KR20100097144A

KR20100097144A - 고순도의 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20100097144A
Application number: KR1020107012693A
Authority: KR
Inventors: 김봉오; 심명섭; 서민효
Original assignee: 주식회사 삼양사
Priority date: 2007-12-31
Filing date: 2008-12-31
Publication date: 2010-09-02
Anticipated expiration: 2028-12-31
Also published as: US8853351B2; JP5576291B2; AU2008347720C1; EP2229417B1; RU2459840C2; KR101187487B1; CN101910246A; WO2009091150A2; EP2229417A2; BRPI0821619A2; CA2709967A1; RU2010130423A; CN101910246B; US20100280214A1; JP2011508046A; AU2008347720B2; CA2709967C; AU2008347720A1; WO2009091150A3; EP2229417A4

Abstract

본 발명은 고순도의 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체의 중합시 알파(α)-히드록시산 및 그의 락톤 단량체, 그의 저분자량 중합체 및 유기금속 촉매를 제거하여 고순도의 양친성 블록 공중합체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

고순도의 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체 및 그의 제조방법{HIGHLY PURE AMPHIPHILIC COPOLYMER COMPRISING HYDROPHOBIC BLOCK FROM ALPHA-HYDROXY ACID AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}

본 발명은 고순도의 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

양친성 블록 공중합체는 친수성 고분자 블록과 소수성 고분자 블록으로 이루어진다. 친수성 고분자 블록은 생체 내에서 혈중 단백질 및 세포막과 직접 접촉하게 되므로, 생체 적합성을 가지는 폴리에틸렌 글리콜 또는 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 등이 사용되어 왔다. 소수성 고분자 블록은 소수성 약물과의 친화성을 향상시키며, 생분해성을 가지는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락틱-글리콜라이드), 폴리카프로락톤, 폴리아미노산 또는 폴리오르소에스터 등이 사용되어 왔다. 특히 폴리락타이드 유도체는 생체 적합성이 우수하고, 체내에서는 무해한 락틱산으로 가수분해되는 특징으로 인하여 다양한 형태로 약물 전달체에 응용되고 있다. 폴리락타이드 유도체는 그 분자량에 따라서 다양한 성질을 가지며, 마이크로스피어(microsphere), 나노입자(nanoparticle), 고분자 젤(polymeric gel) 및 임프란트제 (implant agent) 등의 형태로 개발되었다.

약물 전달체로 사용되는 양친성 블록 공중합체는 친수성 및 소수성 고분자 블록의 구성비 및 각각의 분자량 등을 조절하여 약물의 방출 속도를 제어할 수 있는데, 약물의 방출속도를 정확하게 조절하기 위해서는 양친성 블록 공중합체의 순도가 중요하다. 소수성 생분해성 고분자 블록을 합성하기 위해 단량체를 사용하는데, 최종 양친성 블록 공중합체에 반응하지 않은 단량체가 포함되면, 분자량 분포가 넓어지고 저분자량의 고분자를 인체에 투여했을 때, 초기에 약물이 과다 방출되는 현상을 보일 수도 있다. 또한, 잔류하는 단량체가 분해되어 pH를 떨어뜨리면, 고분자의 분해속도가 빨라져서 지속적인 약물 방출을 어렵게 한다.

또한, 폴리락타이드 유도체를 소수성 블록으로 포함하는 양친성 블록 공중합체를 용매/비용매 (solvent/non-solvent) 방법으로 정제하는 기술이 알려져 있다. 상기 공정에서 단량체인 D,L-락타이드를 제거하기 위하여 (용매/비용매)정제법으로 (메틸렌클로라이드/에테르)를 사용하는데, 이러한 방법으로 D,L-락타이드의 제거에는 효과가 있지만, 고분자 중합시 사용된 스태너스 옥토에이트 촉매는 비용매에서 블록 공중합체와 같이 침전되어서 거의 제거시키지 못하는 단점이 있다. 또한, 비용매로 사용되는 에테르의 비점이 매우 낮아서 상업화 공정의 적용에도 많은 문제점을 가지고 있다. 스태너스 옥토에이트 촉매의 잔류는 폴리락타이드 유도체의 가수분해를 촉진시켜 분자량을 감소시키고, 따라서 pH를 낮추게 되는 문제가 있다.

