RS20100015A

RS20100015A - Kombinacija aktivatora receptora aktiviranog peroksizom- proliferatorom (ppar) fenofibrata sa inhibitorom apsorpcije sterola ezetimibom za vaskularne indikacije

Info

Publication number: RS20100015A
Application number: RSP-2010/0015A
Authority: RS
Inventors: Teddy Kosoglou; Harry R. Davis; Gilles Jean Bernard Picard
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2010-12-31
Also published as: JP4777602B2; ATE374641T1; DE60216890T2; US7030106B2; EP1353696A2; NO331512B1; ZA200305693B; NZ525921A; CZ20032030A3; EP1413331A2; CA2562982A1; MEP27808A; DE60222773T2; CA2434682C; EP1353696B1; ES2290562T3; JP4937836B2; US20050153952A1; HUP0303915A2; US20080058306A1

Abstract

Ovaj pronalazak opisuje preparate, terapeutske kombinacije i postupke koji sadrže : a) najmanje jedan aktivator receptora aktiviranih peroksizom proliferatora i b) najmanje jedan supstituisan azetidinon ili supstituisan β- laktam inhibitor apsopcije sterola, koji se mogu koristiti zalečenje vaskularnih oboljenja, dijabetesa, gojaznosti i za smanjenje nivoa sterola u plazmi.

Description

Kombinacija aktivatora receptora aktiviranih peroksizom proliferatora (PPAR)

i inhibitora apsropcije sterola i lečenje vaskularnih indikacija

Unakrsna referenca sličnih prijava

Ovaj pronalazak traži prioritet u odnosu na U. S. Provizionu Patentnu Prijavu Ser. Br. 60/264,369 podnetu 26 januara , 2001 i U. S. Provizionu Patentnu Prijavu Ser. Br. 60/323,839 podnetu 21 septembra , 2001, koje su u ovom tekstu navedene kao reference.

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na preparate i terapeutske kombinacije koje sadrže aktivatore receptora aktiviranih peroksizom proliferatora (PPAR) i određenih inhibitora apsorpcije sterola za lečenje vaskularnih i lipidemskih stanja kao što su ona stanja povezana sa arteriosklerozom, hiperholesterolemijom i drugih vaskularnih stanja kod sisara.

Stanje tehnike

Aterosklerotična koronarna srčana obolenja (CHD)predstavljaju glavni uzrok

smrti i vaskularnog morbiditeta u zapadnom svetu. Faktori rizika za aterosklerotična koronarna srčana obolenja uključuju hipertenziju, diabetis melitus, porodičnu istoriju, muški rod , pušenje cigareta i serumski holesterol. Nivo ukupnog holesterola viši od 225-250 mg/dl je povezan sa značajnim povećanjem rizika od CHD.

Holesteril estri su glavne komponente aterosklerotičnih ozleda i glavni oblik skladištenja holesterola u ćelijama aterskih zidova. Stvaranje estra holesterila je takođe faza u crevnoj apsorpciji dijetetskog holesterola. Stoga inhibicija stvaranja holesteril estara i redukcija serumskog holesterola može da spreči progresiju stvaranja aterosklerotičnih ozleda, smanji akumulaciju holesteril estara u ateriskim zidovima, i blokira crevnu apsorpciju dijetetskog holesterola.

Regulacija homeostaze holesterola u ćelom telu sisara i životinja uključuje regulaciju dijetetskog holesterola i modulaciju biosinteze holesterola, biosintezu žučne kiseline i katabolizam lipoproteina plazme koji sadrže holesterol. Jetra je glavni organ odgovoran za biosintezu holesterola i katabolizam, i iz tih razloga primarni odlučujući faktor nivoa holesterola u plazmi. Jetra je mesto sinteze i sekrecije lipoproteina vrlo male gustine (VLDL) koji se zatim metabolizuju u lipoproteine male gustine (LDL) u cirkulaciji. LDL su odlučujući lipoproteini koji nose holesterol u plazmi i povećanje njihove koncetracije je povezano sa povećanjem ateroskleroze. Kad se crevna apsorpcija holesterola smanji, na bilo koji način, manje holesterola se izručuje do jetre. Posledica ove akcije je smanjena produkcija lipoproteina(VLDL) u jetri i povećanje u detoksikaciji jetre od holesterola plazme, većinom kao LDL. Stoga, čisti efekat inhibicije crevne apsorpcije holesterola je smanjenje nivoa holestrola u plazmi.

Derivati fibrične kiseline, ( fibrati), kao što su fenolfibrati, gemfibrozil i klofibrat, korišćeni su da smanje trigliceride, umereno snize nivo LDL -a i povećaju nivo

HDL

Derivati fibrične kiseline su takodje poznati kao alfa aktivatori receptora aktiviranih peroksizom proliferatora.

U S Patenti Br. 5,767,115; 5,624,920; 5,668,990; 5,656,624 i 5,688,787, opisuju hidroksi-supstituisana azetidinon jedinjenja i supstitusana |3 -laktamjedinjenja korisna za smanjenje holesterola i/ili inhibiciju stvaranja ozleda koje sadrže holesterol u zidovima arterija kod sisara. U S patenti br 5,846,966 i 5,661,145, opisuju hidroksi-supstituisana azetidinon jedinjenja, odnosno supstituisana |3-laktam jedinjenja u kombinaciji sa inhibitorom HMG CoA reduktaze za prevenciju ili lečenje ateroskleroze i za smanjenje nivoa holesterola u plazmi.

PCT prijava patenta br. WO 00/38725 opisuje kardiovaskularnu terapeutsku kombinaciju koja sadrži inhibitor transporta ileične žučne kiseline ili inhibitor holesteril estar transportnog proteina u kombinaciji sa derivatima fibrične kiseline, derivatima nikotinske kiseline, inhibitor mikrozomalnog triglicerid transfernog proteina, antagoniste apsorpcije holesterola, fitosterola, stanola, antihipertenzivne agense i sekvestrante žučne kiseline.

U. S patent No. 5,698,527 opisuje derivate ergostanona supstituisane disaharidima kao inhibitore apsorpcije holesterola, korišćene same ili u kombinaciji sa nekim drugim agensima za smanjenje holesterola, koji su korisni u lečenju heperholesterolemije i srodnih obolenja.

Uprkos skorašnjim poboljšanjima u lečenju vaskularnih obolenja ostaje

potreba za. poboljšanjem preparata i postupaka za lečenje hiperlipidemije, ateroskleroze i drugih vaskularnih stanja.

Opis pronalaska

U jednom pristupu ovaj pronalazak daje preparat koji se sastoji od: ajnajmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i b) najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog Formulom (I):

ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (I) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (I) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (I)

Ar<1>i Ar" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od aril i R<4>supstituisanih arila,

Ar<3>je aril ili R<5>supstituisani aril,

X, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji -od -CH2-,-CH(niži alkil)--C( di-niži alkil)-;

R i R<2>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<6>, -0(CO)R<6>, - 0(RCO)OR<9>i -0(CO)NR<6>R<7>;

R<1>i R'! su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila ili arila;

q je 0 ili 1;

r je 0 ili 1;

m, n i p su nezavisno izabrani od 0, 1, 2, 3 ili 4; pod trgovačkim nazivom uslovom daje bar jedan od q i r jednak 1, i zbir m, n, p, q i r je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i pod trgovačkim nazivom uslovom da je p 0 ili 1, zbir m,q i nje 1, 2, 3, 4 ili 5;

R<4>je 1 -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od nižih alkila, - OR<c>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, - NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, CONR<6>R<7>, - S02NR<6>R<7>, S(0)o-2R<9>, - O(CH2)i-i0COOR<6>, - O(CH2)M0CONR6R7, -(niži alkilen) COOR<6>, - CH=CH-COOR<6>, -CF3, -CN, -N02i halogen;

R<5>je 1 -5 supstutuenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>,

-O(CO) R°, -0(CO)OR<9>,-0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NRSR7,

- NR<6>(CO) R<7>, -NR6 (CO)OR<9>, - NR<6>(CO) NR<7>R<8>, - NR<6>S02R<9>, -COOR<6>,

-CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2R<9>, - 0(CH2)i.io -COOR6,

-0(CH2)M() CONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>;

R<6>, R<7>i R<s>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i nižeg alkila supstituisnog arilom; i

R<9>je niži alkil, aril, ili arilom supstituisani niži alkil.

U drugom pristupu dat je preparat koji se sastoji od: a) najmanje jednog derivata fibrične kiseline; i b) jedinjenja predstavljenog formulom (II):

ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata, prolekova jedinjenja formule (II) ili njihovih soli ili solvata.

U narednom pristupu , ovaj pronalazak se odnosi na preparat koji se sastoji od: a) najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora, i b) najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog Formulom (III):

ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (III) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (III) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gdeje u Formuli (III)

Ar' je R<J->supstituisani aril; Ar<2>je R<4>-supstituisani aril; Ar<3>je R<3>supstituisani aril; Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: - CH2-, -CH(niži alkil)- i - C(di-niži alkil)-;

A je izabran od -O-, -S-, -S(O)- ili S(0)2-;

R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, -O(CO) R<6>, -0(CO)OR<9>ili - O(CO) NR<6>R<7>,

R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ili R<1>i R<2>zajedno su =0;

q je 1, 2 ili 3;

pje 0, 1,2, 3ili 4,

R<3>je 1 -3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, - 0(CO)R6, -0(CO)OR9, -0(CH2)i-5OR<9>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R<X>, -NR<6>S02-niži alkil, -NR<6>S02-aril, CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<fi>R<7>,S(0)o-2-ai-il, -O(CH2)i-i0-COOR<6>, -0(CH2)mo CO NR<6>R<7>, o-halogeno, m-halogeno, o-niži alkil, m-niži alkil, -(niži alkilen)-COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>;

R 'i R<4>su nezavisno 1 -3 sustituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od R\ vodonika, p-nižeg alkila, arila, -N03, -CF3i p-halogeno;

R<6>, R<7>i Rs su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, aril i arilom sustituisani niži alkil; i

R<9>je niži alkil, aril ili aril- supstituisani niži alkil;

Prema sledećem pristupu ovaj pronalazak se odnosi na preparat koji se sastoji od: a) najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i b) najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog Formulom (IV): ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (IV) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (IV) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (IV) A je izabran iz grupe koja se sastoji od R<2>-supstituisanih heterocikloalkila, R<2>- supstituisanih heteroarila, R<2>supstituisanih benzokondenzovanih heterocikloalkila, i R<2>- supstituisanih benzokondenzovanih heteroarila; Ar' je aril ili R^-supstutuisani aril; Ar je aril ili R supstituisani aril; Q je veza ili, sa uglenikom u položaju 3 prstena azetidonina, gradi spiro grupu

R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od:

-(CH2)q-, gde je q 2-6, a kad Q gradi spiro prstan, q može takodje biti 0 ili 1; -( CH2)e-G-( CH2)r-, gde je G -0-,-C(0)-, fenilen, -NR<8->ili-S(O)0-2, E je 0-5 i r je 0-5, ako je zbir e i r 1-6.

-(C2-C6)alkililene)-; i

-( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je V, C3-C6cikloalkilen, f je 1-5 i g je 0-5, ako je zbir f i g 1-6. R" je izabran od : R6 i R' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od- CH2-, -CH(Qi-C6alkil)-, -CH=CH- i -C(Ci-C6alkil)=CHs ili R<5>zajedno sa susednim R<6>, ili R<5>zajedno sa susednim R<7>, grade -CH=CH-ili -CH=CH(Ci-C6alkil)- grupu;

a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0, uz uslov da kad je R<6>-CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH- a je jednako 1; uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<6>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<7>mogu da budu isti ili različiti;

i kad je Q veza, R<1>može takodje biti izabran od:

gde M je -0-,-S-, -S(0)- ili -S(0)2-; X, Y i z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od - CH2-, -CH(Ci-Cf))alkil)-i-C(di(C,-C6)alkil; R<10>i R<12>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<14>, -0(CO)R<14>, -0(CO)OR<16>i -0(CO)NR14 R15;

R11 i R13 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-Ce)alkila i arila; ili R10 iR<1>1zajednu jesu =0, ili R12 iR13zajedno jesu =0;

d je 1,2 ili 3,

h je 0, ili 1; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1, m, n, i p su nezavino 0-4; uz uslov daje bar jedan od s i t jednako 1, i zbir m, n, p, s i t je 1-6; uz uslov da kad je p jednako 0 i p jednako 1, zbir m,

s i nje jednako 1-5, i kad je p jednako 0 i s jednako 1, zbir m,t i nje 1-5.

v je 0 ili 1;

j i k su nezavisno 1-5, uz uslov daje zbir j, k i v iznosi 1-5.;

R<2>je I -3 supstituenata na ugljenikovom atomu prstena izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (C,-Cio )alkil, (C2-Ci0)alkenil, (C2-Ci0) alkilnil, (C3-C6) cikloalkil, (C3-Cejcikloalkenil, R<l7->supstituisani aril, R<17->supstituisani benzil, R17-supstituisani benziloksi, R<l7->supstituisani ariloksi, halogeno,-NR14 R15, NR<14>R1<5>(Ci-<C>6alkilen)-, NR14 R,<5>C(0)( C,-C6)alkilen)-, -NHC(0)R<16>, OH, d-C6alkoksi,

-OC(0)R,f\ COR<14>, hidroksi(CrC6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, N02, - S02NR<14>R<l3>i -( Ci-Cr,alkilen)COOR<14>; kad je R<2>supstituent na heterocikličnom prestenu, R2 je

kao što je definisano, ili je =0 ili

; i kad je R<2>supstituent na azotu u prstenu koji se može supstituisati, to je vodonik, (Ci-Ce)alkil, aril, (Ci-Cg)alkoksi, ariloksi, (C,-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, hidroksi, -( CH2)i-6CONR18R18, gde .1 je -O-, -NH-, -NR<18->ili - CH2-; R<3>i R<4>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (Ci-C6)alkil, -OR<14>, -0(CO)R<14>, -0(CO)OR<16>, -0(CH2)1-50R<14>, -0(CO)NR<14>R<15>, -NR<14>R<15>, -NR14(CO)R<15>, -NR<14>(CO)OR<16>, -NR<14>(CO)NR<15>R'9, -NR<14>S02R<16>, -COOR<14>, -CONR<14>R'\ -COR<14>, - S02NR<14>R<15>, S(O)0-2<R16>, -O(CH2)l-10-COOR<14>,

-O(CH2)1-10CONR<14>R<15>, -( C,-C6alkilen)-C00R<14>, -CH=CH-COOR<14>,

- CF3, -CN, -N02i halogen;

R\je vodonik, (Ci-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkil, -C(0)R<14>ili -COOR14;

R9 i R1' su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadži vodonik, (C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, -COOH, N02, NR<14>R15, OH i halogeno;

R<14>i R<1>"su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-Ce)alkil, aril, i aril supstituisani (C|-Cf,)alkil,

R<Kl>je (Ci-C(i)alkil, aril ili R17-supstituisani aril,

R1X je vodonik ili (Ci-Cćjalkil; i

R19 je vodonik, hidroksi ili (Ci-C6)alkoksi;

U narednom pristupu ovaj pronalazak se odnosi na preparat koji se sastoji od: a) najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i b) najmanje jednog inhibitora apsoipcije sterola predstavljenog Formulom (V):

ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (V) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (V) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (V)

Ar' je aril, R1 "-supstituisani aril ili heteroaril;

Ar je aril ili R<4>-supstituisani aril;

Ar' je aril ili R<D->supstituisani aril;

X i Y su nezavisno izabrani iz grupe koja sarži - CH2-, -CH(niži alkil)- i

-C(di-niži alkil)-,

R je - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) R<9>ili -O(CO) NR<6>R<7>; R<1>je vodonik, noži alkil ili aril, ili R i R1 zajedno su =0,

q je 0 ili 1;

r je 0,1 ili 2;

m i n su nezavisno 0,1,2,3,4,ili 5; uz uslov daje zbir m, n i q jednak 1, 2, 3, 4 ili 5;

R4 je 1 -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sadrži niži alkil,

- OR<6>, -0(CO)OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>,

-NR<6>(CO) R<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>,

- S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, O(CH2)M0-COOR6, -0(CH2)i-io CONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR6 i -CH=CH-COOR<6>;

R<3>je 1-5 supstutuenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži - OR<6>,

-O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)i.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>,

-NR<6>(CO) R<7>, -NR<6>(CO) OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R<8>, -NR<6>S02 R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, -S(O)0-2R<9>, -O(CH2)l-10-COOR<6>, -0(CH2)i. ioCONR<6>R<7>,- CF3, CN, N02, halogen, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>;

R<6>, R<7>i R<x>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, aril i aril-supstituisaniniži alkil;

R<9>je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil; i

R<10>je 1-5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži niži alkil,

- OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, -0( CH2) i. sOR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, -NR<6>(CO) OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R<8>, -NR<6>S02R9, -COOR<6>, -CONR6R7, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>, -S(0)()-2R<9>, -O(CH2)i.]0-COOR<6>, 0(CH2)MoCONR<6>R<7>, - CF3, -CN, - N02i halogen;

U sledećem asepktu ovaj pronalazak se odnosi na preparat koji se sastoji od: a) najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i b) najmanje jednog inhibitora apsoipcije sterola predstavljenog Formulom (VI):

ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (VI) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (VI) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (VI)

R<1>

R2i R3SUnezavisno itabrani iz grupe koja sadrži - CH2, -CH(niži alkil)-, -C(di-niži alkil)- , -CH=CH- i -C(niži alkil)=CH; ili Rizajedno sa susednom R2ili Rizajedno sa susednom R3grupom obrazuju -CH=CH- ili -CH=C (niži alkil)- grupu; u i v su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, pod uslovom da oba nisu nula; i pod uslovom da kada je R2, -CH=CH- ili -CH=C (niži alkil), tada je v, 1; pod uslovom da kada je R3, -CH=CH-ili CH=C (niži alkil), uje 1, pod uslovom da kada je v, 2 ili 3, R2grupe mogu biti iste ili različite; i pod uslovom da kada je u, 2 ili 3, R3grupe mogu biti iste ili različite; R4 je odabran iz grupe koju čine B-(CH2)mC(0)-, gde je m, 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; B-(CH2)-q- gde je q, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; B-(CH2)e -Z-(CH2)r-, gde je Z, -0-. -C(O)-, fenilen, -N(RX)- ili -S(O)o_2-, e je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 i r je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, pod uslovom da zbir e i r iznosi 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; B-(C2-C6alkenilen)-; B-(C2-Cćalkadienilen)-; B-(CH2)t-Z-(C2-Cf, alkenilen)-; gde je Z kao što je prethodno definisano i gde je t, 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 i q je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, pod uslovom da zbir f i g iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; B-(CH2)t- V-(C2-C6 alkenilen)- ili B-(C2-C6alkenilen)- V-(CH2)t-, gde su V i t, kao što je prethodno definisano, pod uslovom da zbir t i broja ugljenikovih atoma u alkilenskom lancu iznosi 2, 3, 4, 5 ili 6; B-(CH2)aZ-(CH2)b- V-(CH2)d-, gde su Z i v, kao što je ranije definisano i a, b i d su nezavisno 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, pod trgovačkim nazivom uslovom da zbir a, b i d iznosi 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6; ili T-(CH2)s-, gde j T, cikloalkil od 3-6 ugljenikova atoma i s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; ili Rii R4zajedno grade grupu B je izabran od indanil, indenil, naftil, tetrahidronaftil, heteroaril ili W-supstituisani heteroaril, gre je heteroaril azabran iz grupe koja sadrži pirolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, tienil, oksazolil i furanil, i za heterorile koji sadrže azot, njihove N-okside, ili

W je 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži niže alkile, hidroksi niže alkile, niže alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksikarbonilakoksi, (niži alkoksiimino)-niži alkil, niži alkandioil, niži alkil niži alkandioil, aliloksi, - CF3, -OCF3, benzil, R7-benzil, benziloksi, R7-benziloksi, fenoksi, R7-fenoksi, dioksoalanil, N02, - N(R«)( R9), N(Rx)R(9)-mži alkilen, NR(8)R(9)-niži alkilenoksi-, OH, halogeno, -CN, -N3, -NHC(0)0R,(1, -NHC(O)R,0, Rn02SNH-, (Ru02S)2N-, -S(0)2NH2, -S(0)o-2R8, terciajini-butildimetil-siloksimetil, -C(0)Ri2, -COOR19,

-CON(Rk)R(9). -CH=CHC(0)R,2, -niži alkilen-C(0)R12, Ri0C(O)(niži alkilenoksi)-,

N(R«)R(9)C(0)(niži alkilenoksi)- i

:a supstituciju na ugljenikovim

atomima u prstenu i supstituente na sustiruisanim azotovim atomima u heteroril prstenu, ako su prisutni, izabrani su iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, -C(0)ORio, - C(0)Rio, OH,- N(R«)( R9)-niži alkilenoksi-, -S(0)2N H2i 2-(trimetilsilil)-etoksimetil;

R7je 1 -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadržiniži alkil, niži alkoksi, - COOH, N02, -N(R«)( R9), OH, i halogeno;

Rsi R9su nezavisno izabrani od vodonika i nižeg alkila;

Rio je izabran od nižeg alkila, fenila, R<7->fenila, benzila ili R<7>benzila,

Ri 1 je izabran od OH, nižeg alkila, fenila, benzila, R<7->fenila, ili R<7->benzila;

Ri2 je izabran između H, OH, alkoksi, fenoksi, benziloksi,

-N(Rx)( R9), nižeg alkila, fenila ili R7-fenila;

R13je izabran od -O-, - CH2-, -NH-, -N (niži alkil)- ili -NC(0)Ri9,

Ris, Rif, i R17su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i grupe definisani za W; ili R15je vodonik i Ri6i R17, zajedno sa susednim ugljenikovim atomom za koji su vezani, grade dioksoanil prsten;

R19je vodonik, niži alkil, fenil ili fenil niži alkil; i

R2n i R?i su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži fenil, W-supstituisani

fenil, nafti], W-supstituisani naftil, andanil, indenil, tetrahidronaftil, benzodioksolil, heteroaril, W-sustituisani heteroaril, benzokondenzovani heterorail, W-supstituisani benzokondenzovani heteroaril i ciklopropil, gde je heteroaril gore defmisan;

U sledećem pristupu ovaj pronalazak se odnosi na preparat koji se sastoji od: a) najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; ib) najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog formulom (VII):

ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (VII) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (VII) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (VII)

A je -CH=CH-, C=C- ili -( CH2)p- gde je p jednako 0, 1 ili 2;

B je

E je Cio do C20alkil ili -C(0)-C(9do Ci9)-alkil, gde je alkil prav ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više duplih veza;

R je voodonik, C1-C15alkil, pravi ili razgranat, zasićen ilil sadrži jednu ili više duplih veza, ili B-( CH2)r-, gde je r jednako 0, 1,2, ili 3,

Ri, R2, i R:!su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil,

Niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogeno, niži alkilamino, di-niži alkilamino , - NHC(0)OR5, Rr,02SNH- i -S(0)2NH2;

R<4>je

gde je n jednako o, 1, 2 ili 3;

R5 je niži alkil; i

Rf, je OH, niži alkil, fenil, benzil,ili supstituisani fenil gde su supstitunti 1 -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogeno, niži alkilamino i di-niži alkilamino;

U narednom pristupu ovaj pronalazak se odnosi na preparat koji se sastoji od: a) najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i b) najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog Formulom (VIII):

ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (VIII) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (VIII) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (VIII)

R26jeHih OG1;

G i G<1>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži:

uz uslov da kad je R<26>H ili OH, G nije H; R, R" i Rb su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -OH, halogeno, -NH2, azido, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)-alkoksi ili -W-R<30>; W je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NH-C(O)-, -O-, C(O)-, -NH-C(0)-N(R<31>)-, i -0-C(S)-N(R<31>)-;

R<2>i R<fi>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-C6)alkil, aril i aril(C,-C6)alkil;

R3,R4,R~\R7 ,R3a i R<4a>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Cfi)alkil, anl(C,-C6)alkil, -C(0)( d-C6)alkil i -C(0)aril

R~ 30 je izabran iz grupe koja sadrži R 32 -supstituisani T, R 32-supstituisani -T-( Cj-C6)alkil, R,2-supstituisani-(C2-C4)alkenil, R<32->supstituisani -( Ci-Ce)alkil, R<32->supstituisani-(C3-C7)cikloalkil i R<32->supstituisani-( C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil;

R<31>je izabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-C4)alkila;

T je izabran iz grupe koja sadrži fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, isoksazolil, tiezolil, isotiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil;

R " je nezavisno izabran od 1 -3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (C]-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, NO2, (Cj-C^alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfrnil, (Ci-C4)alkilsulfonil,

-NH(CH3)2, -C(0)-NH(Ci-C4)alkil, -C(0)-N((Ci-C4)alkil)2, -C(0)-( Ci-C4)alkoksi i prolidinkarbonil; ili R" 32 je kovalentna veza i R 31 , azot za koji je on vezan i R 32 grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu ili (C|-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu; Ar<1>je aril ili R<10->supstituisani aril; Ar<2>je aril ili R1'-supstituisani aril; Q je veza ili, sa ugljenikovim atomom u položaju 3 azetidinona, gradi spiro grupu R<1>je izabran iz grupe koja sadrži -( CH2)q-, gde je q jednako 2-6, uz uslov da kada Q gradi spiro prsten, q može takodje biti o ili 1; -( CH2)e-E-( CH2)r-gde je E -0-, -C(0)-, fenilen, -NR<22>- ili -S(0)0-2-, e je 0-5 i r je 0-5, uz uslov da zbir e i iznosi 1-6;

-(C2-C6)alkenilen-; i

-( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je V C3-C6cikloalkilen, f iznosi 1-5 i g je 0-5, uz uslov da zbir f i g 1-6;

R<l2>je

R<13>i R<14>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(Ci-C6alkil)-, - C(di(C!-C6)alkil), -CH=CH- i -C(Ci-C6alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(Ci-C6alkil)- grupu;

a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0,

uz uslov da kad je R<13>-CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, a je jednako 1;

uz uslov da kad je R<13>-CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, bje jednako 1;

uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu da budu isti ili različiti;

i kad je Q veza, R<1>može biti takođe:

M je -O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2-;

X, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(Ci-Ce)alkil- i

-C(di(C,-C6)alkiU

R<1>" i R11 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (Ci-C6)alkil, OR<19>, -0(CO)R<19,>- 0(CO)R<21>, -0(CH2)i.5OR<19>, 0(CO)NR<19>R<20>, NR<19>R<20>, NR<19>(CO)R<20>, NR19 (CO)OR21, NR19 (CO)NR20R25, NR<19>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR<19>R<20>,-COR<19>, -S02NR<19>R20,S(O)0-2R21, -0(CH2),_,„-COOR<19>, -O(CH2)i.10-CONR19R20, -(Ci-C6<a>lkilen)-COOR<19>, - CH=CH-COOR<19>, -CF3, -CN, N02i halogen;

R<1>""<1>i R<17>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<19>, -0(CO)R<19>, - 0(CO)R<21>i -O(CO) NR19R<20>;

R1<6>i RIX su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-Cć)alkil i aril, ili R<15>i R<16>zaje<d>no su =0 ili R<17>i R<18>su zaje<d>no =0,

d je 1, 2 ili 3;

hjeO, 1, 2, 3 ili 4;

s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; m, n i p su nezavisno 0-4;

pod uslovom daje barem jedan od s i t, 1, a zbir m, n, p, s i t iznosi 1-6;

pod uslovom da kada je p, 0 i t je 1, zbir m, s, i n iznosi 1-5; i pod uslovom da kada je p, 0 i s je I, zbir m, t i n je 1-5;

v je 0 ili l,

j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom daje zbir j, k i v inosi 1-5,

I kada je Q, veza i R<1>je

, Ar<1>može biti i piridil,

izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili priridazinil;

R<19>i R<20>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-C6)alkil, aril i aril supstituisani (Ci-Q)alkil;

R<21>je (Ci-Cejalkil, aril ili R<24->supstituisani aril;

R22 je H, (d-OOalkil, arili(Ci-C6)alkil, -C(0)R<19>ili-COOR<19>;

R<2>"<5>i R<24>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-C6)alkil, (C-Csjalkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halogen i

R<25>je H, -OH, ili (C,-C6)alkoksi;

U sledećem pristupu ovaj pronalazak se odnosi na preparat koji se sastoji od: a) najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i b) najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog Formulom (IX):

ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (IX) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (IX) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (IX)

R<26>je izabran iz grupe koja sadrži:

a) OH;

b) OCH3,

c) flor i

d) hlor;

R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od

,-S03H; prirodnih i neprirodnih arnino kiselina;

R, R<a>i Rb su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -OH, halogen, -NH2, azido, (C,-Cf,)alkoksi(Ci-C6)-alkoksi i -W- R<30>;

W je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)- , -NH-C(0)-N(R31) i -0-C(S)-N(R31)-;

R<2>i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-C6)alkil, aril i aril(Ci-C6)alkil;

R3, R<4>, R\ R<7>, R3a i R<4>a su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C,-Cf,)alkil, anl(C,-C6)alkil, -C(0)( Ci-C6)alkil i -C(0)aril;

R<3>" je nezavisno izabran izgrupe koja se sastojiodR<32->supstituisanog T, R<32->supstituisanog-T-( Ci-Cćjalkila, R<32->supstituisanog-(C2-C4)alkenila, R<32->supstituisanog-( Ci-C6)a1kila, R<32->supstituisanog-( C3-C7)cikloalkila i R<32->supstituisanog-( C3-C7) ciklo alkila( Ci -Cfi)alkila;

R<31>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-C4)alkila;

T je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil;

R<32>je nezavisno izabran od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži HJialogen, (Ci-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, - N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (C,-C4)alkilsulfanil, (C,-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil, N(CH3)2, -C(O)-NH(C,-C4)alkil, -C(0)-N((C,-C4)alkil)2, -C(0)-(Ci-C4)alkil, -C(0)-( d-C4)alkoksi i pirolidinilkarbonil; ili R<32>je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je vezan i R<32>grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil, ili morfolinil grupu, ili (Q-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu;

Ar' je aril, R<10->supstituisani aril, piridil, izoksazolil furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piradizinil;

Ar je aril ili R<n->supstituisani aril;

Q je -( CH2)q-, gde je q , 2-6, ili sa ugljenikovilm atomom u položaju 3 prstena

azetidinona, gradi spiro grupu 1

,,12 •

R je

R i R su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - CH2-, -CH(Ci-Cealkil)-,-C(di(Ci-Cfi)alkil, -CH=CH- i -C(Ci-Q)aM)=CHs ili R<12>zajedno sa susednilR1<3>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH- ili -CH=C(Ci-C6)alkil- grupu; a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da oba nisu 0; uz uslov da kad je R<13>- CH=CH-ili -C(C,-C6)alkil=CH-, a je jednako 1; uz uslov da kad je R<14>-CH=CH- ili -C(C|-C6alkil)=CH-, be je 1; uz uslov da kad je ajednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu biti isti ili različiti;

R10 i R11 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (Ci-C6)alkil, -OR<19>, -O(CO) R<19>, -O(CO) R<21>, - 0(CH2),.5OR<ly>, -0(CO)NR<19>R<20>, -NR<19>R<20>, -NR<19>(CO)R<20>, -N R<19>(CO)OR<21>, -NR<19>(CO)N R<2n>R<25.>-NR<19>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR<19>R<20>, -COR<19>, - S02NR<19>R<20>, -S(O)0-2R<2>', -0(CH2)MO-COOR<19>, -0(CH2)MOCONR<19>R<20>, -( Ci-C6alkilen)-COOR19, - CH=CH-COOR<19>, - CF3, -CN, - N02i halogen;

R<19>i R20 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Cćjalkil, aril i aril supstituisani (Ci-C6)alkil;

R<21>je (Ci-C(j)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril;

R22 je H, (C,-C6)alkil, ai-il(Ci-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>;

R23i R<24>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži H, (Ci-OOalkil, (C|-C6)alkoksi, -COOH, N02, NR<19>R<20>-OH i halogen, i

R<25>je H, -OH, ili (Ci-C6)alkoksi;

Terapeutske kombinacije naznačene tim što sadrže (a) prvu određenu količinu najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i (b) drugu određenu količinu najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenim formulama (J-X1) i njihovih izomera, ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja formula (1-XI) ili njihovih izomera, ili proleka jedinjenja formula(I-XI) ili njihovih izomera soli ili solvata, gde prva određena količina i druga određena količina zajedno sadržavaju terapeutski efikasnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncetracije sterola u plazmi sisara.

