RS59599B1

RS59599B1 - Formulacije tableta neratinib maleata

Info

Publication number: RS59599B1
Application number: RS20191417A
Authority: RS
Inventors: Muhammad Ashraf; Krishnendu Ghosh; Chimanlall Goolcharran; Mainuddin Mahmud; Arwinder Singh Nagi
Original assignee: Wyeth Llc
Priority date: 2009-11-09
Filing date: 2010-11-02
Publication date: 2020-01-31
Also published as: JP2017075192A; LT2498756T; EP2498756B2; AU2010316683A1; HRP20192026T1; CA2780428C; CN102724970B; HUE071632T2; ES2757882T5; DK2498756T3; EP3566697A1; CA2780428A1; EP2498756A1; DK4066821T3; SI2498756T2; NZ599763A; CN103893140A; EP4570242A2; SI2498756T1; JP2011098964A

Description

[0001] KARBOCIKLIČNINUKLEOZID HEMISULFAT I

[0002] NJEGOVA UPOTREBA U LEČENJU VURUSNIH INFEKCIJA

[0003] Ovaj pronalazak se odnosi na novu so (lS,4R)-c»4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-il]-2-ciklopenten-l-metanola ili njegov solvat, farmaceutske formulacije koje sadrže takvo jedinjenje i njihovu upotrebu u medicini, naročito u lečenju infekcije humanim virusom imunodeficijencije (HIV) i virusom hepatitisa B (HBV).

[0004] (lS,4R)-c</5>-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-il]-2-ciklopenten-l-metanol (u nastavku, "jedinjenje") i njegova upotreba protiv virusa, naročito protiv HIV infekcija, opisana je u European Patent Specification Number 0434450, koja se se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive derivate, specifično soli, estre i soli tih estara ovog jedinjenja, a naročito opisuje soli hlorhidrata ovog jedinjenja. Pored toga, PCT Patent Application No. PCT GB95/02014 opisuje sukcinatnu so gornjeg jedinjenja.

[0005] Jedinjenje (lS,4R)-c</5>-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-il]-2-ciklopenten-l-metanol trenutno je pod kliničkim ispitivanjem kao anti-HIV farmaceutsko sredstvo. Postoji potreba za dobijanjem ovog jedinjenja u pogodnom obliku koji se lako izoluje prilikom proizvodnje na veliko i lako formuliše u prihvatljiv proizvod za ordiniranje ljudima. Pronašli smo da proizvodnja slobodne baze ovog jedinjenja daje amorfnu čvrstu supstancu koja okluduje rastvarač, pa je stoga nepodesna za prečišćavanje na veliko, ili za formulisanje bez dodatnih postupaka prečišćavanja.

[0006] lako, na primer, sukcinatna so opisana u PCT Patent Application No. PCT/GB95/02014, ima prednosti prilikom dobijanja, lako gradi so iz stehiometrijskog odnosa kiseline i baze i vrlo lako kristališe iz rastvora, ona nije idealna za farmaceutsko formulisanje, naročito za tabletiranje. Detaljnije, sukcinatna so ovog jedinjenja aglomeriše, gradeći "grumenastu" masu, koja nije sipka, pa je stoga nepodesna za upotrebu u komercijalnim mašinama za tabletiranje, tako da je neophodan dodatni proizvodni postupak mlevenja sa visokim utroškom energije da bi se dobile čestice uniformnih dimenzija. Dodatna komplikacija koja prati formulaciju sukcinatne soli ovog jedinjenja je da ona može da postoji u nekoliko kristalnih oblika, od kojih svaki ima malo različita fizička svojsva. Dobijanje sukcinatne soli ovog jedinjenja zahteva veliku pažnju da bi se izbeglo dobijanje neželjenih oblika, koji ukoliko nastanu zahtevaju ponovnu obradu u željeni oblik.

[0007] Pronašli smo da su prednosti koje nudi hemisulfatna so ovog jedinjenja, u odnosu na opisane soli hlorhidrata i sukcinatnu so, posebno podesne i imaju prednost prilikom dobijanja na veliko, a naročito pri upotrebi, kod dobijanja farmaceutskih formulacija. Specifičnost hemisulfatne soli je da gradi prah koji slobodno teče, koji nema tendenciju da stvara aglomerate, tako da se lako sipa i komprimuje, pa je tako idealna za upotrebu u komercijalnim mašinama za tabletiranje, bez potrebe za melevenjem. Smatra se da so postoji u jedinstvenom morfološkom i kristalnom obliku. So lako ne hidratiše ili solvatiše (npr. pri skladištenju). So se lako filtrira i suši, čime doprinosi lakšem dobijanju. Sledeća prednost je visoka rastvorljivost hemisulfata u vodi, u poređenju sa sukcinatom, što čini hemisulfat naročito podesnim za dobijanje tečnih formulacija.

[0008] Pronašli smo takođe da ukoliko se hemisulfatna so dobija postupkom "izmene soli", tj. konverzijom prekursorske soli (lS,4R)-c</>5-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-il]-2-ciklopenten-l-metanola, naročito soli glutarata ili sukcinata, da se postiže poboljšanje optičke čistoće u odnosu na prekursorsku so. Prema tome, možesesmanjiti ili eliminisati potreba za daljim preparativnim fazama prečišćavanja radi povećanja optičke čistoće hemisulfatne soli, kao proizvoda.

[0009] U skladu sa prvim aspektom ovog pronalaska daje se hemisulfatna so(lS,4R)-c/5--4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-il]-2-ciklopenten-l-metanola ili njegovog solvata, uključujući i njegov hidrat, koja će se u nastavku nazivati jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom.

[0010] Da bi se izbegla nedoumica, hemisulfatna so (lS,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-il]-2-ciklopenten-l-metanola koja se ovde koristi, formira se između (lS,4R)-c</5>-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-il]-2-ciklopenten-l-metanola i sumporne kiseline u stehiometrijskom odnosu 2:1.

[0011] Aspekti ovog pronalaska su sledeći:

[0012] a) Jedinjenje ovog pronalaska za upotrebu u medicini, naročito za lečenje virusnih infekcija, specifično infekcije HIV i HBV. b) Postupak lečenja virusne infekcije, naročito HIV ili HBV infekcije kod ljudi, koji se sastoji u ordiniranju pomenutom humanom biću efikasne količine jedinjenja u skladu sa

[0013] ovim pronalaskom.

[0014] c) Upotreba jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom u proizvodnji medikamenta za lečenje virusne infekcije, naročito HIV i HBV infekcije.

