KR102395687B1 - 토포글리플로진을 함유하는 고형 제제 및 그 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 토포글리플로진을 유효 성분으로서 함유하는 정제인 의약 조성물의 제조 방법으로서, 첨가제 및 토포글리플로진을 혼합하여 분말 혼합물을 조제하는 공정, 및 직접 혼합 타정에 의해 분말 혼합물로부터 정제를 얻는 공정을 포함하고, 첨가제가 1 종 이상의 부형제를 포함하는 상기 제조 방법을 제공한다.

Description

토포글리플로진을 함유하는 고형 제제 및 그 제조 방법 {SOLID PREPARATIONS CONTAINING TOFOGLIFLOZIN AND PROCESS OF PRODUCING THE SAME}

본 발명은 토포글리플로진, 즉, 스피로케탈 유도체인 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록실메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스를 함유하는 고형 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

특정한 구조를 갖는 스피로케탈 유도체가 당뇨병의 예방 또는 치료에 유용한 것이 알려져 있다 (특허문헌 1 ∼ 2). 예를 들어, WO 2006/080421 (특허문헌 1) 에는, 식 (I)

[화학식 1]

로 나타내는 화합물：일반명 토포글리플로진 (화학명 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록실메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스) 가 개시되어 있으며, 이 화합물이 우수한 SGLT2 저해 활성을 갖는 것이 기재되어 있다.

또, WO 2009/154276 (특허문헌 2) 에는, 식 (I) 로 나타내는 화합물의 1수화물 결정, 아세트산나트륨 공결정 및 아세트산칼륨 공결정이 개시되어 있으며, 이 1수화물 결정 (이하, I 형 결정이라고 칭한다) 은, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 3.5°, 6.9°, 10.4°, 13.8°, 16.0°, 17.2°, 18.4°, 20.8°, 21.4° 및 24.4° 부근의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는 것이 기재되어 있다. 또한, 당해 문헌에는, 아세트산나트륨 공결정이 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 4.9°, 8.7°, 9.3°, 11.9°, 12.9°, 14.7°, 16.0°, 17.1°, 17.7°, 19.6°, 21.6° 및 22.0° 부근의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는 것, 및 아세트산칼륨 공결정이 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 5.0°, 10.0°, 10.4°, 12.4°, 14.5°, 15.1°, 19.0°, 20.1°, 21.4° 및 25.2° 부근의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는 것이 기재되어 있다.

또, WO 2012/115249 (특허문헌 3) 에는, 식 (I) 로 나타내는 화합물의 1수화물 결정이 개시되어 있으며, 이 1수화물 결정 (이하, II 형 결정이라고 칭한다) 은, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 4.0°, 7.5°, 10.8°, 12.7°, 14.0°, 14.7°, 18.0°, 18.8°, 19.5° 및 22.7° 부근의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 것이 기재되어 있다. 또한, 당해 문헌에는, 아세톤·수용매화 (水溶媒和) 결정 (이하, III 형 결정이라고 칭한다) 이, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 11.0°, 12.3°, 19.2°, 20.2° 및 21.6° 부근의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는 것이 기재되어 있다.

저융점 약물을 함유하는 제제에서는, 고온 보존시의 약물 용융에서 기인하는 품질의 현저한 저하가 문제가 되고, 약물의 용융이 원인이 되어, 산제나 과립제에서는 응집이 발생한다. 또, 정제에 있어서도 보존시의 약물 용융에서 기인하는 약물의 스며나옴, 반점의 발생이나 변색, 타정 (打錠) 시의 약물 용융에서 기인하는 타정기로의 부착 (스티킹) 이 문제가 된다. 일본 공개 특허 공보 2006-160730 (특허문헌 4) 에서는, 고온 보존시의 저융점 물질의 스며나옴이나 분립체의 응집, 및 스티킹 등의 타정 장애에 대처하는 수단으로서, 규산칼슘, 수산화알루미나마그네슘, 합성 하이드로탈사이트 등의 흡착 담체와 저융점 약물을 조립 (造粒) 하는 것을 개시하고 있다. 일본 공개 특허 공보 평10-287561 에서는, 저융점의 이부프로펜을 규산칼슘, 경질 무수 규산 등 다공질 부형제에 흡착시켜 얻어지는 고형 제제에 대해 보고되어 있다.

일본 공개 특허 공보 소56-145214 (특허문헌 6) 에서는, 저융점 물질에 규산류를 안정화제로서 첨가함으로써, 공융점을 상승시키고 융해를 억제함으로써, 1 정 (錠) 내의 함량의 편차나, 용출·경도 등의 변화가 억제된 정제가 개시되어 있다. 일본 공개 특허 공보 소63-243034 (특허문헌 7) 에서는, 규산칼슘에 저융점 물질을 배합·흡착시키고, 공이로의 부착이 억제된 고형제가 개시되어 있다. 일본 공개 특허 공보 2000-239185 (특허문헌 8) 에서는, 경질 무수 규산을 사용하여 조립하고, 공이로의 부착이나 자극 성분 (쓴 맛 등) 에 대한 영향이 억제된 의약 조성물이 기재되어 있다. 일본 공개 특허 공보 2005-104934 (특허문헌 9) 에서는, 저융점 물질을 미리 규산칼슘과 혼합·용융시켜 버림으로써, 타정시의 융해에 있어서의 1 정 내의 함량의 편차나 붕괴 시간 연장을 방지한 (보존성도 높인) 조성물이 기재되어 있다.

제조의 관점에서, 정제는 의약품을 일정한 형상으로 압축하여 제조한 것 (압축 제제) 이나, 또는 용매로 습윤시킨 의약품의 혼련물을 일정한 형상으로 하거나, 혹은 일정한 형 (型) 에 흘려 넣어 성형하여 제조한 것 (습제 제제) 으로 크게 나눌 수 있다. 압축 제제는 제형 중에서 가장 생산량이 많다. 압축 제제의 대표적인 제법으로서, 예를 들어 직접 분말 압축법 (직접 혼합 타정법) 이나 습식 과립 압축법을 들 수 있다. 직타법은 약제와 첨가제의 분말을 혼합하고, 그대로 압축하여 제조하는 방법이며, 가장 공정수가 적어 경제적이다. 한편으로, 충분한 경도가 잘 얻어지지 않는, 표면이 분말화하기 쉬운, 정제간 및 정제내에서 불균일하게 되기 쉬운 등의 결점이 있다. 습식 조립법은 약제와 첨가제를 습식법으로 조립하고, 타정하여 제조하는 방법이다. 공정수는 많지만, 약제가 정제 중에 균일하게 분산하기 쉽고, 또 난수용성 약제의 표면을 친수성 고분자 (결합제) 로 처리함으로써 용출성의 개선, 정제의 경도가 높아지고, 정제 표면의 분말화도 억제되는 등의 이점이 많아, 범용되고 있는 방법이다 (비특허문헌 1).

