MXPA02000324A - Composicion farmaceutica que contiene fenofibrato y un metodo para la preparacion de la misma. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a una composicion farmaceutica que contiene fenofibrato micronizado, un tensoactivo y un aglutinante derivado de celulosa, como un adyuvante de solubilizacion, de preferencia hidroxipropilmetilcelulosa; el derivado de celulosa representa menos del 20% en peso de la composicion; la asociacion del fenofibrato micronizado con un aglutinante derivado de celulosa, como adyuvante de solubilizacion y un tensoactivo permite incrementar la biodisponibilidad del principio activo; la invencion tambien se refiere a un metodo para preparar dicha composicion sin usar ningun disolvente organico.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE FENOFIBRATO Y UN MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE LA MISMA La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica novedosa que contiene fenofibrato. El fenofibrato está recomendado en el tratamiento de hiperlipidemias endógenas en adultos, o hipercolesterolemias y de hipertrigliceridemias. Un tratamiento de 300 a 400 mg de fenofibrato al día permite obtener una reducción del 20 al 25% de la colesterolemia y una reducción del 40 al 50% de la trigliceridemia. El metabolito principal del fenofibrato en el plasma es el ácido fenofibrico. La vida media de eliminación del plasma del ácido fenofibrico es del orden de 20 horas. Su concentración máxima en el plasma se logra, en promedio, cinco horas después de la ingestión del producto medicinal. La concentración promedio en el plasma es del orden de 15 microgramos / ml para una dosis de 300 mg de fenofibrato al día. Este nivel es estable a lo largo del tratamiento. El fenofibrato es un principio activo que es muy poco soluble en agua, y la absorción del cual en el tracto digestivo es limitada. Un aumento en su solubilidad o en su tasa de solubilización conduce a una mejor absorción digestiva. Se han explorado diversas propuestas para aumentar la tasa de solubilización de fenofibrato: micronización del principio activo, adición de un agente tensoactivo, y co-micronización de fenofibrato con un agente tensoactivo. La Patente EP 256 933 describe granulos de fenofibrato en los cuales el fenofibrato está micronizado para aumentar su biodisponibilidad. Las micropartículas cristalinas de fenofibrato tienen un tamaño menor de 50 µm. El aglutinante usado es la polivinilpirrolidona. El documento sugiere otros tipos de aglutinante, tal como polímeros metacrílicos, derivados de la celulosa y polietilen glicoles. Los granulos descritos en los ejemplos de EP 256 933 se obtienen por un método que usa disolventes orgánicos. La Patente EP 330 532 propone la mejoría de la biodisponibilidad de fenofibrato co-micronizándolo con un agente tensoactivo, tal como lauril sulfato de sodio. El co-micronizado entonces se granula mediante granulación húmeda para mejorar las capacidades de flujo del polvo y para facilitar la transformación dentro de cápsulas de gelatina. Esta co-micronización permite un aumento significativo en la biodisponibilidad comparada con el uso de fenofibrato descrito en EP 256 933. Los granulos descritos en EP 330 532 contienen polivinilpirrolidona como aglutinante. Esta patente demuestra que la co-micronización del fenofibrato con un agente tensoactivo sólido mejora significativamente la biodisponibilidad del fenofibrato comparada con el uso de un agente tensoactivo, de micronización o de la combinación de un agente tensoactivo y de fenofibrato micronizado.

