Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS51066B - Supstituisani derivati morfolina i tiomorfolina - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS51066B - Supstituisani derivati morfolina i tiomorfolina - Google Patents

Supstituisani derivati morfolina i tiomorfolina

Info

Publication number
RS51066B
RS51066B RSP-2009/0558A RSP20090558A RS51066B RS 51066 B RS51066 B RS 51066B RS P20090558 A RSP20090558 A RS P20090558A RS 51066 B RS51066 B RS 51066B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
morpholin
alk
dimethyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
RSP-2009/0558A
Other languages
English (en)
Inventor
Nikolay Khanzhin
Christian WENZEL THORNÖE
Mario Rottländer
Andreas Ritzen
William Patrick Watson
Original Assignee
H. Lundbeck A/S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37730781&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51066(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H. Lundbeck A/S. filed Critical H. Lundbeck A/S.
Publication of RS51066B publication Critical patent/RS51066B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Predstavljeni pronalazak se odnosi na nove supstituisane derivate morfolina i tiomorfolina koji su otvarači kanala kalijumovih jona KCNQ familije. Ova jedinjenja su korisna u lečenju poremećaja i bolesti koje su osetljive na otvaranje kanala kalijumovih jona KCNQ familije, pri čemu je jedna takva bolest epilepsija.
Osnova pronalaska
Jonski kanali su ćelijski proteini koji regulišu protok jona, uključujući kalijum, kalcijum, hlorid i natrijum, kako u, tako i izvan ćelija. Takvi kanali su prisutni u svim životinjskim i ljudskim ćelijama i utiču na niz različitih procesa uključujući nervnu transmisiju, mišićnu kontrakciju i ćelijsku sekreciju.
Ljudi imaju preko 70 gena koji kodiraju podtipove kalijumovih kanala (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30) sa velikom raznovrsnošću strukture i funkcije. Neuronski kalijumovi kanali koji se nalaze u mozgu primarno su odgovorni za održavanje negativnog membranskog potencijala u stanju mirovanja, kao i za kontrolu repolarizacije membrane posle ak ci onog potencijala.
Jedna podgrupa gena kalijumovih kanala je KCNQ familija. Pokazano je da mutacije u četiri od ukupno pet KCNQ gena leže u osnovi bolesti uključujući kardijačne aritmije, gluvoću i epilepsiju (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30).
Veruje se da KCNQ4 gen kodira molekularne analoge kalijumovih kanala koji se nalaze u spoljašnjim ćelijama dlake puža uveta i u ćelijama dlake tipa I vestibularnog aparata, čije mutacije mogu da dovedu do formiranja nasledne gluvoće.
KCNQ1 (KvLQTl) je spojen sa proizvodom KCNE1 (minimalni protein K(+)-kanala) gena u srcu kako bi formirali odloženu ispravljačku K(+)struju u srcu. Mutacije u ovom kanalu mogu izazvati jedan oblik nasleđenog dugog QT sindroma tip 1 (LQT1), kao i da budu povezane sa jednim oblikom gluvoće (Robbins Pharmacol Ther 2001, 90, 1-19).
Geni KCNQ2 i KCNQ3 su otkriveni 1988. godine i izgleda da su mutirani kod nasleđenog oblika epilepsije koji je poznat pod nazivom benigne porodične neonatalne konvulzije (Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398). Proteini kodirani od strane KCNQ2 i KCNQ3 gena su lokalizovani u piramidalnim neuronima ljudskog korteksa i hipokampusa, regionima mozga povezanim sa formiranjem i širenjem napada epilepsije (Cooper et al. Proceedings National Academy of Science USA 2000, 97, 4914-4919).
KCNQ2 i KCNQ3 su dve podjedinice kalijumovih kanala koje formiraju "M-struje" kada su eksprimiranein vitro.M-struja je ne-inaktivirajuća kalijumova struja koja se nalazi kod mnogih nervnih ćelijskih tipova. U svakom ćelijskom tipu, ona je dominantna u kontroli ekscitabilnosti membrane po tome što je to jedina stalna struja u opsegu uvođenja akcionog potencijala (Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504). Modulacija M-struje ima dramatične efekte na ekscitabilnost neurona, na primer aktivacija struje će smanjiti ekscitabilnost neurona. Otvarači ovih KCNQ kanala ili aktivatori M-struje, će smanjiti prekomernu nervnu aktivnost i mogu na taj način biti od koristi u lečenju napada i drugih bolesti i poremećaja naznačenih prekomernom nervnom aktivnošću, kao što je nervna hiperekscitabilnost uključujući konvulzivne poremećaje, epilepsiju i neuropatski bol.
Retigabin (D-23129; etil estar N-(2-amino-4-(4-fluorobenzilamino)-fenil)karbaminske kiseline) i njegovi analozi navedeni su u EP554543. Retigabin je anti-konvulzivno jedinjenje sa širokim spektrom i potentnim antikonvulzivnim svojstvima, kakoin vitrotako iin vivo.On je aktivan posle oralne i intraperitonealne primene kod pacova i miševa u opsegu od antikonvulzivnih testova uključujući: električno indukovane napade, napade indukovane hemijski - pentilentetrazolom, pikrotoksinom i N-metil-D-aspartatom (NMDA) i u genetičkom životinjskom modelu, DBA/2 miša (Rostock et al. Epilepsy Research 1996, 23, 211-223). Pored toga, retigabin je aktivan u modelu električne stimulacije amigdale složenih delimičnih napada, što dalje ukazuje na to da ovo jedinjenje ima potencijal za anti-konvulzivnu terapiju. U kliničkim ispitivanjima, nedavno je pokazana efikasnost retigabina u smanjenju učestalosti napada kod epileptičkih pacijenata (Bialer et al. Epilepsy Research 2002,51,31-71).
Pokazano je da retigabin aktivira K(+) struju u nervnim ćelijama i farmakologija ove indukovane struje pokazuje slaganje sa objavljenom farmakologijom M-kanala, što je nedavno bilo u korelaciji sa heteromultimerom KCNQ2/3 K(+) kanala. Ovo sugeriše to da aktivacija KCNQ2/3 kanala može biti odgovorna za deo antikonvulzivne aktivnosti ovog sredstva (Wickenden et al. Molecular Pharmacologv 2000, 58, 591-600) - i to da druga sredstva koja funkcionišu preko istog mehanizma mogu imati slične primene.
KCNQ 2 i 3 kanali su takođe objavljeni kao ushodno regulisani u modelima neuropatskog bola (Wickenden et al. Societv for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7), i pretpostavlja se da su modulatori kalijumovih kanala aktivni i kod neuropatskog bola i kod epilepsije (Schroder et al. Neuropharmacologv 2001, 40, 888-898).
Takođe je pokazano da je retigabin koristan u životinjskim modelima neuropatskog bola (Blackburn-Munro and Jensen European Journal of Pharmacologv 2003, 460, 109-116), i prema tome je sugerisano da će otvarači KCNQ kanala biti od koristi u lečenju poremećaja bola uključujući neuropatski bol.
Lokalizacija iRNK KCNQ kanala je pokazana u mozgu i drugim oblastima centralnog nervnog sistema povezanim sa bolom (Goldstein et al. Societv for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).
Pored uloge u neuropatskom bolu, ekspresija iRNK za KCNQ 2-5 u gangliji trigeminalnog i dorzalnog korena i u trigeminalnom nucleus caudalis ukazuje na to da otvarači ovih kanala mogu takođe da utiču na senzornu integraciju migrenoznog bola (Goldstein et al. Societv for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).
Noviji izveštaji pokazuju da su iRNK za KCNQ 3 i 5, pored one za KCNQ2, eksprimirane u astrocitima i glijalnim ćelijama. Na taj način, KCNQ 2, 3 i 5 kanali mogu pomoći u modulaciji sinaptičke aktivnosti u CNS-u i da doprinesu neuroprotektivnim efektima otvarača KCNQ kanala (Noda et al., Societv for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9).
Retigabin i drugi modulatori KCNQ mogu na taj način da ispolje zaštitu od neurodegenerativnih aspekata epilepsije, jer je pokazano da retigabin sprečava limbičku neurodegeneraciju i ekspresiju markera apoptoze posle epileptičkog statusa indukovanog kainskom kiselinom kod pacova (Ebert et al. Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86-95). Ovo može imati značaja za prevenciju napredovanja epilepsije kod pacijenata, tj. oni mogu biti anti-epileptogenični. Takođe je pokazano da retigabin odlaže napredovanje električne stimulacije amigdale kod pacova, koji predstavlja sledeći model razvoja epilepsije (Tober et al. European Journal Of Pharmacology 1996, 303, 163-169).
Na taj način, sugerisano je da ove osobine retigabina i drugih modulatora KCNQ mogu sprečiti nervno oštećenje indukovano prekomernom nervnom aktivacijom, i takva jedinjenja mogu biti korisna u lečenju neurodegenerativnih bolesti, i mogu biti takva da modifikuju bolest (ili antiepileptogenična) kod pacijenata sa epilepsijom.
Imajući u vidu to da se jedinjenja antikonvulzanti kao što su benzodiazepini i hlormetiazol koriste klinički u lečenju apstinencijalnog sindroma kod zloupotrebe etanola i da su druga jedinjenja antikonvulzanti npr. gabapentin, veoma efikasna u životinjskim modelima ovog sindroma (Watson et al. Neuropharmacologv 1997, 36, 1369-1375), očekujemo da će druga jedinjenja antikonvulzanti kao što su KCNQ otvarači biti efikasna kod ovog stanja.
iRNK za KCNQ 2 i 3 podjedinice nalazi se u regionima mozga povezanim sa anksioznošću i emotivnim ponašanjima kao što je bipolarni poremećaj npr. hipokampus i amigdala (Saganich et al. Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624), i retigabin je navodno aktivan u nekim životinjskim modelima ponašanja sličnog anksioznosti (Hartz et al. Journal of Psychopharmacology 2003, 17 suppl 3, A28, B 16), i druga klinički korišćena jedinjenja antikonvulzanti koriste se u lečenju bipolarnog poremećaja. Na taj način, KCNQ otvarači mogu biti korisni za lečenje poremećaja anksioznosti i bipolarnog poremećaja.
WO 200196540 opisuje primenu modulatora M-struje formirane ekspresijom KCNQ2 i KCNQ3 gena za nesanicu, dok WO 2001092526 opisuje da se modulatori KCNQ5 mogu koristiti za lečenje poremećaja spavanja.
WO01/022953 opisuje primenu retigabina za profilaksu i lečenje neuropatskog bola kao što je alodinija, hiperalgezija, fantomski bol, neuropatski bol povezan sa dijabetičkom neuropatijom i neuropatski bol povezan sa migrenom.
WO02/049628 opisuje primenu retigabina za lečenje poremećaja anksioznosti kao što su anksioznost, generalizovani anksiozni poremećaj, panična anksioznost, opsesivno kompulzivni poremećaj, socijalna fobija, anksioznost u javnom nastupu, post-traumatski stresni poremećaj, akutna stresna reakcija, poremećaji prilagođavanja, hipohondrijski poremećaji, anksiozni poremećaj odvajanja u detinjstvu, agorafobija i specifične fobije.
WO97/15300 opisuje primenu retigabina za lečenje neurodegenerativnih poremećaja kao što su Alzheimer-ova bolest; Huntington-ova horea; skleroza kao što je multipla skleroza i amiotrofha lateralna skleroza; Creutzfeld-Jakob bolest; Parkinson-ova bolest; SIDA-om indukovana encefalopatija i druge encefalopatije povezane sa infekcijom koje su izazvane virusima rubeole, herpes virusima, borelijom i nepoznatim patogenima, neurodegeneracije izazvane traumom, stanja nervne hiperekscitacije kao što je slučaj apstinencijalnog sindroma kod zloupotrebe lekova ili intoksikacija lekovima, i neurodegenerativni poremećaji perifernog nervnog sistema kao što su polineuropatije i polineuritisi.
WO 02/066036 i US 2001/0049444 opisuju modulatore kalijumovih kanala.
Stoga, postoji velika želja za novim jedinjenjima, koja su potentni otvarači kalijumovih kanala KCNQ familije.
Takođe su poželjna nova jedinjenja sa poboljšanim osobinama u odnosu na poznata jedinjenja, koja su otvarači kalijumovih kanala KCNQ familije, kao što je retigabin. Poželjno je poboljšanje jednog ili više sledećih parametara: polu-život, klirens, selektivnost, interakcije sa drugim lekovima, bioraspoloživost, jačina, mogućnost formulisanja, hemijska stabilnost, metabolička stabilnost, propustljivost membrane, rastvorljivost i terapeutski indeks. Poboljšanje takvih parametara može dovesti do poboljšanja kao što su: • poboljšani režim doziranja smanjenjem broja potrebnih doza na dan,
•jednostavnost primene na pacijente koji primaju veći broj lekova,
• redukovani sporedni efekti,
• povećani terapeutski indeks,
• poboljšana podnošljivost ili
• poboljšano sarađivanje pacijenata.
Rezime pronalaska
Jedan cilj predstavljenog pronalaska je obezbediti nova jedinjenja, koja su snažni otvarači kalijumovih kanala KCNQ familije.
Jedinjenja prema pronalasku su supstituisani derivati morfolina i tiomorfolina opšte formule I ili njihove soli
gde su q, W, X, Z, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 kao što su definisani u daljem tekstu.
Pronalazak daje jedinjenje formule I za primenu kao lek.
Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I, i njenu upotrebu.
Pronalazak prema tome daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
Pronalazak daje primenu jedinjenja formule I za pripremu leka za lečenje konvulzivnih poremećaja, anksioznih poremećaja, neuropatskog bola i poremećaja migrenoznog bola ili neurodegenerativnih poremećaja.
Detaljan opis pronalaska
Predstavljeni pronalazak se odnosi na supstituisane derivate morfolina i tiomorfolina koji su jaki otvarači KCNQ kalijumovih kanala.
Prema tome, predstavljeni pronalazak se odnosi na supstituisane derivate morfolina i tiomorfolina opšte formule I
u kojoj
q je 0 ili 1;
WjeOiliS;
XjeCO;
ZjeO;
Rl je izabran iz grupe koju čine halogen, cijano, Ci-G-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il, C3.8-cikloalk(en)il-Ci-6-alk(en/in)il, halo-Ci-6-alk(en/in)il, halo-C3.s-cikloalk(en)il, haIo-C3_s-cikloalk(en)il-C|.6-alk(en/in)il, Ci_6-alk(en/in)iloksi, C3-8-cikloalk(en)iloksi i C3.8-cikloaIk(en)il-C|.6-alk(en/in)iloksi;
R2 je izabran iz grupe koju čine halogen, cijano, Ci-6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C i .6-alk(en/in)il, halo-C i .6-alk(en/in)il, halo-C3-8-cikloalk(en)il, halo-C3.8-cikloalk(en)il-Ci_6-alk(en/in)il, Ci-6-alk(en/in)iloksi, C3_8-cikloalk(en)iloksi, C3.8-cikloalk(en)il-Ci.6-alk(en/in)iloksi, izborno supstituisani fenil i izborao supstituisani piridil; pri čemu su fenil i piridil izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno halogen, Ci-6-alk(en/in)il, C3_g-cikloalk(en)il ili C3-8-cikloalk(en)il-C]_6-alk(en/in)il;
R3 je izabran iz grupe koju čine C].io-alk(en/in)il, C3.g-cikloalk(en)il, Ar-C)_6-alk(en/in)il, Ar-C3.8-cikloalk(en)il, Ar-C3-8-cikloalk(en)il-Ci-6-alk(en/in)il i Ar; Ar je izabran iz grupe koju čine izborno supstituisani fenil, izborno supstituisani naftil, izborno supstituisani piridin, izborno supstituisani tiofen, izborno supstituisani furan, izborno supstituisani tiazol, izborno supstituisani hinolin, izborno supstituisani indol, izborno supstituisani 2,3-dihidro-benzofuran, izborno supstituisani pirimidin, izborno supstituisani pirol i izborno supstituisani oksazol; pri čemu su supstituenti nezavisno halogen, Ci-6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il, C3.8-cikloalk(en)il-C|-6-alk(en/in)il, halo-C 1.6-alk(en/in)il, Cj.6-alk(en/in)iloksi ili C3.s-alk(en/in)iloksi; i
svako R4, R5, R6 i R7 nezavisno je izabrano iz grupe koju čine vodonik i Ar;
kao slobodna baza ili njegove soli.
U jednoj varijanti jedinjenja formule I, q je 0;
u sledećoj varijanti jedinjenja formule I, q je 1.
U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, Wje atom kiseonika;
u sledećoj varijanti W je atom sumpora.
U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, Rl je izabran iz grupe koju čine C3.8-cikloalk(en)il, C3_8-cikloalk(en)il-C|.6-alk(en/in)il, halo-C3-8-cikloalk(en)il, halo-C3-S-cikloalk(en)il-C|.6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)iloksi i C3.8-cikloalk(en)il-Ci.6-alk(en/in)iloksi;
u sledećoj varijanti, Rl je izabran iz grupe koju čine halogen, halo-Ci.6-alk(en/in)il, Ci-6-alk(en/in)il i cijano.
Tipično, Rl je izabran iz grupe koju čine halogen, cijano, C].6-alk(en/in)il, halo-Ci.&-alk(en/in)il i C|_o-alk(en/in)iloksi.
Da bi dalje, bez ograničenja, ilustrovao pronalazak, varijanta Rl je halogen; sledeća varijanta Rl je cijano;
sledeća varijanta Rl je Ci-6-alk(en/in)il;
sledeća varijanta Rl je halo-Ci.6-alk(en/in)il;
sledeća varijanta Rl je Ci-6-alk(en/in)iloksi.
U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, R2 je izabran iz grupe koju čine C3-8-cikloaIk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-Ci.6-alk(en/in)il, halo-C3-8-cikloalk(en)il, halo-C3-s-cikloalk(cn)il-Ci-6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)iloksi i C3-8-cikloalk(en)il-Ci-6-alk(en/in)iloksi;
u sledećoj varijanti, R2 je izabran iz grupe koju čine halogen, halo-Ci-6-alk(en/in)il, C|_6-alk(en/in)il i cijano.
Tipično, R2 je izabran iz grupe koju čine halogen, cijano, Ci_6-alk(en/in)il, halo-Ci-6-alk(en/in)il, Ci_6-alk(en/in)iloksi, izborno supstituisani fenil i izborno supstituisani piridil.
Da bi se dalje bez ograničenja ilustrovao pronalazak, varijanta R2 je halogen; sledeća varijanta R2 je cijano;
sledeća varijanta R2 je C].6-alk(en/in)il;
sledeća varijanta R2 je halo-C i.6-alk(en/in)il;
sledeća varijanta R2 je Ci-6-alk(en/in)iloksi;
sledeća varijanta R2 je izborno supstituisani fenil;
sledeća varijanta R2 je izborno supstituisani piridil.
U sledećoj varijanti jedinjenja R2, izborno supstituisani fenil i izborno supstituisani piridil mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen ili C|.6-alk(en/in)il;
u sledećoj varijanti R2, fenil i piridil nisu supstituisani;
u sledećoj varijanti R2, izborno supstituisani fenil i izborno supstituisani piridil su supstituisani sa jednim supstituentom;
u sledećoj varijanti R2, izborno supstituisani fenil i izborno supstituisani piridil supstituisani su sa dva supstituenta;
u sledećoj varijanti R2, izborno supstituisani fenil i izborno supstituisani piridil supstituisani su sa tri supstituenta.
U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, R3 je izabran iz grupe koju čine C3.8-cikloalk(en)il, Ar-C3_8-cikloalk(en)il i Ar-C3-8-cikloalk(en)il-C].6-alk(en/in)il.
Tipično, R3 je izabran iz grupe koju čine Ci.io-alkfen/in)il, Ar-Cj.6-alk(en/in)il i Ar.
Da bi se dalje bez ograničenja ilustrovao pronalazak, varijanta R3 je C|-io-alk(en/in)il;
sledeća varijanta R3 je Ar-Ci.6-alk(en/in)il;
sledeća varijanta R3 je Ar.
U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, Ar je izabran iz grupe koju čine izborno supstituisani furan, izborno supstituisani tiazol, izborno supstituisani hinolin, izborno supstituisani indol, izborno supstituisani pirimidin, izborno supstituisani pirol i izborno supstituisani oksazol;
u sledećoj varijanti Ar je izabran iz grupe koju čine izborno supstituisani fenil, izborno supstituisani tiofen i izborno supstituisani naftil;
u sledećoj varijanti Ar je izabran iz grupe koju čine izborno supstituisani fenil, izborno supstituisani tiofen, izborno supstituisani naftil i izborno supstituisani 2,3-dihidro-benzofuran;
u sledećoj varijanti Ar je izabran iz grupe koju čine izborno supstituisani fenil i izborno supstituisani piridin.
U jednoj varijanti pronalaska, Ar predstavlja izborno supstituisani fenil, izborno supstituisani naftil, izborno supstituisani tiofen ili izborno supstituisani 2,3-dihidro-benzofuran.
Tipično, Ar je izabran iz grupe koju čine izborno supstituisani fenil, izborno supstituisani naftil, izborno supstituisani piridin, izborno supstituisani 2,3-dihidro-benzofuran i izborno supstituisani tiofen.
Da bi se dalje bez ograničenja ilustrovao pronalazak, varijanta Ar je izborno supstituisani fenil;
sledeća varijanta Ar je izborno supstituisani naftil;
sledeća varijanta Ar je izborno supstituisani piridin;
sledeća varijanta Ar je izborno supstituisani 2,3-dihidro-benzofuran;
sledeća varijanta Ar je izborno supstituisani tiofen.
U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, Ar se odnosi na izborno supstituisane aromatične sisteme od 5-10 atoma ugljenika.
Tipično, takvi izborno supstituisani aromatični sistemi od 5-10 ugljenikovih atoma izabrani su od izborno supstituisanog fenila i izborno supstituisanog naftila.
U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, Ar se odnosi na izborno supstituisane aromatične sisteme od 5-10 atoma ugljenika u kome su 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika zamenjeni heteroatomima koji su nezavisno izabrani od N, S ili O.
U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, takav izborno supstituisani aromatični sistem od 5-10 atoma ugljenika u kome su 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika zamenjeni heteroatomima, je izabran iz grupe koju čine izborno supstituisani piridin, izborno supstituisani tiofen, izborno supstituisani furan, izborno supstituisani tiazol, izborno supstituisani hinolin, izborno supstituisani indol, izborno supstituisani 2,3-dihidro-benzofuran, izborno supstituisani pirimidin, izborno supstituisani pirol i izborno supstituisani oksazol.
