RS57599B1

RS57599B1 - Supstituirani natrijum-1h-pirazol-5-olat

Info

Publication number: RS57599B1
Application number: RS20180749A
Authority: RS
Inventors: Hans-Christian Militzer; Jörg Gries; Stefan Koep
Original assignee: Bayer Ip Gmbh
Priority date: 2010-11-18
Filing date: 2011-11-15
Publication date: 2018-11-30
Also published as: SI2640718T1; KR20130131335A; HK1210776A1; PH12013500997A1; TR201806652T4; HRP20180993T1; JP5918779B2; US20130310381A1; PL2640718T3; HUE038024T2; US8653074B2; CU20130072A7; BR112013012223B1; BR112013012223A2; TN2013000215A1; GT201300125A; FIC20260012I1; CN104650047A; PE20140391A1; TW201307328A

Description

PRIMENA DERIVATA FUMARNE KISELINE

Pronalazak se odnosi na primenu odredjenih monoalkil estara fumarne kiseline kao soli same ili u kombinaciji sa dialkilfumaratom za izradu farmaceutskih pripravljanja za lečenje poliartritisa ili multiple skleroze kao i reakcija graft-versus-host (tansplantata na domaćina). Pronalazak se dalje odnosi na lek za lečenje poliartritisa, multiple skleroze, reakcija graft-versus-host i drugih autoimunih bolesti, koji kao aktivnu materiju sadrži jedan ili više monoalkil estara u obliku slobodnih kiselina u datom slučaj i zajedno sa dialkilfumaratom. Ova pripravljanja ne sadrže fumarnu kiselinu per se. Primena prema pronalasku se proteže na lečenje juvenilnog diabetesa, Hashimoto-tireoidisa, Grave-ove bolesti (Graveova bolest ili Bazedow-ljeva bolest), sistemskog lupus eritematodes-a (SLE), Sjogren sindroma (Sjogren-ov sindrom), perniciozne anemije i hroničnog aktivnog (=lupoidnog) hepatitisa. Predmeti prema pronalasku su u patentnim zahtevima pojedinačno naznačeni.

Farmaceutska pripravljanja, koja posle uzimanja pri njihovoj biološkoj razgradnji ulaze u ciklus limunske kiseline ili ovom pripadaju, dobijaju, većinom u velikom doziranju, sve više na terapijskoj vrednosti, pošto njihovom pomoći mogu da se ublaže ili da se leče kriptogenetski uslovljene bolesti.

Tako fumarna kiselina sprečava rast Ehrlich-ascites tumora kod miševa, umanjuje toksične efekte mitomicina C i aflatoksina (K. Kuroda, M. Akao. Biochem, Pharmacol, 29, 2839-2844 / Gann, 72, 777-782 (1981)/ Cancer Res. 36, 1900-1903 (1976) i ima antipsorijatično kao i antimikrobno delovanje ((C. N. Huhtsen, J. Food Sci. 48, 1574 (1983) / M. N. Islam, U.S.-Patent 4 348 118 od 24. avgusta 1982/CA. 97, 16131b (1982))

Visoke doze davanja fumarne kiseline ili njenih do sada poznatih derivata kao dihidroksifumarne kiseline, fumaramida i fumaronitrila imaju pri parenteralnom, dermalnom, ali naročito peroralnom davanju tako neočekivani udeo sporednog delovanja i visoku toksišnost (P. Hollnd, R. G. (hite. Brit. Dermatol. 85, 6259-23 (1971) / M. Hagedon K. ( Kalkoff, G. Baron, J. Hug, J. Peters, Arch. Derm. Res. 254,67-73 (1975), da se do sada većinom moralo odustati od takve terapije.

U evropskoj patentnoj prijavi 18 87 49 su već opisani derivati fumarne kiseline i farmaceutska pripravljanja koja ih sadrže za lečenje psoriaze. Iz DE-A-25 30 372 su poznata farmaceutska pripravljanja za lečenje psoriaze, koja sadrže mešavinu fumarne kiseline i daljih derivata fumarne kiseline. Udeo slobodne fumarne kiseline je obavezan kod ovih lekova.

DE-A-26 21 214 opisuje lekove za lečenje psoriaze, koji sadrže kao aktivnu materiju monoetilestrar fumarne kiseline i njegove mineralne soli. Iz publikacije "Hautartz (1987) 279-285" je poznata primena soli (Ca, Zn, Mg) i dimetil estra fumarne kiseline za lečenje psoriaze. Iz patenta EP00312 697 BI su poznata farmaceutska pripravljanja za lečenje psoriaze, psorijatičnog artritisa, neurodermatitisa i enteritis regionalis Crohn-a, koja sadrže smešu soli monoalkil estra fumarne kiseline i diestar fumarne kiseline.

Sada je iznenadjujuće otkriveno kod istraživanja in-vitro kao i u životinjskom ogledu, daje moguće lečenje poliartritisa, multiple skleroze, kao i reakcija graft-versus-host farmaceutskim pripravljanjima, koja predvidjaju primenu jednog ili više jedinjenja iz grupe soli kalcijuma, magnezijuma, cinka i gvoždja monoalkil estra fumarne kiseline opšte formule

u datom slučaju u smeši sa dialkil fumaratom formule

u datom slučaju pored uobičajenih pomoćnih i nosećih materija,

pri čemu znače A dvovalentni katjon niza Ca, Mg, Zn ili Fe, monovalentni katjon iz niza kalijuma ili natrijuma i n 1 ili 2 već prena vrsti katjona.

Isto tako je otkriveno delovanje kod lečenja poliartritisa, multiple skleroze ili reakcija graft-versus-host farmaceutskim pripravljanjima, koja predvidjaju primenu jednog ili više jedinjenja iz alkil hidrogen fumarne kiseline formule u datom slučaju u smeši sa dialkil fumaratom formule

u datom slučaju pored uobičajenih farmaceutskih pomoćnih i nosećih materija.

Pripravljanja prema pronalasku koja se pretpostavljaju sadrže kalcijumovu so monometil estra fumarne kiseline u mešavini sa dimetil fumaratom odn. svake soli monometil estra fumarne kiseline.

Za davanje su naročito pogodna pripravljanja, koja sadrže kalcijumovu so monoalkil estra fumarne kiseline odn. elkil estar fumarne kiseline u obliku slobodne kiseline u količini od 10 do 300 mg, pri čemu je ukupna masa aktivnih materija iznosi 10 do 300 mg.

