JPH089541B2

JPH089541B2 - ピラゾール類を主成分とする脳浮腫抑制剤

Info

Publication number: JPH089541B2
Application number: JP63051725A
Authority: JP
Inventors: 博之山下; 肇飯塚; 博川面; 義男志賀; 睦子吉岡; 宏滑川
Original assignee: 三井東圧化学株式会社
Priority date: 1988-03-07
Filing date: 1988-03-07
Publication date: 1996-01-31
Anticipated expiration: 2011-01-31
Also published as: JPH01226815A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、脳血管障害の新規治療剤、更に詳しくは下
記の一般式（Ｉ）（式中、R¹は水素原子、フェニル基、置換フェニル基ま
たはニコチノイル基を、R²は水素原子、アミノ基、アシ
ルアミノ基またはフェニル基を、R³は水素原子、アミノ
基、シアノ基、カルボキシル基、アシルアミノ基、アル
コキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチ
ル基または低級アルキル基を、R⁴は水素原子、アミノ
基、フェニル基または置換フェニル基を示す。）で表さ
れるピラゾール誘導体およびその製薬上許容される塩を
主成分とする脳浮腫抑制剤に関する。

〔従来の技術〕

わが国の脳血管障害による死亡率は年年低下し病因別
死亡率ではガン、心臓病に続いて３位になっているが、
それでも脳血管障害の患者の30〜60％が急性期に死亡し
ていると言われている。また生命を取り止めた人でも多
くが意識障害、運動障害あるいは知覚障害に苦しめられ
ている。因にわが国における老人性痴呆の50％以上は脳
血管障害由来であると言われている。

生命予後の神経障害の多くは急性期の脳虚血に起因し
ているが、これらの神経障害の治療は症状が固定した慢
性期では極めて困難である。従って脳血管障害において
は急性期の治療は救命の目的のみならず生命予後の症状
を改善する上でも極めて重要である。脳卒中急性期の治
療は脳浮腫対策と全身及び頭蓋内の血行動態を調節する
ことにより虚血病巣を保護し、障害の範囲を極力小さく
することに主眼が置かれている。脳浮腫対策としては現
在グリセロールの様な高張液の輸液やステロイドの静脈
内投与がなされているが、高張液の輸液は体液の電解質
のバランスを崩し安く、またステロイド剤は消化管出血
等の副作用が強い。

一方、チオペンタール、ペントバルビタール、メホバ
ルビタール等のバルビツレートには脳虚血に対して脳保
護作用があることが知られており、（Anesthesiology,4
7,285,1977）、又臨床にも応用されている（日本臨床、
43、185、1985）。

しかしながら、バルビツレートは有効投与量と意識低
下、呼吸抑制作用をもたらす投与量が極めて近く、完全
な全身管理が可能な施設でしか使用できない。又肝、腎
機能障害等の副作用がある。

最近になって、脳虚血に対する脳保護作用を有する薬
物としてNizofenoneが上市されたが、この薬物は意識障
害の改善作用はあるものの脳浮腫を抑制する作用はない
（日本臨床、43、185、1985）。

〔発明が解決しようとする課題〕

脳血管障害急性期の脳浮腫の生成を抑制し、虚血病巣
を保護し生命予後の神経症を改善しうる薬物の開発が望
まれている。

本発明の課題はピラゾール誘導体を用いて脳浮腫の抑
制、虚血病巣の保護作用、及び神経症状の改善作用を持
つ薬剤を提供することである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、脳血管障害の臨床像に非常に近くま
た、安価で例数を多くとることが可能なラットの中大脳
動脈閉塞による局所脳虚血モデル（J.Cerebral Blood F
low and Metabolism,1,53−60（1981））を用いて種々
の化合物をスクリーニングしたところ、ピラゾール骨格
をもつ化合物に虚血性脳浮腫を抑制する作用と脳代謝を
改善する作用があることを見出した。

そこで種々の置換基をもつピラゾール誘導体を合成し
てスクリーニングを行い、一般式（Ｉ）（式中、R¹は水素原子、フェニル基、置換フェニル基ま
たはニコチノイル基を、R²は水素原子、アミノ基、アシ
ルアミノ基またはフェニル基を、R³は水素原子、アミノ
基、シアノ基、カルボキシル基、アシルアミノ基、アル
コキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチ
ル基または低級アルキル基を、R⁴は水素原子、アミノ
基、フェニル基または置換フェニル基を示す。）で表さ
れるピラゾール誘導体およびその製薬上許容し得る塩が
脳浮腫抑制作用が最も高く、またこのものは虚血によっ
て生成する脳梗塞巣を縮小させることを見出し、本発明
を完成するに至った。

本発明の治療剤に用いる化合物は一般式（Ｉ）（式中、R¹は水素原子、フェニル基、置換フェニル基ま
たはニコチノイル基を、R²は水素原子、アミノ基、アシ
ルアミノ基またはフェニル基を、R³は水素原子、アミノ
基、シアノ基、カルボキシル基、アシルアミノ基、アル
コキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチ
ル基または低級アルキル基を、R⁴は水素原子、アミノ
基、フェニル基または置換フェニル基を示す。）で表さ
れるピラゾール誘導体であって、次に挙げる化合物を含
むが、これに限定されるものではない。