Farmaceutski preparati za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenja koncetracije sterola u plazmi sisara, naznačene time što sadrže terpeutski efikasnu količinu gore pomenutih preparata ili terapeutskih kombinacija i farmaceutski prihvatljivih nosača su takodje prikazani.

Metode za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenja koncetracije sterola u plazmi sisara, koji uključuju primenu efikasne količine gore pomenutih preparata ili terapeutskih kombinacija kod sisara kojima je takvo lečenje potrebno su takodje predložene.

Osim u radnim primerima ili gde je drugačije naznačeno, svi brojevi koji označavaju količine sastojaka, uslove reakcija itd korišćeni u specifikaciji i zahtevima treba da se sli vate kao modifikovani u svim primerima izrazom "oko".

DETALJAN OPIS

Preparati ili terapeutske kombinacije u ovom pronalasku su naznačene najmanje jednim (jednim ili više) aktivatorom receptora aktiviranog peroksizom proliferatora (PPAR). Ovi aktivatori deluju kao agonisti zareceptore aktivirane peroksizom proliferatorom Tri subtipa PPAR su identifikovana, i ti su označeni kao peroksizom-proliferotorom aktirviran receptor alfa, (PPAR a), peroksizom proliferatorom aktiviran receptor gama (PPAR y) i peroksizom proliferatorom aktiviran receptor delta (PPAR 8). Treba napomenuti da (PPAR 5) se takodje pominje u literaturi kao PPAR p i kao NUC1, i svaki od tih imena se odnosi na isti receptor.

PPAR a reguliše metabolizam lipida. PPAR a je akiviran fibratima i i sa više masnih kiselina srednjeg ili dugog lanca i uključenje u stimulaciju P -oksidacije masnih kiselina. PPARyreceptor subtipovi su ukjlučeni u aktivaciju programa diferencijacije adipocita i nisu uključeni u stimulaciju proliferacije peroksizoma u jetri.PPAR 5 su identifikovani kao korisni u povećanju nivoa lipoproteina velike gustine (FfDL) kod ljudi Vidinpr, W097/28149.

PPAR a aktivator jedinjenja su korisna, između ostalog za smanjenje triglicerida, umereno smanjivanje nivoa LDL i povećanje nivoa HDL. Primeri PPAR a aktivatora korišćemh u preparatima ovog pronalaska uključuju fibrate.

Neograničujući primeri pogodnih derivata fibrične kiseline ("fibrati") uključuju klofibrate (kao stoje etil 2-(p-hlorofenoksi)-2-metil-propionat, naprimer ATROMID-S® kapsule koje su komercijalno dostupne od Wyeth-Ayerst); gemfibrozil (kao stoje 5-(2,5-dimetilfenoksi)-2,2-dimetil -pentaonična koselina, na primer LOPID® tablete koje su komercijalno raspoložive od Parke Daviš); ciprofibrat(C.A.S. registar br 52214-84-3, vidi U.S. patent br 3,948,973, koji je uključen ovde kao referenca), bezafibrat (C.A.S. registar br. 41859-67-0, vidi U.S. patent br r,781,328 koji je ovde uključen kao referenca); klinofibrat (CAS. registar br 30299-08-2, vidi U.S. patent br. 3,716,583 koji je ovde uključen kao referenca); binifibrat (C.A.S. registrat br. 3,716,583 koji je ovde uključen kao referenca), lifibrol (C.A.S registar br 96609-16-4); fenofibrat (takav kao TRJCOR ® mikronizirani fenofibrat (1-metiletil estar 2- [4-(4-hlorobenzoil)fenoksi] -2-metil propionske kiseline,) koji je komercijalno raspoloživ od Abbott laboratories ili LlOANTHYL ® mikronizirani fenofibrat koji je komercijalno rapoloživ od Labortoire Founier, Franceji njihove smeše. Ova jedinjenja mogu biti korišćena u različitim oblicima, uključujući ali ne ograničujući se na oblik kiseline, soli, racemate enantiomere, zviterjone i tautomere.

Drugi primeri PPAR aktivatora korisni u praksi ovog pronalaska uključuju pogodna hlorofenil jedinjenja kao što je opisano uU.S.No. 6,028,109, koji je ovde inkorporiran kao referenca; određena supstituisana fenilpropionska jedinjenja kao što je opisano u VVO00/75103 koji je ovde uključen kao referenca; i PPAR a aktivator jedinjenja kao što je opisano u WO 98/43081 koji je ovde uključen kao referenca

Neograničujući primeri pogodnih PPAR y aktivatora korisnih u preparatima ovog pronalaska uključuju pogodne derivate glitazona ili tiazolidindiona, kao što su troglitazon( takav kao REZULIN ® troglitazon (-5[[ 4 [3,4-dihidro-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1 -benzopiran-2il)metoksi] fenil] metil]-2-4-tiazolidindion) komercijalno dostupan od Parke-Davis); rosiglitazon( takav kao AVANDIA® rosiglitazon maleat (-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoksi] fenil]metil] -2,4-tiazolidindion, (Z)-2-butandioat)

(1:1) komercijalno raspoloživ od SmithKline Beecham) i pioglitazon (takav kao ACTOS™ pioglitazon hidrohlorid(5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)etoksi] fenil] metil] -2,4-tiazolidindion monohloridjkomercijalno dostupa od Takeda Pharmaceuticals). Drugi korisni tiazohdmdioni obuhvataju ciglitazon, englitazon, darglitazon i BRL 49653 kao

što je opisano u VVO 98/05331 koji je ovde uključen kao referenca; PPAR y aktivator jedinjenja otkrivena u VVO00/76488 koji je ovde uljučen kao referenca; i PPAR y aktivator jedinjenja opisana u U. S: patentu No.5,994,554 koji je ovde uklučen kao referenca.

Druga pogodna PPAR y aktivator jedinjenja ukljičuju određene acetilfenole,kao stoje opisano u U.S. patentu No. 5,859,051, koji je ovde inkorporiran kao referenca; Određena kinolin fenil jedinjenja kao stoje opisano u VVO 99/20275 koji je ovde inkorporiran kao referenca; aril jedinjenja kao što je opisano u "VVO 99/38845, koji je ovde uljučen kao referenca; odredjena 1,4-disupstituisana fenil jedinjenja kao što je opisano u VVO00/63161; neka aril jedinjenja kao što je objavljeno u WO01/00579, koji je ovde ukl jučen kao referenca; jedinjenja benzojeve kiseline kao što je objavljeno u WO 01/12612 i Wo 01/12187 koji su ovde uključeni kao referenca; i supstituisana jedinjenja 4-hidroksi-fenilalkonik kiseline kao što je objavljeno u VVO 97/31907koji je ovde uključen kao referenca.

PPAR 5 jedinjenja su pogodna, između ostalog, za smanjenje nivoa triglicerida ili povećanje nivoa HDL. Neograničavajući primeri pogodnih PPAR 5 aktivatora korisnih u preparatima ovog pronalaska uključuju pogodne derivate tiazola i oksazola, kao C. A registar No 3173 18-32-4, kao što je objavljeno u VVO 01/00603 koji je ovde uključen kao referenca; neke fluoro, hloro ili fenoksi fenilacetik kiseline

Kao što je objavljeno u VVO 97/28149 koji je ovde uključen kao referenca; pogodni analozi ne-(3 -oksidujuće masne kiseline kao što je objavljeno u U.S.patentu No 5,093,365 koji je ovde uljučen kao referenca; i PPAR 5 aktivator jedinjenja objavljena u VVO 99/04815 koji je ovde uljučen kao referenca.

Osim toga, jedinjenja koja imaju višestruku funkcionalnost za aktiviranje reznih kombinacija PPAR a , PPAR y i PPAR 5 takodje su korisna u preparatima ovog pronalaska. Neograničujući primeri obuhvataju neka supstituisana aril jedinjenja kao što je objavljeno u U.S. patentu No. 6,248,781; VVO 00/23416; VVO 00/23415; VVO 00/23425; VVO 00/23445; VVO 00/23451; i VVO 00/63153, koji su svi ovde uključeni kao reference. Koji su opisani kao pogodni PPARa i/ili PPARy aktivator jedinjenja. Drugi neograničavajući primeri pogodnih PPAR a i/ili PPARy aktivator jedinjenja uključuju aktivator jedinjenja kao što je objavljeno u VVO 97/25042, koji je ovde uklučen kao referenca, aktivator jedinjenja kao što je objavljeno u VVO/63190 koji je ovde uključen kao rerefenca; aktivator jedinjenja kao što je objavljeno u VVO 01/21181 koji je ovde uključen kao referenca; biaril-oksa(tia)zol jedinjenja kao stoje objavljeno u VVO 01/16120 koji je ovde uključen kao referenca; jedinjenja aktivatora kao što je objavljeno u VVO 00/63196 i VVO 00/63209 koji su ovde uključeni kao referenca; supstituisana 5-aril-2,4-tiazolidindion jedinjenja kao što je objavljeno u U.S.patentuNo. 6,008,237 koji je ovde uključen kao referenca; ariltiazolidindion i ariloksazolidindion jedinjenja kao stoje objavljeno u VVO 00/78312 i VVO 00/78313G koji su ovde uključeni kao referenca; GW233 1 ili (2-(4-[ difluorofenil] -lheptilureidojetil fenoksi-2-metilibiturik jedinjenja

kao što je objavljeno u VVO 98/05331 koji je ovde uključen kao referenca; aril jedinjenja kao što je objavljeno u U.S. patentu No. 6,166,049 koji je ovde uključen kao referenca; oksazol jedinjenja kao što je objavljeno u VVO 01/17994 koji je ovde uključen kao referenca; i ditiolan jedinjenja kao što je objavljeno u VVO 01/25225 i VVO 01/25226 koji su ovde uključeni kao referenca.

Druga pogodna jedinjenja PPAR aktivatora obuhvataju benzitiazolidin-2,4-dion jedinjenja kao što je objavljeno u VVO 01/14349, VVO 01/14350 i VVO 01/04351 koji su ovde uključeni kao referemca; merkaptokarboksilna jedinjenja kao stoje objavljeno u VVO 00/50392 koji je ovde uključen kao rferenca; askofuranon jedinjenja kao što je objavljeno u VVO 00/53563 koji je ovde uključen kao referenca; karboksilna jedinjenja kao što je objavljeno u VVO 99/46232 koji je ovdeuključen kao referenca; jedinjenja kao što je objavljeno u 99/12534 koji je ovde uključen kao referenca ; benzen jedinjenja kao što je objaljeno u VVO 99/15520 koji je ovde uključen kao referenca; o-anisamid jedinjenja kao što je objavljno u VVO 01/21578 koji je ovde uključen kao referenca; i jedinjenja PPAR aktivatora kao što je objlavljeno u VVO 01/40192 koji jeovde uključen kao referenca.

Aktivator(i) receptora aktiviranih peroksizom proliferatora se primenjuju u terapeutski efikasnim količinama za lečenje specifičnih stanja, na primer u dnevnoj dozi mogu da budu u opsegu od oko 0.1 do oko 1000 mg na dan, prvenstveno oko 0.25 do oko 50 mg na dan, i još bolje 10 mg na dan, dato u jednoj dozi ili 2-4 podeljene doze. Prava doza , međutim, odredjena je posetom lekaru i zavisi od takvih faktora kao što su efikasnost primenjenog leka, starost, težina, stanje i reakcija pacijenta.

Izraz "terapeutski efikasana količina" znači da će količina terapeutskog agensa preparata, kao što je aktivator(i) receptora aktiviranih peroksizom proliferatora, inhibitor(i) apsorpcije sterola i drugi farmakološki ili terapeutski agensi niže opisani, izazavati biološku ili ili medicincku reakciju tkiva, sistema , životinje ili sisara koju je tražio administator (kao što je istraživač, lekar ili veterinar) koja uključuje ublažavanje simptoma stanja ili bolesti koja je lečena i prevenciju, usporavajući ili zaustavljajući progresiju jednog ili više stanja, na primer vaskularnih stanja, kao što je hiperlipidemija ( na primer ateroskleroza, hiperholesterolemija ili sitosterolemija), vaskulama zapalenja, udar, diabetis, gojaznost i/ili da redukuje nivo sterola (kao što je holesterol) u plazmi.

Kao što je korišćeno ovde "kombinaciona terapija" ili "terapeutska kombinacija" znači primenu dva ili više terapeutskih agenasa, kao što su aktiivator(i) receptora aktiviranih periksizom proliferatorom, inhibitor(i) apsoipcije sterola, za prevenciju ili lečenje stanja, na primer vaskularnih stanja na primer vaskularnih stanja, kao što je hiperlipidemija ( na primer ateroskleroza, hiperholesterolemija ili sitosterolemija), vaskulama zapalenja, udar, diabetis, gojaznost i/ili da redukuje nivo sterola (kao što je holesterol) u plazmi. Kao što je korišćen ovde "vaskularni"označava kardiovaskularna cerebrovaskulama i njihovu kombinaciju. Preparati, kombinacije i lekovi ovog pronalaska mogu se primenjivati na bilo koji pogodan način koji proizvodi kontakt ovih jedinjenja sa mestom akcije u telu, na primer u plazmi, jetri ili tankom crevu sisara ili ljudi. Takva primena uključuju primenu ovih terapeuskih agenasa suštinski istovremeno , u jednoj tableti ili kapsuli koja ima fiksirani odnos aktivnih sastojaka ili u više odvojenih kapsula za svaki terapeutski agens. Takodje, ovakva primena uključuje uzastopno korišćenje svakog tipa terapeutskog agensa.. U jednom ili drugom slučaju, lečenje koje koristi kombinacionu terapiju će obezbediti delotvorne efekte u lečenju stanja. Potencijalna prednost kombinacione terapije opisane ovde može biti redukcija potrebne količine po jedinačnog terapeutskog jedinjenja ili ukupne količine terapeutskih jedinjenja koja su efikasna u lečenju stanja. Korišćenjem kombinacije terapeutskih agenasa nepoželjna dejstva pojedinačnih jedinjenja mogu biti smanjena u poredjenju sa monoterapijom, što može da učini da pacijent lakše prihvati terapiju. Takodje terapeutski agensi mogu biti izabrani tako da obezbede širi opseg komplimentamog efekta ili komplimentarnog načina dejstva.

Kao što je gore razmotreno, preparat, farmaceutski preparati i terapeutske kombinacije ovog pronalaska označavaju jedan ili više supstituisanih azetidinon ili supsituisanih f3-laktam inhibitora apsorpcije sterola koji su niže detaljno razmatrani . Kao sto je ovde korišćeno "inhibitor apsorpcije sterola" znači jedinjene sposobno da inhibira apsorpciju jednog ili više sterola, uključujući ali ne i ograničavajući se na holesterol, frtosterole (kao što su sitosterol, kampesterol, stigmasterol i avenosterol), 5a - stanole(kao što su holestanol, 5a -kampestanol, 5a -sitostanol) i njihovu smešu, kada se daju sisarima ili ljudima u terapeutski efektivnim (za inhibiciju apsoipcije sterola) količinama.

U preferentnom pristupu inhibitori apsorpcije sterola koji se koriste za preparate, terapeutske kombinacije ili postupke ovog pronalaska su predstavljeni Formulom (1):

Ar' i Ar<2>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od aril i R<4>supstituisanih arila;

Ar"'je aril ili R<3>supstituisani aril;

X, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji -od -CH2-,-CH(niži alkil)-

i -C(di-niži alkil)-;

R i R2 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<6>, -0(CO)R<6>, - 0(RCO)ORy i -0(CO)NR<6>R<7>;

R<1>i R<1>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila;

q je 0 ili 1;

r je 0 ili 1;

m, n i p su nezavisno izabrani od 0, 1, 2, 3 ili 4; pod uslovom da je bar jedan od q i r 1, i zbir m, n, p, q i r je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i uz uslov daje p 0 ili 1, zbir m,q i nje 1, 2, 3, 4 ili 5;

R<4>je 1-5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od nižih alkila, - OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, - NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, CONR<6>R<7>, - S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>,-0(CH2)i-io COOR6, - 0(CH2)MoCONR<6>R<7>, -(niži alkilen) COOR<6>, - CH=CH-COOR<6>, -CF3, -CN, -N02i halogen.;

R" je 1 -5 supstutuenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>,

-O(CO) R<6>, -0(CO)OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>,

- NR<6>(CO) R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, - NR<6>(CO) NR<7>R<8>, - NR<6>S02R<9>, -COOR<6>,

-CONR<G>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, - 0(CH2)mo -COOR6,

-0(CH2),.,„ CONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>;

R°, R i R su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i nižeg alkila supstituisnog arilom; i

R9 je niži alkil, aril, ili arilom supstituisani niži alkil.

Prvenstveno, R4 je 1-3 nezavisno izabrana supstituenata, iR4 je prvenstveno

1 -3 nezavisno izabrana supstituenata.

Kao što je ovde korišćeno, izraz "alkil" ili "niži alkil"znači pravi ili razgranati lanac alkilnih lanaca koji imaju 1-6 ugljenikovih atoma i "alkoksi" označava alkoksi grupu koja ima 1 -6 ugljenikovih atoma. Neograničavajući primeri nižih alkilnih grupa iključuju, na primer metil, etil, propil i butil grupe.

"Alkenil" označava prave ili razgranate ugljenikove lance koji imaju jednu ili više duplih veza u lancu, konjugovanih ili nekonjugovanih. Na sličan način, "alkinil" označava prave ili razgranate ugljenikove lance koji imaju jednu ili više trostrukih veza u lancu. Tamo gde alkil, alkenil ili alkinil lanci vezuju dve druge promenljive veličine pa je prema dvovalentan koripćeni su izrazi alkilen, alkenilen i alkinilen.

"Cikloalkil" znači zasićeni ugljenikov prssten od 1-3 ugljenikovih atoma, dok se "cikloalkilen" odnosi na odgovarajući dvovalentni prsten, gde se druge grupe mogu vezivati za bilo koji pozicioni izomer.

"Halogen" se odnosi na radukale fluora, hlora, broma i joda.

"Aril" znači fenil, naftil, indenil, tetrahidronaftil ili indanil.

"Fenilen" iznačava dbovalentnu fenil grupu, uključujući orto, meta i para supstituciju.

Izrazi gde je , na primer, rečeno da su R, R<1>, R<2>i R<3>nezavisno izabrani iz grupe supstituenata, znači da su R, R<1>, R<2>i R<3>nezavisno izabrani, ali takodje da da tamo gde se promenljive R, R<1>, R2 i R~\pojavljuju u molekulu više nego jedanput, svaki put je nezavisno izabran, (tj ., ako je R -OR<6>, gde R<6>vodonik, R<2>može biti OR<6>gde je R<6>niži alkil. Stručnjak će prepoznati de će veličina i priroda jednog ili više supstituenata uticati na broj supstituenata koji mogu biti prisutni.

Jedinjenja ovog pronalaska imaju bar jedan asimetrični uglenikov atom i zato svi izomeri, uključujući enantiomere, stereoizomere, rotamere, tautomere i racemate jedinjenja formula (I-XI) (gde postoje) su zamišljena kao deo ovog pronalaska. Pronalazak uključuje d i 1 izomere kako u čistom obliku tako i u smešama, uključujući racemske smeše. Izomeri mogu biti napravljeni konvecionalnim tehnikama, bilo reakcijom optički čistih ili optički obogaćenih početnih materijala ili razdvajanjem izomera jedinjenja formula I - XI. Izomeri mogu da uključuju geometrijske izomere, tj. kada je prisutna dupla veza.

Stručnjaci će razumeti da kod nekih od izomera jedinjenja formula I -XI, jedan izomer će imati veću farmakološku aktivnost nego drugi izomeri.

Jedinjenja ovog pronalaska sa arnino grupom mogu da grade farmaceutski prihvatljive soli sa organskim i neorganskim kiselinama. Primeri pogodnih kiselina za stvaranje soli su hlorovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, limunska, oksalna, malonska, salicilna, jabučna, fumarna, sukcinska, askorbinska, maleinska, metansulfonska i druge mineralne i karboksilne kiseline dobro poznate u struci. Soli se prave kontaktom slobodnog baznog oblika sa količinom željene kiseline dovoljnom da se stvori so. Slobodni bazni oblik može biti regenerisan tretiranjem soli sa pogodnim razblaženim vodenim baznim rastvorom, kao stoje razblaženi vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Oblik slobodne baze se razlikuje od oblika odgovarajućih soli u određnim fizičkim osobinama, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali su soli inače ekvivalentne odgovarajućim baznim oblicima za svrhe ovog pronalaska.

Određena jedinjenja pronalaska su kisela (tj, ona jedinjenja koja sadrže karboksilnu grupu). Ova jedinjenja grade farmaceutski prihvatljive soli sa neorganskim i organskim bazama. Primeri takvih soli su soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma, zlata i srebra. Ovde su uključene i soli nagrđene sa farmacutski prihvatljivim aminima, kao što su amonijak, alkil amini, hidroksialkil amini, N-metilglukaimn i slični.

Kako je korišćeno ovde, "solvat" znači molekulski ili jonski kompleks

molekula ili jona rastvarača sa onima rastvorka (na primer jedno ili više jedinjenja formule I-X1, izomera jedinjenja formula I-XI, ili prolekova jedinjenja formula I-XI). Neograničavajući primeri pogodnih rastvarača uključuju polarne, protične rastvarače kao što je voda i/ili alkohol (na primer metanol).

Kako je korišćeno ovde, "prolek" znači jedinjenja koja su prethodnice lekova koji, posle davanja pacijentu, oslobađaju lekinvzvo nekim hernijskim ili fiziološkim procesima (tj., prolek doveden do fiziološkog pH ili akcijom enzima se pretvara u oblik željenog leka.

Preferentna jedinjenja formule (I) su ona u kojima je Ar<1>fenil ili R<4->supstituisani fenil, još bolje (4-R<4>)-supstituisani fenil. Ar2 je prvenstveno fenil ili R<4>supstituisani fenil , još bolje (4-R4)-supstituisani fenil. Ar<3>je prvenstveno fenil ili R<5>supstituisani fenil, još bolje (4-R^-supstituisani fenil. Kad je Ar<1>(4-R<4>)-supstituisani fenil, R4 je prvenstveno halogen. Kad su Ar<2>i Ar<3>, R<4>odnosno R^-supstituisani fenil, R<4>je prvensveno halogen ili OR<6>i R' je prvenstveno -OR<6>, gde je R<6>niži alkil ili vodonik. Posebno preferentna jedinjenja su ona gde svaki od Ar<1>i Ar<2>je 4-fluorofenil a Ar<3>je 4-hidroksifenil ili 4-metoksi fenil.

X, Y i Z su svaki prvenstveno -CH<2->, R<1>i R<3>su prvenstveno vodonik. R i R<2>su prvenstveno -OR<6>, gde je R<6>vodonik, ili grupa koja se lako metabolizuje u hidroksil (kao stoje -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>i -0(CO)NR<6>R<7>, ranije definisani).

Zbir m, n, p, q i r je prvenstveno 2, 3 ili 4, najbolje 3. Preferentnija su jedinjenja gde je svaki od m, n i r jednak nuli, q je 1 i p je 2.

Takodje su preferentna jedinjenja formule (I) u kojima je svaki o p, q i n jednak nuli, v je 1 i m je 2 ili 3. Još preferentnija su jedinjenja u kojima je svaki od m, n i r jednak nuli, q je 1, p je 2, Z je -CH2- i R je OR<6>, naročito kad je R<6>vodonik.

Još preferentnija su jedinjenja formule (I) u kojima su svaki od p, q i n jednaki nuli, m je 2, X je -CH2- i R2 je OR<6>, naročito kad je R<6>vodonik

Druga grupa preferentnih jedinjenja Formule (I) su ona u kojima je Ari fenil ili R<4>supstituisani fenil, Ar<2>je fenil ili R<4->supstituisani fenil i Ar<3>je R<5->sustituisani fenil. Takođe su preferentna jedinjenja u kojima je Ar<1>fenil ili R<4>supstituisani fenil, Ar<2>je fenil ili R<4->supstituisani fenil i Ar<3>je R<5->sustituisani fenil, a zbir m, n, p, q i r je 2, 3, ili 4, najbolje 3. Još preferentnija jedinjenja su ona jedinjenja u kojima je Ar<1>fenil ili R<4>supstituisani fenil, Ar<2>je fenil ili R<4->supstituisani fenil i Ar<3>je R<5->sustituisani fenil,

gde je svaki od m, n i r jednak nuli, q je 1 i p je 2, ili gde su svaki od p, q i n jednak nuli, r je 1 i mje 2 ili 3.

U preferentnom pristupu inhibitor sterola Formule (I) pogodan u preparatima, terapeutskim kombinacijama i postupcima ovog pronalaska je predstavljen sledećom Formulom (II) (ezitimib):

ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (II), ili prolekova jedinjenja Formule(II) ili soli ili solvata jedinjenja Formule(II).

Jedinjenja Formule (I) mogu biti napravljena na više različitih načina dobro poznatih stručnjacima, na primer kao sto su oni opisani u U.S. patentima br. 5,631,365, 5,767,115, 5,846,966, 6,207,822, U.S. privremenoj patentnoj prijavi br. 60/279,288 predatoj marta 28, 2001, i PCT prijavi patenta WO 93/02048, od koji je svaki uključen ovde kao referenca, i kasnije u Primeru. Na primer, pogodna jedinjenja formule (I) mogu biti napravljena postupkom koji obuhvata sledeće faze:

(a) tretiranjem laktona formula A ili B jakom bazom:

u kojima R' i R<2>' su R odnosno R<2>ili su pogodmo zaštićene hidroksi grupe; Ar<10>je Ar<1>, pogodno zaštićen hidroksi-supstituisani aril ili pogodno zaštiećeni amino-supstituisani aril; ostale promenljive su kao što je ranije definisano za formulu(I), uz uslov da u laktonu formule B, kad je svaki od n i r jednak nuli, p je 1-4;

(b) reakcijom produkta faze (a) sa iminom formule

gde je Ar<zl>), Ai<2>pogodno zaštićen hidroksi-supstituisani aril ili pogodno zaštićeni amino-supstituisani aril; a Ar<30>Ar<3>, pogodno zaštićen hidroksi-supstituisani aril ili pogodno zaštićeni amino-supstituisani aril; (c) prekidanje reakcije kiselinom; (d) neobavezno uklanjanje zaštitnih grupa sa R<1>, R 2 ', Ar 10 , Ar 20 i Ar 30, kada su

prisutne; i

(e) neobavezna funkcionalizacija hidroksi i amino supstituenata na R, R<2>, Ar<1>,

Ar2 i Ar<3>

Korišćenjem laktona gore prikazanih, dobijaju se sledeća jedinjenja formule 1A i 1B

gde su promenljive kao što je ranije definisano; i

gde su promenljive kao što je ranije definisano.

Alternativni inhibitori apsorpcije sterola korisni u preparatima, terapeutskim kombinacijama i postupcima ovog pronalaska su predstavljeni sledećom formulom(III):

ili izomeri jedinjenja Formule(III), ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (111) ili izomera jedinjenja Formule (III), ili prolekova jedinjenja Formule (III)

ili izomera, soli ili solvata jedinjenja Formule (III), gde je u Formuli (III):

Ar' je R3-supstituisan aril;

Ar2 je jeR<4>-supstituisan aril;

Ar<3>je R-supstituisan aril;

Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: - CH2-, -CH(niži alkil)- i - C(di-niži alkil)-;

A je izabran od -O-, -S-, -S(O)- ili S(0)2-;

R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, -O(CO) R<5>, -0(CO)OR<9>ili - O(CO) NR<6>R'; R2 je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ili R<1>i R<2>zajedno su =0;

q je 1, 2 ili 3;

pjeO, 1,2, 3ili4;

R<3>je I -3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, -

0(CO)R6, -0(CO)OR<9>, -0(CH2)1-50R<9>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR6R7, -NR<6>(CO) R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR6 (CO) NR<7>R<8>, -NR<6>S02-niži alkil, -NR<6>S02-aril, CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>,S(0)o-2-aiil, -O(CH2)l-10-COOR<6>, -O(CH2)l-10CONR6R<7>, o-halogeno, m-halogeno, o-niži alkil, m-niži alkil, -(niži alkilen)-COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>;

R<3>i R<4>su nezavisno 1-3 sustituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od R\ vodonika, p-nižeg alkila, arila, -N03, -CF3ip-halogeno;

R", R' i R<*>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, atil i arilom sustituisani naža alkil; i R9 je niži alkil, aril ili aril- supstituisani niži alkil;

Preferentna jedinjenja formule I uključuju ona u kojima je Ar<1>R<3->supstituisani fenil, naročito (4-R<3>)-supstituisani fenil. Ar2 je prvenstveno R<4>supstituisani fenil, naročito (4-R<4>)-supstituisani fenil. Ar3 je prvenesveno R<5>- supstituisani fenil, naročito (4-R3)-supstituisani fenil. Mono-supstitucija svakog od Ar<1>, Ar<2>i Ar<3>j preferentna.

Y i Z su prvenstveno -CH2-. R2 je prvenstveno vodonik. R<1>je prvensveno OR<6>gde je R6 vodonik, ili grupa koja se lako metabolizuje u hidroksil (kao što su -0(CO)R<6>, - 0(CO)OR<J>i -0(CO)NR R , definisane ranije). Takođe su preferentna jedinjenja u kojima su R<!>i R<2>zajedno =0.

Zbir q i p je prvenstveno 1 ili 2, bolje 1. Preferentna su jedinjenja u kojima p je nula i q jednako I Još pogodnija su jedinjenja u kojima je p nula, q je 1, Y je -CH2- i R1 je -OR6, naročito kad je R<6>vodonik.

Druga grupa prefereranih jedinjenja su ona u kojima je Ar1, R3 -supstituisani fenil, Ar<2>je R<4>-supstituisani fenil i Ar3 je R<5>-supstituisani fenil.

Takođe su pogodna jedinjenja u kojima je Ar<1>, R<3>-supstituisani fenil, Ar<2>, R4 - supstituisani fenil, i Ar3 je R<5>-supstituisani fenil, a zbir p i q je 1 ili2, posebno 1. Još su pogodnija jedinjenja gde je Ar<1>, R<3>-supstituisani fenil, Ar<2>, R<4->supstituisani fenil, i Ar<3>je R'^ -supstituisani fenil, p je nula i q je 1.

Poželjno je da je A, -O-

Preferantno je za R<3>daje -COOR<6>, CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2-alkil, (0)().2-aril, N02ili halogeno. Pogodnija definicija za R<3>je de je halogeno, posebno fluoro ili hloro.

Poželjno za R<4>jedaje halogen, niži alkil, - OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>. - 0(CO)NR<6>R<7>, NR<6>R<7>, COR<6>ili halogeno , gde su R<6>i R<7>nezavisno vodonik ili niži alkil i poželjno je daje R<9>, niži alkil. Preferentnija definicija za R4 je daje vodonik ili halogeno, posebno fluoro ili hloro.

R<5>je - OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>. -0(CO)NR<6>R<7>, NR<6>R<7>-(niži alkilen ) - COOR<6>ili CH=CH-COOR6, gde su R<6>i R<7>nezavisno vodonik ili niži alkil, i poželjno je daje R<9>, niži alkil. Još pogodnija je denicija za R<5>daje - OR<6>, -(niži alkilen)COOR<6>, ili

-CH=CH-COOR<6>, pri čemu je poželjno daje R<6>, vodonik ili niži alkil.

Postupci za dobijanje jedinjenja Formule III su poznati prosečnom stručnjaku. Ne ograničavajući primeri pogodnih postupaka su opisani u U.S Patentu Br.5,688,990 koji je ovde inkorporiran referencom.