또 다른 정제법으로는 용매를 사용하지 않고 단량체를 제거하는 방법이 있다. 상기 방법은 폴리락타이드 유도체를 포함하는 양친성 공중합체인 합성한 후, 고온의 진공조건에서 미반응 단량체인 락타이드의 승화성질을 이용하여 승화법(sublimation)으로 제거한다. 이 방법은 상업화의 적용에는 유리한 장점이 있지만, 단량체의 함량을 1 중량％ 이하로 낮추기가 어렵고, 장시간의 고온 및 진공조건에서는 합성된 고분자의 열분해현상으로 원하는 분자량을 조절하기가 어렵다. 또한, 중합시 사용된 유기금속촉매는 그대로 함유하게 되는 단점이 있다.

미국 특허공개 제20050238168호에서는 액/액 상분리 방법으로 저분자량의 D,L-폴리락틱산을 정제하는 방법이 개시되어 있다. 중합된 고분자를 메탄올 또는 에탄올 등에 가열하여 녹인 후, -78℃에 냉동 보관하면 층분리가 일어난다. 저분자량의 폴리락틱산은 상층의 유기용매에 녹아 있고, 고분자량의 폴리락틱산은 하층에서 고체화된다. 하층을 분리한 후 용매를 증류 제거하는 공정으로 단량체 및 올리고머가 제거되어 분자량 분포가 좁은 고순도의 D,L-폴리락틱산을 얻는 것으로 개시되어 있다. 그러나, 저온으로 보관하므로 미반응 단량체의 락타이드의 용해도가 감소되어 침전되므로 제거되지 않는 문제점이 있다. 더욱이, 양친성 블록 공중합체의 경우에는 저온에 보관해도 액/액 상분리가 일어나지 않으므로 상기 방법을 양친성 블록 공중합체의 정제에 사용하는 것은 불가능하다.

기술적 과제

본 발명의 일실시예의 목적은 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체로부터 단량체, 저분자량의 중합체 및 유기금속촉매를 효과적으로 제거하여 고순도의 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 일실시예의 목적은 고순도의 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 일실시예의 목적은 상기 고순도의 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 이용하는 마이크로스피어, 고분자 미셀 등의 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

기술적 해결방법

본 발명에 따른 양친성 블록 공중합체를 제조하는 방법은, (a) 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 수혼화성이 있는 유기용매에 용해시키는 공정; (b) 상기 (a)에서 얻은 고분자 용액에 물 또는 알칼리 금속염 수용액을 첨가하는 혼합하는 공정; (c) 상기 (b)에서 얻은 용액을 염석법에 의해 유기용매 층과 수용액 층을 분리시키는 공정; 및 (d) 상기 (c)에서 유기용매층을 수득하고 유기용매를 제거하여 고분자를 회수하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다. 또한, 상기 양친성 블록 공중합체는, 알파(α)-히드록시산의 락톤 단량체 함량이, 공중합체 전체 중량을 기준으로, 1.0 중량％ 이하이며, 유기금속촉매의 금속 함유량이, 공중합체 전체 중량을 기준으로, 50 ppm 이하인 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 것을 특징으로 한다.

유리한 효과

본 발명에 따른 양친성 블록 공중합체 및 그 제조방법에 의하면, 양친성 블록 공중합체에 함유되어 있는 미반응 단량체, 유기금속촉매 등을 효과적으로 제거하여 순도 높은 고분자를 얻을 수 있으며, 부산물에 의한 부반응 및 독성을 현저히 감소시킨다. 그리고, 의료용 고분자 상업생산 공정에 본 발명의 정제공정을 적용하기 용이하여 의료용 적용분야를 증대시키는 효과가 있다.

도 1은 제조예 1에서 합성된 이중블록 공중합체 mPEG-PLA의 ¹H-NMR을 나타낸 것이다.

도 2는 실시예 1에 의해 정제된 이중블록 공중합체 mPEG-PLA의 ¹H-NMR을 나타낸 것이다.

본 발명은 고순도의 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체 및 그의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 일실시예에 따른 양친성 블록 공중합체의 제조방법은,

(a) 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 수혼화성이 있는 유기용매에 용해시키는 공정;

(b) 상기 (a)에서 얻은 고분자 용액에 물 또는 알칼리 금속염 수용액을 혼합하는 공정;

(c) 상기 (b)에서 얻은 용액을 염석법에 의해 유기용매 층과 수용액 층을 분리시키는 공정;

(d) 상기 (c)에서 유기용매층을 수득하고 유기용매를 제거하여 고분자를 회 수하는 공정을 포함한다.

