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KR101489394B1 - 시클로파민 유사체 - Google Patents
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Abstract

본 발명은 다음 화학식으로 나타내는 시클로파민의 새로운 유도체들을 제공한다.
Figure 112009046315417-pct00155
시클로파민, 스테로이드성 알칼로이드, 헤지호그 경로.

Description

시클로파민 유사체 {CYCLOPAMINE ANALOGS}
[0001] 본 출원은 2006년 12월 28일자 출원 USSN 제60/878,018호 및 2007년 6월 1일자 출원 USSN 제60/941,596호의 우선권을 주장하며, 이들 출원은 모두 그 전체를 본 명세서에 참조로 포함시킨다.
[0002] 본 발명은 일반적으로 시클로파민 유사체류와 이들의 약학 조성물 및 상기 유사체류 및 조성물을 제조하기 위한 방법과 관련되어 있다. 이들 화합물 및 조성물은 헤지호그 경로 (Hedgehog pathway)로 매개되는 암 등의 질병 치료에 유용하다.
[0003] 일정한 여러 가지 암에 있어서의 헤지호그 경로를 억제하는 것은 종양 성장을 억제하는 결과를 낳는다는 사실이 입증된 바 있다. 예컨대, 항헤지호그 항체는 헤지호그 경로에 길항 작용을 하고 종양 성장을 억제한다는 사실이 입증된 바 있다. 헤지호그 경로 활성의 소분자 억제는 다수의 암 타입에서의 세포 사멸로 귀결된다는 사실도 역시 입증된 바 있다.
[0004] 이 분야에서의 연구는, 주로 헤지호그 경로 생물학의 규명 및 새로운 해지호그 경로 억제제들의 발견에 초점이 맞추어져 왔다. 헤지호그 경로 억제제들이 확인된 바 있으나, 더 강력한 헤지호그 경로 억제제를 확인할 필요성이 여전히 존재한다.
[0005] 2006년 3월 9일자로 공개되고 본 출원과 동일한 출원인에게 양수된 PCT 출원 WO 제2006/026430호는 A환(環) 또는 B환에 불포화가 있는 것들에 초점을 맞춘 광범위한 각종 시클로파민 유사체를 개시하고 있다. 본 출원에서는, 놀라울 정도로 강력한 유사체들은 완전히 포화된 A환 및 B환들을 포함하고 있다.
발명의 요약
[0006] 본 발명은 시클로파민 등의 스테로이드성 알칼로이드 유사체, 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식으로 대표되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
Figure 112009046315417-pct00001
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, -OR, 아미노, 술폰아미도, 술파미도, -OC(O)R5, - N(R5)C(O)R5 또는 당류 (sugar)이고,
R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 니트릴 또는 헤테로시클로알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 함께 =0, =S, =N(0R), =N(R), =N(NR2), =C(R)2을 형성하고,
R3는 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며,
R4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 할로알킬, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(0)]qR5, -[(W)-C(0)]qR5, -[(W)-C(0)0]qR5, -[(W)-0C(0)]qR5, -[(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-0]qR5, -[(W)-N(R)]qR5, -W-NR5 3 +X- 또는 -[(W)-S]qR5 인데,
여기서, 각 W는 독립적으로 디라디칼이며, 각 q는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, X-는 할라이드이고,
각 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 또는 -[C(R)2]P-R6인데,
여기서, p는 0 내지 6이며, 또는
R5가 2번 나타나는 경우 함께 N, O, S 및 P으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 임의 치환된 4 내지 8원환을 형성할 수 있으며,
각 R6은 독립적으로 하이드록실, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) 또는 -P(O)(OR)(OR)이며,
각 R는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬 또는 아랄킬인데,
다만, R2, R3 및 R4가 H일 경우, R1은 하이드록실 또는 당류가 아니며,
또한 R4가 하이드록실인 경우, R1은 당류 또는 하이드록실이 아니고, R1 및 R2는 C=O이 아니다.
[0007] 어떤 실시 상태에 있어서, R1은 H, 하이드록실, 알콕시, 아릴옥시 또는 아미노이다. 또 다른 실시 상태에 있어서, R1 및 R2는 이들이 결합되는 탄소와 함께 =0, =N(0R) 또는 =S를 형성한다. 다른 실시 상태에 있어서, R3는 H 및/또는 R4는 H, 알킬, 하이드록실, 아랄킬, -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(0)]qR5, -[(W)-N(R)SO2]qR5, -[(W)-C(0)N(R)]qR5, -[(W)-0]qR5, -[(W)-C(0)]qR5, 또는 -[(W)-C(0)0]qR5이다. 또 다른 실시 상태에 있어서, R1는 H 또는 -OR이며, R2는 H 또는 알킬 및 R4는 H이다. 기타 경우에는, R2는 H 또는 알킬이고, R3는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아랄킬이며, 또는 R4는 H, 알킬, 아랄킬, -[(W)-N(R)C(0)]qR5, -[(W)-N(R)SO2]qR5, -[(W)-C(0)N(R)]qR5, -[(W)-0]qR5, -[(W)-C(0)]qR5 또는 -[(W)-C(0)0]qR5이다. 다른 실시 상태에 있어서, R1은 술폰아미드이다.
[0008] 또 한가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
Figure 112009046315417-pct00002
Figure 112009046315417-pct00003
Figure 112009046315417-pct00004
Figure 112009046315417-pct00005
[0009] 어떤 실시 상태에 있어서, 전술한 화합물은 단리된다.
[0010] 또 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 단리된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
Figure 112009046315417-pct00006
[0011] 또 한가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식으로 나타내는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
Figure 112009046315417-pct00007
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, -OR, 아미노, 술폰아미도, 술파미도, -OC(O)R5, - N(R5)C(O)R5 또는 당류이고,
R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 니트릴 또는 헤테로시클로알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 함께 =0, =S, =N(0R), =N(R), =N(NR2), =C(R)2을 형성하고,
R3는 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며,
R4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 할로알킬, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(0)]qR5, -[(W)-C(0)]qR5, -[(W)-C(0)0]qR5, -[(W)-0C(0)]qR5, -[(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-0]qR5, -[(W)-N(R)]qR5, -W-NR5 3 +X- 또는 -[(W)-S]qR5인데,
여기서, 각 W는 독립적으로 디라디칼이며,
각 q는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
X-는 할라이드이고,
각 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 또는 -[C(R)2]P-R6인데,
여기서, p는 0 내지 6이거나, 또는 R5가 2번 나타나는 경우 함께 N, O, S 및 P으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 치환된 4 내지 8원환을 형성하며,
각 R6은 독립적으로 하이드록실, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) 또는 -P(O)(OR)(OR)이며,
각 R는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬 또는 아랄킬이고,
각 R7 및 R7'은 H이며, 또는 R7 및 R7'는 함께 =0을 형성하고,
R8 및 R9는 H이거나, 또는
R8 및 R9는 함께 결합을 형성하는데,
다만, R3, R4, R8, R9가 H일 경우, R7 및 R7'은 함께 =0을 형성하고, R1은 하이드록실일 수 없으며, R2는 H일 수 없고,
R3, R4, R8, R9가 H일 경우, R7 및 R7'은 함께 =0을 형성하고, R1은 아세테이트일 수 없으며, R2는 H가 될 수 없고,
R3, R4, R8, R9가 H일 경우, R7 및 R7'은 함께 =0을 형성하고, R1 및 R2는 함께 =0을 형성할 수 없고,
R3, R4, R8, R9가 H일 경우, R7 및 R7'은 은 함께 =0을 형성하며, R1 및 R2는 H일 수 없다.
[0012] 어떤 실시 상태에 있어서, 상기 화합물은 에피머적으로 순수하고 및/또는 단리된다. 다른 실시 상태에 있어서, R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 할로알킬, -OR5, -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(0)]qR5, -[(W)-C(0)]qR5, -[(W)-C(0)0]qR5, -[(W)-0C(0)]qR5, -[(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-0]qR5, -[(W)-N(R)]qR5 또는 -[(W)-S]qR5이다. 각 R7 및 R7'은 H일 수 있다. 더구나, R1 및 R2는 함께 =0을 형성한다.
[0013] 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
Figure 112009046315417-pct00008
[0014] 어떤 실시 상태에 있어서, 상기 화합물은 에피머적으로 순수하고 및/또는 단리된다.
[0015] 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 에피머적으로 순수한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
Figure 112009046315417-pct00009
[0016] 본 발명의 또 다른 측면은 전술한 화합물의 어떤 하나를 함유하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용되는 부형제에 관한 것이다.
[0017] 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 136으로 나타내는 시클로파민의 시클로프로필 유도체 및 관련 유사체들을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112009046315417-pct00010
상기 식에서,
Y는 CR7R8이고,
R1은 H, 알킬, 아미노, 하이드록실, 카르복실, 카르바모일, 알콕시, 하이드록실, 당류 또는 보호된 하이드록실기이고,
R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 =0, =S, =N(OR9), =N(R9), =C(R9)2 또는 =N(N(R9)2)을 형성하고,
각 R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이거나, R3와 R4 또는 R4와 R5는 함께 결합을 형성하며,
R6는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 할로알킬, -OR9, -C(O)R9, -CO2R9, -SO2R9, -C(O)N(R9)(R9), -[C(R9)2]qR9, -[(W)-N(R9)C(O)]qR9, -[(W)-C(0)]qR9, -[(W)-C(0)0]qR9, -[(W)-0C(0)]qR9, -[(W)-SO2]qR9, -[(W)-N(R9)SO2]qR9, -[(W)-C(O)N(R9)]qR9, -[(W)-0]qR9, -[(W)-N(R9)]qR9, -[(W)-S]qR9 또는 질소 보호기인데,
여기서, 각 W는 독립적으로 디라디칼이고, 각 q는 독립적으로 1,2,3,4,5 또는 6이고,
각 R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 니트릴, 아미도, 할로 또는 에스테르이며,
각 R9는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이다.
[0018] 상기 방법은 다음 화학식 136a의 화합물을 할로알킬아연 인산염 시클로프로판화 시약과 접촉 반응시켜 화학식 136의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
Figure 112009046315417-pct00011
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6은 화합물 136에서 정의한 바와 같다.
[0019] 또 한 가지 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 137의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112009046315417-pct00012
상기 식에서,
Y는 CR7R8이며,
R1은 H, 알킬, 아미노, 하이드록실, 카르복실, 카르바모일, 알콕시, 하이드록실, 당류 또는 보호된 하이드록실기이고,
R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 =0, =S, =N(OR9), =N(R9), =C(R9)2 또는 =N(N(R9)2을 형성하며,
각 R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이이거나, R3와 R4 또는 R4와 R5는 함께 결합을 형성하고,
R6는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 할로알킬, -OR9, -C(O)R9, -CO2R9, -SO2R9, -C(O)N(R9)(R9), -[C(R9)2]qR9, -[(W)-N(R9)C(O)]qR9, -[(W)-C(0)]qR9, -[(W)-C(0)0]qR9, -[(W)-0C(0)]qR9, -[(W)-SO2]qR9, -[(W)-N(R9)SO2]qR9, -[(W)-C(O)N(R9)]qR9, -[(W)-0]qR9, -[(W)-N(R9)]qR9, -[(W)-S]qR9 또는 질소 보호기이며,
여기서, 각 W는 독립적으로 디라디칼이고, 각 q는 독립적으로 1,2,3,4,5 또는 6이며,
각 R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 니트릴, 아미도, 할라이드 또는 에스테르이고,
각 R9는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이다.
상기 방법은 우선 다음 화학식 137a의 화합물을 할로알킬아연 인산염 시클로프로판화 시약과 접촉 반응시켜서 다음 화학식 136b의 화합물을 생성시키고, 이어서 화학식 137b 화합물을 산과 접촉 반응시켜서 화학식 137의 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
Figure 112009046315417-pct00013
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6은 화합물 137에서 정의한 바와 같다.
Figure 112009046315417-pct00014
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Y는 화합물 137에서 정의한 바와 같다.
[0020] 어떠한 실시 상태에 있어서, R7 및 R8은 양쪽 모두 H일 수 있고, 다른 실시 상태에 있어서 R1은 보호된 하이드록실 및/또는 R6은 질소 보호기이다.
[0021] 어떤 실시 상태에 있어서, 상기 할로알킬아연 인산염 시클로프로판화 시약은 다음 화학식 141a의 인산, 디알킬아연 및 다음 화학식 141b의 디할로알킬란과 결합시켜서 형성된다.
Figure 112009046315417-pct00015
상기 식에서,
각 X 및 X'는 독립적으로 클로로, 브로모 또는 요오도이고,
각 R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 할라이드, 아미도, 니트로 또는 에스테르이며,
각 R10 및 R11은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 이거나, 또는 함께 화학식 141c, 141d 및 141e를 나타낸다.
Figure 112009046315417-pct00016
상기 식에서,
m은 각기 나타나는 경우에는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, n은 각기 나타나는 경우에는 독립적으로 0, 1 또는 2이며, 각 R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 독립적으로 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 할라이드이다.
[0022] 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 142의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112009046315417-pct00017
[0023] 상기 방법은 다음 화학식 142a의 화합물을 시클로프로판화 시약과 접촉 반응시켜 다음 화학식 142b의 화합물을 형성하고, 화학식 142b의 화합물을 산과 접촉 반응시켜 화학식 142의 화합물을 얻는 단계를 포함하여 화학식 142의 화합물을 제공한다.
Figure 112009046315417-pct00018
Figure 112009046315417-pct00019
상기 식에서,
Y는 CR7R8이고, R1은 보호된 하이드록실기이며,
R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이고,
각 R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이거나,
R3와 R4 또는 R4와 R5는 함께 결합을 형성하며,
R6는 질소 보호기이고,
각 R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 니트릴, 아미도, 할라이드 또는 에스테르이며,
각 R9는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이다.
어떤 실시 상태에 있어서, R7 및 R8은 양쪽 모두 H일 수 있고, 다른 실시 상태에 있어서 상기 보호된 하이드록실기는 에스테르 또는 카르보네이트일 수 있으며, R7 및 R8은 양쪽 모두 H일 수 있고, 상기 질소 보호는 카르바메이트 또는 아미드로 할 수 있으며, R2 및 R3는 H일 수 있고, R4 및 R5는 함께 결합을 형성 및/또는 상기 시클로프로판화 시약은 디할로알칸 및 금속종 (예컨대, 디알킬 아연 또는 아연 구리 커플)로부터 형성된다.
[0024] 어떤 실시 상태에 있어서, 상기 시클로프로판화 시약은 디할로알칸종과 디알킬아연종 및 인산종 또는 이들의 염으로부터 형성된다. 상기 인산종은 다음 화학식 151의 화합물 또는 이들의 염일 수 있다.
Figure 112009046315417-pct00020
각 R10 및 R11은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬이거나, 또는 R10 및 R11은 함께 다음 화학식 151a, 151b 및 151c를 나타낸다.
Figure 112009046315417-pct00021
상기 식에서,
m은 각기 나타나는 경우에는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, n은 각기 나타나는 경우에는 독립적으로 0, 1 또는 2이며, 각 R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 독립적으로 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 할라이드이다.
[0025] 어떤 실시 상태에 있어서, 상기 산은 브뢴스테드산 (예컨대, 아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 인산, 메탄술폰산 또는 HCl)이다. 다른 실시 상태에 있어서, 상기 산은 루이스산 (예컨대, BF3, 염화아연, 메탄술폰산아연 또는 아연염)이다.
[0026] 본 발명은 다음 화학식 156a의 화합물과 시클로프로판화 시약과 접촉 반응시켜 다음 화학식 156b의 화합물을 형성시키는 단계와, 다음 화학식 156b의 화합물을 산과 결합시켜 다음 화학식 156의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 화학식 156의 화합물을 제조하는 방법에도 역시 관련되어 있다.
Figure 112009046315417-pct00022
Figure 112009046315417-pct00023
상기 식에서,
R1은 포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 피발로에이트, 벤조에이트, 알킬 카르보네이트, 알케닐 카르보네이트, 아릴 카르보네이트, 아랄킬 카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트, 알콕시메틸 에테르, 아랄콕시메틸 에테르, 알킬티오메틸 에테르, 아랄킬티오 에테르, 아릴티오 에테르, 트리알킬실릴 에테르, 알킬아릴실릴 에테르, 벤질 에테르, 아릴메틸 에테르, 알릴 에테르로 구성된 군으로부터 선택되는 산소 보호기이고, R2는 포르밀, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐 아세틸, 벤조일, 알킬 카르바메이트, 아랄킬 카르바메이트, 아릴 카르바메이트, 알릴, 아랄킬, 트리아릴메틸, 알콕시메틸, 아랄콕시메틸, N-2-시아노에틸, 디아릴포스핀아미드, 디알킬포스핀아미데이트, 디아릴포스핀아미데이트 및 트리아킬실릴로 구성된 군으로부터 선택되는 질소 보호기이다.
