RS49953B

RS49953B - Farmaceutski preparati

Info

Publication number: RS49953B
Application number: YUP-482/00A
Authority: RS
Inventors: Nikki Thoennes Brooks
Original assignee: Glaxo Group Limited,
Priority date: 1998-02-06
Filing date: 1999-02-04
Publication date: 2008-09-29
Also published as: KR20010040714A; ID26215A; JP2002502808A; IL137403A0; MY121043A; CA2319010C; EP1051156A2; CN1296406A; NO20003962D0; HUP0100802A2; HRP20000530A2; EA002916B1; CZ299608B6; AU754255B2; DK1051156T3; NZ505811A; PL342628A1; CA2319010A1; HK1030552A1; IL137403A

Abstract

Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži (1S,4R)-cis-4-[2-amino6-ciklopropilamino ]-9H-purin-9il]-2-ciklopenten-1-metanol ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, helatno sredstvo za metale bar jedan zaslađivač izabran iz grupe koju čine sorbitol, saharin, acesulfam, fruktoza, sukraloza i aspartam u pH opsegu od 2.0 do 4.5.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove farmaceutske preparate (lS,4R)-cis4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-cikIopenten-l-metanola.

U European Patent Speciftcation Number 0434450 opisan je (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol i njegova antivirusna upotreba, naročito protiv HIV infekcija. Sukcinatna so (lS,4R)-cis4-[2-amino-6- (ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-cikIopenten-l-metanola je opisana u VVO96/06844. Hemisulfatna so (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-cikiopenten-l-metano!a opisana je u VV098/52949.

Trenutno je (lS,4R)-cis4-{2-arnino-(6-ciklopropilarnino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol (poznat takođe kao 1592U89) u kliničkim ispitivanjima kao anti-HIV farmaceutsko sredstvo. Postoji potreba da se ovo jeđinjenje dobije u obliku rastvora, na primer, za pedijatrijsku upotrebu.

Rastvori (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il3-2-ciklopenten-l-metanola su gorkog ukusa, pa stoga zahtevaju dodatak zaslađivača i dodataka za maskiranje ukusa. Međutim, formulisanje (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola u rastvoru je teško zato što materijali koji sadrže -COOH grupu stvaraju probleme oko kompatibilnosti sa (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciWopropilairano)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-rrietanolom. Na primer, glukoza stvara adukte sa ovim jedinjenjem, zamenom metanolske grupe na ciklopentil prstenu (1S,4R)-cis^-[2-amino-6-(ciWopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanoIa. Nađeno je da je (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cikIopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol inkompatibilan sa šaharozom (koja se razlaže na glukozu i fruktozu) isto kao i sa glukozom.

Rastvori (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola koji sadrže sorbitol dovode do promene boje i stvranja tamno obojenog zrnastog materijala pri pH 4,5 - 6,5.

Pored toga, izgleda da koncentracija propilenglikola ima uticaj na stvaranje boje, stim što stvaranje boje izazivaju viši sadržaji propilenglikola (10%).

Mi smo pronašli da su sorbitol ili saharin, ili kombinacija sorbitola i saharina kompatibilni sa (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropiIam'mo)-9H-purin-9-il]-2-cikIopenten-l-metanol-orn koja ne vodi stvaranju adukata sa njim. Pored toga, snižavanje pH do oko 4.0 eliminiše pramenu boje i stvaranje zrnastog materijala. Pronašli smo takođe da su kombinacije fruktoze, acesulfama i saharina kompatibilne sa (lS,4R)-cis-4-[2-amir\o-6-(cikIopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanolom. Pored toga, pronašli smo •da je abacavir stabilan u oblasti pH od oko 2,0 do oko 4,5 i od oko 6,6 do oko 7,5. Pogodno je da pH bude od 3.8 do 4,5. Pronašli smo takođe da dodatak helatnog sredstva za metalena primer citrata, poboljšava stabilnost abacavira u rastvoru.

Prema prvom aspektu pronalazak opisuje farmaceutski preparat koja sadrži (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino]-9H-purin-9il]-2-ciklopenten-1 -metanol ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, helatno sredstvo za metale i bar jedan zaslađivač izabran iz grupe koju čine sorbitol, saharin, acesulfam, fruktoza, sukraloza i aspartam u pH opsegu od 2.0 do 4.5.

U skladu sa još jednim aspektom pronalaska, opisan je farmaceutski preparat koji sadrži (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino]-9H-purin-9il]-2-ciklopenten-1-metanol ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, helatno sredstvo za metale i sorbitol i/ili saharin u oblasti pH do oko 2.0 do oko 4.5, poželjno pH 4.0. U alternativnom izvođenju, obezbeđen je farmaceutski preparat koji sadrži (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino]-9H-purin-9il]-2-ciklopenteri-1-metanol ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, helatno sredstvo za metale i saharin u opsegu pH od oko 2.0 do oko 4.5, a poželjno pH 4.1. Farmaceutski preparat može da sadrži i sorbitol i saharin u opsegu pH od oko 2.0 do oko 4.5, poželjno pH 4.1.

U skladu sa još jednim aspektom pronalazak obuhvata preparate koji sadrže (1S.4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino]-9H-purin-9il]-2-ciklopenten-1-metanol i sorbitol i/ili saharin u pH opsegu od oko 6.6 do oko 7.5, poželjno pH 7.0. Preparati na oko pH 7 mogu sadržati propilen glikol ili druge pogodne solubilizatore, da bi se poboljšala rastvorljivost.

U sledećem aspektu ovog pronalaska obuhvaćen je farmaceutski preparat koji sadrži (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino]-9H-purin-9il]-2-ciklopenten-1-metanol ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, helatno sredstvo za metale i fruktozu, acesulfam i saharin u opsegu pH od oko 2,0 do oko 4,5 podesno pri pH 4,0. Alternativno, ovi preparati mogu biti formulisani u oblasti pH od oko 6,6 do 7,5, podesno pri pH 7,0.