Tipično, takav izborno supstituisani aromatični sistem od 5-10 atoma ugljenika u kome su 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika zamenjeni heteroatomima, je izabran iz grupe koju čine izborno supstituisani piridin, izborno supstituisani 2.3-dihidro-benzofuran i izborno supstituisani tiofen.
U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, Ar je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno hidroksi, acil, nitro ili cijano, -CO-NH-Ci.6-alk(en/in)il, -CO-N(Ci.6-alk(en/in)il)2, -NH2, -NHC,.6-alk(en/in)il, -N(C,.6-alk(en/in)il)2, -S-C,.6-alk(en/in)il, - S02-C,.6-alk(en/in)il, -S02N(C,.6-alk(en/in)il)2i -S02NH-C,.6-alk(en/in)il, ili dva susedna supstituenta mogu zajedno sa aromatičnom grupom za koju su vezani da formiraju 4-8 člani prsten, koji izborno sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma;
u sledećoj varijanti Ar je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno halogen, Ci.6-alk(en/in)il, C3_s-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-Ci-6-alk(en/in)il, halo-C].6-alk(en/in)il, C|.6-alk(en/in)iloksi ili C3.8-alk(en/in)iloksi;
u sledećoj varijanti Ar je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno halogen ili halo-C]-6-alk(en/in)il.
U jednoj dodatnoj varijanti pronalaska, Ar je supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno halogen, Ci_6-alk(en/in)il, halo-Ci-6-alk(en/in)il,C\.6alk(en/in)iloksi.
Da bi se dalje bez ograničenja ilustrovao pronalazak, varijanta Ar je supstituisana halogenom;
sledeća varijanta Ar je supstituisani sa Ci.r,-alk(en/in)ilom;
sledeća varijanta Ar je supstituisana sa halo-C i_6-alk(en/in)ilom;
sledeća varijanta Ar je supstituisana sa Ci_6-alk(en/in)iloksi;
sledeća varijanta Ar je ne-supstituisana;
sledeća varijanta Ar je supstituisana sa 1 supstituentom;
sledeća varijanta Ar je supstituisana sa 2 supstituenta;
sledeća varijanta Ar je supstituisana sa 3 supstituenta.
Jedna varijanta se odnosi na jedinjenja opšte formule I u kojoj najmanje jedan od R4 i R5 nije Ar.
Sledeća varijanta se odnosi na jedinjenja opšte formule I u kojoj najmanje jedan od R6 i R7 nije Ar.
Sledeća varijanta se odnosi na jedinjenja opšte formule I u kojoj najmanje tri R4, R5, R6 i R7 nisu Ar.
Sledeća varijanta se odnosi na jedinjenja opšte formule I u kojoj najviše jedan od R3, R4, R5, R6 i R7 sadrži Ar;
sledeća varijanta se odnosi na jedinjenja opšte formule I u kojoj najviše dva od R3, R4, R5, R6 i R7 sadrže Ar;
sledeća varijanta se odnosi na jedinjenja opšte formule I u kojoj najviše tri od R3, R4, R5, R6 i R7 sadrže Ar;
sledeća varijanta se odnosi na jedinjenja opšte formule I u kojoj R3 ne sadrži Ar;
sledeća varijanta se odnosi na jedinjenja opšte formule I u kojoj R4 ne sadrži Ar;
sledeća varijanta se odnosi na jedinjenja opšte formule I u kojoj R5 ne sadrži Ar;
sledeća varijanta se odnosi na jedinjenja opšte formule I u kojoj R6 ne sadrži Ar;
sledeća varijanta se odnosi na jedinjenja opšte formule I u kojoj R7 ne sadrži Ar.
Jedna varijanta se odnosi na jedinjenja opšte formule I u kojoj je stereo konfiguracija na atomu ugljenika za koji su vezani R4 i R5, S-konfiguracija.
Sledeća varijanta se odnosi na jedinjenja opšte formule I u kojoj je stereo konfiguracija na atomu ugljenika za koji su vezani R4 i R5, R-konfiguracija.
Sledeća varijanta se odnosi na jedinjenja opšte formule I u kojoj je stereo konfiguracija na atomu ugljenika za koji su vezani R6 i R7, S-konfiguracija.
Sledeća varijanta se odnosi na jedinjenja opšte formule I u kojoj je stereo konfiguracija na atomu ugljenika za koji su vezani R6 i R7, R-konfiguracija.
Sledeća varijanta se odnosi na jedinjenja opšte formule I u kojoj je stereo konfiguracija na atomu ugljenika za koji su vezani R4 i R5 identična stereo konfiguraciji na atomu ugljenika za koji su vezani R6 i R7.
Sledeća varijanta se odnosi na jedinjenja opšte formule I u kojoj je stereo konfiguracija na atomu ugljenika za koji su vezani R4 i R5, različita od stereo konfiguracije na atomu ugljenika za koji su vezani R6 i R7.
Jedinjenja iz sledećeg spiska i njihove soli predstavljaju primere ovog pronalaska, pri čemu ovaj spisak ne bi trebalo ni na koji način tumačiti kao ograničavajući: N-(2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-acetamid; 2-Ciklopentil-N-(2-bromo-6-trifluorometil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; N-(2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-3-ciklopentil-propionamid; N-(2-Hloro-6-cijano-4-morfolin-4-il-fenil)-3-cikloheksil-propionamid; 2-Ciklopentil-N-(2, 6-dimetil-4-tiomorfolin-4-il-fenil)-acetamid;
2-CiklopentiI-N-[2, 6-dimetil-4-(2-fenil-morfolin-4-il)-fenil]-acetamid; 2-Ciklopentil-N-[2, 6-dimetil-4-(2-fenil-tiomorfolin-4-il)-fenil]-acetamid; 2-Ciklopentil-N-[2, 6-dimetil-4-(3-piridin-3-il-tiomorfolin-4-il)-fenil]-acetamid; 2-Ciklopentil-N-{2,6-dimetil-4-[2-(4-trifluorometiI-fenil)-tiomorfolin-4-il]-fenil}-acetamid; N-{4-[2-(2-Hloro-fenil)-tiomorfoIin-4-il]-2, 6-dimetil-fenil}-2-ciklopentil-acetamid; 2-Biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2- Cikloheksil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid;
3- (3,4-Difluoro-fenil)-N-(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamid; 2-Ciklopentil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid;
Butil estar (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminske kiseline; 2- (4-Hloro-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid;
(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid 2,3-dihidro-benzofuran-2-karbonske kiseline; 3- CikIoheksil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamid;
3-Ciklopentil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamid;
N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-acetamid;
N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-tiofen-2-il-acetamid;
N-(2, 6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-3, 3-dimetil-butiramid;
(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid heksanske kiseline;
2-Cikloheptil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid;
Benzil estar (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminske kiseline;
2-Hloro-benzil estar (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminske kiseline; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-iI-fenil)-amid 3,5,5-trimetil-heksanske kiseline;
(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid oktanske kiseline;
(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid heptanske kiseline;
N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-fenil-acetamid;
2-(3,4-Dihloro-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid;
2- (4-aliloksi-3-hloro-fenil)-N-(2,6-dimetiI-4-morfolin-4-il-fenil)-acetarnid; N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(34rilfuorometil-fenil)-acetamid; N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-naftalin-2-il-acetaniid;
3- (3-Hloro-fenil)-N-(2,6-dirnetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamid; N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-acetamid; 2-(3-Bromo-fenil)-N-(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-(3-Hloro-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-p-tolil-acetamid;
N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-m-tolil-acetamid;
2-(3,4-Difluoro-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetarnid; N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-acetamid; N-(2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorornetiI-fenil)-3-cikIoheksil-propionamid; N-(2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-2-(3-fluoro-feni])-acetarriid; N-(2-Bromo-4-rnorfolin-4-il-6-trifluorornetil-fenil)-propionamid; N-(2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-butirarnid;
N-(2-Hloro-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-acetamid; N-(2-Hloro-4-morfolin-4-il-64rifluorometil-fenil)-2-ciklopentil-acetamid; 2-Ciklopentil-N-{2, 6-dimetil-4-[2-(44rifluorometil-fenil)-morfolin-4-il]-fenil}-acetamid; N-{4-[2-(2-Hloro-fenil)-morfolin-4-iI]-2,6-dimetil-fenil}-2-ciklopentil-acetamid; 2-Ciklopentil-N-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-morfolin-4-il]-2,6-dimetil-fenil}-acetamid 2-(2-Hloro-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid;
(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid pentanske kiseline;
(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid 4-metil-pentanske kiseline; 2-Ciklopent-2-enil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid;
(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid 5-metil-heksanske kiseline;
(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid 3-metil-pentanske kiseline;
(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid heks-5-anske kiseline;
(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid 3-etil-pentanske kiseline; 2-Ciklopentil-N-(4-morfolin-4-il-2-piridin-3-il-6-trifluorometil-fenil)- acetamid; 2-Ciklopentil-N-(5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)-acetamid; 2-Ciklopentil-N-(4'-fluoro-5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)- acetamid; 2-Ciklopentil-N-(4'-metil-5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)- acetamid; 2-Ciklopentil-N-(3'-metil-5-morfolin-4-il-3-trifluorometil-bifenil-2-il)- acetamid; 2-Ciklopentil-N-(3\4'-difluoro-5-morfolin-4-il-3-trifluorometiI-bifenil-2-il)- acetamid;
2-(4-Fluoro-fenil)-N-(4-morfolin-4-il-2-piridin-3-il-6-trifluorometil-fenil)- acetamid; 2-Ciklopentil-N-(2.6-dietil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid;
2-Ciklopentil-N-(2,6-diizopropil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-Ciklopentil-N- (2, 6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid;
(2, 6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid heksanske kiseline;
N-(2,6-Difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-3,3-dimetil-butiramid;
N-(2,6-Difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-acetamid; 2-Ciklopent-2-enil-N-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-Biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-N-(2, 6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-Biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)- acetamid; (2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)- amid 5-metil-pentanske kiseline; (2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-amid 5-metil-heksanske kiseline; 2-Ciklopent-2-enil-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)- acetamid; 2-Ciklopentil-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-acetamid; (2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-amid heksanske kiseline; 3,3-Dimetil-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-butiramid; 2-(3,4-Difluoro-fenil)-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)- acetamid; (2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid heksanske kiseline; 2-Ciklopentil-N-(2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; N-(2-Metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-3,3-dimetil-butiramid; 2-(3,4-Difluoro-fenil)-N-(2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-Ciklopent-2-enil-N-(2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-(3-Fluoro-fenil)-N-(2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-Biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)- acetamid; (2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid 4-metil-pentanske kiseline; (2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil) -amid 5-metil-heksanske kiseline; N-(2-Hloro-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-acetamid; i N-(2-Hloro-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-ciklopentil-acetamid;
kao slobodna baza ili njegova so. Svako od jedinjenja se smatra specifičnom varijantom i može se podvrgnuti pojedinačnim zahtevima.
Predstavljeni pronalazak takođe sadrži soli jedinjenja prema pronalasku, tipično, farmaceutski prihvatljive soli. Soli prema pronalasku obuhvataju kisele adicione soli, metalne soli, amonijum i alkilovane amonijum soli.
Soli prema pronalasku su poželjno kisele adicione soli. Kisele adicione soli prema pronalasku su poželjno farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku formirane sa netoksičnim kiselinama. Kisele adicione soli obuhvataju soli neorganskih kiselina kao i organske kiseline. Primeri pogodnih neorganskih kiselina obuhvataju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, fosfornu, sumpornu, sulfaminska, azotna kiselina i slično. Primeri pogodnih organskih kiselina obuhvataju mravlju, sirćetnu, trihlorosirćetnu, trifluorosirćetnu, propionsku, benzoevu, cimetnu, limunska, fumarna, glikolna, itakonska, mlečna, metansulfonska, maleinska, jabučna, malonska, bademova, oksalna, pikrinska, piruvinska, salicilna, ćilibarna, metan sulfonska, etansulfonska, vinska, askorbinska, pamoeva, bismetilen salicilna, etanedisulfonska, glukonska, citrakonska, asparaginska, stearinska, palmitinska, EDTA, glikolna, p-aminobenzoeva, glutaminska, benzensulfonska, p-toluensulfonska kiselina, teofilin sirćetne kiseline, kao i 8-haloteofilini, na primer 8-bromoteofilin i slično. Dalji primeri farmaceutski prihvatljivih adicionih soli neorganskih ili organskih kiselina obuhvataju farmaceutski prihvatljive soli navedene u J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, koji je ovde obuhvaćen.
Takođe određene kao kisele adicione soli su hidrati, koji mogu da formiraj u jedinjenja iz predstavljenog pronalaska.
Primeri soli metala obuhvataju soli litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma i slično.
Primeri amonijum i alkilovanih amonijum soli obuhvataju amonijum, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroksietil-, dietil-, n-butil-, sek-butil-, terc-butil-, tetrametilamonijum soli i slično.
Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska mogu da postoje u nerastvorenim kao i u rastvorenim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. Uopšteno, rastvoreni oblici se smatraju ekvivalentnim nerastvorenim oblicima za svrhe ovog pronalaska.
Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu imati jedan ili više asimetričnih centara i određeno je da unutar obima pronalaska budu obuhvaćeni svi optički izomeri (tj. enantiomeri ili diastereomeri), kao odvojeni, čisti ili delimično prečišćeni optički izomeri i njihove smeše uključujući racemske smeše, tj. smešu stereoizomera.
Racemski oblici mogu biti razdvojeni u optičke antipode pomoću poznatih postupaka, na primer, razdvajanjem njihovih diastereomernih soli sa optički aktivnom kiselinom, i oslobađanjem optički aktivnog jedinjenja amina tretmanom sa bazom. Sledeći postupak za razdvajanje racemata u optičke antipode zasnovan je na hromatografiji na optički aktivnom matriksu. Racemska jedinjenja prema predstavljenom pronalasku takođe mogu biti razdvojena u njihove optičke antipode, npr. frakcionom kristalizacijom. Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku takođe mogu biti razdvojena formiranjem diastereomernih derivata. Mogu se koristiti dodatni postupci za razdvajanje optičkih izomera, koji su poznati stručnjacima u tehnici. Takvi postupci obuhvataju one koje su razmatrali J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981). Optički aktivna jedinjenja takođe mogu biti pripremljena od optički aktivnih početnih materijala, ili stereoselektivnom sintezom.
Pored toga, kada je dvoguba veza, ili poptuno ili delimično zasićeni sistem prstena prisutan u molekulu, mogu se formirati geometrijski izomeri. Određeno je da svi geometrijski izomeri, kao odvojeni, čisti ili delimično prečišćeni geometrijski izomeri ili njihove smeše budu uključeni unutar obima pronalaska. Slično, molekuli koji imaju vezu sa ograničenom rotacijom mogu formirati geometrijske izomere. Takođe je određeno da oni budu obuhvaćeni unutar obima predstavljenog pronalaska.
Pored toga, neka od jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu da postoje u različitim tautomernim oblicima i određeno je da su tautomerni oblici koje jedinjenja mogu da formiraju obuhvaćeni unutar obima predstavljenog pronalaska.
Pronalazak takođe obuhvata prolekove predstavljenih jedinjenja, koji posle primene bivaju podvrgnuti hemijskoj konverziji putem metaboličkih procesa pre nego što postanu farmakološki aktivne supstance. Uopšteno, takvi prolekovi biće funkcionalni derivati jedinjenja opšte formule I, koji se lako mogu prevestiw vz'vou traženo jedinjenje formule I. Uobičajeni postupci za izbor i pripremu pogodnih derivata prolekova opisani su, na primer, u "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Pronalazak takođe obuhvata aktivne metabolite ovde predstavljenih jedinjenja. Aspekt pronalaska daje jedinjenje formule I ili nejgovu so za primenu kao lek.
U sledećoj varijanti, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili razblaživača i jedno ili više jedinjenja formule I ili njegovu so.
Sledeća varijanta pronalaska se odnosi na primenu jedinjenja formule I ili njegove soli za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti ili poremećaja kod koje je koristan otvarač KCNQ kalijumovog kanala, kao što je otvarač KCNQ2 kalijumovih kanala. Tipično, takav poremećaj ili bolest je izabran iz grupe koju čine konvulzivni poremećaji, poremećaji anksioznosti, neuropatski bol i poremećaji migrenoznog bola ili neurodegenerativni poremećaji.
U jednoj varijanti, jedinjenja prema pronalasku mogu se primenjivati kao jedino terapeutski efikasno jedinjenje.
U sledećoj varijanti jedinjenja prema pronalasku se mogu primenjivati kao deo kombinovane terapije, tj. jedinjenja prema pronalasku se mogu primenjivati u kombinaciji sa drugim terapeutski efikasnim jedinjenjima koja imaju npr. anti-konvulzivne osobine. Efekti takvih drugih jedinjenja koja imaju anti-konvulzivne osobine mogu da obuhvataju, ali bez ograničenja na, delovanje na:
•jonske kanale kao što su natrijumovi. kalijumovi ili kalcijumovi kanali
• ekscitatome aminokiselinske sisteme npr. blokada ili modulacija NMDA receptora
• inhibitorne neurotransmiterske sisteme npr. povećanje oslobađanja GABA, ili blokada unosa GABA ili
• efekte stabilizacije membrane.
Trenutni anti-konvulzivni lekovi obuhvataju, ali bez ograničenja na, tiagabin, karbamazepin, natrijum valproat, lamotrigin, gabapentin, pregabalin, etosuksimid, levetiracetam, fenitoin, topiramat, zonisamid kao i članove klase benzodiazepina i barbiturata.
Jedinjenja prema pronalasku smatraju se korisnim za povećanje jonskog protoka u kalijumovim kanalima zavisnim od voltaže kod sisara kao što je čovek. Jedinjenja se na taj način smatraju korisnim u lečenju poremećaja ili bolesti osetljivih na povećani protok jona u kalijumovim kanalima zavisnim od voltaže, kao što su kalijumovi jonski kanali KCNQ familije. Takav poremećaj ili bolest je poželjno poremećaj ili bolest centralnog nervnog sistema.
U jednoj varijanti, poremećaj ili bolest je izabrana iz grupe koju čine konvulzivni poremećaji; kao što su akutni napadi, konvulzije, epileptični status i epilepsija kao što su epileptični sindromi i epileptični napadi; naročito konvulzije, epilepsija i epileptični status.
U sledećoj varijanti, poremećaj ili bolest je izabrana iz grupe koju čine neuropatski bol i poremećaji migrenoznog bola; kao sto je alodinija, hiperalgezija. fantomski bol, neuropatski bol povezan sa dijabetičkom neuropatijom, neuropatski bol povezan sa neuralgijom trigeminusa i neuropatski bol povezan sa migrenom; naročito alodinija, hiperalgezija, fantomski bol, neuropatski bol povezan sa dijabetičkom neuropatijom i neuropatski bol povezan sa migrenom.
U sledećoj varijanti, poremećaj ili bolest je izabrana iz grupe koju čine anksiozni poremećaji; kao što su anksioznost i poremećaji i bolesti povezane sa napadom panike, agorafobija, panični poremećaj sa agorafobijom, panični poremećaj bez agorafobije, agorafobija bez istorije paničnog poremećaja, specifična fobija, socijalna fobija i druge specifične fobije, opsesivno-kompulzivni poremećaj, post-traumatski stresni poremećaj, akutni stresni poremećaji, generalizovani anksiozni poremećaj, anksiozni poremećaj kao posledica opšteg medicinskog stanja, anksiozni poremećaj izazvan supstancom, anksiozni poremećaj odvajanja u detinjstvu, poremećaji prilagođavanja, anksioznost u javnom nastupu, hipohondrijski poremećaji, poremećaj anksioznosti kao posledica opšteg medicinskog stanja i anksiozni poremećaj izazvan supstancom i anksiozni poremećaj koji nije drugačije određen; naročito anksioznost, generalizovani anksiozni poremećaj, panična anksioznost, opsesivno kompulzivni poremećaj, socijalna fobija, anksioznost u javnom nastupu, post-traumatski stresni poremećaj, akutna stresna reakcija, poremećaji prilagođavanja, hipohondrijski poremećaji, anksiozni poremećaj odvajanja u detinjstvu, agorafobija, specifične fobije, anksiozni poremećaj kao posledica opšteg medicinskog stanja i anksiozni poremećaj indukovan supstancom.
U sledećoj varijanti, poremećaj ili bolest je izabrana iz grupe koju čine neurodegenerativni poremećaji; kao što je Alzheimer-ova bolest, Huntington-ova horea, multipla skleroza, amiotrofna lateralna skleroza; Creutzfeld-Jakob-ova bolest, Parkinson-ova bolest, SIDA-om indukovane encefalopatije ili infekcije virusima rubeole, herpes virusima, borelijom i nepoznatim patogenima, neurodegeneracije izazvane traumom, stanja nervne hiperekscitacije kao što je apstinencija kod zloupotrebe lekova ili intoksikacija lekovima i neurodegenerativne bolesti perifernog nervnog sistema kao što su polineuropatije i polineuritisi; naročito Alzheimer-ova bolest, Huntington-ova horea, multipla skleroza, amiotrofna lateralna skleroza, encefal opatija izazvana SIDA-om i druge encefalopatije povezane sa infekcijom koje su izazvane virusima rubeole, herpes virusima, borelijom i nepoznatim patogenima, Creutzfeld-Jakob-ova bolest, Parkinson-ova bolest, neurodegeneracije izazvane traumom. U sledećoj varijanti, poremećaj ili bolest je izabrana iz grupe koju čine stanja nervne hiperekscitacije kao što je kod apstinencije u slučaju zloupotrebe lekova ili intoksikacije lekovima.
U sledećoj varijanti, poremećaj ili bolest je izabrana iz grupe koju čine bipolarni poremećaji.
U sledećoj varijanti, poremećaj ili bolest je izabrana iz grupe koju čine poremećaji spavanja; kao što je nesanica.
Termin "tretman/lečenje" kao što je korišćen ovde u vezi sa bolešću ili poremećajima takođe obuhvata prevenciju, inhibiciju i poboljšanje kao što to može biti slučaj.
U jednoj varijanti, nađeno je da jedinjenja prema pronalasku imaju efekat na kalijumove kanale KCNQ familije, naročito KCNQ2 podjedinicu.