[0015] Jedinjenje ovog pronalaska je naročito korisno za lečenje HIV infekcija.

[0016] Oni koji su verzirani u ovoj oblasti tehnike podrazumevaju da se ovde pozivanje na lečenje proširuje i na profilaksu, isto kao i na lečenje utvrđenih infekcija ili simptoma.

[0017] Primeri kliničkih stanja prouzrokovanih HIV infekcijama, a koja se mogu lečiti u skladu sa ovim pronalaskom, obuhvataju stečeni sindrom deficijencije imuniteta (AIDS), ili simptome koji često prethode AIDS-u, ili klinička stanja sa istim povezana, kao što je kompleks povezan sa AIDS-om (ARC), progresivna generalisana limfadenopatija (PGL), Kaposis-ev sarkom, trombocitopenija purpura, neurološka stanja povezana sa AIDS-om, kao što je multipla skleroza ili tropska parapareza, a takođe i anti-HIV pozitivna na antitela i HlV-pozitivna sanja, uključujući i asimptomatične pacijente AIDS-a.

[0018] Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati sama ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima podesnim za lečenje HIV infekcija, kao što su inhibitori nukleozidne reversne transkriptaze (NRTI), na primer zidovudin, zalcitabin, lamivudin, didanosin, stavudin, 5-hloro-2',3'-dideoksi-3'fluorouridin, adefovir i (2R,3S)-5-fluoro-l-[2-(hidroksimetil)-l,3-oksatiolan-5-il]citozin, lovarid, non-RTLI preparati, na primer nevirapin, delavuridin, oc-APA, HBY-1293 i efavirenz, inhibitori HIV proteaze, na primer saquiinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir i VX-478, drugi anti-HIV agensi, na primer rastvoran CD4, imuno modulatori, na primer interleukin II, eritiropoetin, tukaresol i interferoni, na primer a-interferon. Pored toga, jedinjenje ovog pronalaska se može ordinirati u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima koja su pogodna za lečenje HBV infekcija, na primer, lamivudin, (2R,5S)-5-fluoro-l-[2-(hidroksimetii)-l,3-oksatiolan -5-il]citozin, imuno modulatori i interferoni, koji su gore opisani. Ovakve kombinacije se mogu ordinirati zajedno ili sekvencijalno, pod predpostavkom da svaki razmak između ordiniranja svakog terapeutskog sredstva ne umanjuje njihov aditivni efekat.

[0019] Iako je moguće da se jedinjenje ovog pronalaska ordinira kao sirova hemikalija, poželjno je i pogodno da se jedinjenje ovog pronalaska prezentira kao farmaceutska formulacija, što predstavlja naredno svojstvo ovog pronalaska. Farmaceutska formulacija sadrži jedinjenje ovog pronalaska zajedno sa jednim ili više prihvatljivih njegovih nosača i opciono drugih terapeutskih agenasa. Nosač mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i da nije štetan po primaoca.

[0020] Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom se mogu ordinirati bilo kojim načinom koji je prikladan stanju koje se leči, tako da podesni načini obuhvataju oralno, rektalno, nazalno, površinsko (uključujući transdermalno, bukalno i sublingvalno), vaginalno i parenteralno (uključujući potkožno, intramuskulamo, intrevensko, intradermalno, intratekalno i epiduralno). Podrazumeva se da poželjni način može da varira sa, na primer, stanjem primaoca.

[0021] Za svaku od gore naznačenih upotreba i indikacija, količina pojedinog aktivnog sastojka će zavisiti od niza faktora, koji obuhvataju ozbiljnost stanja koje treba da se leči i identitet primaoca, a u krajnjoj liniji su u okviru diskrecionog prava ordinirajućeg lekara. Ipak, za svaku od ovuh upotreba i indikacija podesna efikasna doza je u opsegu od 1 do 120 mg po kilogramu telesne težine primaoca na dan, poželjno u opsegu od 3 do 90 kilograma telesne težine na dan, a najpoželjnije u opsegu od 5 do 60 mg po kilogramu telesne težine na dan, kao što je na primer od 5 do 20 mg po kilogramu telesne težine na dan. Ukoliko se želi, doza se može dati kao dve, tri, četiri, ili više sub-doza koje se ordiniraju u odgovarajućim intervalima tokom dana.

[0022] Formulacije obuhvataju one koje su podesne za oralno, rektalno, nazalno, površinsko (uključujući bukalno i sublingvalno), vaginalno ili parenteralno (koje obuhvata potkožno, intramuskularno, intravensko, intradermalno, intratekalno i epiduralno) ordiniranje. Pogodno je da se formulacije prezentiraju u obliku jedinične doze, a mogu se dobiti bilo kojim od postupaka koji su dobro poznati u farmaciji. Ovi postupci obuhvataju stupanj dovođenja u vezu aktivnog sastojka sa nosačem, koga čini jedan ili više sastojaka. Obično se formulacije pripremaju uniformnim i intimnim dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino sprašenim čvrstim nosačima ili sa oboje, a zatim, ukoliko je neophodno, oblikovanjem u proizvod.

[0023] Formulacije iz sadašnjeg pronalaska koje su podesne za oralno ordiniranje se mogu dobiti u diskretnim oblicima, kao što su kapsule, kašete ili tablete, od kojih svaka sadrži predodređenu količinu aktivnog sastojka; kao prahovi ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili kao emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Aktivni sastojak se može takođe pripremiti u obliku bolusa, ili paste, ili može biti sadržan sa lipozomima.

[0024] Tableta se može napraviti komprimovanjem ili kalupovanjem, opciono sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Komprimovane tablete se mogu pripremiti presovanjem u podesnoj mašini aktivnog sastojka u obliku slobodne tečljivosti, kao šo su prah ili granule, opciono pomešaniog sa vezivom (npr. povidone, želatin, hidroksipropilmetilceluloza), lubrikantom. inertnim razblaživačem, dezintegrantom (npr. natrijum-skrob-glikolat, umreženi povidone, umrežena natrijum-karboksimetilceluloza), površinski aktivno sredstvo ili sredstvo za dispergovanje. Kalupovane tablete se mogu napraviti kalupovanjem u podesnoj mašini smeše sprašenog jedinjenja ovlaženog sa inertnim tečnim razblaživačem. Tablete se mogu opciono prevući ili obložiti, a mogu se formulisati tako da imaju usporeno ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka koji se u njima koristi, na primer, hidroksipropilmetilceluloza u varirajućim proporcijama, kako bi se obezbedio željeni profil oslobađanja.

