RS49654B

RS49654B - Primena derivata fumarne kiseline

Info

Publication number: RS49654B
Application number: YUP-575/99A
Authority: RS
Inventors: Rajendra K. Joshi; Hans-Peter Strebel
Original assignee: Fumapharm Ag.,
Priority date: 1997-05-20
Filing date: 1998-04-01
Publication date: 2007-09-21
Also published as: NO991342L; JP3881038B2; PL335381A1; EE9900535A; RU2197963C2; EP0980242B1; HK1027512A1; AU730441B2; ES2190588T3; DE59807122D1; BG103335A; HUP0001684A2; HUP0001684A3; TR199902587T2; CN1153569C; WO1998052549A3; BR9809655A; CZ108099A3; IL132819A; YU57599A

Abstract

Primena jednog ili više jedinjenja odabranih iz grupe koja se sastoji od soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma magnezijuma, cinka i gvoždja monoalkil estara fumarne kiseline opšte formule opciono u smeši sa dialkil fumaratom formule pri čemu je A dvovalentni katjon iz niza koji se sastoji od Ca, Mg, Zn ili Fe ili jednovalentni katjon iz niza koji se od kalijuma ili natrijuma svakog posebno, i n označava broj 1 ili 2 u zavisnosti od vrste katjona, ili jednog ili više jedinjenja iz niza koji se sastoji od alkil hidrogen fumarata opšte formule opciono u kombinaciji sa dialkil fumaratom formule i, opciono, sa uobičajenim farmaceutskim ekscipijentima i nosačima za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje autoimune bolesti odabrane od grupe koja se sastoji od poliartritisa, multiple skleroze, reakcija graft-versus-host, juvenilnog dijabetesa, Hashimoto-tireoditisa, Grave-ovih bolesti (Graveova bolest ili Bazedow bolesti) sistemskog Lupus erythematodes (SLE), Sjorgen-ovog sindroma (Sjorgen’s syndrome), perniciozne anemije i hroničnog aktivnog (lupoid) hepatitisa, pod uslovom da je farmaceutska kompozicija u obliku peleta ili mikrotableta ukoliko je autoimuna bolest poliartritis ili multiple skleroza. Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na primenu odredjenih monoalkil estara fumarne kiseline kao soli same ili u kombinaciji sa dialkilfumaratom za izradu farmaceutskih pripravljanja za lečenje poliartritisa ili multiple skleroze kao i reakcija graft-versus-host (tansplantata na domaćina). Pronalazak se dalje odnosi na lek za lečenje poliartritisa, multiple skleroze, reakcija graft-versus-host i drugih autoimunih bolesti, koji kao aktivnu materiju sadrži jedan ili više monoalkil estara u obliku slobodnih kiselina u datom slučaji zajedno sa dialkilfumaratom. Ove kompozicije ne sadrže fumarnu kiselinu per se. Primena prema pronalasku se proteže na lečenje juvenilnog diabetesa, Hashimoto-tireoidisa, Grave-ove bolesti (Graveova bolest ili Bazedow-ljeva bolest), sistemskog lupus eritematodes-a (SLE), Sjogren sindroma (Sjogren-ov sindrom), pemiciozne anemije i hroničnog aktivnog (=lupoidnog) hepatitisa. Predmeti prema pronalasku su u patentnim zahtevima pojedinačno naznačeni.

Farmaceutska kompozicija koja posle uzimanja pri njihovoj biološkoj razgradnji ulaze u ciklus limunske kiseline ili ovom pripadaju, dobijaju, većinom u velikom doziranju, sve više na terapijskoj vrednosti, pošto njihovom pomoći mogu da se ublaže ili da se leče kriptogenetski uslovljene bolesti.

Tako famama kiselina sprečava rast Ehrlich-ascites tumora kod miševa, umanjuje toksične efekte mitomicina C i aflatoksina (K. Kuroda, M. Akao. Biochem, Pharmacol, 29, 2839-2844 / Gann, 72, 777-782 (1981)/ Cancer Res. 36, 1900-1903 (1976) i ima antipsorijatično kao i antimikrobno delovanje ((C. N. Huhtsen, J. Food Sci. 48, 1574 (1983) / M. N. Islam, U.S.-Patent 4 348 118 od 24. avgusta 1982 / C.A. 97,16131b (1982))

Visoke doze davanja fumarne kiseline ili njenih do sada poznatih derivata kao dmidroksifumarne kiseline, fumaramida i fumaronitrila imaju pri parenteralnom, dermalnom, ali naročito peroralnom davanju tako neočekivani udeo sporednog delovanja i visoku toksišnost (P. Hollnd, R. G. (hite. Brit. Dermatol. 85, 6259-23 (1971)/M. Hagedon K. (Kalkoff, G. Baron, J. Hug, J. Peters, Arch. Derm. Res. 254,67-73 (1975), da se do sada većinom moralo odustati od takve terapije.

U evropskoj patentnoj prijavi 18 87 49 su već opisani derivati fumarne kiseline i farmaceutska kompozicija koja ih sadrže za lečenje psoriaze. Iz DE-A-25 30 372 su poznata farmaceutska pripravljanja za lečenje psoriaze, koja sadrže mešavinu fumarne kiseline i daljih derivata fumarne kiseline. Udeo slobodne fumarne kiseline je obavezan kod ovih lekova.

DE-A-26 21 214 opisuje lekove za lečenje psoriaze, koji sadrže kao aktivnu materiju monoetilestrar fumarne kiseline i njegove mineralne soli. Iz publikacije "Hautartz (1987) 279-285" je poznata primena soli (Ca, Zn, Mg) i dimetil estra fumarne kiseline za lečenje psoriaze. Iz patenta EP00312 697 BI su poznata farmaceutska kompozicija za lečenje psoriaze, psorijatičnog artritisa, neurodermatitisa i enteritis regionalis Crohn-a, koja sadrže smešu soli monoalkil estra fumarne kiseline i diestar fumarne kiseline.