U sledećem pristupu, inhibitori apsorpcije sterola koji ulaze u sastav preparata, terapeutskih kombinacija i postupaka ovog pronalaska su prikazani Formulom (IV):

ili izomeri jedinjenja Formule(IV), ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (JV) ili izomera jedinjenja Formule (IV), ili prolekova jedinjenja Formule (IV) ili izomera, soli ili solvata jedinjenja Formule (IV), gde je u Formuli (IV): A je izabran iz grupe koja se sastoji od R<2>-supstituisanih heterocikloalkila, R<2>- supstituisanih heteroarila, R<2>supstituisanih benzokondenzovanih heterocikloalkila, i R<2>- supstituisanih benzokondenzovanih heteroarila; Ar<1>je aril iliR<3->supstutuisani aril; Ar<2>je aril ili R<4>supstituisani aril; Q je veza ili, sa uglenikom u položaju 3 prstena azetidonina, gradi spiro grupu

R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od:

-(CH2)q-, gde je q 2-6, a kad Q gradi spiro prstan, q može takodje biti 0 ili 1;

-( CH2)e-G-( CH2)r-, gde je G -0-,-C(0)-, fenilen, -NR<8->ili-S(O)0-2, E je 0-5 i r je

0-5, ako je zbir e i r 1-6.

-(C2-C6)alkililene)-; i

-( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je V, C3-C6cikloalkilen, f je 1-5 i g je 0-5, ako je zbir f i

g 1-6.

R<3>je izabran od :

R<6>i R<7>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od- CH2-, -CH(Ci-C6alkil)-, -CH=CH- i -C(C| -C6alkil)=CH-; ili R<5>zajedno sa susednim R<6>, ili r % zajedno sa susednim R<7>, grade -CH=CH-ili -CH=CH(Ci-C6alkil)- grupu;

a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0; uz uslov da kad je R<6>- CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH- a je jednako 1; uz uslov da kad je a jednako 2 ili ili 3,

R6 mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<7>mogu da budu isti ili različiti;

i kad je Q veza, R<1>može takodje biti izabran od:

gde IVI je -0-,-S-, -S(O)- ili -S(0)2-; X, Y i z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od - CH2-, -CH(Ci-C6)alkil)- i -C(di(Ci-Cfi)alkili R10 i R<12>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<14>, -0(CO)R<14,>-0(CO)OR<lf>' i -0(CO)NR<14>R<15>;R1<1>i R13 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Cj-Ce) alkila i arila; ili R10 i R11 zajednu jesu =0, ili R<12>i R<13>zajedno jesu =0; djc 1,2 ili 3; h je 0, ili I; t je 0 ili 1, m, n, i p su nezavino 0-4, uz uslov daje bar jedan od s i t jednako 1, i zbir m, n, p, s i t je 1-6; uz uslov da kad je p jednako 0 i p jednako 1, zbir m, sinje jednako 1 -5, i kad je p jednako 0 i s jednako 1, zbir m,t i n je 1 -5. v je 0 ili 1; j i k su nezavisno 1-5, uz uslov daje zbir j, k i v iznosi 1-5.; R<2>je 1-3 supstituenata na ugljenikovom atomu prstena izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (C,-Cl() jalkil, (C2-C10)alkenil, (C2-Cj0) alkilnil, (C3-C6) cikloalkil, (C3-C6)cikloalkenil, R<l7->supstituisani aril, R<17->supstituisani benzil, R<17->supstituisani benziloksi, R<l7->supstituisani ariloksi, halogeno,-NR<14>R<15>, NR<14>R1<5>(Ci-C6alkilen)-, NR<14>R<15>C(0)( C,-C6)alkilen)-, -NHC(0)R16, OH, Ci-C6alkoksi, -OC(0)R<16>, hidroksi(Cj-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, N02, - S02NR<14>R<15>i -( Ci-C6alkilen)C00R'<4>; kad je R<2>supstituent na heterocikličnom prestenu, R2 je kao što je definisano, ili je =0 ili ; i kad je R<2>supstituent na azotu u prstenu koji se može supstituisati, to je vodonik, (Ci-C6)alkil, aril, (Ci-C6)alkoksi, ariloksi, (Ci-Cfijalkilkarbonil, anlkarbonil, hidroksi, -( CH2)i.6CONR18R18, gde J je -O-, -NH-, -NR<18->ili - CH2-; R3i R4 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (Ci-C6)alkil, -OR<14>, -0(CO)R<14>, -0(CO)OR<16>, -0(CH2)1-50R<14>, -0(CO)NR<14>R<15>, -NR<14>R<15>, -NR<14>(CO)R<15>, -NR<14>(CO)OR<16>, -NR<14>(CO)NR<15>R<19>, -NR<14>S02R<16>, -COOR<14>, -CONR<14>R<15>, -COR<14>, - S02NR14R<15>, S(O)0-2R<16>, -OCCH.Jmo-COOR14, -O(CH2)l-10CONR<14>R<15>, -( Ci-C6alkilen)-COOR<14>, - CH=CH-COOR<14>, - CF3, -CN, -N02i halogen;

Rx je vodonik, (Ci-C6)alkil, aril(C1-C6)alkil, -C(0)R<14>ili -COOR<14>;

R<9>i R<17>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadži vodonik, (C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, -COOH, N02, NR<14>R<15>, OH i halogeno;

R14. R<15>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-Ce)alkil, aril, i aril supstituisani (Ci-C6)alkil;

RK' je (Ci-Cejalkil, aril ili R<17->supstituisani aril,

R<IX>je vodonik ili (Ci-Cćjalkil; i

R<19>je vodonik, hidroksi ili (Ci-Cć)alkoksi;

Kao što je upotrebljen u Formuli (IV), poželjno je daje "A" , R<2->supstituisan, 6-člani heterocikloalkilni prsten sa 1 ili 2 atoma azota. Preferentni heterociklične grupe prstenova su piperidinil, piperazinil i morfolinil. Poželjno je daje prsten "A" povezan sa prstenom fenila preko azota u prstenu. Preferantni R<2>supstituenti su vodonik i niži alkil. Poželjno je dajeR<19>, vodonik.

Ar<2>je prvenstveno fenil ili R<4>supstituisani fenil, još bolje (4-R<4>)-supstituisani fenil. Preferentna definicija R4 je daje niži alkoksi, posebno metoksi i halogeno, posebno fluoro.

Ar1 je prvenstveno fenil ili R<3>supstituisani fenil, još bolje (4-R<3>)-supstituisani fenil.

Postoji nekoliko definicija za -R^A- kombinaciju promenljivih:

Q je veza i R<1>je niži alkilen, posebno propilen; Q je spiro grupa kao što je prethodno definisano, pri čemu su R<6>i R7 svaka etileni R5 je Q je veza i R<1>je , gde su promenljive izabrane kao recimo R<1>ie -O-CH9CH1OHV; Q je veza i R<1>je ,gde su promenljive izabrane kao recimo R<1>je -CH(OH)-CH2, i Q je veza i R<1>je

, gde su promenljive izabrane kao

recimo R<1>je -CH(OH)-CH2-C(0)o-2-.;

Postupci za dobijanje jedinjenja Formule IV su poznati prosečnom stručnjaku. Ne ograničavajući primeri pogodnih postupaka su opisani u U.S Patentu Br.5,656,624 koji je ovde inkorporiran referencom.

U slcdećem pristupu, inhibitori apsorpcije sterola koji ulaze u sastav preparata, terapeutskih kombinacija i postupaka ovog pronalaska su prikazani Formulom (V):

ili izomera jedinjenja FoiTnule (V) ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (V) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (V) ili njihovih izomera, soli ili solvata jedinjenja Fromule (V), gde je u Formuli (V) Ar' je aril, R<10->supstituisani aril ili heteroaril; Ar<2>je aril ili R<4>-supstituisani aril; Ar<3>je aril ili R<5->supstituisani aril; X i Y su nezavisno izabrani iz grupe koja sarži - CH2-, -CHfniži alkil)- i -C(di-niži alkil)-;

R je - 0R<C>, -O(CO) R<6>, -O(CO) R<9>ili -O(CO) NR<6>R<7>; R<1>je vodonik, noži alkil ili aril, ili R i R<1>zajedno su =0;

q je 0 ili 1,

r je 0,1 ili 2;

m i n su nezavisno 0,1,2,3,4,ili 5; uz uslov daje zbir m, n i q jednaka 1, 2, 3, 4 ili 5;

R4 je I -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sadrži niži alkil,

- OR<c>, -0(CO)OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>,

- S02NR<6>R<7>, S(O) ,,-2 R<9>, -O(CH2)l-10CO NR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>;

R<3>je 1 -5 supstutuenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži - OR<6>,

-O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0( CU2) u5 OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>,

-NR<6>(CO) R<7>, -NR<6>(CO) OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R<8>, -NR<6>S02 R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR6, -S(O)0-2R<9>, -O(CH2)l-10-COOR<6>, -O(CH2)l-10CONR<6>R<7>,- CF3, CN, N02, halogen, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>;

R<6>, R<7>i Rs su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, aril i aril-supstituisaniniži alkil;

R<9>je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil; i

R<in>je 1 -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži niži alkil,

- OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)i.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, -NR<6>(CO) OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<5>, - S02NR<6>R<7>, -S(0)„.2R<9>, -O(CH2)l-10-COOR<6>, O(CH2)l-10CONR<6>R<7>, - CF3, -CN, - N02i halogen;

U okviru Formule (V), postoje dve preferirane strukture. U formuli VA, q je nula i ostale promenljive su kao što je prethodno definisano i u formuli VB, q je 1 i ostale promenljive su kao što je prethodno definisano:

Poželjno je da R<4>, R<3>i R<10>su svaki 1-3 nezavisno odabrana supstituenta kao što je prethodno rečeno. Preferentna jedinjenja Formule (V) su ona gde je Ar<1>fenil ili R<10->supstituisani fenil ili tienil, još bolje (4-R<10>)-supstituisani fenil ili tienil. Ar<2>je prvenstveno R4 supstituisani fenil Još bolje (4-R<4>)-supstituisani fenil. Ar<3>je prvenstveno fenil ili R<?>supstituisani fenil, još bolje (4-R<5>)-supstituisani fenil. Kada je Ar<1>, R<10->supstituisani fenil, R10 je halogeno, posebno fluoro. Kada je Ar2, R<4->supstituisani fenil, poželjno je da je R\ halogen, posebno fluroro. Posebno su pogodna jedinjenja Formule (V) gde je Ar1, fenil, 4-fluorofenil ili tienil, Ar<2>je 4-(alkoksi ili hidroksijfenil i Ar<3>je fenil ili 4-fluorofenil.

Poželjno je da su X i Y svaki -CH2- Poželjno je daje zbir m, n i q 2, 3 ili 4, a posebno 2. Kada je q, 1 onda je poželjno daje n, 1 do 5.

Preference za X, Y, Ar<1>, Ar<2>i Ar<3>su iste u svakoj od Formule (VA) i (VB).

U jedinjenjima Formule (VA), poželjno je daje zbir m i n , 2, 3 ili 4, odnosno 2. Takođe je poželjno da zbir m i n iznosi 2, i r je 0 ili 1.

U jedinjenjima Formule (VB), poželjno je da zbir m i n iznosi 1, 2 ili 3, a posebno 1. Posebno su popularna jedinjenja u kojima je m, nula i nje 1 .Poželjno je daje R<1>, vodonik i R , -OR<6->, gde je R<6>, vodonik ili grupa koja se lako metaboliše do hidroksila (kao što su prethodno defmisani -0(CO)OR<6>, -0(CO)OR<9>i -0(CO)NR<6>R<7>) ili R i R<1>zajedno obrazuju =0 grupu.

Postupci za dobijanje jedinjenja Formule Vsu poznati prosečnom stručnjaku. Ne ograničavajući primeri pogodnih postupaka su opisani u U.S Patentu Br.5,624,920 koji je ovde inkorporiran referencom.

U narednom pristupu, inhibitori apsorpcije sterola koji ulaze u sastav preparata, terapeutskih kombinacija i postupaka ovog pronalaska su prikazani Formulom (VI):

ili izomera jedinjenja Formule (Vl)ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (VI) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (VI) ih njihovih izomera, soli ili solvata jedinjenja Formule (VI), gde je u Formuli (VI) R2i R jSu nezavisno itabrani iz grupe koja sadrži - CH2, -CH(niži alkil)-, -C(di- niži alkil)- i -CH=CH- i -C(niži alkil)=CH;

ili

Ri zajedno sa susednim R2, ili Rizajedno sa susednim R3, grade -CH=CH- ili - CH=CH(niži alkil)- grupu;

u i v su nezavisno 0, 1 2 ili 3, uz uslov da oba nisu nula; uz uslov da kad je R2-CH=CH- ili C(niži alkil)=CH-, v je jednako 1; uz uslov da kad je R3-CH=CH- ili - C(niži alkil)=CH-, u je 1, uz uslov da kad je v jednako 2 ili 3, R3mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je u 2 ili 3, R3mogu da budu isti ili različiti;

R4je izabran od B-( CH2)mC(0)- gde je m jednako 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;

B-( CH2)q, gde je q jednako 0, 1,2, 3, 4, 5 ili6;

B-( CH2)e-Z-( CH2)r- gde je Z -O-, -C(O)-, fenilen, -N(R<8>) ili -S(O)0-2-, e je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, i r je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5, uz uslov d a zbir e ir je 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6; B-(C2-C6 alkenilen)-; B-(C4-C6alkadienilen)-;

B-( CH2)t-Z-(C2-C6alkenilen)-, gde je Z kao što je ranije definisan i gde je t jednako 0, 1, 2 ili 3, uz slov da zbir mbroj ugljenikovih atoma u prstenu u alkenilen lancu je 2, 3, 4, 5 ili 6,

B-( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je v cikloalkilen, f je 1, 2, 3, 4 ili 5 i g je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5, uz uslov daje zbir f i g 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

B-( CH2)t-V-(C2-C6)alkenilen)- ili

B-(C2-C6alkenilen)-V-( CH2)t-, gde V i t su kao što je ranije definisano, uz uslov daje zbir t i broja atoma ugljenika u alkenilen lancu jednaka 2, 3, 4, 5 ili 6;

B-( CH2)a-Z-( CH2)b-V-( CH2)d-, gde Z i V su kao što je ranije definisano i a, b, i d nezavisno 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, uz uslov daje zbir a, b i djednak 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6; ili T- CH2)s, gde j T cikloalkil od 3-6 agljenikovih atoma i s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, ili

R'i R<4>zajedno grade grupu

B je izabran od indanil, indenil, naftil tetrahidronaftil, heteroaril ili W-supstituisani heteroaril, gre je heteroaril azabran iz grupekoja sadrži pirolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, tienil, aksazolil i furanil, i za heterorile koji sadrže azot, njihove N-okside, ili

W je 1 -3 supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži niže alkile, hidroksi niže alkile, niže alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksikarbonilakoksi, (niži alkoksiimino)-niži alkil, niži alkandioil, niži alkil niži alkandioil, aliloksi, - CF3, -OCF3, benzil, R7-benzil, benziloksi, R7-benziloksi, fenoksi, R7-fenoksi, dioksoalanil, NO2, - N(R*)( R9), N(R«) (R9)-niži alkilen, N (Rg) (R9)-niži alkilenoksi-, OH, halogeno, -CN, - N3, -NHC(0)OR,o, -NHC(O)Ri0, R11O2SNH-, (R<n>02S)2N-, -S(0)2NH2, -S(0)o-2R8, terciajrni-butildimetil-siloksimetil, -C(0)Ri2, -COORi9, -CON(Rs) (R9), -CH=CHC(0)R12, -niži alkilen-C(0)Ri2, R10C(O)(niži alkilenoksi)-, N(Rs) (R9)C(0)(niži alkilenoksi)- i za supstituciju na ugljenikovim atomima u prstenu, i supstituente na sustiruisanim azotovim atomima u heteroril prstenu, ako su prisutni, izabrani su iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, -C(0)ORio, - C(0)Rm, OH,- N(RX)( R9)-niži alkilenoksi-, -S(0)2N H2i 2-(trimetilsilil)-etoksimetil; R7je 1 -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadržiniži alkil, niži alkoksi, - COOH, N02, -N(R«)( R9), OH, i halogeno; R,s i R9 su nezavisno izabrani od vodonika i nižeg alkila; Rioje izabran od nižeg alkila, fenila, R7-fenila, benzila ili R7benzila; Ruje izabran od OH, nižeg alkila, fenila, benzila, R?-fenila, ili R7-benzila; R12 je izabran između H, OH, alkoksi, fenoksi, benziloksi,

-N(RX)( R9), nižeg alkila, fenila ili R7-fenila,

R13 je izabran od -O-, - CH2-, -NH-, -N(niži alkil)- ili -NC(0)Ri9;

R15, Rir, i R17su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i grupe definisani za W; ili RiSje vodonik i Ri6i R17, zajedno sa susednim ugljenikovim atomom za koji su vezani, grade dioksoanil prsten;

R,<) je vodonik, niži alkil, fenil ili fenil niži alkil; i

R<20>i R2<1>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži fenil, W-supstituisani

fenil, nafi.il, VV-supstituisani naftil, andanil, indenil, tetrahidronaftil, benzodioksolil, heteroaril, W-sustituisani heteroaril, benzokondenzovani heterorail, W-supstituisani benzokondenzovani heteroaril i ciklopropil, gde je heteroaril gore definisan;

Jednu grupu perferetnih jedinjenja Formule(VI) čine ona jedinjenja u kojima je R21odabrano iz grupe koju čine fenil, W-supstituisan fenil, indanil, benzodioksolil, tetrahidronaftil, piridl, pirazinil, pirimidinil, hinolil ili cikloporpil,

Gde je VV niži alkil, niži alkoksi, OH, halogen, -N(Rg)(R9), -NHCO(O)ORi0, - NHC(0)R„„ N02, -CN, -N3, -SH, -S(O)0-2-(niži alkil), -COOR19, -CON(R8)(R9), - COR12. fenoksi, benziloksi, -OCF3, -CH=C(0)Ri2ili terc-butildimetilsililoksi, gde su Rg, R9, Rio, Ri2i R)9kao što je definisano u Formuli IV. Kada je W, 2 ili 3 supstituenta, tada supstituenti mogu biti isti ili različiti.

Sledeća grupa preferentnih jedinjenja Formule VI su ona u kojima je R2o, fenil ili W-supstituisan fenil, pri čemu su poželjne definicije za W kao one koje su prethodno opisane za R21

Još preferentnija su ona jedinjenja Formule VI u kojima je R2o, fenil ili W-supstituisan fenil i R2Jje fenil, W-supstituisan fenil, indanil, benzofuranil, bezadioksolil, tetrahidronaftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, hinolil ili ciklopropil; W je niži alkil, niži alkoksi, OH, halogen-N(R8)(R9), -NHCO(O)OR10, -NHC(O)Ri0, N02, -CN, -N3, -SH, - S(0)o-2-(niži alkil), -COOR19, -CON(R«)(R9), -COR12. fenoksi, benziloksi, -OCF3, - CH=C(0)Ri2ili terc-butildimetilsililoksi, pri čemu ukoliko je W, 2 ili 3 supstituenta, tada supstituenti mogu biti isti ili različiti i gde su R8, R9, Rio, R12i R19kao što je definisano u Formuli VI.

Takođe su preferentna jedinjenja Formule VI u kojima je Ri,

Sledeća grupa preferentnih jedinjenja su jedinjenja Formule VI u kojima su R2i R3svaki -CH2- i zbir U i V iznosi 2, 3 ili 4, a bolje je da je u = v= 2.

Za R4je poželjno daje B-(CH2)q- ili B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, gde su B, Z, q e i r kao

što je prethodno definisano. Za B je poželjno daje

., gde su R16i R17svaki

vodonik i gde je Ri?po mogućstvu , H, OH, niži alkoksi, posebno metoksi ili halogen, posebno hloro

Poželjno je da je Z, -O-, e je 0 i r je 0.

Poželjno je daje q, 0-2.

Preferentno je za R20daje fenil ili W-supstituisan fenil.

Preferentni supstituenti za R20su niži alkoksi, posebno metoksi i etoksi, OH i - C(0)Ri2, gde je R,?po mogućstvu niži alkoksi.

Poželjno je da R21da je odabrano od fenila, nižeg alkoksi supstituisanog fenila i F-fenila.

Posebno su preferentna jedinjenja Formule VI gde je Ri, "c^- ili -6(0H)- , R2 i R3su svaki -CH2-, U=v=2, R4 je B-(CH2)q-, gde je B, fenil ilifenil supstituisan nižim alkoksi ili hlorom, q je 0-2, R2o je fenil, OH-fenil, niži alkoksi supstituisan denil ili fenil supstituisan nižim alkoksikarbonilom i R21je fenil, niži alkoksi-supstituisan fenil ili F-fenil.

Postupci dobijanja jedinjenja Formule VI su dobro poznati prosečnom stručnjaku. Ne ograničavajućiprimeri pogodnih postupaka su objaveljni u U.S. Patentu Br. 5,698,548 koji je ovde inkorporiran referencom.

U sledećem pristupu, inhibitori apsorpcije sterola koji ulaze u sastav preparata, terapeutskih kombinacija i postupaka ovog pronalaska su prikazani Formulom (VII):

ili izomera jedinjenja Formule (VII) ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (VII) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (VII) ili njihovih izomera, soli ili solvata jedinjenja Formule (VII), gde je u Formuli (VII):

A je -C1-1=CH-, -OC- ili -(CH2)p- gde je p, 0, 1 ili 2,

Bje

E je do do C2oalkil ili -C(0)-(C9do Ci9)-alkil, gde je alkil prav ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza;

R je vodonik, Ci-Cjsalkil, prav ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza, ili B-(CH2)r-, gde je r, 0, 1, 2 ili 3;

Ri, R2i R;i su nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, niži alkil, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogen, niži alkilamino, diniži alkilamino, - NH(0)ORj, R602SHM-1 -S(0)2NH2;

R4 je

gde je n, 0, 1,2 ili 3;

R5 je niži alkil; i

Rf, je OH, niži alkil, fenil, benzil ili supstituisan fenil gde su supstituenti 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine , niži alkil, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogen, niži alkilamino, diniži alkilamino.

Preferentna su ona jedinjenja Formule VII u kojima je R, vodonik, metil, etil, fenil ili fenilpropil. Sledeća grupa preferentnih jedinjenja Formule (VII) su ona u kojima je R4, p-metoksifenil ili 2, 4, 6-trimetoksi fenil. Još jedna grupa preferentnih jedinjenja Formule (VH) su ona u kojima je A, etilen ili veza. Naredna grupa preferentnih jedinjenja Formule (VIT) su ona u kojima je E, decil, oleoil ili 7-Z-heksadecenil. Poželjno je da su Ri, R2i R3, svaki po vodonik.

Još preferentnija su jedinjenja Formule (VII) u kojima je R, vodonik, metil, etil, fenil ili fenilpropil; R4 je p-metoksifenil ili 2,4,6-trimetoksifenil; A je etilen ili veza; E je decil, oleoil ili 7-Z-haksadecenil; i Ri, R2i R3su svaki po vodonik.

Preferentna su jedinjenje Formule (VII) u kojem je E, decil, Rje vodonik, B-A je fenil o R4je p-metoksifenil.

U narednom pristupu, inhibitori apsorpcije sterola koji ulaze u sastav preparata, terapeutskih kombinacija i postupaka ovog pronalaska su prikazani Formulom (VIII):

ili izomera jedinjenja Formule (VHI)ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (VIII) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (VIII) ili njihovih izomera, soli ili solvata jedinjenja Formule (VIII), gde je u Formuli (VIII)

R26je H ih OG1;

G i G<1>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H,

pod uslovom daje R<26>, H ili OH, a G nije H, R, R<a>i Rh su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -OH, halogeno, -NH2, azido, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)-alkoksi ili -W-R<30>, W je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NH-C(O)-, -O-, C(O)-, -NH-C(0)-N(R:,,K i -0-C(S)-N(<31>)-;

R<2>i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Ce)alkil, aril i ari1(C,-C6)alkil;

R<3>, R<4>, R\ R7 , R3a i R<4a>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C,-C6)alkil, anl(C,-C6)alkil, -C(0)( Ci-C6)alkil i-C(0)aril

R 30 je izabran iz grupe koja sadrži R 32 -supstituisani T, R 32-supstituisani -T-( Ci-Cćjalkil, R<32->supstituisani-(C2-C4)alkenil, R<32->supstituisani -(Ci-Cgjalkil, R<32->supstituisani-(C3-C7)cikloalkil i R<32->supstituisani-( C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkih

R<31>je izabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-C4)alkila;

T je izabran iz grupe koja sadrži fenil, furil, tienil, prolil, oksazolil, isoksazolil, tiezolil, isotiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil;

R32 je nezavisno izabran od 1-3 supstituenatanezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (Ci-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, NO2, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil,

-NH(CH3)2, -C(0)-NH(Cj-C4)alkil, -C(0)-N((Ci-C4)alkil)2, -C(0)-( Cj-C4)arkoksi i prolidinkarbonil; ili R<32>je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je on vezan i R<32>grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu, Ar' je aril iliR10-supstituisani aril; Ar2 je aril ili R11-supstituisani aril; Q je veza ili, sa ugljenikovim atomom u položaju 3 azetidinona, gradi spiro grupu R<1>je izabran iz grupe koja sadrži -( CH2)q-, gde je q jednako 2-6, uz uslov da kada Q gradi spiro prsten, q može takodje biti0ili 1; -( CH2)e-E-( CH2)r-gde je E -O-, -C(O)-, fenilen, -NR<22>- ili -S(O)0-2-, e je 0-5 i r je 0-5, uz uslov da zbir e i iznosi 1-6;

-(C2-Cc,)alkenilen-; i

R,<2>je

R13 i R<14>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH1-, -CH(Ci-Cealkil)-, - C(di(C,-Ctr)alkil), -CH=CH-1 -C(Ci-C6alkil)=CH-; ili R12 zajedno sa susednim R13,ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(Ci-C6alkil)- grupu;

a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0;

uz uslov da kad je R<13>-CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, a je jednako 1;

uz uslov da kad je R<13>-CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, bje jednako 1;

i kad je Q veza, R<1>može biti takođe:

M je -O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2-; X, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(Ci-C6)alkil- i -C(di(C,-C6)alkil;

R<10>i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (Ci-Ce)alkil, OR<19>, -0(CO)R<21>, -0(CH2)i_ 5 OR19, 0(CO)NR<19>R<20>, NR<19>R<20>, NR<19>(CO)R<20>, NR<19>(CO)OR<21>, NR<19>(CO)NR<20>R<25>, NR<19>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR<19>R20,-COR<19>, -S02NR<19>R<20>, S(O)0.2R<21>, -O(CH2)M0-COOR<19>, -O(CH2)M0-CONR<19>R<20>, -( Ci-C6alkilen)-COOR<19>, -CH=CH-COOR<19>, -CF3, - CN, N02i halogen;

R<13>i R<17>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<19>, -0(CO)R<19>, - 0(CO)R<21>i -O(CO) NR<19>R<20>;

R<16>i R<1X>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od (Ci-C6)alkil i aril; iliR1<5>i R<16>zajedno su =0 ili R17iR<18>su zaje<d>no =0;

d je 1, 2 ili 3;

hjeO, 1, 2, 3 ili 4,

s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; m, n i p su nezavisno 0-4;

pod uslovom daje barem jedan od s i t, 1, a zbir m, n, p, s i t iznosi 1 -6;

pod uslovom da kada je p, 0 i t je 1, zbir m, s, i n iznosi 1-5; i pod uslovom da kada je p, 0 i s je 1, zbir m, t i nje 1-5;

v je 0 ili 1;

j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom daje zbir j, k i v iznosi 1-5;

i kada je Q, veza iR<1>

Ar<1>može biti i piridil,

R19 i R<20>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Q)aikil, aril i aril supstituisani (Ci-Cg)alkil;

R<21>je (Ci-Cfi)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril,

R<22>je H, (C,-C6)alkil, anli(Ci-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>;

R"' i R<24>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-C6)alkil, (C,-Q,)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halogen i

R<25>je H, -OH, ih (Ci-C6)alkoksi;

Ar<2>je prvenstveno fenil ili R<11>supstituisani fenil, još bolje (4-R<n>)-supstituisani fenil. Preferentna definicija R<11>je da je niži alkoksi, posebno metoksi i halogeno, posebno fluoro.

Ar' je prvenstveno fenil ili R<10>supstituisani fenil, još bolje (4-R<10>)-supstituisani fenil. Poželjno je daje R10 halogen, još bolje fluor.

Postoji nekoliko definicija za -R'-O^- kombinaciju promenljivih:

Q je veza i R<1>je niži alkilen, posebno propilen,

Q je spiro grupa kao što je prethodno definisano, pri čemu su R<13>i R<14>svaka etilen i R<5>je -<CH>- ili -t(O<H>)- i R<1>je -(CH2)q, gde je q, 0-6,

Q je veza i R<1>je

R'je -0-CH2-CH(OH)s

, gde su promenljive izabrane kao recimo Q je veza i R<1>je ,gde su promenljive izabrane kao recimo R<1>je -CH(OH)-(CH2)2-; i Q je veza i R<1>je

, gde su promenljive izabrane kao

recimo R<1>je -CH(OH)-CH2-S(O)0-2-.

Prefereantna su dakle ona jedinjenja Formule (VIII) u kojem su G i G<1>kao što je prethodno definisano i u kojem su ostale promenljiven definisane kao: Ar<1>je fenil ili R<10>supstituisan fenil, gde je R<10>, halogen;

Ar" je fnil ili R<u->fenil, gde je R<11>, 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od Ci-Cćalkoksi i halogeno,

Q je veza i R<1>je niži alkilen; Q sa ugljenikovimatomom u položaju 3 u

azetidinonu, obrazuju grupu

gdesu R<13>i R<14>svaki etilen i a i b su svaki 1 i gde je R12 Q je veza i R<1>je, -0-CH2-CH(OH)-;Q je veza i R<1>je -CH(OH)-(CH2)2-, i Q je veza i R<1>-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-.

Preferentne promenljive sa G i G<l>grupe formula

su sledeće.

R", R!, R , R , R i R7 su nezavisno odabrane iz grupe koju čine H, (Ci-Cć)alkil,

benzil i acetil.

Preferentne promenljive sa G i G<1>grupe formule

su sledeće:

R<3>, R3il i R<4il>su odabrane iz grupe koju čine H, (Ci-Ce)alkil, benzil i acetil;

R, Rfl i Ra su nezavisno odabrane iz grupe koju čine H, -OH, halogen, NH2, azido,

(C,-C6)alkoksi(C,-C6)alkoksi i W-R<30>,

Gde je W, -O-C(O)- ili -0-C(0)-NR<31>, R<31>je H i R<30>je (Ci-Cejalkil, -C(O)- (Cj-C4)alkoksi-(Ci -Cf,)alkil, T je T-(Ci-C6)alkil ili T ili T-(Ci-C6)alkil gde je T supstituisan sa jednim ili dva halogena ili (Ci-Ce)alkil grupe.

Preferentni R<!0>supstituenti su odabrani izh grupe koju čine; 2-fluorofenil, 2,4-dufluorofenil, 2,6-dihlorofeml, 2-metilfenil, 2-tienilmetil, 2-metoksi-karboniletil, tiazol-2-il-metil, 2-furil, 2-metoksikarbonilbutil i fenil.