[0025] Kapsula se može napraviti punjenjem slobodnog ili komprimovanog praha ili u odgovarajućoj mašini za punjenje, opciono sa jednim ili više aditiva. Primeri podesnih aditiva obuhvataju veziva, kao što je povidon, želatin, lubrikanti, inertni razblaživači, dezintegranti, na primer za tablete. Kapsule se takođe mogu formulisati tako da sadrže pelete ili diskretne sub-jedinice, kako bi se dobilo usporeno ili kontrolisano oslobađanje naznačenog sastojka. Ovo se može postići eksrudovanjem ili sferonizacijom vlažne smeše leka sa kiselinom za ekstrudovanje (npr. mikrokristalna celuloza) i razblaživačem, kao što je laktoza. Ovako proizvedene sferoide se mogu prekriti sa polupropustljivom membranom (npr etilceluloza, Eudragjt VVE30D) kako bi se dobila svojstva uzdržanog oslobađanja.

[0026] Za infekcije oka ili drugih eksternih tkiva, npr. usta i kože, poželjno je da se koriste formulacije kao što su površinske masti ili kreme, koje sadrže aktivni sastojak u količini, na primer, 0,075 do 20 mas%, poželjno 0,2 do 15 mas%, a najpoželjnije 0,5 do 10 mas%. Kada se formulišu u mast, aktivni sastojci se mogu uzeti ili sa parafinskom ili sa mešljivom sa vodom masnom bazom. Alternativno, aktivni sastojci se mogu formulisati u krem u obliku krema ulja u vodi ili krema vode u ulju.

[0027] Ukoliko se želi, vodena faza baze krema može da sadrži, na primer, najmanje 40-45 mas% polivalentnog aslkohola, tj. alkohola koji ima dve ili više hidroksilnih grupa, kao što je propilenglikol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerin i polietilenglikol, kao i njihove smeše. Površinske formulacije poželjno je da sadrže jedinjenje koje poboljšava absorpciju ili penetriranje aktivnog sastojka kroz kožu, ili druge napadnute površine. Primeri takvih poboljšivaća penetracije kroz kožu obuhvataju dimetilsulfoksid i srodne analoge.

[0028] Uljna faza emulzija iz ovog pronalaska se može konstituisati is poznatih sastojaka na poznat način. Pošto ova faza može da sadrži samo emulgator (poznat i kao emulgent), poželjno je da sadrži smešu od najmanje jednog emulgatora sa mašću ili uljem ili i sa mašću i sa uljem. Poželjno je da se uključi uz to i hidrofilni emulgator zajedno sa liofilnim emulgatorom, koji deluje kao sabilizator. Takođe je poželjno da uključuju i ulje i mast. Zajedno, emulgator(i) sa ili bez stabilizatora predstavlja takozvani emulgujući vosak, a vosak zajedno sa uljem i/ili mašću čini takozvanu emulgujuću bazu za kreme, koja stvara uljastu disperznu fazu za formulacije krema.

[0029] Emulgatori i stabilizatori emulzija koji su podesni za upotrebu u formulaciji ovog pronalaska obuhataju Twee 60, Span 80, cetostearil alkohol, miristil alkohol, gliceril-monostearat i natrijum-laurilsulfat.

[0030] U skladu sa prvim postupkom (A) jedinjenje ovog pronalaska se može dobiti mešanjem sumporne kiseline i (lS,4R)-c/s-4[2-am'mo-6(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola u stehiometrijskom odnosu približno 1:2, poželjno u rastvoru, još poželjnije u vodenom organskom rastvaraču, poželjno na povišenoj temperaturi, još poželjnije na temperaturi refluksa odabranog sistema rastvarača. Nakon hlađenja, stvaraju se kristali jedinjenja ovog pronalaska. Poželjno je da se kristalizacija ostvaruje 'zasejavanjem' rastvora sa malom količinom jedinjenja ovog pronalaska. Opciono, da bi se poboljšala čistoća proizvoda, mogu se koristiti pranje i rekristalizacija.

[0031] U skladu sa alternativnim postupkom (B), jedinjenje ovog pronalaska se može formirati mešanjem (lS,4R)-c</5>L4[2-amino-6(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol monosulfata (1:1 so) i (lS,4R)-c/>-4[2-amino-6(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2- ciklopenten-l-metanola u suštinski 1:1 molskom odnosu, u rastvoru.

[0032] Naročito pogodan postupak (C) za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska sastoji se u konverziji soli (lS,4R)-c;>4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2- ciklopenten -1-metanola u jedinjenje ovog pronalaska. Podesne soli za konverziju uključuju soli dikarboksilnih kiselina, kao što su sukcinati, glutarati, hemisuberati (tj. soli nastale iz 2:1 odnosa baza:suberinska kiselina), adipati, tumarati, hemisebakati (tj. soli nastale iz 2:1 odnosa baza:sebakinska kiselina) i pimelati. Mogu se koristiti i smeše soli dikarboksilnih kiselina. Poželjno je korišćenje soli sukcinata i glutarata. Dobijanje sukcinatne soli je opisano u PCT Application No. PCT/GB95/02014. Druge soli (lS,4R)-c/<5>-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola koje su korisne za konverziju u hemisulfate obuhvataju benzoate i salicilate i njihove smeše. Ove soli predstavljaju sledeće svojstvo ovog pronalaska.

[0033] U jednom od poželjnih aspekata ovog pronalaska konverzija se može ostvariti mešanjem u odgovarajućem stehiometrijskom odnosu sumporne kiseline i soli (lS,4R)-c</>>4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola, koja se razlikuje od hemisulfata. Da bi se izbegla sumnja, odgovarajući stehiometrijski odnos (tj. odnos soli (lS,4R)-c/^4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten- 1-metanola i sumporne kiseline) biće 2:1, ukoliko se radi o 1:1 soli (tj. kada je odnos (lS,4R)-c</>>4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola prema kiselini 1:1), i 1:1, ukoliko se radi o 2:1 soli (tj. kada je odnos (lS,4R)-cv>4-[2-amino-6-(ciklopropi lami no)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten- 1-metanola prema kiselini 2:1). Poželjno je da se mešanje obavi u rastvoru, još poželjnije u vodenom rastvoru organskog rastvaraća, poželjno na povišenoj temperaturi, još poželjnije na temperaturi refluksa odabranog sistema rastvarača. Kristali hemisulfata se formiraju nakon hlađenja reakcione smeše, opciono uz zasejavanje kristalima, kao što je ranije pomenuto. Ovaj postupak interkonverzije soli ima prednost u smislu čistoće jedinjenja ovog pronalaska koje se pri tome dobija.

