JPH085812B2 - 酸アミド化合物の製造方法 - Google Patents
酸アミド化合物の製造方法Info
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- JPH085812B2 JPH085812B2 JP63272756A JP27275688A JPH085812B2 JP H085812 B2 JPH085812 B2 JP H085812B2 JP 63272756 A JP63272756 A JP 63272756A JP 27275688 A JP27275688 A JP 27275688A JP H085812 B2 JPH085812 B2 JP H085812B2
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- acid amide
- amide compound
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、酸アミド化合物の製造方法に関する。さら
に詳しくは、保護されたアミノ酸またはペプチドの活性
エステルと、第２の保護されたあるいは保護していない
アミノ酸またはペプチドもしくはアミン類との間での工
業的に優れたペプチドまたは酸アミド化合物の製造方法
に関する。
に詳しくは、保護されたアミノ酸またはペプチドの活性
エステルと、第２の保護されたあるいは保護していない
アミノ酸またはペプチドもしくはアミン類との間での工
業的に優れたペプチドまたは酸アミド化合物の製造方法
に関する。
一般にペプチドの化学合成においてはまず第一に原料
である各種アミノ酸の官能基を保護しなければならな
い。しかるのちにカルボキシル基を活性化し、アミン成
分と縮合する。こののち保護基を除去し、精製して目的
物を得ている。ペプチドの化学合成は、少量スケールに
おいてはペプチドの固相合成法といった完成された技術
となっているが、ミリグラム単位でしか得られないこと
が欠点となっている。特に、工業的規模においては上記
の複雑な工程を経ること、あるいは高価な試薬を必要と
することなど、いずれの観点からも単純にスケールアッ
プすることは困難である。例えばアミノ酸の保護化をひ
とつでも省略して工程を簡略化すること、縮合反応にお
いても安定な収率の確保が望まれるのは、特にペプチド
系医薬品の製造においては当然に要求されている。この
ことはアミノ酸またはペプチドの酸アミド化合物につい
ても同様であり、エステル，酸クロライドを経由する縮
合方法が公知ではあるが、反応条件が苛酷であるために
収率、ラセミ化等の問題がある。
である各種アミノ酸の官能基を保護しなければならな
い。しかるのちにカルボキシル基を活性化し、アミン成
分と縮合する。こののち保護基を除去し、精製して目的
物を得ている。ペプチドの化学合成は、少量スケールに
おいてはペプチドの固相合成法といった完成された技術
となっているが、ミリグラム単位でしか得られないこと
が欠点となっている。特に、工業的規模においては上記
の複雑な工程を経ること、あるいは高価な試薬を必要と
することなど、いずれの観点からも単純にスケールアッ
プすることは困難である。例えばアミノ酸の保護化をひ
とつでも省略して工程を簡略化すること、縮合反応にお
いても安定な収率の確保が望まれるのは、特にペプチド
系医薬品の製造においては当然に要求されている。この
ことはアミノ酸またはペプチドの酸アミド化合物につい
ても同様であり、エステル，酸クロライドを経由する縮
合方法が公知ではあるが、反応条件が苛酷であるために
収率、ラセミ化等の問題がある。
本発明者は、前述の如き従来技術の欠点を除くべく研
究をなしたところ、下記一般式（Ｉ）で表わされる活性
エステルと、下記一般式（II）で表わされるアミンとし
て表現された第２のアミノ酸、アンモニアもしくはアミ
ン類を反応させて、下記一般式（III）で表わされるペ
プチド性化合物または酸アミド類を生成する反応におい
て、溶媒が水及び水と相溶性のある有機溶媒の混合系で
あれば、生成したペプチド性化合物または酸アミド類の
収率が向上することを見出した。
究をなしたところ、下記一般式（Ｉ）で表わされる活性
エステルと、下記一般式（II）で表わされるアミンとし
て表現された第２のアミノ酸、アンモニアもしくはアミ
ン類を反応させて、下記一般式（III）で表わされるペ
プチド性化合物または酸アミド類を生成する反応におい
て、溶媒が水及び水と相溶性のある有機溶媒の混合系で
あれば、生成したペプチド性化合物または酸アミド類の
収率が向上することを見出した。
また同様に、下記一般式（Ｉ）で表わされる活性エス