Dalji oblici davanja koji se pretpostavljaju sadrže 10 do 290 mas.-delova kalcijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline i 290 do 10 mas.-delova dimetil fumarata kao i 1 do 50 mas.-delova cink soli monoalkil estra fumarne kiseline ili 1 do 250 mas.-delova kalcijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline, 250 do 10 mas.-delova dimetil fumarata, 1 do 50 mas.-delova magnezijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline i 1 do 50 mas.-delova cinkove soli monoalkil estra fumarne kiseline odn. monometil estra, pri čemu uvek ukupna masa aktivnih materija iznosi 30 do 300 mg.

Pripravljanja prema pronalasku koja se pretpostavljaju sadrže takodje i metil hidrogen fumarat u količini od 10 do 300 mg.

Za sistemsko ulaženje u lečenje kao i obratno za izlaženje (doziranja koja se postupno smanjuju) podesno je nisko doziranje, koje na primer sadrži 30.0 mg dimetil fumarata, 20.0 mg kalcijumove soli monoetil fumarata i 3.0 mg cinkove soli monometil fumarata odn. monoetil fumarata.

Za terapijsko doziranje posle ulazne faze može na primer da se primeni doziranje od 120.0 mg dimetil fumarata, 87.0 mg kalcijumove soli monoetil fumarata i 3.0 mg cinkove soli monoetil fumarata odn. monometil fumarata.

Derivati fumarne kiseline koji se sadrže u pripravljanjima prema pronalasku mogu da se dobiju na primer time, što se jedinmjenje sledeće formule

a) sa 2 mola alkil alkohola (ROH) na poznat način kondenzuje u diestar i potom kontrolisano hidrolizu]e u monoestar, ili b) sa 1 molom odgovarajućeg alkil alkohola (ROH) kondenzuje na uobiičajeni način i dobijeni hlorid mono kiseline hidrolizuje u kiselinu, ili c) fumarna kiselina se direktno sa 2 mola alkil alkohola na poznat način kondenzuje uvek u estar i zatim kontrolisano hidrolizuje u monoestar, ili d) maleinska kisellina ili anhidrid maleinske kiseline se direkrtno sa 1 - 2 mola odgovarajućeg alkohola (ROH) na poznat način kondenzuje u mono ili diestar i

zatim se katalitički izomerizuje u odgovarajući derivat fumarne kiseline.

Soli monoalkil estra fumarne kiseline mogu da se dobiju time, što se jedinjenje opšte formule

u kojoj R znači C,-C5-alkil grupu, dovede u toluolu do reakcije sa ekvivalentnim molskim količinama Na, K, Fe, Ca, Mg ili Zn hidroksida ili oksida i odstrani voda koja se stvara u toku reakcije.

Kod primena koje se naročito pretpostavljaju naročito se upotrebljavaju lekovi sa sledećim aktivnim materijama u označenim doziranjima i količinskim odnosima: kao farmaceutski oblik pripravljanja za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula prema Zahtevu 1, koje su naznačena time, što one sadrže kalcijumovu so monometil estra fumarne kiseline u količini od 10 do 300 mg. pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 10 do 300 mg ili kao

farmaceutski oblik pripravljanja za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, koje su naznačene time, što sadrže 10 do 290 mg masenih delova kalcijumove soli monometil estra fumarne kiseline i 290 do 10 masenih selova dimetil fumarata, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg,

dalje kao farmaceutski oblik pripravljanja za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, koje su naznačene time, što uvek sadrže 10 do 250 masenih delova kalcijumove soli monometil estra fumarne kiseline, 1 do 50 masenih delova dnmetil fumarata i 1 do 50 masenih delova cinkove soli monometil estra fumarne kiseline, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg ili kao farmaceutski oblik pripravljanja za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, koje su naznačene time, što sadrže 10 do 250 masenih delova kalcijumove soli monometil estra fumarne kiseline, 250 do 10 masenih delova dimetil fumarata, 1 do 50 masenih delova magnezijumove soli monometil estra fumarne kiseline i 1 do 50 masenih delova cinkove soli monoetil estra funarne kisline, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 30 do 300 mg, ili

takodje i kao

farmaceutski oblik pripravljanja za oralno davanje, koji može da bude snabdeven sa oblaganjem otpornim na želudačni sok,

kao farmaceutsko pripravljanje za lečenje poliartritisa,, multiple skleroze ili reakcija graft-versus-host za peroralno davanje u obliku peleta, mikrotableta, kapsula, granulata i tableta, za kutano i transkutano davanje u obliku masti, flastera ili losiona, za parenteralno davanje u obliku vodenih mikrodisperzija, U/V-emulzija ili uljnih rastvora, za rektalno davanje supozitorija ili mikroklizmi kao i

farmaceutsko pripravljanje za lečenje poliartritisa, multipleskleroze ili reakcija graft-versus-host, koje je naznačeno time, što sadrži jedno ili više jedinjenja iz grupe slobodnih kiselina monoalkil estra fumarne kiseline opšte formule

u datom slučaju u smeši sa dialkil fumaratom formule

i noseće materije, pri čemu ova pripravljanja ne sadrže fumarnu kiselinu u slobodnom obliku ili kao

farmaceutski oblik pripravljanja za oralno davanje u obliku tableta, kapsula ili mikrotableta, koje su naznačene time, što sadrže alkilhidrogen fumarat u količini od 10 do 300 mg, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 10 do 300 mg ili kao

farmaceutski oblik pripravljanja za oralno davanje u obliku tableta, kapsula ili mikrotableta, koje su naznačene time, što sadrže 10 do 290 masenih delova alkilhidrogen fumarata i 290 do 10 masenih delova dialkil fumarata, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg ili kao farmaceutska pripravljanja, koja sadrže slobodnu kiseline monometil estra fumarne kiseline (metil hidrogen fumarat) ili kao

farmaceutski oblik pripravljanja za oralno davanje u obliku tableta, kapsula ili mikrotableta, koje su naznačene time, što uvek sadrže metilhidrogen fumarat u količini od 10 do 300 mg, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi iznosi 10 do 300 mg ili kao

farmaceutski oblik pripravljanja u obliku tableta, kapsula ili mikrokapsula, koje sadrže 10 do 290 masenih delova metil hidrogen fumarata i 290 do 10 masenih

delova dimetil fumarata pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg ili, na kraju, kao

farmaceutsko pripravljanje za lečenje poliartritisa, multiple skleroze ili reakcija graft-versus-host za peroralno davanje u obliku mikropeleta, mikrotableta, granulata i tableta za kutano i transdermalno davanje u obliku masti, flastera, losiona i sredstava za tuširanje kao i za parenteralno davanje u obliku vodenih mikro-disperzija, U/V- emulzija ili uljnih rastvora za rektalno davanje supozitorija ili mikroklizmi.