[0034] Naročito pogodno svojstvo postupka konverzije gore pomenutih soli u hemisulfat je da konverzija dovodi do poboljšanja optičke čistoće, tj. manja je količina neželjenog (1R,4S) izomera u ovako dobijenom jedinjenju ovog pronalaska, nego što je bila u polaznoj soli.

[0035] Podesni rastvarači za upotrebu u postupcima ovog pronalaska su alkoholi, kao što je na primer, etanol ili propan-2-ol. Ovu rastvarači se mogu koristiti sami ili u smeši, opciono u prisustvu još nekog organskog rastvarača, kao što je aceton, ili u prisustvu vode sa kojom se stvara smeša vodenog organskog rastvarača.

[0036] Jedinjenje (lS,4R)-c</>5-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol se može sintetizovati u skladu sa European Patent Specification Number 0434450, ili alternativno u PCT Application No. PCT/GB/9500225, koji su ovde uključeni kroz ovo navođenje.

[0037] Sukcinatna so jedinjenja (lS,4R)-c</>>4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola se može sintetizovati u skladu sa PCT Patent Application No. PCT/GB95/02014, koja je ovde uključena kroz ovo navođenje.

[0038] Ovaj pronalazak je još opisan kroz primere koji slede, koji su njegova ilustracija a ne njegovo ograničenje.

[0039] U primeiima koji slede IMS označava industrijski metilovani špiritus (denaturisani alkohol), a IPA označava propan-2-ol.

[0040] Intermedijar 1

[0041] Dobijanje (lS,4R)-c/*-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola

[0042] (lS,4R)-c</>>-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol

[0043] hlorhidratna so (EP0344450 (80 g)) se zagreva oko 5 sati pod refluksom, u industrijskom metilovanom špiritusu (800 mL) sa ciklopropilaminom (110 mL). Smeša se ohladi na 70 do 75°C, a zatim se u kapima dodaje vodeni rastvor natrijum-hidroksida (10 M, 55 mL, 2 molarna ekvivalenta). Dobijena suspenzija se ohladi na 20 do 25°C, pa filtrira, a sakupljeni talog se opere sa IMS (2x60 mL). Sjedinjeni filtrati i tečnost od ispiranja se tretiraju sa aktivnim ugljem (8 G) i pomoćnim sredstvom za filtriranje Harbolite J2 (4 g), pa se zagreju na 40 do 50°C. Posle oko 0,5 sati smeša se ohladi na 15 do 20°C, a talog se odvoji filtracijom, opere sa IMS (2x160 mL i 1x80 mL), pa se sjedinjeni filtrati i tečnost od ispiranja koncentrišu destilacijom pod sniženim pritiskom do zaostale zapremine od oko 240 mL. Doda se IMS (560 mL), pa se smeša koncentriše pod

[0044] sniženim pritiskom do zaostale zapremine od oko 240 mL. Razblaživanje i koncentrisanje se ponovi, a dobijeni koncentrat se razblaži sa IMS (240 mL) i zagreje da bi se dobio konačni i rasvor koji je podeljen u četiri jednaka dela.

[0045] Jedan deo se koncentriše destilacijom pod sniženim pritiskom do zaostale zapremine od oko 60 mL. Doda se aceton (140 mL), pa se smeša ponovo koncentriše do oko 60 mL. Ovo razblaživanje i koncentrisanje se dvaput ponovi, dajući fluid zapremine oko 80 mL. Nastala suspenzija se ohladi na 0 do 5°C a proizvod se filtrira, opere hladnim (0 do 5°C) acetonom (2x40 mL) i osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao oranž čvrstu supstancu (16,8 g, 90%)); 'H-NMR (D<2>0) 5: 7,71 (s, 1, purin CH), 6,22 (m, 1, =CH), 5,93 (m, 1, =CH), 5,37 (m, 1, NCN), 3,61 (m, 2, OCH<2>), 3,04 (br m, 1, CH u ciklopropilu), 2,82 (br m, 1, CH), 2,80-2,70 (m, 1, CH), 1,58-1,50 (m, 1, CH), 0,90-0,60 (m, 4, 2xCH<2>u ciklopropilu).

[0046] Primer A

[0047] Dobijanje hemisulfatne soli (lS,4R)-c/«-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il] 2-ciklopenten-1 -metanola

[0048] Uz mešanje, smeša vode (25 mL) i IPA (100 mL) se zagreva na 45 do 55°C, pa se doda sukcinatna so (lS,4R)-c</5>-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola (VVO96/0644 (50 g)), i opere sa IPA (12,5 mL). Smeša se zagreva pod refluksom oko 0,5 sati, dok ne da bistar rastvor, a zatim ohladi na 65 do 70°C, pa se doda rastvor koncentrovane sumporne kiseline (6,07 g) u vodi (12, 5 mL). Doda se smeša IPA (37,5 mL) i vode (12,5 mL), pa se rastvor ohladi na 45 do 55°C, nakon čega se zaseje dodavanjem prave hemisulfatne soli (lS,4R)-c/5-4-1.2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola. Posle mešanja oko 1 sat na ovoj temperaturi, da bi se omogućila kristalizacija, doda se još IPA (300 mL), uz održavanje temperature smeše u opsegu 45 do 55°C. Ova suspenzija se tokom 2 sata ohladi na 0 do 5°C, pa se proizvod filtrira, opere sa IPA (2x75 mL) i osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinenje kao žućkasto obojen prah (34,3 g, 90%); ttoplj. 224-225°C (razlag.);<!>H NMR (DMSO-d<6>) 5: 6,67 (br m, 1, NH<2>), 6,13 (m, 1, =CH), 5,87 (m, 1, =CH), 5,40 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J=5,8Hz, 2, OCH<2>), 2,96 (br m, 1, CH u ciklopropilu), 2,87 (m, 1, CH), 2,67-2,57 (m, 1, CH), 1,65-1,55 (m, 1, CH), 0,84-0,64 (m, 2, 2xCH<2>u ciklopropilu).

