JPH085779B2

JPH085779B2 - フレロキサシン点眼液

Info

Publication number: JPH085779B2
Application number: JP24757889A
Authority: JP
Inventors: 信二上條; 淳今井; 和秀日比野
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-09-22
Filing date: 1989-09-22
Publication date: 1996-01-24
Anticipated expiration: 2011-01-24
Also published as: JPH03109326A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は有効成分として、6,8−ジフルオロ−１−
（２−フルオロエチル）−1,4−ジヒドロ−７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸（以下、一般名に従って「フレロキサシン
（fleroxacin）」と称する）又はその塩を含有する点眼
液に関する。

［従来の技術及び発明が解決しようとする問題点］フレロキサシンは、広域スペクトルのグラム陽性並び
にグラム陰性の菌に対し、強い活性を有するニューキノ
ロン系抗菌薬である（米国特許4,398,029号）。ニュー
キノロン系抗菌薬のうち点眼液として医療に供せられて
いるものには、ノルフロキサシン、オフロキサシンなど
がある（特開昭60−123420号）。フレロキサシンもニュ
ーキノロン系抗菌薬として外眼部感染症に対して有効性
を発揮する可能性のあることが示唆されるが、その点眼
液は未だ提案されていない。その理由は、点眼液はpHを
できるだけ中性域に保持することが、眼粘膜組織への痛
み、刺激を軽減する上で重要であるが、フレロキサシン
はその性質上、酸性、中性域での溶解度が極めて低く、
公知技術では点眼液として製することはできないからで
ある。

一般に、ニューキノロン系抗菌薬を可溶化する方法と
しては、アルミニウム、マグネシウム又は亜鉛を構成部
分とする金属化合物を添加する方法が提案されている
（特開昭63−188626号）が、しかし、これらの金属化合
物は収れん作用が強く、多量に用いた場合には副作用を
惹起する可能性は高く、点眼剤の成分として多量に添加
されるのに不都合である。

溶解補助剤として一般に用いられるものとしては、例
えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンフェ
ニルエーテル、ラウロマクロゴールなどの非イオン界面
活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム、コール酸ナトリウム
等のアニオン界面活性剤、ジメチル−β−シクロデキス
トリン、ヒドロキシプロビル−β−シクロデキストリン
などのシクロデキストリン類、ポリビニルピロリドン、
カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース等の高分子、多価アルコール、グリセリン、ポリ
エチレングリコールなどの溶剤、その他カフェインなど
が知られている。

しかし、これらの成分ではフレロキサシンを中性領域
で0.1w/v％以上溶解することができない。

［問題点を解決するための手段］上記目的を実現するために本発明者が鋭意検討を重ね
たところ、フレロキサシンは、カルシウム塩類を添加す
ることによってpH6〜７の中性域において点眼液として
の有効な活性を発揮する溶解度を有することを見出し、
かかる知見に基づいて本発明をなすに至ったものであ
る。

すなわち本発明よりなる点眼液の特徴は、フレロキサ
シンを有効成分として0.1〜1.0w/v％含有し、かつ、溶
解補助剤として、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、炭
酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、グルコン酸カ
ルシウム等のカルシウム塩類の１種又は２種以上を、0.
1〜10w/v％含有するところにある。

フレロキサシンの溶解度を更に高めるためには、カル
シウム塩に加えてマグネシウム塩を添加することによ
り、溶解度において一層優れた効果を得ることができ
る。

本発明のフレロキサシン点眼液において、必須成分で
ある溶解補助剤として用いることができる上記カルシウ
ム塩類としては、医薬用として用いられるカルシウム塩
をいずれも用いることができる。その添加量はカルシウ
ム塩の種類によっては異なるが、0.1〜10w/v％の範囲で
添加することが必要である。フレロキサシンの1.0w/v％
溶液を得るためには、上記のいずれのカルシウム塩でも
10w/v％以上を必要としないし、この範囲を越えると、
点眼液には高濃度となりすぎ、眼粘膜への障害性が危惧
される。また、少なくとも0.1w/v％以上を添加しないと
安定なフレロキサシン溶液として保存しえない。