또 다른 일실시예에서, 본 발명에 따른 양친성 블록 공중합체는, 알파(α)-히드록시산의 락톤 단량체 함량이 공중합체 전체 중량을 기준으로 1.0 중량％ 이하이며, 유기금속촉매의 금속 함유량이 공중합체 전체 중량을 기준으로 50 ppm 이하이다. 구체적으로, 본 발명에 따른 양친성 블록 공중합체는 알파(α)-히드록시산의 락톤 단량체 함량이 0.5 중량％ 이하이며, 유기금속촉매의 금속 함유량이 20 ppm 이하인 고순도의 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 제공한다. 본 발명의 하나의 실시태양은 락타이드 함량이 1.0 중량％ 이하이며, 유기금속촉매의 금속 함유량이 50 ppm 이하인 고순도의 폴리락타이드 유도체 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 제공한다.

이하에서, 본 발명에 따른 고순도의 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체 및 그의 제조방법에 관하여 더욱 상세히 설명한다.

본 발명의 일실시예에 따른 제조방법은, 고순도의 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명에서는 단량체를 가수분해시켜 단량체의 수용액에 대한 용해도를 증가시키고 액/액 상분리하기 위해서 염 화합물을 처리하여 염석법(Salting-out method)을 적용하는 방법을 포함한다.

구체적으로, 본 발명의 일실시예에 따른 제조방법은,

(a) 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블 록 공중합체를 수혼화성이 있는 유기용매에 용해시키는 공정;

(b) 상기 (a) 공정에서 얻은 고분자 용액에 물 또는 알칼리 금속염 수용액을 혼합하는 공정;

(c) 상기 (b) 공정에서 얻은 용액을 염석법(salting out)에 의해 유기용매 층과 수용액 층을 분리시키는 공정; 및

(d) 상기 (c) 공정에서 유기용매층을 수득하고 유기용매를 제거하여 고분자를 회수하는 공정을 포함한다.

본 발명의 일실시예에 따른 제조방법으로 제조된 양친성 블록 공중합체는, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)으로 구성된 A-B형의 이중 블록 공중합체 또는 B-A-B형의 삼중 블록 공중합체를 포함하며, 양친성 블록 공중합체의 친수성 블록의 함량은 20 내지 95 중량％, 보다 구체적으로는 40 내지 95 중량％이며, 소수성 블록의 함량은 5 내지 80 중량％, 보다 구체적으로는 5 내지 60 중량％이다. 양친성 블록 공중합체의 수평균 분자량은 1,000 내지 50,000 달톤이고, 구체적으로는 1,500 내지 20,000 달톤이다.

상기 친수성 고분자 블록은 생체 적합성을 가지는 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 또는 폴리아크릴아미드 등이며, 구체적으로는 폴리에틸렌 글리콜 또는 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 상기 친수성 블록의 수평균 분자량은 200 내지 20,000 달톤, 구체적으로는 200 내지 10,000 달톤이다.

상기 소수성 고분자 블록은 생분해성을 가지는 고분자로서 알파(α)-히드록 시산 유래 단량체의 고분자이며, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤 또는 폴리디옥산-2-온, 이들의 공중합체, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드 및 폴리카보네이트로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되며, 구체적으로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤 또는 폴리디옥산-2-온이다.

본 발명의 일실시예의 제조방법에 따라 제조된 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체는 화학식 1의 구조를 가진다.

[화학식 1]

HO-[R¹]_l-[R²]_m-[R³]_n-R⁴

상기 식에서,

R¹은 -CHZ-C(=O)-O- 이고,

R²는 -CHY-C(=O)-O-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(=O)-O- 또는 -CH₂CH₂OCH₂-C(=O)-O- 이며,

R³은 -CH₂CH₂O-, -CH(OH)-CH₂-, -CH(C(=O)-NH₂)-CH₂- 또는

이 고 ,

R⁴는 -CH₃ 또는 -C(=O)-[R¹]_l-[R²]_m-CHZ-OH 이고,

Z 및 Y는 -H, -CH₃, -C₆H₅ 또는 C₆H₅-CH₂-이며,

l과 m 은 0 내지 300의 정수이고, 동시에 0 이 될 수 없으며,

n 은 4 내지 1,100의 정수이다.