국제 공개 WO 2006/080421 국제 공개 WO 2009/154276 국제 공개 WO 2012/115249 일본 공개 특허 공보 2006-160730 일본 공개 특허 공보 평10-287561 일본 공개 특허 공보 소56-145214 일본 공개 특허 공보 소63-243034 일본 공개 특허 공보 2000-239185 일본 공개 특허 공보 2005-104934

기초부터 배우는 제제화의 사이언스, 야마모토 케이지 감수, 엘스비어 재팬, 2008. 12. 05, pp. 126-129

저융점 화합물 (I 형 결정의 융점이 약 71 ℃) 인 토포글리플로진의 의약품으로서 이용 가능한 고형 제제에 대해 어떤 보고도 되어 있지 않았다. 또, 본 발명자들은 토포글리플로진의 고형 제제의 제조를 검토한 결과, 일반적인 제조법 및 처방에서는 붕괴성 및 용출성이 불충분한 고형 제제가 얻어지는 것이 분명해졌다.

본 발명은 이와 같은 상황을 감안하여 이루어진 것이며, 그 목적은 붕괴성 및 용출성이 개선된 토포글리플로진을 함유하는 고형 제제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 토포글리플로진 그리고 1 종 이상의 부형제, 1 종 이상의 붕괴제 및/또는 1 종 이상의 활택제를 직접 혼합 타정함으로써, 붕괴성 및 용출성이 개선되는 것을 알아냈다. 또, 첨가하는 규산칼슘을 일정 중량비로 억제함으로써, 붕괴 및 용출성이 개선되는 것을 알아냈다.

본 발명은 이와 같은 지견에 기초하는 것이며, 구체적으로는 이하 [1] ∼ [27] 을 제공한다.

[1] 1 종 이상의 첨가제 및 토포글리플로진의 분말 혼합물을 직접 혼합 타정하여 얻어지는 정제이며, 첨가제가 1 종 이상의 부형제를 포함하는, 토포글리플로진을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.

[2] 부형제가 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 유당 수화물, 과당, 포도당, 만니톨, 무수 인산수소칼슘, 결정 셀룰로오스 및 침강 탄산칼슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 [1] 에 기재된 의약 조성물.

[3] 첨가제가 1 종 이상의 붕괴제를 또한 포함하는 [1] 또는 [2] 에 기재된 의약 조성물.

[4] 붕괴제가 전분 글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필스타치로 이루어지는 군에서 선택되는 [3] 에 기재된 의약 조성물.

[5] 첨가제가 1 종 이상의 활택제를 또한 포함하는 [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

[6] 활택제가 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탤크, 자당 지방산 에스테르, 푸마르산스테아릴나트륨 및 경화유로 이루어지는 군에서 선택되는 [5] 에 기재된 의약 조성물.

[7] 규산칼슘을 실질적으로 포함하지 않는 [1] ∼ [6] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

[8] 상기 토포글리플로진이 I 형 결정, II 형 결정, III 형 결정, 아세트산나트륨 공결정, 아세트산칼륨 공결정, 비정질, 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

[9] 상기 토포글리플로진이 I 형 결정, II 형 결정, 비정질, 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 [8] 에 기재된 의약 조성물.

[10] 유효 성분인 토포글리플로진의 중량비가 조성물 전체의 2.5 ∼ 40 중량％ 인 [1] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

[11] 활택제가 조성물 전체의 4.0 중량％ 미만인 [5] ∼ [10] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

[12] 부형제가 조성물 전체의 20 ∼ 80 중량％, 붕괴제가 조성물 전체의 1.0 ∼ 4.0 중량％ 인 [3] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

[13] 첨가제가 부형제, 붕괴제 및 활택제를 함유하고, 부형제가 유당 수화물 및 결정 셀룰로오스이고, 붕괴제가 크로스카르멜로스나트륨이며, 활택제가 경화유, 스테아르산마그네슘 또는 그들의 혼합물인 [1] ∼ [12] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

[14] 토포글리플로진을 유효 성분으로서 함유하는 정제인 의약 조성물의 제조 방법으로서,

첨가제 및 토포글리플로진을 혼합하여 분말 혼합물을 조제하는 공정；및

직접 혼합 타정에 의해 분말 혼합물로부터 정제를 얻는 공정

을 포함하고, 첨가제가 1 종 이상의 부형제를 포함하는 상기 제조 방법.

[15] 부형제가 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 유당 수화물, 과당, 포도당, 만니톨, 무수 인산수소칼슘, 결정 셀룰로오스 및 침강 탄산칼슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 [14] 에 기재된 제조 방법.

[16] 첨가제가 1 종 이상의 붕괴제를 또한 포함하는 [14] 에 기재된 제조 방법.

[17] 붕괴제가 전분 글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필스타치로 이루어지는 군에서 선택되는 [16] 에 기재된 제조 방법.

[18] 첨가제가 1 종 이상의 활택제를 또한 포함하는 [14] ∼ [17] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[19] 활택제가 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탤크, 자당 지방산 에스테르, 푸마르산스테아릴나트륨 및 경화유로 이루어지는 군에서 선택되는 [18] 에 기재된 제조 방법.

[20] 규산칼슘을 실질적으로 포함하지 않는 [14] ∼ [19] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[21] 상기 토포글리플로진이 I 형 결정, II 형 결정, III 형 결정, 아세트산나트륨 공결정, 아세트산칼륨 공결정, 비정질, 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 [14] ∼ [20] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[22] 상기 토포글리플로진이 I 형 결정, II 형 결정, 비정질, 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 [21] 에 기재된 제조 방법.

[23] 유효 성분인 토포글리플로진의 중량비가 조성물 전체의 2.5 ∼ 40 중량％ 인 [14] ∼ [22] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[24] 활택제가 조성물 전체의 4.0 중량％ 미만인 [18] ∼ [23] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[25] 부형제가 조성물 전체의 20 ∼ 80 중량％, 붕괴제가 조성물 전체의 1.0 ∼ 4.0 중량％ 인 [16] ∼ [24] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[26] 첨가제가 유당 수화물, 결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로스나트륨, 그리고 경화유 및/또는 스테아르산마그네슘을 함유하는 [14] ∼ [25] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[27] 유효 성분인 토포글리플로진, 유당 수화물, 결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로스나트륨, 그리고 경화유 및/또는 스테아르산마그네슘을 함유하는 고형 제제.

[28] 제형이 정제, 캡슐제, 과립제에서 선택되는 [27] 에 기재된 고형 제제.