[0028] 어떤 실시 상태에 있어서, 상기 시클로프로판화 시약은 다음 화학식 158a의 인산, 디알킬아연 및 다음 화학식 158b의 디할로알킬란을 결합시켜서 형성된다.
Figure 112009046315417-pct00024
상기 식에서,
각 X 및 X'는 독립적으로 클로로, 브로모 또는 요오도이고, 각 R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 할라이드, 아미도 또는 에스테르이며, 각 R10 및 R11은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬이거나, 또는 R10 및 R11은 함께 다음 화학식 158c, 158d 및 158e를 나타낸다.
Figure 112009046315417-pct00025
상기 식에서,
m은 각기 나타나는 경우에는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, n은 각기 나타나는 경우에는 독립적으로 0,1 또는 2이며, 각 R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 독립적으로 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 할라이드이다.
[0029] 어떤 실시 상태에 있어서, 산소 보호기는 알킬카르보네이트, 아랄킬카르보네이트 (예컨대, 벤질카르보네이트), 벤조에이트, 피발로에이트 또는 포르메이트로부터 선택될 수 있다. 질소 보호기는 벤조일, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 포르밀, 알킬 카르바메이트, 아랄킬 카르바메이트 (예컨대, 벤질카르바메이트), 아릴 카르바메이트, 디아릴포스핀아미드, 디알킬포스핀아미데이트 또는 디아릴포스핀아미데이트로부터 선택될 수 있다.
정의
[0030] 본 명세서에서 사용되는 용어들의 정의는 화학 및 약학 분야에서 각 용어에 대하여 인식되는 현대 기술 수준의 정의를 포함하는 것을 의미한다. 필요한 경우, 예시가 제시된다. 상기 정의는 특별한 경우에, 또는 개별적으로 또는 보다 큰 집단의 일부로서 한정되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐 이들이 사용되는 그대로의 용어에 적용된다.
[0031] 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 예컨대 알킬, m, n 등의 각 표현 내지 정의는 이것이 어떤 화학식 중에 1회 이상 나타나는 경우, 동일한 화학식 중의 다른 부분에서의 정의와 독립된 것이다.
[0032] "아실아미노"라는 용어는 다음 일반식으로 나타내는 모이어티(moiety)를 말한다.
Figure 112009046315417-pct00026
상기 식에서,
R50 및 R54는 독립적으로 H, 알킬, 일케닐 또는 -(CH2)m-R61인데, 여기서 R61은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리시클로 나타내며, 여기서 m은 0 또는 1 내지 8의 범위의 정수이다.
[0033] "알케닐" 및 "알키닐"이라는 용어는 길이가 유사한 지방족을 나타내는 것으로 상기 기재된 알킬들과 치환될 수 있으나, 이들은 각각 최소한 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다.
[0034] "알콕실" 또는 "알콕시"라는 용어는 상기 정의한 바와 같이, 이들에 산소 라디칼이 결합하는 알킬기를 나타낸다. 대표적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로필록시, 3차-부톡시 등을 함유한다.
[0035] "알킬"이라는 용어는 포화 지방족의 라디칼을 나타내는 것으로, 이것은 직쇄형 알킬기, 측쇄형 알킬기, 시클로알킬기 (알릴사이클릭), 알킬 치환된 시크로알킬기 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 나타낸다. 어떤 실시 상태에 있어서, 직쇄형 또는 측쇄형 알킬은 이들의 주쇄에 30개 이하의 탄소 원자 (예컨대, 직쇄형에서는 C1 내지 C30, 측쇄형에서는 C3 내지 C30), 20개 이하의 탄소 원자를 함유한다. 이와 유사하게, 어떤 시클로알킬은 이들의 환형 구조 내에서 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 시클로알킬은 이들의 환형 구조 내에서 5, 6 또는 7개의 탄소들을 함유한다.
[0036] "알킬티오"라는 용어는 상기 정의한 바와 같이, 알킬기를 나타내는 것으로 이들에 황 라디칼이 부착되어 있는 것을 함유한다. 어떤 실시 상태에 있어서, 상기 "알킬티오" 모이어티는 -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐 및 -S-(CH2)m-R61의 일종으로 나타내고, 여기서 m 및 R61은 상기 정의한 바와 같다. 대표적인 알킬티오기들은 메틸티오, 에틸티오 등과 같은 유사체류를 함유한다.
[0037] "아미도"라는 용어는 이 기술 분야에서 아미노 치환 카르보닐로 인정되는 것으로 다음 일반식으로 나타내는 모이어티를 말한다.
Figure 112009046315417-pct00027
상기 식에서,
R50 및 R51은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61이고, R61은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클인데, 여기서 m은 0 또는 1 내지 8의 범위 내의 정수이거나, 또는 R50 및 R51은 이들이 결합한 N 원자와 함께 환구조 내에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성한다. 본 발명에서 상기 아미드의 어떤 실시 상태들은 불안정한 상태인 이미드를 함유하지 않을 것이다.
[0038] "아민" 및 "아미노"라는 용어는 이 기술 분야에서 인정되는 것으로 예컨대, 다음 일반식으로 나타내는 모이어티로 비치환된 및 치환된 아민 양쪽 모두를 말한다.
Figure 112009046315417-pct00028
상기 식에서,
R50 및 R51 (또한 임의적으로 R52)은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61인데, 여기서 R61은 상기 정의한 바와 같다. 따라서, "알킬아민"이라는 용어는 상기 정의한 바와 같이, 이들에 치환된 또는 비치환된 알킬기가 부착된 아민기를 함유하는 것으로, 예컨대 R50 및 R51의 최소한 하나 이상이 알킬기이다.
[0039] 본 명세서에서 사용되는 "아랄킬"이라는 용어는, 아릴기 (예컨대, 방향족기 또는 헤테로방향족기)로 치환된 알킬기를 말한다.
[0040] 본 명세서에서 사용되는 "아릴"이라는 용어는 예컨대, 벤젠, 안트라센, 나프탈렌, 파이렌, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등과 같이 0 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5환, 6환 및 7환의 단일환 방향족기이다. 환구조 내에 헤테로 원자를 함유하는 이들 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클환" 또는 "헤테로방향족"으로도 말할 수 있다. 상기 방향족환은 전술한 비와 같이, 예컨대 할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방항족 모이어티들, -CF3, -CN 등의 치환기들이 하나 이상의 환 위치들에 치환될 수 있다. 상기 "아릴"이라는 용어는 또한 두 개 이상의 사이클릭환을 갖는 폴리사이클릭환계로, 그 환 내에는 두 개 이상의 탄소가 두 개의 인접한 환 (상기 환은 "축합환(fused ring)"이라 한다.)에 공유되고, 여기서 하나 이상의 환은 방향족이고, 다른 사이클릭환은 예컨대 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴이 될 수 있다.
[0041] "브뢴스테드산"이라는 용어는 수소 이온 (전자) 공여체로 역할을 할 수 있는 어떤 치환체를 말한다.
[0042] "카르복실"이라는 용어는 에스테르, 티오카르복실, 알데히드, 케톤 등과 같은 것을 포함하는 것으로 정의되고, 따라서 다음 일반적인 다음 화학식으로 나타낼 수 있는 모이어티들을 포함한다.
Figure 112009046315417-pct00029
상기 식에서,
X50은 결합 또는 산소 또는 황으로 나타나고, 각 R55 및 R56은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61로 나타내고, 여기서 m 및 R61은 상기 정의한 바와 같다.
[0043] "디라디칼"이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 폴리사이클알킬, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬기로 이루어지는 어떤 일련의 디밸런트 기 (divalent groups)를 나타낸다. 예컨대,
Figure 112013004573232-pct00030
은 알킬 디라디칼이고,
Figure 112013004573232-pct00031
도 역시 알킬 디라디칼이고,
Figure 112013004573232-pct00032
은 아랄킬 디라디칼이고,
Figure 112013004573232-pct00033
은 (알킬)헤테로아랄킬 디라디칼이다. 전형적인 예들로서는 일반적인 구조가 (CH2)x인 알킬렌을 함유하는 것으로, 여기서 x는 1 내지 6으로, 2 내지 6개의 탄소 원자들과 1개 이상의 이중결합 또는 삼중결합들을 갖는 알케닐렌 및 알키닐렌 링커 (linkers); 3 내지 8원환을 갖는 시클로알킬렌기; 및 하나의 열린 발란스는 아릴환에 있고 다른 열린 발란스는 알킬 모이어티에 있는 아랄킬기, 예컨대
Figure 112013004573232-pct00156
및 이들의 이성질체들을 들 수 있다.
[0044] 본 명세서에서 사용되는 "할로알킬"이라는 용어는 알킬기에서 수소 하나 내지 전부가 할로로 치환된 것을 말한다. "퍼할로알킬"은 수소 전부가 할라이드로 치환된 것을 말한다.
[0045] 본 명세서에서 사용되는 "헤테로 원자"라는 용어는 탄소 또는 수소 이외의 다른 원소인 원자를 의미한다. 헤테로 원자들의 예로는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄을 함유한다.
[0046] "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릴기"라는 용어는 3 내지 10원환 구조를 나타내는데, 몇 가지 예들로는 3원환부터 7원환까지로, 이들 환 구조들은 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한다. 헤테로사이클은 또한 폴리사이클일 수도 있다. 헤테로사이클기들로는 예컨대, 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인도리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페난진, 페나사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피퍼리딘, 피퍼라진, 모르폴린, 락톤, 락탐, 예컨대 아제티디논 및 피롤리디논, 술탐, 술톤 등을 들 수 있다. 상기 헤테로사이클환은 전술한 것과 같이, 예컨대 할로겐, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 하이드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 일킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티 , -CF3, -CN 또는 이들 유사체들과 같은 치환체들로 1개 이상의 위치가 치환될 수 있다.
[0047] 본 발명의 화합물과 함께 결합하여 쓰이는 "단리된"이라는 용어는 상기 화합물이 세포 또는 유기체에 존재하는 것이 아닌, 상기 화합물은 천연에서 전형적으로 수반하는 구성요소들 전부 또는 일부로부터 분리된 것을 의미한다..
[0048] "루이스산"이라는 용어는 전자쌍의 수용체(acceptor) 역할을 할 수 있는 물질을 말한다.
[0049] 비록 다수의 탄소들이 다른 방식으로 특정되어 있지만, 본 명세서에서 사용되는 "저급 알킬"은 상기 정의한 바와 같고, 이는 단지 1개부터 10개까지의 탄소를 함유하고, 예컨대 어떤 실시 상태에 있어서, 알킬기의 주쇄 구조에서 1개부터 6개까지의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"도 유사한 사슬 길이를 갖는다. 어떤 알킬기들은 저급 알킬이다. 일부 실시 상태에 있어서, 본 명세서에서 알킬로 규정된 치환체는 저급 알킬이다.
[0050] 본 명세서에서 사용되는 것처럼, "니트로"라는 용어는 -NO2를 의미하고, "할로겐"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br 또는 -I을 지칭하고, "술프히드릴"이라는 용어는 -SH을 의미하고, "하이드록실"라는 용어는 -OH를 의미하고, "술포닐"이라는 용어는 -SO2-를 의미한다.
[0051] "옥소"라는 용어는 카르보닐 산소 (=0)를 말한다.
[0052] "폴리사이클릴" 또는 "폴리사이클릭기"는 두개 이상의 탄소들이 인접한 두개의 환의 공통으로 적용되는 두 개 이상의 환 (예컨대, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 나타내고, 예컨대 상기 환은 "축합환(fused ring)"이라 한다. 인접하지 않은 원자를 통하여 연결되어있는 환들은 "교상환(bridged ring)"이라 지칭된다. 상기 폴리사이클의 각 환들은 전술한 것 같이, 예컨대 할로겐, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 하이드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티들, CF3, -CN 등의 치환체로 치환될 수 있다.
[0053] 본 발명의 화합물과 관련하여 사용되는 "에피머적으로 순수하다(epimerically pure)"라는 표현은 R3가 결합된 입체 중심의 배열이 역전된(inverted) 상기 화합물의 입체이성질체가 실질적으로 없는 것을 의미한다. 예컨대, 다음 화학식으로 표시되는 에피머적으로 순수한 화합물:
Figure 112009046315417-pct00035
[상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R7, R7' , R8 및 R9는 하기 정의한 바와 같다]
에는 다음 식으로 표시되는 화합물이 실제로 없다:
삭제
Figure 112009046315417-pct00036
[상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R7, R7', R8 및 R9은 하기 정의한 바와 같다] 에피머적으로 순수한 화합물은 R3가 결합되는 입체 중심의 배열이 당해 화합물에 대하여 역전되어 있는 입체이성질체 화합물을 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 5% 이하로 함유한다.
[0054] 본 명세서에서 기재되는 "보호기"라는 문구는 원하지 않은 화학 변환으로부터 잠재적으로 반응성 있는 관능기을 보호하는 임시적인 치환체를 의미한다. 상기 보호기의 예들은 각각 카르복실산의 에스테르, 알콜의 실릴 에테르 및 알데히드 및 케톤의 아세탈 및 케탈을 함유한다. 보호기 화학 분야는 문헌 (Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991)에 검토되어있다. 몇 가지 경우에 있어서, 상기 보호되어 있는 관능기와 보호기를 하나의 모이어티로 칭한다. 예컨대, 하기 표시된 단편은 때때로 벤질 카르보네이트로 칭해지는데; 즉, 이 경우, 보호되어 있는 (밑줄 그은 부분) O는 카르보네이트의 일부를 이룬다.
Figure 112009046315417-pct00037
[0055] 유사하게, 보호된 N은 카르바메이트의 일부를 이루고 있는 아래 나타낸 일부는 벤질 카르바메이트라고 말한다.
Figure 112009046315417-pct00038
[0056] 본 명세서에서 사용되는 "당 (sugar)"이라는 용어는 하나 이상의 피라노스환 또는 푸라노스환을 함유하는 천연의 또는 비천연의 모노사카라이드, 디사카라이드 또는 올리고사카라이드를 나타내다. 상기 당은 에테르 링커 또는 알킬 링커를 통하여 본 발명의 스테로이드성 알칼로이드와 공유결합을 할 수도 있다. 어떤 실시 상태에 있어서, 사카라이드 부분은 사카라이드환의 아노머 중심에서 본 발명의 스테로이드성 알칼로이드와 공유 결합을 할 수 있다. 당류는 리보스, 아라비노스, 자일로스, 릭소오스, 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 굴로스, 아이도스, 갈락토스, 탈로스, 글루코스 및 트레할로스를 함유할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
[0057] 본 명세서에서 사용되는 "술폰아미도" 또는 "술폰아미드"라는 용어는 다음 화학식 중 하나를 갖는 부분을 포함한다.
Figure 112009046315417-pct00039
여기서, R50 및 R56은 상기 정의한 바와 같다.
[0058] "트리플릴", "토실", "메실" 및 "노나플릴"은 각각 트리플루오로메탄술포닐, p-톨루엔술포닐, 메탄술포닐 및 노나불화부탄술포닐을 나타낸다. "트리플레이트", "토실레이트", "메실레이트" 및 "노나플레이트"라는 용어는 각각 트리플루오로메탄술포네이트 에스테르 관능기, p-톨루엔술포네이트 에스테르 관능기, 메탄술포네이트 에스테르 관능기 및 노나불화부탄술포네이트 에스테르 관능기 및 이들 기를 함유하는 분자이다.
[0059] "티옥소"라는 용어는 카르보닐 황 (=S)를 말한다.
[0060] "치환" 또는 "치환된"은 치환된 원자 및 치환체가 허용될 수 있는 발란스에 의하여 치환되는 것을 묵시적인 조건으로 내포할 것으로, 이러한 치환으로 안정한 화합물이 되어, 상기 화합물은 재배열, 환화 (環化), 제거 등의 자발적인 변환을 하지 않는다.
[0061] 본 발명의 어떤 화합물들에는 특정한 기하학적 또는 입체적 형태가 존재할 것이다. 본 발명은, 본 발명의 범위 내에서 cis - 및 trans - 이성질체, R- 및 S- 거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물 및 이들의 다른 것들과의 혼합물을 함유하는 그러한 모든 화합물을 고려한다. 알킬기와 같은 치환체에 추가적인 비대칭 탄소 원자들은 존재할 수도 있다. 위와 같은 모든 이성질체들과 이들의 혼합물들은 본 발명에 포함되어 있다.