Sada je iznenadjujuće otkriveno kod istraživanja in-vitro kao i u životinjskom ogledu, daje moguće lečenje poliartritisa, multiple skleroze, kao i reakcija graft-versus-host farmaceutskim pripravljanjima, koja predvidjaju primenu jednog ili više jedinjenja iz grupe soli kalcijuma, magnezijuma, cinka i gvoždja monoalkil estra fumarne kiseline opšte formule

u datom slučaju u smeši sa dialkil fumaratom formule

u datom slučaju pored uobičajenih pomoćnih i nosećih materija,

pri čemu znače A dvovalentni katjon niza Ca, Mg, Zn ili Fe, monovalentni katjon iz niza kalijuma ili natrijuma i n 1 ili 2 već prena vrsti katjona.

Isto tako je otkriveno delovanje kod lečenja poliartritisa, multiple skleroze ili reakcija graft-versus-host farmaceutskim kompozicijama, koje predvidjaju primenu jednog ili više jedinjenja iz alkil hidrogen fumarne kiseline formule Sada je iznenadjujuće otkriveno kod istraživanja in-vitro kao i u životinjskom ogledu, daje moguće lečenje poliartritisa, multiple skleroze, kao i reakcija graft-versus-host farmaceutskim pripravljanjima, koja predvidjaju primenu jednog ili više jedinjenja iz grupe soli kalcijuma, magnezijuma, cinka i gvoždja monoalkil estra fumarne kiseline opšte formule u datom slučaju u smeši sa dialkil fumaratom formule

u datom slučaju pored uobičajenih pomoćnih i nosećih materija,

Isto tako je otkriveno delovanje kod lečenja poliartritisa, multiple skleroze ili reakcija graft-versus-host farmaceutskim kompozicijama, koje predvidjaju primenu jednog ili više jedinjenja iz alkil hidrogen fumarne kiseline formule Kompozicije prema pronalasku koje se pretpostavljaju sadrže takodje i metil hidrogen fumarat u količini od 10 do 300 mg.

Za sistemsko ulaženje u lečenje kao i obratno za izlaženje (doziranja koja se postupno smanjuju) podesno je nisko doziranje, koje na primer sadrži 30.0 mg dimetil fumarata, 20.0 mg kalcijumove soli monoetil fumarata i 3.0 mg cinkove soli monometil fumarata odn. monoetil fumarata.

Za terapijsko doziranje posle ulazne faze može na primer da se primeni doziranje od 120.0 mg dimetil fumarata, 87.0 mg kalcijumove soli monoetil fumarata i 3.0 mg cinkove soli monoetil fumarata odn. monometil fumarata.

Derivati fumarne kiseline koji se sadrže u kompozicijama prema pronalasku mogu da se dobiju na primer time, što se jedinmjenje sledeće formule

a) sa 2 mola alkil alkohola (ROH) na poznat način kondenzuje u diestar i potom kontrolisano hidrolizuje u monoestar, ili b) sa 1 molom odgovarajućeg alkil alkohola (ROH) kondenzuje na uobiičajeni način i dobijeni hlorid mono kiseline hidrolizuje u kiselinu, ili c) fumarna kiselina se direktno sa 2 mola alkil alkohola na poznat način kondenzuje uvek u estar i zatim kontrolisano hidrolizuje u monoestar, ili d) maleinska kisellina ili anhidrid maleinske kiseline se direkrtno sa 1 - 2 mola odgovarajućeg alkohola (ROH) na poznat način kondenzuje u mono ili diestar i

zatim se katalitički izomerizuje u odgovarajući derivat fumarne kiseline.

Soli monoalkil estra fumarne kiseline mogu da se dobiju time, što se jedinjenje opšte formule

u kojoj R znači C,-C5-alkil grupu, dovede u toluolu do reakcije sa ekvivalentnim molskim količinama Na, K, Fe, Ca, Mg ili Zn hidroksida ili oksida i odstrani voda koja se stvara u toku reakcije.

Kod primena koje se naročito pretpostavljaju naročito se upotrebljavaju lekovi sa sledećim aktivnim materijama u označenim doziranjima i količinskim odnosima: kao farmaceutski oblik kompozicije za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula prema Zahtevu 1, koje su naznačena time, što one sadrže kalcijumovu so monometil estra fumarne kiseline u količini od 10 do 300 mg. pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 10 do 300 mg ili kao

farmaceutski oblik kompozicije za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, koje su naznačene time, što sadrže 10 do 290 mg masenih delova kalcijumove soli monometil estra fumarne kiseline i 290 do 10 masenih selova dimetil fumarata, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg,

dalje kao farmaceutski oblik kompozicije za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, koje su naznačene time, što uvek sadrže 10 do 250 masenih delova kalcijumove soli monometil estra fumarne kiseline, 1 do 50 masenih delova dnmetil fumarata i 1 do 50 masenih delova cinkove soli monometil estra fumarne kiseline, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg ili kao farmaceutski oblik kompozicije za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, koje su naznačene time, što sadrže 10 do 250 masenih delova kalcijumove soli monometil estra fumarne kiseline, 250 do 10 masenih delova dimetil fumarata, 1 do 50 masenih delova magnezijumove soli monometil estra fumarne kiseline i 1 do 50 masenih delova cinkove soli monoetil estra funarne kisline, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 30 do 300 mg, ili

takodje i kao

farmaceutski oblik kompozicije za oralno davanje, koji može da bude snabdeven sa oblaganjem otpornim na želudačni sok,

kao farmaceutska kompozicija za lečenje poliartritisa,, multiple skleroze ili reakcija graft-versus-host za peroralno davanje u obliku peleta, mikrotableta, kapsula, granulata i tableta, za kutano i transkutano davanje u obliku masti, flastera ili losiona, za parenteralno davanje u obliku vodenih mikrodisperzija, U/V-emulzija ili uljnih rastvora, za rektalno davanje supozitorija ili mikroklizmi kao i