상기에 기재된 1 또는 복수의 양태를 임의로 조합한 것도, 당업자의 기술 상식에 기초하여 기술적으로 모순되지 않는 한, 본 발명에 포함되는 것이 당업자에게는 당연하게 이해된다.

본 발명에 의하면, 붕괴성 및 용출성이 개선된 고형 제제가 제공된다. 또, 고형 제제의 첨가제로서, 규산칼슘의 중량비를 억제함으로써, 붕괴 및 용출성이 개선된 고형제가 제공된다. 본 발명의 방법을 이용함으로써, 약효 성분을 신속하게 방출시키기 위한 고형 제제의 제공이 가능하게 되었다.

도 1 은 유효 성분인 토포글리플로진 수화물 (I 형 결정) 이 20 중량％ 포함될 때의 직접 혼합 타정법과 습식 조립 제법에 대해, 각각 정제 경도와 붕괴 시간의 관계를 나타낸 도면이다 (시험예 2).
도 2 는 시험예 8 에서 얻어진 f2 함수의 값을 사용하여 품질 공학 (타구치법, L18) 에 의한 인자 분석을 실시하였다. 표 6 기재의 수준 조건 (제제 처방의 조건) 을 기초로, 요인 효과도를 나타내고 있다.
도 3 은 유효 성분인 토포글리플로진 수화물 (I 형 결정) 이 40 중량％ 포함될 때의 직접 혼합 타정법으로 제조된 정제의 초기 (initial) 품과 가속품의 붕괴 시간 및 타정압의 관계를 나타낸 도면이다 (시험예 1).
도 4 는 유효 성분인 토포글리플로진 수화물 (I 형 결정) 이 40 중량％ 포함될 때의 습식 조립 제법으로 제조된 정제의 초기품과 가속품의 붕괴 시간 및 타정압의 관계를 나타낸 도면이다 (시험예 1).

본 발명은 1 종 이상의 첨가제 및 토포글리플로진의 분말 혼합물을 직접 혼합 타정하여 얻어지는 정제이며, 첨가제가 1 종 이상의 부형제를 포함하는, 토포글리플로진을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 또는 동 (同) 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 있어서의 「토포글리플로진」 이란, 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록실메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스의 일반명으로 나타내며, 식 (1) 로 나타내는 화합물이다.

[화학식 2]

본 발명에 있어서의 「부형제」 로는, 당류 (예를 들어, 유당, 유당 수화물, 과당, 포도당 등), 당 알코올 (예를 들어, 만니톨 등), 전분 (옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분 등), 셀룰로오스 (예를 들어, 결정 셀룰로오스), 무기염 (예를 들어, 규산칼슘, 무수 인산수소칼슘, 침강 탄산칼슘 등) 등, 보다 구체적으로는, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 유당 수화물, 과당, 포도당, 만니톨, 무수 인산수소칼슘, 결정 셀룰로오스 및 침강 탄산칼슘 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 유당, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 「붕괴제」 란, 예를 들어 전분, 글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필스타치 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 크로스카르멜로스나트륨 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 「활택제」 란, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탤크, 자당 지방산 에스테르 및 푸마르산스테아릴나트륨, 경화유 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 스테아르산마그네슘, 경화유 등을 들 수 있다.

본 발명에 관련된 고형 제제에는, 상기 성분 외에, 통상적으로 사용되는 결합제, 활택 착색제, 교미 교취제나, 및 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면 활성제, pH 조정제, 방부제, 항산화제 등을 함유할 수 있다. 이들은 일반적으로 고형 제제의 원료로서 사용되는 성분을 배합하여 제제화할 수 있다.

본 발명에 있어서의 「첨가제」 란, 예를 들어 부형제, 붕괴제, 활택제, 결합제, 활택 착색제, 교미 교취제, 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면 활성제, pH 조정제, 방부제, 항산화제 등, 일반적으로 고형 제제의 원료로서 사용되는 성분을 의도하고 있다.

본 명세서에 있어서 「고형 제제」 란, 예를 들어 정제, 산제, 세립제, 과립제, 피복 정제, 캡슐제, 드라이 시럽제, 트로키제, 좌제 등의 제형을 들 수 있다. 제형이란, 정형된 의약품 등의 형 (形) 자체를 의미한다. 이 중, 본 발명에 관련된 고형 제제로는, 캡슐제, 정제 또는 과립제로 하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 캡슐제 또는 정제로 하는 것이 바람직하다. 이들은 제제 분야에 있어서 통상적으로 사용되는 성분, 통상적인 형상, 크기를 갖고 있으면 되고, 그 형태 등에 특별히 한정은 없다.

정제의 경도는 정제의 조제에 사용하는 첨가제의 종류나 타정압 등에 따라 조정 가능하다. 본 발명의 의약 조성물을 성형할 때의 타정압은, 예를 들어 5 ∼ 20 kN, 구체적으로는 6.5 ∼ 18.5 kN, 보다 구체적으로는 8 ∼ 12 kN 이다. 또, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 정제의 경도는, 예를 들어 20 ∼ 200 N, 구체적으로는 30 ∼ 150 N, 보다 구체적으로는 50 ∼ 100 N 이다.

착색제로는, 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이 사용된다. 교미 교취제로는, 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등이 사용된다.

이들 정제·과립제에는, 당의, 그 외 필요에 따라 적절히 코팅하는 것은 물론 지장이 없다. 또, 시럽제나 주사용 제제 등의 액제를 제조할 때에는, 본 발명에 관련된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 pH 조정제, 용해제, 등장화제 등과, 필요에 따라 용해 보조제, 안정화제 등을 첨가하여, 제제화한다.

본 발명에 있어서의 「I 형 결정」 이란, 식 (I) 로 나타내는 화합물의 1수화물 결정이며, 이 1수화물 결정은, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 3.5°, 6.9°, 10.4°, 13.8°, 16.0°, 17.2°, 18.4°, 20.8°, 21.4° 및 24.4° 부근의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 것이 기재되어 있다 (특허문헌 2).

본 발명에 있어서의 「II 형 결정」 이란, 식 (I) 로 나타내는 화합물의 1수화물 결정이며, 이 1수화물 결정은, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 4.0°, 7.5°, 10.8°, 12.7°, 14.0°, 14.7°, 18.0°, 18.8°, 19.5° 및 22.7° 부근의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 것이 기재되어 있다 (특허문헌 3).

본 발명에 있어서의 「III 형 결정」 이란, 식 (I) 로 나타내는 화합물의 아세톤·수 용매화 결정이며, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 11.0°, 12.3°, 19.2°, 20.2° 및 21.6° 부근의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는 것이 기재되어 있다 (특허문헌 3).