フレロキサシンの溶解度は、上記のカルシウム塩類
に、更に硝酸マグネシウム、塩化マグネシウム又は酸化
マグネシウム等のマグネシウム塩を加えて併用する場合
には、驚くべきことに、フレロキサシンの溶解度が飛躍
的に増加される。マグネシウム等の金属化合物を加えて
溶液を調製する場合においては、これらにカルシウム塩
を加えて金属化合物の量を減少させることができ、ひい
ては副作用低減につながる。

このカルシウム塩とマグネシウム塩の共存下における
フレロキサシンの溶解度は、それぞれの単独の場合に比
べ1.2倍の溶解度を示す。併用効果の評価をINDEXとして
求めた結果を表１に示した。この第１表よりカルシウム
塩とマグネシウム塩との併用がそれぞれ相乗的に作用し
ていることが分かる。

本発明により、フレロキサシンの有効な点眼液の調製
が初めて可能になった。

本発明の点眼液には、上記成分の他に必要に応じて適
宜他の成分を含有させることができる。

例えば、本発明の点眼液には保存剤が含有させること
ができ、このような保存剤としては、塩化ベンザルコニ
ウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、
パラオキシ安息香酸エステル、ベンジルアルコール、ク
ロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、フェニルエ
チルアルコールなどが例示され、これらのうちから１種
又は２種以上を混合して、0.001〜1.0w/v％の濃度で添
加することができる。

また、本発明の点眼液には、眼粘膜に対する刺激を緩
和する目的で、等張化剤を添加することができる。等張
化剤には、塩化ナトリウム、ブドウ糖、果糖、リン酸水
素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、グリセリン等
が用いられ、これらは１種又は２種以上を混合して用い
ることができる。添加量は溶液の浸透圧を測定して決定
し、等張溶液とする。

その他、本発明のフレロキサシン点眼液には必要に応
じて、粘漿剤を加えることができる。粘漿剤は点眼剤に
粘性を与え、点眼された液が眼の外に流出することを防
いで、薬液の結膜のう内滞留時間を延長させる作用をす
る。その作用により、薬効の持続性と眼内移行性は増強
され、薬物の生物学的利用率を高めることができる。

本発明のフレロキサシン点眼液において、このような
粘漿剤として用いることができる例として、グリセリ
ン、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール、ソ
ルビトール、ショ糖などの糖類、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースなどのセルロース類、ポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキ
シビニルポリマーなどの合成高分子化合物その他、コン
ドロイチン硫酸、アルギン酸ナトリウムなどを用いるこ
とができる。これらを添加する場合、これらの１種又は
２種以上を混合して用いることができ、0.01〜10w/v％
を添加するのが適当である。

［発明の効果］本発明よりなるフレロキサシン点眼液は、中性溶液で
眼粘膜刺激性のない広範囲抗菌スペクトルを有する点眼
剤として、各種外眼部感染症の臨床適用が可能であると
いう効果がある。

［参考例］下記表１に示す各種塩類溶液（10mg/ml）を0.1N水酸
化ナトリウム試液pH7付近に調整したあと、25゜におけ
るフレロキサシンの溶解度を測定し、その結果を表１に
示した。

［実施例］以下に本発明によるフレロキサシン点眼液について、
実施例をもって詳細に説明する。

実施例１フレロキサシン3g及び乳酸カルシウム40gに滅菌精製
水100mlを加え、加温溶解し、水酸化ナトリウム溶液を
加えてpHを6.2に調整後、滅菌精製水を加えて1000mlと
した。次に、0.22μｍのメンブランフィルターでろ過し
た後、点眼容器に充てんし、フレロキサシン0.3w/v％の
点眼液を製することができた。

実施例２フレロキサシン3g及びパントテン酸カルシウム60gに
滅菌精製水100mlを加えて溶解し、水酸化ナトリウム溶
液を加えてpHを6.2に調整後、塩化ベンザルコニウム0.0
5gを加えて溶解し、滅菌精製水を加えて1000mlとした。
次に、0.22μｍのメンブランフィルターでろ過した後、
点眼容器に充てんし、フレロキサシン0.3w/v％の点眼液
を製することができた。

実施例３フレロキサシン3g、塩化カルシウム10g及び塩化ナト
リウム2gに滅菌精製水100mlを加えて溶解し、水酸化ナ
トリウム溶液を加えてpHを6.2に調整後、カルボキシメ
チルセルロース3gを加えて溶解し、滅菌精製水を加えて
1000mlとした。次に、0.22μｍのメンブランフィルター
でろ過した後、点眼容器に充てんし、フレロキサシン0.
3w/v％の点眼液を製することができた。浸透圧は280mOs
mであった。

