RS116004A - Diklofenak stik i postupak za njegovo dobijanje - Google Patents

Abstract

Postupak za dobijanje nove farmaceutske kompozicije u obliku stika na bazi parafinskog ulja i alkohola kao tečnih komponenti, okarakterisan je time što kao aktivnu komponentu sadrži soli diklofenaka i što obuhvata: a) fazu mešanja aktivne komponente i pomoćnih materija, b) fazu očvršćavanja, i c) fazu konfekcioniranja dobijenog proizvoda. Ovaj pronalazak se odnosi na lokalnu formulaciju za nanošenje farmaceutskog sastojka na takav način da se biodostupnost i efikasnost aktivnog sastojka značajno povećava. Ovaj pronalazak se odnosi na polučvrst nosač u obliku stika kojim se nanosi lek na ljudsku kožu i koji obuhvata viši alkohol sa 12 do 22 C atoma ili njihovu smešu, polietilenglikol (PEG) sa molekulskom masom manjom ili jednakoj 600 i parafinsko ulje gustine 0,851 g/cm3 i viskoziteta 26,5 mPas, odnosno etil alkohol. Aktivni sastojak uključuje jedan ili više oblika diklofenaka ili njegove soli (obično natrijumovu ili dietilamino).

Description

DIKLOFENAKSTIKIPOSTUPAK

ZA NJEGOVO DOBIJANJE

1. Oblast tehnike

Pronalazak spada u oblast farmaceutskih proizvoda, odnosno medicinskih proizvoda koji su karakteristicni po sastavu i formi doziranja. Odredenije, odnosi se na farmaceutske kompozicije u obliku stika za topikalnu primenu, koji kao aktivnu komponentu sadrze diklofenak u obliku njegove soli. Prema medunarodnoj klasifikaciji nosi sledece oznake: A61K9/00, 47/00, itd.

2. Tehnicki problem

Tehnicki problem koji se resava ovim pronalaskom je izrada nove farmaceutske kompozicije u obliku stika i definisanje postupka izrade medicinskog stika sa aktivnom supstancom diklofenakom, koji ima takva poboljsana svojstva da se izbegavaju nedostaci postojecih poznatih preparata ove svrhe. Do sada poznati preparati slicne namene imaju dosta slozen sastav. Tehnicki problem je obezbedivanje takvog jednostavnog sastava koji bi istovremeno omogucio maksimalni stepen, brzinu, bioraspolozivost i bolju resorpciju od do sada poznatih resenja.

3. Stanje tehnike

Klasicni nacin topikalne primene aktivnih farmaceutskih ingredijenata je u galenskoj formi polucvrstih(masti. kreme, gelovi) kao i rastvorni pripravci u obliku losiona sa polarnim i nepolarnim rastvaracima..

Aplikacija na obolelo mesto. navedenih galenskth formi, najcesce je rucnim utrljavanjem znacajnih kolicina (npr. 2-4g/l cm2 koze Diklofenak gela 1% . Ovaj nacin aplikacije ima svojih nedostataka ne samo sa higijenskog aspekta vec i bezbednosnog zbog prisustva aktivnog principa na rukama kao i mogucnosti kontaminacije ncoboielih mesta. Iz navedenih razloga ruke se obavezno moraju, prema defmisanim procedurama, prati( dekontaminirati) sto podrazumeva odsustvo komfornosti pacijenta /korisnika Kao sto je navedeno velike kolicine lekovitog pripravka se nanosi na obolelo mesto a to zahteva posebne uslove za aplikaciju jer cesto ovakvi preparati ostavljaju vidljivi trag, na telu ili odeci, sto moze uticati na pojavu nelagodnosti kod korisnika iz modernog dinamicnog okruzenja.

IJ svrhu eliminisanja navedenog , jedan od nacina aplikacije aktivnog principa na obolelo mesto jeste u obliku galenske forme stika. kao sistema za komfornije nanosenje i jednako pouzdano farmakolosko delovanje .

Stikovi koji sadrze lek su poznati u literaturi. Tako DE 1,617,472 opisuje stik napravljen od polialkilenglikolnih etara visih alkohola koji sadrze 12 do 22 C atoma i polialkilenglikol estara masnih kiselina. GB 1,397,095 opisuje stik koji je napravljen od cvrstog voska, visih alkohola, polihidroksilovanih mono estara glicerina, visih ugljovodonika, alkanolamida masnih kiselina. U patentu US 4,678,663 je opisan stik ciji osnovu cini isparljivi silikon, stearil alkohol, cetil alkohol, PEG-1000 i veci broj pomocnih j edinj enj a.