U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska daje se farmaceutski preparat koji sadrži (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol, sorbitol, saharin i citrai u opsegu pH od oko 2,0 do oko 4,5. Koncentracija đtratnih jona podesno je da bude u opsegu od oko 0,01 M do oko 0.13 M. Podesno je da se koristi natrijum-citrat.

Preparati ovog pronalaska mogu takođe da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih organskih rastvaraća, na primer, propilengjikol, polipropilengiikol, polietilenglikol i slične: farmaceutski prihvatljivih alkohola, na primer, efanol ili 2-{2-etoksietil)etanol i slične: antioksidante. na primer. dinatrijum-edetat, jabučna kiselina, f urnama kiselina ili natrijum-metabisulfit i slične; farmaceutski prihvatljive kiseline. na primer. hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, sumporna kiselina i slične; i ulja ili površinski aktivne supstance i slično.

Preparati ovog pronalaska mogu takođe da sadrže i druga farmaceutski prihvatljiva sredstva za zaslađivanje i/ili za aromatizovanje, na primer, aspartam, sukraloza i slično, i/ili aromu trešnje, veštačku aromu banane, karamel, ukus čokolade i mentola, ukus grožđa, ukus divlje trešnje, ukus maline, ukus jagode, ukus limuna, ukus pomorandže, ukus ananasa, ukus divljeg limuna, ukus trešnje i vanile, ukus mentola i slično.

U skladu sa ovim pronalaskom može se upotrebiti bilo koji estar hidroksibenzoata (paraben) ili kombinacija ovih estara, uključujući metil i propil paraben ili butil i propil paraben kombinacije. Natrijum-benzoat (0,02 - 0,5 m/V%) ili kalijum-sorbat (0,05 - 0,2 nW%) se mogu koristiti kao prezervativi.

Preparat prema ovom pronalasku može takođe sadržati metil paraben i propil paraben. Za oralne rastvore i suspenzije, opseg koncentracije metil parabena može biti 0,15 - 0,2 % (1,5 mg'mL do 2 mp</>mL), a opseg koncentracije propil parabena može biti 0,01% do 0,02% (0,1 do 0,2 mgmL).

U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska, može se upotrebiti svaki podesan pufer koji daje pH>5,5. Podesno je što se može koristiti natrijum-citrat ili fosfat. Da bi se postiglo pH u opsegu od oko 2,0 do oko 4,5, podesno je da se upotrebi citrat, fumarat. glutarat malat, maleat, iartarat ili acetat.

Ovim pronalaskom su obuhvaćene farmaceutski prihvatljive soli, estri ili soli ovih estara (lS,4R)-cis4-(2-amtno*6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola. Hi bilo koje drugo jedinjenje koje je. nakon ordiruranja bezbedne i terapeutski efikasne količine ovog jedinjenja humanom subjektu, u stanju da (direktno ili indirektno) daje njegov antivirusno aktivni metabolit ili njegov ostatak.

Poželjni estri u skladu sa ovim pronalaskom se nezavisno biraju iz sledeće grupe: (1) estri karboksilnth kiselina u kojima se ne-karbonilni ostatak estarske grupe deia karboksiine kiseline bira između ravnog ili razgranatog lanca alkil (na primer, metil, n-propil, t-butil ili n-butil), cikloalkil, alkoksialkil (na primer, metoksimetil), aralkil (na primer, benzil), ariloksialkil (na primer fenoksimetil), aril (na primer, fenil opciono supstituisan sa, na primer, halogen, C,.4alkil ili C^alkoksi), ili amino; (2) sulfonatni estri, kao šiu je alkil- ili aralkil-sulfonil (na primer, metansulfonil); (3) estri aminokiselina (na primer, L-valil ili L-izoleucil); i (4) fosfonatni estri. U ovim estrima, ukoliko se drugačije ne naglasi, podesno je da bilo koji alkil ostatak sadrži od 1 do 18 atoma ugljenika, naročito od 1 do 6 atoma ugljenika, određenije od 1 do 4 atoma ugljenika. Svaki cikloalkil ostatak koji je prisutan u ovim estrima podesno je da sadrži od 3 do 6 atoma ugljenika. Podesno je da je svaki aril ostatak u ovim estrima fenii grupa. Svako pozivanje na bilo koje od gore pomenutih jedinjenja obuhvata takođe i pozivanje na njihovu fiziološki prihvatljivu so.

Poželjni derivati 1592U89 su mono-, di- i tri-fosfatni estri (lR,4S)-9-[4-(hidroksimetil)-2-ciklopenten-l-ii]gvanina (carbovir).

Primeri fiziološki prihvatljivih soli 1592U89 i njihovih fiziološki prihvatljivih derivata se izvode iz odgovarajuće baze, kao što su alkalni metal (na primer, natrijum), zemnoalkalni metal (na primer, magnezijum) amonijum i NX4<+>(gde je X C^alkil). Fiziološki prihvatljive soli atoma vodonika ili amino grupe su soli organskih karboksilnih kiselina, kao što su sirćetna, mlečna, vinska, jabučna, izetionska, laktobionska i ćilibarna kiselina, organskih sulfonskih kiselina, kao što su metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska i p-toluensuifonska kiselina, i neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonična, sumporna, fosforna i sulfaminska kiselina. Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja sa hidroksi grupom su anjon pomenutog jedinjenja u kombinaciji sa podesnim katjonom, kao što su Na<+>, NH/ i NX4<+>(gde je X ClJ5alkil grupa).

Za terapeutsku upotrebu, soli 1592U89 biće fiziološki prihvatljive, tj. biće soli koje se izvode iz fiziološki prihvatljive kiseline ili baze. Međutim, soli kiselina ili baza koje nisu fiziološki prihvatljive mogu takođe da nađu upotrebu, na primer, pri dobijanju ili prečišćavanju fiziološki prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bež obzira da li su izvedene iz fiziološki prihvatljive kiseline ili baze, su obuhvaećene obimom ovog pronalaska.