[0049] Primer B

[0050] Dobijanje hemisulfatne soli (lS,4R)-c/s-4-[2-ainino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-cikIopenten-l-metanola

[0051] Uz mešanje, suspenzija sukcinatne soli (lS,4R)-c/<p->4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (WO96/06844 (1000 g)) u industrijskom metilovanom špiritusu (IMS) (7000 mL) zagreva se oko 0,5 sati pod refluksom dok se ne dobije bistar rastvor. Ovaj rastvor se ohladi na oko 70°C, pa se doda rastvor koncentrovane sumporne kiseline (121 g) u IMS (1000 mL). Posle zasejavanja sa pravom hemisulfatnom solju (lS,4R)-c</5>-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola, smeša se meša na oko 70°C i pusti se da proizvod kristališe. Posle oko 0,5 sata, smeša se tokom 2 sata ohladi na 20 do 30°C. Smeša se filtrira, kolač taloga se opere sa IMS (2x2000 mL) i osuši pod vakumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao žućkasto obojen prah (764 g, 92%) sa identičnim spektrom onome koji je dobijen po postupku Primera A.

[0052] Primer C

[0053] Dobijanje hemisulfatne soli (lS,4R)-c/#-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten- 1-metanola

[0054] Suspenzija sukcinatne soli (lS,4R)-c/5--4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola (10 g) u inustrijskom metilovanom špiritusu (IMS) (30 mL) i vodi (5 mL) se zagreva pod refluksom oko 0,5 sati, dajući bistar rastvor. Rastvor se ohladi na 55 do 65°C, pa se doda rastvor koncentrovane sumporne kiseline (1,21 g) u vodi (3,5 mL), a nakon toga smeša IMS (7,5 mL) i vode (2,5 mL). Rastvor se još ohladi, na 45 do 50°C, pa se tokom 0,25 sati smeši dodaje aceton (80 mL), unutar ovog opsega temperature. Nastala suspenzija se tokom 1 sat ohladi na 0 do 5°C. Proizvod se filtrira, opere acetonom (2x10 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao žućkasto obojen prah (6,28 g, 82%) koji je spektroskopski identičan sa proizvodom iz primera A.

[0055] Primer D

[0056] Dobijanje hemisulfatne soli (lSr4R)-c/*-4-[2-amino-6-(cikIopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola

[0057] (lS,4R)-c</5^>4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol (Intermedijar 1) (5,98 g) se suspenduje u IMS (40 mL), pa se suspenzija oko 0,5 sata zagreva pod refluksom. Smeša se ohladi na 70 do 75°C, pa se u kapima dodaje smeša rastvora koncentrovane sumporne kiseline u IMS (10 M, 1,03 mL, 0,5 molarni ekvivalent) i IMS (10 mL), i nastala suspenzija se ohladi na 0 do 5°C. Proizvod se izoluje filtriranjem, opere sa IMS (2x12 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetio žutu supstancu (6,15 g, 88%), spektra identičnog onome za proizvod Primera A.

[0058] Primer E

[0059] Dobijanje hemisulfatne soli (lS,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cikIopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola

[0060] Sledeća porcija rastvora Intermedijara 1 u IMS, se zagreje na 75 do 80°C, kako bi se obezbedilo kompletno rastvaranje. Ovaj rastvor se ohladi na 70 do 75°C, pa se u kapima dodaje rastvor sumporne kiseline (3,90 g) u IMS (30 mL), dajući suspenziju oranž boje. Smeša se tokom 2 sata ohladi na 0 do 5°C, pa se proizvod filtrira, opere sa IMS (2x40 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto/oranž supstancu (17,7 g, 76%) sa identičnim spektrom proizvodu Primera A.

[0061] Suspenduje se 0,5 g ovog proizvoda u smeši izopropanola (IPA) (40 mL) i vode (10 mL), pa se 0,5 sata zagreva pod refluksom, i zatim ostavi da se ohladi na 55 do 60°C, nakon čega se zaseje dodatkom prave hemisulfatne soli (lS,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola. Suspenzija se još ohladi, na 0 do 5°C, i temperatura se oko 1 sat održava. Talog se filtrira, opere sa IPA (2x5 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao prah boje kože (4,4 g, 88%), sa identičnim spektrom proizvodu Primera A.

[0062] Primer F

[0063] (lS,4R)-o«-4-[2-ainino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol benzoat so

[0064] Hlorhidratna so (lS,4R)-c/s-4-[2-amino-6-hloro-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (EP0434450 (70 g)) se zagreva oko 4 sata pod refluksom u IMS 9700 mL) i ciklopropilaminu (94,5 mL). Rastvor se ohladi na 45 do 50°C, pa se tretira sa pomoćnim sredstvom za filtriranje Harbolite J2 (3,5 g) i aktivnim ugljem (7 g). Posle oko 0,5 sata, smeša se ohladi na 20 do 25°C i filtrira. Čvrste supstance se isperu sa IMS (2x140 mL), a sjedinjeni filtrati i tečnost od ispiranja se koncentrišu destilacijom pod sniženim pritiskom do zapremine od oko 210 mL. Posle razblaživanja sa IMS (490 mL) rastvor se ponovo koncentriše do oko 210 mL. Razblaživanje i koncentrisanje se još jedanput ponovi, a konačni koncentrat se podeli u sedam jednakih delova.

[0065] Jedan deo se razblaži sa IMS (80 mL), pa zagreje dok se ne ostvari potpuno rastvaranje. U jednoj porciji doda se benzoeva kiselina (4,85 g), pa se smeša zagreva na 70 do 75°C dok se potpuno ne rastvori, a zatim se ostavi da se lagano hladi. Na 40 do 45°C smeša se zaseje dodavanjem pravih kristala soli benzoata (lS,4R)-c</>>4-[2-arnino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola, pa se smeša dalje ohladi na 0 do 5°C. Talog se filtrira, opere sa IMS (2x20 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu supstancu (8,7 g, 64%), t.toplj. 156-157°C;<J>H NMR (DMSO-d<6>) 5: 7,95 (m, 2, benzoatski CH), 7,63 (m, 1, benzoatski CH), 7,61 (s, 1, purinski CH), 7,50 (m, 2, benzoatski CH), 7,28 (br m, 1, NH), 6,11 (m, 1, =C), 5,86 (m, 1, =CH), 5,81 (br m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J=6,0Hz, 2, OCH<2>), 3,04 (br m, 1, CH ciklopropila), 2,87 (br m, 1 CH), 2,65-2,55 (m, 1, CH), 1,63-1,53 (m, 1, CH), 0,70-0,54 (m, 4, 2xCH<2>ciklopropila).

