RS50054B

RS50054B - Kompozicije oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem

Info

Publication number: RS50054B
Application number: YUP-2005/0408A
Authority: RS
Inventors: Benjamin OSHLACK; Mark Chasin; John Joseph Minogue; Robert Francis Kaiko
Original assignee: Euro-Celtiqwe S.A.,
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1993-05-21
Publication date: 2008-11-28
Also published as: HU227518B1; YU49495B; ZA929227B; US20040185098A1; FI116658B; DE69233778D1; FI933330A7; EP1774969A3; MX9302968A; EP1810679A3; DK1325746T3; EP0722730A1; HU227515B1; DE69233326D1; DK1327446T4; RU2122411C1; CN1245958C; HK1051803A1; BG61753B1; HU0302920D0

Abstract

Postupak proizvodnje formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem koja sadrži so oksikodona inkorporisanu u matricu sa kontrolisanim oslobađanjem, naznačen time, što se (a) formiraj u granule koj e sadrže bar jednu vodorastvornu akrilnu smolu i so oksikodona, vlažnom granulacijom sa vodom; (b) mešaju granule koje sadrže akrilnu smolu sa bar jednim C12-C36alifatskim alkoholom; gde pomenuta formulacij a sadrži 1.0. do 160 mg soli oksikodona; pomenuti alifatski alkohol je stearil alkohol i formulacija se sastoji od 20 težinskih % (uiukupne formulacije) stearil alkohola. Prijava sadrži još 25 zahteva.

Description

KOMPOZICIJE OKSIKODONA SA KONTROLISANIM OSLOBAĐANJEM

Istraživanja dnevnih doza opijatskih analgetika

potrebnih za suzbijanje bola pokazuju da je potreban osmostruki

opseg dnevnih doza da bi se suzbio bol kod približno 90%

pacijenata. Ovaj izuzetno veliki opseg odgovarajućih doza Cini

da proces titracije zahteva mnogo vremena i velika sredstva, a i

da ostavlja pacijenta bez prihvatljivog suzbijanja bolova u toku

neprihvatljivo dugog vremena.

Kod suzbijanja bolova opijatskim analgeticma uopSteno

je primećeno i saopSteno da postoje! znatne pojedinačne razlike u

reagovanju na jednu datu dozu jednog određenog leka, pa se zato i

javljaju znatne razlike u pogledu doza opijatskih analgetika potrebnih da se suzbije bol bez neprihvatljivih sporednih delovanja.

To zahteva veliki napor od strane klicniCkog osoblja kod određiva-

nja odgovarajaće doze kod pojedinačnih pacijenata pomoću dugotraj-

nog procesa titriranja, Sto2ahteva pažljivu procenu i terapeut-

skog i sporednog delovanja i podešavanje doziranja u toku perioda

od nekoliko dana, ponekad i dužih, pre no Sto se odredi odgovara-

juća ddz-a> U 3. izdanju Principa upotrebe analgetika za suzbijanja

akutnih bolova i bolova od raka Američkog druSta za proučavanje

bolova (American Pa,in Societv) kaže se. "da treba znati da optimal-

na doza analgetika mnogo varira od pacijenta do pacijenta. Studije

su pokazale da u svim starosnim grupama postoje ogromne razlikeu

dozama opi jata potrebnim za otklanjanje bolova, Cak i kod pacijenata koji nisu nikada primali opijate, a imaju identiCne hirurSke

lezi je.... Ta velika različitost izaziva potrebu da se piSu recep-

ti za analgetike koji ukljuCuju obezbeđivanje dopunskih doza, i

upotrebu intravenoznih preparata i infuzija da bi se obezbedilo

brzo stiSavanje jakih bolova.... Svaki analgetik proverite na od-

govarajući naCin titriranjem doze... pre prelaska na drugi Jek."

Zbog toga bi leCenje opijahskim analgeticima koje prihvatljivo suzbija bol u okviru znatno užeg opsega dnevnih doza bitno poboljSalo efikasnostikvalitet suzbijanja bola.

Poznato je od ranije da se preparati sa kontrolisanim

ispuštanjem opijatskih analgetika, kao Sto su morfijum, hidromorfijum ili njihove soli, mogu pripremiti u nekoj pogodnoj matrici.

Tako na primer, američki patent br. 4,790,341 <Goldie), vlasništvo

vlasnika ovog pronalaska, opisuje hidromorfijumske preparate, kod

kojih je brzina rastvaranja in vitro oblika doziranja, merenih

tzv. Postupkom pomoću lopatica (USP Paddle Method) pri 100 min 1u

900 ml vodenog rastvora pufera (pH između 1,6 i 7,2) na 37°C, iz-

među 12,5 i 42,5X (mas.) hidromorf i juma ispuštenog posle 1 časa,

između 25 i 55% (mas.) ispuštenog posle 2 časa, između 45 i 75X

(mas.) ispuštenog posle 4 Časa i između 55 i 85% (mas.) ispuštenog

posle 6 Časova.

Cilj je prikazanog pronalaska da se ostvari postupak za

bitno poboljšanje efikasnosti i kvaliteta suzbijanja bola.

Drugi je cilj prikazanog pronalaska da se ostvari preparat opijatskih analgetika koji bitno poboljšava efikasnosti

kvalitet suzbijanja bolova.

Dalji je cilj pronalaska da se ostvari postupak i preparat (i) koji bitno sužavaju približno osmostruki opseg dnevnih

doza potrebnih za suzbijanje bola kod približno 90% pacijenata.

Sledeći je cilj pronalaska da se ostvari postupak i

preparat(i) kojićebitno smanjiti različitost dnevnih doza i zahteva za formulacije potrebnih za suzbijanje bola kod u suStini

svih pacijenata.

Takode je cilj prikazanog pronalaska da se ostvari

postupak za suStinsko skraćivanje vremena i sredstava potrebnih za

titraciju pacijenata, koje treba osloboditi bola, u pogledu opijatskih analgetika.

Isto tako je cilj prikazanog pronalaska da se ostvari

kontrolisano ispuštanje opijatskih preparata koji imaju suštinski

manje varijacije od pacijenta do pacijenta u pogledu doze opijat-

akog analgetika potrebne da suzbije bol bez neprihvat1jvog sporednog delovanja.

Navedeni i drugi ciljevi ostvareni su prikazanim pronalaskom koji se odnosi na čvrsti oblik doziranja sa kontrol i sanim

ispuštanjemisa oralnim uzimanjem, pri Cemu taj oblik doziranja

sadrži oko 10 do oko 40 mg oksikodona ili neke njegove soli u jednoj matrici, kod koga je brzina rastvaranja oblika doziranja in

vitro merenih tzv. Postupkom pomoću lopatica (USP Paddle Method)

pri 100 min<-1>u 900mlvodenog rastvora pufera (pH između 1,6 i

7,2) na 37°C, između 12,5 i 42,5% (mas.) oksikodona ispuštenog

posle 1 Časa, između 25i56% (mas.) oksikodona ispuštenog posle 2

Časa, između 45 i 75% (mas.) oksikodona ispuštenog posle 4 Časa i

između 55i85% (mas.) oksikodona ispuštenog posle 6 Časova, pri

Čemu je brzina ispuštanja in vitrousuStini nezavisna od pH, tako

da se maksimalni nivo oksikodona u plazmi ostvaren in vivo javlja

između 2 i 4,5 Časova nakon davanja oblika doziranja.

USP Paddle Method je "Postupak pomoću lopatica" opisan,

na primer, u U.S. Pharmacopoeia XXII (1990).