Prema prvenstvenom uobličavanju veličina odn. srednji prečnik peleta ili mikrotableta leži u području od 300 do 2000 'm, naročito u području od 500 'mdo 1500 'm ili 1000 'm.

Dalje naročito uobličavanje primene prema pronalasku sastoji se u tome, da se terapija lekom sa ciklosporinom skvencijelno alternira sa primenom gore označenih derivata fumarne kiseline. To jest, da posle jedno do višenedeljne terapije ciklosporinom može da sledi jedno ili višenedeljna primena derivata . fumarne kiseline prema prethodnom značenju. Time mogu kao što je poznato na neočekivan način drastično da se smanje sporedna delovanja dugotrajnog davanja ciklosporina.

U sledećem tekstu se za objašnjenje primene prema pronalasku daju različiti primeri za izradu lekova koji se pretpostavljaju.

Primeri izrade

Primer 1

Izrada film tableta sa oblaganjem otpornim na želudačni sok koje sadrže 100,0 mg Ca-soli monometil fumarata, što odgovara 71 mg fumarne kiseline.

10,000 kg Ca-soli monoetilfumarata se isitni, intenzivno izmeša i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (zaštitna maska, rukavice, zaštitno odelo itd.) homogenizuje pomoću sita 800. Zatim se izradjuje smeša pomoćnih materija sledećeg sastava: 21,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 2.000 kg mikrokristalne celuloza (Avicel PH 101®), 0,600 kg polivinilpirolidona (PVP, Kollidon® 25), 4.000 kg Primogel-a®, 0.300 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®).

Ukupna smeša praha se pomeša sa aktivnom materijom, izmeša, homogenizuje pomoću sita 200 i pomoću 2% vodenog rastvora polivinilpirolidona (PVP, Kollidon®25) na uobičajeni način obradi u vezivni granulat i u suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji od 2,000 kg takozvanog FST-kompleksa, koji sadrži 80% talka, 10% silicijumove kiseline i 10% magnezijum stearata.

Zatim se na uobičajeni način presuje u ispupčene tablete od 400 mg mase i 10,0 mm prečnika. Umesto ovog klasičnog postupka tabletiranja mogu da se primene takodje i drugi postupci, kao direktno tabletiranje kao i čvrste disperzije prema postupku topljenja i postupak sušenja raspršivanjem.

Otpornost na želudačni sok

Rastvor 2.250 kg ftalata hidroksipropilmetilceluloze (HPMCP, Pharmacoat HP®50) se rastvori u smeši rastvarača od 2.50 1 demineralizovane vode, 13.00 1 acetona Ph.Helv.VII i 13,00 1 etanola 94 masprocentnog i rastvor se pomeša sa 0,240 kg ricinusovog ulja (Ph.Eur.II) . Rastvor se u kotlu za dražiranje na tradicionalan način preliva ili rasprši na jezgra tableta odn. nanese u aparatu sa lebdećim slojem odgovarajuće konstrukcije.

Posle odgovarajućeg sušenja se zatim nanese prevlaka filma. Ovaj se sastoji iz rastvora Eudragit-a E 12.5%® 4,800 kg, talka Ph.Eur. II 0,340 kg, titan (Vl)oksida Cronus RN 56® 0,520 kg, Farblack-a ZLT-2 plav (Siegle) 0,210 kg i polietilen glikola 6000 Ph. Helv. VII 0,120 kg u smeši rastvarača od 8,200 kg 2-propanola Ph.Helv.VII, 0,060 kg glicerintriacetata (Triacetin®) i 0.200 kg deminerakizovane vode. Posle homogene raspodele u kotlu za dražiranje ili lebdećem sloju se suši i na uobičajeni način polira.

Primer 2

Izrada kapsula otpornih na želudačni sok, koje sadrže 86,5 mg Ca-so monoetil fumarata i 110,0 mg dimetl fumarata, što ukupno odgovara 150 mg fumarne kiseline

8,650 kg Ca soli monoetilfumarata i 11,000 kg dimetil fumarata intenzivno se izmeša sa smešom koja se sastoji od 15,000 kg škroba, 6,000 kg laktoze Ph. , Helv. VII, 2,000 mikrokristalne celuloze (Avicel®), 1,000 kg polivinilpirolidona (Kollidon®25) i 4,000 kg Primogel®-a i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitno odelo itd.) homogenizuje pomoću sita 800.

Celokupna smeša praha se pomoću 2%tnog rastvora polivinilpirolidona (Kollidon<®>25) preradi na uobičajeni način u vezivni granulat i u suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji iz 0,350 kg koloidne silicijumove kiselone (Aerosil<®>), 0,500 kg Mg stearata i 1,500 kg talka Ph. Helv. VII. Homogena smeša se zatim puni u odgovarajuće kapsule u porcijama od 500,0 mg, koje se zatim na uobičajeni način snbdevaju sa oblogom otpornom na želudačni sok, koja se sastoji iz stearata hidroksipropilmetilceluloze i ricinusovog ulja kao omekšivača. Punjenje može isto tako umesto kapsula od tvrdog ćelatina da se vrši u odgovarajuće kapsule otporne na želudačni sok, koje se sastoje iz smeše ftalata acetata celuloze (CAP) i ftalata hidroksipropiletil celuloze (HPMCP).

Primer 3

Izrada kapsula otpornih na želudačni sok, koje sadrže 203,0 mg Ca soli monoetil fumarata, 5,0 mg Mg soli monoetil fumarata i 3,0 mg Zn soli monoetil fumarata, što odgovara ukupno 150 mg fumarne kiseline

20,300 kg Ca soli monoetil fumarata kao i 0,500 kg Mg soli monoetil fumarata i 0,300 kg Zn soli monoetil fumarata se isitne, intenzivno izmešaju i uz orgovarajuće mere predostrožnosti (maska za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.) homogenizuju pomoću sita 800. Ovoj smeši aktivnih materija se primeša homogena smeša sledećeg sastava: raspršivanjem sušena laktoza 12,900 kg, koloidna silicijumova kiselina 1,000 kg, i talk (Ph.Helv.VII) 2,000 kg. Celokupna smeša praha se još jednom homogenizuje pomoću sita 200 i puni zatim u tvrde želatinske kapsule u 400 mg neto mase i zatvori Oblaganje sa prevlakom otpornom na želudačni sok se vrši kao u Primeru 2.