[0066] Primer G

[0067] Dobijanje hemisulfatne soli (lS,4R)-c/5-4-[2-amino-6-(ciklopropiIamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola

[0068] Suspenzija benzoatne soli (lS,4R)-c/5,-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (5 g) u IPA (25 mL) se zagreje na 60 do 65°C. Doda se rastvor koncentrovane sumporne kiseline (0,64 g) u vodi (1,25 mL), a nastala zamućena suspenzija se zagreje na 70 do 75°C. Smeša se ohladi na 20 do 25°C i filtrira. Talog se opere sa IPA (2x10 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu supstancu (3,57 g, 87%), identičnog spektra proizvodu Primera A.

[0069] Primer H

[0070] Dobijanje glutaratne soli (lS,4R)-r/s-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il] -2-ciklopenten-l-metanola

[0071] Hlorhidratna so (lS,4R)-c</>5-4-[2-amino-6-hloro-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (EP0434450) (25 g) se zagreva pod refluksom oko 4 sata, u IMS (250 mL) i ciklopropilaminu (30 mL). Rastvor se ohladi na 45 do 50°C, razblaži sa IMS (75 mL), pa tretira aktivnim ugljem (1 g) i pomoćnim sredstvom za filtriranje Harbolite J2 (0,5 g). Posle oko 1 sat, smeša se ohladi na 20 do 25°C, pa se filtrira. Čvrste supstance se operu sa IMS (50 mL), a sjedinjeni filtrati i tečnost od ispiranja se razblaže sa IMS (150 mL), pa se koncentrišu destilovanjem pod sniženim pritiskom na oko 75 mL. Smeša se razblaži sa IMS (90 mL), pa se ponovo koncentriše na oko 75 mL. Postupak razblaživanja i koncentrisanja se ponovi još dva puta. Konačni koncentrat se razblaži sa IMS (75 mL), pa se zagreva na 70 do 75°C, dajući rastvor. Ovome se doda rastvor glutarne kiseline (13 g) u IMS (75 mL), koji je prethodno zagrejan na 70 do 75°C. Smeša se još razblaži sa IMS (25 mL), pa se tokom 2 sata ohladi na oko 25°C. Smeša se još ohladi, na 0 do 5°C, meša oko 2 sata, pa filtrira. Proizvod se opere sa IMS (2x50 mL) i osuši pod vakuumom na oko 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetio mrku supstancu (27,1 g, 78%); ttoplj. 184-188°C.<>>H-NMR (DMSO-d<6>) 8: 7,60 (s, 1, purinski CH), 7,27 (br m, 1, NH), 6,10 (m, 1, =CH), 5,86 (m, 1, =CH), 5,82 (br m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,44 (d, J=5,9Hz, 2, OCH<2>), 3,04 (br m, 1, CH ciklopropila), 2,87 (br m, 1, CH), 2,65-2,55 (m, 1, CH), 2,24 (t, J=7,2Hz, 4, gjutaratski 2xCH<2>), 1,70 (m, J=7,2Hz, 1, glutaratski CH<2>), 1,62-1,54 (rn, 1, CH), 0,680,54 (m, 4, 2xCH<2>ciklopropila).

[0072] Primer I

[0073] Dobijanje hemisulfatne soli (lS,4R)-c/5-4-[2-amino-6-(ciklopropiIamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola

[0074] Suspenzija glutaratne soli (lS,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (20 g) u smeši IPA (80 mL) i vode (20 mL), zagreva se pod refluksom, dajući rastvor. Ovaj rastvor se ohladi na oko 75°C, pa se doda raastvor koncentrovane sumporne kiseline (2,4 g) u vodi (5 mL). Nastali rastvor se razblaži sa smešom IPA (16 mL) i vode (4 mL), pa zatim sa IPA (20 mL). Rastvor se ohladi ma 50 do 55°C, zaseje dodavanjem prave hemisulfatne soli (lS,4R)-c/s-4-[2-arnino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola, pa se oko 30 min meša. Nastaloj suspenziji se tokom 15 min dodaje IPA (160 mL), pa se suspenzija ostavi da se tokom 2 sata ohladi na oko 25°C, a zatim na 0 do 5°C. Posle još 2 sata mešanja proivod se filtrira, opere sa IPA (2x40 mL) i osuši pod vakuumom na oko 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetio mrku supstancu (14,98 g, 93%), sa identičnim spektrorm proizvodu Primera A.

[0075] Primer J

[0076] Dobijanje hemisulfatne soli (lS,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola iz sukcinatne soli, u prisustvu njenog

[0077] enantiomera

[0078] Smeša (lS,4R)-c</>>4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-cik!openten-l-metanol-sukcinatne soli i njenog enantiomera (134 g), koja ima odnos enantiomera 97,5:2,5 utvrđen hiralnom HPLC (eluent 1,0 VA7 acetonitril u vodenom 0,05 M kalijum-fosfatnom puferu, pH 6,5; kolona ChromTech Chiral-AGP, 100x4,0 mm; protok 1,0 mL/min; detekcija na 220 nm), suspenduje se u izopropanolu (IPA) (302 mL) i vodi (67 mL), pa se zagreva pod refluksom do bistrog rastvora. Rastvor se ohladi na 75 do 80°C, pa se doda rastvor koncentrovane sumporne kiseline (16,26 g) u vodi (33,5 mL) i rastvor se izbistri toplom filracijom, a zatim kroz filter ispire sa smešom IPA i vode (3:1, 134 mL). Filtrati i tečnost od ispiranja se ohlade na 45 do 50°C, pa se zaseju dodavanjem prave hemisulfatne soli (lS,4R)-c;5-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola. Doda se još IPA (804 mL) u ovom opsegu temperature, pa se nastala suspenzija ohladi na 0 do 5°C. Suspenzija se filtrira, a proizvod ispere sa IPA (2x200 mL), pa se osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu kristalnu supstancu (75 g, 68%).

[0079] Analiza proizvoda hiralnom HPLC (pod gornjim uslovima) pokazala je da je odnos enantiomera 99,2:0,8.

[0080] Niz sličnih eksperimenata je obavljen na nivou od 8 3 koristeći različite odnose enaniomera u ulaznoj sukcinatnoj soli, sledeći isti eksperimentalni protokol. Rezultati su sumirani u nastavku u obliku tabele:

[0081] Primer K

[0082] Dobijanje hemisulfatne soli (lS,4R)-c/£-4-[2-amino-6-(cikIopropilamino)-9H-purin-9-iI]-2-ciklopenten-l-metanola iz glutaratne soli, u prisustvu njenog

[0083] enantiomera

[0084] Smeša (lS,4R)-c-/>4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol-gjutaratne soli i njenih enatiomera (100 g), sa odnosom enantiomera 98,6:1,4, koji je određen hiralnom hromatografijom (pod uslovima kao u Primeru J) suspenduje se u izopropanolu (IPA) (400 mL) i vodi (100 mL), pa se zagreva pod refluksom, dajući bistar rastvor. Rastvor se ohladi na 70 do 75°C, pa se doda rastvor koncentrovane sumporne kiseline (12,01 g) u vodi (25 mL), a nakon toga smeša IPA i vode (4:1, 100 mL), pa zatim IPA (100 mL). Rastvor se ohladi na 50 do 55°C pa zaseje sa pravom hemisulfatnom soli (lS,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola. Doda se još IPA (800 mL) u ovoj oblasti temperature, pa se nastala suspenzija ohladi na 0 do 5°C. Suspenzija se zatim filtrira, a proizvod se opere sa IPA (2x200 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu kristalnu supstancu (72 g, 90%).