このような化合物の具体例として、３−アミノ−１−
フェニルピラゾール、３−アミノ−４−メチル−１−フ
ェニルピラゾール、３−フェニルピラゾール、３−アミ
ノ−５−フェニルピラゾール、３−アミノ−５−（２−
メチルフェニル）ピラゾール、３−アミノ−５−（２−
クロルフェニル）ピラゾール、５−アミノ−４−エトキ
シカルボニル−１−フェニルピラゾール、５−アミノ−
１−フェニルピラゾール、５−アミノ−４−カルボキシ
−１−フェニルピラゾール、５−アミノ−４−シアノ−
１−フェニルピラゾール、４−アミノ−１−フェニルピ
ラゾール等が例示される。

これらの化合物の合成例をつぎに示す。

合成例１（１）３−アミノ−１−１フェニル−２−ピラゾリンフェニルヒドラジン10.8gを含む80mlのメタノール溶
液に28％ナトリウムメトキシド22mlとアクリロニトリル
7.5gを加え、８時間還流した。一夜放冷し、水200mlを
加え、析出晶を濾取、水洗、乾燥して３−アミノ−１−
フェニル−２−ピラゾリンを12.5g（mp164−165℃）を
得た。

（２）３−アミノ−１−フェニルピラゾール３−アミノ−１−フェニル−２−ピラゾリン5.0gの20
0mlのジオキサン溶液に、2,3−ジクロル−5,6−ジシア
ノ−ｐ−ベンゾキノン7gを少しずつ２時間で加えた。さ
らに１時間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム溶出）で精製した。さらに、これをエーテル−ヘキサ
ン混合溶媒から再結晶して、目的物の３−アミノ−１−
フェニルピラゾール（化合物No.1）2.7gを得た。mp92〜
94℃。

合成例２アセトフェノン6g、ギ酸エチル5ml、60％水酸化ナト
リウム2gをエーテル100ml中に加え、さらに0.1mlのメタ
ノールを加え攪拌した。穏やかな自発還流がおさまった
後さらに２時間反応した。水50mlを加え、有機層をす
て、水層を塩酸酸性とし、エーテル50mlで抽出した。こ
のエーテル抽出液に、ヒドラジン１水和物1.6gを加え、
室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム溶出）で精
製し、目的物の３−フェニルピラゾール1.2gを得た。

mp76〜78℃。NMR（CDCl₃）δ＝6.56（1H,d,J＝4H
z）、7.2〜7.8（6H,m）、11.65（1H,s）。

合成例３エトキシメチレンシアノ酢酸エチル16.9gをエタノー
ル50mlに懸濁し、フェニルヒドラジン10gを滴下した。
続いて３時間還流した後、エタノールを減圧留去し、残
渣をヘキサンで洗浄、濾取、乾燥して目的物18gの５−
アミノ−４−エトキシカルボニル−１−フェニルピラゾ
ール（化合物No.10）を得た。

mp102〜104℃。

合成例４エトキシメチレンマロノニトリル2.44gとフェニルヒ
ドラジン2.17gの10mlのエタノール溶液を0.5時間還流し
た。反応液を氷冷し、析出晶を濾取、乾燥し、目的物の
５−アミノ−４−シアノ−１−フェニルピラゾール（化
合物No.15）2.5gを得た。

mp138〜140℃ 合成例５合成例１に準じて、３−アミノ−１−（２−メチルフ
ェニル）ピラゾール（化合物No.3）油状物、NMR（CDC
l₃）δ＝2.58（3H,s）、3.75（2H,s）、5.85（1H,d,J＝
4Hz）、7.0〜7.8（5H,m）。

酸塩酸mp126〜128℃を合成した。

合成例６水素化リチウムアルミニウム2.3gの50mlテトラヒドロ
フラン懸濁液中に、合成例３で得た３−アミノ−４−エ
トキシカルボニル−１−フェニルピラゾール4.6gの20ml
テトラヒドロフラン溶液を敵下し、室温１時間反応した
後、合成例１と同様に処理し、目的物の３−アミノ−４
−メチル−１−フェニルピラゾール2.0gを得た。mp86〜
88℃。NMR（CDCl₃）δ＝1.92（3H,s）、3.60（2H,b）、
7.2〜7.6（5H,m）、7.49（1H,s）。

以上に示すように本発明で使用する化合物を合成する
ことができる。

また、上記化合物の塩の例としては塩酸塩、燐酸塩、
フマール酸塩、マレイン酸塩等がある。

本発明の化合物を脳卒中治療剤として用いる場合、投
与量、剤形は化合物の物性、投与対象の症状によって異
なるが、成人一日当たり0.05〜10gを、例えば錠剤、顆
粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤として経口的に、また
座薬、注射剤、輸液用等張液として非経口的に投与でき
る。錠剤としては本発明の化合物に吸着剤として結晶性
セルロース及び軽質無水ケイ酸を加え、更に賦形剤とし
てトウモロコシ澱粉を加えるか、または本発明の化合物
に賦形剤をそのまま加えて調剤することができる。

