表
   し、ここで R²は、４までの炭素原子を持つ直鎖の、または分岐した
   アルキルを表し、そして、 式中、 環の５の位置の炭素原子は、Ｓ−立体配置を持ち、そし
   て４の位置の置換基R¹は、５の位置の置換基Ｒ″に関し
   てシス立体配置を持つ、 の化合物。
2. 【請求項２】Ｒ′がメチルであり、Ｒ″がヒドロキシル
   であり、Ｒがα−ヒドロキシベンジルであり、そして
   R¹がフェニルであって、（3R,4S,5S,7R）−３−ヒドロ
   キシ−５−ヒドロキシメチルフェニル−１−メチル−４
   −フェニルピロリジン−２−オンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】一般式 式中、 Ｒ′は水素またはメチルを表し、 Ｒ″は水素またはヒドロキシルを表し、 R¹は、４までの炭素原子を持つアルキルまたはアルコキ
   シ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、
   トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニト
   ロ、シアノ、４までの炭素原子を持つアルコキシカルボ
   ニル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、４まで
   の炭素原子を持つアルキルスルホニル、ヒドロキシルま
   たは式 ここにおいて、 R³及びR⁴は、同一または異なっており、そして、水素、
   ４までの炭素原子を持つアルキル、フェニル、ベンジル
   またはアセチルを表す、 の基によって置換されていても良いフェニルを表し、あ
   るいは、 フリル、チエニルまたはピリジルを表すか、または、６
   までの炭素原子を持ち、そしてフルオロ、クロロ、ブロ
   モ、フェニル、チエニル、ピリジル、フリルまたは４ま
   での炭素原子を持つアルコキシによって置換されていて
   も良い、直鎖の、分岐した、または環式のアルキルを表
   し、そして、 Ｒはα−ヒドロキシベンジルまたは式CO₂R²の基を表
   し、ここで R²は、４までの炭素原子を持つ直鎖の、または分岐した
   アルキルを表し、そして、 式中、 環の５の位置の炭素原子は、Ｓ−立体配置を持ち、そし
   て４の位置の置換基R¹は、５の位置の置換基Ｒ″に関し
   てシス立体配置を持つ、 の化合物の製造法であって、 一般式（II） 式中、 R¹及びR²は上で与えられた意味を持ち、そして、 R⁷は、４までの炭素原子を持つ直鎖の、または分岐した
   アルキルを表し、 式（II）におけるジヒドロピラジン環の６の位置の炭素
   原子はＲ−立体配置を持ち、式（II）におけるピラジン
   環の３の位置の炭素原子はＳ−立体配置を持ち、そし
   て、１′の位置の炭素原子は、もしR¹がCH₂COOR²基より
   も高い優先性を持つならばＳ−立体配置を持ち、もしR¹
   がCH₂COOR²基よりも低い優先性を持つならばＲ−立体配
   置を持つ、 のジヒドロピラジンを、最初に不活性溶媒中で酸で加水
   分解し、次に生じた酸性のアミノ酸塩と塩基から不活性
   溶媒中で遊離のアミノ酸を製造し、そして遊離の酸を次
   に環化し、場合により、さらに生成物をメチル化剤を用
   いてＮ−メチル化し、次いで５位の置換基を複合金属ヒ
   ドリドを用いてメチロール基に還元した後、該メチロー
   ル基をホルミル基に酸化し、次いでグリニヤール反応を
   行ってホルミル基をα−ヒドロキシベンジル基へ転化
   し、さらに必要があれば、α位のヒドロキシル基を酸化
   した後に再還して別の立体置換をもつα−ヒドロキシベ
   ンジル基に転化することを特徴とする製造法。