Cxcr4とは？わかりやすく解説

CXCR4
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PDBのIDコード一覧
	4RWS, 2K03, 2K04, 2K05, 3ODU, 3OE0, 3OE6, 3OE8, 3OE9, 2N55
識別子
記号	CXCR4, CD184, D2S201E, FB22, HM89, HSY3RR, LAP-3, LAP3, LCR1, LESTR, NPY3R, NPYR, NPYRL, NPYY3R, WHIM, WHIMS, C-X-C motif chemokine receptor 4, WHIMS1
外部ID	OMIM: 162643 MGI: 109563 HomoloGene: 20739 GeneCards: CXCR4
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	2番染色体 (ヒト)
終点	136,119,177 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	1番染色体 (マウス)
終点	128,520,030 bp
RNA発現パターン
	; ; ; ;
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• cytokine binding; • coreceptor activity; • virus receptor activity; • シグナルトランスデューサー活性; • 血漿タンパク結合; • chemokine receptor activity; • myosin light chain binding; • actin binding; • ubiquitin protein ligase binding; • Gタンパク質共役受容体活性; • C-X-C chemokine receptor activity; • ubiquitin binding; • C-C chemokine binding; • C-C chemokine receptor activity; • chemokine binding; • C-X-C motif chemokine 12 receptor activity;
細胞の構成要素	• 細胞質; • integral component of membrane; • エンドソーム; • 膜; • cell surface; • 細胞結合; • cell leading edge; • エキソソーム; • cytoplasmic vesicle; • early endosome; • late endosome; • リソソーム; • 細胞膜; • external side of plasma membrane; • 高分子複合体; • 細胞核;
生物学的プロセス	• myelin maintenance; • positive regulation of oligodendrocyte differentiation; • 低酸素症への反応; • positive regulation of cytosolic calcium ion concentration; • chemokine-mediated signaling pathway; • response to virus; • dendritic cell chemotaxis; • cellular response to cytokine stimulus; • 走化性; • 炎症反応; • calcium-mediated signaling; • シグナル伝達; • アポトーシス; • viral process; • fusion of virus membrane with host plasma membrane; • regulation of chemotaxis; • Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路; • 軸索誘導; • 免疫応答; • 脳発生; • 神経発生; • CXCL12-activated CXCR4 signaling pathway; • cell chemotaxis; • positive regulation of cold-induced thermogenesis; • regulation of cell adhesion; • neuron migration; • epithelial cell development; • neuron recognition; • response to activity; • 遊走; • telencephalon cell migration; • positive regulation of cell migration; • positive regulation of vascular wound healing; • regulation of programmed cell death; • response to morphine; • endothelial cell differentiation; • positive regulation of neurogenesis; • regulation of viral process; • positive regulation of chemotaxis; • detection of temperature stimulus involved in sensory perception of pain; • detection of mechanical stimulus involved in sensory perception of pain; • regulation of calcium ion transport; • 心筋収縮; • endothelial tube morphogenesis; • positive regulation of dendrite extension; • positive regulation of mesenchymal stem cell migration; • response to ultrasound;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	7852
	12767
	ENSG00000121966
	ENSMUSG00000045382
	P61073
	P70658
	NM_003467; NM_001008540; NM_001348056; NM_001348059; NM_001348060
	NM_009911; NM_001356509
	NP_001008540; NP_003458; NP_001334985; NP_001334988; NP_001334989
	NP_034041; NP_001343438
	ウィキデータ
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CXCR4（C-X-C motif chemokine receptor 4）、CD184（cluster of differentiation 184）またはFusinは、ヒトではCXCR4遺伝子によってコードされているタンパク質である^[5]^[6]。このタンパク質はCXCケモカイン受容体（英語版）の1つである^[7]。

機能

CXCR4はCXCL12（SDF-1）を特異的に結合するケモカイン受容体であり、CXCL12はリンパ球に対して強い誘引作用を示す分子である^[8]。また、CXCR4はHIVがCD4^＋T細胞に感染する際に利用するコレセプターの1つでもある。通常、CXCR4を利用するウイルスは感染の後期に出現するが、こうしたCXCR4を利用するウイルスの出現が免疫不全の原因であるのか、それとも結果であるのかは明らかではない^[9]。

子宮内膜では自然周期とホルモン補充周期の双方において着床の窓（implantation window）の時期にCXCR4がアップレギュレーションされ、また胚盤胞の存在下ではCXCR4の極性分布が生じることから、この受容体がヒトの着床の対置・接着段階に関与していることが示唆されている^[10]。