[0062] 위에서 자세히 설명한 것과 같이, 본 발명의 화합물의 어떤 실시 상태들은 아미노 또는 알킬아미노와 같은 염기성 관능기를 포함할 수 있고, 따라서 약학적으로 허용되는 산에 의하여 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 것이 가능하다. 이런 측면에서, "약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 상대적으로 무독성, 무기 및 유기산이 첨가된 본 발명의 화합물의 염을 나타낸다. 이들 염은 투약 매개물 또는 의약품 형태의 제조 방법에서 인시튜에 의하거나, 또는 본 발명의 정제된 화합물과 이들의 자유 염기 형태에서 적절한 유기 또는 무기산과 각각 반응시키고, 이 후에 정제하는 동안에 형성하는 그에 따른 염을 단리해서 준비할 수 있다. 대표적인 염들은 브롬화수소산, 염산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세테이트, 발레레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 인산염, 토실레이트, 구연산염, 말리에이트, 푸마레이트, 숙신네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 등을 함유한다 (예컨대, 문헌 (Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", /. Pharm. ScL 66: 1-19) 참조).
[0063] 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 예컨대, 무독성 유기 또는 무기산으로 형성하는 이들의 사차 암모늄염 또는 통상적인 무독성염들을 함유한다. 상기 통상적인 무독성염들은, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것; 및, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 구연산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리시클릭산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이소티오니산 등의 유기산으로부터 제조된 염들을 함유한다.
[0064] 다른 경우에서는, 본 발명의 상기 화합물들은 하나 이상의 산성 관능기를 함유하고, 따라서 약학적으로 허용되는 염기에 의하여 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이들 예시에서 "약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 상대적으로 무독성, 무기 및 유기 염기 첨가된 본 발명의 화합물의 염을 말한다. 이들 염은 유사하게 투약 매개물 또는 의약품 형태의 제조 방법에서 인시튜에 의하거나, 또는 본 발명의 정제된 화합물과 이들의 자유 산의 형태에서 예컨대, 약학적으로 허용되는 히드록사이드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트의 금속 양이온을 암모니아 또는 약학적으로 허용되는 1차 2차 또는 3차 유기 아민과 같은 적절한 염기와 각각 반응시킨다. 대표적인 알칼리, 알칼리 토금속염들은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염 및 이들의 동종류들을 함유한다. 염기가 첨가된 염을 형성하는데 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피퍼라진 등을 함유한다. (예컨대, Berge et al ., supra 참고)
스테로이드성 알칼로이드 화합물의 합성
[0065] 전술한 확장된 환의 스테로이드성 알칼로이드 유도체들은 천연으로 생성되는 스테로이드성 알칼로이드 또는 이들의 합성 유사체로부터 직접 제조될 수 있다. 어떤 예들에 있어서, 상기 스테로이드성 알칼로이드의 출발 물질은 시클로파민 또는 제르빈일 수 있다. 이들 스테로이드성 알칼로이드는 상업적으로 구매하거나 또는 베라트룸 칼리포르니쿰 ( Veratrum californicum )에서 추출될 수 있다. 간단하게, 본 발명의 상기 방법은 적절한 출발물질인 스테로이드성 알칼로이드 유도체를 시클로프로판화한 후에 이어서 시클로프로필 유도체들의 환 확장 재배열하는 단계를 포함한다. 몇 가지 예에서, 이들은 적절하게 보호되어야 하거나 또는 다른 방법으로는, 시클로프로판화를 하기 전에 분자 내에 있는 반응성 관능기들을 변환시켜야 한다. 예컨대, R1에 있는 알콜 및 융합된 푸라노-피퍼리딘환에 있는 2차 질소의 양쪽 모두는 시클로프로판화를 하기 전에 보호되어야 한다. 어떤 실시 상태에 있어서, 알칼로이드에서 효과적으로 첨가 및 제거될 수 있고, 향상된 처리 특성으로 합성 과정에서 중간체를 형성하고 형성된 합성 중간체가 효과적으로 정제될 수 있는 보호기가 선호될 것이다.
[0066] 산소 보호기의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 피발로에이트, 벤조에이트, 알킬 카르보네이트, 아릴 카르보네이트, 아랄킬 카르보네이트 (예컨대, 벤질 카르보네이트), 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트, 알콕시메틸 에테르, 아랄콕시메틸 에테르, 알킬티오메틸 에테르, 아랄킬티오 에테르, 아릴티오 에테르, 트리알킬실릴 에테르, 알킬아릴실릴 에테르, 벤질 에테르, 아릴메틸 에테르 및 알릴 에테르 등으로, 이에 제한되는 것은 아니다.
[0067] 질소 보호기의 예로는 포르밀, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐 아세틸, 벤조일, 벤즈아미드, 알킬 카르바메이트, 아랄킬 카르바메이트 (예컨대, 벤질 카르바메이트), 아릴 카르바메이트, 알릴, 아랄킬, 알콕시메틸, 아랄콕시메틸, N-2-시아노에틸, 디아릴포스핀아미드, 디알킬포스핀아미데이트, 디아릴포스핀아미데이트 및 트리알킬실릴 등으로, 이에 제한되는 것은 아니다.
[0068] 본 발명의 방법에 사용되는 추가의 보호기들은 문헌 (Green T. W.; Wuts P. G. Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.)에 기재되어 있다.
[0069] 다양한 시클로프로판화 시약을 이용하여 스테로이드계 알칼로이드를 시클로프로판화시킬 수 있다. 1,1-할로알킬메틸 착물들 및 카르베노이드라 칭해지는 반응성 종들이 올레핀을 시클로프로판화시키는데 흔히 사용된다. 이들 시약은 전형적으로 디오요드알칸 또는 디아조알칸 및 예컨대, Et2Zn, iBu3Al, 사마륨, 구리, 로듐, 팔라듐과 같은 금속이나 유기 금속종을 사용하여 만든다. 어떤 실시 상태에 있어서, Et2Zn 및 디요오드메탄은 1,1-할로알킬메탈종을 제조하는 데에 사용된다.
[0070] 1,1-할로알킬아연 착물의 반응성과 취급의 용이성은 산과 같은 어떤 시약을 첨가하여 변형될 수 있다. 1,1-할로아킬아연종에 산을 첨가하면 알킬아연이 혼합된 염이 생성된다고 믿어진다. 후술되는 특정 구체예에서, 비아릴인산을 디요오드메탄 및 디에틸아연과 결합시켜 추정상의 할로알킬아연 인산염 시클로프로판화 시약을 만든다. 다양한 인산이 추정상의 할로알킬아연 인산염를 제조하는데 사용될 수 있다.
[0071] 예컨대, 황 일리드들를 이용하여 카르보닐에 콘쥬게이티드된 올레핀과 반응시켜서 CH2 또는 CH-알킬 또는 CH-아릴기를 첨가하는 방법과, 예컨대 디아조메탄 및 에틸 디아조아세테이트과 같은 디아조알킬 및 α-디아조-카르보닐 화합물들을 금속 촉매로 분해하는 방법과 같은 다른 기지의 시클로프로판화 방법도 역시 사용될 수 있다. 이 방법들은 알킬, 아릴, 알콕시카르보닐 (-COOR) 또는 아실 치환체를 함유하는 시클로프로판을 쉽게 제공할 수 있다. 그 외의 시클로프로판화 시약은 문헌 (Masalov et al . Organic Letters (2004) Vol. 6, pp. 2365-8 및 Hansen et al ., Chem. Comm. (2006) 4838-40)에 기재되어 있다.
[0072] 시클로프로필환은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 시클로프로필환은 치환되어 있는 경우에, 상기 시클로프로판의 메틸렌에 부착되어 있는 기들은 재배열 및 환 확장 후에 D 환 내에 장착될 것이다.
[0073] 시클로프로판화 반응은 비양자성 용매에서 수행하는 것이 좋다. 적절한 용매는 예컨대, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 (diglyme), t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르들, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매들, 예컨대 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 헥산, 펜탄 등과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 아세톤 및 2-부탄온과 같은 에스테르 및 케톤, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸술폭사이트, 디메틸포름아미드 등과 같은 극성 비양자성 용매 또는 2종 이상의 용매의 혼합물을 함유한다. 어떤 실시 상태에 있어서, 디알킬아연과 디요오드메탄을 사용하여 시클로프로판화하는 경우에 용매로 디클로로메탄을 사용한다.
[0074] 후술한 예시에 있어서, 시클로프로판화 시약을 함유하는 용액은 먼저 디에틸아연 용액에 인산 용액을 첨가시킨 후, 이어서 반응 용액에 디요오드메탄을 첨가시켜서 제조된다. 그 후에 상기 시클로프로판화 기재를 위의 용액에 첨가시킨다. 별법으로, 상기 시클로프로판화 시약의 첨가 순서를 바꿔서, 시클로프로판 기재의 존재하에 제조할 수도 있다. 어떤 실시 상태에 있어서, 상기 시클로프로판 반응은 먼저 디알킬아연 용액에 인산을 첨가하고, 다음으로 시클로프로판 기질을 첨가하고, 마지막으로 디할로알칸을 첨가하여 수행된다. 이 방법을 사용하여, 상기 시클로프로판 시약은 통제된 조건하에서 시클로프로판 기질과 즉각적으로 반응한다. 본 명세서에 기재되어 있는 시클로프로판화 방법들에는 예컨대, 스테로이트성 주쇄를 갖는 다른 폴리사이클 화합물도 역시 시클로프로판화에 사용될 수도 있다.
[0075] 시클로프로판화된 스테로이드성 알칼로이드 코어의 합성에 따라서, 상기 화합물은 당업계에서 기지인 여러 가지 관능화 반응을 사용하여 유도될 수 있다. 대표적인 예들로는 알케닐할로겐화물 또는 아릴할로겐화물과 파라듐 커플링 반응, 산화, 환원, 친핵체와 반응, 친전자체와 반응, 페리사이클 반응, 라디칼 반응, 보호기 장착, 보호기의 제거 등의 반응이 포함된다.
[0076] 루이스산 또는 브뢴스테드산의 존재하에서, 상기 시클로프로필 유사체들은 재배열과 환 확장을 거쳐서 탄소 하나가 더 확장되어 있는 D 환을 가진 스테로이드성 알칼로이드 유사체를 제공한다.
[0077] 시클로프로판화 및 환 확장 반응은 두 단계로 이루어진 하나의 제조 방법 또는 두 단계로 이루어진 두 개의 제조 방법으로 수행할 수 있다. 시클로프로판화 및 환 확장이 동일한 제조 방법으로 수행될 경우, 상기 환 확장형 재배열을 개시하기 위하여 사용하는 산은 시클로프로판화 반응이 완결된 후에 첨가된다. 일정한 조건하에서, 상기 스테로이드성 알카로이드를 시클로프로판화하는 과정에서 생성되는 아연 염은, 환 확장 재배열을 촉진하기 위하여 스스로 루이스산으로 작용할 수 있다. 시클로프로판화 후에 생성되는 아연염의 반응성은 산의 추가로 변형되어 좀더 활동적인 루이스산을 생성할 수도 있다.
[0078] 예시 부분에 후술한 것과 같이, 메탄술폰산은 시클로프로판화가 완결된 후에 시클로프로판화 반응의 반응기에 첨가된다. 이외의 적절한 산의 예들로는 아연염, 브롬 화합물, 마그네슘염, 티타늄염, 인듐염, 알루미늄염, 틴염, 란타늄염, 트리플루오로메탄술폰산, 디아릴옥시인산, 아세트산 및 HCl을 함유한다. 어떤 실시 상태에 있어서, 본 발명에 사용되는 루이스산은 아연염 또는 BF3이다.
[0079] 이들 환 확장된 유사체는 당업계에서 기지인 여러 가지 관능화 반응을 사용하여 추가적으로 관능화가 될 수 있다. 대표적인 예들로는 알케닐할로겐화물 또는 아릴할로겐화물과 파라듐 커플링 반응, 산화, 환원, 친핵체 반응, 친전자체 반응, 페리사이클릭 반응, 라디칼 반응, 보호기 장착, 보호기 제거 등의 반응을 포함한다.
화합물들의 활용
[0080] 헤지호그 신호 전달은 발달의 많은 단계에서, 특히 좌-우 대칭 형성에 있어서 필수적이다. 헤지호그 신호 전달의 손실 또는 축소는 가장 현저한 것 중 하나인 단안증 (cyclopia)과 같은 여러 가지 발달 장애 및 기형을 유발한다.
[0081] 많은 종양과 증식시키는 조건들이 헤지호그 경로에 의존한다고 알려져 있다. 그러한 세포의 성장과 생존은 본 발명의 화합물의 처리에 의하여 영향을 받을 수 있다. 최근에, 활성화된 헤지호그 경로 돌연변이는 돌발성의 기저 세포암 (Xie et al . (1998) Nature 391: 90-2) 및 중추 신경계의 원시 신경 외배엽 종양 (Reifenberger et al. (1998) Cancer Res 58: 1798-803)을 유발한다고 보고되어 왔다. 헤지호그 경로의 통제되지 않은 활성은 예컨대, 췌장암, 식도암, 위암과 같은 위장관 (GI tract)암 (Berman et al. (2003) Nature 425: 846-51, Thayer et al . (2003) Nature 425: 851-56), 폐암 (Watkins et al . (2003) Nature 422: 313-317), 전립선암 (Karhadkar et al (2004) Nature 431: 707-12, Sheng et al . (2004) Molecular Cancer 3: 29-42, Fan et al . (2004) Endocrinology 145: 3961-70), 유방암 (Kubo et al. (2004) Cancer Research 64: 6071-74, Lewis et al. (2004) Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia 2: 165-181) 및 간암 (Sicklick et al. (2005) ASCO conference, Mohini et al. (2005) AACR conference)의 다양한 종류의 암도 역시 나타내다.
[0082] 예컨대, 헤지호그 경로의 소분자 억제는 기저 세포암 (Williams, et al., 2003 PNAS 100: 4616-21), 수모세포종 (Berman et al., 2002 Science 297: 1559-61), 췌장암 (Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51), 위장암 (Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51, 공개된 PCT 출원 WO 제05/013800호), 식도암 (Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51), 폐암 (Watkins et al., 2003. Nature 422: 313-7) 및 전립선암 (Karhadkar et al., 2004. Nature 431: 707-12)의 성장 억제를 나타낸다.
[0083] 더구나, 예컨대, 유방암 (Kubo et al., 2004. Cancer Research 64: 6071-4), 간암 (Patil et al ., 2005. 96th Annual AACR conference, abstract #2942 Sicklick et al ., 2005. ASCO annual meeting, abstract #9610), 혈액 종양 (Watkins and Matsui, unpublished results), 기저 암종 (Bale & Yu, 2001. Human Molec. Genet. 10: 757-762 Xie et al ., 1998 Nature 391 : 90-92), 수모세포종 (Pietsch et al., 1997. Cancer Res. 57: 2085-88) 및 위암 (Ma et al., 2005 Carcinogenesis May 19, 2005 (Epub))과 같은 다양한 종류의 암은 헤지호그 경로의 조절되지 않은 활성을 나타낸다. 실시예에서 보여주는 것과 같이, 본 명세서에 공개된 화합물은 헤지호그 경로 조정을 보여주고, 선택된 화합물은 암 성장 억제를 보여준다. 따라서 이들 화합물은, 예컨대 여러 가지 암과 같은 다양한 병을 치료하기에 이용될 수 있다.
약학 조성물
[0084] 그 밖의 실시 상태에 있어서, 본 발명은 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제조한, 전술한 1종 이상의 조성물의 치료학적 유효량 (therapeutically effective amount)을 함유하는 약학적으로 허용되는 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 (1) 예컨대, 물약 (수용성 또는 비수용성 용액 또는 현탁액), 구강, 설하 및 전신 흡수를 목적으로 하는 정제, 캡슐, 거환 (boluses), 분말, 상기 설용 연고와 같은 구강 투약, (2) 예컨대, 피하, 근육, 정맥, 또는 경막회 주사를 위한, 예컨대, 멸균 용액 또는 현탁액과 같은 지속 방출 제제, (3) 예컨대, 크림, 연고 또는 방출 제어형 패치 또는 스프레이와 같은 피부에 적용되는 국소 투여용, (4) 예컨대, 페사리, 크림 또는 폼(foam)과 같은 질 또는 직장 투여용, (5) 설하용, (6) 안구용, (7) 경피용, (8) 폐순환용 또는 (9) 비강용으로 채용될 수 있는 것을 함유하는 고체 또는 액체 형태로 투약을 위하여 특별히 제조될 수 있다.
[0085] 본 발명의 약학적 조성물에 적용될 수 있는 적절한 수용성 및 비수용성 담체들의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 동종류 등) 및 이들의 적절한 혼합물, 올리브유와 같은 식물성유 및 에틸 올레이트와 같은 주사용 유기 에스테르를 함유한다. 예컨대, 레시틴과 같은 피복 물질을 사용하여 분산시에 요구되는 입자 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용하여 적절한 유동성을 유지할 수 있다.