U ovom opisu izraz "u suštini nezavisna od pH" znaCi da

je razlika, u ma kom datom trenutku, između količine oksikodona

ispuštene pri, na primer, pH 1,6, i koliCine ispuštene pri nekom

drugom pH, na primer, pH 72 (mereno in vitro koristeći postupak

pomoću lopatica pri 100 min<-1>u 900 ml vodenog rastvora pufera),

jednaka 10% (mas.) ili manja. Pri tome je ispuštena koliCina, u

svim slućajevima, srednja vrednost bar triju eksperimenata.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na jedan postupak

za suštinsko smanjenje opsega dnevnih doza potrebnih da se suzbije

bol kod približno 90% pacijenata, koji obuhvata davanje jednog

preparata oralnog oblika doziranja sa kontrolisanim ispuštanjem

koji sadrži od oko 10 do oko 40 mg oksikodona ili neke njegove so-

li, pri Cemu ti preparati obezbeđuju srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od oko 6 do oko 60 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 2 do oko 4,5 Časova nakon davanja, i

srednju minimalnu koncentraciju u plazmi od oko 3 do oko 30 ng/ml

usrednjem vremenskom intervalu od oko 10 do oko 14 Časova nakon

ponovljenog "ql2h" (tj. svakih 12 Časova) davanjauuslovima stabilisanog stanja.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na postupak za

bitno smanjenje opsega dnevnih doza potrebnih za suzbijanje bola

kod,usuStini, svih pacijenata, koji obuhvata davanje jedne for-

mulacljm za Čvrsti oralni oblik doziranja sa regulisanim ispušta-

njem, koja sadrži do oko 160 mg oksikodona ili neke njegove soli,

pri Cemu taj preparat obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju

oksikodona u plazmi od oko 240 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 2 do oko 4,5 Časova nakon davanja, i srednju minimalnu

koncentraciju u plazmi od oko 120 ng/ml u srednjem vremenskom

intervalu od oko 10 do oko 14 Časova nakon ponovljenog "ql2h" <tj.

svakih 12 Časova) davanja u uslovima stabilisanog stanja.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na jedan preparat

oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem koji sadrži od oko 10 do

oko 40 mg oksikodona ili neke njegove soli, pri Cemu taj preparat

obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od

oko 6 do oko 60 ng/mlusrednjem vremenskom intervalu od oko 2 do

oko 4,5 Časova nakon davanja, i srednju minimalnu koncentraciju u

plazmi od oko 3 do oko 30 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od

oko 10 do oko 14 Časova nakon ponovljenog "ql2h" <tj. svakih 12

Časova) davanja u uslovima stabilisanog stanja.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na preparat oksikodona sa regulisanim ispuštanjem, koji sadrži do oko 160 mg oksikodona ili neke njegove soli, pri Cemu taj preparat obezbeđuje

srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od oko 240

ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 2 do oko 4,5 Časova

nakon davanja, i srednju minimalnu koncentraciju u plazmi od oko

120 ng/mlusrednjem vremenskom intervalu od oko 10 do oko 14

Časova nakon ponovljenog "ql2h" (tj. svakih 12 Časova) davanja u

uslovima stabilisanog stanja.

Priloženi crteži su ilustracija "izvođenja pronalaska i

nije im cilj da ograničavaju opseg pronalaska obuhvaćen patentnim

zahtevima.

Slike 1 do 4 su dijagrami koji prikazuju krive delovanja u funkciji vremena za razlike intenziteta bola i otklanjanja

bola za primer 17, a

slika 5 je dijagram koji prikazuje srednju koncentraciju u plazmi oksikodonskog preparata pripremljenog u skladu sa ovim

pronalaskom i jedan reperni standard za studiju.

NeoCekivano je otkriveno da oksikodonski preparati sa

kontrolisanim ispuštanjem, Ci ja se zaStita traži ovom prijavom,

prihvatljivo suzbijaju bol unutar jednog znatno užeg opsega, pri-

bližno Četverostrukog (10 do 40 mg svakih 12 Časova, preko celog

dana), doziranja kod približno 70% pacijenata. To je potpuno su-

protno približno osmostrukom opsegu potrebnom za približno 90% pacijenata za opijatske analgetike u celini.

Primena 12-Casovnih doza od oko 10 do oko 40 mg oksikodona sa kontrolisanim ispu&tanjem za suzbijanje bola kod približno

90% pacijenatauodnosu na Siri opseg doziranja kod drugih m/j-ago-

nistiCkih analgetika, koji su indicirani za umereni do jakog bola,

jedan je primer jedinstvenih karakteristika prikazanog pronalaska.

Takođe se podrazumeva da će se i preostalim 10% pacijenata uspeSno

pomoći 12-toCasovnim regulisanim ispuštanjem oksikodona unutar jednog relativno užeg opsega doziranja nego Sto je sluCaj kod prime-

ne drugih sliCnih analgetika. U suStini svima od preostalih 10%

pacijenata kojima se nije pomoglo'dozama oksikodona sa regulisanim

ispuštanjem od 10 dO 40 mg svakih 12 Časova, pomoći će se koriSće-

njem doza većih od 40 mg na svakih 12 Časova, sve do 160 mg svakih

12 Časova, koristeći bilo koji broj, ili umnoSke, jaCine preparata, kao Sto su jediniCne doze od 10, 20, 40, 80 i 160 mg ili njihove kombinacije. Nasuprot tome, primena drugih sliCnih analgetika

kao Sto je morfijum zahtevala bi Siri opseg doziranja da bi se po-

moglo preostalim 10% pacijenata. Tako su, na primer, zapažene dne-

vne doze oralnog ekvivalenta morfijumauopsegu od 1 do preko 20

g. Sl-iCno tome, bili bi potrebni veliki opsezi doziranja za oralni

hi dromorfi jum.

Morfijum, koji se smatra za prototipski opijatski analgetik, formulisan je u preparate sa 12-Casovnim kontrolisanim is-

puštanjem (na primer MS Contin tablete, koje se komercijalno mo-

gu nabavljati kod Purdue Pharma, L.P.). Uprkos Činjenici da i oksikodon sa kontrolisanim ispuštanjemimorfijum sa regulisanim is-

puštanjem koji se daju svakodnevno svakih12Časova, imaju kvali-

tativno uporedive kliniCke farmakokinetiCke karakteristike, oksikodonski preparati prema ovom pronalasku mogu se koristiti u pri-

bližno polovini opsega doziranja u poredenju sa komercijalno dos-

tupnim preparatima morfijuma sa kontrolisanim ispuštanjem (kao Sto

je US Contin ) da bi se leCilo 90% pacijenata koji imaju osetne

bolove.

Ponovljen« studij« doziranja oksikodonskih preparata sa

regulisanjem ispuštanja koji se daju svakih 12 Časova u poredenju

sa oralnim oksikodonom koji se odmah ispušta i koji se daje svakih 6 Časova, pri istoj dnevnoj dozi, daju uporediv obim apsorbovanja,

kao i uporedive maksimalne i minimalne koncentracije. Vreme maksi-

malnih koncentracija javlja se približno 2 do 4,5 Časova nakon

oralnog davanja kod proizvoda sa regulisanim ispuštanjem, u poredenju sa proizvodom koji se odmah ispušta. SI iCne ponovljene studije doziranja sa MS Contin €»-om poređenim sa morfijumom koji se

odmah ispušta dale su uporedive relativne rezultate kao i kod oksikodonskih preparata sa regulisanim ispuštanjem prema prikazanom

pronalasku.

Ne postoje neka bitnija odstupanja od paralelnosti krivih doza-reagovanje za oksikodon, bilo u vidu oksikodonskih preparata sa kontrolisanim ispuštanjem prema prikazanom pronalasku, oralnog oksikodona sa trenutnim ispuštanjem bilo parenteralnog oksikodona, u poredenju sa oralnim i parehteralnim opijatima sa kojima je oksikodon poređen, prikazanom u studijama reagovanja na

doze i ispitivanja relativne analgetiCke jaCine. Đeaver i dr.,

"Analgesic Studies of Codeine and Oxycodein i Patients with Can-

cer, II. Comparisons o-F Intramuscular Oxycodone with Intramuscular

Morphine and Codeine", J. Pharmacol. and Exp. Ther., Vol. 207, No.