Primer 4

Izrada mikrotablrta u kapsulama otpornih na želudačni sok, koje sadrže 87,0 mg Ca soli monoetil fumarata, 120 mg dimetil fumarata, 5,0 mg Mg soli monoetil fumarata i 3,0 mg Zn soli monoetil fumarata, što odgovara 164 mg fumarne kiseline ("Forte" tablete)

8,700 kg Ca soli monoetil fumarata, 12,000 kg dimetil fumarata, 0,500 kg Mg soli monoetil fumarata, 0,30 kg Zn soli monoetil fumarata se isitne, intenzivno izmešaju i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maska za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.) homogenizuju pomoću sita 800. Izradjuje se pomoćna smeša sledećeg sastava: 18,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500), 0,30 kg mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101), 0,75 kg PVP (kollidon 120), 4,00 kg Primogel-a, 0,25 kg koloidne silicijumove kiaseline (Aerosol). Celokupna smeša praha se pomeša sa smešom aktivnih materija i homogenizuje pomoću sita 200 i pomoću 2%tnog vodenog rastvora polivinilpirolidona (Kollidon 25) na uobičajeni način preradi u vezivni granulat, i suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom,ova se sastoji iz 0,50 kg Mg-stearata i 1,50 kg talka. Smeša praha se zatim na uobičajeni način presuje u ispupčene mikrotablete od 10,0 mg brutto mase i 2,0 mm prečnika. Umesto ove klasične metode tabletiranja mogu da se primene takodje i druge metode za izradu tableta, kao direktno

tabletiranje kao i čvrste disperzije po metodi topljenja i metoda sušenja raspršivanjem.

Obloga otporna na želudačni sok može da se izlije ili rasprši u klasičnom kotlu za dražiranje kao i izvrši u aparaturi sa lebdećim slojem. Za postizanje otpornosti na želudačni sok u porcijama se rastvori rastvor 2,250 kg ftalata hidroksipropilmetil celuloze (HPMCCP, Phaarmacoat HP 50), u smeši sledećih rastvarača: acetona 13,00 1, etanola 94 masenih procenata koji je denaturisan sa 2% ketona 13,50 1 i demineralizovane vode 2,50 1. Gotovom rastvoru se doda kao omekšivač ricinusovo ulje 0,240 kg i na uobilčajeni način nanese u porcijama na jezgra tableta.

Filmcoat: Po završenom sušenju se zatim u istoj aparaturi nanese kao filmcoat suspenzija sledećeg sastava: talka 0,340 kg, titan (Vl)-oksida Cronus RN 56 0,400 kg, Farbkack L-Rotlack 86837 0,324 kg, Eudragit-a E 12,5% 8,800 kg i polietilen glikola 6000 pH 11 XI 0,120 kg u smeši rastvarača sledećeg sastava: 2-propanola 8,170 kg, demineralizovane vode 0,200 kg i glicerin triacetata (Triacetin) 0,600 kg.

Mikrotablete otporne na želudačni sok se zatim pune u tvrde želatinske kapsule od 500,0 mg netto mase i zatvaraju.

Primer 5

Izrada film tableta sa oblaganjem otpornim na želudašni sok koje sadrže 67,0 mg Ca soli monoetil fumarata, 30,0 mg dimetil fumarata, 5,0 mg Mg soli monoetil fumarata i 3,0 mg Zn soli monoetil fumarata, što odgovara 75 mg fumarne kiseline ("srednje" tablete)

3,000 kg dimetil fumarata, 6,700 kg Ca soli monoetil fumarata, 0,500 kg Mg soli monoetil fumarata i 0,300 kg Zn soli monoetil fumarata se isitne, intenzivno mešaju i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maska za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.) homogenizuju pomoću sita 800. Izradjuje se pomoćna smeša sledećeg sastava, na sličan način kako je navedeno pod Primerom 4, naime 30,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 3,000 kg mikro kristalne celuloze (Avicel PH 101®), 0,750 kg polivinilpirolidona (PVP, Kollidon®25), 4,000 kg Primogel-a, 0,250 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®). Pomoćne materije i smeša aktivnih materija se intenzivno izmešaju i homogenizuju

pomoću sita 200. Sve se pomoću 2%tnog vodenog rastvra polivinilpirolidona (PVP, Kollidon®25), na uobičajeni način obradi u vezivni granulat. Sušenom granulatu se kao spoljna faza dodaje smeša praha od sledećih pomoćnih materija: 0,500 kg Mg stearata (Ph.Eur.) i 0,800 kg talka (Ph.Eur.).

Homogena smeša granulata se na uobičajen način komprimuje u ispupčena jezgra tableta od 500,0 mg mase i 11,5 mm prečnika. Pored metode vezivnog sredstva mogu da se primene takodje i druge metode tabletiranja, prema Primerima 1 i 4. Oblaganje jezgara tableta sa oblaganjem koje je otporno na želudačni sok kao i sa filmcoat-om vrši se u smislu kao što je opisano pod Primerima 1 i 4.

Prvenstveno se pripravljanja prema pronalasku daju peroralno u obliku tableta ili kapsula, pri čemu su čvrsti oblici leka pojedinačne doze prvenstveno snabdeveni sa oblaganjem otpornim na želudačni sok, koje se posle prolaza želudca u soku tankog creva u tankom crevu u toku nekoliko minuta rastvori i iz oblika leka.oslobadja aktivni princip . Za sistemski ulaz odn.izlaz potrebno je nisko doziranje (srednje), za terapijsko doziranje posle ulazne faze više doziranje (forte)

Utvrdjeno je, da mešani preparati prema pronalasku posle peroralnog davanja imaju znatno poboljšano delovanje protiv najrazličiti]ih kliničkih pojavnih oblika psorijaze, psorijatičnog artritisa, neurodermatitisa kao i enteritis regionalis Crohn (Morbus Crohn).