Poželjne soli 1592U89 su sukcinatna so i hemisulfatna so.

Formulacije u skladu sa ovim pronalaskom se mogu dati u raznim oblicima koji su prilagođeni za direktno oralno ordiniranje, uključujući tečne oblike, na primer, sirupe, suspenzije ili rastvore. Ove formulacije, u skladu sa ovim pronalaskom, mogu da sadrže i druge farmaceutski prihvatljive nosače kao dodatke koji se konvencionalno koriste u takvim formulacijama.

Preparati ovog pronalaska se mogu formulisati koristeći postupke i tehnike koje su podesne za fizičke i hemijske karakteristike ovih preparata i koje obično koriste osobe verzirane u stanje tehnike koje se odnosi na dobijanje oralnih oblika doza (Remington,The Science and Practice of Pharmacy,19. izdanje, 1995).

Preparati u skladu sa ovim pronlaskom se mogu koristiti u medicinskoj terapiji u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima za tretiranje HIV infekcija, kao što su inhibitori nukleozida reversne transkriptaze, na primer zidovudin, zalcitabin, đidanosine, stavudine. 5-hloro-2\3'-dideoksi^'-fluorouridin, lamivudine i (2R,5S)-5-fluoro-l-[2-(hidroksimetil)l,3-oksatiolan-5-il3citozin; inhibitori ne-nukleozida reversne transkriptaze, na primer HEFT, derivati TIBO, atevirdine, L-ofloxacin, L-697,639, L-697,661, nevirapine (BI-RG-587), loviride (a-APA), delavuridine (BHAP), fosfonomravlja kiselina, (-)-6-hloro4<iWopropiletinil-4-Mfluorom (L-743,726 ili DMP-266) i izopropil (2S)-7-fluoro-3,4-dihidro-2-etil-3-okso-l-(2H)-hinoksalinkarboksilat (HBY 1293); inhibitori HIV proteaze, na primer saquinarvir, indinavir, ritonavir, nelfinavir i 141W94; druga anti-HlV sredstva, na primer rastvorni CD4; imuno-modulatori, na primer. interleukin II. ervthropoetin, tucaresol; i interferoni. na primer a-interferon.

Pozivanje oude na tretiranje se proširuje i na profilaksu, kao i na tretiranje već ustanovljenih infekcija, simptoma i sa njima povezanih kliničkih stanja, kao što su kompleks povezan sa A1DS (ARC), Kaposijev sarkom i AIDS demencija.

Ovaj pronalazak takođe daje upotrebu preparata, kao Što je ranije ovde opisan, u proizvodnji medikamenta za tretiranje i/ili profilaksu HIV infekcija i sa njima povezanih kliničkih stanja koja su ranije opisana.

Obično podesna doza 1592U89 za ordiniranje humanom biću radi tretiranja HTV infekcije, može biti u opsegu od 0,1 do 120 mg po kilogramu teiesne težine primaoca na dan, poželjno u opsegu od 3 do 90 mg po kilogramu teiesne težine na dan, a najpoželjnije u opsegu od 5 do 60 mg po kilogramu teiesne težine na dan.

Ukoliko se drugačije ne ukaže, sve mase aktivnih sastojaka se računaju na lek kao takav. U slučaju fiziološki funkcionalnog derivata 1592U89 ili bilo kog njegovog solvata, cifre se proprocionalno uvećavaju. Željena doza poželjno je da se daje kao jedna, dve, tri, četiri, pet, šest ili više sub-doza, koje se ordiniraju u odgovarajućim intervalima tokom dana. Sub-doze se mogu ordinirati u oblicima jediničnih doza, na primer, koje sadrže od 1 do 1500 mg, poželjno od 5 do 1000 mg, najpoželjnije od 10 do 700 mg aktivnog sastojka po jediničnom obliku za doziranje. Alternativno, ukoliko to zahteva stanje primaoca, doza se može ordinirati kao kontinualna infuzija.

Farmaceutski preparati u skladu sa ovim pronalaskom mogu da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili dodataka i opciono drugih terapeutskih sredstava. Nosač(i) mora biti prihvatljiv, u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i da nije štetan po primaoca iste.

Ovaj pronalazak se podesno može dati kao farmaceutski preparat u obliku jedinične doze. Podesan preparat jedinične doze sadrži aktivne sastojke u masama od 50 mg do 3 g u svakom, na primer 100 mg do 2 g

Koncentracija hemisulfatne soli 1592U89 može biti od 1 - 90 mg/mL u opsegu pH od 2,0 do 4,5.

Oblik jedinične doze se može dobiti po postupcima koji su poznati u stanju tehnike u farmaciji. Ovi postupci predstavljaju sledeće obeležje ovog pronalaska i obuhvataju fazu dovođenja u vezu aktivnih sastojaka sa nosačem, koji se sastoji od jednog ili više sastojaka. Obično se ovi preparati dobijaju uniformnim i intimnim dovođenjem u vezu aktivnih sastojaka sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima, ili sa oba, a zatim, ukoliko je to neophodno, oblikovanjem istih u proizvod.

Poželjni preparati jediničnog doziranja su oni koji sadrže dnevnu dozu ili dnevnu sub-dozu aktivnih sastojaka, kao što su ovde ranije opisani, ili njen odgovarajući deo.

Farmaceutski preparati se često prepisuju pacijentu u "pakovanima za pacijenta" koja sadrže celovitu kuru tretiranja u jednom pakovanju, obično u blister pakovanju ili u kesici od folije. Ova pakovanja za pacijenta imaju prednost nad tradicionalnim receptima, gde apotekar određuje količinu farmaceutskog preparata za pacijenta, iz pakovanja na veliko, koja je u tome što pacijent uvek ima pristup sadržaju paketa koji se nalazi u pakovanju za pacijenta, što obično nije kod tradicinalnih recepata. Uzimanje sadržaja pakovanja se pokazalo da poboljšava povinovanje pacijenta savetima lekara, pa tako vodi uspešnijem lečenju.