[0086] 이들 조성물은, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 윤활제 및/또는 항산화제 등의 보조제도 역시 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물의 미생물 작용 억제는 여러 가지 항균제 및 항진균제 시약, 예컨대 파라벤 (paraben), 클로로부탄올, 페놀소르브산 등을 함유시켜서 보장할 수 있다. 또한 상기 조성물에 당류, 염화나트륨 등의 등장제를 함유시키는 것도 바람직할 수 있다. 그 밖에, 알루미늄 모노스테아레이트 및 겔라틴 등의 흡수를 지연시키는 약제를 함유시킴으로써 주사 형 약제형의 연장된 흡수가 일어날 수 있다.
[0087] 이들 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 상기 담체와, 필요에 따라서는 1종 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분 (微粉)된 고체 담체 또는 이들 양자와 균일하고 치밀하게 회합시킨 다음, 필요하다면 그 생성물을 성형시킴으로써 제조된다.
[0088] 본 발명의 화합물을 인간 및 동물에게 의약으로서 투여할 경우, 상기 화합물은 그 자체로서 제공되거나, 또는 약학적으로 허용되는 담체와 결합한 활성 성분을, 예컨대 약 0.1 내지 99%, 또는 약 10 내지 50%, 또는 약 10 내지 40%, 또는 약 10 내지 30%, 또는 약 10 내지 20%, 또는 약 10 내지 15%으로 함유하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
[0089] 본 발명의 약학적 조성물 중의 활성제의 실제 복용량 수준은 특정 환자, 조성 및 환자에게 해가 되지 않는 투여 방식에 대한 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효율적인 활성 성분의 양을 얻기 위하여 변동되는 수가 있다.
[0090] 선택되는 복용량 수준은 사용된 본 발명의 특정 화합물의 활성, 또는 상기 화합물의 에스테르, 염 또는 아미드, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정 화합물의 배설률이나 신진 대사율, 흡수율 및 흡수 정도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 병용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받을 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강상태 및 이전의 진료 기록과 의약 분야에서 잘 알려져 있는 유사한 요인을 비롯한 여러 가지 요인에 좌우된다.
[0091] 일반적으로, 본 발명 화합물의 적절한 1일 복용량은 치료 효과를 나타내는 데 효율적인 가장 적은 복용량인 상기 화합물의 양이 될 것이다. 그러한 효율적인 복용량은 일반적으로 전술한 요인에 좌우될 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 지시된 효과를 위하여 사용시, 본 발명 화합물의 경구, 정맥 및 피하 투여량은 체중의 ㎏당 1일 약 0.0001 내지 약 100 ㎎, 또는 약 0.001 내지 약 100 ㎎, 또는 약 0.01 내지 약 100 ㎎, 또는 약 0.1 내지 약 100 ㎎, 또는 약 1 내지 약 50 ㎎의 범위로 된다.
[0092] 이 치료를 받을 대상은, 일반적으로 예컨대 영장류, 특히 인간 및 그 밖의 동물, 예컨대 말, 소, 돼지, 양 등 기타 포유류와 가금류 및 애완 동물 등을 비롯한 치료가 필요한 임의의 동물이다.
[0093] 지금 개괄적으로 설명하고 있는 본 발명은, 다음 실시예들을 참조로 하여 더욱 용이하게 이해될 것인 바, 이들 실시예는 단지 본 발명의 어떤 특징 및 실시 상태들을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
Figure 112009046315417-pct00040
단계 A
Figure 112009046315417-pct00041
[0094] 무수 DCM (70 ㎖) 및 무수 MeOH (29 ㎖)에 재결정화된 시클로파민 2 (14.1 g, 34.0 mmol, 1 당량)를 용해시킨다. 투명한 용액을 냉각시키고 트리에틸아민 (10.4 g, 102.7 mmol, 3 당량)을 첨가한 후 클로로포름산 벤질 (6.20 g, 36.3 mmol, 1.1 당량)을 첨가한다. 첨가 완료 후, 상기 용액을 냉각 욕조에서 30분간 교반한다. 3 시간 이상 클로로포름산 벤질을 3 회로 (3×0.35 g, 3.46 mmol, 0.03 당량) 나누어 첨가한다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 반응 생성물을 물 (71 ㎖)로 서냉시킨다. 층이 형성되고 분리될 때까지 상기 혼합물을 15분간 교반한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과시킨다. 한데 모은 여과액을 무수 피리딘 (30 ㎖)으로 완충시키고 농축한 후, 추가의 무수 피리딘 (43 ㎖)으로 용매 교환하여 농축한다.
[0095] 화합물의 피리딘 (43 ㎖) 용액에 추가의 무수 피리딘 (85 ㎖)으로 더 희석시킨다. 상기 반응 혼합물에 염화트리메틸아세틸 (8.3 g, 68.7 mmol, 2 당량)을 서서히 첨가하고, 45℃까지 가열한다. 상기 반응액을 45℃에서 30분간 교반한다. 상기 반응액에 무수 MeOH (4.5 ㎖)를 첨가하여 냉각 및 급냉시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 실온에서 40분간 교반하고, 이어서 톨루엔 (97 ㎖)으로 희석하고, 그 다음 차례로 물 (35 ㎖) 및 10 중량% 탄산나트륨 용액 (100 ㎖)으로 처리한다. 격렬하게 교반한 후 층을 분리하고 유기층을 물로 2회 세척 (2×100 ㎖)하고 황산나트륨으로 건조하여 여과한다. 여과 케익 (filter cake)을 톨루엔 (40 ㎖)으로 헹구고 폐기하였다. 한데 모은 여과액을 농축하고 톨루엔 (145 ㎖)으로 용매 교환하고 더 농축하여 건고시킨다. 생성물을 톨루엔 및 헵탄으로부터 재결정시킨다. 결정형 생성물을 흡입 여과법으로 분리하여 차가운 헵탄으로 세척하고, 일정 중량이 될 때까지 건조시켜서 목적 생성물 15.1 g을 얻는다.
단계 B
Figure 112009046315417-pct00042
[0096] 비스(2,6-디메틸페닐)포스페이트 (10.65 g, 34.8 mmol, 3.1 당량)을 무수 DCM (42 ㎖)으로부터 농축하여 건고하고 질소 분위기 하에 둔다. 그 다음, 상기 인산염을 무수 DCM (110 ㎖)에 다시 용해시킨다. 분별 플라스크에서, 순수한 디에틸아연 (4.17 g, 33.8 mmol, 3.0 당량)의 무수 DCM (35 ㎖) 용액을 제조하고 -25℃까지 냉각시킨다. 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 상기 인산염 용액을 서서히 디에틸아연 용액이 담긴 용기에 1 시간 이상 첨가한다. 투명한 인산 에틸아연 용액을 0℃로 가온하고 15분간 교반한다. 반응 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서, 디요오도메탄 (9.25 g, 34.5 mmol, 3.0 당량)을 에틸아연 인산염 용액에 서서히 첨가한다. 첨가를 완료한 후, 아연 카베노이드 용액을 추가로 20분간 교반한다.
[0097] 별도 플라스크에서, 화합물 3 (7.20 g, 11.4 mmol, 1 당량)을 무수 DCM (36 ㎖)에 용해시키고 반응 플라스크에 옮긴다. 첨가를 완료한 후, 얼음 욕조를 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한다. 6 시간 후 플라스크의 내용물을 -53℃로 냉각시킨다. 반응 온도를 -45℃로 유지하면서, 무수 DCM (3 ㎖) 중의 메탄술폰산 (3.38 g, 35.2 mmol, 3.1 당량) 용액을 첨가한다. 10분 후, 반응 온도를 -40℃ 미만으로 유지하면서, 모르폴린 (20 g, 230 mmol, 20 당량)을 반응 혼합물에 첨가한다. 반응액을 철야로 실온에서 가온되도록 한다. 모르폴린염을 여과에 의하여 제거하고, 여과 케익을 DCM (22 ㎖)로 헹구어준다. 한데 모은 여과액을 2 N 염산 (2×140 ㎖) 수용액, 5% 탄산수소나트륨 (140 ㎖) 수용액, 5% 탄산수소나트륨 (70 ㎖) 수용액, 5% 중아황산나트륨 (70 ㎖) 수용액 및 염수 (144 ㎖)로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한다. 건고시키는 일이 없이, 상기 DCM 용액을 농축시키고 메탄올 (280 ㎖)로 용매 교환을 행한다. 현탁액을 얼음 욕조로 냉각시키고 40분간 교반한다. 고체를 여과에 의하여 단리하고 차가운 메탄올로 2회 세척 (2×25 ㎖)하고, 일정 중량이 될 때까지 건조시켜 목적 생성물 5.94g을 얻는다.
단계 C
Figure 112009046315417-pct00043
[0098] 둥근바닥 플라스크에서, 화합물 4 (11.67 g, 18.1 mmol, 1 당량) 및 습식 탄소에 담지시킨 20% 수산화팔라듐 (2.4 g, 1.71 mmol, 0.09 당량)을 질소 분위기하에 두고 EtOAc (115 ㎖) 및 톨루엔 (60 ㎖)에 희석시킨다. 상기 용액을 질소 (3×) 배기/퍼지 순환으로 탈기하고, 수소에 대하여 상기 과정을 반복한다. 현탁액을 실온에서 1.5 시간 격렬하게 교반한다. 수소 분위기를 질소로 교체한다. 에틸렌디아민 (0.57 g, 9.5 mmol, 0.52 당량)을 반응액에 첨가하고 이 반응 혼합물을 20분간 교반한다. 용액을 질소 분위기 하에 여과하고, 여과액을 2% (wt/wt) 에틸렌디아민 수용액 (125 ㎖)으로 세척하고, 물 (130 ㎖)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조한다. 상기 건조제를 여과에 의하여 제거하고 여과액을 진공하에서 농축하여 건고시킨다. 잔류 고체는 회전식 증발기에서 톨루엔으로 (2×55 ㎖)로 구축(驅逐)하고 그 결과 얻은 물질은 다음 단계에서 더 정제함이 없이 사용한다.
[0099] 전단계에서 얻은 물질을 무수 DCM (26 ㎖)에 용해시킨다. 그 결과 얻은 투명한 용액을 온도를 -10 내지 -25℃를 유지하면서 1 M DIBAL의 DCM 용액 (65 ㎖, 65 mmol, 3.6 당량)에 첨가한다. 30분 후, 반응 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 아세톤 (13 ㎖)으로 반응액을 급냉(quenching)시킨다. 급냉시킨 반응 혼합물을 17분간 교반한 후, 이것을 20% (wt/wt) 로셸염 수용액의 차가운 교반 수용액을 함유하는 플라스크에 수차례 나누어 첨가한다. 생성된 젤라틴성 현탁액을 실온에서 15 시간 교반한다. 교반 후, 투명한 층을 분리하고 수성층을 DCM (30 ㎖)으로 역추출한다. 한데 모은 유기층을 물 (60 ㎖)로 세척하고 황산나트륨으로 건조한다. 건조제를 여과에 의하여 제거하여 폐기한다. 여과액을 진공 농축하고 톨루엔 (소량씩 225 ㎖ 첨가)으로 용매 교환을 행한다. 생성된 용액을 더 농축시켜 현탁액 (50 ㎖)을 얻고 헵탄 (115 ㎖)으로 희석시킨다. 생성된 혼합물이 균일하게 될 때까지 가열한다 (92℃). 용액을 12 시간 이상 15℃까지 서냉시키고, 이어서, 추가로 16 시간 놓아둔다. 결정형 생성물을 흡입 여과법으로 단리하고 헵탄으로 세척 (2×75 ㎖)하고, 일정 중량이 될 때까지 건조시켜서 목적 생성물 7.70 g을 얻는다.
[0100] 둥근바닥 플라스크에 균일 알릴 알콜 (7.50 g, 17.6 mmol, 1 당량), 알루미늄 트리-3차-부톡사이드 (6.10g, 24.8 mmol, 1.4 당량), 무수 톨루엔 (115 ㎖) 및 2-부탄온 (90 g, 1.24 mol, 7 당량)을 차례로 투입한다. 상기 현탁액을 질소 분위기하에 75℃에서 16 시간 가열한다. 그 다음 반응 온도가 49℃가 되도록 냉각시킨다. 20% (w/w) 타르타르산 칼륨 나트륨 수용액 (226 g)을 교반된 현탁액에 첨가한다. 현탁액을 실온에서 3.5 시간 교반한다. 층을 분리한다. 유기층을 20% 수성 로셸염 (2×250 ㎖) 및 물 (225 ㎖)로 세척하고 이어서, 황산나트륨으로 건조하고 여과한다. 잔사를 톨루엔 (30 ㎖)으로 헹구고 폐기한다. 한데 모은 유기물은 농축하여 건조시킨다. 잔류한 반응 용매는 2-프로판올 (250 ㎖을 소량씩 첨가)으로부터 농축함으로써 물질로부터 분리하여 최종 용액 질량이 44 g이 되도록 한다. 2-프로판올로부터 헵탄 (275 ㎖를 소량씩 첨가)으로 용매 교환하여 목적하는 생성물이 완전히 침전된 최종 용액 질량이 41 g이 되도록 한다. 현탁액을 추가의 헵탄 (40 ㎖)로 희석하고 실온에서 1시간 교반하고 여과시킨다. 생성물은 n-헵탄 (17 ㎖)으로 세척하고 건조하여 목적 생성물 5.4 g을 얻는다.
단계 D
Figure 112009046315417-pct00044
[0101] 둥근바닥 플라스크에 출발 물질 (110 mg, 0.26 mmol, 1 당량) 및 탄소에 담지시킨 10% 팔라듐 (106 mg)을 투입한다. 피리딘 (4 ㎖)에 상기 고체를 현탁시킨다. 상기 현탁액을 수소 분위기 (1 기압)하에 두고 실온에서 철야 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트® (Celite®)를 통과시켜 여과하고 여과액은 진공 농축한다. 조(粗)물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 5:95)를 이용하여 정제하여 목적 화합물 93 g을 얻는다 ([M+H]=426.6 m/z).
실시예 2
Figure 112009046315417-pct00045
단계 A
Figure 112009046315417-pct00046
[0102] 시클로파민 2 (5.02 g, 12.2 mmol, 1.0 당량)를 무수 피리딘 (25 ㎖)에 용해시킨다. DMAP (300 mg, 2.44 mmol, 0.2 당량) 및 트리에틸아민 (5.5 ㎖, 39.1 mmol, 3.2 당량)을 첨가한 후, BtO-Cbz (10.5 g, 39.1 mmol, 3.2 당량)을 첨가하고 40℃에서 2 시간 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 30 ㎖로 처리하고 가열하여 균일 용액을 얻고 실온까지 냉각되도록 한다. 형성된 백색 침전을 여과하여 수집하고 여과 케익을 물 (3×50 ㎖)로 나누어 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 조물질 9.53 g을 얻고, 이것을 톨루엔/헵탄 (1:9, 70 ㎖)으로부터 결정화하여 목적 생성물 6.75 g을 얻는다.
단계 B
Figure 112009046315417-pct00047
[0103] -20℃에서 DCM 5.0 ㎖ 용액 중의 디에틸 아연 (572 mg, 482 ㎕, 4.63 mmol, 3.00 당량)에 반응 온도를 -8℃ 이하로 유지하면서 비스-(2,6-디메틸페닐)인산 (1.42 g, 4.63 mmol, 3 당량)의 DCM (15 ㎖) 용액을 첨가한다. 0℃에서 15분간 상기 용액을 숙성시키고, 순수한 디오요도메탄 (1.24 g, 374 ㎕, 3.0 당량)을 첨가하여, BisCBz시클로파민 (1.05 g, 1.54 mmol, 1.0 당량)의 DCM (10 ㎖) 용액을 첨가하기 전에 0℃에서 15분간 숙성시킨다. 냉각 욕조를 실온의 수조로 교체하고 실온에서 4.5 시간 유지한다. 상기 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕조를 사용하여 -76℃로 냉각시키고, 반응 온도를 -74℃ 미만으로 유지하면서 메탄술폰산의 DCM 용액 (0.6 ㎖ 50% v/v 용액 4.63 mmol, 3.0 당량)으로 점적 처리한다. 상기 혼합물을 15 내지 20분간 숙성시키고, 반응 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서 모르폴린 (2.69 g, 2.70 ㎖, 20 당량)으로 점적 급냉시킨다. 상기 냉각 욕조를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 16 내지 18 시간 교반하여, 백색 침전을 여과에 의하여 제거하고, 여과액을 2.0 M HCl (2×20 ㎖), 포화 중탄산나트륨 (2×20 ㎖), 물 (2×20 ㎖) 및 염수 (20 ㎖)로 연속하여 세척한다. 황산마그네슘으로 건조하고, 진공 농축하여 건고시키며, 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 17:3 → 4:1)로 정제하여 목적 화합물 924 mg (1.33 mmol, 86%)을 얻는다.