Postoje u psorijatičnom epidermu promenjena aktivnost fosfolipaze A2, moguće objašnjenje mehanizma delovanja mešanih preparata prema pronalasku leži u tome, što se ovaj encim potstiče kalcijum monoetil fumaratom, pri čemu su Mg i Zn katjoni za kožnu izmenu materija psorijatičnih pacijenata od velike važnosti.

Predmet pronalasku su pored preparata koji mogu oralno da se daju u obliku kapsula, granulata i tableta, preparati za kutano i transdermalno davanje u obliku masti, flastera, losiona i sredstava za tuširanje, preparati za parenteralno davanje u obliku vodenih mikrodisperzija, U/V emulzija ili uljnih rastvora za rektalno davanje kao supozitorije ili mikroklizme kao i preparati za medikamentozno lečenje kose, nokata na prstima i nožnim prstima.

Primer 6

Izrada filmtableta sa oblaganjem otpornim na želudačni sok koje sadrže 100,0 mg Ca soli monometil fumarata, što odgovara 75 mg fumarne kiseline

10,000 kg kalcijumove soli se isitni, meša i pomoću sita 800 uz odgovarajuće mere opreznosti (maska za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.) homogenizuje. Zatim se izradi smeša pomoćne materije sledećeg sastava: 21,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 2,000 kg mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101®), 0,600 kg polivinilpirolidona (PVP, Kollidon® 25), 4,000 kg Primogel-a, 0,300 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®). Celokupna smeša praha se pomeša sa aktivnom materijom, izmeša i homogenizuje pomoću sita 200 i obradi na uobičajeni način sa 2%tnim vodenim rastvorom polivinilpirolidona (Kollidon® K30) u vezivni granulat i u suvonm stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji iz 2,000 kg takozvanog FST-kompleksa, koji sadrži 80% talka 10%» silicijumove kiseline i 10% magnezijum stearata. Zatim se na uobičajeni način presuje u ispupčene tablete od 400 mg mase i 10 mm prečnika. Umesto ovih klasičnih metoda tabletiranja mogu da se primene takodje i druge metode za izradu tableta, kao direktno tabletiranje kao i čvrste disperzije po metodi topljenja i metode sušenja raspršivanjem. Oblaganje jezgara tableta sa oblaganjem otpornim na želudačni sok kao i sa fllmcoat-om vrši se slično u smislu kako je opisano pod Primerima 1 i 4.

Primer 7

Izrada film tableta sa oblaganjem otpornim na želudačni sok koje sadrže 50,0 mg Ca soli monometil fumarata, 50,0 mg dimetil fumarata, 5,0 mg soli monometil fumarata i 3,0 mg Zn soli monometil fumarata, što odgovara 85 mg fumarne kiseline

5,000 kg dimetil fumarata, 5,000 kg Ca soli monometil fumarata i 0,300 kg Zn soli monometil fumarata se isitni, intenzivno izmeša i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maska za disanje, zaštitno odelo itd.) homogenizuje pomoću sita 800. Izradi se smeša pomoćnih materija sledećeg sastava na sličan način kako je pod Primerom 4 navedeno, naime 19,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 3,000 kg mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101®), 0,750 kg polivinilpirolidona (PVP, Kollidon® 120), 4,000 kg Primogel-a, 0,250 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®).

Pomoćne materije i smeša aktivnih materija se intenzivnio izmešaju i pomoću sita 200 homogenizuju. Sve se sa 2%tnim vodenim rastvorom polivinilpirolidona (PVP, Kollidon<®>25) obradjuje u vezivni granulat i u suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji iz 0,500 kg Mg stearata (Ph. eur.) i 1.500 kg talka (Ph.Eur.II).

Sav granulat se potom na uobičajeni način presuje u ispupčene tablete od 400 mg mase i 10 mm prečnika. Umesto ovih klasičnih metoda za izradu tableta mogu da se primene takodje i druge metode, kao direktno tabletiranje kao i čvrste suspenzije po metodi topljenja i metodi sušenja raspršivanjem.

Oblaganje jezgara tebleta sa obloganjem otpornim na želudačni sok kao i sa filmcoat-om vrši se prema smislu kako je opisano u Primerima 1 i 4.

Primer 8

Izrada film tableta sa oblaganjem otpornim na želudačni sok koje sadrže 50,0 mg Ca soli mono-n-propil fumarata, što odgovara 32,8 mg fumarne kiseline

5,000 kg kalcijumove soli monon-n-propil fumarata se isitni, izmeša i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.) homogenizuje pomoću sita 800. Zatim se izradjuje smeša pomoćnih materija sledećeg sastava: 25,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 3000 kg mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101®), 0,600 kg polivinilpirolidona (PVP Kollidon®25), 4,000 kg Primogel-a, 0,300 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®). Celokupna smeša praha se sa 2%tnim vodenim rastvorom polivinilpirolidona (Kollidon® K30) obradi na uobičajeni način u vezivni granulat i u suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji iz 2,000 kg takozvanog FST kompleksa koji sadrži 80% talka, 10% silicijumove kiseline i 10% magnezijum stearata. Zatim se na uobičajeni način presuje u ispupčene tablete od 400 mg mase i prečnika 10 mm. Umesto ovih klasičnih metoda tabletiranja mogu da se primene takodje i druge metode za izradu tableta, direktno tabletiranje kao i čvrste dispezije po metodi topljenja i metodi sušenja raspršivanjem. Oblaganje jezgara tableta sa oblaganjem otpornim prema želudačnom soku kao i filmcoat-om vrši se prema smislu kako je opisano u Primerima 1 i 4.