Preferentne kombinacije R, R<a>i Rsu sledeće:

i 1) R, R" i Rb su nezavisno -OH ili -0-C(0)-NH-R<30>, posebno gde je R<a>, H i R i Rb su -0-C(0)-NH-R<30>i R<30>je odabran od prethodno definisanih preferentnih supstituenata ili gde su R i R<a>svaki -OH i Rb je -0-C(0)-NH-R<30>, gde je R<30>, 2-fluorofenil, 2,4-dufluorofenil, 2,6-dihlorofenil. 2) R" je -OH, halogen, azido ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkoksi, Rb je H, halogen, azido ili(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkoksi i R je -0-C(0)-NH-R<3>°, posebno jedinjenja u kojima je R<a>, -OH, Rje H i R<30>je 2- fluorofenil;3) R, R<a>i Rb su nezavisno -OH ili -0-C(0)-R<30>i R<30>je (Cj-C6)alkil, T ili T supstituisan sa jednim ili dva halogena ili (Ci-Ce)alkil grupom, posebno jedinjenja u kojima je R, -OH i R<a>i Rsu -0-C(0)-R30 , gde je R<30>, 2-furil; i 4) R, R<a>i Rsu nezavisno -OH ili halogen. Preferentne su još tri dodatne klase jedinjenja u kojima je C<1>' anomemi oksi ili beta, , gde je C<2>' anomemi oksi ili beta I gde je R grupa, alfa.

Preferentne su G i G<1>odabrane od:

Poželjno je dajem R<26>, H ili OH, bolje H. Poželjno je daje supstituent -O-G na položaju 4 u fenilnom prstenu za koji je vezan.

U sledećem pristupu, inhibitori apsorpcije sterola koji ulaze u sastav preparata, terapeutskih kombinacija i postupaka ovog pronalaska su prikazani Formulom (IX):

ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (IX) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (IX) ili njihovih izomera, soli ili solvata jedinjenja Formule (IX), gde je u Formuli (IX):

R2fi je odabran iz grupe koja se sastoji od:

a) OH;

b) OCH:?,

c) fluor i

d) hlor.

R<1>je odabran iz grupe koju čine:

-SO3H, prirodne i veštačke amino kiseline.

R, R<a>i R<a>su nezavisno odabrane iz grupe koju čine H, -OH, halogen, NH2, azido, (Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkoksi i W-R<30>,

VV je nezavisno odabrano iz grupe koju čine -NH-C(O)-, -0(C)0-, -0-C(0)-NR<31>i-0-C(S)-N(R3<1>)-;

R<2>i R<f>>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-Ce)alkil, aril i aril (Ci-C6)alkil;

R"\R<4>, R\ R7, R<3a>i R<4>a su nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, (Ci-Cćjalkil, anl(C,-C6)alkil, -C(O) (C,-C6)alkil i -C(0)aril;

R' 30 je nezavi" sno odabran iz grupe koju činne, R 32 -supstituisan T, R 32-supstituisan T-(C|-C6)alkil, R<32->supstituisan (C2-C4)alkenil, R<32->supstituisan (Ci-C6)alkil,R32-supstituisan (C3-C7) cikloalkil i R<32->supstituisan (C3-C7) cikloalkil(Cj-C6)alkil;

R<31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i (Ci-C4)alkil;

T je nezavisno odabran iz grupe koju čine fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazoil, tiazolil izotiazolil, benzotiazolil tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil,

R<32>je nezavisno izabran od 1-3 supstituenatanezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (Ci-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (C,-C4)alkilsulfanil, (C,-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil, -NH(CH3)2, -C(O)-NH(Ci-C4)alkil, -C(0)-N((Ci-C4)alkil)2, -C(0)-( Ci-C4)alkoksi i prolidinkarbonil; ili R<32>je kovalentna veza i R31, azot za koji je on vezan i R<32>grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazmil, indolinil ili morfolinil grupu ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu;

Ar<1>je aril ili R<10->supstituisani aril;

Ar2 je aril ili R<1>'-supstituisani aril;

Q je -(CH2)q-, gde je q, 2-6 ili sa ugljenikom u položaju 3 azetidinona, obrazuju

spiro grupu ;

R<12>je

R13 i R<14>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(Ci-Cealkil)-, - C(di(Cl-C6)alkil), -CH=CH- i -C(Ci-C6alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(Ci-C6alkil)- grupu;

a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0; uz uslov da kad je R<13>-CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, a je jednako l;uz uslov da kad je R<13>- CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, bje jednako l;uz uslov da kad je ajednako 2 ih 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu da budu isti ili različiti;

R<10>i R11 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (Ci-C6)alkil, OR<19>, -0(CO)R<21>, -0(CH2)i-5OR19, 0(CO)NR,<9>R<20>, NR<19>R<20>, NR<19>(CO)R<20>, NR<19>(CO)OR<21>, NR<19>(CO)NR<20>R<25>, NR<19>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR<I9>R<20>,-COR<19>, -S02NR<19>R20,S(O)0.2<R21>, -0(CH2)mo-COOR19, -0(CH2)MO-CONR<19>R<20>, -( Ci-C6alkilen)-COOR<19>, -CH=CH-COOR<19>, -CF3, - CN, N02i halogen,

Ar<1>takođe može biti piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil,

pirazolil, tiazohl, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil;

R19, R<20>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Cćjalkil, aril i aril supstituisani (Ci-Cr,)alkil;

R<21>je (Ci-C6)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril;

R22 je H, (C,-C6)alkil, arili(Ci-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR19,

R2 > i R<24>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Q-C6)alkil, (Ci-Cfi)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halogen i

R<25>je H, -OH, ili (Ci-C6)alkoksi

Poželjno je daje Ar<2>, fenil ili R<11>enil, posebno (4-R<11>)- supstituisan fenil. Preferentna definicija za R<n>je daje niži alkoksi, posebno metoksi, i halogen, posebno fluor.

Poželjno je daje Ar<1>fenil ili R<10>enil, posebno (4-R<10->supstituisan fenil. Preferentna definicija za R10je daje halogen, posebno fluor.

Q je spiro grupa kao što je prethodno definisano, pri čemu su R<13>iR14svak<a>etilen iR<5>je -<CH>"ili -fc(OH)-;

Preferentno je ono jedinjenje formule (IX) u kojem je R<1>, kao što je gore definisano i u kojem su ostale promenljive definisane na sledeći način: Ar1 je fenil ili R10-supstituisani fenil, gde je R10 halogen;

Ar je fenil ili R11-supstituisani fenil, gde je R<11>1-3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od Ci-Cćalkoksi i halogeno;

Q je niži alkil (npr. C-l do C-2) pri čemu je poželjno daje Q = C-2 ili Q sa

ugljenikovim prstenom u položaju 3 azetidinona obrazuje grupu

gde su

R1<3>i R<14>svaki etilen i a i b su svaki 1 i gde je R<12>je "<CH>" ili -t(OH)-Preferentne promenljive za R<1>grupe formula

su sledeće:

R\ R \ R<4>, R\ R<6>i R7 su nezavisno odabrane iz grupe koju čine H, (Ci-Cćjalkil, benzil i acetil.

Preferentne promenljive sa R<1>grupe formule

su sledeće:

R \ Ri R<4a>su odabrane iz grupe koju čine H, (Ci-C<;)alkil, benzil i acetil;

R, R" i R* su nezavisno odabrane iz grupe koju čine H, -OH, halogen, NH2, azido, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkoksi iW-R<30>, gGde je W, -O-C(O)- ili -0-C(0)-NR31,R3<1>jeH i R30 je (C,-Cr,)alkil, -C(O)- (Ci-C4)alkoksi-(Ci-C6)alkil, Tje T-(Ci-C6)alkil ili T ili T-(Ci-C6)alkil gde je T supstituisan sa jednim ili dva halogena ili (Ci-Cejalkil grupe.

Preferentni R<30>supstituenti su odabrani izh grupe koju čine; 2-fluorofenil, 2,4-dufluorofenil, 2,6-dihlorofenil, 2-metilfenil, 2-tienilmetil, 2-metoksi-karboniletil, tiazol-2-il-metil, 2-furil, 2-metoksikarbonilbutil i fenil. Preferentne kombinacije R, R<a>i Rsu sledeće: 1) R, Ra i Rb su nezavisno -OH ili -0-C(0)-NH-R<30>, posebno gde je R<a>, H i R i Rb su -0-C(0)-NH-R<30>i R<30>je odabran od prethodno definisanih preferentnih supstituenata ili gde su R i R<a>svaki -OH i Rb je -0-C(0)-NH-R<30>, gde je R<30>, 2-fluorofenil, 2,4-dufluorofenil, 2,6-dihlorofenil. 2) Ra je -OH, halogen, azido ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkoksi, Rb je H, halogen, azido ili(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkoksi i R je

-0-C(0)-NH-R<3>°, posebno jedinjenja u kojima je R<a>, -OH, Rb je H i R<30>je 2- fluorofenil; 3) R, R" i Rh su nezavisno -OH ili -0-C(0)-R<30>i R<30>je (Cj-C6)alkil, T ili T supstituisan sa jednim ili dva halogena ili (Ci-Cejalkil grupom, posebno jedinjenja u kojima je R, - OH i R" i Rb su -0-C(0)-R<30>, gde je R<30>, 2-furil; i 4) R, R<a>iRsu nezavisno -OH ili halogen. Preferentne su još tri dodatne klase jedinjenja u kojima je C<1>' anomemi oksi ili beta, , gde je C<2>' anomemi oksi ili beta I gde je R grupa, alfa.

Poželjno je daje R1 odabrano od:

gde je Ac, acetil i Phje fenil.

U narednom pristupu, inhibitori apsorpcije sterola koji ulaze u sastav preparata, terapeutskih kombinacija i postupaka ovog pronalaska su prikazani Formulom (X):

gde je R<1>kao što je prethodno definisano, ili izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (X) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (X) ili njihovih izomera, soli ili solvata jedinjenja Formule (X), gde je u Formuli (X)

Još je preferentnije jedinjenje predstavljeno Formulom (XI):

ili izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (XI) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (XI) ili njihovih izomera, soli ili solvata jedinjenja Formule (XI), gde je u Formuli (XI)

U narednom pristupu, opisani su preparati, faramceutske kompozicije, farmaceutski kompleti i postupci lečenja kao što je prethodno opisano, a u čiji sastav ulazi: (a) barem jedan aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i (b) barem jedno supstituisano jedinjenje azetidinona ili najmanje jedno p-laktam supstituisano jedinjenje ili izomeri barem jednog supstituisanog jedinjenja azetidinona ili barem jednog supstituisanog jedinjenja P-laktama ili farmaceutski prihvatljive soli barem jednog supstituisanog jedinjenja azetidinona ili barem jednog supstituisanog jedinjenja P-laktama ili izomeri barem jednog supstituisanog jedinjenja azetidinona ili barem jednog supstituisanog jedinjenja P-laktama ili prolek barem jednog supstituisanog jedinjenja azetidinona ili barem jednog supstituisanog jedinjenja p-laktama ili izomeri, soli ili solvati barem jednog supstituisanog jedinjenja azetidinona ili barem jednog supstituisanog jedinjenjs P-laktama, pri čemu jedna količina i druga količina zajedno (bilo da su primenjene istovremeno ili konsekutivno) su date u terapeutski efikasnoj količini za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, dijabetesa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara.

Pogodna supstituisana azetidinon jedinjenja ili P-laktam jedinjenja mogu biti izabrana od bilo kog od jedinjenja razmatranih gore u formulama I-XI. Druga korisna supstituisana azetidinon jedinjenja uključuju N-sulfonil-2-azetidinone kao što je obljavljeno u U.S. oatentu No. 4,983,597 i etil 4-(2-oksoazetidin-4-il)fenoksialkanoate takve kao što su objavljeni u Ramet al, Indian. J. Chem. Sect. B. 29B, 12(1990), p. 1134-7, koji su ovde uključeni referencom.

Jedinjenja formula I-XI mogu biti napravljena poznatim metodama, uključujući metode razmatrane gore i, na primer, WO 93/02048 opisuje pripremu jedinjenja gde je - R'-Q- alkilen, alkenil ili alken prekinut hetero atomom, fenilenom ili cikloalkilenom; WO 94/17038 opisuje pripremu jedinjenja gde je Q spirociklična gupa; VVO 95/08532 opisuje pravljenje jedinjenja gde je -R1^- hidroksi-supstituisana alkilen grupa. PCT/US95/03196 opisuje jedinjenja gde je -R1^- hidroksi-supstituisani alkilen vezan za Ar<1>deo preko -O- ili S(0)o-2-grupe, i U.S serijalNo. 08/463,619, popunjen 5. juna 1995, opisuje pripremu jedinjenja gde je -R'-Q- hidroksi-supstituisana alkilen grupa pripojena azetidinon prstenu preko -S(O)0-2-

grupe.

Dnevna doza inhibitora apsorpcije sterola može da bude u opsegu od oko 0.1 do oko 1000 mg na dan, prvenstveno oko 0.25 do oko 50 mg na dan, i još bolje oko 10 mg na dan, dato u pojedinačnoj dozi ili 1-4 podeljene doze. Prava doza, medjutim se odredjuje posetom lejaru i zavoso od efikasnosti primenjenog leka, starosti, težine stanja i reakcije pacijenta.

Za administraciju farmaceutski prihvatljivih soli gore opisanih jedinjenja, težina gore naznačena odnosi se na ekvivalent kiseline ili ekvivalent baze teraputskog jedinjenja izvedenog iz soli.

U jednom pristupu, preparat ili terapeutska kombinacija može dalje da sadrži jedan ili više farmaceutskih agenasa ili lekova kao inhibitore biosinteze holesterola i/ili agense za snižavanje lipida, kao što se dole razmatra.

U narednom pristupu preparat ili lečenje mogu dalje da uključuju jedan ili više inhibitora biosinteze holesterola datih istovremeno sa ili u kombinaciji sa aktivatorom /aktivatorima receptora aktiviranih peroksizom proliferatora i irmibitorom/inhibitorima apsoipcije sterola zazmatranih ranije.

Neograničavajući primeri inhibitora biosinteze hloesterola, za korišćenje u preparatima, terapeutskim kombinacijama i metodama ovog pronalaska uključuju kometitivne inhibitore HMG CoA reduktaze, faza koji ograničava brzinu u biosintezi holesterola, inhibitoreskvalen sintaze, inhibitore skvalen epoksidaze i njihove smeše. Neograničavajući primero pogodnih inhibitora HMG CoA reduktaze uključuju statine kao što su lovastatin(na primer MEVACOR® koji je dostupan kod Merck & Co.), pravastatin, (na primer PRAVACHOL® koji je dostupan od Bristom Mevers Sqibb), fluvastatin, simvastatin (na primer ZOCOR®, koje je dostupan od Merck & Co.), atorvastatin, cerivastatin, Cl-981, rivastatin (natrijum 7-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoksimetilpiridin-3-il)-3,5-dihidroksi-6-heptaonat), rosuvastatin, pitavastatin (kao što je NK-104 od Negma Kowa of Japan), inhibitori HMG CoA sintetaze, na primer L-659,699 ((E,E)-1 l-[ 3' R-hidroksi-metil)-4'-okso-2* R-oksetanil] -3,5,7R-trimetil-2,4-undecendikiselina kiselina), inhibitori sinteze skvalena, na primer skvalestatin 1 ; i inhibitore skvalen epoksidaze, na primer NB598((E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil) 3- [3,3' -bitiofen-5-il)metoksi] benzen-metamin hidrohlorid) i drugi inhibitori biosinteze holesterola, kao što je DMP-565. Prioritetni inhibitori HMG CoA reduktaze uključuju lovastatin, pravastatin i simvastatinNaiprioritetniji inhibitor HMG CoA reduktaze je simvastatin.

Generalno, ukupna dnevna doza inhibitora biosinteze holesterola može biti u opsegu od oko 0.1 do oko 160 mg na dan, i prvenestveno oko 0.2 do oko 80 mg na dan u jednoj ili vize podeljenih doza.

U sledećem pristupu preparat ili lek sadrži jedinjenje formule (II) u kombinaciji sa jednim ili više aktivatorom receptora aktiviranog peroksizom proliferatora ijedan ili više inhibitora biosinteze holesterola. U ovom pristupu prvenstveno aktivatori(i) biosinteze holesterola su derivati fibrične kiseline izabrani od gemfibrozila, klofibrata i/ilifenofibrata. Prvenstveno inhibitor biosinteze holesterola sadrži jedan ili više inhibitora HMG CoA reduktaze, kao što su, na primer, lovastatin, pravastatin, i/ili simvastatin. Još prioritetnije, preparat ili lek sadrži jedinjenje formule(II) u kombinaciji sa simvastatinom i gemfibrozilom ili fenofibratom.

U sledećem alternativnom pristupu preparati, terapeutske kombinacije ili metode ovog pronalaska mogu dalje da sadrže jednu ili više sekvestranata žučne kiseline (nerastvorljivih smola za izmenu anjona), davanih zajedno ili u kombinaciji sa PPAR akti vator( ima) i inhibitorom/inhibitorima apsorpcije sterola ranije razmatranim.

Sekvestranti žučne kiseline vezuju žučnu kiselinu u crevima, prekidajući enterohepatsku cirkulaciju žučne kiseline i izazivajući povećanje fekalne sekrecije steroida. Korišćenje sekvestranata žučne kiseline je poželjno zbog njihovog ne-sistemskog načina dejstva. Sekvestranti žučne kiseline mogu da smanje intrahepatski holesterol i izazovu sintezu apo B/E (LDL) receptora koji vezuju LDL iz plazme da dalje redukuje nivo holesterola u krvi

Neograničavajući primeri pogodnih sekvestranata žučne kiseline uključuju holestiramin (stiren-divinilbenzen kopolimer koji sadrži kvaternernr katjonske amonijum grupe sposobne da vežu žučnu kiselinu, kao što su QUESTRAN® ili QUESTRAN LIGHT® holestiramin koji se dostupni od Bristol-Myers Squibb), kolestipol (kopolimer dietilentnamina i 1 -hloro-2,3-epoksipropana, kao što su COLESTID ® tablete dostupne od Pharmacia), kolesevelam hodrohlorid (kao što su WelChol ™ tablete (poli(alilamin hidrohlorid) unakrsno vezan sa epihlorohidrinom i alkiliran sa 1-bromodekanom i (6-bromoheksilj-trimetilamonijum bromidoam) koji je dostupan od Sankvo), u vodi rastvotljivi denvati kao što je 3,3-ioen, N-(cikloalkil) alkilaminin i poliglusa, nerastvorljivi kvatemizirani polistireni, saponini i njihove smeše. Drugi pogodni sekvestranti žučne kiseline su objavljeni u PCT patentnim prijavama br. WO 97/11345 i VVO 98/57652 i U S ptentima No. 3,692,895 i 5,703,188 koji su ovde uključeni kao referenca. Pogodni neorganski holesterol sekvestranti uključuju bizmut salicilat plus montmorionit glinu, aluminijum hidroksid i kalcijum karbonat antacide.

Uopšte, ukupna dnevna doza sekvestranat/sekvestranata žučne kiseline može biti u opsegu od 1 do oko 50 grama na dan, prvenstveno oko 2 do oko 16 grama na dan i jednoj ili 2-4 podeljene doze.

U sledećem alternativnom pristupu preparati ili postupci ovog pronalska mogu dalje da sadrže jedan ili više inhibitora transporta ilealne žučne kiseline ("IBAT") (ili apikalne natrijum kozavisne inhibitore transporta žučne kiselina ("ASBT") date zajedno ili u kombinaciji sa aktivatorom/aktivatorima receptora aktiviranog peroksizom proliferatora i inhibitorom/inhibitorima aporpcije sterola ranije razmatranim.

IBAT inhibitori mogu da inhibiraju transport žučne kiseline da redukuje nivo LDL holesterola. Neograničavajući primeri pogodnih IBAT inhibitora uključuju benzotiepine kao što su terapeutska jedinjenja koja sadrže 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepin 1,1-dioksid strukturu kao što je objavljeno u PCT prijavi patenta VVO 00/38727 koja je ovde uključena kao refenca.

Uopšte, ukupna dnevna doza IBAT inhibitora može biti u opsegu od oko 0.01 do oko 1000 mg na dan, prvenstveno oko 0.1 do oko 50 mg na dan u jednoj ili 2-4 podeljene doze.

U altematisnom pristupu preparati ili postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže nikotinsku kiselinu (niacin) i/ili njene derivate davane zajedno sa ili u kombinaciji aktivatorom/aktivatorima receptora aktiviranog peroksizom proliferatora i inhibitorom/ inhibitorima apsorpcije holesterola razmatranim ranije.

Kao što je ovde korišćeno "derivat nikotinske kiseline" se odnosi na jedinjenje koje sadrži piridin-3-karboksilato strukturu ili pirazin -2-karboksilato strukturu, uključujući formu kiselina, soli, estra, zviterjona i tautomera, gde su dostupni. Primeri derivata nikotinske kiseline uključuju niceritrol, nikofuranozu i acipimoks (5-metil pirazin-2-karboksilna kiselina 4-oksid). Nikotinska kiselina i njeni derivati inhibiraju stvaranje VLDL i njegovog metabolita LDL i povećavaju nivo HDL i apo A-l. Primer pogodnog produkta nikotinska kiseline je NIASPAN ® (tablete niacina sa produženim dejstvom), koje su dostupne od Kos.

U opštem slučaju, ukupna dnevna doza nikotinske kiseli ili njenih derivata može da varira u opsegu od oko 500 do oko 10,000 mg/dan, prvenstveno oko 1000 do oko 8000mg/dan, ili još bolje oko 3000 do oko 6000 mg/dan u jednoj ili podeljenim dozama.

U drugom pristupu, preparati ili postupci ovog probalaska mogu dalje da sadrže jedan ili više inhibitora AcilCoA:Holesterol O-aciltransferaze ("ACAT"); koji mogu da redukuju nivo LDL i VLDL primenjeni zajedno sa ili u kombinaciji sa aktivatorima receptora aktiviranim peroksizom proliferatora i inhibitorom/inhibitorima apsoipcije sterola razmatranim ranije ACAT je enzim odgovoran za esterifikaciju viška intracelularnog holesterola i može redukovati sintezu VLDL, koji je produkat esterifikacije holesterola i višak produkcije lipoproteina koji sadrže apo-B-100.

Neograničavajući primeri pogodnih ACAT inhibitora uključuju avasimibil ([[4,6-tris(l-metiletil)fenil Jcetil Jsulfamino kiselinu, 2,6-bis(l-metiletil)fenil estar, ranije poznat kao Cl-1011, HL-004, lecimibid (DuP-128) i CL-277082 (N-2,4-difluorofenil)-N-[[4-(2,2-dimetilpropil)fenil] metil ]-N-heptilurea). Videti O. Chang et al, "Current, New and Future Treatmenta in Dvslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul; 60(1); 55-93, loji je ovde uključen kao referenca.

U opštem slučaju, ukupna dnevna doza ACAT inhibitora može da bude u opsegu od oko 0.1 do oko 1000 mg/dan u jednoj ili 2- 4 podeljene doze.

U sledećem alternativnom pristupu, preparati ili postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže jedan ili više inhibitora Cholestervl Ester Transfer Protein ("CETP") datih zajedno sa ili u kombinaciji sa aktivatorom/aktivatorima receptora aktiviranih peroksizom proliferatora i inhibitorom/inhibitorima apsorpcije sterola razmatranim ranije.CETP je odgovoran za izmenu ili transfer holesteril estera koji nose HDL i trigliceride u VLDL.

Neograničavajući primeri pogodnih CETP inhibitora su objavljeni u PCT prijavi patenta No. VVO 00/38721 i U.S.patentu No. 6,147,090, koji je ovde uključen kao referenca, inhibitori pankreasne holesteril ester hidrolaze (pCEH) kao što je WAY-121898 mogu takodje biti primenjeni zajedno sa ili u kombinaciji sa aktivatorom/ aktivatorima receptora aktiviranih peroksizom profileratora i anhibitorom/inhibitorima apsoipcije sterola razmatranim ranije.

U opštem slučaju ukupna dnevna doza CETP inhibitora može biti u opsegu od oko 0.01 do oko 1000 mg/dan, prvenstveno oko 0.5 do oko 20 mg /kg težine na dan u jednoj ili više podeljenih doza.

U narednom alternativnom pristupu, preparati ili postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže probukol ili njegove derivate ( kao što je AGI-1067 i drugi derivati objavljeni u U.S. patentima No 6,121,319 i No. 6,147,250), koji mogu da redukuju nivoe LDL-a, datih zajedno sa ili u kombinaciji sa jednim ili više aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora i jednim ili više inhibitora apsoipcije sterola, razmatranim ranije.

U opštem slučaju ukupna doza probukola ili njegovih derivata može da bude u opsegu od oko 10 do oko 2000 mg/dan, prvenstveno oko 500 do oko 1500 mg/dan u jednoj ili 2- 4 podeljenih doza.

U sledećem alternativnom pristupu, preparati ili postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže aktivatore receptora lipoproteina male gustine(LDL), datih zajedno sa ili u kombinaciji sa jednim ili više aktovatora receptora aktiviranih peroksizom proliferatora i jednim ili više inhibitora apsoipcije sterola ranije razmatranim. Neograničavajući primeri pogodnih aktivatora LDL receptora uključuju HOE-402, imidazolidinil-pirimidin derivat koji direktno stimuliše aktivnost LDL receptora. Vidi M. Huettinger et al., "Hvpolipidemic activitv of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12.

U opštem slučaju , ukupna dnevna doza aktivatora LDL receptora može biti u opsegu od oko 1 do oko 1000 mg/dan u jednoj ili 2-4 podeljene doza.

U narednom alternativnom pristupu, preparati ili postupci ovog ponalaska mogu dalje da sadrže riblje ulje koje sadrži Omega 3 masne kiseline (3-PUFA), koje može da redukuje nivo VLDL i triglicerida, dato zajedno sa ili u kombinaciji se jednim ili više aktivatorom receptora aktiviranog peroksizom proliferatora ili jednim ili više inhibitora apsorpcije sterola. U opštem slučaju, ukupna dnevna doza ribljeg ulja ili Omega 3 masnih kiselina može da bude u opsegu od oko 1 do oko 30 grama na dan u jednoj ili 2-4 podeljene doze.

U sledećem alternativnom pristupu , preparati ili postupci ovog pronalaska sadrže u prirodnoj vodi rastvorljiva vlakna, kao što je psilium, guar , ovas ili pektin, koji mogu da redukuju nivoe holesterola, primenjenih zajedno sa ili u kombinaciji sa jednim ili više aktivatorom receptora aktiviranog peroksizom proliferatora ili jednim ili više inhibitora apsorpcije sterola razmatranih ranije. U opštem slučaju ukupna doza vlakana rastvorljivih u prirodnoj vodi može da bude u opsegu od oko 0.1 do oko 10 grama na dan u jednoj ili 2-4 podeljene doze.

U sledećem alternativnom pristupu, preparati ili postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže biljne sterole, biljne stanole i/ili estre masnih kiselina biljnih stanola kao što je sitostanol estar korišćen u BENECOL ® margarinu, koji može da redukuje nivoe holesterola, primenjen zajedno sa ili u kombinaciji sa jednim ili više aktivatorom receptora aktiviranog peroksizom proliferatora i jednim ili više anhibitora apsoipcije sterola razmatranim ranije. U opštem slučaju, ukupna dnevna doza stanola i ili estara masnih kiselina biljnih stanola može da bude u opsegu od oko 0.5 do oko 20 grama na dan u jednoj ili 2-4 podeljene doze.

U narednom alternativnom pristupu, preparati ili postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže antioksidante, kao što su probukol, tokoferol, askorbinska kiselina, p-karotin i selen, ili vitamine kao što su vitamin Bćili Vitamin B12, datih zajedno sa ili u kombinaciji sa jednimili više aktivatorom receptora aktiviranog peroksizom proliferatora ili jednim ili više inhibitora apsorpcije sterola razmatranih ranije. U opštem slučaju ukupna doza antioksidanata ili vitamina može biti u opsegu od oko 0.05 do oko 10 grama na dan u jednoj ili 2- 4 podeljene doze.

U drugim alternativnim uslovima, preparati ili postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže inhibitoe monocita i makrofaga kao sto su višestruko nezasićene masne kiseline (PUPA), hormoni tioride uključujući analoge troksina kao što je CGS-26214 (jedinjenje tiroksina sa fluorinisanim prstenom), gensku terapiju i korišćenje proteina koji se mogu rekombinovati kao što je rekombinant apo E, dati zajedno sa ili u kombinaciji sa jednim ili više aktivatorom receptora aktiviranog peroksizom proliferatora ili jednim ili više inhibitora apsoipcije sterola razmatranih ranije. U opštem slučaju ukupna doza antioksidanata ili vitamina može biti u opsegu od oko 0.01 do oko 1000 miligrama na dan u jednoj ili 2-4 podeljene doze.

U ovom pronalasku su takođe korisni preparati ili terapeutske kombinacije koje dalje sadrže agense i praparate za zamenu hormona. Pogodni agensi i preparati za terapiju zamene hormona u ovom pronalasku uključuju androgene, estrogene, progestine, njihove farmaceutski prihvatljive soli i derivate.. Kombinacije ovih agenasa i preparata su takodje korisne.

Doziranje kombinacije androgena i estrogena može da varira po želji od oko

1 mg do oko 4 mg androgena i od oko 1 mg do oko 3 mg estrogena. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, kombinacije androgena i estrogena kao što je kombinacija esterifikovanih estrogena (natrijum estron sulfat i natrijum ekvilin sulfat)

i metiltestosterona (17-hidroksi-17 metil-,(17B)-androst-4-en-3-on), dostupan od Solvay Puarmaceuticals, Inc., Marietta, GA, po trgovačkim nazivom Estratest.

Estrogeni i kombinacije estrogena mogu da varoraju u doziranju od oko 0.01 do 8 mg, poželjno od oko 0.3 do oko 3 .0 mg. Primeri pogodnih estrogena i kombinacija estrogena uključuju: (a) smešu devet (9) sintetičkih estrogena uključujući natrijum estron sulfat, natrijum ekvilin sulfat, natrijum 17 a -dihidroekvilin sulfat, natrijum 17 a -estradiol sulfat, natrijum 17 (3 -duhidroekvilin sulfat, natrijum 17 a- dihidroekvilenin sulfat, natrijum 17 p -dihidroekvilenin sulfat i natrijum 17-P -sulfat; dostupni od Duramed Pharmaceuticals, lnc.,Cincinnati, OH, pod trgovačkim nazivom Cenestin. (b) etinil estradiol (19-nor-17 a-pregna-1, 3, 5 (10)-trien-20-in-3,17-diol; dostupan od Schering Plough Corporation, Kenilworth,NJ, pod trgovačkim nazivom Estinvl; (c) kombinacije esterifikovanih estrogena kao što su natrijum estrn sulfat i natrijum ekvilin sulfat; dostupni od Solvay po trgovačkim nazivom Estratab i od Monarch Pharmaceuticals , Bristol, TN i pod trgovačkim nazivom Menest; (d) estropipat (piperazin estra-l,3,5(10)-trien-17-on, 3-(sulfooksi)-estron sulfat); dostupan od Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ i po trgovačkim nazivom Ogen i od VVomen First Health Care, Inc., San Diego CA, pod trgovakim nazivom Ortho-Est; i (e) konjugovani estrogeni (17 a -dihidroekvilin, 17 a -estradiol i 17 p - dihidroekvilin); dostupni od Wieth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, Pa, pod trgovačkim nazivom Premarin.