farmaceutska kompozicija za lečenje poliartritisa, multipleskleroze ili reakcija graft-versus-host, koje je naznačeno time, što sadrži jedno ili više jedinjenja iz grupe slobodnih kiselina monoalkil estra fumarne kiseline opšte formule

u datom slučaju u smeši sa dialkil fumaratom formule

i noseće materije, pri čemu ova pripravljanja ne sadrže fumarnu kiselinu u slobodnom obliku ili kao

farmaceutski oblik kompozicije za oralno davanje u obliku tableta, kapsula ili mikrotableta, koje su naznačene time, što sadrže alkilhidrogen fumarat u količini od 10 do 300 mg, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 10 do 300 mg ili kao

farmaceutski oblik kompozicije za oralno davanje u obliku tableta, kapsula ili mikrotableta, koje su naznačene time, što sadrže 10 do 290 masenih delova alkilhidrogen fumarata i 290 do 10 masenih delova dialkil fumarata, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg ili kao farmaceutska pripravljanja, koja sadrže slobodnu kiseline monometil estra fumarne kiseline (metil hidrogen fumarat) ili kao

farmaceutski oblik kompozicije za oralno davanje u obliku tableta, kapsula ili mikrotableta, koje su naznačene time, što uvek sadrže metilhidrogen fumarat u količini od 10 do 300 mg, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi iznosi 10 do 300 mg ili kao

farmaceutski oblik kompozicije u obliku tableta, kapsula ili mikrokapsula, koje sadrže 10 do 290 masenih delova metil hidrogen fumarata i 290 do 10 masenih

delova dimetil fumarata pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg ili, na kraju, kao

farmaceutska kompozicija za lečenje poliartritisa, multiple skleroze ili reakcija graft-versus-host za peroralno davanje u obliku mikropeleta, mikrotableta, granulata i tableta za kutano i transdermalno davanje u obliku masti, flastera, losiona i sredstava za tuširanje kao i za parenteralno davanje u obliku vodenih mikro-disperzija, U/V- emulzija ili uljnih rastvora za rektalno davanje supozitorija ili mikroklizmi.

Prema prvenstvenom uobličavanju veličina odn. srednji prečnik peleta ili mikrotableta leži u području od 300 do 2000 'm, naročito u području od 500 'mdo 1500 'm ili 1000 'm.

Dalje naročito uobličavanje primene prema pronalasku sastoji se u tome, da se terapija lekom sa ciklosporinom skvencijelno alternira sa primenom gore označenih derivata fumarne kiseline. To jest, da posle jedno do višenedeljne terapije ciklosporinom može da sledi jedno ili višenedeljna primena derivata . fumarne kiseline prema prethodnom značenju. Time mogu kao što je poznato na neočekivan način drastično da se smanje sporedna delovanja dugotrajnog davanja ciklosporina.

U sledećem tekstu se za objašnjenje primene prema pronalasku daju različiti primeri za izradu lekova koji se pretpostavljaju.

Primeri izrade

Primer 1

Izrada film tableta sa oblaganjem otpornim na želudačni sok koje sadrže 100,0 mg Ca-soli monometil fumarata, što odgovara 71 mg fumarne kiseline.

10,000 kg Ca-soli monoetilfumarata se isitni, intenzivno izmeša i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (zaštitna maska, rukavice, zaštitno odelo itd.) homogenizuje pomoću sita 800. Zatim se izradjuje smeša pomoćnih materija sledećeg sastava: 21,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 2.000 kg mikrokristalne celuloza (Avicel PH 101®), 0,600 kg polivinilpirolidona (PVP, Kollidon® 25), 4.000 kg Primogel-a®, 0.300 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®).

Ukupna smeša praha se pomeša sa aktivnom materijom, izmeša, homogenizuje pomoću sita 200 i pomoću 2% vodenog rastvora polivinilpirolidona (PVP, Kollidon®25) na uobičajeni način obradi u vezivni granulat i u suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji od 2,000 kg takozvanog FST-kompleksa, koji sadrži 80% talka, 10% silicijumove kiseline i 10% magnezijum stearata.

Zatim se na uobičajeni način presuje u ispupčene tablete od 400 mg mase i 10,0 mm prečnika. Umesto ovog klasičnog postupka tabletiranja mogu da se primene takodje i drugi postupci, kao direktno tabletiranje kao i čvrste disperzije prema postupku topljenja i postupak sušenja raspršivanjem.

Otpornost na želudačni sok

Rastvor 2.250 kg ftalata hidroksipropilmetilceluloze (HPMCP, Pharmacoat HP®50) se rastvori u smeši rastvarača od 2.501 demineralizovane vode, 13.00 1 acetona Ph.Helv.VII i 13,00 1 etanola 94 masprocentnog i rastvor se pomeša sa 0,240 kg ricinusovog ulja (Ph.Eur.II) . Rastvor se u kotlu za dražiranje na tradicionalan način preliva ili rasprši na jezgra tableta odn. nanese u aparatu sa lebdećim slojem odgovarajuće konstrukcije.

Posle odgovarajućeg sušenja se zatim nanese prevlaka filma. Ovaj se sastoji iz rastvora Eudragit-a E 12.5%® 4,800 kg, talka Ph.Eur. II 0,340 kg, titan (Vl)oksida Cronus RN 56® 0,520 kg, Farblack-a ZLT-2 plav (Siegle) 0,210 kg i polietilen glikola 6000 Ph. Helv. VII 0,120 kg u smeši rastvarača od 8,200 kg 2-propanola Ph.Helv.VII, 0,060 kg glicerintriacetata (Triacetin®) i 0.200 kg deminerakizovane vode. Posle homogene raspodele u kotlu za dražiranje ili lebdećem sloju se suši i na uobičajeni način polira.