.1, str. 101-108, saopštavaju uporedive nagibe krivih doza-reakcija

za parenteralni oksikodon poreden sa parenteralnim morFijumom, kao

i uporedive nagibe krivih doza-reakcija za oralni oksikodon poreden sa parenteralnim oksikodonom.

Pregled studija doza—reakcija i relativna analgetiCka

ispitivanja mfj—agonistiCkih opijatskih analgetika, koja obuhvataju

oksikodon, mor-Fijum, hidromorfijum, levrofanol, metadon, meperid-

in, heroin, ne ukazuju na neko znaCajnije odstupanja od paralelnosti kod njihovih odnosa doza-reakci ja. To je tako poznato, da je

postalo osvni princip za utvrđivanje Faktora relativne analgetiCke

jaCineiodnosa doza koji se obiCno koriste kod prebacivanja pacijenta sa jednog nv-'-agonistiCkog analgetika na drugi, bez obzira

kolika je bila doza prethodnog analgetika. Kada krive doza-reakcija ne bi bile paralelne, Faktori konverzije ne bi važili unutar

širokog opsega doziranja koji se koristi kada se jedan lek zame-

njujedrugim.

Klinički rezultati ostvareni oksikodonskim preparatima

sa kontrolisanim ispuštanjem prema prikazanom pronalasku, sa opse-

gom doziranja od oko 10 do oko 40 mg svakih 12 časova za prihvatljivo suzbijanje bolova kod približno 90% pacijenata sa uroerenim

do jakih bolova, u poredenju sa drugim opijatskim analgeticima ko-

ji zahtevaju približno dvostruko veći opseg doziranja, daju naj-

efikasnijiinajhumaniji postupak suzbijanja bolova koji zahteva

ponavljano doziranje. Stručan rad i vreme lekaraibolničarki, kao

i trajanje neprihvatljivog bola koji pacijent mora da trpi u toku

procesa titracije opijatskih analgetika, znatno su smanjeni efika-

snošću oksikodonskih preparata sa kontrolisanim ispuštanjem prema

ovom pronalasku.

Dalje je klinički značajno to, Sto doza od oko 80 mg

oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem, koja se daje svakih 12

časova, obezbeđuje prihvatljivo suzbijanje bolova kod, na primer,

približno 95% pacijenata sa umerenim do jakih bolova. i Sto oko

160 mg oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem, koji se daju svakih 12 časova, obezbeđuje prihvatljivo suzbijanje bolova kod, na

primer, približno svih pacijenata sa umerenim do jakih bolova.

Da bi se dobio oblik doziranja leka sa kontrolisanim

ispuštanjem koji ima bar 12-točasovno terapeutsko dejstvo, uobiča-

jeno je u farmaciji da se načini preparat koji daje maksimalni ni-

vouplazmi tog leka u intervalu od oko 4 do 8 časova nakon davanja (kod studije pojedinačne doze). Autori ovog pronalaska neoče-

kivano su utvrdili da,uslučaju oksikodona, maksimalni nivo u

plazmi u intervalu od 2 do 4,5 časova nakon davanja, oslobađa od

bola najmanje 12 časova, a najneočekivanije, da je smanjenje bola

sa ovim preparatom veće nego sa preparatima koji daju maksimalan

nivo (oksikodona) u plazmi u normalnom periodu do 2 časa posle

davanja.

Sledeća prednost prikazanog preparata, koji ispuSta

oksikodon brzinom koja je u suStini nezavisna od pH, jeste to, Sto

se izbegava izručivanje doze nakon oralnog uzimanja. Drugim reči-

ma, oksikodon se ravnomerno ispuSta duž celog gastrointestinalnog

trakta.

Prikazani oblik doziranja može biti, na primer, u vidugj emuJa, aferoitf« ili zi nac« u kapsuJi, ili u bilo kom pogodnom

Čvrstom obliku. Preporučljivo je, međutim da oralni oblik doziranja bude tableta.

Prikazani oralni oblik doziranja preporučljivo sadrži

između 1 i 500 mg, najbolje između 10 i 160 mg hidrohlorida oksikodona. Alternativno, oblik doziranja može da sadrži molarne ekvi-

valentne količine drugih oksikodonskih soli ili oksikodonske baze.

Prikazana matrica može biti svaka matrica koja omogu-

ćuje in vitro brzine rastvaranja oksikodona u potrebnim uskim granicamaikoja ispusta oksikodon nezavisno od pH. Poželjno je da

matrica bude matrica sa kontrolisanim ispuštanjem, mada se mogu

koristiti normalne matrice za ispuštanje koje imaju oblogu koja

kontroliSe ispuštanje leka. Materijali koji su pogodni za uključi-

vanjeujednu matricu sa regulisanim ispuštanjem jesu :

(a) Hidrofilni polimeri,.kao Sto su smole. celulozni

etri i materijali izvedeni od proteina. Od tih polimera, celulozni

etri, naročito hidroksialkilcelulozeikarboksialkilceluloze posebno su preporučljivi. Oralna doza može da sadrži između17.i B07.

(mas.) najmanje jednog hidrofilnog ili hidro-fobnog polimera.

(b) Svarljivi, sa dugim nizom (C -C , posebno C -C A)

supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonici, kao Sto su masne

kiseline, masni alkoholi,, glicerilni estri masnih kiselina, mine-

ralna i biljna ulja i voskovi. Poželjni su ugljovodonici koji imaju taCku topljenja između 25°i 90°C. Od tih ugljovodoniCnih materijala dugog niza preporučljivi su masni (ali-fatski) alkoholi.

Oralni oblik doziranja može da sadrži do60%(mas.) najmanje jednog svarljivog ugljovodinika sa dugim nizom.

(c) Polialkilenglikoli. Oralni oblik doziranja može da

sadrži do 60X (mas.) bar jednog polialkilenskog glikola.

Jedna posebno pogodna matrica sadrži najmanje jednu u

vodi rastvorljivu hidroksialkilnu celulozu, najmanje jedan C1Z~ C3<S

a preporučljivo Qt4~C22falifatski alkohol i, po želji, bar jedan

pol ialkilenglikol.

Pomenuta hidroksialkilna celuloza poželjno je jedna hidroksi (C^do C^) alki Ina celuloza, kao Sto je hidroksipropilcelu-

loza, hidroksipropilmetilceluloza i, naročito, hidroksietilcelulo-

za. Količina te hidroksialkile celuloze u prikazanom obliku dozi-

ranja biće određena, pored ostalog, traženom preciznom brzinom is-

puštanja oksikodona. Poželjno je, međutim, daoralni oblikdoziranja sadrži između 5% i 25%, naročito između 6,257.i15%(mas.)te

hidroalkilne celuloze.

Pomenuti alifatski alkohol može biti, na primer, 1au-

ri Ini alkohol, miristilni alkohol ili stearilni alkohol. Kod posebno preporučljivih izvođenja prikazanog oralnog oblika izvođenja,

međutim, taj alifatski alkohol je cetil alkohol ili cetosteariIni

alkohol. Količina tog alifatskog alkoholauprikazanom oralnom obliku doziranja biće određena, kaoi uprethodnom slučaju, traženom

preciznom brzinom ispuštanja oksikodona. Ona će isto tako zavisiti

od toga da 11 u oralnom obliku doziranja ima ili nema pomenutog

polialkilenglikola. Ako nema polialkilenglikola, tada oralni oblik

doziranja poželjno sadrži između20% i 50% (mas.)pomenutog alifatskog alkohola. Akouoralnom obliku doziranja ima polialkilen-

gl ikola, tada kombinovana masa tog alifatskog alkoholaipolialkilenglikola preporučljivo iznosi između 20%i50% ukupne doze.