[0085] Analiza proizvoda hiralnom HPLC (pod uslovima kao u Primeru J) pokazuje da je odnos enantiomera bio 99,6:0,4.

[0086] Primer L

[0087] Dobijanje salicilatne soli (lS,4R)-c/£-4-[2-amino-6-(cikIopropilamino)-9H-purin-9-il|-2-ciklopenten-1-metanola

[0088] (lS,4R)-c</>>4-[2-amino-6-(cikIopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol

[0089] (Intermedijar 1) (1,0 g) i salicilna kiselina (0,482 g) se zagrevaju u IMS (oko 25 mL) dok se ne stvori bistar rastvor. Ovaj se ostavi da se ohladi do oko 20°C, a nastala suspenzija se filtrira, a čvrst proizvod osuši pod vakuumom na 40°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu supstancu (1,163 g, 78%); t.toplj. 195-198°C;<:>H-NMR (DMSO-d<6>) 8: 7,78 (d, J=7,7H<z>, IH, aromatski CH), 7,66 (s, IH, purinski CH), 7,66 br m, IH, NH), 7,43-7,48 (m, IH, aromatski CH), 6,85-6,92 (m, 2H, 2xaromatski CH), 6,11 (m, IH, =CH), 6,11 (br m, IH, OH), 5,87 (m, IH, =CH), 5,40, (m, IH, NCH), 3,45 (m, 2H, OCH<2>), 3,03 (br m, IH, CH ciklopropila), 2,87 (m, IH, CH), 2,55-2,65 (m, IH, CH), 1,63-1,55 (m, IH, CH), 0,73-0,58 (m, 4xCH<2>ciklopropila).

[0090] Ovako dobijena salicilatna so se može konvertovati u željenu hemisulfatnu so po analognom postupku onome koji je opisan u Primeru G za konverziju benzoatske soli u hemisulfatnu so.

[0091] Primer M

[0092] Dobijanje monosulfatne soli (lS,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9- il]-2- ciklopenten-1- metanola

[0093] Uz mešanje, suspenzija(lS,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (10,0 g) u industrijskom metilovanom špiritusu (IMS) (40 mL), zagreje se na 60°C dok se ne dobije bistar rastvor. Rastvor koncentrovane sumporne kiseline (6,99 g) u IMS (15 mL) se u kapima dodaje, a smeša se oko 0,25 sati zagreva pod refluksom da bi se još jednom dobio bistar rastvor. Ova smeša se tokom 1 sata ohladi na 20 do 30°C, uz kristalizaciju koja se odigrava za vreme hlađenja. Ova suspenzija se tokom 0,25 sati još ohladi, na 0 do 5°C, pa se 1 sat meša u ovoj oblasti temperature. Proizvod se filtrira, opere sa IMS (2x15 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao fini beli prah (9,07 g, 67,5 %);<*>H-NMR (DMSO-d<6>) 6: 0,78 (2H, m), 0,93 (2H, m), 1,10 (3H, t J=7,l Hz)(etanol), 1,63 (IH, d, J=13,8, 5,5Hz), 2,64 (IH, dt, J=13,8, 8,8 Hz), 2,8-3,0 (3H, br m), 3,46 (2H, m), 5,4-7,8 (b, zamenljivo, ), 8,0 (IH, s).

[0094] Primer N

[0095] Dobijanje hemisulfatne soli (lS,4R)-c/*-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-iI] -2-cikIopenten- 1-metanola

[0096] Uz mešanje, suspenzija monosulfatne soli (lS,4R)-c</>>4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola (5,00 g) i (lS,4R)-c/>4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2- ciklopenten- 1-metanola u izopropanolu (IPA) (30 mL) i vodi (10 mL), zagreva se oko 0,25 sati pod refluksom, dok se ne dobije bistar rastvor. Rastvor se ohladi na 50 do 55°C, pa se tokom oko 0,25 sati dodaje IPA (40 mL) uz održavanje temperaure na 50 do 55°C. Tokom dodavanja dolazi do kristalizacije. Smeša se tokom 1 sata ohladi na 20 do 30°C, a zatim tokom oko 0,25 sati još ohladi, na 0 do 5°C, pa se 1 sat meša u ovoj oblasti temperature. Proizvod se filtrira, opere sa IPA (2x10 mL) i osuši pod vakuumom na 40 do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje kao fini beli prah (5,17 g, 59,1%), sa identičnim spektrom proizvodu Primera A.

[0097] Primer 1: Formulacije tableta

[0098] Sledeće formulacije A, B i C su dobijene vlažnom granulacijom sastojaka sa rastvorom povidona, iza koga sledi dodavanje magnezijum-stearata i komprimovanje.

[0099] Formulacija A

[0100]

Formulacija B

[0101] Formulacija Cl ( Formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem)

[0102] Ova formulacija se dobija vlažnom granulacijom sastojaka (datih niže) sa rastvorom povidona, nakon čega sledi dodavanje magnezijum-stearata i komprimovanje.

[0103] Kapsule se dobijaju dispergovanjem aktivnog sastojka u lecitinu i ulju odkikiirikija, pa se disperzija puni u meke, elastične želatinske kapsule.

[0104] Formulacija C ( kapsula sa kontrolisanim oslobađanjem)

[0105] Sledeća formulacija za kapsule sa kontrolisanim oslobađanjem se dobija ekstrudovanjem sastojaka a, b i c uz upotrebu ekstrudera, pa zatim sferonizacijom ekstrudata i sušenjem. Suve pelete se zatim prevlače sa membranom za kontrolisano oslobađanje (d) i pune u dvodelne kapsule od tvrdog želatina.