Primer 9

Izrada peleta u kapsulama otpornih na želudačni sok koje sadrže 50,0 mg Ca soli monometil fumarata, 5,0 mg Mg soli monometil fumarata i 3,0 mg Zn soli monometil fumarata, što odgovara 45 mg fumarne kiseline 5,000 kg Ca soli monometil fumarata, 0,500 kg Mg soli monometil fumarata i 0,300 kg Zn soli monomertil fumarata se isitne, intenzivno izmešaju i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maska za disanje, rukavice, zaštitno odelo itd.) homogenizuju pomoću sita 400. Pored toga pripremi se 2 1 20% (m/V) polivinilpirolidona (Kollidon K30) u etanolu.7,250 kg nonpareilles peleta se stavi u kotao za dražiranje i poprska se sa delom Kollidon K30 rastvora dok se ovaj lako ne ovlaži. Smeša aktivnih materija se posle toga u porcijama dodaje do sušenja peleta. Ovaj način postupanja vlaženja/sušenja se dalje vodi do konačnog dodavanja smeše aktivne materije. Ostatak PVP rastvora se pomeša sa 0,720 kg Eudragit E 12,5% ratvora i ceo poprska na pelete. Pelete se na kraju pokreću do potpunog isušivanja. Umesto ove metode mogu da se primene takodje i druge još metode za izradu peleta, kao oblaganje u lebdećem sloju, metoda ekstruzija/sferizacija. Osim toga mogu da se izrade pelete sa pojedinačnim aktivnim materijama i posle oblaganja filmom (vidi niže) primešaju u odgovarajućim odnosima.

Pelete se prskaju sa Eudragit S 12,5% rasatvorom i isuše sa talkom. Posle svakog ciklusa prskanja/sušenja se meri stavljanje aktivne materije i Eudragit S 12,5 rastvor talk se dalje dodaje dok se ne dobije stavljanje prema specifikaciji. Pelete otporne na želudačni sok se posle toga pune u kapsule (146 mg peleta/kapsulu).

Primer 10

Izrada kapsula otpornih na želudačni sok, koje sadrže 50,0 mg Ca soli mono-izo-propil fumarata, 50,0 mg di-izo-propil fumarata, 5,0 mg Mg soli mono-izo-propil fumarata i 3,0 mg Zn soli mono-izo-propil fumarata, što odgovara 67 mg fumarne kiseline 5,000 kg Ca soli mono-izo-propil fumarata, 5,000 kg di-izo-propil fumarata, 0,500 kg Mg soli mono-izo-propilfumarata i 0,300 kg Zn soli mono-izo-propil fumarata se isitne, intenzivno izmešaju uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje,rukavice, zaštitna odeća itd.) i homogenizuju pomoću sita 800. Ovoj smeši aktivnih materija se primeša homogena smeša sledećeg sastava: 32,200 kg raspršivanjem sušene laktoze, 2,000 kg celuloze, mikrokristalne (Avicel) i 1,000 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil), 1,000 kg magnezijum stearata i 2,000 kg talka. Celokupna smeša praha se još jednom homogenizuje pomoću sita 200 i zatim puni u tvrde želatinske utakljive kapsule od 500 mg netto mase i zatvore.

Ove kapsule mogu posle toga na uobičajeni način da se snabdu sa oblaganjem otpornim na želudačni sok koje se isastoji z ftalata hidroksipropilmetil celuloze (HPMCP) i ricinusovog ulja kao omekšivača. Punjenje može umesto tvrdih želatinskih kapsula isto tako da se vrši u odgovarajuće kapsule otporrne na želudačni sok, koje se sastoje iz smeše ftalata celuloznog acetata (CAP) i ftalata hidroksipropiletilceluloznog acetata (HPMCP).

Primer 11

Izrada mikropeleta u kapsulama koje sadrže 50,0 mg metil hidrogen fumarata, što odgovara 44,6 mg fumarne kiseline

5,000 kg metil hidrogen fumarata se isitni i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitno odelo itd.) homogenizuje pomoću sita 400. Pored toga se pripremi 2 1 20% (m/V) polivinilpirolidon (PVP) rastvora u etanolu. 7.250 kg nonpareilles peleta se stavi u kotao za dražiranje i kvasi prskanjem sa jednim delom Kollidon K30 rastvora dok ove ne postanu neznatno vlažne. Smeša aktivnih materija se posle toga dodaje u porcijama do sušenja peleta. Ovaj način postupanja vlaženja/sušenja se dalje

vodi čak do konačnog dodavanja smeše aktivnih materija. Na kraju se pelete pokreću do potpunog isušivanja. Umesto ove metode mogu da se primene takodje i druge metode za izradu pelete, kao oblaganje u lebdećem sloju, metoda ekstruzije/sferizacije. Osim toga mogu da se izrade pelete sa pojedinačnim aktivnim materijama i posle oblaganja filmom da se pomešaju u odgovarajućim odnosima.

Pelete se posle toga pune u kapsule (126,5 mg peleta/kapsuli).

U sledećem se na osnovu kočenja stvaranja hemaglutinina u ogledu na životinji pokazuje delotvornost primene prema prijavi i uporedjuje se sa priznatim lekom stanja tehnike:Ispitivanje uticaja formulacije prema Primeru4 iCa soli metil

hidrogen fumarata na stvaranje hemaglutinina u miševima posle

p.o. davanja

Sprečavanjem stvaranja hemaglutinina u miševima može da se dokaže supresivno delovanje supstanci. Ogled počiva na direktnoj hemaglutinaciji, kod koje specifičnim usmerenim antitelima protiv površinskih antigena eritrocita dolazi do vidljivog zgrudvavanja eritrocita.

Miševi se imunizuju sa eritrocitima ovce (dan 0), zatim sledi 5 puta aplikacija supstance koja treba da se ispita (dan 0-4) i 9. dana posle imunozovanja odredjuje se nivo hemaglutinina. Smanjenje u stvaranju hemaglutinina pokazuje imunosupresivno dejstvo.

Cilj ovih istraživanja je bio da se ispita dejstvo formulacije prema Primeru 4 i Ca soli metilhidrogen fumarata - posle p.o. davanja od po 150, 300 i 600 mg/kg

- na stvaranje hemaglutinina u miševima.

U ovom ogledu je moglo da se dokaže supresivno delovanje u zavisnosti od doze formulacije prema Primeru 4 na stvaranje hemaglutinina u miševima . Dejstvo celokupne doze od 300 mg/kg prema ovoj formulaciji (aplikacija kombinacije aktivnih materija u 0,8% tnoj suspenziji u vodenom HPMC gelu slične konzistencije) ležalo je još u normalnom rasipnom području, naprotiv mogla je da se dokaže posle davanja od 600 mg/kg prethodno označene formulacije inhibicija stvaranja hemoglutinina za 29%. koja je mogla da se reprodukuje.

i

J.F. Borel i sar., Biological Effects of Cyclosporin A : A New Antilymphoytic Agent, Biological and Medical

Research Division Sandoz Ltd, CH-4002 Basle, Švajcarska: Agents and Actions, 6/4

Isto tako je moglo da se dokaže za Ca so metil hidrogen fumarata od doze zavisno supresivno delovanje na stvaranje hemaglutinina u miševima. Doza od 300 mg/kg Ca soli metil hidrogen fumarata vodila je do neznatnog smanjenja stvaranja hemaglutinina, dok je posle davanja 600 mg/kg

Ca soli metil hidrogen fumarata mogla da se dokaže inhibicija oko 38 % koja je mogla da se reprodukuje.