Primer 2

Izrada kapsula otpornih na želudačni sok, koje sadrže 86,5 mg Ca-so monoetil fumarata i 110,0 mg dimetl fumarata, što ukupno odgovara 150 mg fumarne kiseline

8,650 kg Ca soli monoetilfumarata i 11,000 kg dimetil fumarata intenzivno se izmeša sa smešom koja se sastoji od 15,000 kg škroba, 6,000 kg laktoze Ph. , Helv. VII, 2,000 mikrokristalne celuloze (Avicel®), 1,000 kg polivinilpirolidona (Kollidon®25) i 4,000 kg Primogel®-a i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitno odelo itd.) homogenizuje pomoću sita 800.

Celokupna smeša praha se pomoću 2%tnog rastvora polivinilpirolidona (Kollidon<®>25) preradi na uobičajeni način u vezivni granulat i u suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji iz 0,350 kg koloidne silicijumove kdselone (Aerosil<®>), 0,500 kg Mg stearata i 1,500 kg talka Ph. Helv. VII. Homogena smeša se zatim puni u odgovarajuće kapsule u porcijama od 500,0 mg, koje se zatim na uobičajeni način snbdevaju sa oblogom otpornom na želudačni sok, koja se sastoji iz stearata hidroksipropilmetilceluloze i ricinusovog ulja kao omekšivača. Punjenje može isto tako umesto kapsula od tvrdog ćelatina da se vrši u odgovarajuće kapsule otporne na želudačni sok, koje se sastoje iz smeše ftalata acetata celuloze (CAP) i ftalata hidroksipropiletil celuloze (HPMCP).

Primer 3

Izrada kapsula otpornih na želudačni sok, koje sadrže 203,0 mg Ca soli monoetil fumarata, 5,0 mg Mg soli monoetil fumarata i 3,0 mg Zn soli monoetil fumarata, što odgovara ukupno 150 mg fumarne kiseline

20,300 kg Ca soli monoetil fumarata kao i 0,500 kg Mg soli monoetil fumarata i 0,300 kg Zn soli monoetil fumarata se isitne, intenzivno izmešaju i uz orgovarajuće mere predostrožnosti (maska za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.) homogenizuju pomoću sita 800. Ovoj smeši aktivnih materija se primeša homogena smeša sledećeg sastava: raspršivanjem sušena laktoza 12,900 kg, koloidna silicijumova kiselina 1,000 kg, i talk (Ph.Helv.VII) 2,000 kg. Celokupna smeša praha se još jednom homogenizuje pomoću sita 200 i puni zatim u tvrde želatinske kapsule u 400 mg neto mase i zatvori Oblaganje sa prevlakom otpornom na želudačni sok se vrši kao u Primeru 2.

Primer 4

Izrada mikrotableta u kapsulamaotpornihnaželudačnisok, kojesadrže87,0 mg

Ca soli monoetil fumarata, 120 mg dimetil fumarata, 5,0 mg Mg soli monoetil

fumaratai3,0 mg Znsolimonoetil fumarata,Stoodgovara 164 mgfumarnekiseline("Forte"tablete)

8,700kg Casolimonoetil fumarata, 12,000 kg dimetil fumarata, 0,500 kg Mgsolimonoetil fumarata, 0,30 kg Zn soli monoetil fumarata se isitne,intenzivno

izmeSajuiuz odgovarajuće mere predostrožnosti (maska za disanje, rukavice,

zaštitna odećaitd.)homogenizuju pomoću sita 800. Izradjuje se pomoćna

smeSa sledećeg sastava: 18,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500), 0,30 kg

mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101), 0,75 kg PVP (kollidon 120), 4,00 kg

Primogel-a, 0,25 kg koloidnesilicijumoveIriaseline (Aerosol). Celokupna

smeša praha se pomeša sa smešom aktivnih materijaihomogenizuje pomoću

sita 200ipomoću 2%tnog vodenog rastvora poUviriilpirolidona (Kollidon 25)

na uobičajeni način preradi u vezivni garnulat, i suvom stanju pomeša sa

spoljnom fazom,ova se sastoji iz 0,50 kg Mg-stearatai1,50 kg talka. Smeša

prahase zatimna uobičajeni način presujeuispupčene mikrotablete od10,0mgbruttomasei2,0 mm prečnika.Umesto oveklasične metodetabletiranja

mogu da se primene takodje i druge metode za izradu tableta, kao direktno

tabletiranje kaoičvrste disperzije po metodi topljenjaimetoda sušenja

raspršivanjem.

Obloga otporna na želudačni sok može da seizlije iliraspršiuklasičnom kotlu

za dražiranje kaoiizvrši u aparaturi sa lebdećim slojem. Za postizanje

otpornosti na želudačni sokuporcijama serastvorirastvor 2,250 kgftalata hidroksipropilmetilceluloze (HPMCCP, Phaazmacoat HP 50),usmešisledećih

rastvarača: acetona 13,001, etanola 94 nnnranih procenata koji je denaturisansa

2% ketona 13,50 1 i demrneralizovane vode 2,50 1. Gotovom rastvoru se doda kao omekšivač ricinusovo ulje 0,240 kg i na uobilčajeni način nanese u porcijama na jezgra tableta.

Filmcoat: Po završenom sušenju se zatim u istoj aparaturi nanese kao filmcoat suspenzija sledećeg sastava: talka 0,340 kg, titan (VI)-oksida Cronus RN 56 0,400 kg, Farbkack L-Rotlack 86837 0,324 kg, Eudragit-a E 12,5% 8,800 kg i polietilen glikola 6000 pH 11 XI 0,120 kg u smeši rastvarača sledećeg sastava: 2-propanola 8,170 kg, demineralizovane vode 0,200 kg i glicerin triacetata (Triacetin) 0,600 kg.