본 발명에 있어서의 「아세트산나트륨 공결정」 이란, 식 (I) 로 나타내는 화합물의 아세트산나트륨 공결정이며, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 4.9°, 8.7°, 9.3°, 11.9°, 12.9°, 14.7°, 16.0°, 17.1°, 17.7°, 19.6°, 21.6° 및 22.0° 부근의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 것이 기재되어 있다 (특허문헌 2).

본 발명에 있어서의 「아세트산칼륨 공결정」 이란, 식 (I) 로 나타내는 화합물의 아세트산칼륨 공결정이며, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 5.0°, 10.0°, 10.4°, 12.4°, 14.5°, 15.1°, 19.0°, 20.1°, 21.4° 및 25.2° 부근의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는 것이 기재되어 있다 (특허문헌 2).

본 발명에 있어서의 고형 제제에 사용되는 토포글리플로진은 I 형 결정, II 형 결정, III 형 결정, 아세트산나트륨 공결정, 아세트산칼륨 공결정, 비정질 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 고형 제제에 사용되는 토포글리플로진은 I 형 결정, II 형 결정, 비정질 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 고형 제제에 사용되는 토포글리플로진은 I 형 결정이다. 토포글리플로진에 포함되는 결정형의 비율은 NRI 측정, 고체 NMR, 분말 X 선 회절법 또는 라만 분광법 등에 의해 결정할 수 있다.

본 발명에 있어서의 고형 제제는, 토포글리플로진 및 1 종 이상의 부형제에 더하여, 1 종 이상의 붕괴제 및/또는 1 종 이상의 활택제의 혼합물을 직접 혼합 타정함으로써 제조된다. 또한, 본 발명은 토포글리플로진 그리고 1 종 이상의 부형제, 1 종 이상의 붕괴제 및/또는 1 종 이상의 활택제를 포함하는 고형 제제를 직접 혼합 타정에 의해 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명에 있어서의 「직접 혼합 타정」 이란, 유효 성분과 첨가제의 분말을 혼합하고, 그대로 압축하여 정제를 제조하는 방법이다. 「습식 조립」 이란, 약제와 첨가제를 습식법으로 조립하는 방법이며, 당해 조립물을 타정하여 정제를 제조할 수 있다. 「습식법」 이란, 약제와 첨가제를 혼합 후, 분체에 직접 물을 스프레이 하거나, 결합제를 용해 또는 분산시킨 풀 형상의 수용액을 뿌려, 입상 (粒狀) 의 과립을 제조하는 방법이다.

정제 제조시의 타정압은 정제에 포함되는 성분이나 요구되는 정제의 경도에 따라 적절히 조절할 수 있다. 정제의 경도는 정제의 조제에 사용하는 첨가제의 종류나 타정압 등에 따라 조정 가능하다. 본 발명의 의약 조성물을 성형할 때의 타정압은, 예를 들어 5 ∼ 20 kN, 구체적으로는 6.5 ∼ 18.5 kN, 보다 구체적으로는 8 ∼ 12 kN 이다. 또, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 정제의 경도는, 예를 들어 20 ∼ 200 N, 구체적으로는 30 ∼ 150 N, 보다 구체적으로는 50 ∼ 100 N 이다.

본 발명에 관련된 고형 제제의 투여량은 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태·염의 종류, 질환의 구체적인 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.

본 발명에 있어서의 「규산칼슘이 실질적으로 포함되어 있지 않다」 란, 고형 제제 중의 규산칼슘의 중량비가 바람직하게는 2.5 ％ 미만 또는 2.0 ％ 미만이 되도록, 직접 혼합 타정에 의해 고형 제제를 제조하는 것을 말하며, 더욱 바람직하게는 고형 제제 중의 규산칼슘의 중량비가 1.75 ％ 미만, 1.5 ％ 미만, 1.25 ％ 미만, 1.0 ％ 미만 또는 0.75 ％ 미만이 되도록, 직접 혼합 타정에 의해 고형 제제를 제조하는 것을 말한다.

본 발명에 있어서의 비한정의 일 양태로는, 규산칼슘 외에, 경질 무수 규산, 함수 이산화규소, 규산칼슘, 수산화알루미나마그네슘, 합성 규산알루미늄, 합성 하이드로탈사이트 또는 메타규산알루민산마그네슘이 실질적으로 포함되어 있지 않은 것이 바람직하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서의 「중량비」 란, 제제 전체의 중량에 대해 유효 성분 중량 또는 첨가제 중량을 비교하는 것이다.

본 발명의 일 양태로서, 고형 제제 중의 토포글리플로진의 중량비는 1.0 중량％ ∼ 80 중량％, 1.0 중량％ ∼ 70 중량％, 1.0 중량％ ∼ 60 중량％, 1.0 중량％ ∼ 50 중량％, 2.5 중량％ ∼ 40 중량％, 10 중량％ ∼ 40 중량％ 또는 20 중량％ ∼ 40 중량％ 가 바람직하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다. 제제는 토포글리플로진 수화물을 사용하여 제조할 수 있고, 그 때의 토포글리플로진의 중량비는 수화물에 포함되는 토포글리플로진의 중량에 기초하여 산출된다.

타정 장애성 방지의 관점에서는, 고형 제제 중의 토포글리플로진의 중량비는 60 중량％ 이하, 50 중량％ 이하, 40 중량％ 이하, 30 중량％ 이하 또는 20 중량％ 이하가 바람직하고, 또 1.0 중량％ 이상, 2.5 중량％ 이상 또는 5.0 중량％ 이상이 바람직하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 양태로서, 고형 제제 중의 부형제의 중량비는 5.0 중량％ ∼ 95 중량％, 10 중량％ ∼ 90 중량％, 15 중량％ ∼ 85 중량％ 또는 20 중량％ ∼ 80 중량％ 가 바람직하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 양태로서, 고형 제제 중의 유당 수화물 및 결정 셀룰로오스의 합계 중량비는 5.0 중량％ ∼ 95 중량％, 10 중량％ ∼ 90 중량％, 15 중량％ ∼ 85 중량％ 또는 20 중량％ ∼ 80 중량％ 가 바람직하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 양태로서, 고형 제제 중의 붕괴제의 중량비는 50 중량％ 이하, 30 중량％ 이하, 20 중량％ 이하, 10 중량％ 이하, 8.0 중량％ 이하, 6.0 중량％ 이하, 4.0 중량％ 이하, 2.0 중량％ 이하 또는 1.0 중량％ 이하가 바람직하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 양태로서, 고형 제제 중의 크로스카르멜로스의 중량비는 10 중량％ 이하, 8.0 중량％ 이하, 6.0 중량％ 이하, 4.0 중량％ 이하, 2.0 중량％ 이하 또는 1.0 중량％ 이하가 바람직하고, 또 0.1 중량％ 이상 또는 0.5 중량％ 이상이 바람직하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 양태로서, 고형 제제 중의 활택제의 중량비는 20 중량％ 미만, 10 중량％ 미만, 8.0 중량％ 미만, 6.0 중량％ 미만, 5.0 중량％ 미만, 4.0 중량％ 미만, 3.0 중량％ 미만 또는 2.0 중량％ 미만이 바람직하고, 또 0.1 중량％ 이상, 0.5 중량％ 이상 또는 1.0 중량％ 이상이 바람직하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 양태로서, 고형 제제 중의 경화유 및 스테아르산마그네슘의 합계 중량비는 10 중량％ 미만, 8.0 중량％ 미만, 6.0 중량％ 미만, 5.0 중량％ 미만, 4.5 중량％ 미만, 4.0 중량％ 미만, 3.5 중량％ 미만, 3.0 중량％ 미만 또는 2.5 중량％ 미만이 바람직하고, 또 0.1 중량％ 이상, 0.5 중량％ 이상, 1.0 중량％ 이상 또는 1.5 중량％ 이상이 바람직하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 비한정의 일 양태로서, 유효 성분인 토포글리플로진을 중량비 20 ％, 유당 수화물을 중량비 55 ％, 결정 셀룰로오스를 중량비 20 ％, 크로스카르멜로스나트륨을 중량비 2 ％, 그리고 경화유 및 스테아르산마그네슘을 합계 중량비 3 ％ 함유하는 정제가 제공된다.