Podrazumeva se da dodavanjem sastojaka koji su naročito pomenuti gore, preparati iz ovog pronalaska mogu da sadrže druge konvencionalne agense iz stanja tehnike, na primer, oni koji su podesni za oralno ordiniranje mogu da sadrže i dodatne agense, kao što su zaslađivači, zgušnjivači i sredstva za aromatizovanje.

1592U89 se može dobiti po postupku koji je opisan u European Patent Specification Number 0434450 ili PCT Objava br. VV095/21161

Sukcinatna so 1592U89 se može dobiti po postupku koji je opisan u PCT

Objava br. WO 96/06844

Primer I

Pobijanje ( lS. 4R)- cis^- f2- amino- 6-( dklopropilamino)- 9H- purin- 9- il1- 2-

ciklopenten- l- metanol hemisulfatne soli

Mešani rastvor vode (25 mL) i izopropanola (TPA)(100 mL) zagreje se na 45 do 55°C, pa se doda sukcinatna so (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-tl]-2-ciklopenten-l-metanola (WO 96/06844; 50 g) i ispere sa IPA (12,5 mL). Smeša se oko 0,5 h zagreva pod refiuksom, dajući bistar rastvor, pa se zatim ohladi na 65 do 75°C i doda koncentrovana sumporna kiselina (6,07 g) u vodi (12,5 mL). Doda se smeša IPA (37,5 mL) i vode (12,5 mL), pa se rastvor ohladi na 45 do 55°C, a posle toga se zaseje pravom hemisulfatnom solju (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola. Posle oko 1 h mešanja na ovoj temperaturi da bi se dozvolilo da se odigra kristalizacija, doda se još IPA (300 mL), uz održavanje temperature smeše u oblasti 45 do 55°C. Ova suspenzija se tokom 2 h ohladi na 0 do 5°C, proizvod se filtrira, opere sa IPA (2x75 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao prah oker boje (34,3 g, 90%); ttoplj. 224-225°C (razlag.);<J>H-NMR (DMSO-dJ 5: 10,76 (br m, 1, purin NH), 8,53 (vbr m, 1, NH), 7,80 (s, 1, purin CH), 6,67 (br m, 1, NH2), 6,13 (m, 1, =CH), 5,87 (m, 1, =CH), 5,40 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J=5,8Hz, OCH2), 2,96 (br m, 1, CH iz ciklopropila), 2,87 (m, 1, CH), 2,67-2,57 (m, 1, CH), 1,65-1,55 (m, 1, CH), 0,84-0,64 (m, 4, 2xCH2iz ciklopropila).

Primer 2

( lS, 4R)- cis- 442- amino- 6-( ciklopropilamino)- 9H- purin- 9- in- 2- ciklopenten4- metanol

( 1592U89 hemisulfat) oralni rastvor

A. Preparat A

B. Dobijanje

Veličina šarže 500 L, 20 mg ( lS, 4R)- cis4- f2- amino- 6-( ciklopropilamino)- 9H- purin- 9- il]-2- ciklopenten- l- metanola po mL

1. Upotreba rastvora sorbitola

Doda se 40% propilenglikol USP u pomoćni sud odgovarajuće veličine. Dodaju se metilparaben NF i propilparaben NF u propilenglikol USP, uz mešanje, pa se mešaju dok se ne rastvore. Prečišćena voda USP se odmeri u proizvodni rezervoar od nerđajućeg čelika koji je snabdeven sa podesnom mešalicom, do približno 40% od konačne zapremnine šarže. Odmeri se odgovarajuća zapremina rastvora sorbitola USP u proizvodni rezervoar. Uz mešanje doda se 1592U89, pa se mesa dok se ne rastvori. Nastavljajući mešanje dodaju se rastvor paraben/glikol, ostatak propilenglikola USP, veštački ukus jagode, veštački ukus banane, natrijum-saharin NF, bezvodna limunska kiselina USP i natrijum-citrat dihidrat USP, pa se meša dok se sve ne rastvori. Isključi se mešalica, a rastvor dovede do zapremine od 500 L i meša se dok rastvor ne postane homogen. Uzme se uzorak rastvora i izmeri pH. Podesi se pri na 3,8-4,5 sa rastvorom NaOH ili HC1. Konačno, rastvor se filtrira kroz filtar za bistrenje u prihvatni sud odgovarajuće veličine. Čist, komprimovan, filtriran vazduh se produva kroz boce, pa se boce pune sa oralnim rastvorom hemisulfata 1592U89, stavi poklopac i zavrne.

Alternativno, u proceduri proizvodnje voda za injekcije USP se može upotrebiti umesto prečišćene vode USP.

2. Upotreba Sorbitola NF

Alternativno, umeto rastvora sorbitola USP može se upotrebiti sorbitol NF. U proizvodni rezervoar od nerđajućeg čelika snabdeven podesnom mešalicom, doda se prečišćena voda USP do približno 70% zapremine šarže. Uz mešanje doda se sorbitol NF i meša dok se ne rastvori. Uz mešanje se doda hemisulfat 1592U89 i meša dok se ne rastvori. Nastavljajući mešanje, dodaju se rastvor paraben/glikol, preostali propilenglikol USP, veštački ukus jagode, veštački ukus banane, natrijum-saharin NF, bezvodna limunska kiselina USP i natrijum-citrat dihidrat USP, i meša dok se ne rastvori. Isključi se mešalica, pa se rastvor dopuni do zapremine od 500 L i potom meša dok rastvor ne postane homogen. Uzme se uzorak rastvora i izmeri pH. Podesi se pH na 4,0 sa rastvorima NaOH/HCl. Konačno, dobijeni rastvor se filtrira kroz filtar za bistrenje u prihvatni sud odgovarajuće veličine. Čist komprimovani i filtriran vazduh se produva kroz boce, pa se boce pune sa oralnim rastvorom hemisulfata 1592U89, stave zatvarači i uvrnu.