Mikrotablete otporne na želudačni sok se zatim pune u tvrde želatinske kapsule od 500,0 mg netto mase i zatvaraju.

Primer 5

Izrada film tableta sa oblaganjem otpornim na želudašni sok koje sadrže 67,0 mg Ca soli monoetil fumarata, 30,0 mg dimetil fumarata, 5,0 mg Mg soli monoetil fumarata i 3,0 mg Zn soli monoetil fumarata, što odgovara 75 mg fumarne kiseline ("srednje" tablete)

3,000 kg dimetil fumarata, 6,700 kg Ca soli monoetil fumarata, 0,500 kg Mg soli monoetil fumarata i 0,300 kg Zn soli monoetil fumarata se isitne, intenzivno mešaju i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maska za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.) homogenizuju pomoću sita 800. Izradjuje se pomoćna smeša sledećeg sastava, na sličan način kako je navedeno pod Primerom 4, naime 30,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 3,000 kg mikro kristalne celuloze (Avicel PH 101®), 0,750 kg polivinilpirolidona (PVP, Kollidon®25), 4,000 kg Primogel-a, 0,250 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®). Pomoćne materije i smeša aktivnih materija se intenzivno izmešaju i homogenizuju

pomoću sita 200. Sve se pomoću 2%tnog vodenog rastvra polivinilpirolidona (PVP, Kollidon®25), na uobičajeni način obradi u vezivni granulat. Sušenom granulatu se kao spoljna faza dodaje smeša praha od sledećih pomoćnih materija: 0,500 kg Mg stearata (Ph.Eur.) i 0,800 kg talka (Ph.Eur.).

Homogena smeša granulata se na uobičajen način komprimuje u ispupčena jezgra tableta od 500,0 mg mase i 11,5 mm prečnika. Pored metode vezivnog sredstva mogu da se primene takodje i druge metode tabletiranja, prema Primerima 1 i 4. Oblaganje jezgara tableta sa oblaganjem koje je otporno na želudačni sok kao i sa filmcoat-om vrši se u smislu kao što je opisano pod Primerima 1 i 4.

Prvenstveno se kompozicija prema pronalasku daju peroralno u obliku tableta ili kapsula, pri čemu su čvrsti oblici leka pojedinačne doze prvenstveno snabdeveni sa oblaganjem otpornim na želudačni sok, koje se posle prolaza želudca u soku tankog creva u tankom crevu u toku nekoliko minuta rastvori i iz oblika leka.oslobadja aktivni princip . Za sistemski ulaz odn.izlaz potrebno je nisko doziranje (srednje), za terapijsko doziranje posle ulazne faze više doziranje (forte)

Utvrdjeno je, da mešani preparati prema pronalasku posle peroralnog davanja imaju znatno poboljšano delovanje protiv najrazličitijih kliničkih pojavnih oblika psorijaze, psorijatičnog artritisa, neurodermatitisa kao i enteritis regionalis Crohn (Morbus Crohn).

Pošto je u psorijatičnom epidermu promenjena aktivnost fosfolipaze A2, moguće objašnjenje mehanizma delovanja mešanih preparata prema pronalasku leži u tome, što se ovaj encim potstiče kalcijum monoetil fumaratom, pri čemu su Mg i Zn katjoni za kožnu izmenu materija psorijatičnih pacijenata od velike važnosti.

Predmet pronalasku su pored preparata koji mogu oralno da se daju u obliku kapsula, granulata i tableta, preparati za kutano i transdermalno davanje u obliku masti, flastera, losiona i sredstava za tuširanje, preparati za parenteralno davanje u obliku vodenih mikrodisperzija, U/V emulzija ili uljnih rastvora za rektalno davanje kao supozitorije ili mikroklizme kao i preparati za medikamentozno lečenje kose, nokata na prstima i nožnim prstima.

Primer 6

Izrada filmtableta sa oblaganjem otpornim na želudačni sok koje sadrže 100,0 mg Ca soli monometil fumarata, što odgovara 75 mg fumarne kiseline

10,000 kg kalcijumove soli se isitni, meša i pomoću sita 800 uz odgovarajuće mere opreznosti (maska za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.) homogenizuje. Zatim se izradi smeša pomoćne materije sledećeg sastava: 21,000 kg derivata škroba (STA-PJC 1500®), 2,000 kg mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101®), 0,600 kg polivinilpirolidona (PVP, Kollidon® 25), 4,000 kg Primogel-a, 0,300 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®). Celokupna smeša praha se pomeša sa aktivnom materijom, izmeša i homogenizuje pomoću sita 200 i obradi na uobičajeni način sa 2%tnim vodenim rastvorom polivinilpirolidona (Kollidon® K30) u vezivni granulat i u suvonm stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji iz 2,000 kg takozvanog FST-kompleksa, koji sadrži 80% talka 10% silicijumove kiseline i 10% magnezijum stearata. Zatim se na uobičajeni način presuje u ispupčene tablete od 400 mg mase i 10 mm prečnika. Umesto ovih klasičnih metoda tabletiranja mogu da se primene takodje i druge metode za izradu tableta, kao direktno tabletiranje kao i čvrste disperzije po metodi topljenja i metode sušenja raspršivanjem. Oblaganje jezgara tableta sa oblaganjem otpornim na želudačni sok kao i sa filmcoat-om vrši se slično u smislu kako je opisano pod Primerima 1 i 4.

Primer 7

Izrada film tableta sa oblaganjem otpornim na želudačni sok koje sadrže 50,0 mg Ca soli monometil fumarata, 50,0 mg dimetil fumarata, 5,0 mg soli monometil fumarata i 3,0 mg Zn soli monometil fumarata, što odgovara 85 mg fumarne kiseline

5,000 kg dimetil fumarata, 5,000 kg Ca soli monometil fumarata i 0,300 kg Zn soli monometil fumarata se isitni, intenzivno izmeša i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maska za disanje, zaštitno odelo itd.) homogenizuje pomoću sita 800. Izradi se smeša pomoćnih materija sledećeg sastava na sličan način kako je pod Primerom 4 navedeno, naime 19,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 3,000 kg mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101®), 0,750 kg polivinilpirolidona (PVP, Kollidon® 120), 4,000 kg Primogel-a, 0,250 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®).

