JPH085786B2 - 末梢神経障害の治療処置におけるアセチル−ｌ−カルニチンの使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、末梢神経障害（ニューロパシー）の治療
学的処置を目的とするアセチル−Ｌ−カルニチンまたは
その医薬的に許容される塩類の新規医薬用途に関するも
のである。

［従来の技術］ アセチル−Ｌ−カルニチンの治療用途は既に知られて
いる。例えば、米国特許第4194006号は、アセチルカル
ニチンを心筋不整脈および心筋虚血の治療処置に使用す
ることを記載している。米国特許第4343816号は、レイ
ノルド病および末端チアノーゼのような動脈に関する機
能性末梢血管疾患の治療処置に対するアセチルカルニチ
ンの使用を記載している。米国特許第4346107号は、老
人性および早老性痴呆並びにアルツハイマー病に見られ
るような大脳代謝障害患者の処置におけるアセチルカル
ニチンの治療効果を記載している。しかし、アセチル−
Ｌ−カルニチンの既知治療用途とこの発明が対象とする
新規用途との間には全く関係がない。

このことは、後述の、末梢神経障害に対するアセチル
−Ｌ−カルニチンの効果についての生化学的試論から明
らかである。

末梢神経障害の語は、末梢神経および付随支持構造が
関連した、脳幹および脊髄運動ニューロン、および／ま
たは一次感覚ニユーロン、および／または末梢自律神経
ニユーロンの一群の持続性障害に対して適用される。

臨床的には、これらの疾患は、運動機能障害（衰弱、
筋力低下、腱反射消失）、感覚障害（虫走感覚すなわち
ぎ走感、および皮ふ強冷感、熱感またはナイフ様痛感、
異感覚または麻痺感覚帯の出現等）、自律神経系障害
（発汗消失、瞳孔異常、唾液分泌および涙液分泌異常）
またはこれらの組合わせにより明確化する。

病因については、末梢神経障害は雑多な疾病群を構成
する。その理由は、病因がウイルス感染（帯状疱疹）、
虚血（動脈硬化）、代謝失調（糖尿病、腎および肝不
全）、薬物毒性（アドリアマイシン、イソニアジド、ニ
トロフラントイン）、機械的ストレス（骨の圧迫、狭さ
く、骨折、脱臼）、放射線、遺伝的要因および免疫系病
変に続発するものであり得るからである。

しかし、疾病形態の実際の病因が何であるにせよ、細
胞脂質、コレステロールおよびガングリオシドの変化に
より生ずる膜の流動性の変化を常に検出することができ
る。

脂質は、蛋白質の３次および４次構造の規定、並びに
アデノシン３りん酸構造の安定性維持に極めて重要な役
割を演ずる。

［発明の記載］ 驚くべきことに、アセチル−Ｌ−カルニチンおよびそ
の医薬的に許容される塩類が、末梢神経障害の処置（治
療に）有効であることが判明した。

したがって、この発明は、末梢神経障害の治療処置用
医薬組成物の製造におけるアセチル−Ｌ−カルニチンお
よび医薬的に許容される塩類の使用を提供するものであ
る。実際上は、アセチル−Ｌ−カルニチン約1000〜約20
00mgまたはその医薬的に許容される塩類の均等量が毎日
経口的または非経口的に投与される。一般に、処置は約
30−60日間継続する。

この発明の治療用途に関して、最も好適な医薬組成物
は、単位用量形態として、アセチル−Ｌ−カルニチン約
500〜約1000mgまたはその医薬的に許容される塩類の均
等量と医薬用賦形剤を含むものであることが明らかであ
る。

適当な単位用量形態組成物の例は、米国特許第446439
3号に記載されている。

末梢神経障害の処置におけるアセチル−Ｌ−カルニチ
ンの効果は、実験動物モデルを用いる薬理実験および臨
床実験の両者で確認された。これらの実験の若干例を以
下に示す。