본 명세서에 있어서, 첨가제의 조합을 나타낼 때에 사용되는 「및/또는」 용어의 의의는, 「및」 과「또는」 이 적절히 조합된 모든 조합을 포함한다. 구체적으로는, 예를 들어 「부형제, 붕괴제 및/또는 활택제」 란, 이하의 첨가제의 베리에이션이 포함된다；

(a) 부형제, (b) 붕괴제, (c) 활택제, (d) 부형제 및 붕괴제, (e) 부형제 및 활택제, (f) 붕괴제 및 활택제, (g) 부형제 및 붕괴제 및 활택제.

본 명세서에 기재된 1 또는 복수의 양태를 임의로 조합한 것도, 당업자의 기술 상식에 기초하여 기술적으로 모순되지 않는 한, 본 발명에 포함되는 것이 당업자에게는 당연하게 이해된다.

또한, 본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행 기술 문헌은, 참조로서 본 명세서에 도입된다.

실시예

비교예 1 (습식 조립 제법, 토포글리플로진 수화물 농도 = 40 ％)

하기 표 1 의 제제 처방 및 투입량으로, 토포글리플로진 수화물 (I 형 결정), 유당 수화물, 결정 셀룰로오스, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스를 유발 내에서 충분히 혼합한 후, 정제수 3.5 g 을 첨가하여 조립을 실시하였다. 얻어진 습성 분말을 눈금 크기 710 ㎛ 의 체로 정립 (整粒) 한 후, 오븐을 사용하여 50 ℃ 에서 4 시간 건조시켰다. 계속해서, 건조 분말과 스테아르산마그네슘을 폴리 봉지 내에서 혼합하고, 배합 분말을 얻었다. 정압 타정기를 사용하여 이 배합 분말을 타정압 500 kgf, 1000 kgf, 1500 kgf, 2000 kgf 로 편평정 (扁平錠) (직경 7.5 ㎜, 정제 중량 200 ㎎) 을 타정하였다. 타정압 500 kgf 와 1000 kgf 에서는 스티킹이 확인되고, 1500 kgf 와 2000 kgf 에서는 약간 스티킹이 확인되었다.

[표 1]

실시예 1 (직접 혼합 타정법, 토포글리플로진 수화물 농도 = 40 ％)

하기 표 2 의 제제 처방 및 투입량으로, 토포글리플로진 수화물 (I 형 결정), 유당 수화물, 결정 셀룰로오스 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스를 V 형 혼합기로 충분히 혼합한 후, 스테아르산마그네슘을 첨가하여 더 혼합하고, 배합 분말을 얻었다. 정압 타정기를 사용하여 이 배합 분말을 타정압 500 kgf, 1000 kgf, 1500 kgf, 2000 kgf 로 편평정 (직경 7.5 ㎜, 정제 중량 200 ㎎) 을 타정하였다. 또한, 어느 타정압에 있어서도, 스티킹이 확인되었다.

[표 2]

시험예 1 (비교예 1 과 실시예 1 의 붕괴 시험 및 정제 경도 측정 결과)

비교예 1 및 실시예 1 에서 얻어진 정제에 대해서, 붕괴 시험과 정제 경도 측정을 실시하였다. 결과를 표 3 에 나타낸다. 정제 경도에 대해서는 양자에서 차는 거의 확인되지 않았지만, 붕괴 시간에 대해서는 비교예 1 에서는 14.5 ∼ 20.6 분이었던 것에 반해, 실시예 1 은 5.2 ∼ 9.6 분이었다. 이상의 결과로부터, 토포글리플로진 수화물 (I 형 결정) 을 40 중량％ 포함하는 고형 제제의 제조에 있어서는, 습식 조립 제법을 실시한 정제와 비교하여, 직접 혼합 타정 제법을 실시한 정제 쪽이, 정제 경도는 동일한 정도임에도 불구하고, 붕괴 시간이 빨라지는 것이 확인되었다.

[표 3-1]

[표 3-2]

비교예 1 및 실시예 1 에서 얻어진 정제에 대해서, 가속 조건하 (과혹 조건하) 에서의 영향을 평가하기 위해서, 40 ℃-75 ％RH 로 4 시간 보존한 후에 추가로 60 ℃ 에서 2 시간 보존한 샘플을 조제하고, 붕괴 시험을 실시하였다. 결과를 표 3-3, 3-4 및 도 3, 4 에 나타낸다. 비교예 1, 실시예 1 의 쌍방에 대해서 가속품의 붕괴 시간은 증가 경향이 있는 것이 확인되었다. 원약이 저융점 화합물이기 때문에, (융점 이하의 온도에서의 보관이기는 하지만) 제제 중에 있어서의 원약의 일부가 융해되어, 붕괴 지연이 발생한 것으로 추찰되었다.