テルと、下記一般式（II）で表わされるアミンとして表
現された第２のアミノ酸類を反応させて、下記一般式
（III）で表わされるペプチド性化合物または酸アミド
類を生成する反応において、溶媒が下記一般式（Ｉ）で
表わされる活性エステルと、下記一般式（II）で表わさ
れるアミンの少なくともいずれかを溶解させる有機溶媒
の、単独系あるいは混合系であれば、生成した酸アミド
類の収率が向上することも見出した。
テルと、下記一般式（II）で表わされるアミンとして表
現された第２のアミノ酸類を反応させて、下記一般式
（III）で表わされるペプチド性化合物または酸アミド
類を生成する反応において、溶媒が下記一般式（Ｉ）で
表わされる活性エステルと、下記一般式（II）で表わさ
れるアミンの少なくともいずれかを溶解させる有機溶媒
の、単独系あるいは混合系であれば、生成した酸アミド
類の収率が向上することも見出した。
Ｂ−NH2 （II） Ｒ−Ａ−NH−Ｂ （III） （ただしＲはベンジルオキシカルボニル基、tert−ブチ
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、
ベンゾイル基、アセチル基のいずれかであり、Ａはアミ
ノ酸の残基を、Ｂは水素原子，アミノ酸残基，もしくは
置換されていてもよいフェニル基である。）本発明にお
ける水と相溶性のある有機溶媒としては、メタノール、
エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン等があげられる。
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、
ベンゾイル基、アセチル基のいずれかであり、Ａはアミ
ノ酸の残基を、Ｂは水素原子，アミノ酸残基，もしくは
置換されていてもよいフェニル基である。）本発明にお
ける水と相溶性のある有機溶媒としては、メタノール、
エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン等があげられる。
これら有機溶媒の水に対する添加量は、水に対して容
量で50〜300パーセントであることが好ましい。また、
活性エステル、もしくは一般式（II）でアミンとして表
わされる第２のアミン酸、のいずれか一方もしくは双方
を溶解させる有機溶媒としては、アセトニトリル、クロ
ロホルム、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン
等があげられ、特にクロロホルムやジメチルホルムアミ
ドの単独系が、その溶解性や後処理のしやすさの点から
見て好ましい。この他に有機の混合溶媒系も当然使用で
きる。かつまた、上式におけるＲとしては、ベンジルオ
キシカルボニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオ
レニルメトキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル
基など一般に使用されるペプチド合成用の保護基があげ
られる。上記一般式（II）で表わされるアミンを例示す
れば、Ｃ末端が保護されたアミノ酸、Ｃ末端が未保護で
あるアミノ酸あるいはアンモニアや、アニリン、ｐ−ア
ミノ安息香酸等の第１級アミンが例示される。さらに本
発明の実施態様を例示すると、 １ 上記一般式（Ｉ）で表わされる活性エステルの有機
溶媒溶液を、上記一般式（II）で表わされるアミンまた
はイミンの水溶液中に滴下する。
量で50〜300パーセントであることが好ましい。また、
活性エステル、もしくは一般式（II）でアミンとして表
わされる第２のアミン酸、のいずれか一方もしくは双方
を溶解させる有機溶媒としては、アセトニトリル、クロ
ロホルム、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン
等があげられ、特にクロロホルムやジメチルホルムアミ
ドの単独系が、その溶解性や後処理のしやすさの点から
見て好ましい。この他に有機の混合溶媒系も当然使用で
きる。かつまた、上式におけるＲとしては、ベンジルオ
キシカルボニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオ
レニルメトキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル
基など一般に使用されるペプチド合成用の保護基があげ
られる。上記一般式（II）で表わされるアミンを例示す
れば、Ｃ末端が保護されたアミノ酸、Ｃ末端が未保護で
あるアミノ酸あるいはアンモニアや、アニリン、ｐ−ア