Progestini i estrogeni mogu takodje da budu administrirani u različitim dozama, u opštem slučaju od oko 0.05 do oko 2.0 mg progestina i oko 0.001 do oko 2 mg estrogena, poželjno od oko 0.1 do oko 1 mg progestina i oko 0.01 do oko 0.05 mg estrogena. Primeri kombinacija progestina i estrogena koji mogu varirati u dozi i režimu uključuju: (a) kombinaciju estradiola (estra-1,3,5 (10)-trien-3,17-diol hemihidrata) i noretindrona (17 p -acetoksi-19-nor-17 a pregn-4-en-20-in-3-on); koji je dostupan od Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, pod trgovačkim nazivom Aktivella; (b) kombinaciju levonorgestrela (d(-)-13 P etil-17 a etinil -17 p hidroksigon-4-en-3-on) i etinil estradiala, dostupnih od Wyeth Ayerst pod trgovačkim nazivom Alesse, od

VVatson Laboratories, Inc., Corona CA, pod trgovačkim nazivima Levora i Trivora, Monarch Pharmaceuticals, pod trgovačkim nazivom Noredette i od VVveth Averst pod trgovačkim nazivom Triphasil, (c) kombinaciju etmodiol diacetata (19-nor-17 a -pregn-4-en-20-in-3R, 17 diol diacetat) i etinil estradiola; dostupnih od G.D.Searle Co.,Chicago, IL, pod trgovačkim nazivom Zovi a; (d) kombinaciju dezogestrela (13-etil-l 1-metilen-18,19-đinor-17 a- pregn-4-en-20-in-l 7-ol) i etinil estradiola; dostupan od Organon pod trgovačkim nazivima Desogen i Mircette, od Ortho-mcNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, pod trgovačkim nazivom Ortho-Cept, (e) kombinaciju noretmdrona i etinil estradiola; dostupnih od Parke Daviš, Morris Plains, NJ, pod trgovačkim nazivima Estrostep i femhrt, od Watson pod trgovačkim nazivima Microgestin, Necon i Tri-Norynil, od Ortho-McNeil pod trgovačkim nazivom Modicon i Ortho-Novum, i od Warner Chilcott Laboratories, Rockwaz, NJ, pod trgovačkim nazivom Ovcon; (f) kombinaciju norgestrela ( (±)-13 etil-17-hidroksi-18,19-dinor-17- a -preg-4-en-20-in-3-on) i etinil estradiola ; dostupnih od Wyeth-Ayerst pod trgovačkim nazivom Ovral i Lo/Ovral, i od Watson pod trgovačkim nazivom Ogestrel i Low-Ogestrel; (g) kombinaciju noretridona, etinil estradiola, i mestranola (3-metoksi-19-nor-17 a -pregna-1,3,5( 10)-trien-20-in-17-ol); dostupan od Watson pod trgovačkim nazivom Brevicon i Norinil; (h) kombinaciju 17 (3 -estradiola (estra-l,3,5(10)-trien-3,17 a -diol) i mikroniziranog norgestimata (17 a -17-(acetiloksil)-13-etil-l8,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-3-oksim); dostupan Od Ortho McNeil pod trgovačkim nazivom Ortho-Prefest;

(i) kombinaciju norgestimata (18,19-dinor-17-preng-4-en-20-in-3-on, 17-(acetiloksi)-13-etil-,oksim,(17(a)-(±)-) i etinil estradiola; dostupnih od Ortho McNeil pod trgovačkim nazivom Ortho Cyclen i Ortho Tri-Cyclen: i

(j) kombinaciju konjugovanih estrogena ( natrijum estron sulfat i natrijum akvilin sulfat) i medroksiprogesteron acetata (20-dion, 17-(acetoksi)-6-metil-, (6(a))-pregn-4-en-3); dostupan od Wyeth-Ayerst pod trgovačkim nazivom Premphase i Prempro.

U opštem slučaju, doziranje progestina može da varira od oko 0.05 do oko 10 mg ili do oko 200 mg ako se administrira progesteron mikro veličine. Primeri progestina uključuju noretindron; dostipanod ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, pod trgovačkim nazivom Avgestin, od Ortho-McNeil pod trgovačkim nazivom Micronor, i od Watson, pod trgovačkim nazivom Nor-QD; norgestrel, dostupan od Wyeth-Ayerst pod trgovačkim nazivom Ovrette, mikronizirani progesteron (pregn-4-en-3,20-dion); dostupan od Solvay pod trgovačkim nazivom Prometrium; i medroksiprogesteron acetat; dostupan od Pharmacia & Upjohn pod trgovačkim nazivom Provera.

Preparati, terapeutske kombinacije ili,postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže jedan ili više lekova za kontrolu gojaznosti.. Podesni lekovi za kontrolu gojaznosti uključuju, ali nisu ograničeni na, lekove koji redukuju unos energije ili smanjuju apetit, lekove koji povećavaju trošenje energije i agense za preraspodelu hrane. Pogodni lekovi za kontrolu gojaznost uključuju, ali nisu ograničeni na noradrenergične agense (kao stoje dietilpropion, mazmdol, fenilpropanolamin, fentermin, fendimetrazin, fendamin tartarat, metemfetamin, fendimetrazin, i tartarat );serotonergične agense ( kao što je sibutramin, fenfluramin, deksfenfluramin, fluoksetin, fluvoksamin i parokstin); termogenične agense (kao što je efedrin, kafein, teofilin, i selektivne 3-adrenergične agoniste); alfa-bloking agense; kainit ili AMPA receptor antagoniste; receptore stimulisane leptin-lipolisisom; inhibitore enzima fosfodiesteraze; jedinjenja koja imaju sekvencu nukleotida i mahogani gena; firoblast polipeptide faktora rasta 10; inhibitore monoamin oksidaze ( kao što su befloksaton, moklobemid, broaromin, fenoksatin, esupron, befol, toloksaton, amiflamin, serkloremin, bazinaprin, lazabemid, milacemid i karoksazon); jedinjenja za povećanje metabolizma lipida ( kao što su jedinjenja evodiamina); i inhibitore lipaze ( kao što je oristat). U opštem slučaju, totalna doza gore opisanih lekova za kontrolu gojaznosti moze da bude u opsegu od ldo 3,000 mg/dan, poželjno od oko 1 do 1,000 mg/dan i još bolje oko 1 do 200 mg/dan u jednoj ili 2- 4 podeljene doze.

Preparati, terapeutske kombinacije ili postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže jedan ili više modifikatora krvi koji su hemijski različiti od supstituisanih azetidinon i supstituisanih p -laktam jedinjenja ( kao što su ranije opisana jedinjenja I-XI) i PPAR aktivatori receptora ranije razmatrani, na primer, oni sadrže jedan ili više različitih atoma, imaju različit raspored atoma ili različit broj jednog ili više atoma nego inhibitor (i) apsorpcije sterola i aktivatori PPAR receptora razmatrani ranije. Pogodni modifikatori krvi uključuju ali nisu ograničeni na anti-koagulante (argatroban, bivalirudin, natrijum dalteparin, desirudin, dikumarol, natrijum liapolat, nafamostat mesilat, fenprokoumon, natrijum tinzaparin, natrijum warfarin); antitrombotike (anagrelid hidrohlorid, bivalirudin, cilostazol, natrijum dalteparin, natrijum danaparoid, dazoksiben hidrohlorid, efegatran sulfat, natrijum enoksaparin, fluretofen, ifetroban, natrijum ifetroban, lamifiban, lotrafiban hidrohlordi, napsagatran, orbofiban acetat, roksifiban acetat, sibrafiban, natrijum tinzaparin, trifenagrel, abciksimab, zolimomab aritoks), antagoniste receptora fibrinogena (roksifiban acetat, fradafiban, orbofiban, lotrafiban hidrohlorid, tirofiban, ksemilofiban, monoklonal antibodi 7E3, sibrafiban); inhibitore krvnih pločica (cilostazol, klopidogrel bisulfat, epoprostenol, natrijum epoprostenol, tiklopidin hidrohlorid, aspirin, ibuprofen, naproksen sulindae, idomecatin, mefenamat, droksikam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksikam, dipiridamol); inhibitora agregacije krvnih pločica (akadesin, beraprost, natrijum beraprost, calcijum ciprosten, itazigrel, lifarizin, lotrafiban hidrohlorid, orbofiban acetat, oksagrelat, fradafiban, orbofiban, tirofiban, ksemilofiban); hemoreologične agense (pentoksifilin); inhibitore povezane sa koagulacijum lipoproteina; Faktor Vila inhibitore (4H-31 benzoksazin-4-on, 4H-3,l-benzoksazin-4-tion, hinazolin-4-on, hinazolin-4-tion; benzotiazin-4-on, imidazolil-borne kiseline izvedeni peptidni analozi TFPI-izvedenih peptida, naftalen-2-sulfonska kiselina {1- [3-(aminoiminometil)-benzil] -2-okso-pirolidin-3-(S)-il} amid trifluoroacetat, dibenzofuran-2-sulfonska kiselina {l-[ 3-(arninometil)-benzil] -5-okso-pirolidin-3-il }-amid, tolulen-4-sulfonska kiselina {l-[3-(aniinoiminometii)-benzil] -2-okso-pirolidin-3-(S)-il) -amid trifluoroacetat, 3,4-dihidro-lH-isokinolin-2-sulfonska kiselina Jl-| 3-(aminoiminometil)-benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il} amid trifluoroacetat; Faktor Xa inhibitore ( disupstituisane pirazoline, disupstituisane triazoline, supstituisane n-[ (aminoiminometil)fenil ] propilamide, supstituisane n- [(arninometil)fenil] propilamide, inhibitore faktora tkiva (TFPI) heparine male molekulske težine, heparinoide, benzimidazoline, benzoksazolinone, benzopiperazinone, indanone, dibazne (amidinoaril) derivate propionske kiseline, arnidinofenil-pirolidine, amidinofenil-piroline, amidinofenil-izoksazolidine, amidinoindole, amidinoazole, bis-arilsulfonilaminobenzamid derivate, inhibitore peptidnog Faktora Xa)

Preparati, terapeutske kombinacije ili postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže jedan ili više kardiovaskularnih agenasa koji su hemijski različiti od supstituisanih azetidinon i supstituisanih -laktam jedinjenja (kao što su jedinjenja I-XI) i PPAR aktivatori receptora ranije razmatrani, na primer, oni sadrže jedan ili više različitih atoma, imaju različit raspored atoma ili različit broj jednog ili više atoma nego inhibitor(i) apsorpcije sterola i aktivatori PPAR receptora razmatrani ranije. Pogodni kardiovaskularni agensi uključuju ali nisu ograničeni na blokatore kalcijumovih kanala (klentiazem maleat, amlodipin besilat, izradipin, nimodipin, felodipin, nilvadipin, nifedipin, teludipin hidrohlorid, dilitiazem hidrohlorid, belfosdil, verapamil hedrohlrod, fostedil); adrenergične blokatore (fenspirid bidrochlorid, labetalol hidrohlorid, proroksan, alfuzosin hidrohlorid, acebutolol, acebutulol hidrohlorid, alprenolol hidrohlorid, atenolol, bunolol hidrohlorid, karteolol hidrohlorid, celiprolol hidrohlorid, cetamolol hidrohlorid, cikloprolol hidrohlorid, deksprpanolol hidrohlorid, diacetolol hidrohlorid, dilevalol hidrohlorid, esmolol hidrohlorid, eksaprolol hidrohlorid, flestolol sulfat, labetalol hidrohlorid, levobetaksolol hidrohlorid, levobunolol hidrohlorid, metalol hidrohlorid, metoprolol, metoprolol tartarat, nadolol, pamatolol sulfat, penbutol sulfat, praktolol, propranolol hidrohlorid, sotalol hidrohlorid, timolol, timolol maleat, tiprenolol hidrohlond,tolamolol, bizoprolol, bisoprolol fumarat, nebivolol); adrenergične stimulatore, inhibitori angiotensin konverujućeg enzima (ACE) (benazepril hidrohlorid,benazeprilat, kaptopril, delapril hidrohlorid, natrijum fozinopril, libenzapril, moeksipril hidrohlorid, pentopril, perindopril, kinapril hidrohlorid, kinaprilat, rampiril, spirapril hidrohlorid, spiraprilat, teprotid, enalapril maleat, lisinopril, zofenopril kalcijum, peridopril erbumin); antihipetrenzivne agense (altiazid, benztiazid, kaptopril, karvediol, natrijum hlorotiazid, klonidin hidrohlorid, ciklotiazid, delapril hidrohlorid, dilevalol hidrohlorid, doksazosin mesilat, natrijum fosinopril, kanfacin hidrohlorid, metildopa, metoprolol sukcinat, moekspiril hidrohlorid, monatepil maleat, pelanserin hidrohlorid, fenoksibenzamin hidrohlorid, prazosin hidrohlorid, primidolol, kinapril hidrohlorid, kinaprilat, ramipiril, terazosin hidrohlorid, kandezartan , kandezartan cileksetil, telmisartan, amlodipin bezilat, amlodipin maleat, bevantolol hidrohlorid); antagonisti receptora angiotensina II (kandezartan, irbezartan, kalijum lozartan, kandezartan cileksetil, telmisartan), anti-anginalni agensi (amlodipin bezilat, amlodipin maleat, betaksolol hidrohlorid, bevantolol hidrohlorid, butoprozin hidrohlorid, karvedilol, cinepazet maleat, metoprolol sukcinat, molsidomin, monatepil maleat, primidolol, ranolazin hidrohlorid, tosifen, verapamil hidrohlorid); koronarni vazodilatatori (fostedil, azaclorzin hidrohlorid, hromonar hidrohlorid, klonitrat, diltiazem hidrohlorid, dipiridamol, droprenilamin, eritritil tetranitrat, izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, lidoflazm, mioflazin hidrohlorid, miksidin, molsidomin, nikorandil, nifedipin, nisoldipin, nitroglicerin, okspreolol hidrohlorid, pentrinitrol, perheksilin maleat, prenilamin, propatil nitrat, terolidin hidrohlorid, tolamolol, verapamil); diuretici (kombinacija produkata hidrohlorotiazida i spironilaktona i kombinacija produkata hidrohlorotiazida i triamterena).

Preparati, terapeurske kombinacije ili postupci ovo pronalaska mogu da sadrže još i jedan ili više antidiabetskih lekova ze smanjenje nivoa glukoze u krvi kod ljudi. Korisni antidiabetski lekovi uključuju, ali nisu ograničeni na , lekove koji smanjuju unošenje energije ili potiskuju apetit, lekove koji povećavaju potrošnju energije i agense za preraspodelu hrane. Pogodni antidiabetski lekovi sadrže ali nisu ograničeni na, sulfonilureu (kao što je acetoheksamid, hlorpropamid, gliamilid, gliklazid, glimepirid, glipizid, gliburid, glibenklamid, tolazamid, tolbutamid), meglitinid (kao što je repaglinid i nateglinid), bigvanid (kao što je metforrnin i buformin), inhibitore alfa-glukozidaze (kao što su akarboza, miglitol, kamigliboza, i vogliboza), odredjeni peptidi ( kao što je amlintid, pramlintid, eksendin, i GLP-1 agonistični peptidi), i oralno primenljiv insulin ili preparati insulina za njihovu crevnu isporuku. U opštem slučaju antidiabetski lekovi mogu da variraju od 0.1 do 1,000 mg/dan u jednoj ili 2- 4 podeljene doze.

Smeše bilo kojih farmakoloških ili terapeutskih agenasa opisanih ranije mogu da se koriste u preparatima i terapeutskim kombinacijama ovog pronalaska.

U sledećem pristupu, ovaj pronalazak nudi preparat ili terapeutsku kombinaciju koja sadrži (a) najmanje jedan inhibitor AcvlCoA:holesterol O-aciltransferaze i (b) najmanje jedno substituisano azetodinin jedinjenje ili najmanje jedno substituisano P - laktam jedinjenje, ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog p -laktam jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P -laktam jedinjenja ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedin jenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili prolekove najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanogP-laktam jedinjenja, ili izomere, soli ili solvate najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog p -laktam jedinjenja.

U drugom pristupu ovaj pronalazak obezbeđuje preparat ili terapeutsku kombinaciju koja sadrži (a) probukol ili njegove derivate i (b) najmanje jedno substituisano azetodinin jedinjenje ili najmanje jedno substituisano P -laktam jedinjenje, ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog p -laktam jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog p -laktam jedinjenja ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili prolekove najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili izomere, soli ili solvata najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog p -laktamjedinjenja.

Li sledećem alternativnom pristupu, ovaj pronalazak obezbedjuje preparat ili terpeutsku kombinacijukoja sadrži (a) najmanje jedan aktivator receptora lipoproteina male gustine i (b) najmanje jedno substituisano azetodinin jedinjenje ili najmanje jedno substituisano P -laktam jedinjenje, ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog p -laktam jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P -laktam jedinjenja ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog p -laktam jedinjenja, ili prolekove najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili izomere, soli ili solvate najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja.

U drugim uslovima ovaj pronalazak obezbeđuje preparat ili kombinaciju koja sadrži (a)najmanje jednu Omega 3 masnu kiselinu i (b) najmanje jedno substituisano azetodinin jedinjenje ili najmanje jedno substituisano P -laktam jedinjenje, ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog p -laktam jedinjenja ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili prolekove najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P-laktam jedinjenja, ili izomere, soli ili solvata najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja.

U drugim uslovima ovaj pronalazak obezbeđuje preparat ili kombinaciju koja sadrži (a)najmanje jednu Omega 3 masnu kiselinu i (b) najmanje jedno substituisano azetodinin jedinjenje ili najmanje jedno substituisano P -laktam jedinjenje, ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P-laktam jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili prolekove najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili izomere, soli ili solvata najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog (3 -laktam jedinjenja.

U narednom pristupu ovaj pronalazak obezbeđuje preparat ili kombinaciju koja sadrži (a)najmanje jedna u prirodnoj vodi rastvorljiva vlakna i (b) najmanje jedno substituisano azetodinin jedinjenje ili najmanje jedno substituisano (3 -laktam jedinjenje, ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog (3 -laktam jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P -laktam jedinjenja ili izomera najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog p -laktam jedinjenja, ili prolekove najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili izomera, soli ili solvata najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja.

U sledećem pristupu ovaj pronalazak obezbeđuje preparat ili kombinaciju koja sadrži (a)najmanje jedan od biljnih sterola, biljnih stanola ili estara masnih kiselina biljnih stanola i (b) najmanje jedno substituisano azetodinin jedinjenje ili najmanje jedno substituisano p -laktam jedinjenje, ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P -laktam jedinjenja ili izomera najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog U sledećem alternativnom pristupuP-laktam jedinjenja, ili prolekove najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili izomera, soli ili solvata najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja.

U drugim uslovima ovaj pronalazak obezbeđuje preparat ili kombinaciju koja sadrži (a)najmanje jedan antioksidant ili vitamin i (b) najmanje jedno substituisano azetodinin jedinjenje ili najmanje jedno substituisano p -laktam jedinjenje, ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog p -laktam jedinjenja ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili prolekove najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili izomere, soli ili solvata najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog p -laktam jedinjenja.

Smeše bilo kojih farmakološkoi ili terapeutskih agenasa opisanih ranije mogu da se koriste u preparatima ili terapeutskim kobinacijama ovih drugih postupaka ovog pronalaska.

Preparati ili terapeutske kombinacije ovog pronalaska mogu se davati sisarima kojima je takvo lečenje potrebno u terapeutski efikasnim količinama da leče jedno ili više stanja, na primer vaskulama stanja kao što je ateroskleroza, hiperlipidemija ( uključujući,ali se ne ograničavajući na hiperholesterolemiju, hipertrigliceridemiju, sitosterolemiju), vaskulama zapalenja, udar, diabetis, gojaznost i/ili da redukuju nivo sterola u plazmi Preparati i lekovi mogu biti primenjivani bilo kojim pogodnim načinom koji proizvodi kontakt ovih jedinjenja sa mestom dejstva u telu, na primer u plazmi, jetri ili crevima sisara ili ljudi.

Dnevna doza za različite preparate ili terapeutske kombinacije ranije opisane može biti davana pacijentu u jednoj ili više subdoza, po želji. Subdoze se mogu davati 2-6 puta na dan, na primer. Doze sa produženim dejstvom se mogu koristiti. Kada se aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora i inhibitor(i) apsoipcije sterola daju u odvojenim dozama, broj doza na dan svake od komponenata ne mora biti isti, t j., jedna komponenta može imati dužu aktivnost i stoga se može rede davati

Farmaceutski preparati za lečenje i terapeutske kombinacije ovog pronalaska mogu dalje da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, jedan ili više ekscipijenata i/ili jedan ili više aditiva. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih nosača uključuju čvrste materije i/ili tečnosti kao što je etanol, glicerol, voda i slično. Količina nosača u preparatu za lečenje može da bude u opsegu od oko 5 do oko 99 težinskih procenata ukupne težine preparata za lečenje ili terapeutske kombinacije. Neograničavajući primeri pogodnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata i aditiva uključuju netoksične kompatibilne punioce, veziva kao što je škrob, dezintegranti, buferi preservativi, anti-oksidanti, lubrikanti, začini, zgušnjivači, boje emulzifikatori i slično. Količina ekscipijenta ili aditiva može da bude u opsegu od oko 0.1 do oko 90 težinskih procenata ukupne težine preparata za lečenje ili terapeutske kombinacije.Prosečan stručnjak će razumeti da količina nosača, ekscipijenata i aditiva (ukoliko su prisutni) može da varira.

Preparati za lečenje opisani u ovom pronalasku mogu se primeniti na bilo koji konvecionalan način, prvenstveno kao oralni oblik doze, kao stoje kapsula, tableta, prah, suspenzija ili rastvor. Formulacije i farmaceutski preparati mogu biti napravljeni uz korišćenje konvencionalnih farmaceutski prihvatljivihe i konvencionalnih tehnika. Više primera pravljenja doznih formulacija su prikazane u daljem tekstu.

Sledeće formulacije su primer nekih oblika doziranja ovog pronalaska. U svakoj formulaciji izraz "aktivno jedinjenje I" označava supstituisano azetodinin jedinjenje, (3 - laktam jedinjenje ili bilo koje jedinjenja formula I-XI, koja su ovde ranije opisana, ili izomera najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog (3 -laktam jedinjenja, ili bilo kog jedinjenja formula I-XI, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog |3 -laktam jedinjenja ili bilo kog od jedinjenja formula I-XI ili izomera najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog (3 -laktam jedinjenja, ili bilo kog od jedinjenja formula I-XI, ili prolekove najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili bilo kog od jedinjenja formula I-XI, ili izomera, soli ili solvata najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja. ili bilo kog od jedinjenja formula I-XI, izraz "aktivno jedinjenjell." označava PPAR aktivator ovde ranije opisan.

PRIMER

U ovom pronalasku, gore opisana tableta može da se primenjuje zajedno sa

tabletom, kapsulom, itd. koja sadrži dozu aktivnog jedinjenja II, na primer kapsule TRICOR ® kao što je ranije opisano.

Način proizvodnje

Pomešaj sastojak br 4 sa prečišćenom vodom u pogodnom mešaču da se dobije vezivni rastvor. Poprskaj vezivni rastvor a zatim vodu preko sastojaka 1, 2, 6 i dela sastojka 5u fluidnom sloju procesor , da se granuliraju sastojci. Nastavi fluidizaciju da se osuše vlažne granule. Prosej suve granule i pomešaj sa sastojkom 3 i ostatkom sastojka 5. Dodaj sastojak 7 i promešaj. Prkontoliši smešu do odgovarajuće veličine i težine u pogodnoj mašini za tabletiranje.

Za istovremenu primenu u odvojenim tabletama ili kapsulama, reprezentativne formulacije koje sadrže inhibitor apsorpcije holesterola kao stoje gore razmatrano su dobro poznate u struci i reprezentativne formulacije koje sadrže aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora kao što je prethodno razmatrano su dobro poznate u struci. Smatra se da u slučaju kada se dva aktivna sastojka daju kao jedan preparat, dozirni oblici ranije opisani za supstituisana azetidinon ili (3 -laktam jedinjenja mogu lako biti modifikovani prema iskustvu stručnjaka.

Pošto se ovaj pronalazak odnosi na lečenje stanja koja su ranije razmatrana, takvih kao što je redukcija koncentracije ili nivoa sterola u plazmi (naročito holesterola) lečenjem kombinacijom aktivnih sastojaka gde aktivni sastojci mogu da budu davani odvojeno, pronalazak se takodje odnosi na kombinovanje pojedinih faramaceutskih preparata u obliku kompleta. Kompletom se smatra metod gde su dve odvojene jedinice kombinovane: farmaceutski preparat koji sadrži najmanje jedan a aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora i odvojenih parmaceutskih preparata koji sadrže najmanje jedan inhibitor apsorpcije sterol, kao što je ranije opisano. Komplet treba da sadrži i uputstva za davanje pojedinih komponenata. Oblik kompleta je naročito pogodan kada dve odvojene komponente moraju da budu date u različitim dozirnim oblicima ( tj., oralno i parenteralno?)ili se daju u različitim doznim intervalima.

Preparati za lečenje ili terapeutske kombinacije ovog pronalaska mogu da inbibiraju crevnu apsorpciju holesterola kod sisara, kao što je pokazano kasnije u primerima, i mogu biti korisne u lečenju i/ili prevenciji stanja, na primer vaskularnih stanja, kao što su ateroskleroza, hiperholestrolemija i sitosterolemija, udar, gojaznost i smanjenju nivoa holesterola kod sisara.

U drugom pristupu ovog pronalaska, preparati i terapeutske kombinacije ovog pronalaska mogu da inhibiraju apsoipciju sterola ili redukuju u plazmi koncentraciju bar jednog sterola iz grupe koja se sastoji od fitosterola (kao što su sitosterol, kampesterol, stigmasterol i avenosterol), 5a -stanola (kao što su holestanol, 5a -kampestanol, 5a-sitostanol), holesterol i njihove smeše. Koncentracija u plazmi može biti redukovana primenom kod sisara kojima je takvo lečenje potrebno efektivne količine bar jednog preparata za lečenje ili terapeutske kobinacije koja sadrži bar jedan PPAR aktivator i najmanje jedan inhibitor apsoipcije sterola opisan ranije.Redukcija koncetracije sterola u plazmi može da bude u opsegu od oko 1 do oko 70 procenata, uglavnom oko 10 do oko 50 procenata. Metode za merenje ukupne koncetrancije holesterola u krvnom serumu?i ukupnog LDL holesterola su su dobro poznate stručnjacima i na primer uključuju one koji su opisani u PCT VVO 99/38498 na strani 11, koji je ovde uključen kao referenca. Metode za određivanje nivoa ostalih sterola u serumu su opisane u H. Gvlling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildlv Hvpercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40:593-600 (1999), i uključene su ovde kao referenca.

Ilustracija pronalaska su sledeći primeri koji, međutim, ne treba da se smatraju kao ograničavanje pronalaska do njegovih detalja. Ukoliko nije drugačije naglašeno, svi delovi i procenti u sledećim primerima , kao i kroz specifikaciju, su dati kao težinski.

PRIMERI

PRIPREMA JEDINJENJA FORMULE ( II)

Faza I): Rastvoru (S)-4-fenol-2-oksazolidiona (41 g, 0.25 mola)u CH2C12(200 ml) dodan je 4-dimetilaminopiridin (2.5g, 0.02 mola) i trietilamin (84.7 ml, 0.61 mola) i reakciona smeša ohlađena na 0°C. Metil-4-(hloroformil)butirat je dodan kao rastvor u CH2C12(375 ml) u kapima tokom 1 h, i ostavljeno da se reakcija zagreje do 22°C. Posle 17 h, dodani su voda i H2S04(2N, 100 ml), slojevi razdvojeni i organski sloj ispran naizmenično sa NaOH (10%), NaCl (zasićenim) i vodom. Organski sloj je osušen preko MgS04i koncentrisan da se dobije semikristalni proizvod.

Faza 2): Rastvoru TiCl4(18.2 ml, 0.165 mola) u CH2C12(600 ml) na 0°C, dodan je titanijum izopropoksid (16.5 ml, 0.055 mola). Posle 15 min, proizvod Faze 1 (49.0 g, 0.17 mola) je dodan kao rastvor u CH2C12(100 ml). Posle 5 min., diizopropiletilamin (DIPEA) (65.2 ml, 0.37 mola) je dodan i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h, reakciona smeša ohlađena na -20°C i 4-benziloksibenzilidin(4-fluorojanilin (1 14.3 g, 0.37 mola) dodan u čvrstom stanju. Reakciona smeša je snažno mešana tokom 4 h na -20°C, onda dodana sirćetna kiselina kao rastvor u CH2C12u kapima tokom J 5 min, reakciona smeša ostavljena da se zagreje do 0°C, i dodana H2S04(2N). Reakciona smeša je mešana još jedan sat, slojevi razdvojeni, isprani vodom, razdvojeni i organski sloj osušen. Sirov proizvod je kristalisan iz etanola/vode da se dobije čisti intermedijer.

Faza 3): Rastvoru proizvoda Faze 2 (8.9 g, 14.9mmola) u toluenu (100 ml) na 50°C, dodan je N,0-bis(tnmetilsilil)acetamid (BSA) (7.50 mol, 30.3 mmola). Posle lh, dodan je čvrsti TBAF (0.39g, 1.5 mmola) i rekciona smeša mešana dodatna 3h, na 50°C. Rekciona smeša je ohlađena na 22°C, i dodan CH3OH (10 ml). Reakciona smeša je isprana sa HC1 (IN), NaHC03(lN) i NaCl(zasićeni) i organski sloj osušen preko MgS04.

Faza 4): Rastvoru proizvoda Faze 3 (0.92 g, 2.2 mmola) u CH3OH (3ml), dodana je voda (1 ml) i LiOH. H20 (102 mg, 2.4 mmola). Reakciona smeša je mešana na 22°C jedan sat i onda dodano još LiOH- H20 (54 mg, 1.3 mmola). Posle ukupno 2 sata, dodani su HC1( IM) i EtOAc, slojevi razdvojeni, organski sloj osušen i koncentrisan u vakuumu. Rastvoru dobivenog produkta (0.91 g, 2.2 mmola) u CH2C12na22°Cdodanje C1COCOC1 (0.29 ml, 3.3 mmola) i smeša mešana tokom 16 sati. Rastvarač je odstranjen u vakumu.

Faza 5): Dobro izmešanoj suspenziji4-lfuorofenilcink hlorida (4.4 ml, 4.4 mmola), dobivenog iz 4- fluorofenilmagnezijum bromida (IM u THF, 4.4 ml, 4.4 mmola) i ZnCl2na 4°C, dodan je tatrakis(trifenil-fosfin)paladijum (0.25 g, 0.21 mmola),

a zatim proizvod Faze 4 (0.94 g, 2.2 mmola) kao rastvor u THF (2ml). Reakcija je mešana 1 sat na 0°C i zatim još pola sata na 22°C. Dodana je HC1 i smeša ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je koncentrovan u ulje i prečišćen silika gel hromatografijom da bi se dobio l-(4-fluorofenil)-4(S)-(4-hidroksifenil)-3(R)-3-okso-3-fenilpropil)-2-azetidinon.

ITRMS izračunat za C24Hi9F2N03= 408.1429, nađeno 408.1411.

Faza 6): Proizvodu Faze 5 (0.95 g, 1.91 mmol) in THF (3ml), dodan je (R)-tetrahidro-1 -metil-3,3-difenil-lH,3H-pirolo-[l,2-c] [ 1,3,2] oksazaborol (120 mg, 0.43 mmola) i smeša ohlađena na -20°C. Posle 5 min, je u kapima dodan borohidrid dimetisulfid kompleks (2M u THF, 0.85 ml, 1.7 mmola) tokom pola sata. Posle ukupno 1.5 sata dodan je CH3OH praćen sa HC1 (1N) i reakciona smeša ekstrahovana sa EtOAc da se dobije l-(4-fiuorofenil)-3(R)- [3(S)-(4-lfuorofenil)-3-hidroksipropil)] -4(S)- [-4(fenilmetoksi)fenil] -2-azetidinon (jedinjenje 6A-1) kao ulje.<l>Eu CDC13d H3 = 4.68. J = 2.3 Hz. Cl (M 'H) 500.

Upotreba (S)-tetra-hidro-1 -metil-3,3-difenil-1 H,3H-pirolo- [ 1,2-c]

[l,3,2]okszaborola daje odgovarajući 3(R)-hidroksipropil azetidinon (jedinjenje 6B-1).

'H u CDC13d H3 =.4.69. J = 2.3 Hz. Cl (M<+>H) 500.

Rastvoru jedinjenja 6A-1 (0.4 g, 0.8 mmola) u etanolu (2 ml), dodan je 10% Pd/C (0.03 g) i reakciona smeša mešana pod pritiskom (60 psi) H2gasa tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana i rastvarao koncentrisan da se dobije jedinjenje 6A. Mp 164-166°C. C1(M<!>H)410. [a] D25..=-28.1° (c 3, CH3OH). Elementarna analiza računata za C24H21F2NO3: C 70.41; H 5.17; N 3.42; nađeno C 70.25; H 5.19, N 3.54.