[표 3-3]

[표 3-4]

비교예 2 (습식 조립 제법, 토포글리플로진 수화물 농도 = 20 ％)

하기 표 4 의 제제 처방 및 투입량으로, 토포글리플로진 수화물 (I 형 결정), 유당 수화물, 결정 셀룰로오스, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스를 유발 내에서 충분히 혼합한 후, 정제수 5.0 g 을 첨가하여 조립을 실시하였다. 얻어진 습성 분말을 눈금 크기 710 ㎛ 의 체로 정립한 후, 오븐을 사용하여 50 ℃ 에서 4 시간 건조시켰다. 계속해서, 건조 분말과 스테아르산마그네슘을 폴리 봉지 내에서 혼합하고, 배합 분말을 얻었다. 정압 타정기를 사용하여 이 배합 분말을 타정압 300 kgf, 500 kgf, 1000 kgf, 1500 kgf 로 편평정 (직경 7.5 ㎜, 정제 중량 200 ㎎) 을 타정하였다. 또한, 어느 타정압에 있어서도, 스티킹은 확인되지 않았다.

[표 4]

실시예 2 (직접 혼합 타정법, 토포글리플로진 수화물 농도 = 20 ％)

하기 표 5 의 제제 처방 및 투입량으로, 토포글리플로진 수화물 (I 형), 유당 수화물, 결정 셀룰로오스 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스를 V 형 혼합기로 충분히 혼합한 후, 스테아르산마그네슘을 첨가하여 더 혼합하고, 배합 분말을 얻었다. 정압 타정기를 사용하여 이 배합 분말을 타정압 500 kgf, 1000 kgf, 1500 kgf 로 편평정 (직경 7.5 ㎜, 정제 중량 200 ㎎) 을 타정하였다. 또한, 어느 타정압에 있어서도, 스티킹은 확인되지 않았다.

[표 5]

시험예 2 (비교예 2 와 실시예 2 의 붕괴 시험 및 정제 경도 측정 결과)

비교예 2 및 실시예 2 에서 얻어진 정제에 대해서, 붕괴 시험과 정제 경도 측정을 실시하였다. 결과를 표 6 에 나타낸다. 붕괴 시간에 대해서는, 비교예 2 에서는 1.5 ∼ 17.5 분이었던 것에 반해, 실시예 2 는 0.7 ∼ 2.7 분이었다. 정제 경도에 대해서는, 비교예 2 에서는 81.7 ∼ 190.7 N 이었던 것에 반해, 실시예 2 는 94.4 ∼ 136.3 N 이었다. 또, 양자에서 정제 경도에 차가 확인되었기 때문에, 각각의 제법에 대해 경도와 붕괴 시간의 관계를 도 1 에 나타내고, 비교하였다. 그 결과, 동일한 정제 경도의 조건하에 있어서도, 직접 혼합 타정법은 조립 제법에 대해 유의하게 붕괴 시간이 빨라지는 것이 확인되었다.

[표 6-1]

[표 6-2]

실시예 3 ∼ 9 (직접 혼합 타정법：처방의 영향 조사, 원약 농도 = 20 ％)

일반적으로 제제의 붕괴성에 영향을 미친다고 일컬어지고 있는 붕괴제 및 활택제의 처방량을 변동시켜, 붕괴 시간에 대한 영향을 평가하였다. 또한, 이하의 실시예에 있어서는, 유효 성분의 토포글리플로진이 표에 나타내는 소정의 양이 되도록 토포글리플로진 수화물 (I 형 결정) 의 투입량을 조정하여 제제를 실시하였다. 그 때, 수화물에서 기인하는 중량비의 증가분은, 유당 수화물의 중량비를 조절하여 전체의 중량비 합계가 100 ％ 가 되도록 하였다.

하기 표 7 의 제제 처방 및 투입량으로, 토포글리플로진 수화물 (I 형 결정), 유당 수화물, 결정 셀룰로오스 및 크로스카르멜로스나트륨을 회전형 용기 혼합기로 충분히 혼합한 후, 경화유 및 스테아르산마그네슘을 첨가하여 더 혼합하고, 배합 분말을 얻었다. 로터리 타정기를 사용하여 이 배합 분말을 타정압 6 kN, 8 kN, 10 kN, 12 kN, 14 kN 으로 R 정 (직경 6.0 ㎜, 정제 중량 100 ㎎) 을 타정하였다. 또한, 어느 타정압에 있어서도, 스티킹 및 정제 표면의 분말화 등은 확인되지 않았다.

[표 7-1]

[표 7-2]

시험예 3 (실시예 3 ∼ 9 의 붕괴 시험 및 정제 경도 측정 결과)

실시예 3 ∼ 9 에서 얻어진 정제에 대해서, 붕괴 시험 및 정제 경도 측정을 실시하였다. 결과를 표 8 에 나타낸다. 정제 경도에 대해서는 제제 처방간에서 큰 차는 확인되지 않았지만, 붕괴 시간에 대해서는 어느 실시예에 있어서도 5 분 이내이며, 신속하게 정제가 붕괴되는 것이 확인되었다. 특히, 활택제인 경화유 및 스테아르산마그네슘의 총중량비가 4.0 ％ 미만인 제제 처방 (실시예 3, 4, 5, 6, 8) 에 관해서는, 총중량비가 4.0 ％ 이상인 제제 처방 (실시예 7, 9) 과 비교하여, 정제 경도가 높음에도 불구하고, 보다 신속하게 정제가 붕괴되는 것이 확인되었다.

[표 8-1]

[표 8-2]

시험예 4 (실시예 3 ∼ 9 의 용출 시험 결과)

실시예 3 ∼ 9 에서 얻어진 타정압 10 kN 의 정제에 대해서, 용출 시험을 실시하였다. 결과를 표 9 에 나타낸다. 어느 실시예에 있어서도, 15 분 이내에서 85 ％ 이상의 토포글리플로진이 용출하고, 신속하게 약효 성분이 방출하는 것이 확인되었다.

[표 9]

실시예 3A (직접 혼합 타정법：가속에 의한 용출성에 대한 영향 조사, 원약 농도 = 20 ％)

가속에 의한 15 분 용출율에 대한 영향을 평가하기 위해서, 하기 표 9-1 및 9-2 의 제제 처방 및 투입량 (제제 처방은 실시예 3 에 동일) 으로, 토포글리플로진 수화물 (I 형 결정), 유당 수화물, 결정 셀룰로오스 및 크로스카르멜로스나트륨을 회전형 용기 혼합기로 충분히 혼합한 후, 경화유 및 스테아르산마그네슘을 첨가하여 더 혼합하고, 배합 분말을 얻었다. 또한, 유효 성분의 토포글리플로진이 표에 나타내는 소정의 양이 되도록 토포글리플로진 수화물 (I 형 결정) 의 투입량을 조정하여 사용하였다. 그 때, 수화물에서 기인하는 중량비의 증가분은, 유당 수화물의 중량비를 조절하여 전체의 중량비 합계가 100 ％ 가 되도록 하였다. 로터리 타정기를 사용하여 이 배합 분말을 타정압 10 kN, 14 kN, 18 kN 으로 R 정 (직경 6.0 ㎜, 정제 중량 100 ㎎) 을 타정하였다. 또한, 어느 타정압에 있어서도, 스티킹은 확인되지 않았다.