ミノ安息香酸等の第１級アミンが例示される。さらに本
発明の実施態様を例示すると、 １ 上記一般式（Ｉ）で表わされる活性エステルの有機
溶媒溶液を、上記一般式（II）で表わされるアミンまた
はイミンの水溶液中に滴下する。
２ 上記一般式（Ｉ）で表わされる活性エステルの有機
溶媒溶液中に、上記一般式（II）で表わされるアミンま
たはイミンの有機溶媒溶液を滴下する。
溶媒溶液中に、上記一般式（II）で表わされるアミンま
たはイミンの有機溶媒溶液を滴下する。
３ 上記一般式（Ｉ）で表わされる活性エステルを、上
記一般式（II）で表わされるアミンまたはイミンの有機
溶媒溶液中に投入する。
記一般式（II）で表わされるアミンまたはイミンの有機
溶媒溶液中に投入する。
４ 上記一般式（Ｉ）で表わされる活性エステルの有機
溶媒溶液中に、上記一般式（II）で表わされるアミンま
たはイミンを投入する。
溶媒溶液中に、上記一般式（II）で表わされるアミンま
たはイミンを投入する。
このうちＩにおいては、有機溶媒は実質的に水を含んで
いてもよい。
いてもよい。
本発明の製造方法によれば、ペプチド類を始めとする
アミド類が容易にかつ収率よく合成できる。特にアミノ
酸、ペプチドに適用する場合、Ｃ末端は保護、未保護の
いずれでもよい。従来の方法によれば、アミノ酸のＣ末
端はエステル化して保護し、縮合反応をさせ、次いで脱
エステル反応をさせていた。しかし本発明の製造方法に
よれば、Ｃ末端の保護は省略することができるため、工
程の簡素化、収率の向上が期待できる。このことも本発
明の特徴の一つである。
アミド類が容易にかつ収率よく合成できる。特にアミノ
酸、ペプチドに適用する場合、Ｃ末端は保護、未保護の
いずれでもよい。従来の方法によれば、アミノ酸のＣ末
端はエステル化して保護し、縮合反応をさせ、次いで脱
エステル反応をさせていた。しかし本発明の製造方法に
よれば、Ｃ末端の保護は省略することができるため、工
程の簡素化、収率の向上が期待できる。このことも本発
明の特徴の一つである。
このため、従来、スケールアップが困難であったペプ
チド，タンパク質などの生体試料や、ペプチド系，アミ
ノ酸アミド系の医薬品を大量規模においても、余分な工
程を必要とせず、容易に合成することが可能となった。
しかも水を含む溶液中での反応においては、当該溶液の
pHを調節することにより、アミノ酸あるいはペプチドに
おいてはα−アミノ基あるいは側鎖アミノ基のみを選択
的に反応させることも可能となる。
チド，タンパク質などの生体試料や、ペプチド系，アミ
ノ酸アミド系の医薬品を大量規模においても、余分な工
程を必要とせず、容易に合成することが可能となった。
しかも水を含む溶液中での反応においては、当該溶液の
pHを調節することにより、アミノ酸あるいはペプチドに
おいてはα−アミノ基あるいは側鎖アミノ基のみを選択
的に反応させることも可能となる。
以下実施例にて本発明を詳細にするが、本発明の実施
例は下記のみに限定されるものではない。なお、以下に
おいて特に注釈なしにIUPAC,IUBの規定、あるいは本分
野における慣用の略号を使用する。
例は下記のみに限定されるものではない。なお、以下に
おいて特に注釈なしにIUPAC,IUBの規定、あるいは本分
野における慣用の略号を使用する。
合成例１ ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニルグリシン
（Z-phe-Gly-OH）の合成 Gly7.5g（0.1mol）とトリエチルアミン14ml（0.1mo
l）、水100mlの水溶液を室温で撹拌しながら、下式のベ
ンジルオキシカルボニルフェニルアラニンの水溶性活性
エステル54.8g（0.1mol）と下表に示した有機溶媒との
溶液を30分かけて滴下する。
（Z-phe-Gly-OH）の合成 Gly7.5g（0.1mol）とトリエチルアミン14ml（0.1mo
l）、水100mlの水溶液を室温で撹拌しながら、下式のベ
ンジルオキシカルボニルフェニルアラニンの水溶性活性
エステル54.8g（0.1mol）と下表に示した有機溶媒との
溶液を30分かけて滴下する。
反応液を室温で８時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下
に除き、残液を塩酸酸性として目的物を結晶化させる。
各有機溶媒及びその量と、目的物の収率を次表に示す。
に除き、残液を塩酸酸性として目的物を結晶化させる。
各有機溶媒及びその量と、目的物の収率を次表に示す。
合成例２ ベンジルオキシカルボニルアラニルアミド（Z-Ala-NH
2）の合成 28％アンモニア水12g（0.2mol）、水100mlを室温で撹