U cilju poredjenja izveden je odgovarajući ogled sa područjem doza od 150, 200 i 300 mg/kg Cvclosporina A (izbor područja doze prema Borel-u i sar. 1976<1>). Za Cvclosporin je moglo da se dokaže pri dozi od 150 mg/kg smanjenje stvaranja hemaglutinina za 37%. Kod najviše doze od 300 mg/kg Cvclosporina po kg dostignuto je zaustavljanje stvaranja hemaglutinina od 59%.

Rezultati ovih ispitivanja dozvoljavaju zaključak, da kako formulacija prema Primeru 4 tako i Ca so metil hidrogen fumarat vrše znatno imunosuprtesivno d<e>jstvo.

Imunosupresivno dejstvo Cvclosporina je izmedju ostalog uslovljeno zaustavljanjem stvaranja Th-1 -ćelija. Kako su pokazali ogledi in-vitro, fumarati izazivaju pomeranje citokinskog modela - tipa Thl ka tipu Th2 citokinskog modela.

Posmatramo li rezultate ogleda kako in-vivo tako isto i rezultate in-vitro, proizlazi odatle značajna i pre svega neočekivano poboljšana upotreba fumarata u transplantacionoj medicini pre svega u pogledu dugoročne terapije.

Ispitivanjeuticaja formulacije prema Primeru i Ca soli metil hidrogen fumarata na stvaranje hemaglutinina u miševima posle p.o. davanja Smanjenje stvaranja serum hemaglutinina u miševima

Hemaglutinini: Oznaka za supstance, koje za sobom povlače hemaglutinaciju, v.a. aglutinirajuća antitela, fitemaglutinini, i.R. virusnih infekcija (na pr. kod pega, crvenilo kod zaušaka, influence, arboviroza) stvoreni H. i površinski antigeni odredjenih vrsta virusa.

Hemaglutinacija: hemaglutininom izazvana vidljiva zgrudvavanja eritrocita: kao durektna (aktivna) H. spec. usmerenim antitelima protiv površinskih antigena eritrocita ili kao indirektna (pasivna) H. posle opterećenja eritrocita sa antigenom (na pr. Vi-antigen kod tifus-Vi-hemaglutinacije, globulin u antiglobulinskom testu) spec. usmerenim antitelom protiv odgovarajućeg antigena. Jačina H. se ( na pr. kod seroloških titracija hemaglutinirajućeg antiseruma) daje sa brojnom vrednosšću (stepen razblaženja ispitivanog seruma, pri kojoj još H. može da se očitava).

Terapija lekom u vezi sa indikacijama prema pronalasku je u poredjenju prema lečenju sa materijama stanja tehnike, na primer ciklosporinom, koji može da vodi do masivnih bubrežnih smetnji ili obolenja limfoproliferativnog sistema, naprotiv derivati fumarne kiseline baš vode samo do prolaznih smetnji ili samo retko do ozbiljnijih sporednih delovanja, vidi DMW, 121, (996), str. 1605-1607. Ovo neočekivano dejstvo primene prema pronalasku je naročito od

najvišeg interesa imajući u vidu stalno potrebnu dugoročnu terapiju i profilaksu reakcija graft-versus-host ili multiple skleroze. Pri kombinovanju ciklosporina sa derivatima fumarne kiseline mogu toksična sporedna delovanja prvo navedenih jedinjenja na neočekivani način znatno da se smanje. Primena prema pronalasku je osim toga takodje od najvećeg značaja i pri zameni kortikoidne terapije koja je kao što je poznato vezana sa jakim sporednim delovanjima .

Claims

1. Primena jednog ili više jedinjenja iz grupe soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, cinka ili gvždja monoalkil estara fumarne kiseline opšte formule u datom slučaju u smeši sa dialkil fumaratom formule pri čemu znače A dvovalentni katjon niza Ca, Mg, Zn ili Fe odn. jednovalentni katjon iz niza kalijuma ili natrijuma i n broj 1 ili 2 već prema vrsti katjona ili jedno ili više jedinjenja niza alkil hidrogen fumarata opšte formule u datom slučaju u smeši sa dialkil fumaratom formule i u datom slučaju uobičajenim farmaceutskim pomoćnim i nosećim materijama za lečenje autoimunih obolenja.

2. Primena prema zahtevu 1 za lečenje poliartritisa, multiple skleroze ili reakcija graft-versus-host.

3. Primena prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što se radi o kalcijum soli monoetil estra fumarne kiseline ili monoetil estra fumarne kiseline.

4. Primena prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što se radi o jednom ili više iz kalcijum, magnezijum i cink soli monoetil estra fumarne kiseline u smeši sa dimetil fumaratom.

5. Primena prema zahtevu 1 ili 2 , za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, naznačena time, što se radi o kalcijum soli monoalkil estra fumarne kiseline u količini od 10 mg do 300 mg, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 10 do 300 mg.

6. Primena prema zahtevu 1 ili 2 za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, naznačena time, što se radi o 10 do 290 mg masenih delova kalcijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline i 290 do 10 masenih delova dimetil fumarata, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg.

7. Primena prema zahtevu 1 ili 2 za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, naznačena time, što se radi o 10 do 250 masenih delova kalcijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline, 1 do 50 masenih delova dimetil fumarata i 1 do 50 masenih delova soli cinka monoalkil estra fumarne kiseline, pri čemu ukupna masa iznosi 20 do 300 mg.

8. Primena prema zahtevu 1 ili 2 za izradu farmaceutskog pripravljanja za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, naznačena time, što se radi o 10 do 250 masenih delova kalcijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline, 250 do 10 masenih delova dimetil fumarata, 1 do 50 masenih delova magnezijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline i 1 do 50 masenih delova soli cinka monoalkil estra fumarne kiseline, pri čemu ukupna masa iznosi 30 do 300 mg.