[표 9-1]

[표 9-2]

시험예 4A (실시예 3A 의 용출 시험 결과)

실시예 3A 에서 얻어진 타정압 10 kN, 14 kN, 18 kN 의 정제에 대해서, 40 ℃-75 ％RH 및 40 ℃ 밀전 (密栓) 으로 1 개월 그리고 3 개월 보관하고, 용출 시험을 실시하였다. 결과를 표 9-4 에 나타낸다. 어느 샘플에 있어서도, 15 분 이내에서 85 ％ 이상의 토포글리플로진이 용출하고, 신속하게 약효 성분이 방출하는 것이 확인되었다.

[표 9-3]

실시예 10 ∼ 12 (직접 혼합 타정법：원약 결정형의 영향 조사, 원약 농도 = 20 ％)

제조에 제공되는 토포글리플로진 수화물에는, I 형 결정, II 형 결정, 아모르퍼스의 3 개의 결정형이 포함되는데, 각각의 결정형을 많이 포함하는 원약을 사용하여 정제화를 실시하고, 붕괴 시간 및 정제 경도에 대한 영향을 평가하였다. 또한, 이하의 실시예에 있어서는, 유효 성분의 토포글리플로진이 표에 나타내는 소정의 양이 되도록 토포글리플로진 수화물 (I 형 결정), II 형 결정, 아모르퍼스의 투입량을 조정하여 제제를 실시하였다. 그 때, 수화물에서 기인하는 중량비의 증가분은, 유당 수화물의 중량비를 조절하여 전체의 중량비 합계가 100 ％ 가 되도록 하였다.

하기 표 10 의 제제 처방 및 투입량으로, 토포글리플로진 수화물, 유당 수화물, 결정 셀룰로오스 및 크로스카르멜로스나트륨을 회전형 용기 혼합기로 충분히 혼합한 후, 경화유 및 스테아르산마그네슘을 첨가하여 더 혼합하고, 배합 분말을 얻었다. 로터리 타정기를 사용하여 이 배합 분말을 타정압 6 kN, 8 kN, 10 kN, 12 kN, 14 kN 으로 R 정 (직경 6.0 ㎜, 정제 중량 100 ㎎) 을 타정하였다. 또한, 어느 타정압에 있어서도, 스티킹은 확인되지 않았다.

[표 10-1]

[표 10-2]

시험예 5 (실시예 10 ∼ 12 의 붕괴 시험 및 정제 경도 측정 결과)

실시예 10 ∼ 12 에서 얻어진 정제에 대해서, 붕괴 시험 및 정제 경도 측정을 실시하였다. 결과를 표 11 에 나타낸다. 정제 경도에 대해서는 제제 처방간에서 큰 차는 확인되지 않았다. 붕괴 시간에 대해서는 어느 실시예에 있어서도 5 분 이내이며, 신속하게 정제가 붕괴되는 것이 확인되었다.

[표 11-1]

[표 11-2]

비교예 3 (특허문헌 정보를 참고로 시작 (試作) 한 처방)

토포글리플로진의 I 형 결정은 융점이 약 71 ℃ 이기 때문에, 토포글리플로진을 함유하는 고형 제제에 있어서는, 시험예 1 에서 기재한 바와 같이, 저융점 화합물에 특유의 제제적 과제, 즉, 정제의 붕괴 지연이 발생하는 것을 알 수 있었다. 그래서, 본 발명자들은 배경 기술에 기재된 특허문헌을 참고로, 토포글리플로진 수화물 (I 형 결정) 과 규산칼슘을 혼합함으로써, 예측되는 제제적 과제의 해결을 시도하였다. 하기 표 12 의 제제 처방 및 투입량으로, 토포글리플로진 수화물 (I 형 결정), 유당 수화물, 결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로스나트륨 및 규산칼슘을 V 형 혼합기로 충분히 혼합한 후, 스테아르산마그네슘, 탤크 및 경화유를 첨가하여 더 혼합하고, 배합 분말을 얻었다. 또한, 유효 성분의 토포글리플로진이 표에 나타내는 소정의 양이 되도록 토포글리플로진 수화물 (I 형 결정) 의 투입량을 조정하였다. 그 때, 수화물에서 기인하는 중량비의 증가분은, 유당 수화물의 중량비를 조절하여 전체의 중량비 합계가 100 ％ 가 되도록 하였다. 단발 타정기를 사용하여 이 배합 분말을 타정압 1000 kgf 로 R 정 (직경 6 ㎜, 정제 중량 100 ㎎) 을 타정하였다. 핸들링 (정제 중량 편차), 공이로의 부착이나 삐걱거림을 평가했지만, 타정 장애성은 확인되지 않았다.

[표 12]

시험예 6 (비교예 3 의 용출 시험 결과)

비교예 3 에서 얻어진 정제에 대해서, 초기품과 50 ℃-75 ％RH 로 2 주간 보관한 가속품의 용출 시험을 실시하였다. 또, 용출율의 변동이 가장 큰 5, 10, 15, 20 분에 있어서의 용출율로부터, 초기정과 가속정의 f2 함수를 산출하였다 (f2 함수가 50 이상이면, 가속 전후의 샘플에서 용출성은 동등한 것으로 간주한다). 결과를 표 13 에 나타낸다. 초기품의 85 ％ 용출 시간은 9.3 분이며, 신속하게 약효 성분이 용출하는 것이 확인되었다. 한편, 상기 가속품의 85 ％ 용출 시간은 39.4 분이며, 본 제제 처방은 가속에 의해 대폭 용출 지연하는 것이 확인되었다.

[표 13]

샘플 1 ∼ 18 (용출 지연의 원인 조사 처방)

하기 표 14 ∼ 15 의 제제 처방 및 투입량으로, 토포글리플로진 수화물 (I 형 결정), 유당 수화물, 결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로스나트륨 및 규산칼슘을 V 형 혼합기로 충분히 혼합한 후, 스테아르산마그네슘, 탤크 및 경화유를 첨가하여 더 혼합하고, 배합 분말을 얻었다. 또한, 유효 성분의 토포글리플로진이 표에 나타내는 소정의 양이 되도록 토포글리플로진 수화물 (I 형 결정) 의 투입량을 조정하였다. 그 때, 수화물에서 기인하는 중량비의 증가분은, 유당 수화물의 중량비를 조절하여 전체의 중량비 합계가 100 ％ 가 되도록 하였다. 단발 타정기를 사용하여 이 배합 분말을 타정압 1000 kgf 로 R 정 (직경 6 ㎜, 정제 중량 100 ㎎) 을 타정하였다. 핸들링 (정제 중량 편차), 공이로의 부착이나 삐걱거림을 평가했지만, 타정 장애성은 확인되지 않았다.