実施例４フレロキサシン3g、塩化カルシウム2g、硝酸マグネシ
ウム2g及びブドウ糖40gに滅菌精製水100mlを加えて溶解
し、水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを6.2に調整後、
滅菌精製水を加えて1000mlとした。次に、0.22μｍのメ
ンブランフィルターでろ過した後、点眼容器に充てん
し、フレロキサシン0.3w/v％の点眼液を製することがで
きた。

実施例５フレロキサシン3g、塩化カルシウム2g、塩化マグネシ
ウム2g及び塩化ナトリウム7gに滅菌精製水100mlを加え
て溶解し、水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを6.2に調
整後、滅菌精製水を加えて1000mlとした。次に、0.22μ
ｍのメンブランフィルターでろ過した後、点眼容器に充
てんし、フレロキサシン0.3w/v％の点眼液を製すること
ができた。

実施例６フレロキサシン3gにパントテン酸カルシウム20g及び
ブドウ糖30gを加えて溶解し、水酸化ナトリウム溶液を
加えてpHを6.2に調整後、滅菌精製水を加えて1000mlと
した。次に、0.22μｍのメンブランフィルターでろ過し
た後、点眼容器に充てんし、フレロキサシン0.3w/v％の
点眼液を製することができた。

実施例７フレロキサシン3gにグルコン酸カルシウム30gを加え
て溶解し、水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを6.2に調
整後、滅菌精製水を加えて1000mlとした。次に、0.22μ
ｍのメンブランフィルターでろ過した後、点眼容器に充
てんし、フレロキサシン0.3w/v％の点眼液を製すること
ができた。

実施例８フレロキサシン1g及び乳酸カルシウム15gに滅菌精製
水100mlを加え、加温溶解し、これに塩化ナトリウム0.5
gを溶かし、滅菌精製水を加えて800mlとした。次に、水
酸化ナトリウム溶液を加えてpHを6.5に調整後、減菌精
製水を加えて1000mlとした。この液を0.22μｍのメンブ
ランフィルターでろ過した後、点眼容器に充てんし、フ
レロキサシン0.1w/v％の点眼液を製することができた。

実施例９フレロキサシン10g、塩化カルシウム2.5g及び塩化ナ
トリウム3gに滅菌精製水200mlを加えて溶解し、水酸化
ナトリウム溶液を加えてpHを6.5に調整後、滅菌精製水
を加えて1000mlとした。次に、0.22μｍのメンブランフ
ィルターでろ過した後、点眼容器に充てんし、フレロキ
サシン0.3w/v％の点眼液を製することができた。

実施例10 フレロキサシン3g及び乳酸カルシウム40gに滅菌精製
水100mlを加え、加温溶解し、水酸化ナトリウム溶液を
加えてpHを6.5に調整した。この液に、メチルセルロー
ス3g及び塩化ベンザルコニウム0.05gを加えて溶解し、
滅菌精製水を加えて全量1000mlとした。次に、0.22μｍ
のメンブランフィルターでろ過した後、点眼容器に充て
んし、フレロキサシン0.3w/v％の点眼液を製することが
できた。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効成分として、6,8−ジフルオロ−１−
（２−フルオロエチル）−1,4−ジヒドロ−７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸又はその塩を0.1〜1.0w/v％、及び溶解補
助剤としてカルシウム塩を含有することを特徴とするフ
レロキサシン点眼液。
【請求項２】請求項１において、溶解補助剤としてのカ
ルシウム塩が、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、パン
トテン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム及び炭酸カ
ルシウムから選ばれた１種又は２種以上であり、これを
0.1〜10w/v％を含有することを特徴とするフレロキサシ
ン点眼液。
【請求項３】請求項１又は２において、溶解補助剤とし
て、カルシウム塩と共に、硝酸マグネシウム、塩化マグ
ネシウム又は酸化マグネシウムから選ばれた１種又は２
種以上のマグネシウム塩を含有し、マグネシウムイオン
／カルシウムイオン比が２〜0.2であることを特徴とす
るフレロキサシン点眼液。
【請求項４】請求項１ないし３のいずれかにおいて保存
剤、等張化剤、粘漿剤の少なくとも１つを含むことを特
徴とするフレロキサシン点眼液。