US 5,300,694 predlaze upotrebu alkoksi jedinjenja u natrijum-stearatnom stiku. Ovaj stik je nestabilan posebno pri skladistenju.

Neki patenti kao US 4,518,582 opisuju stikove koji sadrze dibenziliden mobnosorbitol acetal, 1,3-butilenglikol, anhidrovani etil alkohol, hidroksi propilcelulozu i druge sastojke.

Svetska patentna prijava WO0044347 predlaze farmacetsku formulaciju za stik koja sadrzi rastvarac kao osnovu (do 90 %) u obliku polietilenglikola, dibenziliden sorbitol, modifikovanu celulozu, poliakrilnu kiselinu i njene kopolimere, monohidroksilni alkohol, i vodu.

Svi ovi pronalasci imaju veci broj komponenti sto poskupljuje i komplikuje proizvodnju stika.

4. Opis resenja tehnicko<g>problema proizvodnje stika

Prema datom postupku, koji je predmet ovog pronalaska, dobija se novi proizvod u obliku stika jednostavnijeg sastava. Naime, ovaj pronalazak obezbeduje lekoviti pripravak koji ima mali broj pomocnih ingredijenata a priprema istog podrazumeva primenu jednostavnih tehnoloskih operacija u kratkom vremenskom periodu.

Prema tome, cilj ovog pronalaska je da se obezbedi za korisnika prihvatljivi sistem za topikalnu primenu aktivnih farmaceutskih principa , cime se izbegavaju nedostaci koje poseduju standardne galenske forme polucvrstih (kreme, losioni. geiovi) i tecnih pripravaka , i da se se istovremeno obezbeduje da korisnik/pacijent kontrolise doznu primenu aktivnog principa na lokalizovano definisano obolelo mesto, uz maksimalnu farmakolosku efikasnost, minimum gubitaka lekovitog pripravka kao i nepotrebnog prljanja ruku i odece .

Drugi cilj je da se obezbedi proizvod koji nakon aplikacije dobro penelrira na kozu uz pouzdano uniformno nanosenje aktivnog principa pri cemu ostavlja osecaj nemasnog sistema sa efektom "osecaja suvog traga "' jer se aplikacijom putem stika nanosi definisano minimalna kolicina koja ne ostavlja ostatke sistema na kozi.

Prema pogodnom ostvarenju pronalaska dat je postupak dobijanja nove farmaceutske kompozicije u obliku stika na bazi parafinskog ulja i alkohola kao tecnih komponenti koji sadrzi kao aktivne komponente soli diklofenaka i koji je naznacen time sto se sastoji iz sledecih faza: a) faza mesanja aktivne i pomocnih materija u odgovarajucem odnosu, na temperaturi koja se krece od sobne do priblizno 70 °C, pri brzini obrtaja mesalice od oko 300 do 1500 min"<1>, i tokom vremena koje se krece od 5 minuta do 2 casa, odnosno dok se sve komponente ne istope; b) faze poluocvrscavanja dobijene farmaceutske kompozicije na sobnoj temperature prirodnim putem ili hladenjem u vremenu ne manjem od 2 casa; i c) faze konfekcioniranja dobijene poluocvrsle farmaceutske kompozicije u obliku stika pogodnog za topikalnu primenu.

Ovakako izradjen proizvod obezbeduje novi sistem za nanosenje aktivnog ingredijenta koji je kompatibilan sa velikim brojem farmaceutskih aktivnih principa i omogucava nanosenje istih uz poboljsanu perkutanu apsorbciju sto povecava biodustupnost aktivnog sastojka i njegovu bio-efikasnost.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na polucvrsti nosac i postupak njegovog dobijanja kojim se nanosi lek na ljudsku kozu i koji obuhvata visi alkohol sa 12 do 22 C atoma ili njihovu smesu, polietilenglikol (PEG) sa molekulskom masom manjom ili jednakoj 600 i parafinsko ulje gustine 0,851 g/cm<3>i viskoziteta 26,5 mPas, odnosno etil alkohol.

Ovaj sistem sadrzi od 5 do oko 30 % (m/m) visih alkohola kao sto je smesa stearil i cetil alkohola; od oko 0,5 do 10 % (m/m) aktivne supstance i PEG od 2 do 8 % (m/m).

Parafinskoulje se koristi u kolicini od 25 do 75 % (m/m), a etil alkohol od 30 do 80 %

(m/m).

Opisani sistem ima tu prednost sto njegova primena nije ogranicena samo na hidrosolubilne i liposolubilne supstance vec je primenjiv i za nerastvorne supstance obzirom da inaktivni ingredijenti u definisanim masenim odnosima, koji ulaze u sastav sistema imaju emulgujucu ulogu ali i ulogu stabilizatora suspenzija i emulzija.