La Patente WO 98/31361 propone mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato pegando el fenofibrato micronizado a un soporte inerte hidrodispersable, un polímero hidrofilico y, opcionalmente, a un agente tensoactivo. El polímero hidrofilico, identificado como polivinilpirrolidona, representa por lo menos el 20% en peso de la composición descrita anteriormente. Este método hace posible aumentar la tasa de disolución del fenofibrato, y también su biodisponibilidad. Sin embargo, el método de preparación de acuerdo con la patente no es totalmente satisfactorio ya que requiere el uso de una cantidad considerable de PVP y de los otros excipientes. El ejemplo presentado en esa solicitud de patente se refiere a una composición que contiene sólo 17.7% de fenofibrato expresado como una relación de masa. Esta relación baja de masa para el fenofibrato conduce a la forma final que tiene un tamaño muy grande, por lo tanto es difícil administrar la dosis deseada de fenofibrato, o la administrar de dos tabletas. En el contexto de la presente invención, se ha descubierto que la incorporación de un derivado de celulosa, usado como aglutinante y adyuvante de la solubilización, dentro de una composición que contiene fenofibrato micronizado y un agente tensoactivo hace posible obtener una biodisponibilidad que sea mayor a la de una composición que contiene un co-micronizado de fenofibrato y de un agente tensoactivo. Por lo tanto, un tema de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene fenofibrato micronizado, un agente tensoactivo y un derivado de celulosa aglutinante, que es un adyuvante de la solubilización, preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). La composición de la invención ventajosamente se suministra en cápsulas de gelatina que contienen el polvo o granulos, de preferencia en la forma de granulos. Estos granulos pueden en particular prepararse mediante el montaje sobre microgránulos neutros, rociando una solución acuosa que contiene al tensoactivo, el derivado de celulosa aglutinante solubilizado y el fenofibrato micronizado en suspensión, o mediante granulación húmeda del polvo, de acuerdo con la cual los constituyentes, incluyendo sobre todo al fenofibrato micronizado, el tensoactivo y el derivado de celulosa, se granulan mediante granulación húmeda usando una solución humectante acuosa, se secan y se calibran. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención tiene una alta proporción de fenofibrato; por lo tanto puede proporcionarse en una formulación que tenga un menor tamaño que las formulaciones del trabajo anterior, lo cual hace a esta composición fácil de administrar según la invención. La cantidad de fenofibrato es mayor que o igual a 60% en peso, preferentemente mayor que o igual al 70% en peso, aún de preferencia mayor que o igual al 75% en peso, relativo al peso de la composición. En el contexto de la presente invención, el fenofibrato no se co-microniza con un tensoactivo. Por el contrario, éste se microniza solo y después se combina con un tensoactivo y con el derivado de celulosa aglutinante, que es un adyuvante de la solubilización. El tensoactivo se elige a partir de tensoactivos que son sólidos o líquidos a temperatura ambiente, por ejemplo lauril sulfato de sodio, Polisorbato® 80 o Montane® 20, de preferencia lauril sulfato de sodio. La proporción de fenofibrato / HPMC es preferentemente entre 5/1 y 15/1. El tensoactivo representa entre 1 y 10%, preferentemente entre 3 y 5%, en peso relativo al peso del fenofibrato. El aglutinante derivado de celulosa representa entre el 2 y el 15%, de preferencia entre 5 y 12%, en peso de la composición. Hidroxipropilmetilcelulosa se elige de preferencia, la viscosidad aparente de la cual está entre 2.4 y 18 cP, y aun más preferentemente entre 2.4 y 3.6 cP, tal como por ejemplo Pharmacoat 603®. El tamaño promedio de las partículas de fenofibrato es menor de 15 µm, preferentemente 10 µm, aún más preferentemente menor de 8 µm. La composición de la invención también puede tener por lo menos un excipiente tal como los diluentes, por ejemplo lactosa, agentes antiespumantes, por ejemplo Dimeticona® y Simeticona®, o lubricantes, por ejemplo talco. La composición farmacéutica de la invención ventajosamente está compuesta por granulos en una cantidad equivalente a una dosis de fenofibrato entre 50 y 300 mg, de preferencia igual a 200 mg.

La presente invención también se relaciona con un método para preparar el polvo o los granulos, cuya composición se describe arriba. Este método no usa disolventes orgánicos. De acuerdo con una primera variante, los granulos se preparan mediante el montaje sobre microgránulos neutros. Los microgránulos neutros tienen un tamaño de partícula entre 200 y 1000 mieras, de preferencia entre 400 y 600 mieras. El montaje se realiza en un bombo para recubrir con azúcar, en un bombo perforado o en un lecho de aire fluidizado, de preferencia en un lecho de aire fluidizado. El montaje sobre microgránulos neutros se realiza rociando una solución acuosa que contiene el tensoactivo, el derivado de celulosa aglutinante solubilizado, y el fenofibrato micronizado en suspensión. De acuerdo con una segunda variante, los granulos se obtienen mediante granulación húmeda del polvo. La granulación permite que los polvos se hagan densos y hace posible que mejoren sus propiedades de flujo. También permite una mejor conservación de la homogeneidad, evitando que los diversos constituyentes se queden sin mezclar. El fenofibrato micronizado, el tensoactivo, el derivado de celulosa y, opcionalmente, los otros excipientes se mezclan, se granulan, se secan y después se calibran. La solución humectante puede ser agua o una solución acuosa que contenga el derivado de celulosa aglutinante y / o el tensoactivo.