Na sličan način terba tretirati jedinjenje 6B-1 da se dobije jedinjenje 6B.

Mp 129.5-132.5°C; Cl (M<+>H) 410. Elementarna anliza računato za C24H2iF2N03:

C 70.41 H 5.17 N 3.42; nađeno C 70.30; H 5.14; N 3.52.

Faza 6' ( alternativa): Rastvoru proizvoda Faze 5 (0.14 g, 0.3 mmola) u etanolu (2 ml), dodan je 10% Pd/C i reakcija mešana pod trgovačkim nazivom pritiskom (60 psi) H2gasa tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana i rastvarač koncentrivan da se postigne 1:1 smeša jedinjenja 6A i 6B.

EvaluacijaIn Vivo

U ispitivanju na principu slučajnog uzorka, evaluator- šlepa , placebo - kontroiisanih, paralelno postavljenih grupa, 32 zdravih hiperholesterolemičnih ljudi ( LDL-C > 130 mg/dL) stabilisanih i održavanih na NCEP faza I dijeti, su nasumice podvrgnuti sledecim tretmanima:

Tretman A-placebo dat oralno kao 1 doza na dan,

Tretman B-davano 10 mg Jedinjenja II oralno kao 1 doza na dan,

Tretman C-davan 200 mg LIPANTHYL® mikronizovan Fenofibrat (nabavljen od Labortorie Fournier, Francuska), oralno kao 1 doza na dan,

Tretman D-davano 200 mg LIPRANTHYL® mikomizovan Fenofibrat zajedno sa sa 10 mg jedinjenja II, oralno kao 1 doza dnevno, ujutro u trajanju od 14 dana.

Pre-doza serum lipida je procenjena (posle najmanjene 10-sati od uzimanja hrane) na Dan 1 (Osnovna linija), Dan 7 i Dan 14.

Rezultati: U Tabeli l prikazana je Srednja vrednost (S.E.) na Dan 14 u procentima (%) promena Osnovne linije Serum lipida (n=8) ,

Istovremeno davanje 10 mg Jedinjenja II i 200mg Fenofibrata (Tretman D) je dobro podneseno i značajno je smanjilo (p< 0.03) LDL-C u poređenju sa drugim lekovima i placebom. U ovom ispitivanju na pacijentima čija je fizička aktivnost ograničena, generalno koncentracija HDL-C pokazuje tendenciju smanjivanja , a koncentracija triglicerida, povećavanja. Grupa koja je podrvgnuta Tretmanu Cje pokazala najmanje smanjenje nivoa HDL-c i najveće smanjenje nivoa triglicerida.

Prosečan stručnjak će ceniti činjenicu da se mogu izmeniti prethodno opisani pristupi, bez udaljavanja od njihovog širokog invenvtivnog koncepta. Treba napomenuti da ovaj pronalazak nije ograničen opisanim prsistupima, ali je nameda da se opišu modifikacije koje su u duhhu i oblasti ovog pronalaska, kao što je opisano u izmenjenim zahtevima.

Claims

1. Preparat, naznačen time, što sadrži: a)jedinjenje predstavljeno formulom (II): farmaceutski prihvatljivu so ili njen solvat, b) laktozu monohidrat, c) mikrokristalnu celulozu, d) povidin. e) natrijum kroskarmelozu, f) natrijum lauril sulfat; i g) magnezijum stearat.

2. Preparat prema zahtevu 1, gde jedinjenje predstavljeno formulom (II) je:

3. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što sadrži:

4. Preparat prema zahtevu 1 , naznačen time, što sadrži:

5. Preparat , naznačen time, što sadrži: (a) jedinjenje predstavljeno donjom formulim(II): ili farmaceutski prihvatljivu so ili njen solvat (b) laktozu; (c) celulozu; i (d) povidon.

6. Preparat prema zahtevu 3, naznačen time, što sadrži još i natrijum kroskarmelozu

7. Terapeutska kombinacija , naznačena time, što sadrži: (a) prvu količinu najmanje jednog inhibitora biosinteze holesterola; (b) drugu količinu jedinjenja predstavljeno donjom formulom(II) ili farmaceutski prihvatljivu so ili njen solvat; (c) laktozu monohidrat; (d) mikrokristalnu celulozu; (e) povidon; (f) natrijum kroskarmelozu; (g) natrijum lauril sulfat; i (h) magnezijum stearat, gde prva količina i drugi količina zajedno sadržavaju terapeutski efektivni iznos za lečenje ili prevenciju vascularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili smanjenje koncetracije sterola u plazmi sisara.

8 Terapeutska kombinacija prema zahtevu 7, naznačena time, što se bar jedan inhibitor biosinteze holesterola primenjuje istovremeno sa jedinjenjem formule (II).

9. Terapeutska kombinacija prema zahtevu 7, naznačena time, što su bar jedan inhibitor biosinteze holesterola i jedinjenje formule (II) su prisutni u posebnim preparatima za lečenje.

1 0 Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kojem od zahteva 1,5 ili 7, naznačen time, što preparat ili terapeutska kombinacija sadrži oko 0.1 do oko 1000 miligrama jedinjenja formule(II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate.

1 1. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 10, naznačen time, što preparat ili terpeutska kombinacija sadrži oko 0.25 do oko 50 miligrama jedinjenja formule (II) ili njegove farmaceutsko prihvatljive soli ili njenog solvata

12. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 11, naznačen time, što sadrži oko 10 miligrama jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli ili jenog solvata.

13. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 1,5 ili 7, naznačen time, što sadži oko 0.1 do oko 90 težinskih procenata laktoze monohidrata u odnosu na ukupnu težinu preparata.

14 Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 13, gde preparat ili terapeutska kombinacija sadrže oko 55 miligrama laktoze monohidrata.

1 5 Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kome od zahteva 1,5 ili 7, naznačen time, što sadrži oko 0.1 do oko 90 težinskih procenata mikrokristalne celuloze u odnosu na ukupnu težinu preparata.

16 Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 15, gde preparat ili traputska kombinacija sadrži oko 20 miligrama mikrokristalne celuloze.

1 7. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kome od zahteval ,5 ili 7, naznačen time, što sadrži oko 0.1 do oko 90 težinskih pricenata povidona u odnosu na ukupnu težinu preparata.

18. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 17, naznačen time, što sadrži oko 4 miligrama povidona.

19. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 1,5 ili 7, naznačen time, što sadrži oko 0.1 do oko 90 težinskih procenata natrijum kroskarmeioze, u odnosu na ukupnu težinu preparata.

20. Preparat ili terapeurska kombinacija prema zahtevu 19, naznačen time, što sadrži oko 8 miligrama natrijum kroskarmeioze.

21. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kome od zahteva 1,5 ili 7, naznačen time, što sadrži oko 0.1 do oko 90 težinskih procenata natrijum lauril sulfata u odnosu na ukupnu težinu preparata.

22. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 21, naznačen time, što sadrži oko 2 miligrama natrijum lauril sulfata.

23. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kome od zahteva 1, 5 ili 7, naznačen time, što sadrži oko 0.1 do oko 90 težinskih procenata magnezijum stearata u odnosu na ukupnu težinu preparata.

24. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 23, naznačen time, što sadrži oko 1 miligram magnezijum stearata.

25 Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kome od zahteva 1, 5 ili 7, naznačen time, što dalje sadrži i najmanje jedan aktivator receptora aktiviranih peroksizom proliferatora

26 Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 25, naznačen time, što najmanje jedan aktivator receptora aktiviranih peroksizom proliferatora je derivat fibrične kiseline izabran iz grupe koja sadrži fenofibrat, klofibrat, gemfibrozil, ciprofibrat, bezafibrat. klinofibrat, binifibrat, lifibroli i njihove smeše.

27. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 26, naznačen time, što derivat fibrične kiseline sadrži fenofibrat.

28. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 26, naznačen time, što derivat fibrične kiseline sadrži gemfibrozil.

29 Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kome od zahteva 1, 5 ili 7, naznačen time, što sadži još i najmanje jedan inhibitor biosinteze holesterola.

30. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 29, naznačen time, što bar jedan inhibitor biositeze holesterola sadrži najmanje jedan inhibitor HMG CoA reduktaze.

3 1 Preparat ili terapeutska mombinacija prema zahtevu 30, naznačen time, što sadrži barem jedan inhibitor HMG CoA reduktaze izabran iz grupe koja se sastoji od lovostatina. pravastatina, fluvastatina, sivastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina i njihove smeše.

32. Preparat ili terapeurska kombinacija prema zahtevu 31, naznačen time, stoje bar jedan inhibitor HMG CoA reduktaze simvastatin

33. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 31, naznačen time, što je bar jedan inhibitor HMG CoA reduktaze atorvastatin.

34 Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 31, naznačen time, što je bar jedan inhibitor HMG CoA reduktaze rosuvastatin.

35 Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kome od zahteva 1,5 ili 7, naznačen time, što dalje sadrži i bar jedan agens za smanjivanje lipida izabran iz grupe koja se sastoji od sekvesrtanata žučne kiseline, nikotinske kiseline ili njenih derivata, C ETP inhibitora, IBAT inhibitora, inhibitora AcilCoA:holesterol O-aciltransferaze, probukola ili njegovih derivata, aktivatora receptora lipoproteina male gistine, Omega 3 masnih kiselina, vlakna rastvorljivih u običnoj vodi, biljnih sterola, bilnjih stanola i estara masnih kiselina biljnih sterola.

36. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kome od zahteva 1,5 ili 7, naznačen time, što sadrži još najmanje jedan aditiv izabran iz grupe koja se sastoji od antioksidanata, vitamina, preparata za terapiju zamene hormona, lekova za kontrolu gojaznosti, modirikatora krvi, kardiovaskularnih agenasa različitih od jedinjenja Formule II i antidiabetskih lekova.

37. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži terpeutski efikasnu količinu preparata ili terapeutske kombinacije bilo kog od zahteva 1,5 ili 7.

38. Metod za lečenje ili prevenciju vascularnih stanja , diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, koji obuhvata primenu efikasne količine preparata ili terapeutske kombinacije prema bilo kom od zahteva 1, 5, 7 ili 37 kod sisara kojima je takav tretman potreban.

39 Metod prema zahtevu 38, koji dalje obuhvata primenu efikasne količinu inhibitora H MG CoA reduktaze kod sisara kojima je potreban takav tretman.

40. Metod zahteva 39, gde je inhibitor HMG CoA reduktaze simvastatin.

41. Metod zahteva 39, gde je inhibitor HMG CoA reduktaze atorvastatin.

42. Metod zahteva 39, gde je inhibitor HMG CoA reduktaze rosuvastatin.

43 Preparat koji sadrži: (a) najmanje jedan inhibitor apsoipcije sterola izabrane iz grupe koja se sastoji od: (1) inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog Formulom (I): ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata gde u gornjoj formuli (I): Ar' iAr su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od aril i R supstituisanih arila; Ar' je aril ili R<?>supstituisani aril; X, Y iZ su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-,-CH(niži alkil)- i -C( di-niži alkil)-; R i R<2>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<6>, -0(CO)R<6>, - 0(CO)OR" i -0(CO)NR<6>R<7>; R' i R<3>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila ili arila:<q>je 0 ili 1; r je 0 ili 1; m, n i p su nezavisno izabrani od 0, 1, 2, 3 ili 4; pod uslovom daje bar jedan od q i r 1, i zbir m, n, p, q i r je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i pod uslovom da je p 0 ili 1, zbir m,q i nje I. 2, 3. 4 ili 5. R<4>je 1 -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od nižih alkila, - OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2)i.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, - NR6 (CO)R<7>,-NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, - NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, CONR<6>R<7>, -COR", -S02NR<6>R<7>, S(0)„.2R<9>, - O(CH2)M0 COOR6, - O(CH2)M0 CONR6R7, -(niži alkilen) COOR<6>, - CH=CH-COOR<6>, -CF3, -CN, -N02i halogen.; R" je 1 -5 supstutuenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, -O(CO) R", -0(CO)OR<9>, - 0(CH2)m OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<5>R<7>, - NR6(CO) R7, -NR6 (CO)OR<9>, - NR<6>(CO) NR<7>R<8>, - NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, - 0(CH2)Mo-COOR<6>, -0(CH2)i.ioCONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>; R<6>, R<7>i R<x>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i nižeg alkila supstituisnog arilom; i R<9>je niži alkil, aril, ili arilom supstituisani niži alkil. (2) inhibitor apsorpcije sterola predstavljen Formulom (III): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde u Formuli (III): Ar' je R^-supstituisani aril; Ar je R<4>-supstituisani aril; Ar je R3 supstituisani aril; Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: - CH2-, -CH(niži alkil)-i -C( di-niži alkil)-; A je izabran od -O-, -S-, -S(O)- ili S(0)2-; R' je izabran iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, -O(CO) R<5>, -0(CO)OR<9>i - O(CO) NR<6>R<7>; R" je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ili R<1>i R" zajedno su =0; q je 1, 2 ili3:p je 0. I. 2, 3ili 4, R je I -3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, - 0(CO)R(<>.>-0(CO)OR<9>, -0(CH2)i-5OR<9>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<5>(CO) R<7>, - NR6 (CO)OR<9>. -NR6 (CO) NR<7>R<X>, -NR<6>S02-niži alkil, -NR<5>S02-aril, CONR<6>R<7>, - COR<6>, - S02NR<6>R<7>,S(0)„.2-aril, S(O)0.2-alkil, -O(CH2)M0-COOR6, -O(CH2)M0 CO NR<6>R<7>, o-halogeno, m-halogeno, o-niži alkil, m-niži alkil, -(niži alkilen)-COOR<6>i -CH=CH-COOR6; R i R su nezavisno 1-3 sustituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od R\ vodonika, p-nižeg alkila, arila, -N03, -CF3ip-halogeno; R , R 1 R su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, atil i arilom sustituisani naža alkil; i R9 je niži alkil, aril ili aril- supstituisani niži alkil;0(3) inhibitor apsorpcije sterola predstavljen Formulom (IV) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde u Formuli (TV): A je izabran iz grupe koja se sastoji od R<2>-supstituisanih heterocikloalkila, R<2>-supstituisanih heteroarila, R<2>supstituisanih benzokondenzovanih heterocikloalkila, i R<z>-supstituisanih benzokondenzovanih heteroarila; Ar' je aril ih R<3->supstutuisani aril; Ar je aril ili R<4>supstituisani aril; Q je veza ili, sa uglenikom u položaju 3 prstena azetidonina, gradi spiro grupu R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od: -(('H2)q-, gde je q 2-6, pod uslovom da kad Q gradi spiro prsten, q može takodje biti 0 ili 1; -( CH2)e-G-( CH2)r-, gde je G -0-,-C(0)-, fenilen, -NR<8->ili-S(O)0-2, E je 0-5 i r je 0-5, ako je zbir e i r 1-6. -(CVG.lalkililene)-; i -( CJ-b)f-V-( C"H2)g-, gde je V, Ci-C6 cikloalkilen, f je 1-5 i g je 0-5, pod uslovom da je zbir f i g I -6. R<3>je izabran od : R'' i R su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od- CH2-, -CH(C[-O.alkil)-, -C(di(C,-C6)alkil, -CH=CH- i -C(Ci-C6alkil)=CH-; ili R<5>zajedno sa susednim R°, ili R<3>zajedno sa susednim R7, grade -CH=CH-i -CH=CH(Ci-C6alkil)-grupu: a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0; uz uslov da kad je R6 -CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH- a je jednako 1; uz uslov da kad je a jednako 2 ili ili 3, R<6>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R7 mogu da budu isti ili različiti; i kad je Q veza, R1 može takodje biti izabran od: gde M je -0-,-S-, -S(O)- ili -S(0)2-; X. Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od - CH2-, -CH(Q-Cf,)alkil)- i -C(di(CVC6)alkil); R<i0>i R<12>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<14>, -0(CO)<R14,>-0(CO)OR16 i -0(CO)NR<14>R<15>; R" i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-Cf,)alkila i arila; ili R10 i R11 zajednu jesu =0, ili R<12>i R<13>zajedno jesu =0; d je 1. 2 ili 3; h je 0. 1, 2, 3 ili 4; t je 0 ili 1, m, n, i p su nezavino 0- 4; uz uslov daje bar jedan od s i t jednako 1, i zbir m, n, p, s i t je 1 -6; uz uslov da kad je p jednako 0 i p jednako 1, zbir m, s i nje jednako 1-5, i kad je p jednako 0 i s jednako 1, zbir m,t i n je 1-5- v je U ili 1. j i k su nezavisno 1-5, uz uslov da zbir j, k i v iznosi 1-5.; R- je I -3 supstituenata na ugljenikovom atomu prstena izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-Cmjalkil, (C2-Cio)alkenil, (C2-Cjo) alkilnil, (d-Cg) cikloalkil, (CVCf,)cikloalkenil, R<17->supstituisani aril, R17-supstituisani benzil, R<17->supstituisani benziloksi, R<1>'-supstituisani ariloksi, halogeno,-NR14 R1S, NR<14>R<15>(Ci-Cćalkilen)-, NR<14>R<1S>C(0)( C,-Cr,)alkilen)-, -NHC(0)R<16>, OH, Ci-C6alkoksi, -OC(0)R<16>, -COR<14>, hidroksi(CYCf,)alkil, (d-OOalkoksifCi-Cejalkil, N02, -S(O)0.2R<16>, - S02NR<14>R15i -( O-Cf.alkilenJCOOR<14>; kad je R<2>supstituent na heterocikličnom prestenu, R2 je kao što je definisano, ili je =0 ili ; i kad je R 2 supstituent na azotu u prstenu koji se može supstituisati, to je vodonik, (Ci-C6)alkil, aril, (Cj-C6)alkoksi, ariloksi, (Ci-Co)alkilkai-bonil, arilkarbonil, hidroksi, -( CH2)i-6CONR18R18, gde J je -O-, -NH-, -NR<18->ili - CH2-; R S R4 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (Ci-C6)alkil, -OR<14>, -0(CO)R<14>, - 0(CO)OR<K>\-0(CH2),.5OR<14>, -0(CO)NR<14>R<15>, -NR14R15, -NR14(CO)R<15>, -NR<14>(CO)OR<16>, -NR<14>(CO)NR<15>R19, -NR<14>S02R<16>, -COOR<14>, -CONR<14>R15, -COR14, - S02NR<I4>R'\ S(0)o-2R<16>, -O(CH2)M0 -COOR<14>, -O(CH2)M0 CONR<1>4R15, -(d-Cf,alkilen)-COOR<14>, -CH=CH-COOR<14>, - CF3, -CN, -N02i halogen; R<x>je vodonik, (C,-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkil, -C(0)R<14>ili -COOR<14>, R1' i R17 su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadži vodonik, (C,-Cf,)alkil, (C,-C6)alkoksi, -COOH, N02, NR<14>R<15>, OH i halogen; R 1 R su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-Cg)alkil, aril, i aril supstituisani (Ci-Cgjalkil; R ? je (Ci-Cr,)alkil, aril ili R<17>-supstituisani aril; Rls je vodonik ili (Ci-Ce)alkil; i R1' je vodonik, hidroksi ili (Ci-Cćjalkoksi;

(4) inhibitor apsoipcije sterola predstavljen Formulom (V): ili njegova farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde je u Formuli (V): Ar' je aril, R1 "-supstituisani aril ili heteroaril; Ar je aril ili R<4>-supstituisani aril; Ar' je aril ili R"-supstituisani aril; X i Y su nezavisno izabrani iz grupe koja sarži - CH2-, -CH(niži alkil)- i -C(di-niži alkil)-; R je - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) R<9>ili -O(CO) NR<6>R<7>; R<1>je vodonik, noži alkil ili aril, ili R i R<1>zajedno su =0; q je 0 ili 1; r je 0,1 ili 2; m i n su nezavisno 0,1,2,3,4,ili 5, uz uslov daje zbir m, n i q jednaka 1, 2, 3, 4 ili 5; R4 je I -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sadrži niži alkil, - OR<6>, -0(CO)OR<9>, - 0(CH2)i-sOR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R7, - NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR<7>R<8>, -NR S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -O(CH2)1.,0-COOR<6>, -0(CH2)i-ioCONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR6 i -CH=CH-COOR<6>; R je 1-5 supstutuenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži - OR<6>, -O(CO) R", -O(CO) OR<9>. - 0(CH2),.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR6 (CO)R<7>. -NR6 (CO)OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR°R\ -S02NR<6>R<7>, -COR<6>, -S(O)0-2R<9>, -O(CH2)l-10-COOR<6>, -0(CH2)i_ ,0CONR<6>R<7>, - CF3, CN, N02, halogen, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>; R", R' i R su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, aril i aril-supstituisan niži alkil; R ; je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil; i R<1>" je 1 -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži niži alkil, - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2),.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR6R7, -NR<6>(CO) R<7>, -NR" (CO) OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR6R7, - COR", - S02NR<6>R<7>, -S(O)0-2R<9>, -O(CH2)M0 -COOR<6>, 0(CH2)MoCONR<6>R<7>, - CF3, -CN, - NO?i halogen;

(5) inhibitor apsorpcije holesterola predstavljen Formulom (VI): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati gde je u Formuli (VI): Rije R<2>i R 'su nezavisno itabrani iz grupe koja sadrži - CH2, -CH(niži alkil)-, -C( di-niži niži alkil)- i -CH-CH- i -C(niži alkil)=CH; ili Ri zajedno sa susednim R2, ili Rizajedno sa susednim R3, grade -CH=CH- ili -CH=CH(niži alkil)- grupu; u i v su nezavisno 0, 1 2 ili 3, uz uslov da oba nisu nula; uz uslov da kad je R2-CH=CH- ili -C(niži alkil)=CH-, v je jednako 1; uz uslov da kad je R3-CH=CH- ili - C(niži alkil)=CH-, u je 1; uz uslov da kad je v jednako 2 ili 3, R3mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je u 2 ili 3, R3mogu da budu isti ili različiti; R4je izabran od B-( CH2)mC(0)- gde je m jednako 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; B-( CH2)q, gde je q jednako 0, 1,2, 3, 4, 5 ili6; B-( CH2)e-Z-( CH2)r- gde je Z -O-, -C(O)-, fenilen, -N(R<8>) ili -S(O)0-2-, e je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, i r je 0, 1,2, 3, 4, ili 5, uz uslov d a zbir e i r je 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6; B-(C2-CV, alkenilen)-; B-(C4-C6alkadienilen)-; B-( CH2)t-Z-(C2-Cr> alkenilen)-, gde je Z kao što je ranije defmisan i gde je t jednako 0, 1, 2 ili 3, uz slov da zbir m broj ugljenikovih atoma u prstenu u alkenilen lancu je 2, 3, 4, 5 ili 6, R-( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je v cikloalkilen, f je 1, 2, 3, 4 ili 5 i g je 0, 1, 2, 3,

4, ili 5, uz uslov daje zbir f i g 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; B-( CH2)t-V-(C2-C6)alkenilen)- ili B-(C2-Cflalkenilen)-V-( CH2)t-, gde V i t su kao što je ranije definisano, uz uslov da je zbir t i broja atoma ugljenika u alkenilen lancu jednaka 2, 3, 4, 5 ili 6; B-( CH2)a-Z-( CH2)b-V-( CH2)d-, gde Z i V su kao što je ranije definisano i a, b, i d nezavisno 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6, uz uslov daje zbir a, b i djednak 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6; ili T- CH2)s. gde j T cikloalkil od 3-6 agljenikovih atoma i s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; ili R1 i R<4>zajedno grade grupu B je izabran od indanila, indenila, naftil tetrahidronaftila, heteroarila ili W-supstituisanog heteroaril, gre je heteroaril izabran iz grupekoja sadrži pirolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, tienil, aksazolil i furanil, i za heterorile koji sadrže azot, njihove N-okside, ili W je 1 -3 supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži niže alkile, hidroksi niži alkile, niži alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksikrbonilakoksi, (niži alkoksiimino)- niži alkil, niži alkandioil, niži alkil niži alkandioil, aliloksi, - CF3, - OCF3, benzil, R.7-benzil, benziloksi, R7-benziloksi, fenoksi, R.7-fenoksi, dioksoalanil, N02, -N(RX)( Ry), N(Rx)R(9)-niži alkilen, NR(g)R(9)-niži alkilenoksi-, OH, halogeno, - CN, -N;<, -NHC(0)ORK), -NHC(O)R,0, R11O2SNH-, (Rn02S)2N-, -S(0)2NH2, -S(O)0-2RX, tercierni-butildimetil-siloksimetil, -C(0)Ri2, -COOR19, -CON(R8)R(9), - CH=CHC(0)R,2, -niži alkilen-C(0)Ri2, R10C(O)(niži alkilenoksi)-, N(Rs)R(«.)C(0)(niži alkilenoksi)- i za supstituciju na ugljenikovim atomima u prstenu, i supstituente na supstituisanim azotovim atomima u heteroril prstenu, ako su prisutni, izabrani su iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, -C(0)ORio, -C(0)Rio, OH,-N(RX)( R9)-niži alkilenoksi-, -S(0)2N H2i 2-(trimetilsilil)-etoksimetil, R- je I -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadržiniži alkil, niži alkoksi, - COOH, N02, -N(RX)( R9), OH, i halogen; Rsi R<>su nezavisno izabrani od vodonika i nižeg alkila; Rin je izabran od nižeg alkila, fenila, R7-fenila, benzila ili R7benzila; Ri 1 je izabran od OH, nižeg alkila, fenila, benzila, R7-fenila, ili R7-benzila; Ri2 je izabran između H, OH, alkoksi, fenoksi, benziloksi, -N(R8)( R<)), nižeg alkila, fenila ili R7-fenila; R,:< je izabran od -O-, - CH2-, -NH-, -N(niži alkil)- ili -NC(0)Ri9; Ris, Rk, i R17su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i grupe defmisani za W; ili R|5je vodonik i Ri6i Rn, zajedno sa susednim ugljenikovim atomom za koji su vezani, grade dioksoanil prsten; Riy je vodonik, niži alkil, fenil ili fenil niži alkil; i R20 i R21su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži fenil, W-supstituisani fenil, naftil, W-supstituisani naftil, andanil, indenil, tetrahidronaftil, benzodioksolil, heteroaril, W-sustituisani heteroaril, benzokondenzovani heterorail, W-supstituisani benzokondenzovani heteroaril i ciklopropil, gde je heteroaril gore defrnisan;

(6) inhibitor apsoipcije holesterola predstavljen Foirnulom (VII): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde je u Formuli (VII): A je -CH=CH-, C=C- ili -( CH2)p- gde je p jednako 0, 1 ili 2; B je E je Cio do C2o alkil ili -C(0)-(C<g>do Cig)-alkil, gde je alkil prav ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više duplih veza; R je voodonik, C1-C15alkil, pravi ili razgranat, zasićen ilil sadrži jednu ili više duplih veza, ili B-( CH2)r-, gde je r jednako 0, 1,2, ili 3; R1, R:. 1 R ( su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, Niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, Oh, halogeno, niži alkil amino, di-niži alkilamino, -NHC(0)OR\ R<6>02SNH- i -S(0)2NH2; R4 je gde je n jednako 0, 1, 2 ili 3; R5 je niži alkil, i Rr, je OH, niži alkil, fenil, benzil ili supstituisani fenil gde su supstituenti 1 -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, karboksi, NO2, NH2, OH, halogeno, niži alkilamino i di-niži alkilamino;

(7) inhibitor apsorocije sterola predstavljen Formulom (VIII): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde je u Formuli (VIII): R2" je H ili OG1; G i G<1>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži: uz uslov da kad je R<26>H ili OH, G nije H, R, R" i R<1>' su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -OH, halogeno, -NH2, azido, (C,-C(,)alkoksi(C|-Cr,)-alkoksi ili -W-R<30>; VV je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NH-C(O)-, -0-, C(O)-, -O-C(O)-N(R<31>)-, -NH-C(0)-N(R<31>)-, i-0-C(S)-N(R<31>)-; R2 i R<1>' su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-C<g>jalkil, aril i aril(Cj-C(,)alkil; R\ R , R , R' , R,a i R4a 1 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C,-Cf>)alkil, aril(C,-C6)alkil, -C(0)( Ci-C6)alkil i-C(0)aril R<3>" je izabran iz grupe koja sadrži R<32->supstituisani T, R<32->supstituisani -T-( Cj-Cf))alkil, R,<2->supstituisani-(C2-C4)alkenil, R32-supstituisani -( Ci-C6)alkil, R<>2->supstituisani-(C3-C7)cikloalkil i R<32->supstituisani-( C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil; R31 je izabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-C4)alkila; T je izabran iz grupe koja sadrži fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, iostiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil; R " je nezavisno izabran od 1-3 supstituenatanezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (Ci-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil, - C(0)-(C,-C4)alkil, -NH(CH3)2, -C(0)-NH(Ci-C4)alkil, -C(0)-N((C,-C4)alkil)2, -C(O)-( Ci-C4)aIkoksi i pirolidinil-karbonil; ili R32 je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je on vezan i R<3J>grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu ili (C|-C4)alkoksikaibonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu; Ar' je aril ili R1 "-supstituisani aril; Ar"je aril ili R1'-supstituisani aril; Q je veza ili, sa ugljenikovim atomom u položaju 3 azetidinona, gradi spiro grupu R' je izabran iz grupe koja sadrži -( CH2)q-, gde je q jednako 2-6, uz uslov da kada Q gradi spiro prsten, q može takodje biti o ili 1; -( CH2)e-E-( CH2)r- gde je E -O-, -C(O)-, fenilen, -NR<22>- ili -S(O)0-2-, e je 0-5 i rje 0-5, uz uslov da zbir e i iznosi 1-6; -(C2-C())alkemlen-, i -( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je V C3-C6cikloalkilen, f iznosi 1-5 i g je 0-5, uz uslov daje zbir fig 1-6; R >' R13 i R14 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(Ci-Ccalkil)-, - C(di(C,-G,)alkil), -CH=CH- i -C(Ci-C6alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R13, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(Cj-C6alkil)- grupu; a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0; uz uslov da kad je R13 -CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, a je jednako 1; uz uslov da kad je R<14>-CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, bje jednako 1; uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu da budu isti ili različiti; i kad je Q veza,R<1>može biti takođe: M je -O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2-; X, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(Ci-Cg)alkil- i -C(di(Ci-C„)alkik R<1>" i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (Ci-Cs)alkil, OR<19>, -0(CO)R<19>, - 0(C0)0R<21>, -0(CH2)i-5OR<19>, -0(CO)NR19R2°, NR19R20, NR<19>(CO)R<20>, NR<19>(CO)OR<21>, NR<I9>(CO)NR<20>R<25>, NR<19>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR19R20,-COR19, - S02NR<,9>R<2>", S(0)„.2R21, -OCCHzjMo-COOR<19>, -O(CH2)M0-CONR<19>R<20>, -( C,-Cr,alkilen)-COOR19, CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, N02i halogen; R| N i R<1>' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<19>, -0(CO)R<19>, - 0(CO)OR<21>i -O(CO) NR,<y>R<20>; R<16>i R<1S>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-Cr,)alkil i aril: ili R13 i R<15>zajedno su =0 , ili R<17>i R18 su zaje<d>no =0; dje I, 2 ili 3; h je 0, 1,2,3 ili 4; s je 0 ili U t je 0 ili ]; m, n i p su nezavisno 0-4; pod uslovom daje najmanje jedan od s i t, 1, a zbir m, n, p, s i t iznosi 1 -6; pod uslovom da kada je p, 0 i t je 1, zbir m, s, i n iznosi 1-5; i pod uslovom da kada je p, 0 i s je 1, zbir m, t i n je 1-5; v je 0 ili 1; j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom da zbir j, k i v iznosi 1-5; 1 kada je Q, veza i R<1>je Ar' može biti i piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili priridazinil; R<19>i R~° su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Q)alkil, aril i aril supstituisani (Ci-CY,)alkil;R"' je (Ci-CV,)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril; R" je H, (Ci-Cf,)alkil, arili(C,-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>; R"i R~4 su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Cf,)alkil, (Ci-Cfi)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halogen i R" je H, -OH, ili (Ci-C6)alkoksi; i

(8) inhibitor apsoipcije sterola predstavljen formulom (IX): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi solvati, gde u gornjoj formuli (IX), R"'' je izabran iz grupe koja sadrži: a) OH; b) OCH3; c) flor i d) hlor, R' je izabran iz grupe koja se sastoji od -SO<H, prirodnih i veštačkih amino kiselina; R, R'1 i R<1>,su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -OH, halogen, -NH2, azido, (C,-G,)alkoksi(Ci-Cf,)-alkoksi i -W- R<30>; W je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)- i -0-C(S)-N(R31)-; R"i R<c>' su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Ce)alkil, aril i aril(Ci-Cf,)alkik R\ R<4>, R\ R7, R3a i R4 a su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C,-0,)alkil. aril(Ci-C6)alkil, -C(0)( Ci-C6)alkil i -C(0)aril; R ^ i' je nezavisno izabran izgrupe koja se sastoji od R 32 -supstituisanog T, R' 32-supstituisanog-T-( Ci-Cf,)alkila, R<32->supstituisanog-(C2-C4)alkenila, R<32->supstituisanog-( C3-C7)cikloalkila i R<32->supstituisanog-( C3-C7)cikloalkila(Ci-Cr,)alkila; R31 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-C4)alkila; T je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, iostiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil; R<32>je nezavisno izabran od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži H, halogen, (C|-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, - N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil, N(CH.,)2, -C(0)-NH(C,-C4)alkil, -C(0)-N((Ci-C4)alkil)2, -C(0)-(C,-C4)alkil, -C(O)-(C|-C4)alkoksi i pirolidinilkarbonil; ili R32 je kpvalentna vza i R<31>, azot za koji je vezan i R<32>grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil, ili morfolinil grupu, ili (Ci-C4)alkoksikaibonil-sustituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu; Ar' je aril, R1 "-supstituisani aril; piridil, izoksazolil furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piradizinil; Ar- je aril ili R1 '-supstituisani aril, Q je -( CH2)q-, gde je q , 2-6, ili sa ugljenikovilm atomom u položaju 3 prstena azetidinona, gradi spiro grupu R<12>je R<l:>(i<R>'<4>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - CH2-, -CH(Ci-Cealkil)-,-C(di(C,-Cr,)alkil, -CH=CH- i -C(d-C6 alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<1>"zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH- ili -CH=C(Ci-C6)alkil- grupu; a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da oba nisu 0, uz uslov da kad je R<13>- CH=CH-ili -C(C ,-C6)alkil=CH-, a je jednako 1; uz usliv da kad je R<14>-CH=CH- ili -C(Ci-C(,alkil)=CH-, b je 1; uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu biti isti ili različiti; R<1>" i R1' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (Ci-C6)alkil, -OR<19>, -O(CO) R<19>, - 0(CO)OR<2>', -0(CH2)1-50R<19>, -0(CO)NR<19>R<20>, -NR<19>R<20>, -NR<19>(CO)R<20>, - NR<19>(CO)OR<21>, -NR<19>(CO)N R<20>R25, -NR<19>S02<21>, -COOR<19>, -CONR<19>R20, - COR<19>, - S02NR<19>R<20>, -S(O)0-2R2<1>, -0(CH2)i-io -COOR19, -O(CH2)i-i0CONR19R20, -( C,-C6alkilen)-COOR<19>, -CH=CH-COOR<19>, - CF3, -CN, - N02i halogen; R19 i R<i0>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Ce)alkil, aril i aril supstituisani (G-Cr,)alkil; R<21>jc (Ci-Cf,)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril; R<22>je H, (C,-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19,>R"'1 i R^<4>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži H, (Ci-Cf,)alkil, (C,-Cf,)alkoksi, -COOH, N02, NR<19>R<20>, -OH i halogen; i R<25>je H, -OH, ili (C,-C6)alkoksi; (b) lakoza monohidrat; (c) mikrokristalna celuloza; (d) povidon, (e) kroskarmeloza natrijum; (f) natrijum lauril sulfat; i (g) magnezijum stearat.

