FAT1
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FAT1（FAT atypical cadherin 1）は、ヒトではFAT1遺伝子によってコードされているタンパク質である[5][6]。
機能
FAT1遺伝子はショウジョウバエのfat遺伝子のオルソログであり、fat遺伝子はショウジョウバエの発生時の細胞増殖の制御に必要不可欠ながん抑制遺伝子である。FAT1はカドヘリンスーパーファミリーに属し、このスーパーファミリーはカドヘリンリピートの存在によって特徴づけられる膜貫通タンパク質からなるグループである。FAT1遺伝子は胎児の多くの上皮組織において高レベルで発現している[6]。
Fat1ノックアウトマウスは胎生致死とはならないが、腎臓内のポドサイトの足突起の異常な融合のために出生後48時間以内に致死となる。またFat1ノックアウトマウスは不完全浸透ながら、全前脳胞症、小眼球症もしくは無眼球症、稀なケースでは単眼症など、正中構造に関する重度の欠陥を示すことが多い[7]。
マウスのFat1細胞質テールにはEVH1ドメイン結合モチーフが存在し、細胞骨格のダイナミクスを調節するEna/Vaspタンパク質と相互作用する。RNAiによってFat1の発現を抑制することで、ラット上皮細胞の遊走は低下する[8]。またラット血管平滑筋細胞では、Fat1の細胞質テールは転写を抑制するアトロフィンとも結合することが示されている[9]。FAT1のC末端にはPDZドメイン結合モチーフが存在する。ゼブラフィッシュのFat1はPDZドメインタンパク質Scribbleに結合し、Hippoシグナル伝達経路を調節することが明らかにされている[10]。神経分化のモデルとしてヒトSH-SY5Y細胞株を用いた実験においてもFAT1がHippo経路のキナーゼを調節することが示されており、FAT1の喪失はTAZの核移行を引き起こし、Hippo経路の標的遺伝子であるCTGFの転写を高める。この研究では、FAT1がTGF-βシグナル伝達経路を調節することも示されている[11]。また大腸がんでは、FAT1がβ-カテニンを結合し、Wntシグナル伝達経路を調節していることが明らかにされている[12]。肝がん細胞では、FAT1はグリピカン3を結合し、細胞遊走を調節している[13]。
構造
ヒトのFAT1は4番染色体4q34–35領域に位置する27個のエクソンから構成される遺伝子で、1995年にヒトT細胞急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）細胞株からクローニングされた[5]。FAT1タンパク質は構造的には1回膜貫通タンパク質であり、細胞外部分は34個のカドヘリンリピート、5個のEGF様ドメイン、そして1個のラミニンG様ドメインから構成される[14]。
FAT1タンパク質は翻訳されてから細胞表面に発現するまでにフーリンによるS1（site 1）での切断を受け、非共有結合的に結合したヘテロ二量体が形成される。非切断型のFAT1が表面に発現しているがん細胞では、このプロセシングに異常が生じていることが多い[15]。
FAT1の細胞外ドメインには複数のリン酸化部位が存在するが、ショウジョウバエにおいてFatのリン酸化を担っているfour-jointedのホモログであるFJX1がヒトでもこのリン酸化を担っているわけではないことが報告されている[16]。FAT1の細胞外ドメインはADAM10によってシェディングされる場合があり、この細胞外ドメインの放出は膵がんにおける新たなバイオマーカーとしての可能性がある[17]。
上皮間葉転換を起こしている乳がん細胞株では、FAT1の細胞質テールに12アミノ酸が付加される選択的スプライシングが生じていることが明らかにされている[18]。同様のスプライスバリアントは、細胞質テール領域での選択的スプライシングによって細胞遊走が調節されていることが報告されている齧歯類のFat1においても記載されている[19]。
臨床的意義
がん
FAT1は、さまざな状況に応じてがん抑制遺伝子もしくはがん遺伝子としてはたらくとされている。FAT1のヘテロ接合性消失は、原発性口腔がん[20]や星細胞系腫瘍[21]において報告されている。また、非浸潤性乳管癌[22]、悪性黒色腫[15]、白血病[23]などさまざまながんでFAT1の過剰発現の報告がある。
出典
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