Primer 3

( lS, 4R)- cis- 4-[ 2- amino- 6-( ciklopropilamino)- 9H- purin- 9- in- 2- ctklopenten- l- metanol

( 1592U89 hemisulfat) oralni rastvor

A. Preparat B

B. Dobijanje

Doda se 40% propilenglikol USP u pomoćni sud odgovarajuće veličine. Dodaju se metilparaben NF i propilparaben NF u propilenglikol USP, uz mešanje, pa se mešaju dok se ne rastvore. Prečišćena voda USP se odmeri u proizvodni rezervoar od nerđajućeg čelika koji je snabdeven sa podesnom mešalicom, do približno 70% od konačne zapremine šarže. Uz mešanje odmeri se odgovarajuća zapremina rasstvora fruktoze USP i meša dok se ne rastvori. Uz mešanje doda se hemisulfat 1592U89, pa se mesa dok se ne rastvori. Nastavljajući mešanje dodaju se rastvor paraben/glikol, ostatak propilenglikola USP, veštački ukus jagode, veštački ukus banane, natrijum-saharin NF, acesulfam, bezvodna limunska kiselina USP i natrijum-citrat dihidrat USP, pa se mesa dok se sve ne rastvori. Isključi se mešalica, a rastvor dovede do zapremine od 500 L i meša se dok rastvor ne postane homogen. Uzme se uzorak rastvora i izmeri pH. Podesi se pH na 3,8-4,5 sa rastvorom NaOH ili HC1. Konačno, rastvor se filtrira kroz filtar za bistrenje u prihvatni sud odgovarajuće veličine. Čist, komprimovan, filtriran vazduh se produva kroz boce, pa se boce pune sa oralnim rastvorom hemisulfata 1592U89, stavi poklopac i zavrne.

Primer 4

Pobijanje ( lS, 4R)- cis- 4- f2- amino- 6-( ciklopropilamino)- 9H- purin- 9- ill- 2- ciklopenten- l-metanola

Zagreva se hidrohloridna so (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-hloro-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (EP0434450; 80 g) pod refluksom u industrijskom metiiovanom špiritusu (IMS; 800 mL), sa ciklopropilaminom (110 mL), oko 5 h. Smeša se ohladi na 70 do 75"C, pa se u kapima dodaje NaOH (10 M, 55 mL, 2 molska ekvivalenta). Pobijena suspenzija se ohladi na 20 do 25°C i filtrira, a sakupljeni talog se opere sa IMS (2x60 mL). Sjedinjeni filtrati i tečnost od ispiranja se tretiraju sa aktivnim ugljem (8 g) i sredstvom za filtriranje Harbolite J2 (4 g), pa se zagreju na 40 do 50°C. Posle oko 0,5 h smeša se ohladi na 15 do 20'C i talog odvoji filtriranjem, opere sa IMS (2x160 mL i 1x80 mL), pa se sjedinjeni filtrat i tečnost od ispiranja koncentrišu destilacijom pod sniženim pritiskom dok ne preostane zapremina od oko 240 mL. Doda se IMS (560 mL), pa se smeša koncentriše pod vakuumom dok ne preostane zapremina od oko 240 mL. Razblaživanje i ponovno koncentrisanje se ponovi, a dobijeni koncentrat se razblaži sa IMS (240 mL) i zagreva dok ne dođe do potpunog rastvaranja, a dobijeni rastvor se razdeli na četiri jednaka dela.

Jedan deo se koncentriše destilacijom pod sniženim pritiskom dok ne preostane zapremina od oko 60 mL. Doda se aceton (140 mL), a smeša se ponovo koncentriše do oko 60 mL. Ovo razblaživanje i ponovno koncentrisanje se ponove još dva puta, dajući zapreminu fluida od oko 80 mL. Dobijena suspenzija se ohladi na 0 do 5°C, a proizvod se filtrira, opere sa hladnim (0 do 5°C) acetonom (2x40 mL) i osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao oranž supstancu (16,8 g, 90%);<J>H-NMR (D20) 8: 7,71 (s, 1, purin CH), 6,22 (m, 1, =CH), 5,93 (m, 1, =CH), 5,37 (m, 1, NCH), 3,61 (m, 2, OCH2), 3,04 (br m, 1, CH iz ciklopropila), 2,82 (br m, 1, CH), 2,80-2,70 (m, 1, CH), 1,58-1,50 (m, 1, CH), 0,90-0,60 (m, 4, 2xCH2iz ciklopropila).

Primer 5

Pobijanje hemisulfatne soli ( lS, 4R)- cis- 4- f2- amino- 6-( ciklopropilamino)- 9H- purin- 9- il1-2- ciklopenten- l- metanola

Mešani rastvor vode (25 mL) i IPA (100 mL) zagreje se na 45 do 55°C pa se doda sukcinatna so (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (WO 96/06844; 50 g) i ispere sa IPA (12,5 mL). Smeša se oko 0,5 h zagreva pod refluksom, dajući bistar rastvor, zatim ohladi na 65 do 75°C i doda rastvor koncentrovane sumporne kiseline (6,07 g) u vodi (12,5 mL). Doda se smeša IPA (37,5 mL) i vode (12,5 mL), pa se rastvor ohladi na 45 do 55°C, a posle toga se zaseje pravom hemisulfatnom solju (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola. Posle oko 1 h mešanja na ovoj temperaturi da bi se dozvolilo da se odigra kristalizacija, doda se još IPA (300 mL), uz održavanje temperature smeše u oblasti 45 do 55°C. Ova suspenzija se tokom 2 h ohladi na 0 do 5°C, proizvod filtrira, opere sa IPA (2x75 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao prah oker boje (34,3 g, 90%); t.toplj. 224-225"C (razlag.);<a>H-NMR (DMSO-d6) 8: 10,76 (br m, 1, purin NH), 8,53 (vbr m, 1, NH), 7,80 (s, 1, purin CH), 6,67 (br m, 1, NH2), 6,13 (m, 1, =CH), 5,87 (m, 1, =CH), 5,40 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J=5,8Hz, 0CH2), 2,96 (br m, 1, CH iz ciklopropila), 2,87 (m, 1, CH), 2,67-2,57 (m, 1, CH), 1,65-1,55 (m, 1, CH), 0,84-0,64 (m, 4, 2xCH2iz ciklopropila).