Pomoćne materije i smeša aktivnih materija se intenzivnio izmešaju i pomoću sita 200 homogenizuju. Sve se sa 2%tnim vodenim rastvorom polivinilpirolidona (PVP, Kollidon<®>25) obradjuje u vezivni granulat i u suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji iz 0,500 kg Mg stearata (Ph. eur.) i 1.500 kg talka (Ph.Eur.H).

Sav granulat se potom na uobičajeni način presuje u ispupčene tablete od 400 mg mase i 10 mm prečnika. Umesto ovih klasičnih metoda za izradu tableta mogu da se primene takodje i druge metode, kao direktno tabletiranje kao i čvrste suspenzije po metodi topljenja i metodi sušenja raspršivanjem.

Oblaganje jezgara tebleta sa obloganjem otpornim na želudačni sok kao i sa filmcoat-om vrši se prema smislu kako je opisano u Primerima 1 i 4.

Primer 8

Izrada film tableta sa oblaganjem otpornim na želudačni sok koje sadrže 50,0 mg Ca soli mono-n-propil fumarata, što odgovara 32,8 mg fumarne kiseline

5,000 kg kalcijumove soli monon-n-propil fumarata se isitni, izmeša i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.) homogenizuje pomoću sita 800. Zatim se izradjuje smeša pomoćnih materija sledećeg sastava: 25,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 3000 kg mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101®), 0,600 kg polivinilpirolidona (PVP Kollidon®25), 4,000 kg Primogel-a, 0,300 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®). Celokupna smeša praha se sa 2%tnim vodenim rastvorom polivinilpirolidona (Kollidon® K30) obradi na uobičajeni način u vezivni granulat i u suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji iz 2,000 kg takozvanog FST kompleksa koji sadrži 80% talka, 10% silicijumove kiseline i 10% magnezijum stearata. Zatim se na uobičajeni način presuje u ispupčene tablete od 400 mg mase i prečnika 10 mm. Umesto ovih klasičnih metoda tabletiranja mogu da se primene takodje i druge metode za izradu tableta, direktno tabletiranje kao i čvrste dispezije po metodi topljenja i metodi sušenja raspršivanjem. Oblaganje jezgara tableta sa oblaganjem otpornim prema želudačnom soku kao i filmcoat-om vrši se prema smislu kako je opisano u Primerima 1 i 4.

Primer 9

Izrada peleta u kapsulama otpornih na želudačni sok koje sadrže 50,0 mg Ca soli monometil fumarata, 5,0 mg Mg soli monometil fumarata i 3,0 mg Zn soli monometil fumarata, što odgovara 45 mg fumarne kiseline 5,000 kg Ca soli monometil fumarata, 0,500 kg Mg soli monometil fumarata i 0,300 kg Zn soli monomertil fumarata se isitne, intenzivno izmešaju i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maska za disanje, rukavice, zaštitno odelo itd.) homogenizuju pomoću sita 400. Pored toga pripremi se 2 1 20% (m/V) polivinilpirolidona (Kollidon K30) u etanolu.7,250 kg nonpareilles peleta se stavi u kotao za dražiranje i poprska se sa delom Kollidon K30 rastvora dok se ovaj lako ne ovlaži. Smeša aktivnih materija se posle toga u porcijama dodaje do sušenja peleta. Ovaj način postupanja vlaženja/sušenja se dalje vodi do konačnog dodavanja smeše aktivne materije. Ostatak PVP rastvora se pomeša sa 0,720 kg Eudragit E 12,5% ratvora i ceo poprska na pelete. Pelete se na kraju pokreću do potpunog isušivanja. Umesto ove metode mogu da se primene takodje i druge još metode za izradu peleta, kao oblaganje u lebdećem sloju, metoda ekstruzija/sferizacija. Osim toga mogu da se izrade pelete sa pojedinačnim aktivnim materijama i posle oblaganja filmom (vidi niže) primešaju u odgovarajućim odnosima.

Pelete se prskaju sa Eudragit S 12,5% rasatvorom i isuše sa talkom. Posle svakog ciklusa prskanja/sušenja se meri stavljanje aktivne materije i Eudragit S 12,5 rastvor talk se dalje dodaje dok se ne dobije stavljanje prema specifikaciji. Pelete otporne na želudačni sok se posle toga pune u kapsule (146 mg peleta/kapsulu).

Primer 10

Izrada kapsula otpornih na želudačni sok, koje sadrže 50,0 mg Ca soli mono-izo-propil fumarata, 50,0 mg di-izo-propil fumarata, 5,0 mg Mg soli mono-izo-propil fumarata i 3,0 mg Zn soli mono-izo-propil fumarata, što odgovara 67 mg fumarne kiseline 5,000 kg Ca soli mono-izo-propil fumarata, 5,000 kg di-izo-propil fumarata, 0,500 kg Mg soli mono-izo-propilfumarata i 0,300 kg Zn soli mono-izo-propil fumarata se isitne, intenzivno izmešaju uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje,rukavice, zaštitna odeća itd.) i homogenizuju pomoću sita 800. Ovoj smeši aktivnih materija se primeša homogena smeša sledećeg sastava: 32,200 kg raspršivanjem sušene laktoze, 2,000 kg celuloze, mikrokristalne (Avicel) i 1,000 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil), 1,000 kg magnezijum stearata i 2,000 kg talka. Celokupna smeša praha se još jednom homogenizuje pomoću sita 200 i zatim puni u tvrde želatinske utakljive kapsule od 500 mg netto mase i zatvore.