단계 C
Figure 112009046315417-pct00048
[0104] EtOAc:톨루엔 (2:1, 60 ㎖) 용액 중의 화합물 7 (4.05 g, 5.83 mmol, 1 당량)의 용액에 탄소에 담지시킨 20 % 수산화팔라듐 (823 mg, 0.583 mmol, 0.1 당량)을 첨가한다. 플라스크를 비우고 수소로 채우기를 3회 반복한다. 상기 혼합물을 수소 분위기하에 1 시간 교반한다. 순수한 에틸렌 디아민 (0.38 ㎖)을 첨가하고, 1 시간 교반한 다음, 상기 촉매를 여과에 의하여 제거한다. 여과 케익을 EtOAc:톨루엔 (2:1, 12 ㎖)으로 2회 세척한다. 한데 모은 여과액을 2% 에틸렌 디아민 수용액으로 (3×20 ㎖) 세척하여, 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 백색 결정형 고체로서 2.46 g을 얻는다.
단계 D
Figure 112009046315417-pct00049
[0105] 둥근바닥 플라스크에 균일 알릴 알코올 8 (7.50 g, 17.6 mmol, 1 당량), 알루미늄 트리-3차-부톡사이드 (6.10 g, 24.8 mmol, 1.4 당량), 무수 톨루엔 (115 ㎖) 및 2-부탄온 (90 g, 1.24 mol, 7 당량)을 차례로 투입한다. 현탁액을 질소 분위기하에 75℃까지 16 시간 가열한다. 그 다음 반응 온도를 49℃까지 냉각되도록 한다. 20 % 타르타르산 칼륨 나트륨 수용액 (226 g)을 교반된 현탁액에 첨가한다. 상기 현탁액을 실온에서 3.5 시간 교반한다. 층을 분리한다. 유기층을 20 % 로셸염 수용액 (2×250 ㎖) 및 물 (225 ㎖)로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조하고 여과한다. 잔사를 톨루엔 (30 ㎖)으로 헹구고 경사 처리한다. 한데 모은 유기층을 농축하여 건고시킨다. 잔류 반응 용매를 2-프로판올 (250 ㎖를 소량씩 첨가)로부터 농축함으로써 생성물로부터 제거하여 최종 용액 질량이 44 g이 된다. 2-프로판올로부터 n-헵탄 (275 ㎖를 소량씩)으로 용매 교환하여 목적 생성물이 완전히 침전된 질량이 41 g인 용액을 얻는다. 상기 현탁액을 추가의 n-헵탄 (40 ㎖)으로 희석시키고, 1 시간 교반 후 여과한다. 생성물을 n-헵탄 (17 ㎖)으로 세척하고 건조하여 목적 생성물을 5.4 g 얻는다.
단계 E
Figure 112009046315417-pct00050
[0106] 둥근바닥 플라스크에 출발 물질 (110 mg, 0.26 mmol, 1 당량) 및 탄소에 담지시킨 10% 팔라듐 (106 mg)을 투입한다. 상기 고체를 피리딘 (4 ㎖)에 현탁시킨다. 상기 현탁액을 수소 분위기 (1 기압) 하에 두고 상기 혼합물을 실온에서 철야 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통과시켜 여과하고 여과액을 진공 농축한다. 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 5:95)를 이용하여 정제하여 목적 화합물 93 mg을 얻는다 ([M+H]=426.6 m/z).
실시예 3
Figure 112009046315417-pct00051
Figure 112009046315417-pct00052
[0107] 밀봉된 관에 케톤 6 (85 mg, 0.199 mmol, 1 당량)을 투입하고 트리에틸렌글리콜 (2 ㎖)를 첨가한 다음 하이드라진 일수화물 (500 mg, 10 mmol, 50 당량) 및 탄산칼륨 (138 mg, 1 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 상기 관을 밀봉하고 반응액을 150℃에서 16 시간 가열하였다. 상기 반응액을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 잔사를 클로로포름 (3×)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물로 세척, Na2SO4로 건조 및 농축하여 건고시켰다. 무색의 기름을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 96:4)를 이용하여 정제하였다. 정제된 부분을 한데 모아서 농축하여 건고시켰다. 생성된 기름을 MTBE에 용해시키고 물 (2×), 2N NaOH 및 염수로 세척하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하여 여과 및 증발시켜 백색 거품 모양의 목적 물질 64 mg을 얻는다 ([M+H] = 412.7 m/z).
실시예 4
Figure 112009046315417-pct00053
Figure 112009046315417-pct00054
[0108] 밀봉된 관에 화합물 5 (223 mg, 0.52 mmol, 1 당량) 및 DMF (1 ㎖)를 투입하였다. 2-브로모프로판 (1.3 g, 10.5 mmol, 20 당량) 및 Na2CO3 (73 mg, 0.68 mmol, 1.3 당량)를 첨가하고 플라스크를 밀봉한 후 50℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 ~70%의 변환이 관찰될 때까지 16 시간 교반하였다. 추가로 2-브로모프로판 (0.26 g, 2.12 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 반응액을 2 시간 교반하고 추가로 2-브로모프로판 (0.13 g 1.1 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응액을 또 다시 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 잔사를 MTBE (3×)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하여 여과 및 농축하여 건고시켰다. 백색 거품 모양을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 99:1)를 이용하여 정제하여 백색 거품 모양인 N-이소프로필 유도체 206 mg을 얻었다.
[0109] N-이소프로필 유도체 (205 mg, 0.44 mmol, 1 당량)를 4-메톡시피리딘 (1.5 ㎖)에 용해시켰다. 플라스크를 불활성 기체하에 두고 Pd/C 10% [습식, 알드리치 데구사 (Aldrich Degussa) 제조 E101형, 40 mg]를 첨가하였다. 상기 플라스크를 밀봉하고 수소로 3회 퍼지하고 수소 1 기압 하에 16 시간 두었다. 셀라이트®를 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 셀라이트® 소형 패드를 통하여 여과시키고 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 1 N HCl 수용액 (2×)으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 면(綿)을 통하여 여과시키고 증발시켜 조 물질 34 mg을 얻었다. 수성층을 2 N KOH로 중화하고 DCM (3×)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 면을 통하여 여과시키고 초기 조물질 34 mg과 혼합하였다. 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 6:4)를 이용하여 정제하여 목적 생성물 80 mg을 얻었다 ([M+H] = 468.7 m/z).
실시예 5
Figure 112009046315417-pct00055
[0110] 둥근바닥 플라스크에서, 화합물 6 (88 mg, 0.21 mmol, 1 당량)을 무수 THF (1 ㎖)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 피리딘 (84 ㎕, 1 mmol, 5 당량) 및 벤조일페록사이드 (150 mg, 0.62 mmol, 3 당량)을 연속하여 첨가하였다. 균일 혼합물을 2 시간 이상 실온으로 서서히 가온하고 실온에서 철야 교반하였다. 상기 반응액에 포화 NaHCO3를 첨가하여 급냉시켰다. 잔사를 MTBE로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하여 여과 및 감압 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/EtOAc (9:1 내지 4:1)]를 이용하여 정제하여 N-O 유도 생성물 (60 mg, 0.11 mmol)을 백색 거품 모양으로 얻었다. 이 거품 모양을 MeOH 2 ㎖에 용해시킨 다음 2N KOH 수용액 (0.4 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 교반하였다. 대부분의 MeOH를 질소 기류하에 증발시키고 1 N HCl (500 ㎕)을 첨가하였다. DCM (3×)으로 물질을 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하여 여과하고 감압 농축하였다. 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/EtOAc (88:12 → 1:1)]를 이용하여 정제하여 목적 생성물을 11 mg 얻었다 ([M+H] = 442.5 m/z).
실시예 6
Figure 112009046315417-pct00056
단계 A
Figure 112009046315417-pct00057
[0111] 둥근바닥 플라스크에서, 화합물 6 (89 mg, 0.209 mmol, 1 eq) 및 N-(벤질옥시카르보닐)-아미노아세트알데하이드 (148 mg, 0.85 mmol, 4 당량)을 DCM (2 ㎖)에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (177 mg, 0.85 mmol, 4 당량)를 첨가하고 반응액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 주가 (注加)하고, 잔사를 DCM (3×)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물로 세척하여 Na2SO4로 건조하고, 면을 통하여 여과하여 증발시켜서 거품 모양의 고체 (247 mg)를 얻었다. 조물질을 EtOAc (2 ㎖)에 용해시키고 4 M HCl (156 ㎕)로 처리하였다. 30분 후, 백색 침전물이 천천히 생성되었다. 생성된 슬러리를 15분간 교반하였다. 여과하여 백색 고체 120 mg을 얻었다. 상기 물질을 EtOAc에 용해시키고 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 유기층을 수집하고 수성층은 EtOAc (2×)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 증발시켜 목적 중간체를 얻었다. 이 물질을 정제함이 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B
Figure 112009046315417-pct00058
[0112] 단계 A의 모든 물질을 EtOAc (3 ㎖)에 용해시키고 10% Pd/C (30 mg, 습중량, 알드리치 데구사 제조 E101형)로 처리하였다. 플라스크를 밀봉하고 수소로 3회 퍼지하고 철야로 수소 1기압하에 두었다. 16 시간 후, 상기 혼합물을 셀라이트®의 작은 패드를 통하여 여과하고 EtOAc로 세척하여 백색 거품 모양의 아민 52 mg를 얻었다.
단계 C
Figure 112009046315417-pct00059
[0113] 아민 14 (52 mg, 0.11 mmol, 1 당량)가 들어있는 둥근바닥 플라스크에 1H-테트라졸-5-아세트산 (21 mg, 0.166 mmol, 1.5 당량), DCM (2 ㎖), EDCI (42 mg, 0.22 mmol, 2 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (57 mg, 0.44 mmol, 4 당량)을 투입하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 4 시간 교반하였다. 상기 반응액을 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 급냉시키고, 잔사를 DCM (3×)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조, 면을 통하여 여과 및 증발시켜 회백색 고체 62 mg를 얻었다. 이 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 5:95→10:90)를 이용하여 정제하여 목적 물질 31 mg를 얻었다 ([M+H] = 579.7 m/z).
실시예 7
Figure 112009046315417-pct00060
Figure 112009046315417-pct00061
[0114] 둥근바닥 플라스크에 출발 물질 (47 mg, 0.110 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (150 mg, 1.09 mmol, 10 당량)을 투입하였다. 고체를 DCM 2 ㎖에 현탁시켰다. 요오도메탄 (14 ㎕, 0.22 mmol, 2 당량)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. TLC (DCM/MeOH 95:5)는 >90% 종결되었다는 것을 나타내었다. 요오도메탄 (14 ㎕, 0.22 mmol, 2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 가하였다. 층을 분리하고 유기층을 건조 및 농축하여 건고시켰다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:0 → 98:2)를 이용하여 정제하여 목적 생성물 34 mg을 얻었다 ([M+H] = 440.5 m/z).
실시예 8
Figure 112009046315417-pct00062
Figure 112009046315417-pct00063
[0115] 둥근바닥 플라스크에 출발 물질 (59 mg, 0.126 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (350 mg, 2.5 mmol, 20 당량)을 투입하였다. 상기 고체를 DCM 3 ㎖에 현탁시켰다. 상기 반응액에 요오도메탄 (80 ㎕, 1.29 mmol, 10 당량)을 투입하고 이 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 역추출하였다. 한데 모은 유기층을 건조한 다음 농축하여 건고시켰다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 [DCM/MeOH (95:5→90:10)]를 이용하여 정제하여 목적 생성물 52 mg을 얻었다 ([M+H]= 639.5 m/z).
실시예 9
Figure 112009046315417-pct00064
단계 A
Figure 112009046315417-pct00065
[0116] 둥근바닥 플라스크에서, 화합물 5 (50 mg, 0.12 mmol, 1 당량) 및 N-(t-부톡시카르보닐-아미노아세트알데하이드 (6 mg, 0.38 mmol, 3.1 당량)를 DCM (2 ㎖)에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (8 mg, 0.38 mmol, 3.1 당량)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 주가하고 잔사를 DCM (3×)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 면을 통하여 여과 및 증발시켜 거품 모양의 고체 (95 mg)를 얻었다. 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:1)을 이용하여 정제하여 화합물 18을 55 mg 얻었다.
단계 B
Figure 112009046315417-pct00066
[0117] 둥근바닥 플라스크에 출발 물질 18 (800 mg, 1.4 mmol, 1 당량)을 투입하였다. 상기 고체를 DCM 및 TFA (10 ㎖, 1:1)의 용액에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 45분간 교반하였다. 상기 반응액을 10% 탄산나트륨 용액 및 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 10% 탄산나트륨으로 세척하였다. 상기 유기층을 농축 건고시켰다. 잔사를 정제함이 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C
Figure 112009046315417-pct00067
[0118] 둥근바닥 플라스크에서, 출발 물질 (300 mg, 0.64 mmol, 1 당량)을 THF/ACN (1:1, 4 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응액에 37% 포름알데히드 수용액 (240 ㎕, 3.22 mmol, 5 당량) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (64 mg, 1 mmol, 1.6 당량)를 투입하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 반응액을 포화 중탄산나트륨 용액 및 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조 및 농축하여 건고시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (MEOH/DCM 5:95→10:90) 를 이용하여 정제하여 목적 물질을 얻었다.
단계 D
Figure 112009046315417-pct00068
[0119] 둥근바닥 플라스크에 출발 물질 20 (30 gm 0.06 mmol, 1 당량) 및 탄소에 담지시킨 10% 팔라듐 (30 mg)을 투입하였다. 상기 고체를 피리딘 (2 ㎖)으로 현탁시켰다. 상기 현탁액을 수소 분위기하에 놓고 실온에서 철야 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트®로 여과하고 여과액을 농축하여 건고시켰다. 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 5:95→10:90)를 이용하여 정제하여 목적 물질을 얻었다 ([M+H] = 497.7 m/z).
실시예 10
Figure 112009046315417-pct00069
Figure 112009046315417-pct00070
[0120] 둥근바닥 플라스크에 DCM (4 ㎖)에 용해된 출발 물질 (85 mg, 0.20 mmol, 1 당량)을 투입하였다. 상기 반응액에 N-(2-옥소에틸)아세트아미드 (80 mg, 0.70 mmol, 3.5 당량) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (170 mg, 0.80 mmol, 4 당량)를 투입하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응액을 포화 중탄산나트륨 용액 및 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리, 건조 및 농축하여 건고시켰다. 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 5:95)를 이용하여 정제하여 목적 물질을 얻었다 ([M+H] = 511.7 m/z).
실시예 11
Figure 112009046315417-pct00071
[0121] 실시예 9에 기재된 공정에 따라, N-(2-옥소에틸)아세트아미드 대신 N-메틸-N-(2-옥소에틸)아세트아미드를 사용하여 화합물 22를 합성하였다 ([M+H] = 525.7 m/z).
실시예 12
Figure 112009046315417-pct00072
[0122] 실시예 10에 기재된 공정에 따라, N-(2-옥소에틸)아세트아미드 대신 N-(2-옥소에틸)-3-페닐프로판아미드를 사용하여 화합물 23을 합성하였다 ([M+H] = 601.8 m/z).
실시예 13
Figure 112009046315417-pct00073
[0123] 실시예 10에 기재된 공정에 따라, N-(2-옥소에틸)아세트아미드 대신 N-메틸-N-(2-옥소에틸)-3-페닐프로판아미드를 사용하여 화합물 24를 합성하였다 ([M+H] = 615.9 m/z).
실시예 14
Figure 112009046315417-pct00074
단계 A
Figure 112009046315417-pct00075
[0124] 둥근바닥 플라스크에 화합물 6 (4.23 g, 9.94 mmol, 1 당량) 및 THF (60 ㎖)를 투입하였다. 트리에틸아민 (6.92 ㎖, 49.7 mmol, 5.0 당량) 및 클로로포름산 벤질 (1.54 ㎖, 10.93 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 ㎖) 및 EtOAc (100 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고 유기층을 Na2SO4로 건조한 다음, 농축하여 건고시켰다. 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 2:98→14:86)를 이용하여 정제하여 목적 물질을 3.75 g 얻었다.
단계 B
Figure 112009046315417-pct00076
[0125] 삼염화세륨 7수화물 (260 mg, 0.69 mmol, 1.3 당량)의 MeOH 용액 (10 ㎖)을 0℃에서 수소화붕소나트륨 (24 mg, 0.65 mmol, 1.2 당량)으로 처리, 15분간 교반한 다음 -78℃로 냉각시켰다. 케톤 26 (300 mg, 0.54 mmol, 1 당량)의 THF 용액 (10 ㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 1 시간 교반하고 그 다음 실온으로 가온하였다. 물 (50 ㎖) 및 EtOAc (50 ㎖)을 첨가하고 혼합한 다음 층을 분리하였다. 유기층을 수집, 염수 (30 ㎖)로 세척하여 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 백색 잔사를 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에테르/헥산 2:3→1:1)로 정제하여 3-베타 알코올 27을 235 mg 얻었다.