PEG koji se koristi u ovoj formulaciji ima ulogu stabilizatora bilo da je sistem izradjena u formi rastvora , suspenzije ili emulzije ali i ulogu plastifikatora sistema jer u sinergistickoj aktivnosti sa visim alkoholima iz formulacije cetyl i stearyl alkoholom eliminise pojavu sazimanja, deformacije i krtosti, koji se mogu pojaviti usled gubitka isparljivih materijala, kao sto je etil alkohol. Najpovoljniji PEG je polietilenglikol 600.

Upotreba pomocnih ingredijenata u sistemu a posebno parafinsko ulje/visi alkohol i/PEG omogucava da se lekoviti pripravak nanosi u obliku tankog filma koji sadrzi uniformno distribuiranu (rastvorenu ili suspendiranu ili ernulgovanu ) lekovitu supstancu u kolicini 2-10 mg/cm2 u zavisnosti od koncentracije iste u proizvodu. Tanki film koji se fonnira nakon nakon aplikacije na obolelo mesto ne dovodi do pojave alergijskih manifestacija kod ljudi sa osetljivom i/ili ostecenom kozom. Tako ovaj sistem obezbeduje neiritirajuci i nisko alergijski nosac za aktivni farmaceutski princip.

Aktivni farmaceutski ingredijent je iz grupe NSAID- dikolfenak odnosno njegove njegove soli (obicno natrijumovu ili dietilamino so).

Stik koji se dobija ovim pronalaskom se moze pakovati koristeci pogodno pakovanje sa odgovarajucim zatvaracem koji treba da zastiti stik i spreci gubitak isparljivih komponenti.

Kontaktno pakovanje kao i nacin primene stika je uobicajeno i prema definisanim standardima

Pronalazak ce u daljem tekstu biti ilustrovan primerima koji ni na koji nacin nemaju za cilj da ogranice domete ovog pronalaska.

PRIMERI

U pronalasku su opisani opsti postupci dobijanja stikova na bazi parafinskog ulja i na bazi alkohola kao tecnih komponenti.

PRIMER 1. OPSTI POSTUPAK DOBIJANJA ULJANOG STIKA

Odmere se sirovine, tj. sledece komponente (PEG600 - 0,6 masenih delova, stearil alkohol - 2,2 masenih delova, cetil alkohol - 0,6 masenih delova, i parafinsko ulje - 6,5 masenih delova) i stave u pehar od vatrostalnog stakla. Zatim se sadrzaj uz stalno mesanje pri brzini mesanja od 1000 o/min"<1>zagreje na t = 70 °C tokom 120 minuta, odnosno dok se sve cvrste komponente ne istope, i izlije u posudu od polietilena i ostavi da se masa ohladi do sobne temperature. Nakon hladenja masa se stvrdnjava dobijajuci osobine stika.

PRIMER 2. OPSTI POSTUPAK DOBIJANJA ALKOHOLNOG STIKA

Postupak rada slican je postupku izrade stika na bazi parafinskog ulja , a to znaci da se odmere komponente, pri cemu se upotrebljavaju sledece sirovine: PEG600 - 0,6 masenih delova, stearil alkohol - 2,2 masenih delova, cetil alkohol - 0,74 masenih delova, i etil alkohol - 7,4 masenih delova, da se zagreju na temperaturi od oko 65 - 70 °C, tokom 60 minuta, odnosno do topljenja, uz mesanje pri brzini obrtaja od oko 600 - 1200 o/min"<1>, i da se nakon toga sve to izlije i ohladi pri cemu masa poprima izgled stika.

Obzirom da alkohol u ovim kompozicijama isparava neophodno je dobijeni stik cuvati u zatvorenoj ambalazi.

U daljem tekstu je dat detaljan opis postupka za dobijanje alkoholnih i uljnih stikova sa diklofenakom, sa primerima izvodenja.

PRIMER 3. DOB I JAN JE ALKOHOLNOG STIKA SA DIKLOFENAKOM

Formulacija:

Postupak rada:

Odmeri se cetil i stearil alkohol prema formulaciji , zatim se to zagreje do topljenja ( oko 60 - 70 °C), uz mesanje tokom 30 minuta. Nakon toga se odmerena kolicina diklofenaka rastvori u odmerenoj kolicini etil alkohola. Uz stalno mesanje rastvor diklofenaka sipa se na rastop cetil i stearil akohola koji je predhodno ohladen do 50<0>C. Dobijena masa se razliva u odgovarajuce kalupe koji sluze da nakon otvrdnjavanja stiku daju odredenu formu.