拌しながら、下式のベンジルオキシカルボニルアラニン
の水溶性活性エステル47.1g（0.1mol）と下表に示した
有機溶媒との溶液を30分かけて滴下する。
2）の合成 28％アンモニア水12g（0.2mol）、水100mlを室温で撹
拌しながら、下式のベンジルオキシカルボニルアラニン
の水溶性活性エステル47.1g（0.1mol）と下表に示した
有機溶媒との溶液を30分かけて滴下する。
反応液を室温で８時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下
に除き、残液を塩酸酸性として目的物を結晶化させる。
各有機溶媒及びその量と、目的物の収率を次表に示す。
に除き、残液を塩酸酸性として目的物を結晶化させる。
各有機溶媒及びその量と、目的物の収率を次表に示す。
合成例３ ｐ−（ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニル）
安息香酸（Z-Phe-NH-p-C6H4‐COOH）の合成 ｐ−アミノ安息香酸9.3g（0.1mol）とトリエチルアミ
ン14ml（0.1mol）、水100mlの水溶液を室温で撹拌しな
がら、下式のベンジルオキシカルボニルフェニルアラニ
ンの水溶性活性エステル54.8g（0.1mol）と下表に示し
た溶媒との溶液を30分かけて滴下する。
安息香酸（Z-Phe-NH-p-C6H4‐COOH）の合成 ｐ−アミノ安息香酸9.3g（0.1mol）とトリエチルアミ
ン14ml（0.1mol）、水100mlの水溶液を室温で撹拌しな
がら、下式のベンジルオキシカルボニルフェニルアラニ
ンの水溶性活性エステル54.8g（0.1mol）と下表に示し
た溶媒との溶液を30分かけて滴下する。
反応液を室温で８時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下
に除き、残液を塩酸酸性として目的物を結晶化させる。
各溶媒及びその量と、目的物の収率を次表に示す。
に除き、残液を塩酸酸性として目的物を結晶化させる。
各溶媒及びその量と、目的物の収率を次表に示す。
合成例４ ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニルロイシン
メチルエステル’（Z-Phe-Leu-OCH3）の合成 ロイシン メチルエステル塩酸塩18.1g（0.1mol）を
クロロホルム100mlに溶解した。これにトリエチルアミ
ン14ml（0.1mol）を加え中和し、この溶液を室温で撹拌
しながら、下式のベンジルオキシカルボニルフェニルア
ラニンの水溶性活性エステル54.8g（0.1mol）を徐々に
加える。
メチルエステル’（Z-Phe-Leu-OCH3）の合成 ロイシン メチルエステル塩酸塩18.1g（0.1mol）を
クロロホルム100mlに溶解した。これにトリエチルアミ
ン14ml（0.1mol）を加え中和し、この溶液を室温で撹拌
しながら、下式のベンジルオキシカルボニルフェニルア
ラニンの水溶性活性エステル54.8g（0.1mol）を徐々に
加える。
反応液を室温で８時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下
に除き、残液を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を
水洗、乾燥し、減圧濃縮した後、石油エーテルを加える
と目的物は白色の結晶として得られる。収率92％HPLCに
より、純度は99.5％であった。
に除き、残液を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を
水洗、乾燥し、減圧濃縮した後、石油エーテルを加える
と目的物は白色の結晶として得られる。収率92％HPLCに
より、純度は99.5％であった。
合成例５ tert−ブチロキシカルボニルプロリルフェニルアラニ
ン ベンジルエステル（Boc-Pro-Phe-OCH2‐C6H5）の合
成 フェニルアラニン ベンジルエステル ｐ−トルエン
スルホン酸塩42.7g（0.1mol）をDMF100mlに溶解した。
これにトリエチルアミン14ml（0.1mol）を加え中和し、
この溶液を室温で撹拌しながら、下式のtert−ブチロキ
シカルボニルプロリンの水溶性活性エステル46.3g（0.1
mol）とDMF100mlとの溶液を滴下する。
ン ベンジルエステル（Boc-Pro-Phe-OCH2‐C6H5）の合
成 フェニルアラニン ベンジルエステル ｐ−トルエン
スルホン酸塩42.7g（0.1mol）をDMF100mlに溶解した。