［薬理実験］ ラットにおける座骨神経の切断および直後顕微外科再
構築後の機能回復の評価。

この実験では、体重200〜250gの雄性ウイスター系ラ
ットを使用した。一般麻酔（ネムブタール、4mg/100g、
ep）後、座骨神経を両側大腿部で無菌的に分離した。神
経は、丁度大殿筋へ向かう枝を離れた所で切目を入れ、
直後に顕微外科的神経周囲−周囲ふん合術により再構築
した。手術後、ラットを４個の群に無作為的に分け、下
表にしたがって皮下注射した。

実験群 ラット数 薬剤 用量／日 Ｉ ５ 食塩水 0.2ml II ５ Ｌ−カルチニン 50mg/kg III ５ アセチル-L-カルチニン 50mg/kg IV ５ ガングリオシド 50mg/kg 処置は第１日の手術１分後に開始し８週間続けた。こ
の期間後、機能の回復度をリチャードソン等「ラットの
末梢神経に対する衝撃的傷害」［ジャーナル・オブ・ニ
ューロサージェリー（J.Neurosurg.）51巻178−187頁
（1979年）］およびザレブスク等「正常・免疫寛容ラッ
トの神経同種移植による神経修復の評価」［ジャーナル
・オブ・ニューロサージェリー（J.Neurosurg.）52巻55
7−563頁（1980年）］の提案に係る下記スケールにした
がって評価した。

０ 前頚骨筋（AT）および長趾伸筋（TLE）の萎縮、垂
足 １ ATとTLEの萎縮なし、垂足 ２ ATとTLEの萎縮なし、垂足なし ３ ATとTLEの萎縮なし、足の背側屈曲回復 ４ ATとTLEの萎縮なし、趾開 （結果） 機能回復度を下表に示す。

実験群 評価結果 Ｉ 2.2±1.0 II 2.8±1.1 III 3.3±0.7 IV 1.1±1.1 評価結果は、プラセボ処理の対照群に対してアセチル
−Ｌ−カルニチン処理のIII群が有意に高かった（ｐ
0.05）。

［臨床実験］ 急性または慢性末梢神経障害の患者27名を用いた。患
者中、６名は糖尿病性多発神経障害、９名はヘルパス後
の神経障害、４名は放射性神経障害、５名は求心路遮断
神経障害（カウサルギー、幼肢症候群）、３名は外傷性
神経障害であった。

患者の他覚および自覚臨床症状は、神経障害の特定の
病因に応じて明らかに多様である。しかし、疼痛、異常
感覚を示す皮ふ領域の存在および運動機能の障害は、強
度は異なるが全患者に存在した。したがって、処置の効
果の評価にために、異常感覚、運動機能障害および疼痛
を考察した。

異常感覚域（高、低および麻痺）の位置、数および表
面積を測定した。各患者について全表面積を100とし、
第１表に記号＋＋＋で示した。

運動機能障害（至適時に筋電計の評定値なし）を臨床
評価し、全患者の達成値を100とし、第２表に＋＋＋で
示した。

異常感覚および運動機能障害については、各患者を自
身で内部対照とし、したがって各患者の処置前の病理水
準を（実際の水準は患者により異なるが）いずれも100
（＋＋＋）とした。

それ故、表に示す測定値は症状の緩和度％となる。

他方、疼痛は、ケール・ダンデイー・スケールとスコ
ット・ハスキソン・スケール（可視）を組合わせて評価
した。

しかし、疼痛症状の変調に関するデータは、患者のあ
る者が沈痛薬の投与を受けていたため結果をアセチル−
Ｌ−カルニチンのみの作用に帰することができず、ただ
データを無欠にするために報告したものである。

観察は処置開始前および処置の15、30、45日後に行な
った。

全患者に、唯一の神経栄養薬として、アセチル−Ｌ−
カルニチン1000〜2000mg/日を30〜45日の範囲で異なる
期間投与した。

処置した患者中、13名は今まで何らの処置も受けず、
14名は以前シチコリンとノイラミドの処置を受けていた
が何ら改善がなかった。

（結果） （１）異常感覚 異常感覚の表面積および麻痺域が、15日目の評価で患
者27名中の13名で３分の１、11名で３分の２だけ減少
し、３名では無変化であることがわかった。