[표 14-1]

[표 14-2]

[표 15-1]

[표 15-2]

시험예 7 (샘플 1 ∼ 18 의 용출 시험 결과)

샘플 1 ∼ 18 에서 얻어진 정제에 대해서, 초기품과 50 ℃-75 ％RH 로 2 주간 보관한 가속품의 용출 시험을 실시하였다. 또, 용출율의 변동이 가장 큰 5, 10, 15, 20 분에 있어서의 용출율로부터, 초기정과 가속정의 f2 함수를 산출하였다. 결과를 표 16 에 나타낸다. 초기품의 85 ％ 용출 시간은 7.4 ∼ 12.1 분이며, 신속하게 약효 성분이 방출되는 것이 확인되었다. 한편, 상기 가속품의 85 ％ 용출 시간은 8.1 ∼ 38.11 분 간이며, 샘플 6, 샘플 9, 샘플 15, 샘플 18 에 대해서는, 85 ％ 용출 시간이 15 분을 초과하는 것이 확인되었다. 이로부터, 가속에 의해 대폭 용출 지연하는 제제 처방이 확인되었다.

[표 16-1]

[표 16-2]

시험예 8

용출 지연의 원인을 특정하기 위해서, 시험예 7 에서 얻어진 f2 함수의 값을 사용하여 품질 공학 (타구치법, 직교 표 L18：2 × 3⁷) 에 의한 인자 분석을 실시하였다. 수준 조건 (제제 처방의 조건) 을 표 17 에, 요인 효과도를 도 2 에 나타낸다. 도 2 에 있어서, C1 로부터 C3 으로 진행함에 따라, SN 비 (f2 값) 가 저하되어 가는 것을 간파할 수 있다. 이것은, 규산칼슘의 처방량 증가에 수반하여, f2 값이 저하되어 가는 것을 나타내고 있으며, 규산칼슘이 가속 후의 용출 지연에 영향을 미치고 있는 것이 시사되었다.

[표 17-1]

[표 17-2]

[참고예 1] 붕괴 시험 방법

붕괴 시험기 (토야마 산업사 제조) 를 사용하여, 일본 약국방에 정하는 순서에 준하여 소정 수량의 정제에 대해서, 개개의 정제의 붕괴 시간을 측정하였다. 시험액은 물이고, 온도 37 ± 2 ℃ 로 하였다. 얻어진 개개의 측정 결과로부터, 평균값과 표준 편차를 산출하였다.

[참고예 2] 정제 경도 측정 방법

정제 경도계 (파마 테스트사 제조) 를 사용하여, 소정 수량의 정제에 대해서, 개개의 정제의 경도를 측정하였다. 얻어진 개개의 측정 결과로부터, 평균값과 표준 편차를 산출하였다.

[용출 시험 방법]

용출 시험기 (Hanson 사 제조) 를 사용하여, 소정 수량의 정제에 대해서, 이하의 조건으로 용출 시간을 측정하였다. 시험액은 물 (900 ㎖, 37 ± 2 ℃), 허들 회전수는 50 rpm, 샘플링 시간은 2, 5, 10, 15, 20, 30, 60 분으로 하고, 샘플링한 시료에 대해 고속 액체 크로마토그래피로 측정하였다.

[f2 함수 산출 방법]

이하의 식에 따라, f2 함수를 산출하였다. 또한, 용출율의 변동이 가장 큰 5, 10, 15, 20 분에 있어서의 용출율을 입력하고, 초기정과 가속정의 곡선의 유사성을 평가하였다.

[수학식 1]

본 발명의 방법을 이용함으로써, 약효 성분을 신속하게 방출시키기 위한 고형 제제의 제공이 가능해졌다.

Claims (16)

1. 토포글리플로진을 유효 성분으로서 함유하는 정제인 의약 조성물의 제조 방법으로서,
   첨가제 및 토포글리플로진 1수화물 결정을 혼합하여 분말 혼합물을 조제하는 공정；및
   직접 혼합 타정에 의해 분말 혼합물로부터 정제를 얻는 공정
   을 포함하고, 첨가제가 1 종 이상의 부형제, 1 종 이상의 붕괴제, 및 1 종 이상의 활택제를 포함하고, 유효 성분인 토포글리플로진의 중량비가 조성물 전체의 2.5 ∼ 40 중량％ 이고, 분말 혼합물이 규산칼슘을 실질적으로 포함하지 않는 의약 조성물의 제조 방법.
2. 제 1 항에 있어서,
   부형제가 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 유당 수화물, 과당, 포도당, 만니톨, 무수 인산수소칼슘, 결정 셀룰로오스 및 침강 탄산칼슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 의약 조성물의 제조 방법.
3. 제 1 항에 있어서,
   붕괴제가 전분 글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필스타치로 이루어지는 군에서 선택되는 의약 조성물의 제조 방법.
4. 제 1 항에 있어서,
   활택제가 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탤크, 자당 지방산 에스테르, 푸마르산스테아릴나트륨 및 경화유로 이루어지는 군에서 선택되는 의약 조성물의 제조 방법.
5. 제 1 항에 있어서,
   규산류를 실질적으로 포함하지 않는 의약 조성물의 제조 방법.
6. 제 1 항에 있어서,
   상기 토포글리플로진 1수화물 결정이 I 형 결정, II 형 결정, 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 의약 조성물의 제조 방법.
7. 삭제
8. 제 1 항에 있어서,
   활택제가 조성물 전체의 4.0 중량％ 미만인 의약 조성물의 제조 방법.
9. 제 1 항에 있어서,
   부형제가 조성물 전체의 20 ∼ 80 중량％ 이고, 붕괴제가 조성물 전체의 1.0 ∼ 4.0 중량％ 인 의약 조성물의 제조 방법.
10. 제 1 항에 있어서,
    첨가제가 유당 수화물, 결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로스나트륨, 그리고 경화유 및/또는 스테아르산마그네슘을 함유하는 의약 조성물의 제조 방법.
11. 제 1 항 내지 6 항 및 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조된 정제인 의약 조성물.
12. 유효 성분인 토포글리플로진을 토포글리플로진 1수화물 결정으로서 함유하고, 추가로 유당 수화물, 결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로스나트륨, 그리고 경화유 및/또는 스테아르산마그네슘을 함유하고, 규산칼슘을 실질적으로 함유하지 않고, 유효 성분인 토포글리플로진의 중량비가 고형 제제 전체의 2.5 ∼ 40 중량％ 이고, 직접 혼합 타정에 의한 정제의 형태인 고형 제제.
    
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