44. Preparat prema zahtavu 43, gde je inhibitor apsoipcije holesterola predstavljen Formulom (X): ili faimaceutksi prihvatljive soli ili ili solvati jedinjenja Formule (X), gde je R1 definisan kao u formuli (IX).

45. Preparat prema zahtevu 43 gde inhibitor apsorpcije holesterola Formule (XI): (XI) ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule(XI).

46. Farmaceutski preparat za lečenje ili prevenciju vascularnih stanja diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncetracije sterola u plazmi sisara koji uključuje terapeutski efektivnu količinu preparata prema zahtevu 43.

47 Metod za lečenje ili prevenciju vascularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncetracije sterola u plazmi sisara koji uključuje primenu efektivne količine preparata zahteva 43 sisarima kojima je takvo lečenje potrebno.

48. Terapeutski preparat koji sadrži: (a) prva količina preparata prema zahtevu 43; i (b) najmanje jedan inhibitor biosinteze holesterola, gde prva količina i duga količina zajedno sadrže terapeutski prihvatljivu količinu za lečenje i prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gohaznosti ili za smanjenje koncetracije sterola u plazmi sisara.

49 Metod za lečenje ili prevenciju vascularnih stanja, gojaznosti, diabetisa ili za smanjenje koncetracije sterola u plazmi sisara, koji uključuje primenu efektivne količine preparata prema zahtevu 48 kod sisara kojima je takvo lečenje potrebno.

50 Upoteba preparata ili terapeutske kombinacije prema bilo kome od zahteVa 1, 5, 7 ili 43 za spravljanje medikamenata za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara.

51 Preparat koji sadrži (a) najmanje jedan aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i (b) Najmanje jedan inhibitor apsorpcije holesterola predastavljen formulom(l): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde u Formuli (I): Ar<1>i Ar<2>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od arila i R<4>- supstituisanog arila; Ar' je aril ili R^-supstituisani aril, X,Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - CH2-, -CHfniži alkil)- i -C( alkil)-: R i R2 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR9 i -O(CO) NR<6>R<7>; R' i R su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila, q je 0 ili I, r je 0 ili 1; m, n i p su nezavisno izabrani od 1, 2, 3, ili 4; uz uslovda bar jedan od q i r je 1, i zbir m, n, p, q i r je 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; i uz uslov da kad je p jednako 0 i r jednako nuli, zbir m. q i n je 1, 2, 3, 4 li 5; R<4>je I -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži niži alkil, - OR6, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, - NR<6>(CO)R<7>, -NR6 (CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -N R<6>S02R<9>, -COOR<6>,-CONR<6>R<7>, - COR<6>, - SO:NR<6>R<7>, S(0)„.2R<9>, -0(CH2)Mo-COOR6, -0(CH2)i-ioCONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR", -CH=CH-COOR<6>, -CF3, -CN, N02i halogen; R<3>je I -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži - OR<6>, - 0(CO)R<6>, -O(CO) OR<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)i.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>,-NR6 (CO) OR9, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -0(CH2) 1 -10-COOR6, -0(CH2)i.ioCONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR<6>, i - CH=CHCOOR<f>', R"( t , R 1 i R s su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i aril-supstituisanog nižeg alkila; i R<y>je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil.

52. Preparat prema zahtevu 51, u kome je inhibitor apsoipcije sterola Formule (II): ili njego farmeceutski prihvatljiva so ili solvat.

53. Terapeutski preparat koji sadrži: prvu količinu najmanje jednog aktivatore receptora aktiviranih peroksizom proliferatora: i (a) drugu količinu najmanje jednog inhibitora apsoipcije holesterola Formule (I): ili njegove farmaceutsku prihvatljive soli gde : Ar' i Ar<2>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od arila i R<4>supstituisanog arila; Ar' je aril ili R^-supstituisani aril; X,Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - CH2-, -CH(niži alkil)- i -C( di- niži alki])-; R i R~su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) R9 i-0(CO)NR6R7; R<1>i R 5su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil i aril; q je 0 ili 1; r je 0 ili I; m. n i p su nezavisno izabrani izmedju o, 1,2, 3, ili 4; uz uslov da najmanje jedan od q i r jednak 1, i zbir m, n, p, q i r je 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; i uz uslov da kad je p jednako nuli i r je I, zbir m, q i nje 1, 2, 3, 4, ili 5; R<4>je 1 -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži niži alkil, - OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) OR<9>, NR" (CO)NR<7>R<x>, -NR<6>S02R<9>, - COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>, - S(O) „.2R\ -O(CH2)M0- COOR<6>, -0(CH2)i-ioC0NR<6>R<7>, -(niži alkilen) COOR<6>, -CH=CH- COOR", - CF3, -CN, - N02i halogen; R" je I -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži OR<6>, - 0(CO)R". -0(CO)OR<9>, - 0(CH2)!.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, - NR"(CO) OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<a>, -NR<6>S02R<9>, - COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<f,>R<7.>-S(0)„-2R<9>, -O(CH2),.,0- COOR<6>, -0(CH2)mo CONR<6>R<7>, -(niži alkilen) COOR", -CH=CH- COOR", R°. R' i R su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i aril-supstituisanog nižeg alkila; i R1' je niži alkil aril ili aril-supstituisani niži alkil, gde prvakoličina i duga količina zajedno sadržavaju terapeutski efektivnu koliđinu za lečenj ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti, ili za smanjenje koncetracije sterola u plazmi sisara.

54. Terapeutski preparat prema zahtevu 53, gde je inhibitor apsoipcoje sterola Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

54. Terapeutski preparat prema zahtevu 53, gde bar jedan aktivatore receptora aktiviranih peroksizom proliferatora se primenjuje zajedno sa najmanje jednim inhibitorom apsoipcije sterola.

55. Terapeutski preparat prema zahtevu 53, gde je najmanje aktivatore receptora aktiviranih peroksizom proliferatora i najmanje jedan inhibitor apsoipcije sterola prisutan u različitim preparatima za lečenje.

56. Preparat koji sadrži: (a) najmanje jedan derivat fibrične kiseline: i (b) jedinjenje predstavljeno formulom (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.

57 Preparat koji sadrži. (a) najmanje jedan aktivatore receptora aktiviranih peroksizom proliferatora; i (b) najmanje jeda inhibitor apsorpcije holesterola izabran iz grupe koja sadrži: (1) inhibitor apsoipcije sterola predstavljen Formulom (III) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, gde u Formuli (III): Ar1 je RJ-supstituisani aril, Ar je R<4>-supstituisani aril; Ar' je R^-supstrtuisani aril; Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - CH2-, -CH(niži alkil)- i C( di- niži alkil)-; A je izabran od -O-, -S-, -S(0)-ili -S(0)2-; R<1>je izabran iz grupe koja sadrži - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>i -O(CO) NR<6R>7; R"je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ili R1 i R" zajedno su =0, q je 1,2 ili 3; p je 0, 1,2,3 ili 4; R je 1 -3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži - OR<6>, -0(CO)R(\ (CO) OR<9>, -0(CH2)l-5 OR<9>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>,-NR<6>(CO) R<7>, -NR6 (CO) OR<9>, -NR<6>(CO)NR7R<8>, -NR<6>S02-niž alkil, -NR<6>S02-aril, -CO NR<6>R7, -COR '. - S02NR<6>R<7>, -S(O)0-2-alkil, S(O)0-2aril, -O(CH2)i.10-COOR<6>, -0(CH2)j.ioCONR''R', o-halogeno, m-halogeno, o-niži alkil, m-niži alkil, -(niži alkilen)-COOR", i -CH=CH- COOR<6>, R 'i R<4>su nezavisno 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži R\ vodonik. p-niži alkil, aril, - N02, - CF3i p-halogeno; R''. R i R<x>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, aril1anl-supstituisanog nižeg alkil; i R9 je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil

(2) inhibitor apsorpcije holesterola predstavljen formulom (IV): ili njegove farmaceutski prihvatljive solima ili solvati, gde u Formuli (IV): A je izabran iz grupe koja sadrži R<2->supstituisani heterocikloalkil, R<2->supstituisani heteroaril, R"-supstituisani benzokondezovani heterocikloalkil, i R"-supstituisani benzokondenzovani heteroaril; Ar' je aril ili R3-supstituisani aril; Ar<2>je aril ili R<4>-supstituisani aril, Q je veza ili, zajedno sa ugljenikom u položaju 3 prestena azetidinona, gradi spiro grupu R<1>je izabran iz grupe koja sadrži: -( CH2)q-, gde je q 2-6, uz uslov da kada Q gradi spiro prsten, q može takodje biti 0 ili I. -( CH2)e-G-( CH2)r-, gde je G -O-, -C(O)-, fenilen, -NR<8->lli-S(O) 0-2-, e je 0-5 i r je 0-5. uz uslov da zbir e i r iznosi 1-6;. -(C:-C'f, alkenilen)-; i -( CTI2)f-V-( CH2)g-, gde je V C3-C6cikloalkilen, f je 1-5 i g je 0-5, uz uslov da zbir f i g iznosi 1 -6; R" je izabran od: R'' i R su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - CH2, -CH(Ci-Ce)alkil, -C(di(CYt:f,)alkil), -CH=CH- i -C(Ci-C6alkil)=CH-; ili R<5>zajedno sa susednim R<6>, ih R<3>zajedno sa susednim R<7>grade -CH=CH- ili -CH=C(Ci-C6alkil)-grupu; a i b su nezavisno 0, 1,2, ili 3, uz uslov da oba nisu nula; uz uslov da ked je R<6>-CH=CH- ili-C(C|-Cr,alkil)=CH-, bje jednako 1; uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3 , R6 mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R7 mogu da budu isti ili različiti; i kad je Q veza, R<1>može takođe biti izabran od: gde je M -O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2s X, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - CH2-, -CH(Ci-C6)alkil- i -Cxdi(C,-Cf.)alkil; R<1>" i R<12>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -OR<14>, -O(CO) R<14>, - 0(CO)OR>i -0(CO)NR<14>R<15>; R" i R13 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, (G-Gjalkil i aril; ili R<10>i R1' zajedno su =0, ili R12iR13zajedno jesu =0; d jc 1,2 ili 3; h je 0, 1, 2, 3 ili 4; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; m, n i p su nezavisno 0-4; uz uslov da bar jedan od s i t je jednak i, i suma m, n, p, s i t je 1-6; uz uslov da kad je p jednako 0 i t jednako 1, zbir m, s i n je I -5; i uz uslov da kad je p jednako 0 i s jednako 1, zbir m, t i n je 1-5; v je o ili 1; j i k su nezavisno 1-5, uz uslov daje zbir j, k i v iznosi 1-5, R jc I -3 supstituenata na ugljenikovim atomima prstena izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-Cio)alkil, (C2-Go)alkenil, (C2-Ci0)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, (C-G)cikloalkenil, R<17>supstituisani aril, R17-supstituisani benzil, R<17->supstituisani benziloksi, R1 -supstituisani ariloksi, halogen, -NR<14>R<15>, -NR<14>R<13>(G-Galkilen)-, NR<14>R<15>C(0)( Ci-C6alkilen), -NHC(0)R<16>, OH, G-Galkoksi, -OC(O) R<16>, -COR<14>, hidroksi(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, N02, -S(O) o-2R<Kl>, - S02NR<14>R<15>i -( C,-C6alkilen)COOR<14>; kad je R<2>supstituent na heterocikloalkil prestenu, R2 je kao što je definisano, ili je =0 ili i kad je R<2>supstituent na azotu u prstenu koji se može supstituisati, on je vodonik, (G-G)alkil. aril, (G-G)alkoksi, ariloksi, (G-Gjalkilkarbonil, arilkarbonil, hidroksi, -( CH2)i.r> CONR'V*, -gde J je -O-, -NH-, -NR<18->ili - CH2-; R 1 R<4>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (Ci-Gjalkil, -OR<14>, -0(CO)R<14>, -0(CO)OR<16>, -0(CH2)i-5OR<14>, -0(CO)NR<14>R<15>, -NR<14>R15, -NR14(CO) R<15>, - NR<14>(CO)OR<16>, -NR<14>(CO)NR<15>R<19>, -NR<14>S02R<16>, -COOR<14>, -CONR<14>R16, - COR<14>, - S02NR<14>R<15>, S(O)0-2R<16>, -O(CH2)M0 -COOR<14>, -0(CH2)i-io CONR<14>R<15>, -( C,-G,alkilen)-COOR14, -CH=CH-COOR<14>, - CF3, -CN, - N02i halogen; R<x>je vodonik. (C,-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkil, -C(O) R<14>ili -COOR<14>, R' i R<1>' su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži vodonik, (G-G)arkiL (G-G)alkoksi, -COOH, N02, -NR<14>R<15>, OH i halogen; R<14>i R<13>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (G-Cr,)alkila, arila i aril-supstituisanog (G-G) alkila; R<K>' je (G-G)alkil, aril ili R<17->supstituisani aril; Rlx je vodonik ili (G-Gjalkilj R19 je vodonik, hidroksi ili (G-G)alkoksi;;(3) inhibitor apsorpcije sterola Formule(V): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde u Formuli (V): Ar' je aril, R1 "-supstituisani aril ili heteroaril; Ar je aril ili R<4>-supstituisani aril; Ar' je aril ili R"-supstituisani aril; (V) X i Y su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - CH2-, -CHfniži alkil)- i -C( di- niži alkil)- R je - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) R<9>ili -O(CO) NR<6>R<7>; R<1>je vodonik, niži alkil ili aril; ili R i R<1>zajedno su =0; q je 0 ili 1, r je 0, 1 ili 2; m i n su nezavisno 0, 1,2, 3, 4, ili 5, uz uslov daje zbir m, n, i q jednak 1, 2, 3, 4 ili 5; RJ je I -5 supstituenata nezavisno izabranih oz grupe koja sadrži niži alkil, OR<6>, -O(CO) R", -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)M OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, - NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -N R<6>S02R<9>, -COOR<6>,-CONR<6>R<7>, - COR<6>, - S02NR<6>R<7>, S(0)„.2R<9>, -O(CH2)i-i0-COOR<6>, -O(CH2)M0 CONR<6>R<7>, -(niži alkilenjCOOR<6>. -CH=CH-COOR<6>; R<?>je I -5 supstituenata nezavusno izabranih iz grupe koja sadrži niži alkil OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2),.5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, - NR°(CO)R7, -NR" (CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -N R<6>S02R<9>, -COOR6,-CONR6R7, - COR", - S02NR'R<7>, S(0),,2R<9>, -O(CH2)M0-COOR<6>, -O(CH2)M0 CONR<6>R<7>, -CF3, - CN, NO:i halogen -(niži alkilen)COOR<6>, i -CH=CHCOOR<6>; R". R i R<s>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i aril-supstituisanog nižeg alkila; i R9 niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil. R' " je 1 -5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine niži alkil, OR<6>, -O(CO) R". -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, - NR6R7, -NR6(CO)R7, - NR" (CO)OR<9>. -NR" (CO)NR<7>R<8>, -N R<6>S02R<9>, -COOR<6>,-CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>, S(0)o-: R<9>, -0(CH2)1.,o-COOR<6>, -O(CH2)m0 CONR<6>R<7>, -(niži alkilen)-COOR", -CH=CH-COOR<6>, -CF3, -CN, N02i halogen;;(4) inhibitor apsoipcije holesterola Formule (VI): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati gde je u Formuli (VI): R1 je R2 i R3su nezavisno itabrani iz grupe koja sadrži - CH2, -CH(niži alkil)-, -C( di- niži alkil)- i -CH=CH- i -Cfniži alkil)=CH, ili Ri zajedno sa susednim R2, ili Rizajedno sa susednim R3, grade -CH=CH- ili -CHNC (niži alkil)- grupu; u i v su nezavisno 0, 1 2 ili 3, uz uslov da oba nisu nula; uz uslov da kad je R2-CH=CH- ili -C(niži alkil)=CH-, v je jednako 1; uz uslov da kad je R3-CH=CH- ili - C(niži alkil)=CH-, uje 1; uz uslov da kad je v jednako 2 ili 3, R3 mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je u 2 ili 3, R3mogu da budu isti ili različiti, R4je izabran od B-( CH2)mC(0)- gde je mjednako 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, B-( CH2)q, gde je q jednako 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili6; B-( CH2)e-Z-( CH2)r- gde jeZ -O-, -C(O)-, fenilen, -N(R<g>) ili -S(O)0.2-, e je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, i r je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5, uz uslov d azbir e ir je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; B-(C2-G, alkenilen)-, B-(C4-C6alkadienilen)-; B-( CH2)t-Z-(C?-Gi alkenilen)-, gde je Z kao što je ranije definisan i gde je t jednako 0, 1. 2 ili 3, uz slov da zbir t i broja ugljenikovih atoma u alkenilen lancu je 2, 3, 4, 5 ili (1. B-( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je v cikloalkilen, f je 1, 2, 3, 4 ili 5 i gje 0, 1, 2, 3,;4, ili 5, uz uslov daje zbir f i g 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, B-( CH2)t-V-(C2-Cf,)alkeniien)- ili B-(CVCr,alkenilen)-V-( CH2)t-, gde V i t su kao stoje ranije definisano, uz uslov da je zbir t i broja atoma ugljenika u alkenilen lancu jednaka 2, 3, 4, 5 ili 6; B-( CH2)a-Z-( CH2)b-V-( CH2)d-, gde Z i V su kao što je ranije definisano i a, b, i d nezavisno 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6, uz uslov daje zbir a, b i d jednak 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6: ili T- CH2)s, gde je T cikloalkil od 3-6 ugljenikovih atoma i s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; ili R'i R4 zajedno grade grupu B-CH = C-; B je izabran od indanil, indenil, naftil tetrahidronaftil, heteroaril ili W-supstituisani heteroaril gre je heteroaril azabran iz grupekoja sadrži pirolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, tienil, aksazolil i furanil, i za heterorile koji sadrže azot, njihove N-okside, ili VVje 1-3 supstituenata , nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži niže alkile, hidroksi niže alkile, niže alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksikrbonilakoksi, (niži alkoksiimino)-niži aljil, niži alkandioil, niži alkil niži alkandioil, aliloksi, - CF3, - OCF3, benzil, R7-benzil, benziloksi, R7-benziloksi, fenoksi, R7-fenoksi, dioksoalanil, N02, -N(RS)( R9), N(RK)(Ro)-niži alkilen, NR(g) (R9)-niži alkilenoksi-, OH, halogeno, -CN, -N,, -NHC(O)OR,0, -NHC(0)Rio, Rn02SNH-, (Rn02S)2N-, -S(0)2NH2, -S(O) ,,_2RS, terciajrni-butildimetil-siloksimetil, -C(0)Ri2, -COOR19, -CON(R<8>) (R<9>), - CH=CHC(0)R,2, -niži alkilen-C(0)Ri2, Ri0C(O)(niži alkilenoksi)-, N(Rs)(R.,)C(0)(niži alkileniloksi)- i za supstituciju na ugljenikovim atomima u prstenu, i supstituente na susptituisanim azotovim atomima u heteroaril prstenu, ako su prisutni, izabrani su iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, -C(0)ORio, -C(0)Rio, OH.- N(RX)( R.,)-niži alkileniloksi-, -S(0)2N H2i 2-(trimetilsilil)-etoksimetil; R je I -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, -COOH. N02, -N(R<S>)( R<9>), OH, i halogeno; R<x>i R9 su nezavisno izabrani od vodonika i nižeg alkila; R10 je izabran od nižeg alkila, fenila, R<7->fenila, benzila ili R<7>benzila; R<n>je izabran od OH, nižeg alkila, fenila, benzila, R7-fenila, ili R7-benzila; R<12>je izabran između H, OH, alkoksi, fenoksi, benziloksi, -N(RX)( R„), nižeg alkila, fenila ili R<7->fenila; R" je izabran od -O-, - CH2-, -NH-, -N(niži alkil)- ili -NC(0)R<19>; RL\Rlf<l>i R<17>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i grupe definisane za W; ili R<15>je vodonik i R16iR17,zajedno sa susednim ugljenikovim atomom za koji su vezani, grade dioksoanil prsten; R19 je vodonik, niži alkil, fenil ili fenil niži alkil; i R i R su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži fenil, W-supstituisani fenil, naftil, VV-supstituisani naftil, andanil, indenil, tetrahidronaftil, benzodioksolil, heteroaril, VV-sustituisani heteroaril, benzokondenzovani heterorail, W-supstituisani benzokondenzovani heteroaril i ciklopropil, gde je heteroaril gore definisan;;(5) inhibitor apsoipcije holesterola Formule (VII): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, gde je u Formuli (VII): A je -CH=CH-, OC- ili -( CH2)p- gde je p jednako 0, 1 ili 2; B je E je Cio do C20alkil ili -C(O)- (C9do Ci9)-alkil, gde je alkil prav ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više duplih veza; R je vodonik, G-Gs alkil, pravi ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više duplih veza, il B-( CH2)r-, gde je r jednako 0, 1,2, ili 3; Ri, R2, i R?su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, Niži alkoksi. karboksi, NO2, NH2, OH, halogeno, niži alkil amino, di-niži alkilamino, -NHC(0)OR,, Rr,02SNH- i -S(0)2NH2; R4je gde je n jednako 0, 1, 2 ili 3; R5 je niži alkil; i R6 je OH, niži alkil, fenil, benzil,ili supstituisani fenil gde su supstituenti 1 -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogeno, niži alkilamino i di-niži alkilamino;;(6) inhibitor apsorocije sterola Formule (VIII): ili njegove farmaceutski pruhvatljive soli ili solvati gde je u Formuli (VII) : R:" je H ili OG1; G i G<1>sli nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži: uz uslov da kad je R<26>H ili OH, G nije H; R, R:, i Ri, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -OH, halogeno, -NH2, azido, (CVCY,)alkoksi(C,-Cf))-alkoksi ili -W-R<30>; W je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NH-C(O)-, -O-, C(O)-, -O-C(O)-NR<31>, -NH-C(0)-N(R31)-, 1 -0-C(S)-N(R<31>)-, R<2>i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-C6)alkil, aril i aril(Cj-C6)alkil, R-, R , R ,R',R<3a>i R<4a>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C,-C6)alkil, anl(C,-C6)alkil, -C(0)( Cj-C6)alkil i -C(0)aril R i () je izabran iz grupe koja sadrži R 39 -supstituisani T, R 39-supstituisani -T-(Ci-Cr,)alkil, R<32->supstituisani-(C2-C4)alkenil, R<32->supstituisani -( Ci-C6)alkil, R<J2->supstituisani-(C3-C7)cikloalkil i R<32->supstituisani-( C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil; R31 je izabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-C4)alkila; T je izabran iz grupe koja sadrži fenil, furil, tienil, prolil, oksazolil, isoksazolil, tiezolil, isotiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil; R<32>je nezavisno izabran od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (Ci-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil, -NH(CH3)2, -C(0)-NH(Ci-C4)alkil, -C(0)-N((Ci-C4)alkil)2, -C(0)-(C,-C4)alkil, - C(0)-( CVC4)alkoksi i pirolidinilkarbonil; ili R32 je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je on vezan i R<32>grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu; Ar<1>je aril ili R1 "-supstituisani aril; Ar" jc aril ili R1'-supstituisani aril, 0 je veza ili, sa ugljenikovim atomom u položaju 3 azetidinona, gradi spiro grupu R<1>je izabran iz grupe koja sadrži -( CH2)q-, gde je q jednako 2-6, uz uslov da kada Q gradi spiro prsten, q može takodje biti o ili 1; -( CH2)e-E-( CH2)r- gde je E -O-, -C(O)-, fenilen, -NR<22>- ili -S(0)„.2-, e je 0-5 i r je 0-5, uz uslov da zbir e i iznosi 1-6; -(C2-Cf,)alkenilen-; i -( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je V C3-C6cikloalkilen, f iznosi 1-5 i g je 0-5, uz uslov da zbir f i g 1-6; R12 jc RK,i R su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH1-, -CH(Ci-Cealkil)-, - C(di(G-G)alkil), -CH=CH- i -C(Ci-C6alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(G-Galkil)- grupu; a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0; uz uslov da kad je R<13>-CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, a je jednako 1; uz uslov da kad je R<13>-CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, bje jednako 1; uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu da budu isti ili različiti; i kad je Q veza, R<1>može biti takođe: M je -O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2-, X, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(G-C6)alkil- i -C(di(CYG,)alkil; R<1>" i R11 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (G-Gjalkil, OR<19>, -0(CO)R<19>, - 0(CO)OR<2>', -0(CH2),_5OR<19>, -0(CO)NR<19>R<2>°, NR<19>R<20>, NR<19>(CO)R<20>, NR<19>(CO)OR<21>, NR<l9>(CO)NR<2>"R<25>,NR,<9>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR19R20,-COR19, - S02NR,<9>R<2>(<1>, S(0)„2R<2>', -O(CH2)M0-COOR<19>, -OtCH^o-CONR^R<20>, -( G-Cf,alkilen)-COOR'9, -CH=CH-COOR<19>, -CF3, -CN, N02i halogen,R] >i R<17>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<19>, -0(CO)R<19>, - 0(CO)OR<21>i -O(CO) NR<19>R<20>; R10 i RiS su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od (G-G)alkil i aril; ili R13 i R<1>'<1>zajedno su =0 ili R<17>i R<1X>su zajedno =0; djc 1, 2 ili 3; h je 0, 1,2,3 ili 4; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; m, n i p su nezavisno 0-4; pod uslovom daje barem jedan od s i t, 1, a zbir m, n, p, s i t iznosi 1-6; pod uslovom da kada je p, 0 it je l,zbirm, s, i n iznosi 1-5; i pod uslovom da kada je p, 0 i s je 1, zbir m, t inje 1-5, v je 0 ili 1, j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom da zbir j, k i v inosi 1-5; 1 kada je Q, veza i R<1>je , Ar<1>može biti i piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil; R19 i R2" su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Ce)alkil, aril i aril supstituisani (G-Cr,)alkil; R<2>' je (Ci-Cfi)alkil, aril ili R24-supstituisani aril; R<22>je H. (C,-Cf,)alkil, arili(C,-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>; R_ R<20>, -OH i halogen i R<2?>je H, -OH, ili (Ci-C6)alkoksi; i;(7) inhibitor apsoipcije sterola Formule (IX): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde u gornjoj Formuli (IX), R"'' je izabran iz grupe koja sadrži: e) OH; f) OCH3; g) flor i h) hlor; R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od -SO3H; prirodnih i neprirodnih amino kiselina; R, R<a>i Rh su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -OH, halogen, -NH2, azido, (Ci-Cr,)alkoksi(C,-Cf,)-aIkoksi i -W- R<30>; VV je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)- i -0-C(S)-N(R31)-; R" i R(' su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Cćjalkil, aril i aril(Ci-C6)alkik R\ R , R , R', R3a i R a su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Cr,)a1kil. aril(C,-C6)alkil, -C(0)( Ci-C6)alkil i-C(0)aril; R<3>" je nezavisno izabran izgrupe koja se sastoji odR<32->supstituisanog T, R<32->supstituisanog-T-( Ci-C6)alkila, R<32->supstituisanog-(C2-C4)alkenila, R<32->supstituisanog-( CVC7)cikloalkila i R<32->supstituisanog-( C3-Cv)cikloalkila(Ci-Cr.jalkila; R '1 jc nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-C4)alkila; T je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil; R<3>~ je nezavisno izabran od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži H,halogen, (G-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, - N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil, N(CH3b, -C.(0)-NH(Ci-C4)alkil, -C(0)-N((C,-C4)alkil)2, -C(0)-(C!-C4)alkil, -C(0)-( d-C4)alkoksi i pirolidinilkarbonil; ili R32 je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je vezan i R<3>2 grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil, ili morfolinil grupu, ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu; Ar' je aril, R1 "-supstituisani aril; piridil, izoksazolil furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piradizinil; Ar"je aril ili R1 ^supstituisani aril; Q je -( CH9)q-, gde je q , 2-6, ili sa ugljenikovilm atomom u popožaju 3 prstena azetidinona, gradi spiro grupu R<l2>je R1' i R<14>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - CH2-, -CHtG-Galkil)-,-C(di(C,-G,)alkil, -CH=CH- i -C(G-C6)alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sasusednih R<13>, ili R<1>" zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH- ili -CH=C(Ci-C6)alkil- grupu; a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da oba nisu 0; uz uslov da kad je R<13>- CH=CH-ili -C(G-C6)alkil=CH-, a je jednako 1; uz uslov da kad je R<14>-CH=CH- ili -C(G-G,alkil)=CH-, bje 1; iz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu biti isti ili različiti; R<1>" i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (Ci-Ce)alkil, -OR<19>, -O(CO) R<19>, - 0(CO)OR-'\ -0(CH2)1-50R<19>, -0(CO)NR<19>R<20>, -NR<19>R<20>, -NR<19>(CO)R<20>, -N Rl9(CO)OR2i. -NR19 (CO)N R<20>R25, -NR<19>S02<21>, -COOR<19>, -CONR<19>R20, -CO<R19>,- S02NR'9 R<2>". -S(0)o.2R<2>', -O(CH2)M0 -COOR<19>, -O(CH2)M0CONR<19>R<20>, -( G-G,alkilen)-COOR19, -CH=CH-COOR<19>, - CF3, -CN, - N02i halogen; R19 i R20 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C-Gjalkil, aril i aril supstituisani (G-G)alkil; R<2>' je fC|-Cf,)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril; R" je H, (G-C6)alkil, aril(G-C6)alkil, -C(0)R<19>ili-COOR<19>; R"i R"<4>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži H, (G-G)alkil. (G-G)alkoksi, -COOH, N02, NR<19>R<20>, -OH i halogen; i R<2>'je H, -OH, ili (G-G)alkoksi,;