Primer 6

Pobijanje hemisulfatne soli ( lS, 4R)- cis- 4- f2- amino- 6-( ciklopropilamino)-

9H- purin- 9- il1- 2- ciklopenten- l- metanola

Zagreva se pod refluksom oko 0,5 h mešana suspenzija sukcinatne soli (1S.4R)-cis-4[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-rnetanola (W096/ 06844; 1000 g) u industrijskom metilovanom špiritusu (IMS)(7000 mL) dok se ne dobije bistar rastvor. Ovaj rastvor se ohladi na oko 70°C, pa se doda rastvor koncentrovane sumporne kiseline (121 g) u IMS (1000 mL). Posle zasejavanja pravim kristalima hemisulfatne soli (lS,4R)-cis-4-[2-aminn-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola, smeša se meša na oko 70°C da se dozvoli da proizvod kristališe. Posle oko 0.5 h smeša se tokom 2 h hladi na 20 do 30°C. Smeša se filtrira, a kolač ispere sa IMS (2x2000 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenja kao prah oker boje (764 g, 92%), sa spektrom identičnim istom proizvoda iz Primera 5.

Primer 7

Pobijanje hemisulfatne soli ( lS, 4R)- cis- 442- amino- 6-( ciklopropilamino)- 9H- purin- 9~ in-2- ciklopenten- l- metanola

Zagreva se pod refluksom oko 0,5 h suspenzija sukcinatne soli (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-{ciklopropilamino)-9H-purin-9-if]-2-ciklopenten-l-metanola (10 g) u industrijskom metilovanom špiritusu (IMS)(30 mL) i vodi (5 mL) dok se ne dobije bistar rastvor. Ovaj rastvor se ohladi na oko 55 do 65°C, pa se doda rastvor koncentrovane sumporne kiseline (1,21 g) u vodi (2,5 mL), a zatim smeša IMS (7,5 mL) i vode (2,5 mL). Rastvor se još ohladi, na 45 do 55°C, pa se smeši unutar ovog intervala temperature tokom 0,25 h dodaje aceton (80 mL). Pobijena suspenzija se tokom 1 h hladi na 0 do 5°C. Proizvod se filtrira, opere acetonom (2x10 mL) i osuši pod vakumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao prah oker boje (6,28 g, 82%), koji je spektroskopski identičan proizvodu iz Primera 5.

Primer 8

Pobijanje hemisulfatne soli ( lS, 4R)- cis- 4- f2- amino- 6-( ciklopropilamino)- 9H- purin- 9- ill-2- ciklopenten- l- metanola

Suspenduje se (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol (Intermedijar 1) (5,98 g) u IMS (40 mL), pa se suspenzija oko 0,5 h zagreva pod refluksom. Smeša se ohladi na 70 do 75°C, pa se u kapima dodaje smeša rastvora koncentrovane sumporne kiseline u IMS (10 M, 1,03 mL, 0,5 molskih ekvivalenata). Kiselina se ispere sa još IMS (10 mL), a dobijena suspenzija ohladi na 0 do 5°C. Proizvod se izoluje filtriranjem, opere sa IMS (2x12 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetio žutu supstancu (6,15 g, 88%), sa spektrom koji je identičan istome proizvoda iz Primera 5.

Primer 9

Pobijanje hemisulfatne soli ( lS, 4R)- cis- 4-[ 2- amino- 6-( ciklorjropilamino)- 9H- purin- 9- in-2- ciklopenten- l- metanota

Sledeći deo rastvora Intermedijara 1 u IMS se zagreva na 75 do 80°C dok se ne obezbedi potpuno rastvaranje. Ovaj se ohladi na 70 do 75°C, pa se u kapima dodaje koncentrovana sumporna kiselina (3,90 g) u IMS (30 mL), dajući suspenziju oranž boje. Ova smeša se tokom 2 h hladi na 0 do 5°C, pa se proizvod filtrira, opere sa IMS (2x40 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao supstancu žuto/oranž boje (17,7 g, 75%), sa spektrom identičnim istome proizvoda iz Primera 5.

Ovaj proizvod, 0,5 g, se suspenduje u smeši izopropanola (IPA) (40 mL) i vode (10 mL), pa se oko 0,5 h zagreva pod refluksom, a zatim ostavi da se ohladi na 55 do 60°C, i onda se zaseje pravom hemisulfatnom solju (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cikIopropilamino)-9H-purin-9-il]-2- ciklopenten-l-metanola. Ova suspenzija se još hladi na 0 do 5°C i ta temperatura se održava još oko 1 h. Talog se filtrira, opere sa IPA (2x5 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao prah boje kože (4,4 g, 88%), sa spektrom identičnim istom proizvoda iz Primera 5.