Pronalazak daje jedinjenja koja pokazuju efekat u jednom ili više sledećih testova:
• "Relativni efluks kroz KCNQ2 kanal"
Koji predstavlja meru potentnosti jedinjenja na ciljnom kanalu
• "Maksimalni elektrošok"
Koji predstavlja meru konvulzija indukovanih ne-specifičnom stimulacijom CNS-a električnim sredstvima
• "Konvulzije izazvane pilokarpinom"
Konvulzije izazvane pilokarpinom često se teško leče sa mnogim postojećim lekovima protiv konvulzija i na taj način odslikavaju model "konvulzija otpornih na lek"
• "Testovi praga konvulzija izazvanih električno" i "testovi praga konvulzija izazvanih hemijski"
Ovi modeli mere prag na kome su konvulzije počele, i na taj način predstavljaju modele koji detektuju da li bi jedinjenja mogla da odlože početak konvulzija.
• "Električna stimulacija amigdale"
Koja se koristi kao mera progresije bolesti, jer kod normalnih životinja konvulzije u ovom modelu postaju jače kako životinja prima dodatne stimulacije
• "Elektroifziološko „patch-clamp" registrovanje u CHO ćelijama" i "elektrofiziološko registrovanje KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ili KCNQ5 kanala u oocitama"
I ovim testovima beleže se struje kroz voltažom aktivirane KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ili KCNQ5.
U jednoj varijanti, jedinjenja su KCNQ2 aktivna sa EC50od manje od 15000 nM, kao što je manje od 10000 nM, kao što je mereno pomoću testa "Relativni efluks kroz KCNQ2 kanal". U sledećoj varijanti, jedinjenja su KCNQ2 aktivna sa EC50manje od 2000 nM, kao što je manje od 1500 nM, kao što je mereno pomoću testa "Relativni efluks kroz KCNQ2 kanal". U sledećoj varijanti, jedinjenja su KCNQ2 aktivna sa EC50od manje od 200 nM, kao što je manje od 150 nM, kao što je mereno pomoću testa "Relativni efluks kroz KCNQ2 kanal". Test "Relativni efluks kroz KCNQ2 kanal" opisan je u daljem tekstu.
U jednoj varijanti, jedinjenja imaju ED50manje od 15 mg/kg u testu "Maksimalni elektrošok". U sledećoj varijanti, jedinjenja imaju ED50manje od 5 mg/kg u testu "Maksimalni elektrošok". Test "Maksimalni elektrošok" opisan je u daljem tekstu.
U jednoj varijanti, jedinjenja imaju ED50manje od 5 mg/kg u "Testu praga konvulzija izazvanih električno" i "testu praga konvulzija izazvanih hemijski" koji su opisani u daljem tekstu.
Izvesna jedinjenja imaju mali broj ili klinički beznačajne sporedne efekte. Izvesna od jedinjenja su na taj način testirana u modelima neželjenih umirujućih, hipotermijskih i ataksičnih delovanj a jedinjenja.
Izvesna jedinjenja imaju veliki terapeutski indeks između efikasnosti antikonvulzanta i sporednih efekata kao što su pogoršanje lokomotorne aktivnosti ili ataksični efekti kao što je mereno preko učinka na rotacionoj šipki. Takva jedinjenja će očekivano pacijenti dobro podnositi dozvoljavanjem upotrebe visokih doza pre nego što se pojave sporedni efekti. Na taj način, pridržavanje terapije će očekivano biti dobro i primena visokih doza može biti dozvoljena čineći tretman efikasnijim kod pacijenata koji bi inače imali sporedne efekte sa drugim lekovima.
Neograničavajući aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenja prema donjim varijantama 1-10:
1. Supstituisani derivat morfolina ili tiomorfolina opšte formule I
qje 0 ili 1;
WjeOili S;
XjeCO;
ZjeO;
Rl i R2 nezavisno su izabrani iz grupe koju čine halogen, halo-Ci-ć-alk(en/in)il, Ck,-alk(en/in)il i cijano;
R3 je izabran iz grupe koju čine C|_io-alk(en/in)il, Ar-Ci-6-alk(en/in)il i Ar; i
R4, R5, R6 i R7 nezavisno su izabrani iz grupe koju čine vodonik i Ar;
kao slobodna baza ili njegove soli.
2. Jedinjenje prema varijanti 1, pri čemu je navedeno jedinjenje izabrano iz grupe koju čne: N-(2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-acetamid; 2-Ciklopentil-N-(2-bromo-6-trifluorometil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; N-(2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-3-ciklopentil-propionamid; N-(2-Hloro-6-cijano-4-morfolin-4-il-fenil)-3-cikloheksil-propionamid; 2-Ciklopentil-N-(2, 6-dimetil-4-tiomorfolin-4-il-fenil)-acetamid;
2-Ciklopentil-N-[2, 6-dimetil-4-(2-fenil-morfolin-4-il)-fenil]-acetamid; 2-Ciklopentil-N-[2, 6-dimetil-4-(2-fenil-tiomorfolin-4-il)-fenil]-acetamid; 2-Ciklopentil-N-[2, 6-dimetil-4-(3-piridin-3-il-tiomorfolin-4-il)-fenil]-acetamid; 2-Ciklopentil-N-{2,6-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiomorfolin-4-il]-fenil}-acetamid; N-{4-[2-(2-Hloro-fenil)-tiomorfolin-4-il]-2, 6-dimetil-fenil}-2-ciklopentil-acetamid; 2-Biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2- CikloheksiI-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid;
3- (3,4-Difluoro-fenil)-N-(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamid; 2-Ciklopentil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-iI-fenil)-acetamid;
Butil estar (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminske kiseline; 2- (4-Hloro-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid;
(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid 2,3-dihidro-benzofuran-2-karbonske kiseline; 3- Cikloheksil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamid;
3-Ciklopentil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamid;
N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-feniI)-2-(4-fluoro-fenil)-acetamid;
N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-tiofen-2-il-acetamid;
N-(2, 6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-3, 3-dimetil-butiramid;
(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-aniid heksanske kiseline;
2-Cikloheptil-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid;
Benzil estar (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminske kiseline;
2-Hloro-benzil estar (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminske kiseline; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid 3,5,5-trimetil-heksanske kiseline;
(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid oktanske kiseline;
(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-iI-fenil)-amid heptanske kiseline;
N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-fenil-acetamid;
2-(3,4-Dihloro-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-iI-fenil)-acetamid;
2- (4-aIiloksi-3-hIoro-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamid; N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-naftalin-2-il-acetamid;
3- (3-Hloro-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamid;
N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-acetamid;
2-(3-Bromo-fenil)-N-(2, 6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid;
2-(3-Hloro-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid;
N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-p-tolil-acetamid;
N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-m-tolil-acetamid;
2-(3,4-Difluoro-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; i N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-acetamid.
3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili razblaživača i jedno ili više jedinjenja prema bilo kojoj od varijanti 1 i 2. 4. Primena farmaceutske kompozicije prema varijanti 3 za proizvodnju leka za povećanje jonskog protoka u kalijumovim kanalima zavisnim od voltaže kod sisara kao stoje čovek. 5. Primena prema varijanti 4 u lečenju poremećaja ili bolesti koja je osetljiva na povećani jonski protok u kalijumovom kanalu zavisnom od voltaže, pri čemu je takav poremaćaj ili bolest poželjno poremećaj ili bolest centralnog nervnog sistema. 6. Primena prema varijanti 5, naznačena time što je poremećaj ili bolest izabrana iz grupe koju čine konvulzivni poremećaji kao što su konvulzije, epilepsija i epileptični status. 7. Primena prema varijanti 5, naznačena time što je poremećaj ili bolest izabrana iz grupe koju čine poremećaji neuropatskog ili migrenoznog bola kao što su alodinija, hiperalgezija, fantomski bol, neuropatski bol povezan sa dijabetičnom neuropatijom i neuropatski bol povezan sa migrenom. 8. Primena prema varijanti 5, naznačena time Što je poremećaj ili bolest izabrana iz grupe koju čine anksiozni poremećaji kao što su anksioznost, generalizovani anksiozni poremećaj, panična anksioznost, opsesivno kompulzivni poremećaj, socijalna fobija, anksioznost u javnom nastupu, post-traumatski stresni poremećaj, akutna stresna reakcija, poremećaji prilagođavanja, hipohondrijski poremećaji, anksiozni poremećaj odvajanja u detinjstvu, agorafobija, specifične fobije, anksiozni poremećaj kao posledica opšteg medicinskog stanja i anksiozni poremećaj izazvan supstancom. 9. Primena prema varijanti 5, naznačena time što je poremećaj ili bolest izabrana iz grupe koju čine neurodegenerativni poremećaji kao što su Alzheimer-ova bolest, Huntington-ova horea, multipla skleroza, amiotrofna lateralna skleroza, encefalopatija izazvana SIDA-om i druge encefalopatije povezane sa infekcijom koje su uzrokovane virusima rubeole, herpes virusima, borelijom i nepoznatim patogenima, Creutzfeld-Jakob-ova bolest, Parkinson-ova bolest, neurodegeneracije izazvane traumom. 10. Primena prema varijanti 5, naznačena time što je poremećaj ili bolest izabrana iz grupe koju čine stanja nervne hiperekscitacije kao što je apstinencijalni sindrom kod zloupotrebe lekova ili intoksikacija lekovima.
Definicije
Termin heteroatom označava atom azota, kiseonika ili sumpora.
Halogen označava fluoro, hloro, bromo ili jodo.
Izraz Cj.6-alk(en/in)il označava Ci_6-alkil. C2-6-alkenil ili C2-6-aIkinil grupu. Termin C|-6-alkil označava granatu ili negranatu alkil grupu koja ima od jedan do šest atoma ugljenika uključujući jedan i šest, uključujući, ali bez ograničenja na, metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil i 2-metil-1-propil. Slično, C2-6-alkenil i Ci^-alkinil. redom, označavaju takve grupe koje imaju od dva do šest atoma ugljenika, uključujući jednu dvogubu vezu i jednu trogubi vezu redom, uključujući, ali bez ograničenja na, etenil, propenil, butenvl, etinil, propinil i butinil.
Izraz C|.io-alk(en/in)il označava Ci.io-alkil, CMo-alkenil ili C2-io-alkinil grupu. Termin d.]o-alkil označava granatu ili negranatu alkil grupu koja ima od jedan do šest atoma ugljenika uključuju jedan i šest, uključujući, ali bez ograničenja na, metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 1-pentil, 1-heksil, 1-heptil, 1-oktil, 1-nonil, l-decil, 2-metil-2-propil i 2-metil-1-propil. Slično, C2.io-alkenil i C2-io-alkinil, redom, označavaju takve grupe koje imaju od dva do šest atoma ugljenika, uključujući jednu dvogubu vezu i jednu trogubu vezu redom, uključujući, ali bez ograničenja na, etenil, propenil, butenil, pentenil, heksenil, heptenil, oktenil, nonenil, decenil, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, heptinil, oktinil, noninil i decinil.
Izraz C3-8-cikloalk(en)il označava C3.8-cikloalkil- ili cikloalkenil grupu. Termin C3-8-cikloalkil označava monocikličan ili bicikličan karbocikličan prsten koji ima tri do osam C-atoma, uključujući, ali bez ograničenja na, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, [l.l.ljbicikiopentil, biciklo[2.2.1]heptil, [2.2.2]biciklooktil i [3.3.0]biciklooktil, itd. Termin C3-8-cikloalkenil označava moncikličan ili bicikličan karbocikličan prsten koji ima tri do osam C atoma i uključujući jednu dvogubi vezu.
Termin halo-Cj.6-alk(en/in)il označava Ci-6-alk(en/in)il koji je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, uključujući, ali bez ograničenja na, trifluorometil.
Slično, halo-C3.g-cikloalk(en)il označava C3.8-cikloalk(en)il koji je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena.
U izrazu halo-C3-8-cikloalk(en)il-Ci_6-alk(en/in)il, termini C].6-alk(en/in)il i halo-Cs-s-cikloalk(en)il su kao što su definisani u prethodnom tekstu.
Kada dva susedna supstituenta zajedno sa aromatičnom grupom za koju su vezani formiraju 4-8 -člani prsten, koji izborno sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, tada je sistem prstena formiran od 4-8 atoma izabranih od 4-8 atoma ugljenika i 0-3 heteroatoma izabranih od N, S ili O. Takva dva susedna supstituenta mogu zajedno da formiraju: -(CH2)a-CH2-, -CH<=>CH-(CH2)b-, -CH2-CH=CH-(CH2)C, -CH=CH-CH=CH-,
-(CH2)a-0-, -0-(CH2)b-0-, -CH2-0-(CH2)c-0-, -CH2-0-CH2-0-CH2-,
-(CH2)a-S-, -S-(CH2)b-S-, -CH2-S-(CH2)C-S-, -CH2-S-CH2-S-CH2-,
-(CH2)aNH-, NH-(CH2)bNH-, -CH2-NH-(CH2)C-NH-, -CH=CH-NH-, -0-(CH2)b-NH-, -CH2-0-(CH2)c-<N>H- ili -0-(CH2),-NH-CH2-, -S-(CH2)b-NH-,
-N=CH-NH-, -N=CH-0- ili -N=CH-S- ili -N=N-NH-.
gdeje bjednako 1, 2 ili 3, aje 2, 3 ili 4 i cje 1 ili 2.
Termin Ar označava izborno supstituisane aromatične sisteme od 5-10 atoma ugljenika, gde 0, 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika mogu biti zamenjeni heteroatomima koji su nezavisno izabrani od N, S ili O. Primeri takvih Ar grupa su izborno supstituisani fenil, izborno supstituisani naftil, izborno supstituisani piridin, izborno supstituisani tiofen, izborno supstituisani furan, izborno supstituisani tiazol, izborno supstituisani hinolin, izborno supstituisani indol, izborno supstituisani 2,3-dihidro-benzofuran, izborno supstituisani pirimidin, izborno supstituisani pirol i izborno supstituisani oksazol. Ar može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno hidroksi, halogen, C|.6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il, C3.s-cikloalk(en)il-C 1.6-alk(en/in)il, halo-C 1 „6-alk(en/in)il, C1.6-alk(en/in)iloksi, C3_8-alk(en/in)iloksi, acil, nitro ili cijano, -CO-NH-Ci_6-alk(en/in)il, -CO-N(Ci-6-alk(en/in)il)2, -NH2, -NH-C,-6-aIk(en/in)il, -N(C,.6-alk(en/in)il)2, -S-C,.6-alk(en/in)il, -S02-C,.6-alk(en/in)il, -S02N(Ci-6-alk(en/in)il)2i -SCbNH-C^-alk^n/in)!!; ili dva susedna supstituenta mogu zajedno sa aromatičnom grupom za koju su vezani da formiraju 4-8 -člani prsten, koji izborno sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma.
Kada je Ar supstituisan sa CO-NH-Ci-6-alk(en/in)ilom ili CO-N(C|-6-alk(en/in)il)2, tada je atom ugljenika CO grupe vezan za Ar.
Kada je Ar supstituisan sa NH2, NH-Ci.6-alk(en/in)il ili N(Ci_6-alk(en/in)il)2, tada je atom azota vezan za Ar.
Kada je Ar supstituisan sa -S-Ci.6-alk(en/in)il, -S02-Ci-6-alk(en/in)il, -S02N(C|.6-alk(en/in)il)2ili -S02NH-C|-6-alk(en/in)il tada je atom sumpora vezan za Ar.
Termin acil se odnosi na formil, Ci-6-alk(en/in)ilkarbonil, C3.8-cikloalk(en)ilkarbonil, Ar-karbonil, Ar-Ci_6-alk(en/in)ilkarbonil ili C3-8-cikloalk(en)il-Ci-6-alk(en/in)il-karbonil grupu, gde su C]_6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il i Ar kao što su definisani u prethodnom tekstu.
Termini C3.8-cikloalk(en)il-Ci.6-alk(en/in)il, Ar-Ci_6-alk(en/in)il, Ci.6-alk(en/in)iloksi i C3-g-cikloalk(en)iloksi; označavaju takve grupe u kojima su Ci-6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il i Ar kao što su definisani u prethodnom tekstu.
Slično, C3_8-cikloalk(en)il-Ci-6-alk(en/in)iloksi označava takve grupe u kojima su C3.8-cikloalk(en)il i Ci-6-alk(en/in)iloksi kao što su definisani u prethodnom tekstu.
Izrazi Ar-C3-8-cikloalk(en)il i Ar-C3-8-cikloalk(en)il-Ci.6-alk(en/in)il označavaju takve grupe u kojima su C].6-alk(en/in)il, C3.s-cikloalk(en)il i Ar kao što su definisani u prethodnom tekstu.
Farmaceutske kompozicije
Predstavljeni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju. Jedinjenja prema pronalasku ili njihove soli mogu se primenjivati pojedinačno ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, bilo u jednoj ili višestrukim dozama. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti formulisane sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, kao i bilo kojim drugim poznatim adjuvantima i inertnim puniocima u skladu sa uobičajenim tehnikama kao što su one navedene u Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Farmaceutske kompozicije mogu biti specifično formulisane za primenu bilo kojim pogodnim načinom kao što je oralno, rektalno, nazalno, plućno, topikalno (uključujući bukalno i sublingvalno), transdermalno, intracisternalno, intraperitonealno, vaginalno i parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno, intratekalno, intravenozno i intradermalno), pri čemu je poželjan oralni način. Biće jasno da će poželjan način primene zavisiti od opšteg stanja i starosti subjekta koji se leči, prirode poremećaja ili bolesti koje se leči i izabranog aktivnog sastojka.
Farmaceutske kompozicije formirane kombinovanjem jedinjenja prema pronalasku i farmaceutski prihvatljivih nosača zatim se jednostavno primenjuju u nizu različitih oblika doze pogodnim za navedene načine primene. Formulacije mogu pogodno biti predstavljene u jediničnom obliku doze pomoću postupaka koji su poznati u farmaceutskoj tehnici.
Jedinjenja prema ovom pronalasku se generlano koriste kao slobodna supstanca ili kao njena farmaceutski prihvatljiva so. Jedan primer je kisela adiciona so jedinjenja koje se koristi kao slobodna baza. Kada jedinjenje prema pronalasku sadrži slobodnu bazu takve soli se pripremaju na uobičajeni način tretmanom rastvora ili suspenzije slobodne baze prema pronalasku hemijskim ekvivalentom farmaceutski prihvatljive kiseline. Reprezentativni primeri su navedeni u prethodnom tekstu.
Farmaceutske kompozicije za oralnu primenu mogu biti čvrste ili tečne. Čvrsti oblici doze za oralnu primenu obuhvataju npr. kapsule, tablete, dražeje, pilule, lozenge, praškove, granule i tablete npr. postavljene u tvrdu želatinoznu kapsulu u obliku praška ili pelete ili npr. u obliku orbilete ili lozenge. Tamo gde je pogodno, farmaceutske kompozicije za oralnu primenu mogu biti pripremljene sa omotačima kao što su gastrorezistentni omotači ili one mogu biti formulisane tako da se obezbedi kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka kao što je produženo oslobođanje prema postupcima koji su dobro poznati u tehnici. Tečni oblici doze za oralnu primenu obuhvataju npr. rastvore, emulzije, suspenzije, sirupe i eliksire.
Formulacije prema predstavljenom pronalasku koje su pogodne za oralnu primenu mogu biti predstavljene kao odvojene jedinice kao što su kapsule ili tablete, gde svaka od njih sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka, i koja može da obuhvata pogodan inertni punilac. Pored toga, oralno dostupne formulacije mogu biti u obliku praška ili granula, rastvora ili suspenzije u vodenoj ili ne-vodenoj tečniosti, ili tečne emulzije ulje-u-vodi ili voda-u-ulju.
Pogodni farmaceutski nosači obuhvataju inertne čvrste razblaživače ili punioce, sterilni vodeni rastvor i različite organske rastvarače. Primeri čvrstih nosača su laktoza, terra alba (visokovredni gips), saharoza, ciklodekstrin, talk, želatin, agar, pektin, akacija, magnezijum stearat, stearinska kiselina, niži alkil etri celuloze, kukuruzni škrob, krompirov škrob, smole i slično. Primeri tečnih nosača su sirup, ulje od kikirikija, maslinovo ulje, fosfolipidi, masne kiseline, amini masnih kiselina, polioksietilen i voda.
Nosač ili razblaživač mogu da obuhvataju bilo koji materijal sa produženim oslobađanjem koji je poznat u tehnici, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat, sam ili pomešan sa voskom.
Mogu se koristiti bilo koji adjuvanti ili aditivi koji se obično koriste za takve svrhe kao što su boje, sredstva za poboljšanje ukusa, konzervansi itd., pod uslovom da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.
Količina čvrstog nosača može da varira, ali će obično biti od oko 25 mg do oko 1 g.
Ako se koristi tečni nosač, preparat može biti u obliku sirupa, emulzije, mekane želatinozne kapsule ili sterilne tečnosti za injekciju kao što je vodena ili ne-vodena tečna suspenzija ili rastvor. Tablete mogu biti pripremljene mešanjem aktivnog sastojka sa uobičajenim adjuvantima ili razblaživačima i zatim presovanjem smeše u uobičajenoj mašini za
tabletiranje.
Farmaceutske kompozicije za parenteralnu primenu obuhvataju sterilne vodene i nevodene injektabilne rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije kao i sterilne praškove za rekonstituciju u sterilnim injektabilnim rastvorima ili disperzijama pre primene. Depo injektabilne formulacije su takođe razmatrane kao da su unutar obima predstavljenog pronalaska.
Za parenteralnu primenu, mogu se koristiti rastvori jedinjenja prema pronalasku u sterilnom vodenom rastvoru, vodeni propilen glikol. vodeni vitamin E ili sezamovo ili ulje od kikirikija. Takvi vodeni rastvori bi trebalo poželjno da se puferuju ako je neophodno i tečni razblaživač se prvo pretvara u izotoničan sa dovoljno slanog rastvora ili glukoze. Vodeni rastvori su naročito pogodni za intravensku, intramuskularnu, subkutanu i intraperitonealnu primenu. Korišćeni sterilni vodeni medijumi svi se lako mogu dobiti pomoću standardnih tehnika poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike.
Rastvori za injekcije mogu biti pripremljeni rastvaranjem aktivnog sastojka i mogućih aditiva u delu rastvarača za injekciju, poželjno sterilnoj vodi, podešavanjem rastvora do željene zapremine, sterilizacijom rastvora i njegovim punjenjem u pogodne ampule ili bočice. Može se dodati bilo koji pogodan aditiv koji se uobičajeno koristi u tehnici, kao što su sredstva za podešavanje osmotskog pritiska, konzervansi, antioksidansi, itd.