58. Terapeutska kombinacija koja sadrži (a) najmanje jedan aktivator receptora aktiviran oeroksizom priliferatorom; i (b) najmanje jedan inhibitor apsorpcije sterola izabran iz grupe koja se sastoji od : (I) inhibitora apsoipcije sterola predstavljen Formulom (III): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde u Formuli (III): Ar<1>je R'-supstituisani aril; Ar" je R<4>-supstituisani aril; Ar<3>je R<3>supstituisani aril; Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: - CH2-, -CH(niži alkil)-i -C( di-niži alkil)-: A je izabran od -O-, -S-, -S(O)- ili S(0)2-; R' je izabran iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, -O(CO) R<6>, -0(CO)OR<9>ili - O(CO) NR(,R<7>; R~ je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ili R<1>i R~zajedno su =0; q je 1,2 ili 3, p je 0, 1,2, 3ili 4; R<s>je I -3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, - 0(CO)R", -0(CO)OR<9>,-0(CH2)1-50R<9>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6R7>, -NR<6>(CO) R<7>, - NR6 (CO)OR9, -NR<6>(CO) NR<7>R<S>, -NR<6>S02-niži alkil, -NR6 S02-aril, CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>,-S(O)0-2alkil, -S(O)0-2-aril, - 0(CH2)m„ -COOR<6>, -O(CH2)M0 CO NR<6>R<7>, o-halogeno, m-halogeno, o-niži alkil, m-niži alkil, -(niži alkilen)-COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>; R 'i R4 su nezavisno 1-3 sustituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od R\ vodonika, p-nižeg alkila, arila, -N03, -CF3i p-halogeno: R . R' i R su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, atil i arilom sustituisani naža alkil; i R9 je niži alkil, aril ili arilok supstituisani niži alkil; i;(2) inhibitora apsoipcije sterola Formule (IV) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde u Formuli (IV) A je izabran iz grupe koja se sastoji od R<2>-supstituisanih heterocikloalkila, R<2>-supstituisanih heteroarila, R<2>supstituisanih benzokondenzovanih heterocikloalkila, i Rz -supstituisanih benzokondenzovanih heteroarila; Ar' je aril ili R<3->supstutuisani aril; Ar"je aril ili R<4>supstituisani aril; Q je veza ili. sa uglenikom u položaju 3 prstena azetidonina, gradi spiro grupu R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od: -(CH2)q-, gde je q 2-6, a kad Q gradi spiro prstan, q može takodje biti 0 ili 1; -( CH2)e-G-( CH2)r-, gde je G -0-,-C(0)-, fenilen, -NR<8->ili-S(0)fl-2, E je 0-5 i r je 0-5, ako je zbir e i r 1-6. -(('2-0,)alkililene)-; i -( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je V, C3-C6cikloalkilen, f je 1-5 i g je 0-5, ako je zbir f i g 1-6. R~" je izabran od : R6 i R<7>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od- CH2-, -CH (G-Galkil)-, -CH=CH- i -C(G-G,alkil)=CH-; ili R<5>zajedno sa susednim R<6>, ili R<5>zajedno sa susednim R<7>, grade -CH=CH-ili -CH=CH(G-Galkil)- grupu; a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0; uz uslov da kad je R" -CH=CH- ili -C(G-Galkil)=CH- a je jednako 1; uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R6 mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R7 mogu da budu isti ili različiti; i kad je Q veza, R<1>može takodje biti izabran od: gde M je -0-,-S-, -S(O)- ili -S(0)2-, X, Y i z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od - CH2-, -CH(G-G)alkil)- i -C(di(G-G)alkil; R<1>" iR<1>"su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<14>, -0(CO)R<14>, -0(CO)ORK' . -0(CO)NR<14>R<15>; Rn ,R<Ki>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (G-G.)alkila i arila: ili R10 i R1' zajednu jesu =0, ili R12iR13zajedno jesu =0; djc I. 2 ili 3, h je 0. ili I: s je 0 ili 1; t je 0 ili 1, m, n, i p su nezavino 0-4; uz uslov da je bar jedan od s i t jednako 1, i zbir m, n, p, s i t je 1-6; uz uslov da kad je p jednako 0 i p jednako 1, zbir m, s i n je jednako 1 -5, i kad je p jednako 0 i s jednako 1, zbir m,t i n je 1-5. v je 0 ili 1:j i k su nezavisno 1-5, uz uslov daje zbir j, k i v iznosi 1-5.; R"je 1-3 supstituenata na ugljenikovom atomu prstena izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (G-Go)alkil, (C-Go)alkenil, (C2-Go) alkilnil, (G-G) cikloalkil, (G-G)cikloalkenil, R<17->supstituisani aril, R17-supstituisani benzil, R<17->supstituisani benziloksi. R<l7->supstituisani ariloksi, halogeno,-NR<14>R15, NR<14>R<15>(G-Calkilen)-, NR<14>R<l5>C(0)( G-G)alkilen)-, -NHC(0)R<16>, OH, G-Galkoksi, -OC(0)R<16>, COR<14>, hidroksi(C,-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(Ci-Cć)alkil, N02, - S02NR<14>R'm -( Ci-Cr,alkilen)COOR<14>; kad je R<2>supstituent na heterocikličnom prestenu, R<2>je kao što je definisano, ili je =0 ili; i kad je R<2>supstituent na azotu u prstenu koji se može supstituisati, to je vodonik, ( C\-Cf,)alkil, aril, (CrCr,)alkoksi, ariloksi, (Ci-Ce)alkilkarbonil, arilkarbonil, hidroksi, - (CH2)i-f> CONRlx R<18>, gde J je -O-, -NH-, -NR<18->ili - CH2-, R 'i R<1>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (Ci-C6)alkil, -OR , -0(CO)R, - 0(CO)OR<16>, -0(CH2) 1-50R<14>, -0(CO)NR<14>R<15>, -NR<14>R<15>, -NR14(CO)R<15>, -NR<14>(CO)OR<16>, - NR<14>(CO)NR<15>R19, -NR14S02R<16>, -COOR<14>, -CONR'<4>R'\ -COR<14>, - S02 NR14R15, S(O)0.2R'<6>, -O(CH2)l-10-COOR<14>, -0(CH2)1-IOC ONR14R<15>, -( C,-C6alkilen)-COOR<14>, -CH=CH-COOR<14>, - CF,, -CN. -N02i halogen; Rx je vodonik, (C,-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkil, -C(0)R<14>ili -COOR<14>; R ; i R<17>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadži vodonik, (C,-Cr,)alkil, (d-C6)alkoksi, -COOH, N02, NR<14>R<15>, OH i halogeno; R<14>i R<13>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-Ccjalkil, aril, i aril supstituisani (G-Cr,)alkil; R<K>' je (C|-C6)alkil, aril ili R<17->supstituisani aril; Rlx jc vodonik ili (C,-Cr,)alkil; i R<1;>je vodonik, hidroksi ili (G-Cejalkoksi,;(3) inhibitor apsorpcije sterola predstavljen Formulom (V): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, gde je u Formuli (V) Ar<1>je aril, R<10->supstituisani aril ili heteroaril; Ar2 je aril ili R<4>-supstituisani aril; Ar"' je aril ili R^-supstituisani aril; X i Y su nezavisno izabrani iz grupe koja sarži - CH2-, -CH(niži alkil)- i -C(di-niži alkil)-; R je - OR", -O(CO) R<6>, -O(CO) R<9>ili -O(CO) NR<6>R<7>; R<1>je vodonik, noži alkil ili aril ili R i R<1>zajedno su =0; q je 0 ili 1; r je OJ ili 2; m1n su nezavisno 0,l,2,3,4,ili 5, uz uslov daje zbir m, n i q jednaka 1, 2, 3, 4 ili 5; R4 je I -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sadrži niži alkil, - OR", -0(CO)OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, -NR" (CO) R9. -NR" (CO)NR7R<8>, -NR S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR"R<7>, S(0)„_2R<9>, -O(CH2)l-10CO NR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR°; R<3>je I -5 supstutuenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži - OR<6>, -O(CO) R", -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR" (CO) R<7.>-NR" (CO) OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R<8>, -NR<6>S02 R<9>, -COOR<6>, -CONR"R<7>. -COR<6>, -S(0)„-2R<9>, -O(CH2)l-10-COOR<6>, -O(CH2)l-10CONR<6>R<7>,- CF3, CN, N02, halogen, (niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>; R", R<7>i R8 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, aril i aril-supstituisaniniži alkil; R ' je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil; i R<1>" je 1 -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži niži alkil, OR<6>,-O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)!.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, -NR6 (CO) OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, - COR<6>, - S02NR<6>R<7>, -S(O)0-2R<9>, -O(CH2)l-10-COOR<6>, O(CH2)l-10CONR6R7, - CF3, -CN, - N02i halogen.;(4) inhibitora apsoipcije holesterola predstavljen Formulom (VI): ili farmaceutski prihvatljiva so ili njeni solvati gde je u formuli (VI): R1 je R"i R su nezavisno itabrani iz grupe koja sadrži - CH2, -CH(niži alkil)-, -C(di- niži alkil)- i -CH=CH- i -C(niži alkil)=CH; ili R<1>zajedno sa susednim R<2>, ili R<1>zajedno sa susednim R<3>, grade -CH=CH- ili -CH=CH(niži alkil)- grupu, u i v su nezavisno o, 1 2 ili 3, uz uslov da oba nisu nula; uz uslov da kad je R2 -CH=CH- ili -C(niži alkil)=CH-, v je jednako 1; uz uslov da kad je R<3->CH=CH- ili - C(niži alkil)=CH-, uje 1; uz uslov da kad je v jednako 2 ili 3, R<3>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je u 2 ili 3, R<3>mogu da budu isti ili različiti; R<4>je izabran od B-( CH2)mC(0)- gde je m jednako 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, f3-( CH2)q, gde je q jednako 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili6; R-( CH2)e-Z-( CH2)r- gde je Z -O-, -C(O)-, fenilen, -N(R<X>) ili -S(O)0.2-, e je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, i r je 0, 1. 2, 3, 4, ili 5, uz uslov d a zbir e i r je 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6; B-(C2-C(, alkenilen)-, B-(C4-C6alkadienilen)-; B-( CH2)t-Z-(C2-Cr, alkenilen)-, gde je Z kao što je ranije definisan i gde je t jednako 0, 1,2 ili 3, uz slov da zbir m broj ugljenikovih atoma u prstenu u alkenilen lancu je 2, 3, 4, 5 ili 6, B-( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je v cikloalkilen, f je 1, 2, 3, 4 ili 5 i g je 0, 1, 2, 3,;4, ili 5, uz uslov daje zbir f i g 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; B-( CH2)t-V-(C2-C())alkenilen)- ili B-(C2-C6alkenilen)-V-( CH2)t-, gde V i t su kao što je ranije definisano, uz uslov da je zbir t i broja atoma ugljenika u alkenilen lancu jednaka 2, 3, 4, 5 ili 6; B-( CH2)a-Z-( CH2)b-V-( CH2)d-, gde Z i V su kao što je ranije definisano i a, b, i d nezavisno 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6, uz uslov daje zbir a, b i djednak 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; ili T- CH2)s, gde j T cikloalkil od 3-6 agljenikovih atoma i s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili6,ili R'i R<4>zajedno grade grupu B je izabran od indanil, indenil, naftil tetrahidronaftil, heteroaril ili W-supstituisani heteroaril, gre je heteroaril azabran iz grupekoja sadrži pirolil, piridinil, pirimidinil. pirazinil, triazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, tienil, aksazolil i furanil, i za heterorile koji sadrže azot, njihove N-okside, ili W je I -3 supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži niže alkile, hidroksi niže alkile. niže alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksikarbonilakoksi, (niži alkoksiimino)-niži alkil, niži alkandioil, niži alkil niži alkandioil, aliloksi, - CF3, - OCF3, benzil, R-benzil, benziloksi, R<7->benziloksi, fenoksi, R<7->fenoksi, dioksoalanil, N02, -N(R<X>)( R';), N(R<x>)R(<9>)-niži alkilen, NR(8)R(9)-niži alkilenoksi-, OH, halogeno, -CN, -N3, -NHC(0)OR<10>, -NHC(0)R<10>, R<n>02SNH-, (R02S)2N-, -S(0)2NH2, - S(O)0.2R<x>, terciajrni-butildimetil-siloksimetil, -C(0)R<12>, -COOR<19>, -CON(Rx)R(9), -CH=CHC(0)R<12>, -niži alkilen-C(0)R<12>, R<10>C(O)(niži alkilenoksi)-, N(Rx)R(9)CfO)(niži alkilenoksi)- i za supstituciju na ugljenikovim atomima u prstenu, i supstituente na sustiruisanim azotovim atomima u heteroril prstenu, ako su prisutni, izabrani su iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, - C(0)OR<10>, -C(0)R), OH,- N(R<8>)( R<9>)-niži alkilenoksi-, -S(0)2N H2i 2-(trimetilsilil)-etoksimetil; R7 je 1 -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadržiniži alkil, niži alkoksi, - COOH, N02, -N(R<8>)(R<9>), OH, i halogeno; R<s>i R9 su nezavisno izabrani od vodonika i nižeg alkila; R<1>" je izabran od nižeg alkila, fenila, R<7->fenila, benzila ili R<7>benzila; R11 je izabran od OH, nižeg alkila, fenila, benzila, R<7->fenila, ili R<7->benzila; R " je izabran između H, OH, alkoksi, fenoksi, benziloksi, -N(R«)( R<9>), nižeg alkila, fenila ili R<7->fenila; R1' je izabran od -O-, - CH2-, -NH-, -N(niži alkil)- ili -NC(0)R<19>; R' \ R10 i R17 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i grupe definisani za VV; ili R<l>"je vodonik i R16iR17,zajedno sa susednim ugljenikovim atomom za koji su vezani, grade dioksoanil prsten; R<19>je vodonik, niži alkil, fenil ili fenil niži alkil; i R<20>i R^1 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži fenil, W-supstituisani fenil, naftil, W-supstituisani naftil, andanil, indenil, tetrahidronaftil, benzodioksolil, heteroaril, W-sustituisani heteroaril, benzokondenzovani heterorail, W-supstituisani benzokondenzovani heteroaril i ciklopropil, gde je heteroaril gore defmisan;;(5) inhibitor apsoipcije holesterola predstavljen Formulom (VII): ili farmaceutski prihvatljiva so ili njen solvat, gde je u Formuli (VII): A je -CH=CH-, -C=C- ili -(CH2)p- gde je p, 0, 1 ih 2; E je Cio do C?o alkil ili -C(0)-(C9do Ci9)-alkil, gde je alkil prav ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza; R je vodonik, G-Cisalkil, prav ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza, ili B-(CH2)r-, gde je r, 0, 1, 2 ili 3; Ri, R? i R;? su nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, niži alkil, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogen, niži alkilamino, diniži alkilamino, - NH(0)OR5, R602SHN- i -S(0)2NH2; R4je gde je n, 0, 1,2 ili 3; R> je niži alkil; i R<-, je OH, niži alkil, fenil, benzil ili supstituisan fenil gde su supstituenti 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine , niži alkil, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogen, niži alkilamino, diniži alkilamino R'' je OH, niži alkil, fenil, benzil,ili supstituisani fenil gde su supstitunti 1 -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2. OH, halogeno, niži alkilamino i alkilamino;;(6) inhibitor apsorocije sterola predstavljen Formulom (VIII): ili njegove farmaceutski pruhvatljive soli ili solvate gde je u Formuli (VII) : R2f' je H ili OG1; G i G1 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, pod uslovom daje R2 6, H ili OH, a G nije H; R, R'<1>i Rh su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -OH, halogeno, -NH2, azido, (C,-Cf,)alkoksi(C,-C<;)-alkoksi ili -W-R<30>; W je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NH-C(O)-, -O-, C(O)-, -NH-C(0)-N(R<JI>)-, i -0-C(S)-N(R<31>)-, R" i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Ce)alkil, aril i aril(Ci-Cf,)alkil; R\ R<4>, R\ R7 , R<3a>i R4asune<z>avisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C,-C6)alkil, aril(Ci-Cif)alkil, -C(0)( Ci-C6)alkil i -C(0)aril R ^ (i je izabran iz grupe koja sadrži R 32 -supstituisani T, R 32-supstituisani-T-( Ci-Cf,)alkil R "~-supstituisani-(C2-C4)alkenil, R<32->supstituisani -( G-Cejalkil, R<<2->supstituisani-(C<-C7)cikloaikil i R<32->supstituisani-( C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil, Rje izabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-C4)alkila; T je izabran iz grupe koja sadrži fenil, furil, tienil, prolil, oksazolil, isoksazolil, tiezolil, isotiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil, R '~ je nezavisno izabran od 1-3 supstituenatanezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (C|-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil, -NH(CH 0:, -C(0)-NH(C,-C4)alkil, -C(0)-N((Ci-C4)alkil)2, -C(0)-( C,-C4)alkoksi i prolidinkarbonil; ili R<32>je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je on vezan i R<32>grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu; Ar' je aril ili R1 "-supstituisani aril; Ar"je aril ili R -supstituisani aril; 0 je veza ili, sa ugljenikovim atomom u položaju 3 azetidinona, gradi spiro R<1>je izabran iz grupe koja sadrži -( CH2)q-, gde je q jednako 2-6, uz uslov da kada Q gradi spiro prsten, q može takodje biti o ili 1; -( CH2)e-E-( CH2)r-gdeje E -O-, -C(O)-, fenilen, -NR<22>- ili -S(O)0-2-, e je 0-5 i r je 0-5, uz uslov da zbir e i iznosi 1-6; -(C2-Cr,)alkenilen-;i -( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je V C3-C6cikloalkilen, f iznosi 1-5 i g je 0-5, uz uslov da zbir f i g 1-6, R12 je RL<,RU su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH1-, -CH(Ci-Cealkil)-, - C(di(Ci-Cf,)alkil), -CH=CH- i -C(Ci-C6alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(Ci-C6alkil)- grupu; a i b su nezavisno 0, 1,2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0; uz uslov da kad je R<13>-CH=CH- ili -C(Ci-Cealkil)=CH-, a je jednako 1; uz uslov da kad je R<13>-CH=CH- ili -C(Ci-C*aM)=CH-, bje jednako 1; uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu da budu isti ili različiti; i kad je Q veza, R<1>može biti takođe: M je-O-, -S-, -S(O)- ili-S(0)2-; X. Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(Ci-C6)alkil- i -C(di(C,-(V,)alkil. R1" i R11 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (Ci-Ce)alkil, OR<19>, -0(CO)<R21>, - 0(CH2),.5OR<19>, 0(CO)NR<19>R<2>°, NR<19>R20,NR19(CO)R<20>, NR19 (CO)OR21, NR<19>(CO)NR<2>('R<25>, NR<19>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR19R<20>,-COR<19>, -S02NR<19>R<2>°, S(O)0-2R<21>, -0(CH2)i-h,-COOR19, -0(CH2)i-io-CONR<19>R<20>, -( Ci-C6alkilen)-COOR'9, - CH=CH-COOR<19>, -CF3, -CN, N02i halogen; R, s i R<17>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<19>, -0(CO)R<19>, - 0(CO)R<21>i -O(CO) NR<19>R<20>; R<16>i R<lx>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od (Ci-Ce)alkil i aril; ili R15 i R<10>zajedno su =0 ili R17iR<18>su zaje<d>no =0; d je 1,2 ili 3; h je 0, 1,2,3 ili 4; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; m, n i p su nezavisno 0-4; pod uslovom daje barem jedan od s i t, 1, a zbir m, n, p, s i t iznosi 1-6; pod uslovom da kada je p, 0 i t je 1, zbir m, s, i n iznosi 1-5; i pod uslovom da kada je p, 0 i s je 1, zbir m, t i n je 1-5; v je 0 ili 1; j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom daje zbir j, k i v iznosi 1-5; i kada je Q, veza i R<1> , Ar<1>može biti i piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili priridazinil: R19 i R"° su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Ce)alkil, aril i aril supstituisani (Ci-Gjalkil; R-' je (C|-Cr,)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril; R" je H, (C,-C6)alkil, arili(Ci-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>; R2 su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C,-C6)alkil, (C,-Cr,)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halogen i R<2>" je H, -OH, ili (G-C6)arkoksi; i

(7) inhibitor apsorpcije sterola predstavljen Formulom (IX): ili njegove farmaceutski prihvarljive soli ili solvati, gde u gornjoj Formuli (IX), R<26>je odabran iz grupe koja se sastoji od: a) OH; b) OCH3; c) fluor 1 d) hlor. R1 je odabran iz grupe koju čine: -SO3H, prirodne i veštačke amino kiseline. R, R" i R<;>| su nezavisno odabrane iz grupe koju čine H, -OH, halogen, NH2, azido. (G-G)alkoksi(G-G)alkoksi i W-R<30>, W je nezavisno odabrano iz grupe koju čine -NH-C(O)- , -0(QO-, -O-C(O)-NR'<M>i -0-C(S)-N(R<31>)-; R- i R6 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-C6)alkil, aril i aril (G-G.)alkil ; R \ R<4>, R\ R<7>, R<3a>i R<4>a su nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, (G-Cr,)alkil, anl(G-G)alkil, -C(O) (G-G)alkil i-C(0)aril; R ^0 jc nezavisno odabran iz grupe koju činne, R 32 -supstituisan T, R~ 32-supstituisan T-(G-G)alkil, R32-supstituisan (G-G)alkenil, R<32->supstituisan (G-G,)alkil, R^-supstituisan (C3-G) cikloalkil i R32-supstituisan (C3-C7) cikloalkil(G-G,)alkil; R3' je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i (G-G)alkil; T je nezavisno odabran iz grupe koju čine fenil, ftiril, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazoil. tiazolil izotiazolil, benzotiazolil tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil; R'"je nezavisno izabran od 1-3 supstituenatanezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (G-G)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, N02, (Ci-G)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfinil, (C-Gjalkilsulfonil, - NH(CH:,)2, -C(0)-NH(C,-C4)alkil, -C(0)-N((G-G)alkil)2, -C(0)-( d-C4)alkoksi i prolidinkarboml, ili R<32>je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je on vezan i R<32>grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu ili (G-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu; Ar' je aril ili R1 "-supstituisani aril; Ar"je aril ili R<11->supstituisani aril; Q je -(CH2)q-, gde je q, 2-6 ili sa ugljenikom u položaju 3 azetidinona, ( obrazuju spiro grupu R ie R13 i R<14>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(Ci-Cealkil)-, - C(di(C 1 -C6)alkil). -CH=CH- i -C(Ci-C6alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<1>"zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili-CH=C(G-C6alkil)- grupu; a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0; uz uslov da kad je R<13>-CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, a je jednako l;uz uslov da kad je R<13>- CH=C11- ili -C(C|-Cr,alkil)=CH-, bje jednako 1 ;uz uslov da kad je ajednako 2 ili 3, R13 mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu da budu isti ili različiti; R1" i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (Ci-C6)alkil, OR<19>, -0(CO)R<21>, - 0(CH2)io OR'<9>, 0(CO)NR<19>R<2>°,NR19R20,NR<19>(CO)R<20>, NR<19>(CO)OR<21>, NR<19>(CO)NR20R2\ NR<19>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR19R20,-COR<19>, -S02NR<19>R<2>°, S(O)0-2R<21>, -0(CH2)i-io-COOR<19>, -0(CH2)i.io-CONR<19>R<2>°, -( G-C6alkilen)-COOR<19>, - CH=CH-COOR<19>, -CF3, -CN, N02i halogen; Ar<1>takođe može biti piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil; R19 i R2" su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-C6)alkil, aril i aril supstituisani (G-Cfi)alkil; R<2>' je (Ci-C6)alkil, aiil ili R<24->supstituisani aril; R<22>je H, (G-Csjalkil, aril^d-Cejalkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>; R<2J>i R<24>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C,-C0)alkil, (G-C,,)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halogen i R<25>je H, -OH, ili (Ci-C6)alkoksi.

59. Preparat, naznačen time, što se sastoji od (a) najmanje jednog inhibitora AcilCo A . holesterol O-aciltransferaze i (b) najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog P-laktam jedinjenja.

60 Terapeutska kombinacija , naznačena time, što se sastoji od (a) prve količine najmanje jednog inhibitora AcilCo A: holesterol O-aciltransferaze; i (b) druge količine najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja, gde prva količina i druga količina zajedno čine terapeutski efikasnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara.

61 Preparat koji, naznačen time, štosadrži (a) probukol ili jegove derivate i (b)najmanje jedno supstituisano azetidinon jedinjenje ili supstituisaniP-laktam jedinjenje ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P -laktam jedinjenja.

62. Terapeutska kombinacija , naznačena time, što sadrži (a) prvu količinu probukola ili njegovih derivata i (b) drugu količinu najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja, gde prva količina i druga količina zajedno čine terapeutski efikasnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara.

63 Preparat, naznačen time, što sadrži (a) najmanje jedan aktivator receptora lipoproteina male gustine i (b) najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog (3-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog P-laktam jedinjenja.

64. Terapeutska kombinacija , naznačena time, što sadrži (a) prvu količinu najmanje jednog aktivatora receptora lipoproteina male gustine i (b) druge količine najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja, gde prva količina i druga količina zajedno čine terapeutski efikasnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara.

65. Preparat, naznačen time, što sadrži (a) najmanje jednu Omega 3 masnu kiselinu i (b) najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog P-laktam jedinjenja

66 Terapeutska kombinacija, naznačena time, što sadrži (a) prvu količinu najmanje jedne Omega 3 masne količine i (b) druge količine najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ih supstituisanog p-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjen ja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja, gde prva količina i druga količina zajedno čine terapeutski efikasnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara.

67. Preparat, naznačen time, što sadrži (a) najmanje jedno u prirodnoj vodi rastvorljivo vlakno i (b) najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog P-laktam jedi<n>jenja

68. Terapeutska kombinacija, naznačena time, što sadrži (a) prvu količinu najmanje jednog u prirodnoj vodi rastvorljivog vlakna(b) drugu količinu najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog (3-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog p-laktam jedinjenja, gde prva količina i druga količina zajedno čine terapeutski efikasnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara.

69. Preparat, naznačen time, što sadrži (a) najmanj jedne biljne sterole, biljne stanole ili estre masnih kiselina biljnih stanola i (b) najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog p-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog P-laktam jedinjenja

70. Terapeutska kombinacija, naznačena time, što sadrži (a) prvu količinu najmanje jednog biljnog sterola, biljnog stanola ili estra masne kiseline biljnog stanola i (b) druge količine najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog p-laktam jedinjenja, gde prva količina i druga količina zajedno čine terapeutski efikasnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara.

71. Preparat, naznačen time, što sadrži (a) najmanje jedan antioksidant ili vitamin i (b) najman je jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog P-laktam jedinjenja

72 Terapeutska kombinacija, naznačena time, što sadrži (prvu količinu najmanje jednog antioksidanta ili vitamina i (b) druge količine najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja, gde prva količina i druga količina zajedno čine terapeutski efikasnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara.

73. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 51, 53, 56, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 ili 72, naznačen time, stoje derivat fibrične kiseline fenofibrat.

74. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 51, 53, 56, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 ili 72, naznačen time, stoje derivat fibrične kiseline gemfibrozil.

75. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 51, 53, 56, 58, 59, 60. 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 ili 72, naznačen time, stoje najmanje jedan aktivator receptora aktiviran peroksizom proliferatorom primenjivan kod sisara u količini u opsegu od oko 50 do oko 3000 miligrama aktivatore receptora aktiviranih peroksizom proliferatora na dan.

76 Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 51, 53, 56, 58, 59, 60. 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 ili 72, naznačen time, stoje najmanje jedan inhibitor apsoipcije holesterola primenjivan kod sisara u količini u opsegu od oko 0.1 do oko 1000 miligrama na dan.

77. Preparat prema zahtevu 76, naznačen time, što koji dalje sadrži najmanje jedan inhibitor HMG CoA reduktaze.

78 Preparat prema zahtevu 77, naznačen time, što je najmanje jedan inhibitor HMG CoA reduktaze izabran iz grupe koja sadrži lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin. atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin i njihovu smešu.

79 Preparat prema zahtevu 78, naznačen time, što je najmanje jedan inhibitor HMG CoA reduktaze, simvastatin.

80. Preparat prema zahtevu 78, naznačen time, što je najmanje jedan inhibitor HMG CoA reduktaze, atorvastatin.

81 Preparat prema zahtevu 78, naznačen time, što je najmanje jedan inhibitor HMG CoA reduktaze, rosuvastatin.

82. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kome od zahteva 51, 53, 56, 58, 59, 60, 6 1, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, ili 72 , naznačen time, što sadrži najmanje jedan agens za smanjenje lipida izabran iz grupe koja sadrži sekvestrante žučne kiseline, nikotinsku kiselinu ili njene derivate, CETPinhibitore, IBAT inhibitore, inhibitore AcilCoA:holesterol O-aciltransferaze, probucol ili njegove derivate, aktivetore receprora lipoproteina male gustine Omega 3 masne kiseline, vlakna rastvorljiva u prirodnij vodi, biljne sterole, biljne stanole i estre masnih kiselina biljnih stanola.

83 Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kone od zahteva 51, 53, 56, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 71 ili 72, koja dalje sadrži najmanje jedan aditiv izabran iz grupe koja sadrži antioksidante, vitamine, preparate ze terapiju zamene hormona, lekove za kontrolu gojaznosti, modifikatore krvi, kardiovaskularne agense različite od jedinjenja Formule(II) i antidiabetske lekove.

84 Farmaceutski preparat za lečenje ili prevanciju vaskularnih stanja diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time, što sadrži terapeutski efikasnu količinu preparata ili terapeutske kombinacije prema bilo kome od zahteva 51, 53, 56 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 ili 72.

85. Metod za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabeisa, gojaznosti ili za smanjenje koncetracije sterola u plazmi sisara koji se sastoji od davanja obolelom sisaru, preparata ili terapeutske kombinacije prema bilo kome od zahteva 51, 53, 56, 58, 59, 60. 61. 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 ili 72,

86. Upotreba preparata ili terapeutske kombinacije prema bilo kom od zahteva 51, 53, 56, 58. 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 ili 72, zadobijanje lekova za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentrcije sterola u plazmi sisara.