일실시예에서, 상기 (a) 공정은, 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 수혼화성이 있는 유기용매 용해시키는 공정으로, 수혼화성 용매는 상기 양친성 블록 공중합체를 가용화할 수 있는 용매로서 비점이 100℃ 이하이며, 아세톤이나 아세토니트릴 등이 사용될 수 있다. 상기 유기 용매는 양친성 블록 공중합체의 중량에 대해 구체적으로 0.5 내지 5 배, 더 구체적으로 0.5 내지 2 배의 양으로 첨가될 수 있다.

상기 (b) 공정에서, 용해된 고분자 함유 유기용매에 물 또는 알칼리 금속염 수용액을 서서히 첨가하여 혼합시키면, 저분자량의 폴리락타이드 유도체와 락톤 단량체가 가수분해된 후 알칼리 금속염과 중화반응을 일으켜서 염 화합물이 생성된다. 반면, 양친성 블록 공중합체에 포함된 폴리 알파(α)-히드록시산은 말단기로 히드록시산을 가지므로 알칼리 금속염과는 반응을 하지 않는다. 상기 알칼리 금속염 수용액은 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬의 수용액을 포함하고, 구체적으로는 탄산수소나트륨 수용액이다. 상기 수용액의 농도는 0.05 내지 0.2 g/ml, 보다 구체적으로는 0.1g/ml 정도이다. 상기 물 또는 알칼리 금속염 수용액의 첨가량은, 미반응 단량체 함유량과 유기용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, 구체적으로는 첨가된 유기용매에 대한 부피 기준으로 0.5 내지 5 배, 더 구체적으로 0.5 내지 2 배일 수 있다. 상기 (b) 공정에서, 혼합된 용액을 25 내지 100℃에서 10 분 내지 24 시간, 보다 구체적으로는 60 내지 80℃에서, 2 내지 6 시간 동안 가열하여 반응시킬 수 있다. 상기의 온도보다 더 높은 온도로 가열하는 경우에는 합성된 양친성 블록 공중합체의 소수성 블록이 가수분해되어 분자량이 감소되는 문제가 있다.

상기 (c) 공정은, (b) 공정에서 생성된 염 화합물은 수용액에 대한 용해도가 크기 때문에, (b) 공정의 용액에 염 화합물을 첨가하여 수 혼화성 유기용매층과 수용액층을 층분리시키는 공정이다. 사용가능한 염 화합물로는 염화나트륨, 염화칼륨 등이 있으며, 양친성 블록 공중합체 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 50 중량％, 더 구체적으로 0.1 내지 20 중량％의 양으로 첨가될 수 있다. 유기용매층에는 정제된 양친성 블록 공중합체가 용해되어 있고, 수용액 층에는 염 화합물, 알칼리 금속염, 중화된 단량체의 금속염 및 유기금속촉매 등이 함유되어 있게 된다.

상기 (d) 공정은 (c) 공정에서 층분리된 유기용매층을 분리해 내고, 유기용매를 제거하여 정제된 고분자를 회수공정에 해당한다. 유기용매는 공지의 분별증류 또는 (용매/비용매) 침전법으로 제거할 수 있으며, 구체적으로는 분별 증류방법을 이용할 수 있으며, 이 경우 온도는 60 내지 80℃가 바람직하다.

본 발명의 일실시예에 따른 제조방법은, 상기 (d) 공정에서 얻어진 고분자 내에 존재하는 소량의 염화합물, 알칼리 금속염을 제거하기 위하여,

(e) 상기 (d) 공정에서 수득한 고분자를 무수 유기용매에 용해시킨 후 여과하여 고분자가 함유된 용액을 얻는 공정; 및

(f) 상기 (e) 공정에서 얻은 고분자가 함유된 용액으로부터 유기용매를 제거하는 공정을 더 포함할 수 있다.

상기 (e) 공정에서 무수 유기용매를 첨가하면 양친성 블록 공중합체는 유기용매에 용해되고 소량 존재하는 염 화합물, 알칼리금속염은 침전되므로 여과하여 염화합물 및 알칼리금속염을 제거할 수 있다. 상기 무수 유기용매는 정제된 고분자를 용해시키는 것이라면 어느 것이라도 가능하며, 구체적으로는 아세톤, 아세토니트릴 등 비점이 낮고, 독성이 적은 용매가 사용될 수 있다.