단계 C
Figure 112009046315417-pct00077
[0126] 교반봉 및 고무로 된 셉텀 (rubber septum)을 구비한 플라스크에 화합물 27 (235 mg, 0.42 mmol, 1 당량)을 EtOAc (7 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 질소를 분사하고 Pd/C 10% (습식, 알드리치 데구사 제조 E101형, 50 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 분사하고, 이어서 수소를 분사하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 상기 혼합물에 질소를 분사하고, 0.45 ㎛ 폴리에틸렌막을 통하여 여과 및 농축하여 투명한 기름을 얻었다. 상기 기름을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (NH4OH(aq)/MeOH/DCM 0.5:2:97.5→0.5:6:93.5)에 의하여 정제하여 백색 분말인 화합물 25를 130 mg 얻었다. ([M+H] = 427.4 m/z)
실시예 15
Figure 112009046315417-pct00078
단계 A
Figure 112009046315417-pct00079
[0127] 케톤 26 (300 mg, 0.54 mmol, 1 당량)의 THF 용액을 -78℃에서 K-셀렉트리드® (K-Selectride®) (tri-sec-부틸수소화붕소칼륨) (0.58 ㎖, 0.58 mmol, 1.1 당량)로 처리하고 60분간 교반하였다. 메탄올 (1 ㎖)을 첨가하고 이 용액을 실온으로 가온하였다. 물 (50 ㎖) 및 EtOAc (50 ㎖)를 첨가하고 혼합한 다음 층을 분리하였다. 유기층을 염수 (30 ㎖)로 세척, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 백색 잔사를 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에테르/헥산 2:3→1:14)로 정제하여 순수한 3-알파 알코올 29를 170 mg 얻었다.
단계 B
Figure 112009046315417-pct00080
[0128] 교반봉 및 고무로 된 셉텀을 구비한 플라스크에서 화합물 29 (170 mg, 0.30 mmol, 1 당량)를 EtOAc (5 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 질소를 분사하고 Pd/C 10% (습식, 알드리치 데구사 제조 E101형, 35 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 분사하고, 이어서 수소를 분사하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 질소를 분사하고, 0.45 ㎛ 폴리에틸렌막을 통하여 여과 및 농축하여 투명한 기름을 얻었다. 상기 기름을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (NH4OH(aq)/MeOH/DCM 0.5:2:97.5→0.5:6:93.5)로 정제하여 백색 분말인 화합물 28을 76 mg 얻었다. ([M+H] = 427.4 m/z)
실시예 16
Figure 112009046315417-pct00081
단계 A
Figure 112009046315417-pct00082
[0129] 화합물 27 (100 mg, 0.18 mmol, 1 당량)을 벤질트리에틸암모늄 염화물 (8 mg, 0.36 mmol, 0.2 당량)과 함께 DCM (5 ㎖)에 용해시키고 황산디메틸 (130 ㎕, 1.43 mmol, 8 당량) 및 50% 수산화 칼륨 수용액 (0.5 ㎖)과 함께 실온에서 18 시간 격렬하게 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (30 ㎖) 및 EtOAc (30 ㎖) 사이에 분배시키고 이어서 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 투명한 기름을 얻었다. 조에테르를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에테르/헥산 3:7→9:113)로 정제하여 투명한 기름 상태의 메틸 에테르를 75 mg 얻었다.
단계 B
Figure 112009046315417-pct00083
[0130] 교반봉 및 고무 셉텀을 구비한 플라스크에서 화합물 31 (66 mg, 0.115 mmol, 1 당량)을 EtOAc (5 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 질소를 분사하고 Pd/C 10% (습식, 알드리치 데구사 제조 E101형 20 ㎎)을 첨가하였다. 이 혼합물에 질소를 분사하고 이어서, 수소를 분사하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 그 다음 상기 혼합물에 질소를 분사하고, 0.45 ㎛ 폴리에틸렌막을 통하여 여과 및 농축하여 투명한 기름을 얻었다. 상기 기름을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (NH4OH(aq)/MeOH/DCM 0.5:2:97.5→0.5:6:93.5)로 정제하여 백색 분말인 화합물 30을 22 mg 얻었다. ([M+H] = 441.4 m/z)
실시예 17
Figure 112009046315417-pct00084
단계 A
Figure 112009046315417-pct00085
[0131] 화합물 27 (100 mg, 0.18 mmol, 1 당량)을 DCM (5 ㎖)에 용해시키고 4-디메틸아미노피리딘 (4 mg, 0.35 mmol, 0.2 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 ㎖, 0.9 mmol, 5 당량) 및 아세트산 무수물 (0.070 ㎖, 0.72 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 실온에서 12 시간 교반 후, 상기 용액을 EtOAc (30 ㎖) 및 5% 중탄산나트륨 (15 ㎖)사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 투명한 기름을 얻었다. 조에스테르를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에테르/헥산 3:7→9:113)로 정제하여 투명한 기름 상태의 에스테르 100 mg을 얻었다.
단계 B
Figure 112009046315417-pct00086
[0132] 교반봉 및 고무 셉텀을 구비한 플라스크에 화합물 33 (100 mg, 0.18 mmol, 1 당량)을 EtOAc (5 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 질소를 분사하고 Pd/C 10% (습식, 알드리치 데구사 제조 E101형, 20 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 분사하고 이어서 수소를 분사하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 상기 혼합물에 질소를 분사하고, 0.45 ㎛ 폴리에틸렌막을 통하여 여과 및 농축하여 투명한 기름을 얻었다. 상기 기름을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (NH4OH(aq)/MeOH/DCM 0.5:2:97.5→0.5:6:93.5)로 정제하여 백색 분말인 화합물 32를 45 mg 얻었다. ([M+H] = 469.4 m/z)
실시예 18
Figure 112009046315417-pct00087
[0133] 실시예 16에 기재된 공정에 따라, 화합물 27 대신 화합물 29를 사용하여 화합물 34를 합성하였다 ([M+H] = 441.4 m/z).
실시예 19
Figure 112009046315417-pct00088
[0134] 실시예 17에 기재된 공정에 따라, 화합물 27 대신 화합물 29를 사용 하여 화합물 35를 합성하였다 MS ([M+H] = 469.4 m/z).
실시예 20
Figure 112009046315417-pct00089
단계 A
Figure 112009046315417-pct00090
[0135] 화합물 26 (185 mg, 0.3 mmol, 1 당량)의 에탄올 용액 (5 ㎖)을 염산하이드록실아민 (140 mg, 2 mmol, 6 당량), 아세트산나트륨 (160 mg, 2 mmol, 6 당량) 및 물 (0.5 ㎖)로 처리하고 이 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물 (각 50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (30 ㎖)로 세척, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 백색 잔사를 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에테르/헥산 2:3→1:1)로 정제하여 옥심 37을 193 mg 얻었다.
단계 B
Figure 112009046315417-pct00091
[0136] 교반 자석 및 고무 셉텀을 구비한 플라스크에 화합물 37 (65 mg, 0.113 mmol)을 EtOAc (7 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 질소를 분사하고 Pd/C 10% (습식, 알드리치 데구사 제조 E101, 20 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 분사하고, 이어서 수소를 분사하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 상기 혼합물에 질소를 분사하고, 0.45 ㎛ 폴리에틸렌막을 통하여 여과 및 농축하여 투명한 기름을 얻었다. 상기 기름을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (NH4OH(aq)/MeOH/DCM 0.5:2:97.5→0.5:6:93.5)로 정제하여 cis 및 trans 옥심 이성질체 백색 분말인 화합물 36을 15 mg 얻었다. ([M+H] = 440.3 m/z)
실시예 21
Figure 112009046315417-pct00092
단계 A
Figure 112009046315417-pct00093
[0137] 화합물 27 (42 mg, 0.075 mmol, 1 당량)을 DCM (5 ㎖)에 용해시키고 4-디메틸아미노피리딘 (2 mg, 0.02 mmol, 0.2 당량), N-Cbz 글리신 (23 mg, 0.110 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필카르보디이미드 (0.023 ㎖, 0.150 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반 후, 상기 용액을 EtOAc (30 ㎖) 및 5% 중탄산나트륨 용액 (15 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 투명한 기름을 얻었다. 조에스테르는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에테르/헥산 2:3→1:1)로 정제하여 투명한 기름 상태의 에스테르를 35 mg 얻었다.
단계 B
Figure 112009046315417-pct00094
[0138] 교반봉 및 고무 셉텀을 구비한 플라스크에 화합물 39 (235 mg, 0.42 mmol, 1 당량)를 EtOAc (7 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 질소를 분사하고 Pd/C 10% (습식, 알드리치 데구사 제조 E101, 50 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 분사하고, 이어서 수소를 분사하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 상기 혼합물에 질소를 분사하고, 0.45 ㎛ 폴리에틸렌막을 통하여 여과 및 농축하여 투명한 기름을 얻었다. 상기 기름을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (NH4OH(aq)/MeOH/DCM 0.5:2:97.5→0.5:6:93.5)로 정제하여 백색 분말인 목적 생성물을 17 mg 얻었다. ([M+H] = 452.4 m/z)
실시예 22
Figure 112009046315417-pct00095
[0139] 실시예 21에 기재된 공정에 따라, 화합물 27 대신 화합물 29를 사용하여 화합물 40를 합성하였다 ([M+H] = 452.4 m/z).
실시예 23
Figure 112009046315417-pct00096
[0140] 실시예 10에 기재된 공정에 따라, 화합물 N-(2-옥소에틸)아세트아미드 대신 N-(2-옥소에틸)-2-페닐아세트아미드를 사용하여 화합물 41를 합성하였다 ([M+H] = 587.7 m/z).
실시예 24
Figure 112009046315417-pct00097
단계 A
Figure 112009046315417-pct00098
[0141] 둥근바닥 플라스크에 알코올 29 (7.60 mg, 13.53 mmol, 1 당량)를 DCM (115 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응액에 트리에틸아민 (8.21 g, 81 mmol, 6.0 당량)을 투입하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메탄술포닐 염화물 (1.86 g, 16.2 mmol, 1.2 당량)을 투입하였다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 염수로 세척, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 건고시켰다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 10% → 25%)로 정제하여 목적 메실레이트를 얻었다.
[0142] 둥근바닥 플라스크에 메실레이트 (9.1 g, 14.22 mmol, 1 당량)를 투입하고 DMPU 50 ㎖에 용해시켰다. 상기 반응액에 아지드나트륨 (4.62 g, 71.1 mmol, 5.0 당량)을 투입하고 60℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 17 시간 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물을 투입하였다. 상기 혼합물을 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 여과, 물로 헹굼 및 공기 건조하여 정제함이 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B
Figure 112009046315417-pct00099
[0143] 둥근바닥 플라스크에 아지드 43 (8.35 g, 14.23 mmol, 1 당량)을 투입하고 THF (120 ㎖)를 첨가하였다. 이어서 상기 반응액에 트리페닐포스핀 (11.2 g, 42.7 mmol, 3.0 당량)을 투입하였다. 상기 혼합물을 50℃로 가열하고 20 시간 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 10% →20%)로 정제하여 아민을 얻었다.
[0144] 둥근바닥 플라스크에 상기 아민 (5.10 g, 9.09 mmol, 1 당량)을 투입하고 DCM (60 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.88 g, 45.5 mmol, 5.0 당량)을 투입하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메탄술포닐 염화물 (2.08 g, 18.2 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집, 황산 나트륨으로 건조 및 농축하여 건고시켰다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 10% → 30%)로 정제하여 Cbz 보호 메탄술폰아미드를 얻었다.
단계 C
Figure 112009046315417-pct00100
[0145] 둥근바닥 플라스크에 상기 Cbz 보호 메탄술폰아미드 (5.37 g, 8.41 mmol, 1 당량) 및 탄소에 담지시킨 10% 팔라듐 (1.0 g)을 투입하였다. 상기 고체를 2-프로판올 (50 ㎖)에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 수소 분위기하에 두고 25℃에서 4 시간 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 셀라이트®로 여과하고 여과액을 농축하여 건고시켰다. 이어서 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 0% → 5%)로 정제하여 목적 생성물을 얻었다 ([M+H] = 505.6 m/z).
화합물 42 의 별법의 합성
Figure 112009046315417-pct00101
[0146] 재결정화된 시클로파민 (2.07 g)을 적절한 크기의 반응조에 투입하고 불활성 분위기하에 둔다. EtOAc (7.6 g), 트리에틸아민 (1.53 g) 및 DMAP (307 mg)를 차례로 첨가한다. 상기 현탁액을 40℃로 가온한다. 내부 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서, Cbz-OBt를 90분 이상 3회로 나누어 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 90분간 교반한다. 메탄올 (26.4 g)을 천천히 반응 혼합물에 첨가하는 동안 온도를 유지한다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고 최소 15 시간 교반한다. 조생성물을 여과하여 수집하고 메탄올 (5 g)로 헹군다. 백색 고체를 진공 건조시켜 일정한 중량이 되도록 하고 헵탄 (30.3 g) 및 톨루엔 (3.2 g)으로부터 재결정화하여 화합물 24a (3.0 g)를 얻는다.
Figure 112009046315417-pct00102
[0147] 고체 비스(2,6-디메틸페닐)수소 인산염 및 24a를 예비 건조하여 질소 분위기하에 둔다. 순수한 디에틸 아연 (722 mg)을 DCM (9.0 g)이 있는 적절한 크기의 반응조에 투입한다. 25℃ 이하에서 인산염의 DCM 용액 (1.79 g 내 1.83 g) 및 IPI-332690 (3.6 g 내 1.34 g)을 차례로 첨가한다. 디요오도메탄 (1.58 g)을 투입하고 이 반응액을 28℃에서 4 내지 6 시간 교반한다. 상기 반응액을 -45℃로 냉각시키고 메탄술폰산 (1.5 g 내 566 mg)의 DCM 용액을 투입한다. 15분 후, 모르폴린 (1.711 g)을 첨가하고 이 혼합물을 실온으로 철야 가온한다. 유기층을 2 N HCl (2×13.6 g)으로 2회 세척하고 이어서 4.8 중량% 탄산나트륨(aq), 4.8 중량% 아황산나트륨 (aq), 4.8 중량% 염수 (각각 13.6 g)로 차례로 세척한다. 유기층을 건조 및 여과, 농축하여 4 g을 얻고 이소프로판올 (4 g)로 희석한다. 생성물을 메탄올 (9.3 g)을 천천히 첨가하여 용액으로부터 결정화한다. 메탄올 헹굼액 (2.6 g)로 여과 및 건조하여 24b을 1.09 g (단리된 수율 79%) 얻는다.
Figure 112009046315417-pct00103
[0148] 존슨 매티 (Johnson Matthey)사 Pd/C 촉매 A-305038-5 (890 mg)을 적절한 크기의 반응조에 투입한 다음 24b (2.24 g)를 투입한다. 상기 반응조를 N2로 퍼지하고 톨루엔 (21.8 g) 및 2-프로판올 (6.7 g)을 차례로 첨가한다. 상기 계를 탈기한 다음 질소 분위기하에 두고, 상기 과정을 수소에 대하여 반복한다. 상기 계를 격렬하게 교반하고 수소 분위기 (hydrogen blanket)를 1 기압에서 4 내지 5 시간 유지한다. 반응액을 TLC 또는 HPLC로 모니터한다. 만약 종결되지 않았다면, 반응이 불활성화되므로, 추가로 촉매 (145 g)를 투입하고 또 다시 1 시간 수소 분위기하에 둔다. 에틸렌디아민 (12.9 g)을 투입하고 상기 혼합물을 15분간 교반한다. 촉매를 톨루엔:IPA (3:1) 헹굼액으로 여과에 의하여 제거한다. 여과액 및 헹굼액을 농축하고 톨루엔으로 용매 교환을 행한다. 생성물을 톨루엔 (19.0 g) 및 헵탄 (18.0 g)으로부터 결정화하여 백색 결정형 상태의 고체인 24c를 얻는다 (1.34 g, 수율 98%).
Figure 112009046315417-pct00104
[0149] 24c (644 mg)를 적절한 크기의 반응조에 투입하고 알루미늄 t-부톡사이드 (525 mg), 톨루엔 (8.34 g, 15 vol) 및 2-부탄온 (7.83 g, 15 vol)을 투입한다. 플라스크의 내용물을 배출/수소 퍼지 순환으로 탈기하여 산소를 제거하고 반응 혼합물을 16 내지 18 시간 격렬하게 교반하면서 75℃로 가열한다. 상기 반응액을 로셸염 수용액 (물 10.3 g 내 2.6 g)을 첨가하여 급냉시키고 이 혼합물을 45℃에서 1 시간 격렬하게 교반한다. 수성층과 유기층을 분리한다. 수성층을 톨루엔 (2.9 g) 및 EtOAc (2.9 g)의 혼합물로 역추출한다. 유기층을 한데 모으고, 새 로셸염 용액 (물 10.3 g 내 2.6 g)으로 세척한 다음 물 (12.9 g)로 세척한다. 생성된 유기층을 황산나트륨 (1.97 g)으로 건조하여 여과 및 진공 농축한다. 생성물을 충전 및 농축을 통하여 처음에는 IPA (6.5 g) 그리고 다음에는 헵탄 (7.7 g)으로 용매 교환을 행하여 결정화한다. 걸쭉한 헵탄 슬러리 (~ 2.7 g)를 철야 교반하고 고체를 여과하여 수집한다. 진공 건조하여 24d (550 mg)를 85%의 수율로 얻는다.