Primer 10

Pobijanje benzoatne soli ( lS. 4R)- cis- 4-[ 2- amino- 6-( ciklopropilamino)- 9H- purin- 9- in- 2-

ciklopenten- 1 - metanola

Oko 4 h se zagreva pod refluksom hidrohloridna so (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-hloro-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (EP0434450; 70 g) u IMS (700 mL) sa đklopropilaminom (94,5 mL). Ovaj rastvor se ohladi na 45 do 50°C, pa se tretira sa sredstvom za filtriranje Harbolite J2 (3,5 g) i aktivnim ugljem (7 g). Posle oko 0,5 h, smeša se ohladi na 20 do 25<D>C i flitrira. Talog se ispere sa IMS (2x140 mL), a sjedinjeni filtrat i tečnost od ispiranja se koncentrišu destilovanjem pod sniženim pritiskom do zapremine od oko 210 mL. Posle razblaživanja sa IMS (490 mL) rastvor se ponovo koncentriše do oko 210 mL. Razblaživanje i ponovno koncentrisanje se ponove još jednom, a konačni koncentrat se razdeli na sedam jednakih delova. Jedan deo se razblaži sa IMS (80 mL) i zagreva dok se postigne potpuno rastvaranje. Doda se u jednoj porciji benzoeva kiselina (4,85 g), pa se smeša zagreva na 70 do 75°C do potpunog rastvaranja, i zatim se ostavi da se lagano hladi. Na 40 do 45°C smeša se zaseje pravom benzoatnom solju (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola, pa se smeša još hladi na 0 do 5°C. Talog se filtrira, opere sa IMS (2x20 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu supstancu (8,7 g, 64%), ttoplj. 156-157°C;<J>H-NMR (PMSO-đ6) 8: 7,95 (m, 2, benzoatski CH), 7,63 (m, 1, benzoatski CH), 7,61 (s, 1, purinski CH), 7,50 (m, 2, benzoatski CH), 7,28 (br m, 1, NH), 6,11 (m, 1, =CH), 5,86 (m, 1, =CH), 5,81 (br m, 1, CH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J=6,0Hz, 2, 0CH2), 3,04 (br m, 1 CH z ciklopropila), 2,87 (br m, 1, CH), 2,65-2,55 (m, 1, CH), 1,63-1,53 (m, 1, CH), 0,70-0,54 (m, 4, 2xCH2iz ciklopropila).

Primer 11

Zagreva se na 60 do 65°C suspenzija benzoatne soli (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-cikIopenten-l-metanoIa (5 g) u IPA (25 mL). Rastvoru se doda koncentrovana sumporna kiselina (0,64 g) u vodi (1,25 mL), pa se dobijena zamućena suspenzija zagreje na 70 do 75°C. Smeša se ohladi na 20 do 25°C i filtrira. Talog se opere sa IPA (2x10 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu supstancu (3,57 g, 87%), sa spektrom identičnim istom proizvoda iz Primera 5.

Primer 12

Pobijanje cjutaratne soli ( lS, 4R)- cis- 4- f2- amino- 6-( ciklopropilamino)- 9H- purin- 9- ill- 2-

ciklppenten- l- metanola

Oko 3,5 h se zagreva pod refluksom hidrohloridna so (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-hloro-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (EP0434450; 80 g) u IMS (800 mL) sa ciklopropilaminom (108 mL). Ovaj rastvor se ohladi na 45 do 50°C pa se tretira sa aktivnim ugljem (8 g) i sredstvom za filtriranje Harbolite J2 (4 g). Posle oko 1 h, smeša se ohladi na 20 do 25°C i filtrira. Talog se ispere sa IMS (2x160 mL), a sjedinjeni filtrat i tečnost od ispiranja se koncentrišu destilovanjem pod sniženim pritiskom do zapremine od oko 240 mL. Posle razblaživanja sa IMS (560 mL) rastvor se ponovo koncentriše do oko 240 mL. Proces razblaživanja i ponovnog koncentrisanja se ponovi još dva puta. Konačni koncentrat se razdeli na četiri jednaka dela. Jedan deo se zagreva na 70 do 75°C dok se ne dobije rastvor. Ovome se doda glutama kiselina (8,75 g) u vodi (144 mL), prethodno zagrejana na 70 do 75°C. Ova smeša se ohladi na 60 do 65°C pa se zaseje pravom glutaratnom solju (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola. Smeša se ohladi na 0 do 5°C i filtrira. Proizvod se opere smešom vode i IMS (4:1, 2x36 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetio mrku supstancu (19,9 g, 80%), ttoplj. 184-188°Q

'H-NMR (DMSO-dJ 8: 7,60(s, 1, purinski CH), 7,27 (br m, 1, NH), 6,10 (m, 1, =CH), 7,50 (m, 2, benzoatski CH), 7,28 (br m, 1, NH), 6,11 (m, 1, =CH), 5,86 (m, 1, =CH), 5,82 (br m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,44 (d, J=5,9Hz, 2, OCH2), 3,04 (br m, 1 CH iz ciklopropila), 2,87 (br m, 1, CH), 2,65-2,55 (m, 1, CH), 2,24 (t,J=7,2Hz, 4, gjutaratni 2xCH2), 1,70 (m, J=7,2Hz, 2, gjutaratni CH2), 1,62-1,54 (m, 1, CH), 0,68-0,54 (m, 4, 2xCH2iz ciklopropila).

Primer 13

Pobijanje hemisulfatne soli ( lS>4R)- cis- 4-[ 2- amino- 6-( ciklopropilamino)- 9H- purin- 9- il]-2- ciklopenten- l- metanola

Zagreva se na 60 do 65°C suspenzija pjutaratne soli (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (10 g) u IPA (50 mL), pa se doda koncentrovana sumporna kiselina (1,18 g) u vodi (2,5 mL). Pobijena suspenzija se zagreje na 70 do 75°C, pa zatim ohladi na 20 do 25°C. Proizvod se filtrira i opere sa IPA (2x20 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetio mrku supstancu (6,78 g, 85%), sa spektrom identičnim istom proizvoda iz Primera 5.