상기 (f) 공정은 최종 정제된 고분자 함유 유기용매액으로부터 유기용매를 제거하는 공정로서, 공지의 분별증류 또는 (용매/비용매) 침전법으로 제거할 수 있으며, 구체적으로는 분별 증류방법을 이용할 수 있으며, 분별증류 온도는 60 내지 80℃가 바람직하다.

본 발명의 일실시예에 따른 양친성 블록 공중합체는, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)으로 구성된 A-B형의 이중 블록 공중합체 또는 B-A-B형의 삼중 블록 공중합체를 포함하며, 양친성 블록 공중합체의 친수성 블록의 함량은 20 내지 95 중량％, 보다 구체적으로는 40 내지 95 중량％이며, 소수성 블록의 함량은 5 내지 80 중량％, 보다 구체적으로는 5 내지 60 중량％이다. 양친성 블록 공중합체의 수평균 분자량은 1,000 내지 50,000 달톤이고, 구체적으로는 1,500 내지 20,000 달톤이다.

친수성 고분자 블록은 생체 적합성을 가지는 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유 도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 또는 폴리아크릴아미드 등이며, 구체적으로는 폴리에틸렌 글리콜 또는 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 상기 친수성 블록의 수평균 분자량은 200 내지 20,000 달톤, 구체적으로는 200 내지 10,000 달톤이다.

소수성 고분자 블록은 생분해성을 가지는 고분자로서 알파(α)-히드록시산 유래 단량체의 고분자이며, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤 또는 폴리디옥산-2-온, 이들의 공중합체, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드 및 폴리카보네이트로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되며, 구체적으로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤 또는 폴리디옥산-2-온이다.

본 발명의 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체는 개시제로서 히드록실기를 가진 친수성 고분자 및 알파(α)-히드록시산의 락톤 단량체를 이용한 공지의 개환중합 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들어, 히드록실기를 가진 친수성 폴리에틸렌 글리콜 또는 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜을 개시제로 하여 L-락타이드 또는 D,L-락타이드를 개환중합시킬 수 있다. 개시제인 친수성 블록에 존재하는 히드록실기의 개수에 따라 이중 또는 삼중블록 공중합체 합성이 가능하다. 상기 개환중합 합성시에 스태너스 옥사이드(tin oxide), 레드 옥사이드(lead oxide), 스태너스 옥토에이트(tin octoate) 및 안티몬 옥토에이트(antimony octoate) 등의 유기금속촉매를 사용하며, 의료용 고분자의 제조에는 생체적합성이 있는 스태너스 옥토에이트를 사용하는 것이 바람직하다.

그러나, 상기 공정에 의해 제조된 양친성 블록 공중합체에는 락타이드와 같은 미반응물의 알파(α)-히드록시산의 락톤 단량체 화합물, 상기 락톤 단량체의 분해된 산물, 저분자량의 알파(α)-히드록시산의 올리고머 및 유기금속 촉매가 포함되어 있다.

상기 락톤 단량체, 그의 분해산물 및 저분자량의 알파(α)-히드록시산의 올리고머는 체내 및 수용액에서 쉽게 분해되어 pH를 저하시키고 이로 인해서 고분자의 분해 속도를 촉진시키거나 고분자에 함유된 약물의 안정성에 영향을 미쳐 불순물의 유도하는 문제가 있다. 또한, 제조된 고분자에 불순물로서 포함된 유기금속촉매 역시 소수성 블록의 가수분해를 촉진시켜 분자량을 감소시키고, 따라서 pH를 낮추게 된다. 유기금속촉매 불순물에 의해서 가수분해 속도가 빨라지면, 제형 조성물에서 약물전달체로 사용되는 소수성 블록이 약물을 지속적으로 방출하는 것이 방해를 받게 되고, 원하는 기간보다 빠른 약물방출현상을 보일 수 있고, 약물방출속도를 조절하기 어렵게 된다. 따라서, 본 발명의 양친성 블록 공중합체를 이용한 약물 전달에서 있어서, 약물의 방출속도를 조절하고, 불순물의 생성을 방지하기 위해서는 양친성 블록 공중합체에 혼재하는 단량체, 저분자량의 단량체의 올리고머, 및 유기 금속 촉매의 함량을 조절하는 것이 필수적이다.