9. Primena prema jednom od zahteva 1 ili 3 do 8, naznačena time, što se derivati fumarne kiseline prema navedenom značenju u zahtevu 1 primenjju za lečenje juvenilnog diabetesa, Hashimoto-tireoiditisa, Graveove bolesti (Graveova bolest ili Basedow-ljeva bolest), sistemskog Lupus eritematoda (SLE), Sjogren sindroma (Sjogren-ov sindrom), perniciozne anemije i hronično aktivnog (=lupoidnog) hepatitisa.

10. Primena prema zahtevima 1 do 10, naznačena time, što se vrši sekvencijelno odn. alternirajuće davanje ciklosporina sa davanjem jedinjenja estara fumarne kiseline prema značenjima navedenim u zahtevu 1.

11. Primena prema jednom od zahteva 1 do 12, naznačena time, što veličine odn, srednji prečnici peleta ili mikrotableta leže u području od 300 do 2000 'm, naročito u području od 500 'm do 1500 'm ili 1000 'm.

12. Primena prema zahtevima 1 do 11, naznačena time, što se jedinične doze leka snabdevaju sa oblaganjem otpornim na želudačni sok.

1. Primena jednog ili više jedinjenja iz grupe soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, cinka i gvoždja monoalkil estara fumarne kiseline opšte formule u datom slučaju u smeši sa dialkil fumaratom formule pri čemu znače A katjon niza Ca, Mg, Zn ili Fe odn. jednovalentni katjon iz niza kalijuma ili natrijuma i n broj 1 ili 2 već prema vrsti katjona ili jednog ili više jedinjenja niza alkil hidrogen fumarata opšte formule u datom slučaju u smeši sa dialkil fumaratom formule u datom slučaju sa uobičajenim pomoćnim i nosećim materijama za lečenje poliartritisa, multiple skleroze, rerakcija graft-versus-host, juvenulnog dijabertese, Hashimoto-tireoiditisa, Grave s disease (Graveova bolest ili Bazedow bolesti), Sjorgen sindroma (Sjorgen's sindrom), perniciozne anemije ili hronično aktivnog (=lupoidnog) hepatitisa.

2. Primena prema zahtevu 1, naznačena time, što se radi o kalcijum soli monometil estra fumarne kiseline ili monoetil estra fumarne kiseline.

3. Primena prema zahtevu 1, naznačena time, što se radi o jednoj ili više kacijum, magnezijum i cink soli monoetil estra fumarne kiseline sa dimetil fumaratom.

4. Primena prema zahtevu 1 za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, naznačena time, što se radi o kalcijum soli monoalkil estra fumarne kiseline u količini od 10 mg do 300 mg, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 10 do300 mg.

5. Primena prema zahtevu 1 za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, naznačena time, što se radi o 10 do 290 masenih delova kalcijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline i 290 do 10 masenih delova dimetil fumarata, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg.

6. Primena prema zahtevu 1 za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, naznačena time, što se radi o 10 do 125 masenih delova kalcijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline, 1 do 50 masenih delova dimetil fumarata i 1 do 50 masenih delova cinkove soli monoalkil estra fumarne kiseline, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg.

7. Primena prema zahtevu 1 za izradu farmaceutskog pripravljanja za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, naznačena time, što se radi o 10 do 250 masenih delova kalcijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline, 250 do 10 masenih delova dimetil fumarata, 1 do 50 masenih delova magnezijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline i 1 do 50 masenih delova cinkove soli monoalkil estra fumarne kiseline, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 30 do 300 mg.

8. Primena prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačena time, što se vrši sekvencijelna odn.alternirajuća aplikacija ciklosporina sa aplikacijom estarskih jedinjenja fumarne kiseline prema navedenim značenjima u zahtevu 1.

9. Primena prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što veličina odn. srednji prečnik peleta ili mikrotableta leži u području od 300 do 2000 'm , naročito u području od 500 'm do 1500 'm ili 1000 'm.

10. Primena prema zahtevima 1 do 9, naznačena time što su jedinične doze leka snabdevene oblaganjem otpornim na želudačni sok. Primer 5 Izrada film tableta sa oblaganjem otpornim na želudačni sok koje sadrže 67,0 mg Ca soli monoetil fumarata, 30,0 mg dimetil fumarata, 5,0 mg Mg soli monoetil fumarata i 3,0 mg Zn soli monoetil fumarata, što odgovara 75 mg fumarne kiseline ("mite" tablete)

3,000 kg dimetil fumarata, 6,700 kg Ca soli monoetilfumarata, 0,500 kg Mg soli monoetil fumarata i 0,300 kg Zn soli monoetil fumarata se usitni, intenzivno izmeša i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maska za disanje, rukavice, zaštitno odelo itd.) homogenizuje pomoću sita 800. Izradi de smeša pomoćnih materija sledećeg sastava na sličan način kako je navedeno pod Primerom 4, naime 30,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 3,000 kg celuloze (Avicel PH 101®), 0,750 kg polivinilpirolidona (PVP Kollidon®25), 4,000 kg Primogel-a, 0,250 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®). Pomoćne materije i smeša aktivnih materija se intenzivno izmešaju i homogenizuju pomoću sita 200. Sve se pomoću 2%tnog vodenog rastvora polivinilpirolidona (PVP, Kollidon®25) na uobičajeni način obradi u vezivni granulat. Sušenom granulatu se kao spoljna faza dodaje smeša praha od skledećih pomoćnih materija: 0,500 kg Mg stearata (Ph.Eur.) i 0,800 kg talka (Ph.Eur. II). Homogena smeša granulata se na uobičajeni način komprimuje u ispupčena jezgra tableta od 500 mg mase i prečnika 11,5 mm. Pored vezivnih metoda mogu da se primene takodje i druge metode tabletiranja, prema Primerima 1 i 4. Oblaganje jezgara tableta oblaganjem otpornim na želudačni sok kao i sa filmcoat-om vrši u smislu kako je opisano pod Primerima 1 i 4. Prvenstveno se pripravljanja prema pronalaasku daju peroralno u obliku tableta ili kapsula, pri čemu su ove čvrste jedinične doze leka prvenstveno snabdevene sa oblaganjem otpornim na želudačni sok, koje se posle prolaza želudca rastvara u soku tankog creva u tankom crevu u toku nekoliko minuta i iz oblika leka oslobadja aktivni princip. Za sistemsko ulaženje odn. izlaženje je potrebno nisko doziranje, za terapijsko doziranje posle ulazne faze više doziranje (forte).