De acuerdo con una modalidad particular, el fenofibrato y los otros excipientes se mezclan en una mezcladora planetaria. La solución humectante se agrega directamente a la mezcla. La masa humectada obtenida se granula con un granulador oscilatorio, y después se seca en una estufa. Los granulos se obtienen después de que pasan a través de un calibrador oscilatorio. La Figura 1 representa el perfil de liberación in vivo de la formulación del ejemplo 1C y de una formulación del trabajo anterior en individuos en ayuno. La Figura 2 representa el perfil de liberación in vivo de la formulación del ejemplo 1C de una formulación del trabajo anterior en individuos que acaban de comer. La Figura 3 representa el perfil de liberación in vivo de la formulación del ejemplo 2B y de una formulación de lo anterior en individuos en ayuno. La Figura 4 represente el perfil de liberación in vivo de la formulación del ejemplo 3 comparativo y de una formulación del trabajo anterior en individuos que acaban de comer. La invención se ¡lustra en una manera que no es limitante mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 ; Granulos 1A) Microqránulos XFEN 1735) Los microgránulos se obtienen rociando una suspensión acuosa sobre núcleos neutros. La composición se da en el siguiente cuadro La disolución ¡n vitro fue determinada de acuerdo con un método de celda de flujo continuo con una velocidad de flujo de 8 ml / min de lauril sulfato de sodio a 0.1 N. Los porcentajes de producto disuelto como una función del tiempo, en comparación con una formulación del trabajo anterior, Lipanthyl 200 M, se dan en el siguiente cuadro.

La formulación 1A se disuelve más rápido que Liphantyl 200 M. 1B) Microqránulos (X FEN 1935) El tamaño promedio de las partículas de fenofibrato es igual a 6.9 ± 0.7 mieras. Los microgránulos se obtienen rociando una suspensión acuosa sobre núcleos neutros. La suspensión contiene fenofibrato micronizado, lauril sulfato de sodio y HPMC.

El montaje se realiza en una lecho de aire fluidizado Huttlin (rotoproceso). La fórmula se da a continuación.

El tamaño de los microgránulos neutros está entre 400 y 600 µm. 1 C) Cápsulas de gelatina de microqránulos (Y FEN 001 ) Se preparan los microgránulos que tienen la siguiente composición: De acuerdo con el método descrito en el párrafo 1A). Los microgránulos obtenidos se distribuyen en cápsulas de gelatina de tamaño 1 , cada una contiene 200 mg de fenofibrato. La disolución in vitro se determina de acuerdo con el método de celda de flujo continuo de 8 ml/min de lauril sulfato de sodio a 0.1 N. Los resultados comparativos con una formulación del trabajo anterior, Lipanthyl 200 M, se dan en el siguiente cuadro.

La Fórmula 1 C se disuelve más rápido que Lipanthyl 200 M. Las cápsulas de gelatina se conservan por 6 meses a 40°C/75% de humedad relativa. Los granulos son estables bajo estas condiciones aceleradas de almacenamiento. Ee realizaron las pruebas de disolución in vitro (en celdas de flujo continuo con una velocidad de flujo de 8 ml/min de lauril sulfato de sodio a 0.1 N). Los porcentajes de producto disuelto como una función del tiempo para las cápsulas de gelatina conservadas por 1 , 3 y 6 meses se dan en el siguiente cuadro.

La evolución del contenido de principio activo durante el almacenamiento se da en el siguiente cuadro.

Estudio Farmacocinético Realizado En Individuos En Ayuno. El perfil de liberación in vitro de las cápsulas de gelatina que contienen granulos Y FEN 01 a una dosis de 200 mg de fenofibrato se compara con el de las cápsulas de gelatina comercializadas bajo la marca registrada de Lipanthyl 200 M. Este estudio se realiza en 9 individuos. Se toman muestras de sangre en intervalos de tiempo regulares y se analiza el ácido fenofibrico. Los resultados se dan en el siguiente cuadro y en la figura 1.