注射剤にする時は、本発明の化合物を綿実油、トウモ
ロコシ油、ラッカセイ油、オリーブ油から選ばれる油に
溶解させて非水性注射剤とするか、更に本法に水を加
え、HCO−60等の界面活性剤の存在下に懸濁液として水
性注射剤とすることが可能である。

座薬として使用する時は、本発明の化合物を微粉末に
してウィデップルＷ−35（デイナミルノーベルケミ
カルズ、西ドイツ国）のような基剤に分散溶解して調剤
することができる。

〔実施例〕

以下、本発明を実施例により説明する。

実施例１３−アミノ−１−フェニルピラゾールを有効成分とする
錠剤３−アミノ−１−フェニルピラゾールを50g、乳糖42
g、トウモロコシデンプン45gおよび結晶セルロース25g
をよく混合した、これにヒドロキシプロピルセルロース
5gを水に溶解した液で練合造粒し、50℃で４時間乾燥す
る。これにステアリン酸マグネシウム3gを加えて良く混
合し、打錠機を用いて一錠当たり200mgの重量で打錠
し、錠剤を得る。

実施例２３−アミノ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピラゾールを有効成分とする注射剤３−アミノ−１−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピラゾール0.5gを取り、綿実油5.0mlアンプルに封
入し非水性注射剤とする。

輸液用注射剤としては上述の溶液に界面活性剤として
HCO−60を1.0g加えた溶液を調製し、使用時0.9％生理食
塩水200mlに懸濁して使用する。

実施例３３−アミノ−５−フェニルピラゾールを有効成分とする
座薬３−アミノ−５−フェニルピラゾール10gを取り、ウ
ィテップゾルＷ−35（ディナミルノーベルケミカル
ズ、西ドイツ国）90gに60℃で加熱溶解し、良く混合す
る。これを鋳型に一個当たり1.5gまたは3.0gになるよう
に流し込み、冷却して固まらせ、座剤とする。

実施例４（ラットの中大脳動脈閉塞による虚血性脳浮腫に対する
薬物の作用）ラットの中大脳動脈閉塞は田村等の方法（J.Cerebral
Blood Flow and Metabolism,1981,53〜60）に従って実
施した。即ち、８〜10週令の雄性Wistarラットを用い、
２％ハロセン麻酔下に左中大脳動脈を閉塞した。薬物を
0.5％CMCに懸濁し、中大脳動脈閉塞直後、８時間後、16
時間後の計３回腹腔内投与した。中大脳動脈閉塞24時間
後にラットを屠殺、脳を摘出し、湿乾重量法にて脳の水
分含量を測定した。また同様に中大脳動脈閉塞を施した
ラットに１日３回生理食塩水を腹腔内投与して対象群と
した。評価は対象群の脳浮腫生成率を100％とし、正常
脳水分含量を78.9％として、次のように計算した。

また、急性毒性の50％致死量LD50はマウスに薬物を腹
腔内投与し、投与後48時間までの死亡率から常法により
算出した。結果を表−１に示した。

表１の結果から、これらの化合物はラットの中大脳動
脈閉塞による脳浮腫を優位に抑制することがわかる。

前記表において、使用し化合物はつぎの通りである。

No.1: ３アミノ−１−フェニルピラゾール、 2: ３−アミノ−１−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピラゾール、 3: ３−アミノ−１−（２−メチルフェニル）ピラゾー
ル、 4: ３−アミノ−４−メチル−１−フェニルピラゾー
ル、 5: ３−フェニルピラゾール、 6: １−ニコチノイル−３−フェニルピラゾール、 7: ３−アミノ−５−フェニルピラゾール、 8: ３−アミノ−５−（２−メチルフェニル）ピラゾー
ル、 9: ３−アミノ−５−（２−クロルフェニル）ピラゾー
ル、 10: ５−アミノ−４−エトキシカルボニル−１−フェ
ニルピラゾール、 11: ５−アミノ−４−カルボキシ−１−フェニルピラ
ゾール、

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３１ (56)参考文献特開昭61−53246（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）（式中、R¹は水素原子、ニコチノイル基、フェニル基ま
たは塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基のいず
れかで置換されたフェニル基を、R²は水素原子、アミノ
基、アシルアミノ基またはフェニル基を、R³は水素原
子、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アシルアミ
ノ基、アルコキシカルボニル基、ヒドキシメチル基、ア
ミノメチル基または低級アルキル基を、R⁴は水素原子、
アミノ基、フェニル基または塩素原子、トリフルオロメ
チル基、メチル基のいずれかで置換されたフェニル基を
示す。）で表されるピラゾール誘導体およびその製薬上
許容される塩を主成分とする脳浮腫抑制剤。