[0106] Formulacija D ( tablete prevučene filmom)

[0107] Tableta prevučena filmom se dobija korišćenjem postupka direktnog komprimovanja. Hemisulfatna so (lS,4R)-c</>5<^>4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola se proseje, pa pomeša sa mirkokrisalnom celulozom i natrijum-skrobgjikolatom. Zatim se proseju i umešaju magnezijum-stearat i koloidni silicijum-dioksid sa ostalim sastojcima. Smeša se komprimuje u tablete koje se zatim prevlače, koristići standardnu tehnologiju prevlačenja filmom.

Prevlaka za tablete

[0108] Masa koloidnog silicijum-dioksida prisutna u tableti može da varira do 0,8 mg.

[0109] Primer 2: Formulacija za injekcije

[0110]

[0111] Aktivni sastojak se rastvori u većini fosfatnog pufera (35-40°C), zatim se dopuni zapremina, pa se filtrira kroz sterilni mikroporozni filter u sterilne fiole od žutog stakla, od 10 mL (tip 1), pa se zatvore sterilnim poklopcem i zapečate.

[0112] Primer E: Intramuskularne injekcije

[0113]

[0114] Aktivni sastojak se rastvori u glikofurolu. Zatim se doda benzil alkohol i rastvori, pa se doda voda do 3 mL. Smeša se zatim filtrira kroz sterilni mikroporozni filter, pa se zatvore staklene fiole od 3 mL (tip 1).

[0115] Primer 4: Sirup u suspenziji

[0116]

[0117] Natrijum-benzoat se rastvori u delu prečišćene vode, pa se doda rastvor sorbitola. Aktivni sastojak se doda, pa disperguje. U glicerinu se disperguje zgušnjivač (disperzibina celuloza). Dve disperzije se pomešaju i dopune do tražene zapremine sa prečišćenom vodom.

[0118] Primer 5: Supozitorije

[0119]

[0120] Aktivni sastojak se koristi kao prah, pri čemu najmanje 90% čestica su prečnika 63</>zm ili manjeg.

[0121] Petina Witepsol-a H15 se rastopi u sudu sa oblogom koju greje para, najviše na 45°C. Aktivni sastojak se proseje kroz sito od 200</>xm, pa se doda rastopljenoj bazi uz mešanje, koristeći silverson sa glavom za sečenje, sve dok se ne dobije ujednačena disperzija. Smeša se održava na 45°C, pa se suspenziji doda preostali Witepsol H15 i meša se sve dok se ne dobije homogena smeša. Cela suspenzija se propusti kroz sito od 250 /j.m od nerđajučeg čelika, pa se uz kontinualno mešanje ostavi da se ohladi do 45°C. Na temperaturi od 38 do 30°C 2,02 g smeše se puni u podesne plastične kalupe. Supozitorije se ostave da se ohlade do sobne emperature.

[0122] Primer 6: Pesarije

[0123]

[0124] Aktivni sastojak se koristi kao prah, pri čemu najmanje 90% čestica ima prečnik. 63 p,m ili manji.

[0125] Gornji sastojci se direktno pomešaju, a pesarije se dobijaju direktnim presovanjem nastale smeše.

[0126] Primer 7: Površinske formulacije

[0127]

[0128] Rastvori se aktivni sastojak u smeši prečišćene vode i glicerina, pa se zagreje do 70°C. Ostali sastojci se zagreju na 70°C. Ova dva dela se pomešaju i emulguju. Ohlade se i pune u kontejnere.

Claims

1. Hemisulfat, naznačen time, što je so (lS,4R)-cz's-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola ili njegovog solavata.

2. 2., Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se koristi u medicini.

3. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1, naznačena time, što je za proizvodnju medikamenata za lečenje virusnih infekcija.

4. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 3, naznačena time, što je pomenuta virusna infekcija HIV ili HBV infekcija.

5. Postupak dobijanja jedinjenja prema Zahtevu 1, naznačen time, što se sastoji od: mešanja sumporne kiseline i (lS,4R)-czs-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola u stehiometrijskom odnosu približno 1:2.

6. Postupak dobijanja jedinjenja prema Zahtevu 1, naznačen time, što se sastoji od: smeše (lS,4R)-cw-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanol-sulfata (1:1 so) i (lS,4R)-cw-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola, suštinski u molskom odnosu 1:1.

7. Postupak dobijanja jedinja prema Zahtevu 1, naznačen time, što se sastoji od mešanja sumporne kiseline i soli (1S, 4R)-c/s-4-[2-amino-6- (ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-CLklopenten-1 -metanola, koji se razlikuje od hemisulfatne soli.

8. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što su pomenuta sumporna kiselina i pomenuta so prisutne u približnom stehiometrijskom odnosu potrebnom da nastane željeno jedinjenje.

9. Postupak prema bilo kojem od Zahteva 7 ili 8, naznačen time, što je so (1 S,4R)-c«-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola, so sa dikarboksilnom kiselinom.

10. Postupak prema Zahtevu 9, naznačen time, što se pomenuta so dikarboksilne kiseline bira iz grupe koju čine sukcinat, glutarat, hemisuberat, adipat, fumarat, hemisebakat i pimelat, i bilo koja njihova smeša.

11. Postupak prema bilo kome od Zahteva 7 ili 8, naznačen time, što se so (lS,4R)-cw-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola bira iz grupe koju čine soli benzoat i salicilat, i bilo koja njihova smeša.

12. Postupak prema bilo kojem od Zahteva 7 do 11, naznačen time, što je optička čistoća hemisulfata veća od iste za početnu so.

13. Farmaceutska formulacija, naznačena time, što sadrži jedinjenje prema Zahtevu 1 ili 2, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

14. Farmaceutska formulacija prema Zahtevu 13, naznačena time, što je u formi tablete, kapsule ili tečne formulacije.

15. Farmaceutska formulacija prema Zahtevu 13, naznačena time, što je za parenteralno ordiniranje.

16. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od Zahteva 13 do 15, naznačena time, što sadrži dodatno jedan ili više terapeutskih agenasa koji se biraju iz grupe koja se sastoji od inhibitora nukleozida reversne transkriptaze, inhibitora ne-nukleozida reversne transkriptaze, inhibitora proteze, imuno modulatora i interferona.

17. Dikarboksilatna so (lS,4R)-c«-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola, naznačena time, što se pomenuti dikarboksilat bira iz grupe koju čine glutarat, adipat, fumarat, hemisebakat i pimelat.

18. Glutarat, naznačen time, što je to so (lS,4R)-cw-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanola.

19. Monosulfat, benzoat ili salicilat, naznačen time, što je to so (1S,4R)-cw-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-l-metanola.