これにトリエチルアミン14ml（0.1mol）を加え中和し、
この溶液を室温で撹拌しながら、下式のtert−ブチロキ
シカルボニルプロリンの水溶性活性エステル46.3g（0.1
mol）とDMF100mlとの溶液を滴下する。
以下、合成例４と同様の操作により、目的物は白色の
結晶として得られる。収率90％HPLCにより、純度は99.0
％であった。
結晶として得られる。収率90％HPLCにより、純度は99.0
％であった。
本発明によるアミド類の製造方法によれば、ペプチド
類やアミド類が容易かつ収率よく製造できる。
類やアミド類が容易かつ収率よく製造できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 269/04 271/40 Ｃ０７Ｋ 1/08 5/06 Ｚ 8318−4Ｈ
Claims (7)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）で表わされる活性エステル
と、一般式（II）で表わされるアミンを反応させて一般
式（III）で表わされる酸アミド化合物を生成する反応
において、溶媒が水及び水と相溶性のある有機溶媒の混
合系であることを特徴とする酸アミド化合物の製造方
法。 Ｂ−NH2 （II） Ｒ−Ａ−NH−Ｂ （III） （ただしＲはベンジルオキシカルボニル基、tert−ブチ
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、
ベンゾイル基、アセチル基のいずれかであり、Ａはアミ
ノ酸の残基を、Ｂは水素原子，アミノ酸残基，もしくは
置換されていてもよいフェニル基である。） - 【請求項２】一般式（II）の化合物が、Ｃ末端が保護あ
るいは未保護のアミノ酸である請求項１に記載の酸アミ
ド化合物の製造方法。 - 【請求項３】一般式（II）の化合物が、アンモニアであ
る請求項１に記載の酸アミド化合物の製造方法。 - 【請求項４】請求項１記載の反応において、溶媒が、一
般式（Ｉ）で表わされる活性エステルと、一般式（II）
で表わされるアミンのいずれか一方もしくは双方を溶解
させる有機溶媒の単独系または混合系であることを特徴
とする酸アミド化合物の製造方法。 - 【請求項５】一般式（II）の化合物が、Ｃ末端が保護あ
るいは未保護のアミノ酸である請求項４に記載の酸アミ
ド化合物の製造方法。 - 【請求項６】一般式（II）の化合物が、アンモニアであ
る請求項４に記載の酸アミド化合物の製造方法。 - 【請求項７】有機溶媒がジメチルホルムアミド、クロロ
ホルム、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニ
トリル、ジクロルメタン、テトラヒドロフランから選ば
れた一種もしくは二種以上の混合溶媒である請求項４に
記載の酸アミド化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63272756A JPH085812B2 (ja) | 1988-10-27 | 1988-10-27 | 酸アミド化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63272756A JPH085812B2 (ja) | 1988-10-27 | 1988-10-27 | 酸アミド化合物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02117625A JPH02117625A (ja) | 1990-05-02 |
| JPH085812B2 true JPH085812B2 (ja) | 1996-01-24 |
Family
ID=17518314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63272756A Expired - Lifetime JPH085812B2 (ja) | 1988-10-27 | 1988-10-27 | 酸アミド化合物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH085812B2 (ja) |
-
1988
- 1988-10-27 JP JP63272756A patent/JPH085812B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02117625A (ja) | 1990-05-02 |
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