Drugi pogodni oblici primene obuhvataju supozitorije, sprejeve, masti, kreme, gelove, inhalante, dermalne flastere, implante, itd.
Tipična oralna doza je u opsegu od oko 0.001 do oko 100 mg/kg telesne težine na dan, poželjno od oko 0.01 do oko 50 mg/kg telesne težine na dan, i poželjnije od oko 0.05 do oko 10 mg/kg telesne težine na dan primenjeno u jednoj ili više doza kao stoje 1 do 3 doze. Tačna doza će zavisiti od učestalosti i načina primene, pola, starosti, telesne težine i opšteg stanja subjekta koji se leči, prirode i težine poremećaja ili bolesti koja se leči i bilo kojih pratećih bolesti koje se leče i drugih faktora koji su očigledni stručnjacima iz date oblasti tehnike.
Formulacije mogu uobičajeno biti postavljene u obliku jedinične doze pomoću postupaka koji su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Tipičan oblik jedinične doze za oralnu primenu jednom ili više puta na dan kao što je 1 do 3 puta na dan može da sadrži od 0.01 do oko 1000 mg, kao što je oko 0.01 do 100 mg, poželjno od oko 0.05 do oko 500 mg, i poželjnije od oko 0.5 mg do oko 200 mg.
Za parenteralne načine primene kao što su intravenska, intratekalna, intramuskularna i slična primena, tipično su doze reda veličine oko polovine doze korišćene za oralnu primenu.
Tipični primeri recepata za fromulaciju prema pronalasku su sledeći:
1) Tablete koje sadrže 5.0 mg jedinjenja prema pronalasku izračunato kao slobodna baza: 2) Tablete koje sadrže 0.5 mg jedinjenja prema pronalasku izračunato kao slobodna baza: 3) Sirup koji sadrži po mililitru: 4) Rastvor za injekciju koji po mililitru sadrži:
Izraz jedinjenje prema pronalasku označava bilo koju od varijanti formule I kao stoje ovde opisano.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za pripremu jedinjenja prema pronalasku kao stoje opisano u sledećem tekstu.
Priprema jedinjenja prema pronalasku
Jedinjenja prema pronalasku opšte formule I, gde su q, W, X, Z, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 kao što su definisani u prethodnom tekstu, mogu biti pripremljeni pomoću postupaka kao što je predstavljeno u šemama i kao što je opisano u daljem tekstu:
U jedinjenjima opštih formula I - XV,
q, W, X, Z, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 su ako što su definisani prema formuli I.
Jedinjenja opštih formula II, III, VI, VIII i XI su ili dobijena iz komercijalnih izvora, ili pripremljena standardnim postupcima koji su poznati hemičarima stručnim u ovoj oblasti tehnike.
Alternativno, jedinjenja opšte formule III, gde je R2 halogen kao što je Cl, Br ili I (šema 1), dobijena su pomoću regioselektivne elektrofilne aromatične supstitucije, koja je dobro poznata hemičarima stručnim u ovoj oblasti tehnike, sa odgovarajućim elektrofilima kao što su N-hlorosukcinimid, N-bromosukcinimid, brom, jod ili jodohlorid u pogodnom rastvaraču kao što je sirćetna kiselina, kao što je opisano u "Electrophilic halogenations" by P.B.D. de la Mare, Cambridge University Press, Cambridge, 1976.
Nitro grupa u jedinjenjima opštih formula III, IX i XIII (šeme 1,4 i 6) može biti redukovana sa pogodnim redukcionim sredstvima kao što su cink ili gvožđe u prahu, u prisustvu kiseline kao stoje sirćetna kiselina ili vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, ili gas vodonik ili amonijum formijat, u prisustvu pogodnog hidrogenizacionog katalizatora kao što je paladijum na aktivnom uglju, u pogodnim rastvaračima kao što su metanol, etanol ili tetrahidrofuran, na pogodnim temperaturama ili pod ultrazvučnim zračenjem, da bi se dobili anilini opštih formula IV, V i XIV, redom. Alternativno, kalaj (II) hlorid ili natrij um ditionit mogu se koristiti kao redukciona sredstva pod uslovima koji su dobro poznati hemičaru stručnom u ovoj oblasti tehnike.
Jedinjenja opštih formula I i VII (šeme 1, 2, 3 i 4) mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja opštih formula V i VI, redom, sa pogodnim elektrofilnim reagensima, kao što su, ali bez ograničenja na, pogodno supstituisani hloridi karbonske kiseline, bromidi karbonske kiseline, jodidi karbonske kiseline, anhidridi karbonske kiseline, aktivni estri, hloro formijati. i sa ili bez dodavanja baza, kao što su piridin, trialkil amini, kalijum karbonat, magnezijum oksid ili litijum-, natrijum- ili kalijum alkoholati, u pogodnom rastvaraču, kao što je etil acetat, dioksan, tetrahidrofuran, acetonitril ili dietil etar, na pogodnoj temperaturi, kao što je sobna temperatura ili refluks temperatura.
Alternativno, jedinjenja opštih formula I i V (šeme 2 i 3) mogu biti pripremljena pomoću reakcije formiranja C-N veze koja je katalizovana paladijumom, između pogodno supstituisanih jedinjenja opštih formula VII i VI i pogodno supstituisanih morfolina ili tiomorfolina, kao što su opisali S. L. Buchvvald et al. (M. C. Harris, X. Hang and S. L. Buchvvald, Organic Letters, 2002, 4, 2885).
Jedinjenja opštih formula V i XV (šeme 1 i 6) mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja opštih formula IV i XIV sa pogodno supstituisanim bis-(2-haloetil)etrima i sa ili bez dodavanja baza, kao što su trialkil amini, kalijum karbonat ili litijum-, natrijum- ili kalijum alkoholati, u pogodnom rastvaraču, kao što je dimetil sulfoksid ili N,N-dimetilformamid, na pogodnoj temperaturi, kao što je sobna temperatura ili refluks temperatura.
Alternativno, jedinjenja opšte formule V (šema 3) mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja opšte formule VI sa pogodno supstituisanim derivatima morfolina ili tiomorfolina u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao što je bis(dibenzilidenaceton)paladijum uz dodavanje pogodnog fosfinskog liganda, kao što je (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-l ,l'-binaftil u prisustvu baze, kao što je kalijum karbonat ili litijum-, natrijum- ili kalijum alkoholati, u pogodnom rastvaraču, kao stoje toluen ili tetrahidrofuran, na pogodnoj temperaturi, kao što je sobna temperatura ili refluks temperatura.
Jedinjenja opšte formule IX (šema 4) mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja opšte formule VIII sa pogodno supstituisanim morfolinima ili tiomorfolinima i sa ili bez dodavanja baza, kao što je kalijum karbonat, u pogodnom rastvaraču, kao što je dimetil sulfoksid ili N,N-dimetilformamid, na pogodnoj temperaturi, kao što je sobna temperatura ili refluks temperatura.
Jedinjenja opšte formule I, u kojoj je R2 jednako Ar ili Het (šema 5), mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule X, pomoću reakcija unakrsnog spajanja koje su poznate hemičarima stručnim u datoj oblasti tehnike, kao što je Suzuki kuplovanje, Stille kuplovanje, ili druge reakcije kuplovanja katalizovane prelaznim metalom (D.W. Knight, "Coupling reactions betwcen sp2 carbon centers" in Comprehensive Organic Svnthesis, v. 3, pp. 481-520, Pergamon Press, 1991).
Jedinjenja opšte formule VI (šema 7). mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule XI, pomoću elektrofilne aromatične supstitucije koja je dobro poznata hemičarima stručnim u datoj oblasti tehnike, sa odgovarajućim elektrofilima kao što je N-bromosukcinimid ili brom u pogodnom rastvaraču kao što je sirćetna kiselina, kao što su opisali P.B.D. de la Mare and J.H. Ridd, "Preparative methods of aromatic halogenation" in Aromatic substitutions, pp. 105-115, Buttervvorths Scientific Publications, London, 1959.
Jedinjenja opšte formule XII (šema 6) mogu biti pripemljena reakcijom jedinjenja opšte formule XI sa p-toluenesulfonil hloridom sa ili bez dodavanja baza, kao što su piridin, trialkil amini, kalijum karbonat, natrijum biokarbonat, magnezijum oksid ili litijum-, natrijum- ili kalijum alkoholati, u pogodnom rastvaraču, kao stoje piridin, etil acetat, dioksan, tetrahidrofuran, acetonitril ili dietil etar, na pogodnim temperaturama, kao što je sobna temperatura ili refluks temperatura.
Jedinjenja opšte formule XIII (šema 6) mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule XII, pomoću reakcija nitracije koje su poznate hemičarima stručnim u datoj oblasti tehnike, kao što je reakcija sa koncentrovanom azotnom kiselinom, natrijum nitritom ili natrijum nitratom, u pogodnom rastvaraču, kao što je glacijalna sirćetna kiselina, anhidrid sirćetne kiseline, trifluorosirćetna kiselina, koncentrovana sumporna kiselina ili njihove smeše, na odgovarajućim temperaturama, na primer kao što su opisali P.B.D. de la Mare and J.H. Ridd, "Preparative methods of nitration" in Aromatic substitutions, pp. 48-56, Buttenvorths Scientific Publications, London, 1959.
Jedinjenja opšte formule V (šema 6) mogu biti pripremljena tretmanom jedinjenja opšte formule XV pod jako kiselim uslovima kao što je vodeni rastvor sumporne kiseline ili vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, na pogodnim temperaturama, kao što je sobna temperatura ili refluks temperatura.
Primeri
Rezultati analitičke LC-MS dobijeni su na PE Sciex API 150EX instrumentu opremljenim foto jonizacijom na atmosferskom pritisku i Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC sistemom. Kolona: 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C 18 kolona sa veličinom čestica od 3.5 um; sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (100:0.05) i B = voda/acetonitril/trifluorosirćetna kiselina (5:95:0.03); Postupak: eluiranje linearnim gradijentom sa 90% A do 100% B za 4 minuta i sa stopom protoka od 2 mL/minuti. Čistoća je određivana spajanjem pikova UV (254 nm) i ELSD hromatograma. Vreme zadržavanja (t«) izraženo je u minutima.
Preparativno LC-MS-prečišćavanje je izvedeno na istom instrumentu sa hemijskom jonizacijom pod atmosferskim pritiskom. Kolona: 50 X 20 mm YMC ODS-A sa veličinom čestica od 5 um; Postupak: eluiranje sa linearnim gradijentom sa 80% A do 100% B za 7 minuta i sa stopom protoka od 22.7 mL/minuti. Sakupljanje frakcija izvedeno je pomoću MS detekcije sa podeljenim protokom.
Rezultati analitičke LC-MS-TOF (TOF = vreme preleta) dobijeni su na mikromasenom LCT 4-strukom MUX opremljenim sa Waters 2488/Sedex 754 sistemom detektora. Kolona: 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C 18 kolona sa veličinom čestica od 3.5 um; Sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (100:0.05) i B = voda/acetonitril/trifluorosirćetna kiselina (5:95:0.03); Postupak: eluiranje sa linearnim gradijentom sa 90% A do 100% B za 4 minuta i sa stopom protoka od 2 mL/minuti. Čistoća je određena spajanjem pikova UV (254 nm) i ELSD hromatograma. Vreme zadržavanja (ti?) izraženo je u minutima.
GC-MS podaci su dobijeni na Varian CP 3800 gasnom hromatogramu opremljenim sa Phenomenex kolonom (Zebron ZB-5, dužina: 15 metara, unutrašnji prečnik: 0.25 mm) spojenim za Varian Saturn 2000 „iontrap" masenim spektrometrom. Postupak: trajanje 15 minuta, protok kolone 1.4 mL/minuti (gas nosač je bio helijum), gradijent peći: 0-1 minut, 60°C; 1-13 minuta, 60-300°C; 13-15 minuta, 300°C.
'LI NMR spektri beleženi su na 500.13 MHz na Bruker Avance DRX500 instrumentu.
Deuterisani hloroform (99.8%D) ili dimetil sulfoksid (99.8%D) korišćeni su kao rastvarači. TMS je korišćen kao interni referentni standard. Vrednosti hemijskog pomeranja izražene su u ppm-vrednostima. Sledeće skraćeni su korišćene za višestrukost NMR signala: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qui = kvintet, h = heptet, dd = dupli dublet, ddd = dupli dupli dublet, dt = dupli triplet, dq - dupli kvartet, tt = triplet tripleta, m = multiplet i b = široki singlet.
Eksperimenti sa mikrotalasnom su izvedeni u zatvorenim bočicama ili reaktorima primenom Emrys Svnthesizer ili Emrys Optimizer EXP iz Personal Chemistry ili Milestone Microsynth instrumenta iz Milestone. Kada je reakcija zagrevana u mikrotalasnom instrumentu, ona je hlađena do 25°C pre sledećeg koraka u postupku.
Priprema intermeđijera
2, 6- Dime1il- 4- morfolin- 4- il- fenilamin
Bis(dibenzilidenaceton)paladijum (2.88 g) i (±)-2,2'-bis(difenilfosfmo)-l,r-binaftil (4.69 g) dodati su u suvi toluen (175 mL prečišćen sa argonom) i mešani 15 minuta pod argonom. Zatim su dodavani kalijum terc-butoksid (7.06 g), morfolin (8.7 mL) i 4-bromo-2,6-dimetilanilin (10.03 g). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 16 časova pod argonom, hlađena i filtrirana kroz silicijum dioksid (200 g). Dodat je fiziološki rastvor (250 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 200 mL). Spojene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata i koncentrovanein vacuo.Sirovi proizvod je rastvoren u dietil etru (250 mL), filtriran kroz silicijum dioksid (200 g) i koncentrovanin vacuoda bi se dobilo 8.5 g (41% prinos) jedinjenja iz naslova kao tamno ulje. Proizvod je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. GC-MS(m/z)206 (M<+>); tR= 6.90.<]>H NMR (500 MHz, CDC13): 2.18 (s, 6H), 3.02 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 6.62 (b, 2H).
N-( 4- Bromo- 2, 6- dimetil- fenil)- 2- ciklopentil- acetamid
4-Bromo-2,6-dimetilanilin (5.92 g) i ciklopentilacetil hlorid (4.87 mL) rastvoreni su u acetonitrilu (26 mL) i zagrevani do 150°C u trajanju od 10 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. Reakcija je hlađena do 0°C, proizvod je otfiltriran i ispran hladnim acetonitrilom (50 mL) čime se dobija 8.43 g (92% prinos) jedinjenja iz naslova kao braon čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LC-MS( m/ z)312 (MH<+>); tR= 3.10, (UV, ELSD) 89%, 99%. 'H NMR (500 MHz, CDC13): 1.22 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.31 (m, IH), 2.64 (d, 2H), 7.15 (s, 2H), 9.98 (b, IH).
2- Bromo- 4- nHro- 6- trifluorometil- fenilamm
Brom (0.60 mL) rastvoren u sirćetnoj kiselini (11 mL) ukapavanjem je dodavan u rastvor 4-nitro-2-trifluorometilfenilamina (2.4 g) u sirćetnoj kiselini (12 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 120°C 2 1/2 časa, sipana u vodu (400 mL) i filtrirana. Sakupljena čvrsta supstanca je isprana vodom (200 mL) i sušenain vacuoda bi se dobilo 3.03 g (91% prinos) jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (500 MHz, DMSO-dć): 7.08 (s, 2H), 8.23 (d, IH), 8.51 (d, IH).
2- Bromo- 6- trifluorometil- benzen- l, 4- diamin
Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (2 M, 45 mL) dodavan je lagano u smešu cinka u prahu (8.6 g) i 2-bromo-4-nitro-6-trifluorometil-fenilamina (2.5 g) u tetrahidrofuranu (50 mL). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 1 časa, filtrirana i neutralizovana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL). Dodata je voda (100 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 mL). Spojene organske faze su isprane vodom (2 x 200 mL) i fiziološkim rastvorom (200 mL), sušene preko natrijum sulfata i koncentrovanein vacuoda bi se dobilo 2.22 g (98% prinos) jedinjenja iz naslova kao crvena čvrsta supstanca.<]>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 4.55 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.76 (d, IH), 7.01 (d, IH).
2- Bromo- 4- morfolin- 4- il- 6- trifluorometil- fenilamin
2-Bromo-6-trifluorometil-benzen-l,4-diamin (2.21 g), bis-(2-bromoetil)etar (1.30 mL) i N,N-diizopropil-etilamin (4.64 mL) mešani su u N,N-dimetilformamidu (19 mL) i zagrevani do 180°C u trajanju od 30 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. Dodat je zasićeni vodeni rastvor bikarbonata (100 mL) i sirova smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL). Organska faza je isprana vodom (100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovanain vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobilo 1.78 g (63%) jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS{ m/ i)326 (MH<+>); tR= 2.54, (UV, ELSD) 83%, 75%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.99 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 7.00 (d, IH), 7.38 (d, IH).
2, 5- Diamino- 3- hloro- benzonitril
Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (12 M, 5.3 mL) lagano je dodavan u smešu cinka u prahu (2.01 g) i 2-amino-3-hloro-5-nitro-benzonitrila (0.50 g) u tetrahidrofuranu (40 mL). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 2 časa, neutralizovana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata (50 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Spojene organske faze su sušene preko natrijum sulfata i koncentrovanein vacuoda bi se dobilo 0.42 g (99% prinos) jedinjenja iz naslova kao crvena čvrsta supstanca.<!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 4.89 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.64 (d, IH), 6.89 (d, IH).
2- Amino- 3- hloro- 5- morfoHn- 4- il- benzonitril
2,5-Diamino-3-hloro-benzonitril (387 mg), bis-(2-bromoetil)etar (0.35 mL) i N,N-diizopropil-etilamin (1.25 mL) mešani su u N,N-dimetilformamidu (4 mL) i zagrevani do 180°C u trajanju od 30 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. Dodat je zasićeni vodeni rastvor bikarbonata (20 mL) i sirova smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL). Organska faza je isprana vodom (20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovanain vacuoda bi se dobilo 0.50 g (91%) jedinjenja iz naslova kao braon čvrsta supstanca. LC-MS( m/ z)238 (MH<+>); tR= 2.31, (UV, ELSD) 85%, 95%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.97 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 5.59 (s, 2H), 7.04 (d, IH), 7.29 (d,
IH).
terc- butil estar [ 2-( 4- fluoro- fenil)- 2- hidroksi- etil]- karbaminske kiseline
U mešani rastvor terc-butil estra karbaminske kiseline (0.22 g) u acetonitrilu (6 mL) na 0°C redom su dodavani: natrijum hidroksid (52 mg) u vodi (5 mL); posle 2 minuta terc-butil hipohlorit (139 uL); posle 10 minuta kalijum osmat(VI) dihidrat (9 mg) u vodi (1 mL); posle 1 minute hidrohinin (antrahinon-l,4-diil)dietar (26 mg) u acetonitrilu (4 mL); posle 3 minuta acetonitril (6.7 mL) i fosfatni pufer (3.3 mL, 0.5 M pH 7.65); posle 5 minuta ona količina natrijum bifosfat monohidrata koja je dovoljna za dobijanje pH = 7.65; i konačno 4-fluorostiren. Reakcija je ugašena posle mešanja 3 časa na 25°C sa natrijum sulfitom (0.20 g) u vodi (2 mL) na 0°C. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 20 mL). Spojene organske faze su isprane vodom (1 x 50 mL), sušene preko natrijum sulfata, koncentrovanein vacuo iprečišćene „flash" hromatografijom da bi se dobilo 90 mg (57%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.<!>H NMR (500 MHz, CDCI3): 1.45 (s, 9H), 3.18 (m, IH), 3.23 (m, IH), 3.44 (m, IH), 4.83 (m, IH), 4.92 (b, IH), 7.04 (t, 2H), 7.34 (m, 2H).
Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno:terc- butil estar [ 2- hidroksi- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- etil]- karbaminske kiseline
Prinos: 82%. 'H NMR (500 MHz, CDC13): 1.44 (s, 9H), 3.26 (m, IH), 3.52 (m, 2H), 4.40 (b, IH), 4.92 (b, IH), 7.49 (d, 2H), 7.61 (d, 2H).
terc- butil estar [ 2-( 2- hloro fenil)- 2- hidroksi- etil]- karbaminske kiseline
Prinos: 61%.<!>H NMR (500 MHz, CDCI3): 1.44 (s, 9H), 3.32 (m, IH), 3.51 (m, IH), 4.23 (m, IH), 5.08 (b, IH), 5.19 (b, IH), 7.20 (m, IH), 7.28 (m, IH), 7.59 (m, IH).
2-( 4- Fluoro- fenil)- morfolin
Rastvor terc-butil estra [2-(4-fluoro-fenil)-2-hidroksi-etil]-karbaminske kiseline (90 mg) u dihlorometanu (1 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (1 mL) mešan je na 25°C u trajanju od 1 časa i zatim koncentrovanin vacuo.Ostatak je podeljen između etil acetata (5 mL) i zasićenog vodenog rastvora kalijum karbonata (5 mL). Organska faza je sušena preko natrijum sulfata, koncentrovanain vacuoi ponovo rastvorena u suvom tetrahidrofuranu (3 mL) i trietilaminu (54 uL). Hloroacetil hlorid (31uL)u suvom tetrahidrofuranu (1 mL) ukapavanjem je dodavan na 0°C. Posle 30 minuta reakcija je razblažena sa etil acetatom (10 mL) i isprana vodom/fiziološkim rastvorom (1:1,3x10 mL). Organska faza je sušena preko natrijum sulfata, koncentrovanain vacuoi ponovo rastvorena u terc-butanolu (5 mL). Dodat je kalijum terc-butoksid (79 mg) i reakcija je mešana na 25°C u trajanju od 1.5 časa. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (30 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 30 mL). Spojene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, koncentrovanein vacuoi ko-isparavane sa toluenom (2x5 mL). Ostatak je rastvoren u suvom toluenu (5 mL) pod argonom i tretiran natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidridom (70% u toluenu, 205 uL) njegovim ukapavanjem i mešan na 25°C u trajanju od 5 časova. Reakcija je ugašena na 0°C sa 10% vodenim rastvorom natrijum hidroksida (5 mL) i smeša je ekstrahovana sa dietil etrom (2x15 mL). Spojene organske faze su sušene preko natrijum sulfata i koncentrovanein vacuoda bi se dobilo 60 mg (94%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje. LC-MS( m/ z)182 (MH<+>); tR=1.06, (UV, ELSD) 78%, 98%.
Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno:
2-( 4- trifluoro- fenil)- morfolin
Prinos: 85%. LC-MS( m/ z)232 (MH<+>); tR= 1.59, (UV, ELSD) 79%, 99%.
2-( 2- hloro- fenil)- morfolin
Prinos: 86%. LC-MS( m/ z)198 (MH<+>); t* = 1.21, (UV, ELSD) 66%, 99%.
4- Bromo- 2- metoksi- 6- metil- fenilamin
U 2-metoksi-6-metil-fenilamin (10.0 g) rastvoren u acetonitrilu (200 mL) dodat je N-bromosukcinimid (14.3 g) i reakciona smeša je zagrevana do 145°C u trajanju od 15 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. Sirova smeša je filtrirana kroz Celit, razblažena sa dietil etrom (200 mL) i isprana natrijum hidroksidom (2 M, 2 x 100 mL) i fiziološkim rastvorom (1 x 100 mL). Organska faza je sušena preko magnezijum sulfata, koncentrovanain vacuoi prečišćena ,ilash" hromatografijom da bi se dobilo 3.4 g (26%) jedinjenja iz naslova kao crna čvrsta supstanca. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.06 (s, 3H), 3.77 (s. 3H). 4.55 (s, 2H), 6.78 (d, IH), 6.82 (d, IH).
Sledeće jedinjenje pripremljeno je analogno:
4- Bromo- 2- metil- 6- trifluorometil- fenilamin
Prinos: 80%. GC-MS( m/ s)254 (M<+>); tR= 3.73.
2- Metoksi- 6- metil- 4- morfolin- 4- il- fenilamin
Bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0.63 g) i (2'-dicikloheksilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amin (0.68 g) dodati su u suvi toluen (100 mL prečišćen sa argonom) i mešani 15 minuta pod argonom. Zatim su dodati kalijum terc-butokisd (3.70 g), morfolin (4.0 mL) i 4-bromo-2-metoksi-6-metil-fenilamin (3.40 g). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa 16 časova pod argonom, hlađena i filtrirana kroz silicijum dioksid (50 g). Dodat je natrijum hidroksid (2 M, 200 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 200 mL). Spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (1 x 200 mL), sušene preko magnezijum sulfata i koncentrovanein vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobilo 1.0 g (29% prinos) jedinjenja iz naslova kao crno ulje. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.05 (s, 3H), 2.91 (t, 4H), 3.69 (t, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.23 (d, IH), 6.39 (d,
IH).
Sledeće jedinjenje je pripremljeno analogno:
2- Metil- 4- morfolin- 4- il- 6- trifluorometil- fenilamin
Prinos: 28%.<]>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.13 (s, 3H), 2.93 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 4.67 (s, 2H), 6.75 (d, IH), 6.99 (d, IH).
4-( 3, 5- Dilfuoro- 4- nitro- fenil)- morfolin
2,4,6-Trifluoronitrobenzen (4.95 g) i kalijum karbonat (4.63 g) mešani su u suvom dimetil sulfoksidu (40 mL) i hlađeni do 10°C pod argonom. Dodat je morfolin (2.56 mL) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do 25°C i mešana pod argonom 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovanain vacuo.Dodat je fiziološki rastvor (50 mL) i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 50 mL). Spojene organske faze su sušene preko magnezij um sulfata i koncentrovanein vacuo.Sirovi materijal je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobilo 2.49 g (37% prinos) jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.43 (t, 4H), 3.69 (t, 4H), 6.87 (d, 2H).
2, 6- Difluoro- 4- morfolin- 4- il- fenilamin
Koncentrovana hlorovodonična kiselina (4.2 mL) lagano je dodavana u smešu cinka u prašku (3.3 g) i 4-(3,5-difluoro-4-nitro-fenil)-morfolina (2.49 g) u tetrahidrofuranu (40 mL) ohlađenom do 0°C. Reakciona smeša je zatim mešana 1 čas na 0°C i 2 časa na 25°C. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit (10 g), koncentrovanain vacuoi prečišćena „flash" hromatografijom da bi se dobilo 1.96 g (90% prinos) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. GC-MS( m/ z)214 (M<+>); tR= 5.83. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.94 (t, 4H), 3.69 (t, 4H), 4.53 (s, 2H), 6.57 (m, 2H).
2- HloTO- 4- nitro- 6- trilfuorometil- fenilamin
4-Nitro-2-trifluorometil-fenilamin (5.6 g) i N-hlorosukcinimid (4.0 g) suspendovani su u acetonitrilu (15 mL) i zagrevani do 150°C u trajanju od 10 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. Dodat je etil acetat (80 mL) i organska faza je isprana sa 5% vodenim rastvorom NaOH (2 x 50 mL), vodom (2 x 50 mL) i fiziološkim rastvorom (2 x 50 mL). Organska faza je sušena preko magenzijum sulfata i koncentrovanain vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobilo 4.9 g (75% prinos) jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<]>H NMR (500 MHz, CDC13): 5.35 (b, 2H), 8.35 (b. IH), 8.37 (b,
IH).
Sledeće jedinjenje pripremljeno je analogno:
2- hloro- 6- meiil- 4- nitro- fenilamin
Prinos: 95%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.22 (s, 3H), 6.56 (b, 2H), 7.89 (d, IH), 8.00 (d, IH).
N-( 2- Hloro- 6- metil- 4- nitrofenil)- 2- ciklopentil- acetamid
2-Hloro-6-metil-4-nitro-fenilamin (6.0 g) i ciklopentilacetil hlorid (5.1 g) rastvoreni su u acetonitrilu (45 mL) i zagrevani do 150°C u trajanju od 20 minuta u zatvorenoj posudi za mikrotalasnu obradu. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i istaloženi proizvod je sakupljen filtracijom i ispran hladnim acetonitrilom da bi se dobilo 5.5 g (58%) jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.24 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 2.27 (m, IH), 2.30 (s, 3H), 2.38 (d, 2H), 8.15 (d, IH), 8.18 (d, IH), 9.83 (s, IH).
Sledeće jedinjenje je pripremljeno analogno:
N-( 2- hloro- 6- metil- 4- nitro- fenil)- 2-( 3- fluoro- feml)- acetamid
Prinos: 72%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.24 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 7.10 (dt, IH), 7.21 (m, 2H), 7.39 (m, IH), 8.14 (d, IH), 8.19 (d, IH), 10.15 (s, IH).
2- Hloro- 6- trifluorometil- benzen- 1. 4- diamin
Sirćetna kiselina (13 mL) je lagano dodavana u smešu cinka u prahu (12.4 g) i 2-hloro-4-nitro-6-trifluorometilfenilamina (4 g) u tetrahidrofuranu (40 mL). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 1 časa, filtrirana kroz silicijum dioksid i koncentrovanain vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobilo 2.9 g (83%) jedinjenja iz naslova kao crna čvrsta supstanca. 'H NMR (500 MHz, CDC13): 3.44 (b, 2H), 4.16 (b, 2H), 6.77 (d, IH), 6.86 (d, IH).
Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno:
N-( 4- Amino- 2- hloro- 6- metilfenil)- 2- ciklopentil- acetamid
Prinos: 69%.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.21 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.23 (d, 2H), 2.26 (m, IH), 5.23 (s, 2H), 6.36 (d, IH), 6.48 (d, IH), 8.98 (s,
IH).
N-( 4- Amino- 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-( 3- fluoro fenil)- acetamid
Prinos: 88%.<]>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.90 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.35 (d, IH), 6.49 (d, IH), 7.07 (dt, IH), 7.20 (m, 2H), 7.37 (m, IH), 9.34 (s, IH).
2- Hloro- 4- morfolin- 4- il- 6- trifliwrometil- fenilamin
2-Hloro-6-trifluorometil-benzen-l,4-diamin (2.9 g), bis-(2-hloroetil)etar (1.7 mL) i natrijum jodid (516 mg) mešani su u acetonitrilu (45 mL) i zagrevani do 165°C u trajanju od 1 časa u zatvorenoj posudi za mikrotalasnu obradu. Sirova smeša je koncentrovanain vacuo,ponovo rastvorena u etil acetatu (100 mL) i isprana vodom (2 x 100 mL) i fiziološkim rastvorom (1 x 100 mL). Organska faza je sušena preko magnezijum sulfata i koncentrovanain vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobilo 940 mg (24%) jedinjenja iz naslova kao crno ulje. 'H NMR (500 MHz, CDC13): 3.02 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 4.30 (b, 2H), 6.97 (d, IH), 7.06 (d, IH).
N-( 2, 6- Diizopropil- 4- nitrofenil)- 4- metil- benzensulfonamid
2,6-Diizopropil-fenilamin (1.80 mL) i para-toluensulfonil hlorid (2.00 g) rastvoreni su u piridinu (4 mL) i zagrevani do 160°C u trajanju od 10 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. Dobijena suspenzija razblažena je sa etil acetatom (10 mL) i isprana hlorovodoničnom kiselinom (2 M, 10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL). Organska faza je sušena preko natrijum sulfata, koncentrovanain vacuoi suspendovana u 65% azotnoj kiselini (15 mL) i vodi (60 mL). Redom su dodati sirćetna kiselina (60 mL) i natrijum nitrit (0.99 g) i reakciona smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 12 časova. Smeša je hlađena do 25°C i sipana u ledenu vodu (200 mL) i filtrirana da bi se dobilo 2.07 g (58%) jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (500 MHz, CDC13): 1.06 (d, 12H), 2.43 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.29 (s, IH), 7.28 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.97 (s, 2H).
N-( 4- Amino- 2, 6- diizopropilfenil)- 4- metil- benzensulfonamid
U suspenziju N-(2,6-diizopropil-4-nitro-fenil)-4-metil-benzensulfonamida (3.72 g) u etanolu (50 mL) dodat je kalaj (II) hlorid dihidrat (11.2 g) i smeša je zagrevana do 80°C u trajanju od 1.5 časa. Zatim je sipana na led (300 mL), napravljena jako baznom sa čvrstim natrijum hidroksidom (20 g) i razblažena sa etil acetatom (100 mL). Suspenzija je filtrirana i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Spojene organske faze su sušene preko natrijum sulfata i koncentrovanein vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobilo 2.60 g (76%) jedinjenja iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca. 'H NMR (500 MHz, CDC13): 0.95 (d, 12H), 2.40 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 3.68 (b, 2H), 5.74 (s, IH), 6.39 (s, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).
2, 6- Diizopropil- 4- morfolin- 4- il- fenilamin
Smeša N-(4-amino-2,6-diizopropil-fenil)-4-metil-benzensulfonamida (346 mg), bis-(2-bromoetil)etra (151 uL), N,N-diizopropil-etilamina (0.53 mL) i N-metilpirolidina (1.0 mL) zagrevana je do 180°C u trajanju od 20 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. Smeša je razblažena etil acetatom (20 mL), isprana fiziološkim rastvorom (30 mL) i zasićenim vodenim rastvorom kalijum karbonata (30 mL) i sušena preko natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovanain vacuoi ponovo rastvorena u smeši sumporne kiseline (1.9 mL) i vode (0.1 mL) i mešana na 40°C u trajanju od 3 časa. Dodati su led (30 mL) i voda (30 mL) i smeša je bazifikovana sa čvrstim kalijum karbonatom. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL) i spojene organske faze su sušene preko natrijum sulfata i koncentrovanein vacuoda bi se dobilo 260 mg (99%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (500 MHz, CDC13): 1.26 (d, 12H), 2.95 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 3.49 (b, 2H),3.87(m, 4H), 6.69 (s, 2H).
N-( 2, 6- Dietil- 4- nitrofenil)- 4- melil- benzensulfonamid
2,6-Dietil-fenilamin (1.57 mL) i para-toluensulfonil hlorid (2.00 g) rastvoreni su u piridinu (4 mL) i zagrevani do 160°C u trajanju od 10 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. Dobijena suspenzija je razblažena sa etil acetatom (10 mL) i isprana hlorovodoničnom kiselinom (2 M, 10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL). Organska faza je sušena preko natrijum sulfata, koncentrovanain vacuoi suspendovana u 65% azotnoj kiselini (15 mL) i vodi (60 mL). Redom su dodati sirćetna kiselina (60 mL) i natrijum nitrit (0.99 g) i reakciona smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 12 časova. Smeša je hlađena do 25°C i sipana u ledenu vodu (200 mL), bazifikovana sa čvrstim natrijum hidroksidom i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (1 x 100 mL), sušene preko natrijum sulfata i koncentrovanein vacuoda bi se dobilo 0.31 g (9%) jedinjenja iz naslova kao žuti sirup. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.98 (t, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.80 (s, 2H).
N-( 4- Amino- 2, 6- dietilfenil)- 4- metil- benzensulfonamid
Rastvor natrijum ditionita (772 mg) u vodi (6 mL) dodat je u rastvor N-(2,6-dietil-4-nitrofenil)-4-metil-benzensulfonamida (309 mg) u tetrahidrofuranu (6 mL) i dobijena smeša je mešana na 50°C u trajanju od 20 časova. Posle hlađenja, voda je zasićena sa kalijum karbonatom i ekstrahovana sa etil acetatom (2x10 mL). Spojene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, koncentrovanein vacuoi prečišćene „flash" hromatografijom da bi se dobilo 70 mg (25%) jedinjenja iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca. Proizvod je korišćen neposredno u sledećoj reakciji bez spektralne karakterizacije.
N-( 2, 6- Dietil- 4- morfolin- 4- il- feml)- 4- metil- benzensulfonamid
Smeša N-(4-amino-2,6-dietil-fenil)-4-metil-benzensulfonamida (70 mg), bis-(2-bromoetil)etra (33 uL), N,N-diizopropil-etilamina (115 uL) i N-metilpirolidina (0.3 mL) zagrevana je do 180°C u trajanju od 20 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. Smeša je razblažena sa etil acetatom (20 mL), isprana fiziološkim rastvorom (30 mL) i zasićenim vodenim rastvorom kalijum karbonata (30 mL), i sušena preko natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovanain vacuoda bi se dobilo 78 mg (91%) jedinjenja iz naslova. LC-MS( m/ z)389 (MH<+>); tR= 2.77, (UV, ELSD) 57%, 98%. Sirovi proizvod je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
( 3, 4- Difluorofenil)- acetil hlorid
U (3,4-difluoro-fenil)-sirćetnu kiselinu (2.0 g) rastvorenu u 1,2-dihloroetanu (5 mL) dodat je tionil hlorid (5 mL) i smeša je refluksovana 16 časova pod argonom. Sirova smeša je koncentrovanain vacuoda bi se dobilo 2.2 g (100%) jedinjenja iz naslova kao žuto ulje. 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 4.10 (s, 2H), 7.00 (m, IH), 7.11 (m, IH), 7.17 (m, IH).
Sledeće jedinjenje je pripremljeno analogno:
( 3- fluoro- fenil)- acetil hlorid
Prinos: 99%. "H NMR (500 MHz, CDCI3): 4.13 (s, 2H), 6.92 (m, IH), 7.01 (111, 2H), 7.34 (m, IH).
Jedinjenja prema pronalasku
Kisele adicione soli jedinjenja prema pronalasku lako mogu da se formiraju pomoću postupaka koji su poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike.
Primer 1
la N-( 2- Bromo- 4- morfolin- 4- il- 6- trifluorometil- femty
2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenilamin (0.236 g) i 4-fluorofenilacetil hlorid (0.105 mL) rastvoreni su u acetonitrilu (5 mL) i zagrevani do 150°C u trajanju od 10 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. Dodata je voda (25 mL) i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 25 mL). Organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (50 mL), sušene preko magnezijum sulfata i koncentrovanein vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobilo 0.027 g (9%) jedinjenja iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC-MS( m/ z)462 (MH<+>); tR= 2.84, (UV, ELSD) 96%, 100%.<!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.23 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 7.14 (dd, 2H), 7.19 (d, IH), 7.35 (dd, 2H), 7.46 (d, IH), 9.78 (s, IH).
Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno:
lb 2- Ciklopentil- N-( 2- bromo- 6- trifliiorometil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- acetamid
Prinos: 22%. LC-MS( m/ z)436 (MH<+>); tR= 2.95, (UV, ELSD) 97%, 98%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.20 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.24 (m, IH), 2.26 (d, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.19 (d, IH), 7.46 (d, IH), 9.46 (s, IH).
1c N-( 2- Bromo- 4- morfolin- 44l- 6- trifluorometil- fenil)- 3- cM
Prinos: 20%. LC-MS( m/ z)450 (MH<+>); tR= 3.20, (UV, ELSD) 99%, 98%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-de): 1.09 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.80 (m, IH), 2.27 (t, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.18 (d, IH), 7.46 (d, IH), 9.48 (s, IH).
Id N-( 2- hloro- 6- cijano- 4- morfolin- 44l- feml)- 3- cikloheksil- propionamid
Prinos: 24%. LC-MS( m/ z)376 (MH<+>); tR= 3.10, (UV, ELSD) 98%, 100%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.90 (m, 2H), 1.23 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, IH), 1.70 (m, 4H), 2.33 (t, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 7.37 (s, 2H), 9.79 (s, IH).
le N-( 2- Bromo- 4- morfoHn- 44l- 6- 1rifluorometil- fenty
Prinos: 19%. LC-MS( m/ z)464 (MH<+>); tR= 3.38, (UV, ELSD) 97%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.86 (dq, 2H), 1.16 (m, 3H), 1.27 (m, IH), 1.48 (q, 2H), 1.61 (m, IH), 1.70 (m, 4H), 2.27 (t, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.18 (d, IH), 7.46 (d, IH), 9.47 (s,
IH).
lfN-( 2- Bromo- 4- morfolin- 4- il- 6- frifJuorometil- femI)- 2-( 3- fl
Prinos: 44%. LC-MS( m/ z)462 (MH<+>); tR- 2.85, (UV, ELSD) 98%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.23 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.36 (m, IH), 7.46 (m, IH), 9.82 (s, IH).
Ig N-( 2- Bromo- 4- morfolin- 44l- 64rifluorometil- feml)- propionamid
Prinos: 41%. LC-MS( m/ z)382 (MH<+>); tR= 2.16, (UV, ELSD) 99%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.09 (t, 3H), 2.27 (q, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.19 (d, IH), 7.47(d, IH), 9.46 (s, IH).
lhN-( 2- Broino- 4- morfolin- 44l- 6- trifluorometilfe' nil)- butiramid
Prinos: 76%. LC-MS( m/ z)396 (MH<+>); tR= 2.43, (UV, ELSD) 99%, 96%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.93 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.24 (t, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.18 (d, IH), 7.46 (d, IH), 9.45 (s, IH).
liN-( 2- hloro- 4- morfolin- 44l- 64rifluorometil- feml)- 2-( 3- fluo
Prinos: 21%. LC-MS( m/ z)417 (MH<+>); tR= 2.84, (UV, ELSD) 97%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.23 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.72 (m. 4H), 7.07 (dt, IH), 7.15 5 (m, 3H), 7.32 (d, IH), 7.36 (m, IH), 9.76 (s, IH).
lj N-( 2- hloro- 4- morfolin- 44l- 64rifliiorometil- fenil)
Prinos: 76%. LC-MS( m/ z)391 (MH<+>); tR= 2.97, (UV, ELSD) 99%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.19 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.23 (m, IH), 2.26 (d, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.15 (d, IH), 7.32 (d, IH), 9.40 (s, IH).
Primer 2
2a 2- Ciklopentil- N-( 2, 6- dimetil- 4- tiomorfolin- 4- il- fenil)- acetamid
Bis(dibenzilidenaceton)paladijum (37 mg) i (2'-dicikloheksilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amin (38 mg) mešani su u suvom degaziranom toluenu (2 mL) pod argonom u trajanju od 5 minuta. U ovu smešu dodati su N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2-ciklopentil-acetamid (200 mg), kalijum terc-butoksid (90 mg) i tiomorfolin (80 mg) i reakciona smeša je zagrevana do 90°C u zatvorenoj bočici od 4 mL pod argonom u trajanju od 16 časova, hlađena i filtrirana kroz silicijum dioksid (2 g). Dodata je voda/fiziološki rastvor (1:1, 4 mL ukupno) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x2 mL). Spojene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata i koncentrovanein vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne LC-MS da bi se dobilo 5.6 mg (3% prinos) jedinjenja iz naslova. LC-MS-TOF( m/ z)333 (MF<T>); tR= 2.03, (UV, ELSD) 98%, 100%.
Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno:
2b 2- Ciklopcntil- N-[ 2, 6- dimetil- 4-( 2- fenil- morfolin- 4- il)- fenil]- acetamid
Prinos: 3%. LC-MS-TOF( m/ z)393 (MH<+>); tR= 3.11, (UV, ELSD) 96%, 98%.
2c 2- Ciklopentil- N-[ 2, 6- dimetil- 4-( 2- fenil- tiomorfolin- 4- il)- fenil]- acetamid
Prinos: 4%. LC-MS-TOF( m/ z)409 (MH<+>); tR= 3.30, (UV, ELSD) 99%, 98%.
2d 2- Ciklopentil- N-[ 2, 6- dimetil- 4-( 3- piridin- 3- iI- tiomorfolin- 4- il)- fenilJ- acetamid
Prinos: 12%. LC-MS-TOF( m/ z)410 (MH<+>); tR= 2.00, (UV, ELSD) 99%, 100%.
2e 2- Ciklopentil- N-{ 2, 6- dimetil- 4-[ 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiomo
acetamid
Prinos: 6%. LC-MS( m/ z)477 (MH<+>); tR= 3.64, (UV, ELSD) 95%, 100%.
2fN-{ 4-[ 2-( 2- hloro- fenil)- tiomorfoIin- 4- il]- 2, 6- dimetil- fenil}- 2- ciklopentil- acetamid
Prinos: 20%. LC-MS-TOF( m/ z)444 (MH<+>); tR= 3.59, (UV, ELSD) 89%, 100%.
2g 2- Ciklopentil- N-{ 2, 6- dimetil- 4-[ 2-( 4- 1rifluorometil- fenil)- moifo^
acetamid
Prinos: 26%. LC-MS( m/ z)461 (MH<+>); tR= 3.55, (UV, ELSD) 90%, 95%.
2h N-{ 4-[ 2-( 2- hloro- fenil)- morfolm- 44l]- 2. 6~ dimetil- fenil}- 2^
Prinos: 35%. LC-MS( m/ z)427 (MH<+>); tR= 3.44, (UV, ELSD) 77%, 95%.