Ove kapsule mogu posle toga na uobičajeni način da se snabdu sa oblaganjem otpornim na želudačni sok koje se isastoji z ftalata hidroksipropilmetil celuloze (HPMCP) i ricinusovog ulja kao omekšivača. Punjenje može umesto tvrdih želatinskih kapsula isto tako da se vrši u odgovarajuće kapsule otporrne na želudačni sok, koje se sastoje iz smeše ftalata celuloznog acetata (CAP) i ftalata hidroksipropiletilceluloznog acetata (HPMCP).

Primer 11

Izrada mikropeleta u kapsulama koje sadrže 50,0 mg metil hidrogen fumarata, što odgovara 44,6 mg fumarne kiseline

5,000 kg metil hidrogen fumarata se isitni i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitno odelo itd.) homogenizuje pomoću sita 400. Pored toga se pripremi 2 1 20% (m/V) polivinilpirolidon (PVP) rastvora u etanolu. 7.250 kg nonpareilles peleta se stavi u kotao za dražiranje i kvasi prskanjem sa jednim delom Kollidon K30 rastvora dok ove ne postanu neznatno vlažne. Smeša aktivnih materija se posle toga dodaje u porcijama do sušenja peleta. Ovaj način postupanja vlaženja/sušenja se dalje

vodi čak do konačnog dodavanja smeše aktivnih materija. Na kraju se pelete pokreću do potpunog isušivanja. Umesto ove metode mogu da se primene takodje i druge metode za izradu pelete, kao oblaganje u lebdećem sloju, metoda ekstruzije/sferizacije. Osim toga mogu da se izrade pelete sa pojedinačnim aktivnim materijama i posle oblaganja filmom da se pomešaju u odgovarajućim odnosima.

Pelete se posle toga pune u kapsule (126,5 mg peleta/kapsuli).

U sledećem se na osnovu kočenja stvaranja hemaglutinina u ogledu na životinji pokazuje delotvornost primene prema prijavi i uporedjuje se sa priznatim lekom stanja tehnike:Ispitivanje utkaj a formulacije prema Primeru 4 i Ca soli metil

hidrogen fumarata na stvaranje hemaglutinina u miševima posle

p.o. davanja

Sprečavanjem stvaranja hemaglutinina u miševima može da se dokaže supresivno delovanje supstanci. Ogled počiva na direktnoj hemaglutinaciji, kod koje specifičnim usmerenim antitelima protiv površinskih antigena eritrocita dolazi do vidljivog zgrudvavanja eritrocita.

Miševi se imunizuju sa eritrocitima ovce (dan 0), zatim sledi 5 puta aplikacija supstance koja treba da se ispita (dan 0-4) i 9. dana posle imunozovanja odredjuje se nivo hemaglutinina. Smanjenje u stvaranju hemaglutinina pokazuje imunosupresivno dejstvo.

Cilj ovih istraživanja je bio da se ispita dejstvo formulacije prema Primeru 4 i Ca soli metilhidrogen fumarata - posle p.o. davanja od po 150, 300 i 600 mg/kg

- na stvaranje hemaglutinina u miševima.

U ovom ogledu je moglo da se dokaže supresivno delovanje u zavisnosti od doze formulacije prema Primeru 4 na stvaranje hemaglutinina u miševima . Dejstvo celokupne doze od 300 mg/kg prema ovoj formulaciji (aplikacija kombinacije aktivnih materija u 0,8% tnoj suspenziji u vodenom HPMC gelu slične konzistencije) ležalo je još u normalnom rasipnom području, naprotiv mogla je da se dokaže posle davanja od 600 mg/kg prethodno označene formulacije inhibicija stvaranja hemoglutinina za 29%. koja je mogla da se reprodukuje.

i

J.F. Borciisar., Biological Effecta of Cyclosporin A: A New Antilymphoytic Agent, Biological and Medical

Research Division Sandoz Ltd, CH-4002 Basle, Švajcarska: Agenta and Actions. fi/4

Isto tako je moglo da se dokaže za Ca so metil hidrogen fumarata od doze zavisno supresivno delovanje na stvaranje hemaglutinina u miševima. Doza od 300 mg/kg Ca soli metil hidrogen fumarata vodila je do neznatnog smanjenja stvaranja hemaglutinina, dok je posle davanja 600 mg/kg

Ca soli metil hidrogen fumarata mogla da se dokaže inhibicija oko 38 % koja je mogla da se reprodukuje.

U cilju poredjenja izveden je odgovarajući ogled sa područjem doza od 150,200 i 300 mg/kg Cvclosporina A (izbor područja doze prema Borel-u i sar. 1976<1>). Za Cvclosporin je moglo da se dokaže pri dozi od 150 mg/kg smanjenje stvaranja hemaglutinina za 37%. Kod najviše doze od 300 mg/kg Cvclosporina po kg dostignuto je zaustavljanje stvaranja hemaglutinina od 59%.

Rezultati ovih ispitivanja dozvoljavaju zaključak, da kako formulacija prema Primeru 4 tako i Ca so metil hidrogen fumarat vrše znamo imunosuprtesivno dejstvo.

Imunosupresivno dejstvo Cvclosporina je izmedju ostalog uslovljeno zaustavljanjem stvaranja Th-1 -ćelija. Kako su pokazali ogledi in-vitro, fumarati izazivaju pomeranje citokinskog modela - tipa Thl ka tipu Th2 citokinskog modela.

Posmatramo li rezultate ogleda kako in-vivo tako isto i rezultate in-vitro, proizlazi odatle značajna i pre svega neočekivano poboljšana upotreba fumarata u transplantacionoj medicini pre svega u pogledu dugoročne terapije.