따라서, 본 발명은 알파(α)-히드록시산의 락톤 단량체 함량이 1.0 중량％ 이하이며, 유기금속촉매의 금속 함유량이 50 ppm 이하인 고순도의 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 알파(α)-히드록시산의 락톤 단량체 함량이 0.5 중량％ 이 하이며, 유기금속촉매의 금속 함유량이 20 ppm 이하인 고순도의 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 제공한다. 본 발명의 일실시예에서, 락타이드 단량체 함량은 1.0 중량％ 이하이며, 유기금속촉매의 금속 함유량은 50 ppm 이하인 고순도의 폴리락타이드 유도체 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 제공한다. 락톤 단량체 함량이 1.0 중량％ 이상인 경우에는 고분자의 분해 속도를 촉진시키고, 고분자에 함유된 약물의 안정성에 영향을 미쳐 불순물의 유도하므로 바람직하지 않다. 또한, 유기금속촉매의 금속 함유량이 50 ppm 이상인 경우에는 소수성 블록의 가수분해를 촉진시켜 pH를 감소시키며 이로 인해 약물의 지속적 방출을 달성할 수 없게 된다.

본 발명의 일실시예에 따른 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체는 상기 화학식 1의 구조를 가진다.

또한, 본 발명은 고순도의 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 포함하는 마이크로스피어, 고분자 미셀 등의 약학적 조성물을 제공한다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하나, 이들은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이하 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.

제조예 1. 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜과 D, L-락타이드로 이루어진 이중블록 공중합체 mPEG-PLA 합성

모노메톡시폴리에틸렌 글리콜(mPEG; 수평균 분자량=2,000) 100 g을 교반기가 장치된 250 ml 둥근바닥 플라스크에 가한 후 120℃ 및 진공조건에서 2 시간 동안 저어주면서 수분을 제거하였다. 반응플라스크 내로 톨루엔 200 ul에 용해시킨 스태너스 옥토에이트(Sn(Oct)₂) 0.1 g을 첨가한 후, 다시 1 시간 동안 진공조건에서 교반하면서 톨루엔을 증류 제거하였다.

이후 D,L-락타이드 100 g을 첨가하여 질소 분위기에서 저어 주면서 녹였다. D,L-락타이드가 완전히 녹으면, 반응기를 밀봉하고 120℃에서 20 시간 반응시켰다. 반응을 종결 후 미정제의 이중블록 공중합체 mPEG-PLA 고분자 193 g(수평균 분자량: 3,725 달톤)을 얻었다. ¹H-NMR 분석하여 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜의 말단기인 -OCH₃을 기준으로 강도(intensity)를 구하여 분자량을 계산하였다. 도 1에는 합성된 양친성 공중합체의 ¹H-NMR을 표시하였으며, 락타이드 단량체에 해당하는 1.5 ppm 및 5.0 ppm가 확인되었다.

비교예 1. 승화법에 의한 이중블록 공중합체 mPEG-PLA의 정제

제조예 1에서 얻어진 mPEG-PLA 50 g을 플라스크에 넣고 120℃에서 용해시켰다. 마그네틱 바로 교반시키면서 진공펌프와 연결하여 1 토르 이하에서 승화법으로 락타이드를 제거하였다. 승화된 락타이드는 가열되지 않는 플라스크 표면에 석출되었으며, 석출된 락타이드를 제거하여 정제된 mPEG-PLA 46 g을 용융상태로 얻었다. 락타이드 함량 및 촉매로서 Sn 함량을 측정하여 표 1에 나타내었다.

비교예 2. 용매/비용매 정제법에 의한 이중블록 공중합체 mPEG-PLA의 정제

제조예 1에서 얻어진 mPEG-PLA 50 g을 메틸렌클로라이드 100 ml에 용해시킨 후 디에틸에테르 1 L에 천천히 가하면서 저어 주어 고분자를 입자형태로 석출시켰다. 침전 후 얻어진 고분자를 여과하고, 진공 오븐에서 24 시간 건조하여 정제된 mPEG-PLA 43 g을 흰 고체입자 형태로 얻었다. 락타이드 함량 및 촉매로서 Sn 함량을 측정하여 표 1에 나타내었다.