2i 2- Ciklopentil- N-( 4-[ 2-( 4- fluoro- fenil)- morfoUn- 44l]- 2, 6
Prinos: 17%. LC-MS( m/ z)411 (MH<+>); tR= 3.17, (UV, ELSD) 98%, 99%.
Primer 3
3a 2- Biciklo[ 2. 2. 1 ] hept- 2- il- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfoIin- 4- il- fenil)- acetamid
Biciklo[2.2.1]hept-2-il-sirćetna kiselina (0.41 g) je zagrevana do 50°C u trajanju od 2 časa pod argonom u smeši 1:1 tionil hlorida i 1.2-dihloroetana (10 mL ukupno). Rastvarači su uklonjeniin vacuoi dobijeni kiseli hlorid je ponovo rastvoren u acetonitrilu (5 mL) i dodat je 2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenilamin (0.50 g). Reakciona smeša je zagrevana do 150°C u trajanju od 10 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. Dodata je voda (25 mL) i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 25 mL). Spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (50 mL), sušene preko magnezijum sulfata i koncentrovanein vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobilo 0.074 g (9%) jedinjenja iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC-MS-TOF( m/ z)343 (MH<+>); tR= 2.21, (UV, ELSD) 98%, 100%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.14 (m, 4H), 1.41 (m, 4H), 1.90 (m, IH), 2.02 (m, IH), 2.06 (s, 6H), 2.10 (m, IH), 2.20 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.62 (s, 2H), 8.92 (s, IH).
Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno:
3b 2- Cikloheksil- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- acetamiđ
Prinos: 19%. LC-MS-TOF( m/ z)331 (MH<+>); tR= 2.21, (UV, ELSD) 97%, 100%.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.98 (m, 2H), 1.22 (m, 4H), 1.68 (m, 6H), 2.07 (s, 6H), 2.15 (d, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.93 (s, IH).
3c 3-( 3, 4- Difluoro fenil)- N-( 2. 6- dimetiI- 4- morfolin- 4- il- fenil)- propionamiđ
Prinos: 40%. LC-MS-TOF( m/ z)375 (MH<+>); tR= 2.39, (UV, ELSD) 97%, 100%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.95 (s, 6H), 2.60 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.04 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.60 (s, 2H), 7.10 (m, IH), 7.34 (m, 2H), 8.97 (s, IH).
Primer 4
4a 2- Ciklopentil- N-( 2. 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- ace1amid
2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenilamin (0.50 g) i ciklopentilacetil hlorid (0.53 mL) rastvoreni su u acetonitrilu (5 mL) i zagrevani do 150°C u trajanju od 10 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. Dodata je voda (25 mL) i proizvod je ekstrahovan sa etil
acetatom (3 x 25 mL). Organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (50 mL), sušene preko magnezij um sulfata i koncentrovanein vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobilo 0.138 g (20%) jedinjenja iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC-MS-TOF( m/ z)317 (MH<+>); tR= 1.93, (UV, ELSD) 95%, 100%.<]>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.21 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.11 (m, IH), 2.25 (d, 2H), 3.05 (dd, 4H), 3.71 (dd, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.94 (s, IH).
Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno:
4b Butil estar ( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- karbaminske kiseline
Prinos: 2%. LC-MS-TOF( m/ z)307 (MH<+>); tR= 2.25, (UV/ELSD) 99%, 100%.
4c 2-( 4- hloro- fenil)- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- acetamid
Prinos: 8%. LC-MS-TOF( m/ z)359 (MH<+>); tR= 2.16, (UV, ELSD) 98%, 100%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.01 (s, 6H), 3.04 (dd, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.71 (dd, 4H), 6.62 (s, 2H), 7.39 (m,4H), 9.24 (s, IH).
4d ( 2, 6- Dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- amid 2, 3- dihidro- benzofuran- 2- karbonske
kiseline
Prinos: 13%. LC-MS-TOF( m/ z)353 (MH<+>); tR= 2.11, (UV, ELSD) 97%, 100%.<!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.01 (s, 6H), 3.05 (dd, 4H), 3.30 (m, IH), 3.55 (dd, IH), 3.71 (dd, 4H), 5.31 (dd, IH), 6.64 (s, 2H), 6.88 (t, 2H), 7.15 (t, IH), 7.25 (d, IH), 9.33 (s, IH).
4e 3- Ciklohehil- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- propionamid
Prinos: 8%. LC-MS-TOF( m/ z)345 (MH<+>); tR= 2.64, (UV, ELSD) 97%, 98%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.88 (m, 2H), 1.16 (m. 2H), 1.25 (m, 2H), 1.49 (q, 2H), 1.63
(m, IH), 1.69 (m, 4H), 2.06 (s, 6H), 2.27 (t, 2H), 3.05 (dd, 4H), 3.71 (dd, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.95 (s, IH).
4f3- Ciklopentil- N-( 2, 6- dimefil- 4- morfolin- 4- il- feml)- propw
Prinos: 34%. LC-MS( m/ z)331 (MH<+>); tR= 2.33, (UV, ELSD) 97%, 100%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.11 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.28 (t, 2H), 3.11 (dd, 4H), 3.73 (dd, 4H), 6.74 (s, 2H), 9.01 (s, IH).
4g N-( 2, 6- dimetil- 4-} norfolin- 4- il- fenil)- 2-( 4- fhoro- fenil)- acetamid
Prinos: 13%. LC-MS-TOF( m/ z)343 (MH<+>); tR= 2.05, (UV, ELSD) 98%, 100%. 'li NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.01 (s, 6FI), 3.05 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.70 (m, 4H), 6.61 (s, 2H), 7.16 (dd, 2H), 7.38 (dd, 2H), 9.22 (s, IH).
4h N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- 2- tiofen- 2- il- acetamid
Prinos: 3%. LC-MS-TOF( m/ z)331 (MH<+>); tR= 1.94, (UV, ELSD) 97%, 100%.
4i N-( 2, 6- dime1il- 4- morfolin- 4- il- feml)- 3, 3- dimetil- butiramid
Prinos: 43%. LC-MS-TOF( m/ z)305 (MH<+>); tR= 2.14, (UV, ELSD) 99%, 100%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.05 (s, 9H), 2.09 (s, 6H), 2.17 (s, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.89 (s, IH).
4j ( 2. 6- dimetil- 4- morfolm- 4- il- fenil)- amid heksanske kiseline
Prinos: 14%. LC-MS( m/ z)305 (MH<+>): tR= 1.99, (UV, ELSD) 95%, 97%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.88 (t, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.60 (m, 2H). 2.06 (s, 6H), 2.26 (t, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.71 (m, 4H). 6.63 (s, 2H), 8.94 (s, IH).
Primer 5
5a 2- CikIoheptil- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- acetamid
Cikloheptil-sirćetna kiselina (0.45 g) i jedna kap N,N-dimetilfonnamida mešani su na 25°C u trajanju od 2 časa pod argonom u smeši 1:1 oksalil hlorida (2 M u dihlorometanu) i 1,2-dihloroetanu (12 mL ukupno). Rastvarači su uklonjeniin vacuoi dobijeni kiseli hlorid je ponovo rastvoren u acetonitrilu (8 mL) i dodati su 2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenilamin (0.50
g) i magnezijum oksid (0.20 g). Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 časova pod argonom i zatim filtrirana kroz Celit (10 g). Organska faza je koncentrovanain vacuoi
sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobilo 0.133 g (16%) jedinjenja iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC-MS( m/ z)345 (MH<+>); tR= 2.36, (UV, ELSD) 97%, 100%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.23 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.99 (m, IH), 2.07 (s, 6H), 2.18 (d, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.94 (s, IH).
Primer 6
6a Benzil estar ( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- karbammske kiseline
Benzil hloroformijat (32 mg) je dodat u rastvor 0.15 M 2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenilamina i 0.30 M N,N-diizopropil-etilamina u 1,2-dihloroetanu (1 mL). Bočica je mućkana 16 časova i koncentrovanain vacuo.Dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 M, 2 mL) i sirova smeša je ekstrahovana sa izopropil acetatom/tetrahidrofuranom (4:1, 2.5 mL). Organska faza je koncentrovanain vacuoi ponovo rastvorena u dimetil sulfoksidu (0.5 mL) od čega je 0.2 mL podvrgnuto preparativnom LC-MS prečišćavanju da bi se dobilo 9.5 mg (47% prinos) jedinjenja iz naslova kao ulje. LC-MS( m/ z)341 (MH<+>); tR= 2.28, (UV, ELSD) 100%, 100%.
Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno:
6b 2- Hloro- benzil estar ( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- karbaminske kiseline
Prinos: 33%. LC-MS( m/ z)375 (MH<+>); tR= 2.53, (UV, ELSD) 99%, 100%.
6c ( 2, 6- Dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- amid 3, 5, 5- trimetil- heksanske kiseline
Prinos: 36%. LC-MS( m/ z)347 (MH<+>); tR= 2.53, (UV, ELSD) 99%, 100%.
6d ( 2, 6- Dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- amid aktanske kiseline
Prinos: 47%. LC-MS( m/ z)333 (MH<+>); tR- 2.47, (UV, ELSD) 99%, 100%.
6e ( 2, 6- Dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- amid heptanske kiseline
Prinos: 40%. LC-MS( m/ z)319 (MH<+>); tR= 2.20, (UV, ELSD) 91%, 99%.
6fN-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 44l- fenil)- 2- fenil- acetamid
Prinos: 35%. LC-MS( m/ z)325 (MH<+>); tR= 1.80, (UV, ELSD) 99%, 100%.
Primer 7
7a 2-( 3, 4- Dihloro- fenil)- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- acetamid
3,4-Dihlorofenilsirćetna kiselina (39 mg) je mešana na 25°C u trajanju od 2 časa pod argonom u smeši 1:1 oksalil hlorida (2 M u dihlorometanu) i 1,2-dihloroetanu (1 mL ukupno).
Rastvarači su uklonjeniin vacuoi rastvor 0.15 M 2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenilamina i 0.30 M N,N-diizopropil-etilamina u 1,2-dihloroetana (1 mL) je dodat u dobijeni kiseli hlorid. Bočica je mućkana 16 časova i koncentrovanain vacuo.Dodat je vodeni rastvor natrijum hidorksida (IM, 2 mL) i sirova smeša je ekstrahovana sa izopropil acetatom/tetrahidrofuranom (4:1, 2.5 mL). Organska faza je koncentrovanain vacuoi ponovo rastvorena u dimetil sulfoksidu (0.5 mL) od čega je 0.2 mL podvrgnuto preparativnom LC-MS prečišćavanju da bi se dobilo 2.7 mg (11% prinos) jedinjenja iz naslova kao ulje. LC-MS( m/ z)394 (MH<+>); tR= 2.40, (UV, ELSD) 80%, 100%.
Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno:
7b 2-( 4- Aliloksi- 3- hloro fenil)- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- acetamid
Prinos: 14%. LC-MS( m/ z)415 (MH<+>); tR= 2.40, (UV, ELSD) 91%, 100%.
7c N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 44l- fenil)- 2-( 3- trifIuorometil- fenil)- acetamid
Prinos: 18%. LC-MS( m/ z)393 (MH<+>); tR= 2.31, (UV, ELSD) 97%, 100%.
7d N-( 2, 6- dimetil- 4- morfol in- 4- il- fenil)- 2- naftalin- 2- il- acelamid
Prinos: 16%. LC-MS( m/ z)375 (MH<+>); tR= 2.27, (UV, ELSD) 83%, 100%.
7e 3-( 3- hlorofenil)- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il' fenil)- propionamid
Prinos: 10%. LC-MS( m/ z)373 (MH<+>); tR= 2.23, (UV, ELSD) 71%, 94%.
7fN-( 2, 6-dimetil-4- morfoUn-44l- fenil)- 2-( 3A- dimetil-fenil)
Prinos: 44%. LC-MS( m/ z)353 (MH<+>); tR= 2.21, (UV, ELSD) 80%, 100%.
7g 2-( 3- Bromo- fenil)- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolm- 4- il- fenil)- acelamid
Prinos: 22%. LC-MS( m/ z)404 (MH<+>); tR= 2.19, (UV, ELSD) 95%, 100%.
7h 2-( 3- hloro- fenil)- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 44l- feml)- acetamid
Prinos: 25%. LC-MS( m/ z)359 (MH<+>); tR= 2.13, (UV, ELSD) 95%, 100%.
7i N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- feml)- 2- p- lolil- acelamid
Prinos: 26%. LC-MS( m/ z)339 (MH<+>); tR= 2.04, (UV, ELSD) 99%, 100%.
7j N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- 2- m- tolil- acetamid
Prinos: 24%. LC-MS( m/ z)339 (MH<+>); tR= 2.03, (UV, ELSD) 88%, 100%.
7k 2-( 3, 4- Difluoro fenil)- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- feml)- acetamid
Prinos: 24%. LC-MS( m/ z)361 (MH<+>); tR= 2.03, (UV, ELSD) 99%, 100%.
71 N-( 2. 6- dimetil- 4- morfolin- 44l- fenil)- 2-( 3- fluoro- feml)- acetamid
Prinos: 12%. LC-MS( m/ z)343 (MH<+>); tR = 1.90, (UV, ELSD) 88%, 97%.
7m 2-( 2- hloro- fenil)- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- feml)- acetamid
Prinos: 2%. LC-MS( m/ z)359 (MH<+>); tR= 2.01, (UV, ELSD) 98%, 99%.
7n ( 2, 6- dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- amidpentanske kiseline
Pentanska kiselina (0.37 g), N,N-diizopropil-etilamin (1.51 mL) i N-[(dimetilamino)-lH-l,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-l-il-metilen]-N-metil-metanaminijum heksafluoro-fosfat N-oksid (1.66 g) mešani su u suvom N,N-dimetilformamidu (3 mL) i mešani pod argonom u trajanju od 2 minuta. 2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenilamin (0.50 g) rastvoren u suvom N,N-dimetilformamidu (2 mL) dodat je u reakcionu smešu, koja je mešana na 25°C pod argonom u trajanju od 16 časova. Dodat je etil acetat (20 mL) i organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida/vode (1:1, 20 mL), vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom/vodom (1:1, 20 mL), sušena preko magnezijum sulfata, koncentrovanain vacuoi prečišćena „flash" hromatografijom da bi se dobilo 0.28 g (40% prinos) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LC-MS( m/ z)291 (MH<+>); tR= 1.61, (UV, ELSD) 99%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.91 (t, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.58 (kvi, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.27 (t, 2H), 3.04 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 6.62 (s, 2H), 8.94 (s, IH).
Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno:
7o ( 2, 6- Dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- amid 4- metil- pentanske kieline
Prinos: 28%. LC-MS( m/ z)305 (MH<+>); tR= 1.88, (UV, ELSD) 98%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.91 (d, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.57 (m, IH), 2.06 (s, 6H), 2.27 (t, 2H), 3.05 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.95 (s, IH).
7p 2- Ciklopent- 2- enil- N-( 2, 6- dimetil- 4- morfoJin- 4- il- fenil)- ace1amid
Prinos: 69%. LC-MS( m/ z)315 (MH<+>); tR= 1.82, (UV, ELSD) 97%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.51 (m, 2H), 2.06 (m, IH), 2.08 (s, 6H), 2.23 (m, IH), 2.29 (m, IH), 2.34 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 5.73 (m, IH), 5.76 (m, IH), 6.63 (s, 2H), 8.98 (s,
IH).
7q ( 2, 6- Dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- amid 5- metil- heksanske kiseline
Prinos: 41%. LC-MS( m/ z)319 (MH<+>); tR= 2.18, (UV, ELSD) 96%, 99%.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.87 (d, 6H), 1.21 (m, 2H), 1.59 (m, 3H), 2.07 (s, 6H), 2.24 (t, 2H), 3.05 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.94 (s, IH).
7r ( 2, 6- Dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- amid 3- metil- pentanske kiseline
Prinos: 31%. LC-MS( m/ z)305 (MH<+>); tR= 1.86, (UV, ELSD) 98%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.89 (t, 3H), 0.93 (d, 3H), 1.22 (m, IH), 1.39 (m, IH), 1.88 (m, IH), 2.07 (s, 6H), 2.26 (m, IH), 3.05 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.95 (s, IH).
7s ( 2, 6- Dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- amid heks- 5- anske kiseline
Prinos: 68%. LC-MS( m/ z)303 (MH<+>); tR= 1.71, (UV, ELSD) 99%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.69 (kvi, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.09 (m, 2H), 2.28 (t, 2H), 3.05 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 4.99 (dd, IH), 5.04 (dd, IH), 5.84 (m, IH), 6.63 (s, 2H), 8.95 (s, IH).
7t ( 2, 6- Dimetil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- amid 3- etil- pentanske kiseline
3-Etilpentanska kiselina (0.79 g) i tionil hlorid (0.44 mL) mešani su u acetonitrilu (10 mL) i zagrevani do 110°C u trajanju od 5 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. 2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenilamin (1.25 g) rastvoren u acetonitrilu (10 mL) dodat je u reakcionu smešu i zagrevan do 150°C u trajanju od 15 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. Zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata/fiziološki rastvor/voda (1:1:1, 50 mL) dodat je u sirovu smešu i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 50 mL). Spojene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata i koncentrovanein vacuo.Sirovi proizvod
je rekristalizovan iz vrelog toluena, i proizvod je sakupljen filtracijom, ispran hladnim toluenom i sušenin vacuoda bi se dobilo 0.59 g (30% prinos) jedinjenja iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC-MS( m/ z)319 (MH<+>); tR= 2.04, (UV, ELSD) 98%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.87 (t, 6H), 1.35 (kvi, 4H), 1.76 (m, IH), 2.07 (s, 6H), 2.20 (d, 2H), 3.05 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 6.62 (s, 2H), 8.94 (s, IH).
Primer 8
8a 2- Ciklopentil- N-( 4- morfolin- 44l- 2- piridin- 3- il- 6- trifluorometilfa
2-Ciklopentil-N-(2-bromo-6-trifluorometil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid (lb, 15 mg), 3-piridilorganoborna kiselina (21 mg), vodeni rastvor kalijum karbonata (5 M, 90 uL) i paladijum (II) acetat (1 mg) mešani su u acetonu (2 mL) i zagrevani do 130°C u trajanju 20 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. Reakciona smeša je filtrirana kroz silicijum dioksid (500 mg), koncentrovanain vacuo,ponovo rastvorena u dimetil sulfoksidu (0.5 mL) i podvrgnuta preparativnom LCMS prečišćavanju da bi se dobilo 2.7 mg (18% prinos) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje. LC-MS( m/ z)434 (MH<+>); tR= 1.89, (UV, ELSD) 99%, 99%.
Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno:
8b 2- Ciklopentil- N-( 5- morfolin- 44l- 34rifluorometil- bifenil- 24l)- ace
Prinos: 46%. LC-MS( m/ z)433 (MH<+>); tR= 3.16, (UV, ELSD) 96%, 99%.
8c 2- Ciklopentil- N-( 4 '- jluoro- 5- morfolin- 44l- 34rifluorometil- bifenil- 2- il)- acetamid
Prinos: 20%. LC-MS( m/ z)451 (MH<+>); tR= 3.18, (UV, ELSD) 99%, 99%.
8d 2- Ciklopentil- N-( 4'- metil- 5- moifolin- 4- il- 3- trifluorometil- bifem^
Prinos: 51%. LC-MS( m/ z)447 (MH<+>); tR= 3.32, (UV, ELSD) 97%, 99%.
8e 2- Ciklopentil- N-( 3 '- metil- 5- morfolin- 44l- 3- trifluorometil- bifenil- 2- il)- acetamid
Prinos: 37%. LC-MS( m/ z)447 (MH<+>); tR= 3.33, (UV, ELSD) 99%, 99%.
8f 2- Ciklopentil- N-( 3 '. 4 '- difluoro- 5- nwrfolin- 4- il- 3- trifluorometil- bifenil- 2- il)-acetamid
Prinos: 51%. LC-MS( m/ z)469 (MH<+>); tR= 3.29, (UV, ELSD) 99%, 99%.
8g 2-( 4- fluorofenil)- N-( 4- morfolin- 44l- 2- piridin- 34l- 64rifluorome^
Prinos: 25%. LC-MS( m/ z)460 (MH<+>); tR= 1.81, (UV, ELSD) 94%, 99%.
Primer 9
9a 2- Ciklopentil- N-( 2, 6- dietil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- acetamid
N-(2,6-Dietil-4-morfolin-4-il-fenil)-4-metil-benzensulfonamid (78 mg), sumporna kiselina (0.95 mL) i voda (50 uL) mešani su na 40°C u trajanju od 3 časa. Dodati su led (30 mL) i voda (30 mL) i smeša je bazifikovana sa čvrstini kalijum karbonatom. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL), spojene organske faze su sušene preko natrijum sulfata i koncentrovanein vacuo.Ostatak je ponovo rastvoren u tetrahidrofuranu (1 mL) i mešan sa piridinom (49 uL) i ciklopentilacetil hloridom (44 uL). Smeša je mešana 1 čas na 25°C, razblažena etil acetatom (20 mL) i isprana sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL). Organska faza je sušena preko natrijum sulfata, koncentrovanain vacuoi prečišćena „flash" hromatografijom da bi se dobilo 35 mg (51%) jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca žuto-mrke boje. LC-MS( m/ z)345 (MH<+>); tR= 2.27, (UV, ELSD) 84%, 98%.
9b 2- Ciklopen\ il-^-( 2, 6- diizopvopil- 4- morfolin- 44l- fenil)- acetamid
U rastvor 2,6-diizopropil-4-morfolin-4-il-fenilamina (279 mg) i piridina (245 uL) u tetrahidrofuranu (2 mL) dodat je ciklopentilacetil hlorid (210 uL) i smeša je mešana 1 čas na 25°C. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (20 mL) i isprana sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL). Organska faza je sušena preko natrijum sulfata, koncentrovanain vacuoi prečišćena „flash" hromatografijom. Rekristalizacija sirovog braon materijala iz vrelog etil acetata/heptana dala je 122 mg (33%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LC-MS( m/ z)373 (MH<+>); tR= 2.58, (UV, ELSD) 98%, 99%.<*>H NMR (500 MHz, CDC13): 1.19 (d, 12H), 1.27 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.40 (m, IH), 2.41 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 6.49 (s, IH), 6.70 (s, 2H).