Figure 112009046315417-pct00105
[0150] 에논(enone) 24d (459 mg) 및 존슨 매티사의 탄소에 담지시킨 5% 팔라듐 (A503023-5, 101 mg)을 입구가 여러 개인 적절한 크기의 반응조에 투입한다. 상기 용기를 질소로 퍼지하고 3-피콜린 (2.2 g)을 용매로서 투입한다. 교반을 시작하고 먼저 질소를 사용하여 퍼지하고 그 다음 수소 분위기하에 8 시간 교반한다. 반응 종말점에, 촉매를 0.2 마이크론 매체를 통하여 여과하여 제거하고, ACN (1.4 ㎖)으로 헹군다. 여과액 및 헹굼액을 기계적 교반기, 내부 온도 탐침 및 질소 분위기를 갖춘 있는 깨끗한 반응조에 한데 모은다. 30℃ 이하에서 시트르산 (3.7 g) 수용액 (9.2 ㎖)을 상기 반응조에 투입하고 20℃에서 IPI-335589가 시트르산염으로 상기 용액으로부터 서서히 결정화되도록 하고 이어서 0℃에서 결정화한다. 결정형 생성물을 흡입 여과법에 의하여 회수하고 물 (3.7 ㎖)로 세척한다. 건조 후, β:α 비율이 90:1에 근접한 수화물 (물이 3 내지 5 중량%)인 시트르산염 24e를 89.5%의 수율 (622 mg)로 단리한다.
Figure 112009046315417-pct00106
[0151] 상기 24e (1.50 g)를 2-메틸테트라하이드로푸란 (7.7 g) 및 1 M 탄산나트륨 (9 ㎖)과 적절한 크기의 반응기에 투입한다. 클로로포름산벤질 (454 mg)의 2-메틸테트라하이드로푸란 (300 mg) 용액을 적가 깔데기를 통하여 첨가하고 반응액을 1 내지 2 시간 실온에 둔다. 반응이 종결되었을 때, 교반을 중지하고 층을 분리하며 유기층을 물 (2×6 g)로 2회 세척한다. 유기층을 황산나트륨 (3 g)으로 건조 하여 여과 및 농축한다. 잔류한 물은 새 2-메틸테트라하이드로푸란 (6.5 g)으로부터 농축하여 더 감소시키고 생성물은 무수 2-메틸테트라하이드로푸란 용액으로 다음 반응으로 옮긴다.
Figure 112009046315417-pct00107
[0152] 시판되는 1M K-셀렉트리드의 THF (1.2 g) 용액을 질소 분위기하에 건조시킨 반응조에 투입하고 무수 2-메틸테트라하이드로푸란 (2.10 g)에 희석시킨 후 -65℃로 냉각시킨다. 이어서 내부 온도를 -65±5℃로 조절하면서 24f (0.41 g)의 2-메틸테트라하이드로푸란 (1.5 g) 용액을 서서히 상기 반응조에 첨가한다. 상기 반응액을 2 시간 교반하고 약 1 시간 이상 가온하여 -20℃가 되도록 하고 추가로 1 시간 교반한다. 반응액을 HPLC로 모니터하고 종결되지 않은 반응은 추가로 K-셀렉트리드를 첨가하여 종결시킨다. 반응액을 -20℃에서 MeOH (0.33 g), 이어서 3M NaOH (2.4 g), 그리고 5℃ 이하에서 물 (1.04 g)에 용해된 15% 과산화수소를 사용하여 저온에서 급냉시킨 다음, 철야 교반한다. 층을 분리하고, 유기층을 1M NaOH (20 ㎖), 0.5 M Na2SO3 (2 ㎖) 및 HCl에 의하여 pH가 3으로 조절된 물 (2 ㎖)로 차례로 세척한다. 상기 유기층을 황산나트륨 (0.82 g)으로 건조하여 여과 및 농축한다. 생성물 24g (0.457 g)를 DCM (0.9 g)으로부터 재농축하여 다음의 반응에 사용한다.
Figure 112009046315417-pct00108
[0153] 24g (1.36 g)를 무수 DCM (18.1 g)과 함께 적절한 크기의 반응조에 투입하고 불활성 분위기하에 두고 -20℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민 (0.61 mg)을 투입하고 메탄술포닐 염화물 (373 mg)의 무수 DCM (300 mg) 용액을 서서히 첨가한다. 상기 반응액을 -20℃에서 1 시간 교반한다. 반응을 HPLC로 모니터한다. 종결되지 않은 반응은 추가로 메탄술포닐 염화물을 첨가하여 종결시킨다. 반응이 종결되었을 때, 반응액을 물 (13.6 g)로 급냉시킨 다음 가온한다. 층을 분리하고 유기층을 2.5 중량% 중탄산나트륨 (13.8 g)으로 세척한 다음 물 (10.9 g)로 세척한다. 상기 유기층을 황산나트륨 (4 g)으로 건조하여 여과 및 농축한다. 생성된 용액을 충전 및 농축을 통하여 처음에는 t-부틸 메틸 에테르 (10.9 ㎖)로, 다음에는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU, 4.7 ㎖)으로 용매 교환을 행한다. 상기 DMPU 용액을 다음 반응에 직접 사용한다.
Figure 112009046315417-pct00109
[0154] 아지드나트륨 (0.74 g)을 적절한 크기의 반응조에 투입한다. DMPU (5.9 g) 용액 중의 24h (1.46 g)를 반응조에 투입하고 추가로 DMPU (1.9 g)로 헹구어준다. 전체 반응 시간 동안 질소 스윕 (nitrogen sweep)을 유지하면서 상기 현탁액을 15 시간 60℃로 가열한다. 상기 반응액을 실온으로 냉각시키고 MTBE (11.7 g)로 희석시킨다. 상기 유기 용액을 2% 염수 (3 × 8 g)로 3회 세척한 다음 황산나트륨 (4.4 g)으로 건조하여 여과 및 농축한다. 생성물을 THF (6.4 g)으로부터 농축하고 다음 반응에 직접 사용한다.
Figure 112009046315417-pct00110
[0155] 조(粗) 24i (1.34 g)를 THF (12.6 g)에 용해시키고 적절한 크기의 반응조에 옮긴다. 트리페닐포스핀 (0.70 g) 및 물 (0.44 g)을 투입하고 반응액을 15 내지 24 시간 55℃로 가열한다. 반응이 종결되면 반응액을 실온으로 냉각시키고, 황산마그네슘 (1.4 g)으로 건조하여, 여과 및 농축시킨다. 상기 고체를 용해시키고 DCM (3 × 9 g)으로 세 번에 걸쳐 농축하고 DCM/MeOH/Et3N 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 반응 시약에 근거한 불순물을 제거한다. 한데 모은 부분을 농축하여 건고시키고, DCM (6.8 g)에 용해하여 다시 농축하여 건고시켜서 다음 반응에 사용되는 무정형 고체 (1.12 g)를 얻는다.
Figure 112009046315417-pct00111
[0156] 24j (1.09 g)를 무수 DCM (15.8 g)에 용해시키고 적절한 크기의 반응조에 옮긴 다음 질소 분위기하에 둔다. 상기 용액을 0℃로 냉각시킨다. 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서, N,N-디이소프로필에틸아민 (357 mg) 및 순수한 메탄술포닐 염화물 (0.165 ㎖)을 연속하여 투입한다. 반응을 HPLC로 모니터한다. 종결되지 않은 반응은 추가로 메탄술포닐 염화물을 첨가하여 종결시킨다. 상기 반응액을 0.4 M 중탄산나트륨 (11.4 g) 수용액으로 급냉시키고 실온으로 가온한다. 층을 분리하고 수성층을 DCM (5.8 g)으로 역추출한다. 한데 모은 유기층을 황산마그네슘 (0.55 g)으로 건조하여 여과 및 농축한다. 생성물 24k를 2-프로판올 (4.0 g)에 용해한 후 회수함으로써 잔류하는 DCM을 제거하여 다음 반응에서 직접 사용한다.
Figure 112009046315417-pct00112
[0157] 알드리치 데구사 제조 E 101형 NE/W 10% Pd/C (249 mg)를 적절한 크기의 반응조에 넣고 질소 분위기하에 둔다. 24k (1.24 g)의 2-프로판올 (9.8 g) 용액을 상기 반응조에 투입한다. 상기 계를 탈기하고 질소 분위기하에 두고, 수소에 대하여 상기 과정을 반복한다. 상기 반응액을 수소 1 기압하에 실온에서 8 시간 교반한다. 불활성 기체를 반응조에 투입하고 2-프로판올 (0.5 g)에 슬러리화된 촉매 (125 mg)를 두 번째로 반응조에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 탈기하여 질소 분위기하에 두고, 수소에 대하여 상기 과정을 반복한다. 반응액을 수소 1 기압하에 15 시간 실온에서 교반한다. 반응을 HPLC로 모니터한다. 반응이 종결되지 않으면 추가 로 촉매 및 수소로 처리한다. 반응이 종결되면, 반응액을 여과하여 증기 활성화 탄소 (200 mg)로 처리하고, 다시 여과한다. 상기 용액을 부분 농축에 의하여 건조하여 반응조에 옮기고, 무수 2-프로판올로 희석하여 이론적 수율에 기초하여 0.09 M로 되도록 한다. 20분 이상 2-프로판올 (1.64 g) 용액 중의 1.25 M HCl을 투입한다. 염산염은 온화하게 교반하면서 서서히 결정화시키고 여과하여 단리한다. 결정을 2-프로판올 (2.5 g)로 세척하고 진공 건조하여 1:1 IPA 용매화물인 화합물 42 (916 mg, 수율 80%)를 얻는다.
실시예 25
Figure 112009046315417-pct00113
단계 A
Figure 112009046315417-pct00114
[0158] 둥근바닥 플라스크에 아민 42 (1.1 g, 2.1 mmol, 1 당량), 무수 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 및 피리딘 (880 ㎕, 10.9 mmol, 5 당량)을 투입하였다. 냉각된 (0℃) 혼합액을 벤조일페록사이드 (1.6 g, 6.5 mmol, 3 당량)로 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 시간 교반하고 25℃에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고 층 분리가 일어날 때까지 포화 NaHCO3 수용액 및 1 N NaOH의 혼합액으로 세척하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 MTBE로 1회 재추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척, Na2SO4로 건조하여 여과 및 농축하여 건고시켰다. 조기름을 CH2Cl2 5 ㎖에 용해시킨 다음 SiO2 (40 g) 컬럼에 적재하고 헥산/EtOAc (10% 내지 50%)로부터 용리하여 벤조일 유도체 48 (380 mg)을 얻었다 ([M+H] = 625.4 m/z).
단계 B
Figure 112009046315417-pct00115
[0159] 둥근바닥 플라스크에 48 (374 mg, 0.6 mmol, 1 당량) 및 MeOH (5 ㎖)을 투입하였다. 상기 용액을 25℃에서 2 N KOH (0.3 ㎖, 0.6 mmol, 1 당량) 존재하에 처리하였다. 상기 혼합물을 3 시간 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하였다. 잔사에 MTBE를 첨가하고, 1N HCl로 중화하였다. 층분리를 행하고 CH2Cl2를 사용하여 2회 수성층을 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하여 여과 및 농축 건고시켰다. 조물질 (380 mg)을 CH2Cl2에 용해시킨 다음, SiO2 (12 g) 컬럼에 적재하 고 헥산/EtOAc (0% 내지 100%)로부터 용리하여 하이드록실아민 47을 얻었다. 상기 물질을 t-BuOH/7% H2O로부터 동결 건조하여 백색 분말인 47을 213 mg 얻었다 ([M+H] = 521.4 m/z).
실시예 26
Figure 112009046315417-pct00116
단계 A
Figure 112009046315417-pct00117
[0160] 히트 건 (heat-gun)으로 건조시킨 플라스크에 건식 CH2Cl2 (5 ㎖) 및 벤질알코올 (785 ㎕, 7.58 mmol, 1.3 당량)을 투입하였다. 냉각된 (0℃) 용액을 이소시안산 클로로술포닐 (506 ㎕, 5.83 mmol, 1 당량)으로 처리하였다. 이어서, DMAP (1.4 g, 11.6 mmol, 2 당량)를 첨가하고 이 혼합액을 25℃에서 1 시간 교반하였다. DMAP의 용해를 완료한 후, 반응액은 잠시 투명해졌다. 이어서, 백색의 보풀 모양의 침전이 형성되었다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (30 ㎖)로 희석하여 물로 3회 세 척하였다 (각 30 ㎖). 유기층을 Na2SO4로 건조하여 여과 및 증발하여 건고시켰다. 목적하는 백색 고체 51을 정제함이 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B
Figure 112009046315417-pct00118
[0161] 둥근바닥 플라스크에 52 (30 mg, 0.053 mmol, 1 당량) 및 51 (18 mg, 0.053 mmol, 1 당량)을 투입하였다. 이들 2 가지 시약을 모두 CH2Cl2 (2 ㎖)에 용해시키고, 이 용액을 25℃에서 교반하였다. 조물질을 SiO2 컬럼 (4 g)에 적재하고, 헥산/EtOAc (0% 내지 50%)로 용리하여 술파모일화 유도체 53을 16 mg 얻었다 ([M+Na] = 796.4 m/z).
단계 C
Figure 112009046315417-pct00119
[0162] 둥근바닥 플라스크에 53 (16 mg, 0.021 mmol, 1 당량) 및 10 % Pd/C (습식, 알드리치 데구사 제조 E101형) 11 mg을 투입하였다. 상기 물질을 2-프로판 올 (3 ㎖)에 현탁시켰다. 플라스크를 밀봉하고 수소로 3회 퍼지하고 수소 1 기압하에 철야로 두었다. 슬러리를 0.2 마이크론 아크로디스크 (Acrodisc)를 통하여 여과한 다음, 2-프로판올로 세척하고 진공하에 용매를 제거하였다. 잔사를 SiO2 컬럼 (1 g)에서 CH2Cl2/MeOH (5% 내지 10%)로부터 용리함으로써 정제하였다. 주생성물을 t-BuOH/7% H2O로부터 동결 건조하여 술파미드 50을 9 mg 얻었다 ([M+H] = 506.4 m/z).
실시예 27
Figure 112009046315417-pct00120
단계 A
Figure 112009046315417-pct00121
[0163] 둥근바닥 플라스크에 시클로파민 4-엔-3-온 (3.5 g, 8.5 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (70 ㎖)을 투입하였다. 반응기에 Pd/C (10% Pd, 500 mg)를 투입하였다. 반응액을 수소 1 기압하에 두었다. 3.5 시간 후, LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 나타내었다. 촉매를 아크로디스크 0.2 마이크론 필터로 여과에 의하여 제거하고 톨루엔으로 세척하였다. 용매를 톨루엔 (2×10 ㎖)으로 공비 제거하였다. 목적 물질 56 ([M+H] = 412.5 m/z) 3.5 g을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 B
Figure 112009046315417-pct00122
[0164] 둥근바닥 플라스크에 56 (1.2 g, 2.8 mmol, 1 당량), CH2Cl2 (10 ㎖) 및 트리에틸아민 (1.9 ㎖, 14.2 mmol, 5 당량)을 투입하였다. 냉각된 (0℃) 용액을 Cbz-Cl (440 ㎕, 2.8 mmol, 1 당량)로 처리하였다. 1 시간 후, LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 나타내었다. 상기 혼합물을 물에 희석시켰다. 층을 분리하고 유기층을 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하여 여과 및 농축하여 건고시켰다. 생성물을 헥산/EtOAc (0% 내지 20%)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 40 g)로 정제하여 57 (891 mg)을 얻었다. ([M+Na] = 468.4 m/z)
단계 C
Figure 112009046315417-pct00123
[0165] 둥근바닥 플라스크에서, 케톤 57을 CH2Cl2와 2회 공비하고 진공하에서 1 시간 건조하였다. 질소 분위기하에, 케톤 2 (693 mg, 1.27 mmol, 1 당량)를 무수 THF (20 ㎖)에 용해시키고 이 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 1 M K-셀렉트리드의 THF (1.9 ㎖, 1.9 mmol, 1.5 당량) 용액을 점적 첨가하였다. 1 시간 후, TLC로 반응 종결을 확인하였다. 반응 생성물에 5 N NaOH 2.6 ㎖를 첨가하여 급냉시키고 H2O2 30 중량% 2.6 ㎖를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 철야 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 역추출하였다. 한데 모은 유기층을 먼저 물 (염화암모늄으로 일부 완충)로 세척하고 그 다음 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하여 여과 및 농축하여 조질 거품 모양 (840 mg)을 얻었다. 조물질을 CH2Cl2에 용해시키고 SiO2 컬럼 (40 g)에 적재하고 헥산/EtOAc (0% 내지 50%)로 용리하여 58 (565 mg)을 얻었다.
단계 D
Figure 112009046315417-pct00124
[0166] 질소 분위기하에 둥근바닥 플라스크에서, 알코올 58 (530 mg, 0.98 mmol, 1 당량)을 무수 CH2Cl2 5 ㎖ 및 트리에틸아민 (800 ㎕, 5.81 mmol, 6 당량)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 Ms-Cl (112 ㎕, 1.45 mmol, 1.5 당량)을 점적 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. TLC (헥산/EtOAc, 7:3)는 ~70% 전환을 나타내었다. 트리에틸아민 (70 ㎕, 0.5 당량) 70 ㎕ 및 Ms-Cl (10 ㎕, 0.1 당량)을 반응조에 투입하였다. 90분 후, 포화 중탄산염을 첨가하고 잔사를 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조 및 농축하여 회백색의 거품 모양을 얻었다. 상기 물질을 CH2Cl2에 용해하여 SiO2 (40 g)로 정제하고 헥산/EtOAc (0% 내지 50%)로 용리시켜 59 (430 mg)를 얻었다.
단계 E
Figure 112009046315417-pct00125
[0167] 둥근바닥 플라스크에서,메실레이트 59 (420 mg, 0.67 mmol, 1 당량)을 DMPU 2 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 60℃에서 5 시간 아지드나트륨 (218 mg, 3.4 mmol, 5 당량)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 이어서 냉수를 주가하여 백색 고체를 생성하였다. MTBE로 화합물을 추출하였다 (3회). 한데 모은 유기층을 물로 세척 (2×)한 다음 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하여 여과 및 농축하여 백색 거품 모양 (342 mg)을 얻었다. 목적 물질 60을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 F
Figure 112009046315417-pct00126
[0168] 응축기가 구비된 둥근바닥 플라스크에서, 아지드 60 (336 mg, 0.58 mmol, 1 당량)을 THF 7 ㎖ 및 물 140 ㎕에 용해시키고 트리페닐포스핀 (462 mg, 1.76 mmol, 3 당량)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 철야 가열하였다. TLC (헥산/EtOAc, 7:3)로 반응이 종결된 것을 확인하였다. 반응액을 농축하여 건고시켰다. 조물질을 CH2Cl2에 용해시켜, SiO2 12 g에 적재하고 CH2Cl2/MeOH (0% 내지 20%)로 용리시켜 아민 61 (254 mg)을 얻었다.
단계 G
Figure 112009046315417-pct00127
[0169] 질소 분위기하에 둥근바닥 플라스크에서, 아민 61 (248 mg, 0.45 mmol, 1 당량)을 무수 CH2Cl2 7 ㎖ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (237 ㎕, 0.91 mmol, 2 당량)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 Ms-Cl (70 ㎕, 1.45 mmol, 1.5 당량)을 점적하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 시간 교반하였다. TLC (헥산/EtOAc, 7:3)로 아민이 소량 있다는 것을 확인하였다. 상기 혼합물에 Ms-Cl 10 ㎕ (0.2 당량)를 투입하고 1 시간 25℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시킨 다음 포화 NaHCO3로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 1회 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물로 세척, Na2SO4로 건조하여 여과 및 농축하여 건고시켰다. 조물질 (326 mg)을 SiO2 컬럼 (12 g)에 적재하여 헥산/EtOAc (0% 내지 50%)로 용리시킴으로써 술폰아미드 62 (256 mg)를 얻었다.
단계 H
Figure 112009046315417-pct00128
[0170] 둥근바닥 플라스크에 술폰아미드 62 (250 mg, 0.4 mmol, 1 당량) 및 10% Pd/C (습식, 알드리치 데구사 제조 E101형 lot 08331KC) 50 mg을 투입하였다. 상기 물질을 EtOAc (5 ㎖)에 현탁시켰다. 상기 플라스크를 밀봉하고 수소로 3회 퍼지하고 1 기압 수소하에 교반하였다. 3 시간 후, 전환이 약간 관찰되었으나 출발 물질이 다량 남아있었다. 슬러리를 0.2 마이크론 아크로디스크를 통하여 여과, 2-프로판올로 세척하였다. 여과액에 촉매를 54 mg을 첨가하여 다시 반응하도록 하였다. 3 시간 후 반응이 종결되었다. 현탁액을 0.2 마이크론 아크로디스크를 통하여 여과, 2-프로판올로 세척 및 용매를 농축하여 건고시켰다. 조물질 (200 mg)을 SiO2 컬럼 (12 g)에 적재하고 화합물을 CH2Cl2/MeOH (0% 내지 10%) 구배를 이용하여 용리하여 유리 아민을 얻었다. 상기 물질을 t-BuOH.7% H2O 로부터 동결 건조하여 백색 분말인 55를 175 mg 얻었다 ([M+H] = 491.3 m/z).
실시예 28: 세포 배양에서의 헤지호그 경로의 억제
[0171] 헤지호그 경로 특정 암 세포사 효과는 다음 분석법을 이용하여 확인할 수 있다. C3H10T1/2 세포들은 초음파 헤지호그 (sonic hedgehog) 펩티드 (Shh-N)와 접촉시 조골 세포로 분화한다. 분화 즉시, 이들 조골 세포는 효소 분석법으로 측정 가능한 고농도의 알칼리성 인산 (AP)을 생산한다 [Nakamura, et al ., BBRC (1997) 237:465]. 따라서 C3H10T1/2의 조골 세포로의 분화 (Shh 의존 현상)를 방해하는 화합물은 AP 생산의 감소에 의하여 확인될 수 있다 [van der Horst, et al ., Bone (2003) 33:899]. 분석법의 상세한 설명은 후술되어 있다. 분화 분석법 결과의 근사값 (억제에 대한 EC50)은 아래 표 1에 기재되어 있다.
분석법
세포 배지
[0172] 마우스 배 중배엽 섬유 아세포 C3H10T1/2 세포 (ATCC로부터 얻은 것)를 37℃에서 공기 중의 CO2 5%와 함께 열불활성화 FBS (Hyclone) 10%, 페니실린 50 unit/㎖ 및 스트렙토마이신 50 ㎍/㎖ (Glbco/Invitrogen)로 보충시킨 기저(基底) MEM 배지 (Glbco/Invitrogen)에서 배양하였다.
알칼리성 인산염 분석법
[0173] C3H10T1/2 세포를 8×103 세포/웰의 밀도로 96 웰에 평판 배양한다. 세포는 컨플루언스 (confluence)까지 성장한다 (72 시간). 소닉 헤지호그 (250 ng/㎖) 및/또는 화합물 처리 후, 상기 세포들은 용해 완충액 (50 mM Tris pH 7.4, 0.1% Triton X 100) 100 ㎕ 중에 용해시키고, 플레이트들을 초음파처리하여 용해물을 0.2 ㎛ PVDF 플레이트 (Corning)을 통하여 방사하였다. 용해물 40 ㎕를 p-니트로페닐 인산염 1 mg/㎖를 함유하는 알칼리성 완충 용액 (Sigma) 중에서 AP 활성도를 분석하였다. 37℃에서 30분간 인큐베이션 후, 405 nm에서 인비전 플레이트 리더 (Envision plate reader)에서 플레이트를 판독하였다. 제조사의 설명서에 따라, 총단백질을 피어스 (Pierce)로부터 구득한 BCA 단백질 분석 키트를 사용하여 정량하였다. AP 활성도를 총 단백질에 대하여 표준화하였다. "A"는 IC50이 20 nM 미만, "B"는 IC50이 20 내지 100 nM, "C"는 IC50>100 nM 이라는 것을 나타낸다는 점에 주목하라.
표 1. 분화 억제 분석법에 대한 EC50의 근사값
Figure 112009046315417-pct00129
실시예 29: 췌장암 모델
[0174] 화합물 42의 활성은 인간 췌장 모델에서 더 검사할 수 있다. BXPC-3 세포를 쥐의 오른쪽 다리 측부의 피하에 이식하였다. 종양 이식 후 42 일째, 2 개의 군으로 무작위로 나누어 부형약 (30% HPBCD) 또는 화합물 42를 투여하였다. 화합물 42는 40 mg/kg/day를 경구 투여하였다. 25 일 복용 후, 화합물 42를 섭취한 군은 부형약 대조군과 비교시 통계적으로 종양 체적 생장이 40% 감소하였다 (p=0.0309). 이 연구의 말기에, HH 경로 유전자의 q-RT-PCR 분석법에 의한 목표 응답 (target response)을 평가하기 위하여 마지막 투여 4 시간 후에 종양을 채취하였다. 인간 Gli-1 분석 결과 어떠한 조정도 없었다. 뮤린 Gli-1 mRNA 수준의 분석 결과 부형약 처리군과 비교시 화합물 처리군에서 확고한 조절 억제를 나타내었다.
실시예 30: 수모세포종 모델
[0175] 수모 세포종 유전자를 이식한 쥐 모델에서 화합물 42의 활성도도 역시 측정하였다. 종양 억제자 Patched1 (Ptch1) 중에서의 기능 돌연변이 상실에 대하여 이형성(異型性)이고 종양 내에서 고도 메틸화형 (Hic1)인 쥐는 자발적인 수모 세포종을 나타내었다. 인간 수모 세포종과 유사하게, 이들 종양은 잔류 Hic1 대립 유전자의 완전한 프로모터 고도메틸화뿐만 아니라, 야생형 Ptch1 대립 유전자의 발현 상실을 나타내었다. 피하 동종 이식으로서 계대 시, 이들 종양은 공격적으로 생장하고 헤지호그 경로 의존성이다. 이 모델은 경구 투여된 화합물의 효능을 평가하는데 사용될 수 있고, 혈장 및 종양에 약을 노출시 활성도를 관련시키는데 사용될 수 있다. 화합물 42의 단일 복용량의 경구 투여 (PO)는 1 회분 투여 8 시간 후 Gli-1 mRNA 발현 감소 측정시 피하 이식 종양에서 HH 경로의 투여량 의존성 억제 조절을 유도하였다.
[0176] 화합물 PO를 매일(QD) 투여하자 투여량 의존성 종양 생장 억제가 유도되었으며 투여량이 높을수록 종양의 퇴화가 뚜렷하였다. 50% 종양 생장의 억제 (ED50)에 효과적인 대략의 일일 경구 복용량은 4 mg/kg이다. 동물을 QD로 21 일간 치료했을 때, 종양의 재생장 없이 치료 중지 후 (>60 일) 장기 생존을 보였다.
실시예 31: 폐암 모델
[0177] 인간 SCLC 종양 모델에서 화합물 42의 활성을 시험하기 위하여, 쥐의 오른쪽 다리 옆의 피하에 LX22 세포를 이식하였다. LX22는 화학 요법을 받지 않은 환자 기원의 SCLC의 일차적인 이종 이식 모델인데, 이것은 쥐들간의 패시징 (passaging)에 의하여 유지되어 왔다. 이 종양은 임상 환경에 가깝게 유사한 방식의 에토포시드/카르보플라틴 화학요법에 반응한다. LX22는 화학요법 치료중 퇴행하고, 경감기를 거쳐, 재발한다. LX22 모델에서 화합물 단일 약제 활성도 및 화학요법 내성 재발 조절 능력을 시험하였다. 종양 이식 후 32일 째, 쥐를 3개의 군으로 무작위로 나누어 부형약 (HBPCD 30%), 상기 화합물 또는 에토포사이드 및 카르보플라틴의 화학 요법 조성물 (E/P)을 투여하였다. 화합물 42는 40 mg/kg/일의 투여량으로 투여하였으며, 연속하여 16회 투여 후 치료군과 부형약군간에 측정할만한 차이는 없었다. 종양 이식 후 34, 41 및 48일에 정맥 주사로 카르보플라틴을 60 mg/kg의 양으로 투여하는 반면, 종양 이식 후, 34, 35, 36 및 48일에 정맥 주사로 에토포사이드를 12 mg/kg의 양으로 투여하였다. 50일 째, E/P 치료 쥐를 더 무작위로 선별하여 후속 치료로서 부형약 (HPBCD 30%) 또는 화합물을 받았다. 화합물은 40 mg/kg/일의 경구 다회 복용 MTD로 투여하고 연속하여 35 회 투여 후, 부형약군에 비교시 치료군에서 종양 재발에서 실질적인 지연이 있었다 (p=0.0101).
참조에 의한 통합
[0178] 본 명세서에 인용된 모든 미국 특허 및 미국 공개 특허 출원은 여기에 참조로 통합되었다.
균등물들
[0179] 본 발명이 속한 기술 분야의 통상의 기술자들은 일상적인 실험만으로도, 본 명세서에 기재된 본 발명의 특정 구체예와 동등한 많은 균등물들이 존재함을 인식할 수 있을 것이다. 이러한 균등물 역시 첨부된 특허청구범위에 포괄된다.

Claims (45)

  1. 다음 화학식으로 나타내는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
    Figure 112014091010662-pct00130
    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 술폰아미도, 술파미도, -OC(O)R5, -N(R5)C(O)R5, 또는 적어도 하나의 피라노스환 또는 푸라노스환을 함유하는 천연 또는 비천연 모노사카라이드, 디사카라이드 또는 올리고사카라이드인 당류이고,
    R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 니트릴 또는 헤테로시클로알킬이거나, 또는
    R1 및 R2는 함께 =0, =S, =N(0R), =N(R), =N(NR2) 또는 =C(R)2을 형성하고,
    R3는 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,
    R4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 할로알킬, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(0)]qR5, -[(W)-C(0)]qR5, -[(W)-C(0)0]qR5, -[(W)-0C(0)]qR5, -[(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-0]qR5, -[(W)-N(R)]qR5, -W-NR5 3 +X- 또는 -[(W)-S]qR5인데,
    여기서, 각 W는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬 디밸런트 기(divalent groups)로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼이고,
    각 q는 각기 나타나는 경우에는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
    X-는 할라이드이고,
    각 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 또는 -[C(R)2]P-R6인데,
    여기서, p는 0 내지 6이거나, 또는
    동일한 치환기에서 R5가 2번 나타나는 경우 함께 N, O, S 및 P에서부터 선택되는 헤테로 원자를 0 내지 3개 함유하는 4 내지 8원을 형성하는 환일 수 있고,
    각 R6는 독립적으로 하이드록시, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) 또는 -P(O)(OR)(OR)이고,
    R2, R3 및 R4가 H인 경우에는, R1은 하이드록시 또는 당류가 아니고,
    추가적으로 R4가 하이드록시인 경우에는, R1은 당류 또는 하이드록시가 아니고,
    추가적으로 R4가 하이드록시인 경우에는, R1 및 R2는 함께 C=O이 아니고,
    R은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 H, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 또는 아미노이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되는 탄소와 함께 =O, =N(0R) 또는 =S를 형성한 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3은 H인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R4은 H, 알킬, 하이드록시, 아랄킬, -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(0)]qR5, -[(W)-N(R)SO2]qR5, -[(W)-C(0)N(R)]qR5, -[(W)-0]qR5, -[(W)-C(0)]qR5 또는 -[(W)-C(0)0]qR5인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 H 또는 -OR이고, R2는 H 또는 알킬이며, R4는 H인 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3은 H 또는 알킬이고, R2는 H 또는 알킬인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R4는 H, 알킬, 아랄킬, -[(W)-N(R)C(0)]qR5, -[(W)-N(R)SO2]qR5, -[(W)-C(0)N(R)]qR5, -[(W)-0]qR5, -[(W)-C(0)]qR5 또는 -[(W)-C(0)0]qR5이고, R3는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아랄킬인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R4는 H, 알킬, 아랄킬, -[(W)-C(O)N(R)]qR5 또는 -[(W)-N(R)C(0)]qR5인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1은 술폰아미도인 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 단리된 것인 화합물.
  11. 다음 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112009046315417-pct00131
    Figure 112009046315417-pct00132
    Figure 112009046315417-pct00133
    Figure 112009046315417-pct00134
  12. 다음 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 단리된 화합물:
    Figure 112014091010662-pct00157
    여기서, 당류(Sugar)는 적어도 하나의 피라노스환 또는 푸라노스환을 함유하는 천연 또는 비천연 모노사카라이드, 디사카라이드 또는 올리고사카라이드를 의미함.
  13. 다음 화학식을 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure 112014091010662-pct00158
    .
  14. 제13항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 염산염인 것인 화합물 또는 그의 염.
  15. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014091010662-pct00159
    Figure 112014091010662-pct00160
    Figure 112014091010662-pct00161
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