Primer 14

Pobijanje hemisulfatne soli ( lS, 4R)- cis- 442- amino- 6-( ciklopropilamino)- 9H- purin- 9- ill-2- ciklopenten- l- metanola iz sukcinatne soli, u prisustvu njenog enantjomera

Smeša sukcinatne soli (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola i njenog enantiomera (134 g) koja ima enantiomerski odnos 97,5:2,5, što je ustanovljeno hiralnom HPLC (eluent 1,0 V/V acetonitril u vodenom 0,05 M kalijum-fosfatnom puferu, pH 6,5; kolona ChromTech Chiral-AGP, 100x4,0 mm; protok 1,0 mL/min; detekcija na 220 nm) suspenduje se u izopropanolu (IPA)(302 mL) i vodi (67 mL), pa se zagreva pod refluksom dok se ne dobije bistar rastvor. Ovaj rastvor se ohladi na 75 do 80°C, pa se doda rastvor koncentrovane sumporne kiseline (16,26 g) u vodi (33,5 mL), pa se ovaj rastvor izbistri vrućim filtriranjem, a zatim propuštanjem smeše IPA i vode (3:1, 134 mL) kroz filtar. Rltrat i tečnost od ispiranja se ohlade na 40 do 50°C, pa se zaseju pravom hemisulfatnom solju (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6~

(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola. Poda se još IPA (804 mL) u ovom opsegu temperature, a dobijena suspenzija se ohladi na 0 do 5°C. Ova suspenzija se filtrira, a proizvod opere sa IPA (2x200 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu kristalnu supstancu (75 g, 68%).

Analiza ovog proizvoda sa hiralnom HPLC (pod uslovima kao gore) je pokazala odnos enantiomera 99,2:0,8.

Slični eksperimenti su obavljeni na nivou 8 g, koristeći različite odnose enantiomera u ulaznoj sukcinatnoj soli, uz isti protokol eksperimenta. Rezultati su sabrani u obliku Tabele date u nastavku.

Primer 15

Pobijanje hemisulfatne soli ( lS, 4R)- cis- 442- amino- 6-( ciklopropilamino)- 9H- purin- 9- il1-2- ciklopenten- l- metanola iz gjutaratne soli, u prisustvu njenog enantiomera

Smeša gjutaratne soli (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola i njenog enantiomera (100 g), koja ima enantiomerski odnos 98,6:1,4, što je ustanovljeno hiralnom HPLC (uslovi kao gore, u Primeru 14) suspenduje se u izopropanolu (IPA)(400 mL) i vodi (100 mL), pa se zagreva pod refluksom dok se ne dobije bistar rastvor. Ovaj rastvor se ohladi na 75 do 80°C, pa se doda rastvor koncentrovane sumporne kiseline (12,01 g) u vodi (25 mL), zatim smeša IPA i vode (4:1, 100 mL) i najzad IPA (100 mL). Ovaj rastvor se ohladi na 50 do 55°C, pa se zaseje pravom hemisuifainoin solju (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola. Poda se još IPA (800 mL) u ovom opsegu temperature, a dobijena suspenzija se ohladi na 0 do 5°C. Ova suspenzija se filtrira, a proizvod opere sa IPA (2x200 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu kristalnu supstancu (72 g, 90%).

Analiza ovog proizvoda sa hiralnom HPLC (pod uslovima kao gore, u Primeru 14) je pokazala odnos enantiomera 99,6:0,4.

Prijava čiji su deo ovaj opis i zahtevi može se koristiti kao osnova za sticanje prioriteta u odnosu na bilo koju sledeću prijavu. Zahtevi prijave koja sledi mogu biti usmereni na bilo koje svojstvo ili kombinaciju svojstava koja su ovde opisana. Oni mogu biti u obliku zahteva na oblik proizvoda, sastav, postupak ili upotrebu, u svrhu primera, a bez ograničavanja jednog ili više zahteva koji slede.

Claims

1. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino]-9H-purin-9il]-2-ciklopenten-1 -metanol ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, helatno sredstvo za metale i bar jedan zaslađivač izabran iz grupe koju čine sorbitol, saharin, acesulfam, fruktoza, sukraloza i aspartam u pH opsegu od 2.0 do 4.5.

2. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što zaslađivač obuhvata bar jedan zaslađivač koji je izabran od sorbitola i saharina.

3. Farmaceutsksi preparat prema zahtevu 1, za oralno ordiniranje, naznačen time, što je zaslađivač saharin i preparat dalje obuhvata fruktozu i acesulfam.

4. Farmaceutski preparat prema bilo komod zahteva 1 do 3, naznačen time, što je farmaceutski prihvatljiv derivat (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilaminoj-9H-purin-9il]-2-ciklopenten-1-metanol hemisulfatna so.

5. Farmaceutski preparat prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je helatno sredstvo za metale citrat.

6. Farmaceutski preparat prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je pH u opsegu od 3.8 do 4.5.

7. Farmaceutski preparat prema zahtevu 6, naznačen time, što je pH 4.1.

8. Farmaceutski preparat prema bilo kom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što zaslađivač obuhvata sorbitol i pH je 4.0.

9. Farmaceutski preparat prema zahtevu 8, naznačen time, što još obuhvata saharin.

10. Farmaceutski preparat prema bilo kom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što zaslađivač obuhvata fruktozu, saharin i acesulfam i pH je 4.0.

11. Farmaceutski preparat prema bilo kom od zahteva 5, naznačen time, što je koncentracija citratnog jona u opsegu 0.01 mol/l do 0.13 mol/l.

12. Farmaceutski preparat prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačen time, što je za oralno ordiniranje.

13. Farmaceutski preparat prema bilo kom od zahteva 1 do 12, naznačen time, što je u obliku rastvora.

14. Farmaceutski preparat u obliku rastvora, naznačen time, što sadrži (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino]-9H-purin-9il]-2-ciklopenten-1-metanol ili njegov farmaceutsko prihvatljiv derivat zajedno sa bar jednim zaslađivačem izabranim od sorbitola i saharina pri pH u opsegu 6.6 do 7.5.

15. Farmaceutski preparat prema zahtevu 14, za oralnu primenu, naznačen time, što je zaslađivač saharin, a preparat još obuhvata fruktozu i acesulfam.