30日目の検査では、患者27名中６名で少なくとも３分
の１、14名で少なくとも３分の２減少がみられ、７名で
症状の完全消失が認められた。

45日目の検査では、１名の患者のみが反応せず、26名
が反応した。そのうち12名（26名中）は完全臨床的緩解
であった（第１表参照）。

（２）運動機能障害 15日目に行なった評価では、運動機能の障害度は27名
の患者中12名で３分の１、11名で３分の２だけ減少し
た。４名では運動機能障害の完全緩解でみられた。30日
目の検査では、27名の患者中３名で少なくとも３分の
１、16名で少なくとも３分の２減少し、８名は症状の完
全緩解を示した。

45日目の検査では、１名の患者のみが反応せず、26名
が反応した。そのうち12名（26名中）は完全臨床的緩解
であった（第２表参照）。

（３）疼痛 疼痛の症状については、処置開始前に27名の患者中13
名が強度５、７名が強度４、３名が強度３、４名が強度
２と１の間を疼痛を訴えた。

処置開始15日後、疼痛の強度は全患者で低下し、実際
には、強度５の患者はなく、２名が強度４、９名が強度
３、14名の多数が強度２〜１で、２名は疼痛を訴えなか
った。

30日後、12名が全く疼痛なしで、残りの15名が強度１
〜２であった。

45日後、反応は安定し、15名は疼痛がなく、12名は強
度１〜２であった。

疼痛症状の測定値の進展は第３表に示す通りである。

結論として、全患者に処置による利益があった。

最初の改善の指標は自覚症状で見られた。実際には、
疼痛および虫走・皮ふ冷感の両者が低下した。ついで、
異常感覚および麻痺域が減少した。

求心路遮断の患者では、全処置対象に存在した皮ふ脱
水が顕著に低下した。

ヘルパス後神経障害の患者では、運動機能障害の改善
は処置の初期から認められたのに対し、従来使用された
神経栄養療法は何ら良好な結果をもたらさなかった。

外傷性病因による患者では、他の何れの患者よりもア
セチル−Ｌ−カルニチン投与による利益が大きかった。

実際に、処置開始後僅か15日で、運動神経がかなり改
善され、針刺および軽い打診に対して感度並びに熱感と
触感の識別能力も回復した。

また、放射性神経障害の患者もかなり改善された。

抹消神経障害、特に外傷後神経障害におけるアセチル
−Ｌ−カルニチンの治療効果を確信するために、これを
理論的に説明するつものはなく、その必要もない。しか
し、４価および２価嫌気性経路間における代謝シフトを
制御するチトクロームオキシターゼの活性低下に基づく
炎症性過程中または灌流異常もしくは不全条件下で生成
する遊離基（スーパーオキシド、ヒドロペルオキシド）
に対してアセチル−Ｌ−カルニチンは「スカベンジャ
ー」効果を示すものと思われる。

アセチル−Ｌ−カルニチンは、最も重要な抗酸性代謝
物質である還元形グルタチオンの濃度、およびおそらく
チトクロームオキシターゼの濃度を増すことにより、遊
離基の掃去並びに一般的および特にニューロンの４価オ
キシドレダクタント呼吸機構に回復をもたらし得る。さ
らに、アセチル−Ｌ−カルニチンは、至適神経伝達に不
可欠なATPアーゼとアセチルコリンエステラーゼの増加
をもたらすことによりニューロンに影響を及ぼし得る。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アセチル−Ｌ−カルニチンまたはその医薬
   的に許容される塩類を有効成分として含有する、末梢神
   経障害の治療学的処置用医薬組成物。
2. 【請求項２】アセチル−Ｌ−カルニチン1000〜2000mg/
   日またはその医薬的に許容される塩類の均等量を末梢神
   経障害に患ったひとに経口または非経口投与するための
   ものである、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】アセチル−Ｌ−カルニチン約500〜約1000m
   gまたはその医薬的に許容される塩類の均等量および医
   薬的に許容される賦形剤を含有する単位用量形態であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。