Ispitivanje uticaja formulacije prema PrimeruiCa soli metil hidrogen

fumarata na stvaranje hemaglutinina u miševima posle p.o. davanja

Smanjenje stvaranja serum hemaglutinina u miševima

Hemaglutinini: Oznaka za supstance, koje za sobom povlače hemaglutinaciju, v.a. aglutinirajuća antitela, fiternaglutinini, i.R. virusnih infekcija (na pr. kod pega, crvenilo kod zaušaka, influence, arboviroza) stvoreni H. i površinski antigeni odredjenih vrsta virusa.

Hemaglutinacija: hemaglutininom izazvana vidljiva zgrudvavanja eritrocita: kao durektna (aktivna) H. spec. usmerenim antitelirna protiv površinskih antigena eritrocita ili kao indirektna (pasivna) H. posle opterećenja eritrocita sa antigenom (na pr. Vi-antigen kod tifus-Vi-hemaglutinacije, globulin u antiglobulinskom testu) spec. usmerenim antitelom protiv odgovarajućeg antigena. Jačina H. se ( na pr. kod seroloških titracija hemaglutinirajućeg antiseruma) daje sa brojnom vrednosšću (stepen razblaženja ispitivanog seruma, pri kojoj još H. može da se očitava).

Terapija lekom u vezi sa indikacijama prema pronalasku je u poredjenju prema lečenju sa materijama stanja tehnike, na primer ciklosporinom, koji može da vodi do masivnih bubrežnih smetnji ili obolenja limfoproliferativnog sistema, naprotiv derivati fumarne kiseline baš vode samo do prolaznih smetnji ili samo retko do ozbiljnijih sporednih delovanja, vidi DMW, 121, (996), str. 1605-1607. Ovo neočekivano dejstvo primene prema pronalasku je naročito od

najvišeg interesa imajući u vidu stalno potrebnu dugoročnu terapiju i profilaksu reakcija graft-versus-host ili multiple skleroze. Pri kombinovanju ciklosporina sa derivatima fumarne kiseline mogu toksična sporedna delovanja prvo navedenih jedinjenja na neočekivani način znatno da se smanje. Primena prema pronalasku je osim toga takodje od najvećeg značaja i pri zameni kortikoidne terapije koja je kao što je poznato vezana sa jakim sporednim delovanjima .

Claims

1. Primena jednog ili više jedinjenja odabranih iz grupe koja se sastoji od soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma magnezijuma, cinka i gvožđa monoalkil estara fumarne kiseline opšte formule opciono u smeši sa dialkil fumaratom formule pri čemu je A dvovalentni katjon iz niza koji se sastoji od Ca, Mg, Zn ili Fe ili jednovalentni katjon iz niza koji se od kalijuma ili natrijuma svakog posebno, i n označava broj 1 ili 2 u zavisnosti od vrste katjona, ili jednog ili više jedinjenja iz niza koji se sastoji od alkil hidrogen fumarata opšte formule opciono u kombinaciji sa dialkil fumaratom formule

1, opciono, sa uobičajenim farmaceutskim ekscipijentima i nosačima za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje autoimune bolesti odabrane od grupe koja se sastoji od poliartritisa, multiple skleroze, reakcija graft-versus-host, juvenilnog dijabetisa, Hashimoto-tireoditisa, Grave-ovih bolesti (Graveova bolest ili Bazedow bolesti), sistemskog Lupus ervthematodes (SLE), Sjorgen-ovog sindroma (Sjorgen's svndrome), perniciozne anemije i hronačnog aktivnog (lupoid) hepatitisa, pod uslovom daje farmaceutska kompozicija u obliku peleta ili mikrotableta ukoliko je autoimuna bolest poliartritis ili multiple skleroza.

2. Primena prema zahtevu 1, naznačena time, što se upotrebljava kalcijumova so monometil estra fumarne kiseline ili monoetil estra fumarne kiseline.

3. Primena prema zahtevu 1, naznačena time, što je jedno ili više jedinjenja odabranih od kalcijumovih, magnezijumovih i cinkovih soli monoetil estra fumarne kiseline u smeši sa dimetil fumaratom.

4. Primena j ednog ili više j edinj enj a prema zahtevu 1, naznačena time, što služi sa proizvodnju farmaceutske kompozicije za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, pri čemu se upotrebljava kalcijumova so monoalkil estra fumarne kiseline u količini od 10 mg do 300 mg, pri čemu je ukupna masa aktinih sastojaka 10 do 300 mg.

5. Primena jednog ili više jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što služi za proizvodnju farmaceutske kompozicije za oralno davanje u obliku tableta, pri čemu se upotrebljava 10 do 290 masenih delova kalcijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline i 290 do 10 masenih delova dimetil fumarata, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg.

6. Primena jednog ili više jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što služi za proizvodnju farmaceutske kompozicije za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, pri čemu se upotrebljava 10 do 250 masenih delova kalcijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline, 1 do 50 masenih delova dimetil fumarata i 1 do 50 masenih delova cinkove soli monoalkil estra fumarne kiseline, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg.

7. Primena jednog ili više jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što služi za pripremanje farmaceutske kompozicije za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, pri čemu se upotrebljava 10 do 250 masenih delova kalcijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline,, 250 do 10 masenih delova dimetil fumarata, 1 do 50 masenih delova magnezijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline i 1 do 50 masenih delova cinkove soli monoalkil estra fumarne kiseline, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 30 do 300 mg.

8. Primena jednog ili više jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 7, naznačena time, što je veličina ili srednji prečnik, svaki posebno, peleta ili mikrotableta, u opsegu od 300 do 2000 um, naročito u opsegu od 500 um do 1.500 um.

9. Primena jednog ili više jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 8, naznačena time, što medikamenti koji sadrže jedno ili više jedinjenja imaju enteriču oblogu.

10. Primena prema bilo kom od zahteva 1 do 9, naznačena time, što je farmaceutska kompozicija u obliku peleta ili mikrotableta.