실시예 1. 이중블록 공중합체 mPEG-PLA의 정제

제조예 1에서 얻어진 mPEG-PLA 50 g을 아세토니트릴 100 ml를 첨가하여 용해시켰다. 용해된 mPEG-PLA에 탄산수소나트륨 수용액(0.1 g/ml) 100 ml를 서서히 첨가하고, 60℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 상온에서 두 용매는 층분리시키기 위해서, 염화나트륨 10 g을 첨가하여 상온에서 교반 및 용해시켰다. 분별 깔대기를 이용하여 두 용매층을 층분리시키고 유기용매층을 분리해 내었다. 분리된 유기용매층에 증류수 100 ml와 염화나트륨 10 g을 첨가하여 교반하면서 용해시켰다. 다시 분별 깔대기를 이용하여 두 용매층을 층분리시키고 유기용매층을 분리하였다. 얻어진 유기용매층을 80℃에서 진공조건으로 2 시간 동안 분별 증류하여 아세토니트릴과 증류수를 완전히 제거한 후, 무수 아세토니트릴 100 ml를 첨가하여 고분자를 녹이면서 혼입되어 있던 염화나트륨, 탄산수소나트륨을 침전시켰다. 침전물을 여과 분리하여 제거하고, 아세토니트릴은 80℃에서 진공조건으로 2 시간 동안 분별 증류하여 제거하여 정제된 mPEG-PLA 45 g을 얻은 후 함유된 락타이드 함량 및 촉매로서 Sn 함량을 측정하여 표 1에 나타내었다. 또한, ¹H-NMR을 통해 락타이드 단량체에 해 당하는 피크가 현저히 감소되어 있음을 확인하였다(도 2).

실시예 2. 이중블록 공중합체 mPEG-PLA의 정제

탄산수소나트륨 수용액(0.1 g/ml) 50 ml를 서서히 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 mPEG-PLA 47 g을 얻은 후 함유된 락타이드 함량 및 유기금속촉매의 Sn 함량을 측정하여 표 1에 나타내었다.

실시예 3. 이중블록 공중합체 mPEG-PLA의 정제

단량체를 가수분해시키는 반응조건을 40℃에서 2 시간 동안 교반시키는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 mPEG-PLA 47 g을 얻은 후 함유된 락타이드 함량 및 유기금속촉매의 Sn 함량을 측정하여 표 1에 나타내었다.

표 1

a) ¹H-NMR 분석하여 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜의 말단기인 -OCH₃을 기준으로 강도를 구하여 락타이드 함량을 계산함.

b) 유도결합플라스마 발광광도법(ICP)으로 함량 분석함.

상기의 표 1에서 보는 바와 같이, D,L-락타이드의 개환 중합법으로 합성된 mPEG-PLA는 스태너스 옥토에이트 유기금속 촉매를 사용하였다. 제조예 1에서 합성 후 정제되지 않은 mPEG-PLA는 상당량의 락타이드와 유기금속을 포함하고 있다. 승화법에 의한 비교예 1은 락타이드 및 촉매가 거의 제거되지 않고 잔존하였다. 또한, 용매/비용매의 정제법에 의해서는 락타이드 제거는 효과가 있지만, 유기금속은 거의 제거되지 못하였다. 사용된 촉매가 FDA 승인을 받았다 하더라도 촉매가 최종 고분자에 포함되어 있으면 고분자의 가수분해 등을 촉진시켜서 고분자의 원하는 물성을 변형시킬 수 있다. 반면, 본 발명의 정제방법 즉, 단량체를 가수분해한 후 용매 층분리법에 의한 방법에 의하는 경우에는 잔존 단량체 함량도 매우 낮으며 유기 금속 촉매의 함량이 현저히 감소되는 것을 알 수 있다.

Claims

(a) 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 수혼화성이 있는 유기용매에 용해시키는 공정;

(b) 상기 (a) 공정에서 얻은 고분자 용액에 물 또는 알칼리 금속염 수용액을 첨가하는 혼합하는 공정;

(c) 상기 (b) 공정에서 얻은 용액을 염석법에 의해 유기용매 층과 수용액 층을 분리시키는 공정; 및

(d) 상기 (c) 공정에서 유기용매층을 수득하고 유기용매를 제거하여 고분자를 회수하는 공정을 포함하는 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체의 제조방법.
제 1 항에 있어서,

상기 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록은, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤 또는 폴리디옥산-2-온, 이들의 공중합체, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드 및 폴리카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 소수성 블록인 것을 특징으로 하는 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체의 제조방법.
제 1 항에 있어서,