Se usan las siguientes abreviaturas en la presente solicitud: C ax^ concentración máxima en el plasma, Tmax-' tiempo requerido para alcanzar la Cmax, E?/2: vida media plasmática, AUCo-t: área bajo la curva de 0 a t, AUCo-oc,: área bajo la curva de 0 a oo, Ke: Constante de eliminación. Los resultados obtenidos para Lipanthyl 200 M y para el producto del ejemplo 1 C se representan en la figura 1 mediante las curvas 1 y 2, respectivamente. Estos resultados muestran que la composición de acuerdo con la presente invención tiene una biodisponibilidad que es mayor que la de Lipanthyl 200 M en individuos en ayuno.

Estudio Farmacocinético Realizado En Individuos Que Acaban De Comer El perfil de liberación in vivo de las cápsulas de gelatina que contienen los granulos Y FEN 01 a una dosis de 200 mg de fenofibrato se compara con el de las cápsulas de gelatina comercializadas bajo la marca registrada de Lipanthyl 200 M. Este estudio se realiza en 18 individuos. Se toman muestras de sangre en intervalos de tiempo regulares y se analiza el ácido fenofibrico. Los resultados se dan en el siguiente cuadro y en la figura 2.

Los resultados obtenidos para Lipanthyl 200 M y para el producto del ejemplo 1C se representan en la figura 2 mediante las curvas 1 y 2, respectivamente. Estos resultados muestran que la composición de acuerdo con la presente invención es bioequivalente a la de Lipanthyl 200 M en individuos que acaban de comer.

Ejemplo 2: polvo 2A) granulos (X FEN 1992) Se preparan los granulos que tienen la siguiente composición El fenofibrato micronizado, la HPMC y la lactosa se mezclan usando una mezcladora planetaria. Esta mezcla se granula en presencia de una solución de lauril sulfato de sodio.

El tiempo de flujo de los granulos es 7 s. La capacidad de compactación y la distribución del tamaño de partícula se dan en los siguientes cuadros. Estas mediciones se realizaron de acuerdo con los estándares de la Farmacopea Europea. 2B) Cápsulas de gelatina (Y FEN 002) Preparación El fenofibrato micronizado se mezcla en una mezcladora PMA (Nitro Fielder) con lactosa y HPMC, y después se humecta con una solución acuosa de lauril sulfato de sodio. La masa obtenida se granula pasándola por un granulador oscilatorio, se seca y después se calibra en un tamiz con un tamaño de malla de 1.25 mm. Los granulos entonces se empacan en cápsulas de gelatina tamaño 1 a dosis de 200 mg de fenofibrato. Se obtienen los granulos de la siguiente composición.

Propiedades de los granulos El tiempo de flujo del granulo es 6 s. la capacidad de compactación y la distribución del tamaño de partícula se dan en los siguientes cuadros. Estas mediciones se realizaron de acuerdo con los estándares de la farmacopea Europea.

La disolución in vitro se determina de acuerdo con un método de celda de flujo continuo con una velocidad de flujo de 8 ml/min de lauril sulfato de sodio a 0.1 N. Los resultados comparativos para una formulación del trabajo anterior, Lipanthyl 200 M, se dan en el siguiente cuadro.

La formulación 2B se disuelve más rápido que Lipanthyl 200 M. Pruebas de estabilidad Las cápsulas de gelatina conservadas a 40°C/75% de humedad relativa son estables durante 6 meses. Se realizaron las pruebas de disolución in vitro (en celdas de flujo continuo con una velocidad de flujo de 8 ml/min de lauril sulfato de sodio 0.1 N). Los porcentajes de producto disuelto como una función del tiempo para las cápsulas de gelatina conservadas por 1 , 3 y 6 meses se dan en el siguiente cuadro.

La evolución del contenido de principio activo durante el almacenamiento se da en el siguiente cuadro.

Estudio Farmacocinético Realizado En Individuos En Ayuno El perfil de liberación in vitro de las cápsulas de gelatina que contienen granulos Y FEN 002 a una dosis de 200 mg de fenofibrato se compara con el de las cápsulas de gelatina comercializadas bajo la marca registrada de Lipanthyl 200 M. Este estudio se realiza en 9 individuos. Se toman muestras de sangre en intervalos de tiempo regulares y se analiza el ácido fenofibrico. Los resultados se dan en el siguiente cuadro y en la figura 3.

Los resultados obtenidos para Lipanthyl 200 M y para el producto del ejemplo 2B se representan en la figura 3 mediante las curvas 1 y 2, respectivamente.

Estos resultados muestran que la composición del ejemplo 2B es bioequivalente a la de Lipanthyl 200 M en individuos en ayuno.