CXCR4のリガンドであるSDF-1は骨髄への造血幹細胞のホーミングと静止状態の維持に重要であることが知られている。また、CXCR4シグナルはB細胞上のCD20（英語版）の発現も調節している。他のケモカインはいくつかの種類のケモカイン受容体を利用する傾向があるのに対し、SDF-1とCXCR4は互いに比較的高い特異性で作用するリガンド-受容体ペアであると考えられてきた。しかしながら近年、ユビキチンもCXCR4の天然のリガンドであることを示すエビデンスが得られている^[11]。ユビキチンは真核生物で高度に保存された低分子量タンパク質（76アミノ酸）であり、ユビキチン化によってタンパク質をプロテアソーム分解の標的とする細胞内での役割が最もよく知られている。多くの動物モデルから得られたエビデンスはユビキチンが抗炎症性免疫調節因子であり、炎症促進性DAMP分子に対抗する内因性因子であることを示唆しており^[12]、この作用はCXCR4を介したシグナル伝達によるものである可能性が示唆されている。また、マクロファージ遊走阻止因子（英語版）（MIF）もCXCR4のリガンドであることが報告されている^[13]。

CXCR4は胚発生時と成体の双方で新たに発生した神経細胞上に存在し、神経誘導に関与している。受容体濃度は神経細胞の成熟につれて低下してゆく。CXCR4変異マウスは異常な神経分布を示すため、CXCR4はてんかんなどの疾患への関与が示唆されている^[14]。

CXCR4の二量体形成は動的過程であり、受容体濃度が上昇するにつれて増大する^[15]。

臨床的意義

CXCR4受容体を遮断する薬剤は、造血幹細胞を末梢血幹細胞として血中へ動員するために利用できるようである。末梢血幹細胞の動員は造血幹細胞移植においてきわめて重要であり、現在ではG-CSFなどの薬剤を用いて行われている。G-SCFは好中球に対する成長因子であり、好中球エラスターゼなど骨髄中の好中球由来のプロテアーゼの活性を高め、SDF-1の分解をもたらすことで作用している可能性がある。プレリキサホル（英語版）（AMD3100）はCXCR4を直接遮断する、臨床使用が承認されている薬剤である^[16]。プレリキサホルは造血幹細胞動員の誘導効率がきわめて高いことは動物やヒトでの研究で示されている。フコイダン摂取の安全性と効果を評価する小規模な臨床試験では、75%(w/w)フコイダンを毎日3 g、12日間経口投与することでCD34⁺CXCR4⁺細胞の割合が45%から90%に上昇し、血清SDF-1濃度も上昇することが示されており、SDF-1/CXCR4軸を介したCD34⁺細胞のホーミングと動員に有用である可能性がある^[17]。

CXCR4遺伝子の変異はWHIM症候群（英語版）と関連している^[18]。WHIM症候群と同様のCXCR4変異はB細胞系統の悪性腫瘍であるワルデンシュトレームマクログロブリン血症（英語版）の患者にも同定されている^[19]。ワルデンシュトレームマクログロブリン血症患者におけるWHIM症候群様変異の存在は、イブルチニブ抵抗性と関連している^[20]。

多くの健康な組織ではCXCR4の発現は低いもしくは検出されないが、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、前立腺がんを含む23種類以上のがんでCXCR4の発現が示されている。がん細胞におけるこの受容体の発現は、肺、肝臓、骨髄などCXCL12が高濃度で存在する組織への転移と関連づけられている^[21]^[22]。一方、乳がんではがん細胞はCXCR4に加えてSDF-1/CXCL12も発現しており、CXCL12の発現は無病生存期間（無転移生存期間）と正の相関がみられる。CXCL12を（過剰）発現しているがんでは自己分泌的に産生されるリガンドによってCXCR4受容体が飽和しており、転移標的組織から放出されるCXCL12による濃度勾配を検知できないことが原因となっている可能性がある^[23]。他の説明としては、CXCL12（とCCL2）を産生する腫瘍は好中球を伴う作用を有することが示されており、その結果肺での腫瘍の播種が阻害されていることが示唆されている^[24]。

薬物応答

アカゲザルでは、THCへの慢性曝露によってCD4⁺T細胞と CD8⁺T細胞の双方でCXCR4の発現が高まることが示されている^[25]。

相互作用

CXCR4はUSP14（英語版）と相互作用することが示されている^[26]。

出典

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外部リンク

Human CXCR4 genome location and CXCR4 gene details page in the UCSC Genome Browser.
Human LAP3 genome location and LAP3 gene details page in the UCSC Genome Browser.
Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: P61073 (C-X-C chemokine receptor type 4) at the PDBe-KB.

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000121966 - Ensembl, May 2017

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Cxcr4とは？わかりやすく解説

ＣＸＣＲ４

CXCR4

機能

臨床的意義

薬物応答

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出典

関連文献

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