상기 양친성 블록 공중합체는 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체의 제조방법:

[화학식 1]

HO-[R¹]_l-[R²]_m-[R³]_n-R⁴

상기 식에서,

R¹은 -CHZ-C(=O)-O- 이고,

R²는 -CHY-C(=O)-O-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(=O)-O- 또는 -CH₂CH₂OCH₂-C(=O)-O-이며,

R³은 -CH₂CH₂-O, -CH(OH)-CH₂-, -CH(C(=O)-NH₂)-CH₂- 또는
이고 ,

R⁴는 -CH₃ 또는 -C(=O)-[R¹]_l-[R²]_m-CHZ-OH 이며,

Z 및 Y는 -H, -CH₃, -C₆H₅ 또는 C₆H₅-CH₂-이며,

l과 m 은 0 내지 300 의 정수이고, 동시에 0이 될 수 없으며,

n 은 4 내지 1,100 의 정수임.
제 1 항에 있어서,

상기 양친성 블록 공중합체의 수평균 분자량은 1,000 내지 50,000 달톤인 것을 특징으로 하는 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체의 제조방법.
제 1 항에 있어서,

상기 양친성 블록 공중합체는, 친수성 고분자의 비율이 20 내지 95 중량％인 것을 특징으로 하는 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체의 제조방법.
제 1 항 에 있어서,

상기 (b) 공정의 알카리 금속염은 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬인 것을 특징으로 하는 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체의 제조방법.
제 1 항에 있어서,

상기 물 또는 알카리 금속염 수용액은, 유기용매에 대한 부피 기준으로, 0.5 내지 5 배의 양으로 첨가하는 것을 특징으로 하는 양친성 블록 공중합체의 제조방 법.
제 1 항에서 있어서,

상기 (c) 공정의 염석법은 염화나트륨 또는 염화칼륨을 첨가하여 층분리시키는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체의 제조방법.
제 8 항에 있어서,

상기 염화나트륨 또는 염화칼륨은, 양친성 블록 공중합체 전체 중량을 기준으로, 0.1 내지 50 중량％의 양으로 첨가하는 것을 특징으로 하는 양친성 블록 공중합체의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 제조방법은, (d) 공정 이후에,

(e) 상기 (d) 공정에서 수득한 고분자를 무수 유기용매에 용해시킨 후 여과하여 고분자가 함유된 용액을 얻는 공정; 및

(f) 상기 (e) 공정에서 얻은 고분자가 함유된 용액으로부터 유기용매를 제거하는 공정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체의 제조방법.
알파(α)-히드록시산의 락톤 단량체 함량이 공중합체 전체 중량을 기준으로 1.0 중량％ 이하이며, 유기금속촉매의 금속 함유량이 공중합체 전체 중량을 기준으로 50 ppm 이하인 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체.
제 11 항에 있어서,

상기 알파(α)-히드록시산의 락톤 단량체 함량은 양친성 블록 공중합체 전체 중량을 기준으로 0.5 중량％ 이하이며, 유기금속촉매의 금속 함유량은 양친성 블록 공중합체 전체 중량을 기준으로 20 ppm 이하인 것을 특징으로 하는 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체.
제 11 항에 있어서,

상기 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록은, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤 또는 폴리디옥산-2-온, 이들의 공중합체, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드 및 폴리카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체.
제 11 항에 있어서,

상기 양친성 블록 공중합체는 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체:

[화학식 1]

HO-[R¹]_l-[R²]_m-[R³]_n-R⁴

상기 식에서,

R¹은 -CHZ-C(=O)-O- 이고,

R²는 -CHY-C(=O)-O- 또는 -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(=O)-O- 또는 -CH₂CH₂OCH₂-C(=O)-O- 이며,

R³은 -CH₂CH₂O-, -CH(OH)-CH₂-, -CH(C(=O)-NH₂)-CH₂- 또는
이고 ,

R⁴는 -CH₃ 또는 -C(=O)-[R¹]_l-[R²]_m-CHZ-OH 이며,

Z 및 Y는 -H, -CH₃, -C₆H₅ 또는 C₆H₅-CH₂-이며,

l과 m 은 0 내지 300 의 정수이고, 동시에 0 이 될 수 없으며,

n 은 4 내지 1,100 의 정수임.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 따라 제조된 양친성 블록 공중합체 또는 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 양친성 블록 공중합체를 포함하는 약학적 조성물.