Ejemplo comparativo 3: lote ZEF 001 Este ejemplo ilustra el trabajo anterior. Este combina la micronización de fenofibrato y el uso de un tensoactivo. Difiere de la presente invención por el uso de una mezcla de excipientes aglutinantes que consisten en un derivado de celulosa diferente a HPMC: Avicel PH 101 y polivinilpirrolidona (PVP K30). Se prepara mediante extrusión-esferonización.

Fórmula teórica Perfil de disolución in vitro La disolución in vitro fue determinada de acuerdo con un método de celda de flujo continuo con una velocidad de flujo de 8 ml/min de lauril sulfato de sodio a 0.1 N. En el siguiente cuadro se dan los resultados comparativos con Lipanthyl 200 M.

La disolución es más lenta que la observada para Lipanthyl 200 M.

Estudio Farmacocinético Realizado En Individuos En Ayuno El perfil de liberación in vitro de las cápsulas de gelatina que contienen granulos Z FEN 001 a una dosis de 200 mg de fenofibrato se compara con el de las cápsulas de gelatina comercializadas bajo la marca registrada de Lipanthyl 200 M. Este estudio se realiza en 5 individuos en ayuno que reciben una dosis única. Se toman muestras de sangre en intervalos de tiempo regulares y se analiza el ácido fenofibrico. Los resultados se dan en el siguiente cuadro y en la figura 4.

Los resultados obtenidos para Lipanthyl 200 M y para el producto del ejemplo 3 se representan en la figura 4 mediante las curvas 1 y 2, respectivamente. Estos resultados muestran la mayor biodisponibilidad de Lipanthyl 200 M comparado con esta formulación en base al trabajo anterior. El ejemplo 3 muestra que combinando el conocimiento del trabajo anterior (a saber la micronización o el uso de tensoactivos) no hace posible obtener una disolución rápida del fenofibrato. Esto resulta en baja biodisponibilidad comparado con Lipanthyi 200 M. Las composiciones preparadas de acuerdo con la presente invención muestran una disolución más rápida que la fórmula del trabajo anterior y una biodisponibilidad mejorada.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que contiene fenofibrato micronizado, un tensoactivo y un derivado de celulosa aglutinante como un adyuvante de la solubilización, caracterizada porque contiene una cantidad de fenofibrato mayor que o igual al 60% en peso.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el derivado de celulosa aglutinante, que es un adyuvante de la solubilización, es la hidroxipropilmetilcelulosa.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la hidroxipropilmetilcelulosa tiene una viscosidad aparente entre 2.4 y 18 cP, de preferencia entre 2.4 y 3.6 cP.

4. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque esta contiene una cantidad de fenofibrato, mayor que o igual I 70% en peso, aun más preferentemente mayor o igual al 75% en peso, relativo al peso de la composición.

5. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el tensoactivo se elige a partir del grupo compuesto por polisorbato 80®, Montane® 20 y lauril sulfato de sodio.

6. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el tensoactivo representa entre el 1 y el 10%, de preferencia entre el 3 y el 5% en peso relativo al peso de fenofibrato.

7. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizada además porque la relación de masa fenofibrato / HPMC está entre 5 / 1 y 15 / 1.

8. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el derivado de celulosa aglutinante representa entre el 2 y el 15%, de preferencia entre el 5 y el 12%, en peso de la composición.

9. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque esta contiene el menos un excipiente tal como un diluente, por ejemplo lactosa, un agente antiespumante, por ejemplo Dimeticona® o Simeticona®, o un lubricante, por ejemplo, talco.

10. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el tamaño promedio de las partículas de fenofibrato es menor de 15 µm, de preferencia menos de 8 µm.

11. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque está en la forma de cápsulas de gelatina que contienen polvo o granulos.

12. Un método para preparar la composición como se reclama en una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los granulos se preparan mediante el montaje sobre microgránulos neutros, rociando una suspensión acuosa que contiene el tensoactivo, el derivado de celulosa aglutinante solubilizado y el fenofibrato micronizado en suspensión.

13. El método para preparar la composición como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado porque los granulos se obtienen mediante granulación húmeda del polvo, de acuerdo con la cual los constituyentes, incluyendo a los constituyentes, incluyendo en particular el fenofibrato micronizado, el tensoactivo y el derivado de celulosa, se granulan mediante granulación húmeda usando una solución humectante acuosa, se secan y se calibran.