Kod jednog preporučljivog izvođenja, preparatsakontrol i sanim ispuštanjem obuhvata od oko 5 do oko25%akrilne smole

iod oko 8 do oko 40% (mas) alifatskog alkohola od ukupnog oblika

doziranja. Jedna posebno preporučljiva smola sadrži Eudragit RS

PM, koji se komercijalno može nabaviti od Rohm Pharma.

Kod prikazanog oblika doziranja, odnos, na primer,

hidroksi alkilne celulozeiliakrilne smolepremaalifatskom

alkoholu/polialkilenglikolu određuju u znatnoj meri brzinu

ispuštanja aksikqdonaizpreparata. Odnoshidroalkilnecelulozei alifatskogalkohola/polialkilenglikola između1:2do 1:4 je

preporučljiv, a posebno između 1:3 i 1:4.

Polialkilenglikol može biti, na primer, polipropilen

glikol, ili, što je poželjnije, polietilen glikol. Prosečna mole-

kularnamasa tog pol ialkilengli kolajepoželjno između1000i15000, naročitoizmeđu1500 i 12000.

Jedna druga pogodna matrica za kontrolisano ispuštanjesadržala bi jednualkilcelulosu (naročito etilcelulozu),jedan&2 do C?alifatski alkoholi,poželji,jedanpol ialkilenglikol.

Pored navedenih sastojaka,matrica za kontrolisano is-puštanje može takođedasadrži pogodne količine drugih materijala, naprimer, razredivača, maziva, veziva, sredstava za granu! istanje,

boja, sredstava koja daju ukus ili miris,i dr., koji su uobičajeni

u farmaciji.

Kao alternativa za matricu za kontrolisano ispuštanje,

prikazana matrica može biti normalna matrica za ispuštanje koja

ima oblogu koja kontroliSe ispuštanje leka. Kod jednog posebno

preporučljivog izvođenja ovog vida pronalaska, prikazan oblik doziranja sadrži sferoide obložene jednim tankim slojem, koji sadrže

aktivan sastojakineki agens za obrazovanje sferoida koji je ne-

rast vorljivuvodi. Pojam sferoida je poznat u farmaciji i podrazumeva loptaste granule koje imaju prečnik između 0,5 mm i 2,5 mm,

posebno između 0,5 mm i2mm.

Agens za obrazovanje sferoida može biti svaki farmace-

utski prihvatljiv materijal koji, zajedno sa aktivnim sastojkom,

može da reaguje tako da obrazuje sferoide. Preporučljiva je mikrokristalna celuloza.

Jedna pogodna mikrokristalna celuloza je, na primer,

materijal koji se prodaje kao Avicel PH 101 (zaštićen naziv, FMC

Corporation). Prema jednom pogodnom vidu prikazanog pronalaska,

sferoid obložen tankim slojem sadrži između 70% i 99% (mas.), na-

ročito između 80% i 95% (mas.), agensa za obrazovanje sferoida,

naročito mikrokristalne celuloze.

Pored aktivnog sastojkaiagensa za obrazovanje sferoida, sferoidi mogu da sadrže i neko vezivo. Pogodna veziva, kao Sto

su u vodi rastvorijivi polimeri male viskoznosti, poznati su stru-

čnjacima u farmaciji. Preporučljivi su, ipak, hidroksi niže alkil

celuloze rastvorijive u vodi, kao što je hidroksi propi 1 celuloza.

Dodatno (ili alternativno), sferoidi mogu da sadrže i neki polimer

nerastvorljiv u vodi, naročita neki akrilni kopolimer, kao Sto je

etil akrilatni kopolimer metakrilne kiseline, ili etil celuloza.

Poželjno je da sferoidi budu obloženi tankim slojem materijala koji omogućuje ispuštanje oksikodona (ili soli) nekom

kontrolisanom brzinom u medijumu koji sadrži vodu. Ta se obloga

bira tako da se postigne, u kombinaciji sa drugim sastojcima, napred naznačena brzina ispuštanja (između 12,5% i 42,5% (mas.)

posle 1 časa, itd.).

Prevlaka u vidu sloja obično sadrži materijale koji se

ne rastvarajuuvodi, kao Sto su

(a) vosak, bilo sam ili u smeSi sa nekim masnim alkoho-

lom,

(b) Selak ili zein,

(c) neka celuloza nerastvorljiva u vodi, naročito etil

celuloza,

<d) neki polimetakrilat, naročito Eudragit <s>.

Poželjno je da ta prevlaka (ili obloga) sadrži smeSu

jednog materijala nerastvorljiVDg u vodi i jednog materijala ras-

tvori jivog u vodi. Odnos materijala nerastvorljivog u vodi i materijala rastvorijivog u vodi određen je, pored drugih Činilaca,

traženom brzinom ispuštanja i karakteristikama rastvor1jivosti

izabranih materijala.

Materijal rastvorljiv u vodi može biti, na primer, po-

li vinilpirolidon ili, Sto je poželjnije, neka celuloza rastvorlji-

va uvodi, naroCito hidroksipropilmeti 1 celuloza.

Pogodne kombinacije materijala rastvorijivih i materijala nerastvorljivih u vodi za izradu obloge u vidu tankog sloja,

obuhvataju Selak i pol ivinilpirolidon, ili, Sto je poželjnije,

etil celulozu i hidroksipropilmetil celulozu.

Da bi se olakSala priprema Čvrstog oblika doziranja, sa

kondtrolisanim ispuštanjem prema ovom pronalasku, ostvaren je,

prema jednom drugom vidu prikazanog pronalaska, postupak za pripremanje Čvrstog oblika doziranja, sa kontrolisanim ispuštanjem

prema prikazanom pronalasku, koji obuhvata ugradnju hidromorfona,

ili neke njegove- soli,umatricuzakontrolisano ispuštanje.

Ugradnja u matricu može se ostvariti, na primer,

(a) obrazovanjem granula koje obuhvataju bar jednu hidroksialkilnu celulozu rastvorijivuuvodiioksikodon, ili oksiko-

donsku so,

(b) meSanjem granula koje sadrže hidroksialkiInu celulozu sa najmanje jednim Ctrt- C alifatskim alkoholom,i(c) po želji, komprimovanjemioblikovanjem granula.

Poželjno je da se granule obrazuju granulisanjem smeše hidroksial-

kil celuloze i oksikodona vodom. Kod jednog posebno pogodnog izvo-

đenja ovog procesa, količina vode dodaneu tokuvlažnefaze granulacije jednaka je između l,5 i 5puta, naroCito između 1,75 i 3,5

puta masa suvog oksikodona.

Prikazan čvrsti, oralni oblik doziranja, sa kontrolisanim ispuštanjem, može se pripremitiuvidu sferoida obloženih tankim slojem,

(a) meSanjem smeSe koja sadrži oksokodon, ili neku so

oksikodona, i agensa za obrazovanje sferoida, nerastvorljivog u

vodi,

<b> istiskivanjem dobijene meSavine da bi se dobio

ekstrudat,

(c) podvrgavanjem ekstrudata postupku obrazovanja sferoida, sve dok se isti ne obrazuju, i

<d) oblaganjem sferoida oblogom u vidu tankog sloja.

Prikazani Čvrsti, oralni oblik doziranja, sa kontroli~

sanim ispuštanjem, kao i postupci za njegovu pripremu biće opisani

samo kao primer.

Sledeći primeri ilustruju razne vidove prikazanog pronalaska. Nije im svrha da ograničavaju zahteve na bilo koji naCin.

PRIMER 1

Dksikodop HC1 sa kontrolisanim is<p>uštanjem, tablete od 30 rog

izrada pomoću vode

Potrebne koliCine oksikodon hidrohlorida, laktoze suSene raspršivanjem i Eudragit prenete su u meSalicu odgovarajuće

veliCine i meSane oko 5 minuta. Dok su praSkovi meSani, u smeSu je

sipano dovoljno vode da bi se proizvela vlažna granulasta masa.

Granule su potom suSene na 60°C u suSilici sa fluidizi ranim

slojem, a zatim propuštene kroz sito br. 8 (prečnik otvora 2,38

mm). Potom su granule ponovo suSene i propuštene kroz sito br. 12

(preCnik otvora 1,68 mm). Potrebna količinasteai i inogalkohola

rastopljena je na oko 70-70'-C, i dok su granule mešane, dodan je

rastopljen stearilni alkohol. Tople granule su vraćene u meSalicu.

Granule sa oblogom su izvađeneizmeSalice i puštene da

se ohlade. Potom se granule propuštaju kroz sitobr .12. Granule

se potom podmazuju mešanjem potrebnih količina talka i magnezijum

stearata u nekoj pogodnoj mešalici. Tablete mase 375 mg se kompri-

muju u nekoj pogodnoj mašini za izradu tableta Formula za tablete

iz Primera 1 data je u sledećoj tabeli 1:

Tablete iz primera 1 patom su ispitivane u pogledu

rastvorijivosti prema USP Basket Method (Postupak pomoću korpe),

37-C, 100 min<-1>, prvi čas 700 ml Seludačnog soka pri pH 1,2, zatim

promena na 900 ml pri pH 7,5. Rezultati su dati u sledećoj Tabeli

2s

PRIMER2

Oksikodon HCI tablete sa kontrolisanim ispuštanjem od lOmg

or<g>anska izrada

Potrebne količine oksikodon hidrohlorida i laktore su-

šene raspršivanjem stavljene su u meSalicu odgovarajuće veličine i

mešane oko 6 minuta. Približno 40% potrebnog praška Eudragit** RS

PM dispergovano je u etanolu. Dok se prafikovl melaju, gianuliraju

se disperzijom, a meSanje se nastavlja sve dok se ne obrazuje vla-

žna granulasta masa. Dodaje se dopunska količina etanola, ako je

potrebno da se dostigne krajnja tacka granulisanja. Granu1at se

prenosi u suši licu sa fluidnim slojem i suši na 30-C, pa se potom

propusti kroz sito br. 12. Preostali Eudragit** RS PM se disperguje

u rastvaraču od 90 delova etanola i 10 delova prečišćene vode, pa

se rasprSi po granulama u granulatoru/suSilici sa fluidiziranim

slojem na 30°C. Granulat se zatim propusti kroz sito br. 12. Potrebna količina stearilnog alkohola se rastopi na oko 60-70«C. Tople granule se vraćaju u meSalicu. U toku meSanja se dodaje rasto-

pljeni stearilni alkohol. Obložene granule se vade iz meSalice i

puStaju da se ohlade. Potom se propuštaju kroz sito br. 12.

Potom se granulat podmazuje mešanjem potrebnih količina

talka i magnezijum stearata u pogodnoj mešalici. Granulat se potom

komprimuje u tablete mase 125 mg u nekoj pogodnoj mašini za izradu

tableta.

Formula za tablete iz Primera2(10 mg, oksikodon sa

kontrolisanim ispuštanjem) data je u sledećoj Tabeli3:

Tablete iz primera 2 potom su ispitivane u pogledu

rastvorijivosti prema USP Basket Method (Postupak pomoću korpe),

37" C, 100 min', prvi čas 700 ml simuliranog želudačnog soka pri

pH 1,2, zatim promena na 900 ml pri pH 7,5. Rezultati su dati u sledećoj Tabeli 4:

PRIMERI 3- 4

Oksikodon HC1 sa kontrolisanim ispuštanjem«tablete od 10 i 20 ma

izrada pomoću vode

Eudragit RS 30DiTRiacetin kombinovani su pri prola-

zu kroz sito br. 60 (prečnik otvora 0,25 mm), i lagano mešani oko

5 minuta, ili dok nije dobijena ravnomerna disperzija.

Potom su odgovarajuće količine oksikodon HC1, laktoze i

povidona stavljene u posudu jednog granulatora/suSi 1ice sa fluidiziranim slojem, pa je suspenzija rasprSena preko praSka na fluidi-

ziranom sloju. Nakon rasprSavanja, granulat se propusta kroz sito

br 12 ako je potrebno razbiti grudvice. Suvi granulat se stavlja u

meSalicu.

U međuvremenu se potrebna količina stearilnog alkohola

rastopi na temperaturi od oko 70"C- Rastopljen stearilni alkohol

se unese u granulat uz meSanje. NavoSten granulat se prenese u

granulator/suSilicu sa fluidnim slojem ili tepsije i pusti da se

ohladi na sobnu temperaturu ili ispod nje. Ohlađeni granulat se

potom propusti kroz sito br . 12. Posle toga se navoSten granulat

stavi u meSalicuipodmazuje potrebnim količinama talka i magnezijum stearata u trajanju od oko3minuta, a potom se granulat kom™

pri muje u tablete mase 125 mg na nekoj pogodnoj mašini za izradu

tableta.

Formula za tablete iz Primera 3 data je u sledećoj Tabeli 5:

Tablete iz primera 3 pticom su ispitivaneupogledu

rastvor1jivosti prema USP Basket Method (Postupak pomoću korpe),

37" C, 100 min'<1>, prvi čas 700 ml simuliranog zeludačnog soka pri

pH 1,2, zatim promena na 900 ml pri pH 7,5. Rezultati su dati u

sledećoj Tabeli 6:

Formula za tablete iz Primera 4 data je u sledećoj Tabeli 7:

Tablete iz primera 4 potom su ispitivane u pogledu

rastvor1jivosti prema USP Basket Method (Postupak pomoću korpe),

37°C, 100 min<1>, prvi Cas 700 ml simufliranog Seludaćnog soka pri

pH 1,2, zatim promena na 900 ml pri pH 7,5. Rezultati su dati u

sledećoj Tabeli 8:

PRIMERI 5- 6

U primeru 5, 30 mg tablete oksikodon hidrohlorida sa

kontrolisanim ispuštanjem pripremljene su prema procesu prikazanom

u Primeru 1.

U primeru 6, 10 mg tablete oksikodon hidrohlorida sa

kontrolisanim ispuštanjem pripremljene su prema procesu prikazanom

u Primeru2.

Potom su vrSene studije rastvaranja tableta iz primera

5 i 6 za različite pH nivoe, i to pH 1,3, 4,56, 6,88i7,5.Rezultati su dati u »ledećlm Tabolam* 9 i 10i

PRIMERI 7- 12

U primerima 7-12, pripremane su tablete od 4 mg i 10

mg oksikodon HC1, a prema Pormulacijama i postupcima prikazanim u

američkom patentu br. 4,990,341 istog vlasnika.

U primeru 7, oksikodon hidrohlorid (10,00 g) vlažno je

garanulisan sa laktoza monohidratom (417,5 g) i hidroksietil celulozom, pa su granule prosejane kroz sito br. 12. Granule su potom sušene u sušalici sa fluidizovanim slojem na 50°C, pa prosejane kroz sito br. 16 (prečnik otvora 1,19 mm).

Rastopljen cetosteari 1 ni alkohol (300,0 g) dodan je za-

grejanim granulama koje sadrže oksikodon, pa je sve dobro promeSa-

no. Smeša je puštena da se ohladi na vazduhu, ponovo je gi anulisa-

na i prosejana kroz sito br. 16.

Potom su dodani prečišćeni talk (J5,0 g) i magneziju«!

stearat (7,5 g) i pomešani sa granulama. Granule su potom kompri-

movahe u tablete.

Primer B je pripremljen na isti način kao i Primer 7,

sem što formulacija obuhvata 10 mg tablete oksikodon HC1. Formule

za primere 7 i 8 prikazane su u tabelama 11 i 12.

U primeru 9, pripremljene su 4 mg tablete oksikodona HC1 sa kontrolisanim ispuštanjem a prema formuli sa puniocem navedenoj u Primeru 2 američkog patenta br, 4,990,341. Postupak izrade je isti kao u napred navedenim primerima 7 i 8. Primer 10 je pripremljen kao i primer 9, osim Što je po tableti obuhvaćeno 10 mg oksikodon HC1. Formule za Primere 9110 prikazane su u tabelama 13 i 14.

U primeru 11, oksikodonske 4 mg tablete sa kontrolisanim ispuštanjem bile su pripremljene prema formuli navedenoj u

primeru3američkog patenta br. 4,990.341.

Oksikodon hidrohlorid (32,0 g) vlažno je granali san sa

monohidratom laktoze (240 g), hidrdksietil celulozom (80,0 g) i

kopolimerom metakrilne kiseline (240,0 g Eudragit L-100-55), pa

su granule prosejane kroz sito br. 12. Granule su potom suSeneu

suSilici sa fluidiziranim slojem na 50°C i propuštene kroz sito

br.16.

Toplim granulama koje sadrže oksikodon dodan je rastopljen cetostearilni alkohol (240,0 g), pa je sve dobro pomeSano.

Smeša je pustena da se hladi na vazduhu, ponovo je granulisana i

prosejana kroz sito br. 12. Potom su granule komprimovaneu

tablete.

Primer 12 je pripremljen na isti način kaoiprimer 11,

osim Sto je po tableti obuhvaćeno 10 mg oksikodon HC1. Formulacije

za Primere 11 i 12 prikazane suutabelama, 15 i 16.

Zatim su vršene studije rastvorljivosti na tabletamaizprimera 7-12, koristeći USP Basket Method (Postupak pomoću korpe), kako je opisan u U.S. Pharmacopoeia XXII (1990).Brzinaje bila100min-1, medijum je bio simuliran zeludačnisok u tokuprvog ča-sa, a iza njega je slediosimuliransokizcreva, pri temperaturiod 37°C.Rezultati su datiutabeli17.

PRIMERI 13- 16

Kliničke studije

U pr»imerima 13-16 vršene su statističke studije kreta-

nja leka kroz organizam, koristeći formulaciju iz Primera2

(organska proizvodnja) i 3 (proizvodnja uz pomoć vode).

U primeru 13, vršena je studija sa brzim i laganim da-

vanjem leka kod 24 osoba, sa oksikodonskim tabletama pripremljenim

prema primeru 3.

U primeru 14 vršena je studija stabi3 izovanog stanja

kod 23 osobe posle 24 časa sa oksikodonskim tabletama pripremljenim prema primeru 2, i poređenim sa 5 mg rastvorom oksikodona sa

trenutnim ispuštanjem.

U primeru 15 vršena je studija pojedinačne doze kod 22

osobe, koristeći oksikodonske tablete pripremljene prema primeru

3, i poredane sa 20 mg oksi kodonsk i m rastvorom sa trenutnim i upu-

štanjem.

U primeru 16 vršena je studija pojedinačne doze kod 12 osoba, koristeći 3 x 10 mg oksikodonske tablete pripremljene prema primeru 3, i poredene sa 30 mg rastvora oksikodona sa trenutnim dejstvom.

PRIMER 17

KLINIČKE STUDIJE

U primeru 17, jedna studija jedinstvene doze, gde ni ispitanici ni istraživači nisu znali ko od'ispitanika šta prima, odredila je analgetistiCku efikasnost, prihvatljivost i relativno trajanje delovanja oralnog davanja oksikodona sa kontrolisanim is-puštanjem, od 10, 20 i 30 mg, pripremljenog prema prikazanom pronalasku (CR 0XY), poređenog sa oksikodonom sa trenutnim ispuš-tanjem od 15 mg <IR 0XY) , oksikodona sa trenutnim ispuštanjem od 10 mg u kombinaciji sa acetaminofenom od 650 mg <IR 0XY/APAP) i placeboa, kod 130 pacijenata sa umerenim ili jakim bolovima posle hirurških zahvata u području trbuha ili ginekoloških. Pacijenti su rangirali njihov intenzitet bola i smanjenje- bola za svaki čas, do 12 časova nakon riobijanja doze leka. Rezultati pri mene lekova su poredanikat.isteći, standardne skale sa intenzitet hola i otklanjanje bola.kao i početakitrajanje prestanka bolova.

Sve aktivne materije dale su znatno bolje rezultate od

placeboa kod mnogih merenja vršenih svakih60minuta, kao i kod

ukupnih razlika intenziteta bola (SPID) i ukupnog otklanjanja bola

(TOTPAR). Reagovanje na dozu uočeno je kDd tri nivoa CD DXY kod

otklanjanja bola i razlike intenziteta maksimalnog bola (PID), pri

čemu je CR OXY od 20 mg i 30 mg značajno bolji od doze od 10 mg.

IT 0XY je značajno bolji u odnosu na CR 0XY 10 mg u časovima 1 i 2.IR 0XY/APAP je znatno bolji u odnosu na 3 doze CR OHY u času i,

a u odnosu na CR 0XY 10 mg u časovima 2 do 5. Vreme početka

delovanja znatno je kraće za grupe lečene pomoću IR 0XYiIR 0XY/

APAP u poredenju sa onima lečenim pomoću 3 CR DXY. Funkcija

distribucije za otklanjanje bola pokazala je značajno duže trajanje prestanka bolova za tri doze CR 0XY nego kod IR 0XY i IR 0XY/

APAP. Nisu prijavljena neka ozbiljnija neprijatna iskustva. Rezultati su detaljnije prikazani, u sledećoj tabeli 19.

2tabl.ete0

2 tablete Percocet

Krive delovanja u funkciji vremena za intenzitet. bola,

za razlike u intenzitetu bola i za prestanak bola prikazane su na

slikama 1-4. CR OXY 10 mg imao je značajno (p<0,05) manje pokazatelje intenziteta bola u odnosu na pacijente koji su primali

placeboučasovima 3-11, i manje pokazatelje bola u odnosu na IR

0XY 15 mg i Percocet u Času 10. CR 0XY 20 mg imao je značajno <p

<0,05) manje pokazatelje intenziteta bola u poredenju sa paleboom

u časovima 2 - 11 i značajno <p<0,05) manje pokazatelje

intenziteta bola nego CR 0XY 10 mg, IR DXY 15 mg i Percocet u

časovima 9-11. CR 0XY 30 mg imao je značajno <p<0,05) manje

pokazatelje bola od placeboa u časovima 2-11imanje pokazatelje

bola nego CR 0XY 10 mg u časovima 2, 3 i 5, i manje pokazatelje

nego Percocet u času 10.

Kod kategorijskih i vizuelmh analognih skala <CATi

VAS) za pokaztelje otklanjanja -bola po časovima, CR 0XY 10 mg

imao je značajno <p<0,05) veće pokazatelje otklanjanja bola nego

placebo u časovima 3-11, i veće pokazatelje otklanjanja bola nego

IR 0XY i Percocet<®>u času 10 <i Percocet<®>u času 11). CD 0XY 20 mg

imao je značajno <p<0,05) veće pokazatelje otklanjanja bola nego

placebo u časovima 2-12, i veće pokazatelje otklanjanja bola nego

Percocet u časovima 9-12. Pored toga, CR 0XY je imao značajno <p

<0,05) veće pokazatelje otklanjanja bola nego IR 0XY u časovima

10-12. CR 0XY 30 mg imao je značajno <p<0,05) veće pokazatelje

otklanjanja bola nego placeboo u časovima 2-12iveće pokazatelje

nego Percocetučasovima 9-12 i IR 0XY 15 mg.u času 10.

Svaka od grupa obrađenihlekovimabila je značajno (p<0,05)bolja negoplacebouodnosu na ukupne razlikeintenziteta bola <SPID)inaukupno otklanjanje bola (TOTPAR).

Trajanje prestanka bola, mereno postupkom po kome paci ■ jenti imaju Stoperice,pokazaloje da CR 0XY 10 mg, 20 mg i 30mg ima značajno(p<0,05) duže trajanje delovanja u poredenju sa IR0XY35mg i2tablete Percocet** -a.Pored toga, tri preparata sakontrolisanim ispuštanjem imalisu značajno (p<0,05> duža vremena do ponovnog uzimanja leka u poredenju sa Percocet<*>'-om.

Pre ponovnog uzimanja leka, ukupno je 104 (57"C> pacijenata sopStilo 120 neprijatbih iskustava. NajčeSća su bila pospoa-

nost , groznica, nesvestica i glavobolja.

Na osnovu rezultata ove studije, zaključeno je preparati oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem prema prikazanom

pronalasku otklanjaju umerene do jakih post-operativnih bolova, na

primer od operacija u području trbuha ili ginekoloških operativnih

zahvata kod žena. Zapaženo je. reagovanje na dozu pri čemu je placebo<10 mg<20 mg< 30 mgCR 0XY posle davanja jedne jedine

doze. Početak delovanja se javljao u toku jednog časa, sa

maksimalnim delovanjem od 2. do 5. časa i trajanjem delovanja od

10 do 12 časova. U situaciji hroničnih bolova, kontinualno davanje

lekova može da produži to delovanje. Glavobolja se može povezati

sa dozama. Prijavljeni su nesvestica i pospanost.

IR 0XY 15 mg ima jedan srediSni maksimum delovanja u

poredenju sa oksikodonom sa kontrolisanim ispuštanjem. Trajanje

njegovog delovanja je kraće (6-8 časova). Percocet je sasvim efikasan u pogledu početka delovanja, maksimalnog učinka i bezbedno-

sti. Trajanje delovanja je 6-8 časova.

Zaključak je da je CR 0XY očigledno jedan efikasan

oralni analgetik, sa kasnijim početkom ali dužim trajanjem

delovanja nego i IR 0XY i IR 0XY/APAP.

PRIMER 18

KLINIČKE STUDIJE

U primeru 18 izvrSenD je kontinualno unakrsno ispitivanje kod 21 normalnog ispitanika muSkog pola, poredeći

a. CR 0XY 10 mg davan svakih 12 časova (ql2h), i

b. Roxicodone oralni rastvor5mg (R0X) davan svakih 6

časova <q6h).

Lečenje pod (b) bilo je studijski uporedni standard.

Prosečna starost je bila 34 godine, visina 176 cm i masa 75 kg. U

grupi nisu primećene nikakve neuobičajene karakteristike.

Slika 5 prikazuje prosečnu koncentraciju oksikodona u

plazmi za ove dve formulacije u 12-to Časovnim intervalima davanja

lekova. Rezultati su sabrani u tabeli 13 preko srednjih vrednosti, odnosa srednjih vrednosti i intervala- 907.pouzdanosti.

Pregled tabele 18 pokazuje da, osim jednog izuzetka,nisu nađene značajne ra«Jike i/među ovo dv» preparata* »7@dj.iH

izuzetak je srednjetmsx-za CR OXY od 3,18 časova koje, prema oče-

kivanju za preparat sa kontrolisanim ispuštanjem, značajno

prevazilazi ROX srednju vrednost od 1,38 časova. Srednje

prostiranje u organizmu na bazi AUC, (ROX=1007.) bilo je 104,4%

sa granicama 90% pouzdanosti od 90,9 do 117,9%. Na taj način je

udovoljeno FDA specifikaciji od±20%, tako da rezultati studiju

potvrđuju pretpostavku u jednakom rasprostiranju oksikodona.

PRIMER 3 9

KLINIČKE STUDIJE

U primeru J9 angažavano je dvadeset i četiri normalna, zdrava ispitanika muškog pola za dvosmerno ukrSteno ispitivanje za jednu jedinu dozu leka da bi se poredilla koncentracija oksikodona u plazmi nakon davanja dve tablete od 30 mg oksikodona sa kontroli san.im ispuštanjem u odnosu na 20 mg (20 ml od 5 <ng/5 ml) rastvora oksikodon hidrohlorida sa trenutnim ispuštanjem <IR). Dvadeset tri ispitanika su dovršila studiju i bili dostupni ra analizu.

Koncebtraci je oksikodonauplazmi određene»rtpostupkom

visokokvalitetne tečne hromatografi je. Aritmetičke srednje

vrednostiD»a»,tmox; AUCipoluveka trajanja proračunateizpoje-

dinačnih podataka o koncentracijiutoku vremena oksidona u plazmi

date su u Tabeli 21:

ZaC, tm.xx, t.,.<i><t>1:ln.-xF·«postojale su sta-

tistički značajne razlike između CR OXY i IR OXY. Nije bilo

statistički značajnih razlika između \ a dva leka u meri

apsorbovanjal AUC(0,36), AUC (0,*)i. Interval 90% pouzdanosti

bio je za CR 0XY u odnosu na IR 0XY 89,5%-l 15,95, za AUC (0,36) i

92,9%-121,9% za AUC (O,^). Na osnovu analize intervala 90%

pouzdanosti, tablete oksikodonasakontrolisanim ispuštanjem bile

su jednake po meri apsorbovanja (AUC 0,36) oksikodonskom rastvoru

sa trenutnim ispuštanjem. Apsorpcija oksikodona sa kontrolisanim

iapuStanjem bile je sporija *» uro i ,3 fa»a. Nisu uočene

statiskički značajne razlike između davanja ova dva leka u pogledu

neprijatnih iskustava«od kojih ni jedno nije smatrano za klinički

neuobičajeno za opijate kod ove vrste studija.

□pisane studije su pokazale znaCajnu vezu između doze i

reagovanja kada se koriste preparati oksikodona sa kontrolisanim

ispuBtanjem prema ovom pronalasku, a u dozama od 10, 20 i 30 m,

koja ne odstupa od paralelizma nagiba krivih doza-reakcija za MS

Contin u slično projektovanim, pažljivo kontrolisanim, studijama

analgetiCke efikasnosti MS Contin-a, o kojima su izvestili Kaiko

R.S., Van Wagoner D., Broun J., i dr.} "Controlled-Release Oral

Morphine (MS Contin Tablets, MSC) in Postoperative Pain"., Pain

Suppl., 5:5149 1990, koji su poredi1 i 30, 60, 90 i 120 mg MS Contin-a sa .10 mg intr amuskul arnog morFjjumaiplaceboa, i Bloont

field, i dr ., "Analgesic Efficacv and Potencv of Two Oral

Control led-Release Morphine Preparat, i ons", Cl i ni cal Pharmacologv &

Therapeutics (u Štampi), koji su poredi1 i 30 i 90 mg MS Contin-a

sa 30 i 90 mg drugog morfijumskog preparata sa kontrolisanim ispu-

štanjem, Oramorph SR tablete od 30 mg.

Navedene pr imere ne treba smatrati za isključive. Mnoge

druge varijacije prikazanog pronalaska biće očigledne stručnjacima

iz ove oblasti, i za iste se smatra da su u opsegu priloženih pa-

tentnih zahteva.

Claims

1. Postupak proizvodnje formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem koja sadrži so oksikodona inkorporisanu u matricu sa kontrolisanim oslobađanjem,naznačen time,što se (a) formiraju granule koje sadrže bar jednu vodo-rastvornu akrilnu smolu i so oksikodona, vlažnom granulacijom sa vodom; (b) mešaju granule koje sadrže akrilnu smolu sa bar jednim Ci2-C36alifatskim alkoholom; gde pomenuta formulacija sadrži 10 do 160 mg soli oksikodona; pomenuti alifatski alkohol je stearil alkohol i formulacija se sastoji od 20 težinskih % (ukupne formulacije) stearil alkohola.

2. Postupak prema zahtevu 1,naznačen tima,što količina vode dodata u toku stupnja vlažne granulacije je između 1.5 i 5 puta, naročito između 1.75 i 3.5 puta, suva masa soli oksikodona.

3. Postupak prema zahtevu 1 ili 2,naznačentime, što akrilna smola je poli(met)akrilat sa 5% trimetil amonijum metakrilat hloridom.

4. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačentisa, gde je formulacija sposobna da oslobađa oksikodon brzinom koja je suštinski pH-nezavisna pri pH 1.6 i pH 7.2.

5. Formulacija oksikodaona sa kontrolisanim oslobađanjem dobijena postupkom prema bilo kom od zahteva 1 do 4,naznačenatima, što se sastoji od 10 do 160 mg soli oksikodona inkorporirane u matriks sa kontrolisanim oslobađanjem, a pomenuti matriks se sastoji od akrilne smole i 20 težinskih % (ukupne formulacije ) stearil alkohola.

6. Formulacija oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem prema zahtevu 5,naznačena time,što sadrži 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg ili 160 mg oksikodon hidrohlorida.

7. Dozni oblik sa 10 mg oksikodona prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen time,što sadrži 10 mg soli oksikodona.

8. Dozni oblik sa 20 mg oksikodona prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen time,što sadrži 20 mg soli oksikodona.

9.Dozni oblik sa 40 mg oksikodona prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen time,što sadrži 40 mg soli oksikodona.

10.Dozni oblik sa 80 mg oksikodona prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen time,što sadrži 80 mg soli oksikodona.

11.Dozni oblik sa 160 mg oksikodona prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačent time,što sadrži 160 mg soli oksikodona.

12.Formulacija oksikodona sa kontrolisanim osobađanjem prema bilo kom od zahteva 5 do 11,naznačena time,što se sastoji od: (a) 8 težinskih % oksikodon hidrohlorida (b) 55.4 težinskih % laktoze (osušene u spreju) (c) 4 težinskih % povidona (d) 8 težinski% poli(met)akrilata sa 5% vodenom disperzijom trimetilamonijummetakrilat hlorida (čvrste susptance) (e) 1.6 težinskih % glicerol triacetata (f) 20 težinskih % stearil alkohola (g) 2 težinskih % talka (h) 1 težinski % magnezijum stearata.

13.Formulacija oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem prema zahtevu 12,naznačena time,što se sastoji od: (a) 10.0 mg oksikodon hidrohlorida (b) 69.25 mg laktoze (sušene raspršavanjem) (c) 5.0 mg povidona (d) 10.0 mg poli (met) akrilata sa 5% vodenom disperzijom trimetilamonijummetakrilat hlorida (čvrste susptance) (e) 2.0 mg glicerol triacetata (f) 25.0 mg stearil alkohola (g) 2.5 mg talka (h) 1.25 mg magnezijum stearata.

14.Formulacija oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem prema zahtevu 12 ili 13,naznačena time,što je tableta sa kontrolisanim otpuštanjem 10 mg oksikodon hidrohlorida.

15.Formulacija oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 5 do 11,nazančena time,što se sastoji od (a) 20 mg oksikodon hidrohlorida (b) 59.29 mg laktoze (suešene raspršivanjem) (c) 5 mg povidona (d) 10 mg poli (met) akrilata sa 5% vodenom disperzijom trimetilamonijummetakrilat hlorida (čvrste susptance) (e) 2 mg glicerol triacetata (f) 25 mg stearil alkohola (g) 2.5 mg talka (h) 1.25 mg magnezijum stearat.

16.Dozna formulacija oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 5 do 15,naznačena time,što formulacija ima in vitro brzinu rastvaranja, koja merena Postupkom sa lopaticama (USP Paddle Method) na 100 oum u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 37°C je između 12.5% i 42.5% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle jednog sata, između 25% i 56% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 2 sata, između 45% i 75% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 4 sata i između 55% i 85% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 6 sati.

17. Dozna formulacija sa kontrolisanim otpuštanjem prema bilo kom od zahteva 5 do 16,naznačen time,što formulacija ima in vitro brzinu rastvaranja koja koja je merena Postupkom sa lopaticama (USP Paddle Method) na 100 oum u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 37°C je između 17.5% i 38 % (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle jednog sata, između 30% i 50% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 2 sata, između 50% i 70% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 4 sata i između 60% i 80% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 6 sati.

18.Dozna formulacija oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 5 do 17,naznačena tima,što formulacija ima in vitro brzinu rastvaranja koja merena Postupkom sa lopaticama (USP Paddle Method) na 100 oum u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 37 °C je između 17.5% i 32.5% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle jednog sata, između 35% i 45% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 2 sata, između 55% i 65% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 4 sata i između 65% i 75% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 6 sati.

19.Oralna dozna formulacija oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 5 do 18,naznačena tise,što oralni dozni oblik ima in vitro brzinu oslobađanja koja je suštinski nezavisna od pH pri pH 1.6 i pH 7.2.

20.Upotreba soli oksikodona u količini ekvivalentnoj 10 do 160 mg oksikodon hidrohlorida u formulaciji oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem definisanoj prema bilo kom zahtevu 5 do 19 u proizvodnji leka, gde pomenuti lek kada se koristi u višestrukim 12-časovnim intervalima kod humanih pacijenata obezbeđuje prihvatljivo oslobađanje od bola kod suštinski svih humanih pacijenata u toku 12 sati u ravnotežnom stanju.

21.Upotreba soli oksikodona u količini ekvivalentnoj 10 do 40 mg oksikodon hidrohlorida u formulaciji oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem definisanoj prema bilo kom od zahteva 1 do 13 u proizvodnji leka, gde pomenuti lek, kada se koristi u višestrukim 12-časovnim intervalima kod humanih pacijenata obezbeđuje približno 90% humanih pacijenata u toku bar 12 sati u ravnotežnom stanju.

22.Čvrsti oralni dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem,naznačen tima,što sadrži (a) 8 težinskih % oksikodon hidrohlorida (b) 55.4 težinskih % laktoze (osušene raspršivanjem) (c) 4 težinska % povidona (d) 8 težinskih % poli(met)akrilata sa 5% vodenom disperzijom trimetilamonijummetakrilat hlorida (čvrste susptance) (e) 1.6 težinski % glicerol triacetata (f) 20 težinskih % stearil alkohola (g) 2 težinskoh % talka (h) 1 težinski % magnezijum stearata.

23. Oralni čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem,naznačen time,što se sastoji od (a) 10 mg oksikodon hidrohlorida (b) 69.25 mg laktoze (sušene raspršivanjem) (c) 5 mg povidona (d) 10.0 mg poli(met)akrilata sa 5% vodenom disperzijom trimetilamonijummetakrilat hlorida (čvrste susptance) (e) 2.0 mg glicerol triacetata (f) 25.00 mg stearil alkohola (g) 2.50 mg talka (h) 1.25 mg magnezijum stearata.

24.Oralni čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem,naznačen time,što se sastoji od (a) 20 mg oksikodon hidrohlorida (b) 59.25 mg laktoze (sušene raspršivanjem) (c) 5 mg povidona (d) 10.0 mg poli(met)akrilata sa 5% vodenom disperzijom trimetilamonijummetakrilat hlorida (čvrste susptance) (e) 2.0 mg glicerol triacetata (f) 25 mg stearil alkohola (g) 2.50 mg talka (h) 1.25 mg magnezijum stearata.

25.Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačena tima,što je dozni oblik kapsula.

26.Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačena time,što je dozni oblik tableta.