Ovaj tip diklofenaka se mora cuvati u zatvorenoj ambalazi obzirom da je etil alkohol isparljiv. Zbog toga su definisani posebni uljno-alkoholni stikovi koji u sebi sadrze samo onoliko etil alkohola koliko je potrebno da se rastvori aktivna komponenta (diklofenak).

PRIMER 4. DOB IJ AN JE ULJNO-ALKOHOLNOG STIKA SA

DIKLOFENAKOM

Postupak rada:

Odmere se prvo komponente pod 1 i 2 formulacije i to se rastvori u etil alkoholu, zatim se u posebnoj posudi odmere komponente pod 4,5 i 6 formulacije i to se istopi na nacin kako je opisano u primeru 3. Nakon hladenja mase do 50 °C rastvoreni diklofenak se uz stalno mesanje sipa u rastop, a zatim se postupa na isti nacin kao u primeru 3.

PRIMER 5.

Postupajuci na nacin kako je to opisano u primeru 4 i upotrebljavajuci prethodno navedenu formulaciju dobijen je stik sa diklofenakom dobrih karakteristika.

PRIMER 6.

Postupajuci na nacin kako je to opisano u primeru 4 i upotrebljavajuci prethodno navedenu formulaciju pripremljen je stik zadovoljavajuceg kvaliteta.

PRIMER 7.

Postupa se analogno primeru 3, s torn razlikom sto se upotrebljavaju 2 masena dela stearil alkohola, 0.5 masenih delova cetil alkohola, rastvor 0,1 masenih delova Na-soli diklofenaka u 20 masenih delova etil alkohola, pri cemu mesanje traje 60 minuta na 50 °C. Na kraju postupka je dobijen stik zadovoljavajuceg kvaliteta.

PRIMER 8.

Postupa se analogno primeru 3, s torn razlikom sto se upotrebljavaju 1.5 masenih delova stearil alkohola, 3 masena dela cetil alkohola, rastvor 0,35 masenih delova Na-soli diklofenaka u 25 masenih delova etil alkohola, pri cemu mesanje traje 90 minuta na 60 °C. Konacno je dobijen stik zadovoljavajuceg kvaliteta.

PRIMER 9-12.

Postupa se analogno primeru 4, s torn razlikom sto su sledeci sastavi formulacije:

Na prethodno opisane nacine dobijeni su stikovi zadovoljavajuceg kvaliteta.

Claims (9)

1. Postupak za dobijanje nove farmaceutske kompozicije u obliku stika, nazna cen t i m e, s t o obuhvata fazu mesanja smese visih alkohola, polietilenglikola i parafinskog ulja na temperaturi od 40 - 70 °C, i sto se dobijena tecna smesa mesa sa alkoholnim rastvorom soli diklofenaka na nizoj temperaturi, i fazu ocvrscavanja na sobnoj temperaturi, tokom vremena koje je dovoljno da masa stvrdne u obliku stika.

2. Postupak za dobijanje nove farmaceutske kompozicije u obliku stika, nazna cen t i m e, s t o se odvija analogno zahtevu 1, s torn razlikom sto se upotrebljava etil alkohol umesto uljne komponente .

3. Postupak za dobijanje nove farmaceutske kompozicije u obliku stika, prema zahtevu 1, nazna cen time, sto se faze mesanja odvijaju tokom 30 do 120 minuta pri 600 - 1000 omin"1.

4. Farmaceutska komozicija dobijena prema zahtevu 1, naznacena time, sto sadrzi vise alkohole, ili njihovu smesu, polietilenglikol, sa 0,6 do 6 masenih delova, aktivni sastojak sa 0,1 do 0,6 masenih delova i parafinsko ulje /ili alkohol sa 5 do 33 masenih delova.

5. Farmaceutska kompozicija dobijena prema zahtevu lnazna cena time, sto je visi alkohol cetil ili stearil alkohol ili njihova smesa, u masenom odnosu od 0,5 do 6 masenih delova cetil alkohola prema 1,5 do 12 masenih delova stearil alkohola..

6. Farmaceutska kompozicija dobijena prema zahtevu lnazna cena time, sto se upotrebljava polietilenglikol molekulske mase 600 (PEG 600).

7. Farmaceutska komozicija dobijena prema zahtevu lnazna cena time, sto je parafinsko ulje gustine 0,851 g/cm<3>i viskoziteta 26,5 mPas.

8. Farmaceutska komozicija dobijena prema zahtevu lnazna cena time, sto je alkohol etil alkohol.

9. Farmaceutska komozicija dobijena prema zahtevu lnazna cena time, sto je aktivni sastojak diklofenak ili njegove soli, pogodno natrijumova i dietilamino so.