Primer 10
10a 2- Ciklopentil- N-( 2, 6- difluoro- 4- morfolin- 4- il- fenil)- acetamid
2,6-Difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamin (0.20 g) i ciklopentilacetil hlorid (149 uE) rastvoreni su u acetonitrilu (4 mL) i zagrevani do 150°C u trajanju od 10 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. Reakciona smeša je koncentrovanain vacuoi prečišćena „flash" hromatografijom da bi se dobilo 228 mg (75%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LC-MS( m/ z)325 (MH<+>); tR= 2.61, (UV, ELSD) 99%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.19 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.19 (m, IH), 2.26 (d, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 9.20 (s, IH).
Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno:
10b ( 2, 6- difluoro- 4- morfolin- 4- il- fenil)- amidheksanske kiseline
Prinos: 84%. LC-MS( m/ z)313 (MH<+>); tR= 2.60, (UV, ELSD) 99%, 98%.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.87 (t, 3H), 1.29 (m, 4H), 1.57 (kvi, 2H), 2.27 (t, 2H), 3.14 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 6.68 (d, 2H), 9.22 (s, IH).
10c N-( 2, 6- Difluoro- 4- moifolin- 44l- fenil)- 3, 3- dimetil- butiramid
Prinos: 58%. LC-MS( m/ z)313 (MH<+>); tR= 2.49, (UV, ELSD) 99%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 9H), 2.15 (s, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 9.15 (s, IH).
1 Od N-( 2, 6- Difliioro- 4- morfolin- 4- il- fenil)- 2-( 3- fluoro- fenil)- acetamid
Prinos: 68%. LC-MS( m/ z)351 (MH<+>); tR= 2.52, (UV, ELSD) 96%, 99%.<!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.14 (t, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.70 (t, 4H), 6.69 (d, 2H), 7.09 (m, IH), 7.14 (m, 2H), 7.37 (m, IH), 9.58 (s, IH).
1 Oe 2- Ciklopent- 2- enil- N-( 2, 6- difluoro- 4- morfolin- 4- il- fenil)- acelamid
Ciklopent-2-enilsirćetna kiselina (0.17 mL), N,N-diizopropil-etilamin (0.50 mL) i N-[(dimetilamino)-lH-l,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-l-il-metilen]-N-metil-metanaminijum
heksafluoro-fosfat N-oksid (0.55 g) mešani su u suvom N,N-dimetilformamidu (3 mL) i mešani pod argonom 2 minuta. 2,6-Difluoro-4-morfolin-4-ilfenilamin (0.20 g) rastvoren u suvom N,N-dimetilformamidu (2 mL) dodat je u reakcionu smešu, koja je mešana na 25°C pod argonom u trajanju od 16 časova. Dodat je etil acetat (20 mL) i organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida/vodom (1:1, 20 mL), vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom/vodom (1:1, 20 mL), sušena preko magnezij um sulfata, koncentrovana
in vacuoi prečišćena „flash" hromatografijom da bi se dobilo 0.21 g (71% prinos) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LC-MS( m/ z)323 (MH<+>); tR= 2.49, (UV, ELSD) 96%, 99%.<]>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.48 (m, IH), 2.02 (m, IH), 2.29 (m, 4H), 3.03 (m, IH), 3.14 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 5.71 (m, IH), 5.76 (m, IH), 6.68 (d, 2H), 9.25 (s, IH).
Sledeće jedinjenje je pripremljeno analogno:
10/ 2- Biciklo[ 2. 2. 1Jhept- 2- il- N-( 2, 6- difluoro- 4- morfolin- 4- il- fenil)- acetamid
Prinos: 56%. LC-MS( m/ z)351 (MH<+>); tR= 2.90, (UV, ELSD) 98%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.11 (m, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.85 (m, IH), 2.00 (m, IH), 2.11 (m, IH), 2.21 (m, 2H), 3.14 (t, 4H), 3.71 (t,4H), 6.67 (d, 2H), 9.19 (s, IH).
Primer 11
11a 2- Biciklo[ 2. 2. 1'] hept- 2- il- N-( 2- metil- 4- morfolin- 4- il- 6- trifluorometil- feni
acetamid
Biciklo[2.2.1]hept-2-il-sirćetna kiselina (160 mg), N,N-diizopropil-etilamin (0.44 mL) i N-[(dimetilamino)-lH-l,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-l-il-metilen]-N-metil-metanaminijum heksafluoro-fosfat N-oksid (0.47 g) mešani su u suvom N,N-dimetilformamidu (3 mL) i mešani pod argonom u trajanju od 2 minuta. 2-Metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenilamin (0.18 g) rastvoren u suvom N,N-dimetilformamidu (2 mL) dodat je u reakcionu smešu, koja je mešana na 25°C pod argonom u trajanju od 16 časova. Dodat je etil acetat (20 mL) i organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida/vodom (1:1, 20 mL), vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom/vodom (l.T, 20 mL), sušena preko magnezij um sulfata, koncentrovanain vacuo iprečišćena „flash" liromatografijom da bi se dobilo 16 mg (6% prinos) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LC-MS( m/ z)397 (MH<+>); tR= 3.12, (UV, ELSD) 91%. 98%.
Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno:
11b ( 2- Metil- 4- morfolin- 4- il- 6- thfluorometil- fenil)- amid 5- metil- pentanske kiseline
Prinos: 6%. LC-MS( m/ z)359 (MH<+>); tR= 2.76, (UV, ELSD) 94%, 99%.
11c ( 2- Metil- 4- morfolin- 4- il- 6- trifluorometil- fenil)- amid 5- metil- heksanske kiseline
Prinos: 6%. LC-MS( m/ z)373 (MF<f>); tR= 3.06, (UV, ELSD) 85%, 99%.
lld 2- Ciklopent- 2- enil- N-( 2- metil- 4- morfolin- 4- il- 6- trifluorometil- fenil)- acetamid
Prinos: 25%. LC-MS( m/ z)369 (MH<+>); tR= 2.70, (UV, ELSD) 96%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.48 (m, IH), 2.04 (m, IH), 2.25 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 3.06 (m, IH), 3.16 (t, 4H), 3.74 (t, 4H), 5.71 (m, IH), 5.76 (m, IH), 7.00 (m, IH), 7.13 (m, IH), 9.23 (s,
IH).
lle 2- Ciklopentil- N-( 2- metil- 4- morfolin- 4- il- 6- 1rifluorometil- fenil)- acetamid
2-Metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenilamin (0.18 g) i ciklopentilacetil hlorid (112 mg) rastvoreni su u acetonitrilu (4 mL) i zagrevani do 150°C u trajanju od 10 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (20 mL) i isprana vodom (2 x 20 mL) i fiziološkim rastvorom (1 x 20 mL). Organska faza je sušena preko magnezij um sulfata, koncentrovanain vacuoi prečišćena „flash" hromatografijom da bi se dobilo 132 mg (52%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LC-MS( m/ z)371 (MH<+>); tR= 2.87, (UV, ELSD) 99%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.20 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.24 (m, IH), 2.26 (d, 2H). 3.16 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 7.00 (d, IH), 7.12 (d, IH), 9.16 (s, IH).
Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno:
llf ( 2- Metil- 4- morfolin- 4- il- 6- trifluorometil- fenil)- amid heksanske kiseline
Prinos: 64%. LC-MS( m/ z)359 (MH<+>); tR= 2.86, (UV, ELSD) 95%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.88 (t, 3H), 1.30 (m, 4H), 1.58 (kvi, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 3.16 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 6.99 (d, IH), 7.11 (d, IH), 9.17 (s, IH).
llg 3, 3- dimetil- N-( 2- metil- 4- morfolin- 44l- 6- trifluorometil^
Prinos: 58%. LC-MS( m/ z)359 (MH<+>); tR= 2.76, (UV, ELSD) 97%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 3.16 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 7.00 (d, IH), 7.12 (d, IH), 9.12 (s, IH).
1 Ih 2-( 3A- Difluoro- fenil)- N-( 2- melil- 4- morfolin- 4- il- 64rifluorome
Prinos: 23%. LC-MS( m/ z)415 (MH<+>); tR= 2.77, (UV, ELSD) 97%, 99%.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.03 (s, 3H), 3.16 (t, 4H), 3.63 (d, 2H), 3.72 (t, 4H), 7.00 (d, IH), 7.11 (d, IH), 7.17 (m, IH), 7.38 (m, 2H), 9.52 (b, IH).
Ili ( 2- Metoksi- 6- metil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- amidheksanske kiseline
Prinos: 87%. LC-MS( m/ z)321 (MH<+>); tR= 2.04, (UV, ELSD) 99%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.88 (t, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.57 (kvi, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.23 (t, 2H), 3.13 (t, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (t, 4H), 6.43 (b, IH), 6.49 (b, IH), 8.78 (s, IH).
lij 2- Ciklopentil- N-( 2- metoksi- 6- metil- 4- morfolm- 44l- fenil)- acetamid
Prinos: 81%. LC-MS( m/ z)333 (MH<+>); tR= 2.06, (UV, ELSD) 99%, 99%.<!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.21 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.21 (m, IH), 2.23 (d, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 6.48 (b, IH), 6.55 (b, IH), 8.80 (s, IH).
1 Ik N-( 2- Metoksi- 6- metil- 4- morfolin- 4- U- feml)- 3, 3- dimetil- buliramid
Prinos: 90%. LC-MS( m/ z)321 (MH<+>); tR= 1.95, (UV, ELSD) 99%, 99%.<!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 9H), 2.08 (s, 3H), 2.14 (s, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 6.49 (b, IH), 6.55 (b, IH), 8.73 (s, IH).
1112-( 3A- Difluoro- fenil)- N-( 2- metoksi- 6- metil- 4- morfolin- 4- il- fa^
Prinos: 41%. LC-MS( m/ z)377 (MH<+>); tR= 2.12, (UV, ELSD) 99%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.96 (s, 3H), 3.09 (t, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.72 (t, 4H), 6.34 (d, IH), 6.42 (d, IH), 7.19 (m, IH), 7.40 (m, 2H), 9.13 (s, IH).
1 lm 2- Ciklopent- 2- enil- N-( 2- metoksi- 6- metil- 4- morfolin- 44l- fenil)-
Prinos: 27%. LC-MS( m/ z)331 (MH<+>); tR= 1.91, (UV, ELSD) 96%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.51 (m, IH), 2.04 (m, IH), 2.05 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 3.04 (m, IH), 3.13 (t, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (t, 4H), 5.74 (m, 2H), 6.43 (b, IH), 6.49 (b, IH), 8.82 (s, IH).
lln 2-( 3- lfuoro- fenil)- N-( 2- metoksi- 6- me( il- 4- morfoIin- 4- il- fenil)- aceiamid
Prinos: 14%. LC-MS( m/ z)359 (MH<+>); tR= 2.02, (UV, ELSD) 99%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.96 (s, 3H), 3.09 (t, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.72 (t, 4H), 6.34 (d, IH), 6.42 (d, IH), 7.07 (dt, IH), 7.19 (m, 2H), 7.36 (m, IH), 9.13 (s, IH).
lio 2- Biciklo[ 2. 2. 1 ] hept- 2- il- N-( 2- metoksi- 6- metil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- ace( amid
Biciklo[2.2.1]hept-2-il-sirćetna kiselina (0.17 g) rastvorena u oksalil hloridu (2 M u dihlorometanu, 0.7 mL) mešana je na 25°C u trajanju od 2 časa pod argonom. Rastvarači su uklonjeniin vacuoi dobijeni kiseli hlorid je ponovo rastvoren u acetonitrilu (4 mL) i dodat je 2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenilamin (50 mg). Reakciona smeša je zagrevana do 150°C u trajanju od 10 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu i zatim razblažena etil acetatom (20 mL) i isprana vodom (2 x 20 mL) i fiziološkim rastvorom (1 x 20 mL). Organska faza je sušena preko magenzijum sulfata, koncentrovanain vacuoi prečišćena „flash" hromatografijom da bi se dobilo 20 mg (25%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LC-MS( m/ z)359 (MH<+>); tR= 2.30, (UV, ELSD) 99%, 99%.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.14 (m, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.86 (m, IH), 2.03 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.11 (t, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.74 (t, 4H), 6.38 (b, IH), 6.45 (b, IH), 8.74 (s, IH).
Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno:
1 lp ( 2- Metoksi- 6- metil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- amid 4- meiil- pentanske kiseline
Prinos: 66%. LC-MS( m/ z)321 (MH<+>); tR= 1.99, (UV, ELSD) 99%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.90 (d, 6H), 1.47 (m, 2H), 1.58 (m, IH), 2.03 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 3.13 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 6.42 (b, IH), 6.48 (b, IH), 8.79 (s, IH).
llq ( 2- Metoksi- 6- metil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- amid 5- metil- heksanske kiseline
Prinos: 54%. LC-MS( m/ z)335 (MH<+>); tR= 2.26, (UV, ELSD) 94%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.88 (d, 6H), 1.22 (m, 4H), 1.57 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.21 (t, 2H), 3.09 (t, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.73 (t, 4H), 6.35 (d, IH), 6.41 (d, IH), 8.74 (s, IH).
Primer 12
12a N-( 2- hloro- 6- metil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- 2-( 3- Jluoro- fenil)- acetamid
N-(4-Amino-2-hloro-6-metil-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-acetamid (616 mg), bis-(2-hloroetil)etar (260 uL) i kalijum jodid (400 mg) mešani su u suvom N,N-dimetilformamidu (11 mL) i zagrevani do 180°C u trajanju od 30 minuta u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. Dodat je 5% vodeni rastvor natrijum bikarbonata (100 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 80 mL). Spojene organske faze su isprane vodom (2 x 100 mL), fiziološkim rastvorom (1 x 100 mL), sušene preko natrijum sulfata i koncentrovanein vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobilo 236 mg (31%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LC-MS( m/ z)363 (MH<+>); tR= 2.56, (UV, ELSD) 96%, 99%. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.04 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.70 (m, 4H), 6.79 (d, IH), 6.85 (d, IH), 7.07 (dt, IH), 7.19 (m, 2H), 7.37 (m, IH), 9.52 (s, IH).
12b N-( 2- Hloro- 6- metil- 4- morfolin- 4- il- fenil)- 2- ciklopentil- acetamid
N-(4-Amino-2-hloro-6-metil-fenil)-2-ciklopentil-acetamid (830 mg), bis-(2-hloroetil)etar (3.35 mL) i kalijum jodid (470 mg) mešani su u apsolutnom etanolu (33 mL) i zagrevani do 170°C u trajanju od 1 časa u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu obradu. Sirova smeša je koncentrovanain vacuoi prečišćena „flash" hromatografijom da bi se dobilo 390 mg (41%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LC-MS( m/ z)337 (MH<+>); tR= 2.61, (UV, ELSD) 97%, 99%.<!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.22 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.25 (m, IH), 2.26 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 3.71 (m. 4H), 6.80 (d, IH), 6.84 (d, IH), 9.18 (s. IH).
In vitroiin vivotestiranje
Jedinjenja prema pronalasku su testirana i prikazanje efekat u jednom ili više modela u daljem tekstu:
Relativni efluks kroz KCNQ2 kanal
Ovo je primer protokola skrininga KCNQ2, radi procene jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. Ovaj test meri relativni efluks kroz KCNQ2 kanal, i izveden je prema postupku koji su opisali Tang et al. (Tang, W. et. al., J. Biomol. Screen. 2001, 6, 325-331) za hERG kalijumove kanale sa modifikacijama koje su opisane u daljem tekstu.
Adekvatan broj CHO ćelija koje stabilno eksprimiraju voltažne KCNQ2 kanale zasejane su u gustini koja je dovoljna da proizvede mono-konfluentan sloj na dan eksperimenta. Ćelije su zasejane na dan pre eksperimenta i napunjene sa 1 u.Ci/ml [<86>Rb] preko noći. Na dan eksperimenta ćelije su isprane puferom koji sadrži HBSS. Ćelije su pre-inkubirane sa lekom u trajanju od 30 minuta i SbRb^ efluks je stimulisan submaksimalnom koncentracijom od 15 mM KC1 uz konstantno prirustvo leka još 30 minuta. Posle pogodnog perioda inkubacije, supernatant je uklonjen i izvršeno je brojanje u tečnom scintilacionom uređaju za brojanje (Tricarb). Ćelije su lizirane sa 2 mM NaOH i izmerena je količina od<86>Rb<+>.Izračunat jerelativni efluks ((CPMsuper/(CPMsuper<+>CPMćci,jska))cmpd/
(CPMsuper/(CPMSUper<+>CPMćelijska))15mM KC1)<*>100-100.
Jedinjenja prema pronalasku imaju EC50od manje od 20000 nM, u većini slučajeva manje od 2000 nM i u mnogim slučajevima manje od 200 nM. Prema tome, jedinjenja prema pronalasku se smatraju korisnim u lečenju bolesti povezanih sa kalijumovim kanalima KCNQ familije.
Elektrofiziološka „patch-clamp" snimanja u CHO ćelijama
Voltažom-aktivirane KCNQ2 struje su beležene iz sisarskih CHO ćelija primenom uobičajenih tehnika „patch-clamp" snimanja u „patch-clamp" konfiguraciji cele ćelije (Hamill OP et.al. Pfliigers Arch 1981; 391: 85-100). CHO ćelije sa stabilnom ekspresijom voltažom-aktiviranih KCNQ2 kanala rasle su pod normalnim uslovima ćelijske kulture u CO2inkubatorima i korišćene za elektrofiziološka snimanja 1-7 dana posle zasejavanja na ploču. KCNQ2 kalijumovi kanali su aktivirani voltažom postepeno do + 80 mV povećanjem od po 5-20 mV (ili sa testom na pokretnoj traci) od membranskog potencijala između -100 mV i -40 mV (Tatulian L et al. J Neuroscience 2001; 21 (15): 5535-5545). Elektrofiziološki efekti indukovani jedinjenjima procenjivani su na različitim parametrima KCNQ2 struje aktivirane voltažom. Naročito su ispitivani efekti na aktivaciju praga struje i na maksimalnu indukovanu struju.
Neka od jedinjenja prema pronalasku su testirana u ovom testu. Očekuje se da će pomeranje ulevo aktivacionog praga ili povećanje u maksimalnoj indukovanoj kalijumovoj struji smanjiti aktivnost u nervnim mrežama i na taj način učiniti jedinjenja korisnim kod bolesti sa povećanom nervnom aktivnošću - kao što je epilepsija.
Elektroifziološka snimanja KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ili KCNQ5 kanala u
oocitama
Voltažom aktivirane KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ili KCNQ5 struje snimane su iz oocitaXenopusinjektiranim sa iRNK koja kodira KCNQ2, KCNQ2+KCNQ3 ili KCNQ5 jonske kanale (Wang et al, Science 1998, 282, 1890-1893; Lerche et al, .1 Biol Chem 2000, 275, 22395-400). KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ili KCNQ5 kalijumovi kanali aktivirani su voltažom postepeno od membranskog potencijala (između -100 mV i -40 mV) do + 40 mV sa povećanjem od po 5-20 mV (ili pomoću testa na pokretnoj traci). Elektrofiziološki efekti indukovani jedinjenjima procenjivani su na različitim parametrima voltažom aktiviranih KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ili KCNQ5 struja. Naročito su ispitivani efekti na prag aktivacije struje i na maksimalnu indukovanu struju. Hiperpolarizacioni efekti nekih od jedinjenja takođe su testirani direktno na membranskom potencijalu pomoću strujnih klešta.
Maksimalni elektrošok
Test je izveden u grupama mužjaka miševa primenom elektroda na rožnjači i primenom kvadratnog talasa struje od 26 mA u trajanju od 0.4 sekundi u cilju indukcije konvulzije koju karakteriše ekstenzija toničnog zadnjeg ekstremiteta (Wlaz et al. Epilepsv Research 1998, 30, 219-229).
Konvulzije indukovane pilokarpinom
Konvulzije indukovane pilokarpinom, indukovane su intraperitonealnom injekcijom pilokarpina od 250 mg/kg koja je davana grupama mužjaka miševa i praćena je aktivnost konvulzija koja ima za rezultat gubitak položaja tela unutar vremenskog perioda od 30 minuta (Starr et al. Pharmacologv Biochemistrv and Behavior 1993, 45, 321-325).
Test praga električno indukovane konvulzije
Modifikacija ,,up-and-down" postupka (Kimball et al. Radiation Research 1957, 1-12) korišćena je za određivanje srednje vrednosti praga za indukciju ekstenzije toničnog zadnjeg ekstremiteta kao odgovor na rožnjačni elektrošok u grupama mužjaka miševa. Prvi miš iz svake grupe primio je elektrošok na 14 mA, (0.4 s, 50 Hz) i posmatran je za aktivnost konvulzija. Ako je konvulzija zabeležena, struja je smanjena za 1 mA za sledećeg miša, međutim, ako nije zabeležena nijedna konvulzija, tada je struja povećana za 1 mA. Ovaj postupak je ponovljen za svih 15 miševa u grupi za tretman.
Test praga hemijski indukovane konvulzije
Prag doze pentilentetrazola potreban za indukciju klonične konvulzije meren je vremenski usklađenom infuzijom pentilentetrazola (5 mg/mL na 0.5 mL/minuti) u lateralnu repnu venu grupa mužjaka miševa (Nutt et al. J Pharmacv and Pharmacologv 1986, 38, 697-698).
Električna stimulacija amigdale
Pacovi su operisani radi implantacije tri-polarnih elektroda u dorzolateralnu amigdalu. Posle operacije, životinje su ostavljene da se oporave pre nego što su grupe pacova primile ili različite doze test jedinjenja ili nosač. Životinje su stimulisane pragom nadražaja + 25 uA jednom dnevno u trajanju od 3-5 nedelja i svaki put beležena je jačina konvulzija, trajanje konvulzija i trajanje struje posle nadražaja. (Račine. Electroencephalographv and Clinical Neurophysiology 1972, 32, 281-294).
Sporedniefekti
Sporedni efekti na centralni nervni sistem mereni su preko merenja vremena tokom kojeg bi miševi ostali na „rotarod" aparatu (Capacio et al. Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177-201); ili merenjem njihove lokomotorne aktivnosti brojanjem infracrvenih zraka koje su prošli u test kavezu (Watson et al. Neuropharmacologv 1997, 36, 1369-1375). Hipotermijsko delovanje jedinjenja na telesnu temperaturu životinja mereno je ili rektalnom sondom ili implantiranim radiotelemetrijskim transmiterima koji mogu da mere temperaturu (Keenev et al. Physiology and Behaviour 2001, 74, 177-184).
Farmakokinetika
Farmakokinetička svojstva jedinjenja su određivana preko i.v. i p.o. doziranja Spraque Dawley pacova, i, zatim, vađenjem uzoraka krvi tokom 20 časova. Koncentracije u plazmi su određivane pomoću LC/MS/MS.

Claims (27)

1.Supstituisani derivat morfolina ili tiomorfolina opšte formule I naznačen time što q je 0 ili 1; WjeOili S; Xje CO; ZjeO; Rl je izabran iz grupe koju čine halogen, cijano, Ci.6-alk(en/in)il, C3_8-cikloalk(en)il, C3.g-cikloalk(en)il-C i _6-alk(en/in)il, halo-C i -6-alk(en/in)il, halo-C3-8-cikloalk(en)il, halo-C3_8-cikloalk(en)il-Ci.6-alk(en/in)il, Ci-6-alk(en/in)iloksi, C3-8-cikloalk(en)iloksi i C3.8-cikloalk(en)il-C 1 _6-alk(en/in)iloksi; R2 je izabran iz grupe koju čine halogen, cijano, C].6-alk(en/in)il, C3_8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C 1.6-alk(en/in)il, halo-C 1 _6-alk(en/in)il, halo-C3-8-cikloalk(en)il, halo-C3_8-cikloalk(en)il-Ci-6-alk(en/in)il, Ci.6-alk(en/in)iloksi, C3-8-cikloalk(en)iloksi, C3.8-cikloalk(en)il-Ci-6-alk(en/in)iloksi, izborno supstituisani fenil i izborno supstituisani piridil; pri čemu su fenil i piridil izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno halogen, Ci_6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il ili C3-8-cikloalk(en)il-Ci-6-alk(en/in)il; R3 je izabran iz grupe koju čine Ci_io-alk(en/in)il, C3.s-cikloalk(en)il, Ar-Ci-6-alk(en/in)il, Ar-C3.8-cikloalk(en)il, Ar-C3-8-cikloalk(en)il-Ci-6-alk(en/in)il i Ar; i svako od R4, R5, R6 i R7 je nezavisno izabrano iz grupe koju čine vodonik i Ar; Ar je izabran iz grupe koju čine izborno supstituisani fenil, izborno supstituisani naftil, izborno supstituisani piridin, izborno supstituisani tiofen, izborno supstituisani furan, izborno supstituisani tiazol, izborno supstituisani hinolin, izborno supstituisani indol, izborno supstituisani 2,3-dihidro-benzofuran, izborno supstituisani pirimidin, izborno supstituisani pirol i izborno supstituisani oksazol; pri čemu su supstituenti nezavisno halogen, Ci-e-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il, C3-s-cikloalk(en)il-C|.6-alk(en/in)il, halo-Ci^-alk(en/in)il, Q.6-alk(en/in)iloksi ili C3-8-alk(en/in)iloksi; kao slobodna baza ili njegove soli.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R3 izabran iz grupe koju čine C).io-alk(en/in)il, Ar-Ci-6-alk(en/in)il i Ar.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je R3 jednako C|.io-alk(en/in)il.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je R3 jednako Ar-Ci-6-alk(en/in)il.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je R3 jednako Ar.
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što je Ar izabran iz grupe koju čine izborno supstituisani fenil, izborno supstituisani naftil, izborno supstituisani piridin, izborno supstituisani 2,3-dihidrobenzofuran i izborno supstituisani tiofen.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što svako Ar može biti supstituisano sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od halogena, Ci-6-alk(en/in)il, halo-C|.6-alk(en/in)il i Ci-6-alk(en/in)iloksi.
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačeno time što je q jednako 0.
9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačeno time što je q jednako 1.
10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, naznačeno time što je W atom kiseonika.
11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, naznačeno time što je W atom sumpora.
12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, naznačeno time što je Rl izabran iz grupe koju čine halogen, cijano, Ci-6-alk(en/in)il, halo-Ci.6-alk(en/in)il i C|.6-alk(en/in)iloksi.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što je Rl jednako C|-6-alk(en/in)il.
14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačeno time što je R2 izabran iz grupe koju čine halogen, cijano, Ci-6-alk(en/in)il, halo-Ci.6-alk(en/in)il, Ci-6-alk(en/in)iloksi, izborno supstituisani fenil i izborno supstituisani piridil.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 14, naznačeno time što je R2 jednako Ci-6-alk(en/in)il.
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 14, naznačeno time što izborno supstituisani fenil i izborno supstituisani piridil mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od halogena i C|.6-alk(en/in)ila.
17. Supstituisani derivat morfolina prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što q je 0 ili 1; WjeOiliS; XjeCO; ZjeO; Rl i R2 nezavisno su izabrani iz grupe koju čine halogen, halo-Ci_6-alk(en/in)il, Ci-6-alk(en/in)il i cijano; R3 je izabran iz grupe koju čine Ci_io-alk(en/in)il, Ar-Ci.6-alk(en/in)il i Ar; i R4, R5, R6 i R7 nezavisno su izabrani iz grupe koju čine vodonik i Ar; ili njihove soli.
18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-17, naznačeno time što je navedeno jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: N-(2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-acetamid; 3-(3,4-Difluorofenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamid; Butil estar (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminske kiseline; 2-(4-hloro-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-acetamid; N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-tiofen-2-il-acetamid; N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-3,3-dimetil-butiramid; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid heksanske kiseline; Benzil estar (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminske kiseline; 2-hloro-benzil estar (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminske kiseline; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid 3,5,5-trimetilheksanske kiseline; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid oktanske kiseline; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid heptanske kiseline; N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-fenil-acetamid; 2-(3,4-Dihloro-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid;
2- (4-Aliloksi-3-hloro-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamid; N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-naftalin-2-il-acetamid;
3- (3-hlorofenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamid; N-( 1,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-1 -(3,4-dimetil-fenil)-acetamid; 2-(3-Bromo-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-(3-hloro-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-1 -p-tolil-acetamid; N-(l,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-m-tolil-acetamid; 2-(3,4-Difluoro-fenil)-N-(l,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-l-(3-fluoro-fenil)-acetamid; N-(2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fe^ N-(2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-tirfluorometil-fenil)-propionamid; N-(2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-butiramid; N-(2-hloro-4-raorfolin-4-il-64rifluorometil-fenil)-2-(3-lfuoro-fenil)-acetami 2-(2-hloro-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid pentanske kiseline; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid 4-metil-pentanske kiseline; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid 5-metil-heksanske kiseline; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid 3-metil-pentanske kiseline; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid heks-5-anske kiseline; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid 3-etil-pentanske kiseline; 2-(4-fluoro-fenil)-N-(4-morfolin-4-il-2-piridin-3-il-6-trifluorometilfenil)-acetamid; (2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid heksanske kiseline; N-(2,6-Difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-3,3-dimetil-butiramid; N-(2,6-Difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-l-(3-fluoro-fenil)-acetamid; (1 -metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometilfenil)-amid 5-metil-pentanske kiseline; (2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometilfenil)-amid 5-metil-heksanske kiseline; (2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-amid heksanske kiseline; 3,3-dimetil-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-butiramid; 2-(3,4-Difluoro-fenil)-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-acetamid; (2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid heksanske kiseline; N-(2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-3,3-dimetil-butiramid; 2-(3,4-Difluoro-fenil)-N-(2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 2-(3-fluoro-fenil)-N-(2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamid; (2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid 4-metil-pentanske kiseline; (2-metoksi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid 5-metil-heksanske kiseline; i N-(2-hloro-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-acetamid.
19. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-18 za primenu kao lek.
20. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili razblaživača i jedno ili više jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-18.
21. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-18 za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje poremećaja ili bolesti koja je osetljiva na povećani protok jona u kalijumovom kanalu, pri čemu je nevedeni poremećaj ili bolest poželjno poremećaj ili bolest centralnog nervnog sistema.
22. Primena prema patentnom zahtevu 21, naznačena time što je navedeni poremećaj ili bolest izabran iz grupe koju čine konvulzivni poremećaji, poremećaji anksioznosti, neuropatski bol i poremećaji migrenoznog bola, i neurodegenerativni poremećaji.
23. Primena prema patentnom zahtevu 22, naznačena time što su navedeni konvulzivni poremećaji izabrani iz grupe koju čine akutni napadi, konvulzije, epileptični status, epilepsija kao što su epileptični sindromi i epileptični napadi.
24. Primena prema patentnom zahtevu 22, naznačena time što su navedeni anksiozni poremećaji izabrani iz grupe koju čine anksioznost i poremećaji i bolesti povezani sa paničnim napadom, agorafobija, panični poremećaj sa agorafobijom, panični poremećaj bez agorafobije, agorafobija bez istorije paničnih napada, specifična fobija, socijalna fobija i druge specifične fobije, opsesivno-kompulzivni poremećaj, post-traumatski stresni poremećaj, akutni stresni poremećaji, generalizovani anksiozni poremećaj, anksiozni poremećaj kao posledica opšteg medicinskog stanja, anksiozni poremećaj izazvan supstancom, anksiozni poremećaj odvajanja u detinjstvu, poremećaji prilagođavanja, anksioznost pri javnom nastupu, hipohondrijalni poremećaji, anksiozni poremećaj kao posledica opšteg medicinskog stanja i anksiozni poremećaj izazvan supstancom, i anksiozni poremećaj koji nije drugačije naznačen.
25. Primena prema patentnom zahtevu 22, naznačena time što su neuropatski bol i poremećaji migrenoznog bola izabrani iz grupe koju čine alodinija, hiperalgezija, fantomski bol, neuropatski bol povezan sa dijabetičkom neuropatijom, neuropatski bol povezan sa neuralgijom trigeminusa, i neuropatski bol povezan sa migrenom.
26. Primena prema patentnom zahtevu 22, naznačena time što su navedeni neurodegenerativni poremećaji izabrani iz grupe koju čine Alzheimer-ova bolest, Huntington-ova horea, multipla skleroza, amiotrofna lateralna skleroza, Creutzfeld-Jakob-ova bolest, Parkinson-ova bolest, encefalopatije izazvane SIDA-om ili infekcijom virusima rubeole. herpes virusima, borelijom ili nepoznatim patogenima, neurodegeneracije izazvane traumom, stanja nervne hiperekscitacije kao što je apstinencijalni sindrom kod zloupotrebe lekova ili intoksikacija lekovima, i neurodegenerativne bolesti perifernog nervnog sistema kao što su polineuropatije i polineuritisi.
27. Primena prema patentnom zahtevu 21, naznačena time što je navedeni poremećaj ili bolest bipolarni poremećaj.
RSP-2009/0558A 2004-03-12 2005-03-09 Supstituisani derivati morfolina i tiomorfolina RS51066B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55257404P 2004-03-12 2004-03-12
DKPA200400412 2004-03-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51066B true RS51066B (sr) 2010-10-31

Family

ID=37730781

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0412A RS50606B (sr) 2004-03-12 2005-03-09 Supstituisani morfolin i tiomorfolin derivati
RSP-2009/0558A RS51066B (sr) 2004-03-12 2005-03-09 Supstituisani derivati morfolina i tiomorfolina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0412A RS50606B (sr) 2004-03-12 2005-03-09 Supstituisani morfolin i tiomorfolin derivati

Country Status (31)

Country Link
US (6) US7501414B2 (sr)
EP (3) EP1727809B8 (sr)
JP (1) JP5006184B2 (sr)
KR (2) KR101411204B1 (sr)
CN (2) CN102516204B (sr)
AR (1) AR049784A1 (sr)
AT (2) ATE398112T1 (sr)
AU (1) AU2005221762B2 (sr)
BR (1) BRPI0508570B8 (sr)
CA (1) CA2559397C (sr)
CO (1) CO5721001A2 (sr)
CY (2) CY1110392T1 (sr)
DE (2) DE602005007474D1 (sr)
DK (2) DK1947093T3 (sr)
EA (1) EA015120B1 (sr)
EG (1) EG25344A (sr)
ES (2) ES2306087T3 (sr)
HR (1) HRP20090685T1 (sr)
IL (1) IL177859A (sr)
MY (2) MY143698A (sr)
NO (1) NO337161B1 (sr)
NZ (1) NZ549133A (sr)
PL (2) PL1727809T3 (sr)
PT (2) PT1727809E (sr)
RS (2) RS50606B (sr)
SG (1) SG151254A1 (sr)
SI (2) SI1727809T1 (sr)
TW (2) TWI349666B (sr)
UA (2) UA102517C2 (sr)
WO (1) WO2005087754A1 (sr)
ZA (2) ZA200607286B (sr)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050089559A1 (en) 2003-10-23 2005-04-28 Istvan Szelenyi Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
TWI349666B (en) 2004-03-12 2011-10-01 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
UA89503C2 (uk) * 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну
EP1861394A1 (en) * 2005-03-03 2007-12-05 H.Lundbeck A/S Substituted pyridine derivatives
UA92340C2 (en) * 2005-03-03 2010-10-25 Х. Луннбек А/С Substituted pyridine derivatives
TWI453013B (zh) * 2006-02-07 2014-09-21 Lundbeck & Co As H N-(2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基〉3,3-二甲基-丁醯胺之用途以及包含該化合物之醫藥品
US7960436B2 (en) 2006-06-05 2011-06-14 Valeant Pharmaceuticals International Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators
US8993593B2 (en) 2006-08-23 2015-03-31 Valeant Pharmaceuticals International N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators
SG174095A1 (en) 2006-08-23 2011-09-29 Valeant Pharmaceuticals Int Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
CN101578259A (zh) 2006-11-28 2009-11-11 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的1,4-二氨基双环瑞替加滨类似物
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US8367684B2 (en) 2007-06-13 2013-02-05 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
AR070513A1 (es) * 2007-08-01 2010-04-14 Lundbeck & Co As H Uso de abridores de canales de potasio kcnq para reducir los sintomas o tratar desordenes o afecciones en las cuales se encuentra anulado el sis-tema dopaminergico como por ejemplo esquizofrenia y trastorno depresivo mayor
US7786146B2 (en) 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
SG157299A1 (en) 2008-05-09 2009-12-29 Agency Science Tech & Res Diagnosis and treatment of kawasaki disease
WO2010094644A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Neurosearch A/S Substituted pyridine derivatives and their medical use
WO2010094645A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Neurosearch A/S Substituted pyridine derivatives and their medical use
US20100286138A1 (en) * 2009-05-11 2010-11-11 H. Lundbeck A/S Stable forms of N-(2,6-Dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl)-3,3-dimethyl-butyramide
TW201041857A (en) * 2009-05-11 2010-12-01 Lundbeck & Co As H Stable forms of N-(2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl)-3,3-dimethyl-butyramide
US20120232058A1 (en) * 2009-09-07 2012-09-13 Neurosearch A/S Substituted pyridine derivatives and their medical use
AU2011275393B2 (en) 2010-07-08 2014-04-10 Pfizer Inc. Piperidinyl pyrimidine amides as Kv7 potassium channel openers
CN103073455B (zh) 2011-10-25 2015-08-19 中国科学院上海药物研究所 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途
EP2844247A4 (en) * 2012-04-20 2015-11-25 Anderson Gaweco ROR MODULATORS AND ITS USES
CN103044431A (zh) * 2012-10-22 2013-04-17 中国药科大学 制备五氟磺草胺的新方法
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CA2969756A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide derivatives, compositions and methods of use in the treatment of neurodegenerative diseases
EP3366683A1 (en) * 2017-02-28 2018-08-29 Acousia Therapeutics GmbH Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers
EP3917907B1 (en) 2019-01-29 2025-05-21 Universitá Degli Studi Di Salerno Modulators of potassium ion channels and uses thereof
TWI886158B (zh) 2019-10-10 2025-06-11 加拿大商再諾製藥公司 選擇性鉀通道調節劑之固態晶型
MX2022005490A (es) 2019-11-08 2022-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de trastornos depresivos.
US11957675B2 (en) 2021-02-09 2024-04-16 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods and uses for treating anhedonia
IL282188A (en) * 2021-04-08 2022-11-01 Yeda Res & Dev Combined use of ketamine and bretigabine for the treatment of psychiatric disorders
CN116478068A (zh) 2022-01-14 2023-07-25 中国科学院上海药物研究所 一种高选择性kcnq4钾通道激动剂、其制备方法和用途
CN118239907B (zh) * 2024-03-25 2024-09-03 威海天宇新材料科技有限公司 一种橡胶硫化剂dtdm的合成方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03175086A (ja) * 1989-09-14 1991-07-30 Fuji Photo Film Co Ltd ジアゾ感熱記録材料
DE4200259A1 (de) 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE19539861A1 (de) 1995-10-26 1997-04-30 Asta Medica Ag Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen
NZ329200A (en) * 1996-12-16 1999-05-28 Hoechst Ag Sulphonamide substituted quinazoline, isoquinoline, quinoline or benzo[1,3-]oxazine derivatives and medicaments
AU730224B2 (en) 1996-12-23 2001-03-01 Du Pont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
DE69720773T2 (de) * 1996-12-23 2004-01-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co SAUERSTOFF ODER SCHWEFEL ENTHALTENDE 5-GLIEDRIGE HETEROAROMATISHE DERIVATIVE ALS FACTOR Xa HEMMER
US6187797B1 (en) * 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
EP1042299A1 (en) 1997-12-22 2000-10-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1's as factor xa inhibitors
CA2321538A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
EP1200086A4 (en) * 1999-08-04 2009-05-27 Icagen Inc THERAPEUTIC OR PROPHYLACTIC METHODS OF PAIN AND ANXIETY
US6495550B2 (en) * 1999-08-04 2002-12-17 Icagen, Inc. Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
US6117900A (en) 1999-09-27 2000-09-12 Asta Medica Aktiengesellschaft Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain
WO2001092526A1 (en) 2000-05-26 2001-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Human kcnq5 potassium channel, methods and compositions thereof
WO2001096540A2 (en) 2000-06-11 2001-12-20 Dupont Pharmaceuticals Company Hepatitis c protease exosite for inhibitor design
PE20020044A1 (es) * 2000-06-16 2002-01-30 Upjohn Co Tiazina oxazolidinona
US6589986B2 (en) 2000-12-20 2003-07-08 Wyeth Methods of treating anxiety disorders
JP2004517129A (ja) * 2001-01-16 2004-06-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療用クロモン化合物
NZ526699A (en) * 2001-01-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab 8-amino derivatives and their use in treating migraine
CN1250519C (zh) * 2001-01-19 2006-04-12 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 具有调节钾通道功能的胺衍生物及其制备方法和应用
CZ20032233A3 (cs) 2001-02-20 2004-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Derivát 2,4-disubstituovaného pyrimidin-5-karboxamidu jako modulátor draslíkového kanálku KCNQ
SE0103648D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinolone compounds
SE0103649D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds
TWI349666B (en) 2004-03-12 2011-10-01 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0508570A (pt) 2007-08-14
US8299075B2 (en) 2012-10-30
US20100063033A1 (en) 2010-03-11
US7812023B2 (en) 2010-10-12
PT1947093E (pt) 2009-12-22
US20100063036A1 (en) 2010-03-11
NO20064599L (no) 2006-12-08
TWI349666B (en) 2011-10-01
BRPI0508570B1 (pt) 2018-11-21
CN102516204A (zh) 2012-06-27
US20060167248A1 (en) 2006-07-27
CO5721001A2 (es) 2007-01-31
AU2005221762A1 (en) 2005-09-22
UA90670C2 (en) 2010-05-25
HK1172618A1 (zh) 2013-04-26
SI1727809T1 (sl) 2008-10-31
AR049784A1 (es) 2006-09-06
KR20060128004A (ko) 2006-12-13
EP2138487A1 (en) 2009-12-30
MY143698A (en) 2011-06-30
DK1727809T3 (da) 2008-09-29
IL177859A0 (en) 2006-12-31
US20090137571A1 (en) 2009-05-28
EP1727809A1 (en) 2006-12-06
PT1727809E (pt) 2008-08-13
EA200601686A1 (ru) 2007-02-27
DE602005007474D1 (en) 2008-07-24
ES2334076T3 (es) 2010-03-04
EP1947093A1 (en) 2008-07-23
US7501414B2 (en) 2009-03-10
DE602005016849D1 (de) 2009-11-05
KR101411204B1 (ko) 2014-06-23
US20090143369A1 (en) 2009-06-04
NO337161B1 (no) 2016-02-01
SG151254A1 (en) 2009-04-30
KR20120136422A (ko) 2012-12-18
UA102517C2 (ru) 2013-07-25
US8012962B2 (en) 2011-09-06
BRPI0508570B8 (pt) 2021-05-25
EP1947093B9 (en) 2010-03-03
CA2559397C (en) 2010-08-10
ZA200709718B (en) 2008-09-25
US20110294787A1 (en) 2011-12-01
EA015120B1 (ru) 2011-06-30
ES2306087T3 (es) 2008-11-01
DK1947093T3 (da) 2010-02-01
PL1727809T3 (pl) 2008-11-28
IL177859A (en) 2013-02-28
SI1947093T1 (sl) 2010-01-29
JP2007528880A (ja) 2007-10-18
TW200811121A (en) 2008-03-01
AU2005221762B2 (en) 2011-06-09
EP1727809B8 (en) 2008-10-29
ZA200607286B (en) 2008-04-30
MY147786A (en) 2013-01-31
ATE443702T1 (de) 2009-10-15
HRP20090685T1 (hr) 2010-02-28
NZ549133A (en) 2010-09-30
CY1109656T1 (el) 2014-08-13
CA2559397A1 (en) 2005-09-22
TWI357901B (en) 2012-02-11
TW200533359A (en) 2005-10-16
JP5006184B2 (ja) 2012-08-22
CN1930138A (zh) 2007-03-14
CN102516204B (zh) 2016-01-20
RS50606B (sr) 2010-05-07
CY1110392T1 (el) 2015-04-29
EP1727809B1 (en) 2008-06-11
US7632835B2 (en) 2009-12-15
WO2005087754A1 (en) 2005-09-22
EP1947093B1 (en) 2009-09-23
ATE398112T1 (de) 2008-07-15
PL1947093T3 (pl) 2010-02-26
EG25344A (en) 2011-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51066B (sr) Supstituisani derivati morfolina i tiomorfolina
JP5237643B2 (ja) 置換されたピリジン誘導体
JP2006524641A (ja) 置換されたインドリンおよびインドール誘導体
JP2009507052A (ja) ピリミジン誘導体およびそのｋｃｎｑカリウムチャネル開口薬としての使用
HRP20080507A2 (hr) Supstituirani derivati morfolina i tiomorfolina
HK1172618B (en) Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
NZ541999A (en) Substituted indoline and indole derivatives
KR20070108884A (ko) 치환된 피리딘 유도체
MXPA06010329A (en) Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives