Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS54998B1 - Antagonisti c5ar - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS54998B1 - Antagonisti c5ar - Google Patents

Antagonisti c5ar

Info

Publication number
RS54998B1
RS54998B1 RS20160606A RSP20160606A RS54998B1 RS 54998 B1 RS54998 B1 RS 54998B1 RS 20160606 A RS20160606 A RS 20160606A RS P20160606 A RSP20160606 A RS P20160606A RS 54998 B1 RS54998 B1 RS 54998B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
heteroaryl
compound
independently selected
aryl
Prior art date
Application number
RS20160606A
Other languages
English (en)
Inventor
Pingchen Fan
Kevin Lloyd Greenman
Manmohan Reddy Leleti
Yandong Li
Jay Powers
Hiroko Tanaka
Ju Yang
Yibin Zeng
Original Assignee
Chemocentryx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42267017&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54998(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chemocentryx Inc filed Critical Chemocentryx Inc
Publication of RS54998B1 publication Critical patent/RS54998B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

Oblast pronalaska
[0001]Sistem komplementa igra centralnu ulogu u klirensu imunskih kompleksa i u imunskim odgovorima na neefektivne agense, strane antigene, ćelije inficirane virusom i tumorske ćelije. Neodgovarajuća ili prekomerna aktivacija sistema komplementa može da dovede do štetnog pa čak i potencijalno životno -ugrožavajućih posledica usled teške inflamacije i posledičnog razlaganja tkiva. Ove posledice su klinički manifestovane u različitim poremećajima uključujući septični šok, povredu miokarda kao i intestinalnu ishemijsku/reperfuzionu povredu; odbacivanje grafta (kalema); insuficijencije organa; nefritisa; patološke inflamacija i autoimunske bolesti.
[0002]Sistem komplementa sastoji se od grupe proteina koji su obično prisutni u serumi u inaktivnom stanju. Aktivacija sistema komplementa obuhvata uglavnom tri različita puta,tj. tklasični, alternativni i lectinski put (V.M. Holers, In Clinical immunoiogy: Phnciples and Practice, ed, R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363- 391) : 1).Klasični put predstavlja kalcijum/magnezijum zavisnu kaskadu, koja se obično aktivira formiranjem kompleksa antigen-antitelo. Takođe se može aktivirati na način zavisan od antitela, vezivanjem C-reaktivnog proteina, koji je kompleksiran sa ligandom i sa brojnim patogenima uključujući gram-negativne bakterije. 2) Alternativni put je magnezijum-zavisna kaskada koja je aktivirana vezivanjem i aktivacijom C3 na određenim površinama (npr. polisaharidi ćelijskog zida kvasca ili bakterije i određeni biopolimerni materijali). 3) Lecitinski put započinje vezivanjem manoza-vezujućeg lecitina i naknadnu aktivaciju C2 i C4, koji su zajednički sa klasičnim putem( Matsushita, M. etai, J. Exp. Med. 176: 1497-1502 ( 1992) ; Suankratay, C. etai, J. Immunol, 160: 3006- 3013 ( 1998)),
[0003]Aktivacija puta komplementa stvara biološki aktivne fragmente proteina komplementa, npr. C3a, C4a i C5a anafilatoksine i C5b-9 kompleksa koji oštećuje membranu{ MAC),pri čemu svi posreduju u inflamatornim odgovorima utičući na hemotaksu leukocita; aktiviranjem makrofaga, neutrofila, trombocita, mastociti i endotelijalne ćelije; i povećanje vaskularne permeabilnosti, citolize i oštećenje tkiva.
[0004]Komplement C5a je jedan od najmoćnjih prozapaljenskih posrednika sistema komplementa. (Anafilaktički C5a peptid je 100 puta jači, na molarnoj bazi, u pobuđivanju zapaljenskih odgovora od C3a.) C5a aktivirani oblik C5 (190 kD, molekulska težina). C5a je prisuta u humanom serumu u koncentraciji od oko 80 ug/ml{ Kohler, P. F. et al., J. Immunoi. 99: 1211- 1216 ( 1967)).Sastoji seo od dva polipeptnidna lanca, a i p, sa približnih molekulskih težina od 115 kD i 75 kD( Tack, B. F. et al., Biochemistry 18: 1490- 1497 ( 1979)).Biosintetisan kao jednolančani promolekul, C5 je enzimatski razdeljen na sve dvolančane strukture tokom procesuiranja i sekrecije. Nakon deljenja, dva lanca su međusobno povezana najmanje jednom disulfidnom vezom kao i nekovalentnim interakcijama( Ooi, Y. M. et
al., J. Immunoi. 124: 2494- 2498( 1980)).
[0005]C5 se tokom aktivacije putanje komplementa čepa na fragmenete C5a i C5b. Enzimi konvertaze koji su odgovorni za aktivaciju C5 su multi-podjedinični kompleksi C4b, C2a i C3b za klasičnu putanju i kompleksi (C3b)2, Bb i P za alternativnu putanju( Goldlust, M. B. et al., J. Immunoi. 113: 998-1007 ( 1974) ; Schreiber, R. D. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3948- 3952
( 1978)).C5 je aktiviran otcepljenjima na položaju 74-75 (Arg-Leu) u a-lancu. Nakon aktivacije, oslobođen je peptid C5a od 11.2 kD, 74 amino kiseline sa amino-terminalnog dela a-lanca. Oba C5a i C3a su snažni stimulatori neutrofila i monocita{ Schindler, R. et al., Blood 76: 1631- 1638 ( 1990) ;
Haeffner- Cavaillon, N. et al., J. Immunoi. 138: 794- 700 ( 1987) ; Cavaillon, J.
M. era/., Eur. J. Immunoi. 20: 253- 257 ( 1990)).
[0006]Pored svojih anafilatoksičnih osobina, C5a indukuje hemotaksiču migraciju neutrofila( Ward, P. A. et al., J. Immunoi. 102: 93- 99 ( 1969)),eozinofila( Kay, A. B. et al., Immunoi. 24: 969- 976 ( 1973)),bazofila( Lett-Brown, M. A. et al., J. Immunoi. 117: 246- 252 1976))i monocita( Snyderman, R. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 138: 387- 390 1971)).C5a i C5b-9 aktiviraju endotelne ćelije da eksprimiraju adhezione molekule koji su bitni za sekvestraciju aktiviranih leukocita, koji posreduju u inflamaciji tkiva prilikom povreda/oštećenja( Foreman, K. E. et al., J. Ciln. Invest. 94: 1147- 1155
( 1994) ; Foreman, K. E. etal., Inflammation 20: 1- 9 ( 1996) ; Rollins, S. A. era/.,
Transplantation 69: 1959- 1967 ( 2000)).C5a takođe posreduje u inflamatomim reakcijama izazivanjem kontrakcije glatkih mišića, povećavajući vaskularni permeabilitet, indukujući degranulaciju bazofila i mastocita i indukcijom oslobađanja lizozomalnih proteaza i oksidativnih solobodnih radikala( Gerard, C. et al., Ann. Rev. Immunoi. 12: 775- 808 ( 1994)). Da\\ e,C5a modulira ekspresiju gena hepatične akutne faze i povećava ukupni imunski odgovor povećanjem stvaranja TNF-a, IL-1-p, IL-6, IL-8, prostaglandina i leukotriena
( Lambris, J. D. et al., In: The Human Complement System in Health and
Disease, Volanakis, J. E. ed., Marcel Dekker, New York, pp. 83- 118).
[0007]Smatra se da su anafilaktički i hemotaktički efekti C5a posredovani svojim interakcijama sa C5a receptorom. Humani C5a receptor (C5aR) je 52 kD membranski vezan receptor spregnut za G proteinom i eksprimiran je na neutrofilima, monocitim, bazofilima, eozinofilima, hepatocitima, glatkim mišićima pluća i endotelnim ćelijama i glomerularnom tkivu bubrega( Van-Epps, D. E. etal., J. Immunoi. 132: 2862- 2867 ( 1984) ; Haviland, D. L. etal., J.
Immunoi. 154:1861- 1869 ( 1995) ; Wet$ el, R. A.. Immunoi. Leff. 44: 183- 187
( 1995) ; Buchner, R. R. et al., J. Immunoi. 155: 308- 315 ( 1995) ; Chenovveth, D. E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3943- 3947 ( 1978) ; Zwimer, J. et al.,
Mol. Immunoi. 36:877- 884 ( 1999)).Mesto vezivanja liganda C5aR je kompleks i sastoji se od najmanje dva fizički odvojiva vezujuća domena. Jedan vezuje C5a amino terminus (amino kiseiine 1-20) i disulfidno-vezano jezgro (amino kiseline 21-61), dok drugi vezuje C5a karboksi-terminalni kraj (amino kiseline 62-74)( Wetsel, R. A., Curr. Opin. Immunoi. 7: 48- 53 ( 1995)).
[0008]C5a ima važne uloge u inflamacijama i povredi/oštećenju tkiva. U kardiopulmonarnom bajpasu i hemodijalizi, C5a je formiran kao rezultat aktivacije alternativne putanje komplementa kada ljudska krv stupi u kontakt sa veštačkom površinom aparata za vantelesni krvotok (srce-pluća mašina) ili aparata za dijalizu( Howard, R. J. et al., Arch. Surg. 123: 1496- 1501 ( 1988) ;
Kirklin, J. K. et al., J. Kardiovask. Surg. 86: 845- 857 ( 1983) ; Craddock, P. R.
et al., N. Engl. J. Med. 296: 769- 774 ( 1977)).C5a izaziva povećanu kapilarnuu permeabilinost i edem, bronhokonstrikciju, pulmonarnu vazokonstrikciju, aktivaciju leukocita i trombocita i infiltraciju u tkiva, posebno
u pluća( Czermak, B. J. et al., J. Leukoc. Biol. 64: 40- 48 ( 1998)).Administracijom anti-C5a monoklonalnog antitela pokazano je da dolazi do kardiopulmonarnog bjapasa i koronarnu endotelnu disfunkciju iizazvanu kardioplegijom( Tofukuji, M. et al., J. Thorac. Kardiovask. Surg. 116: 1060-1068 ( 1998)).
[0009]C5a je takođe uključen u akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), hroničnu opstruktivnubolest pluća (COPD) i multiorgansko zatajenje (MOF)
( Hack, C. E. et al., Am. J. Med. 1989: 86: 20- 26; Hammerschmidt DE et al.
Lancet 1980; 1: 947- 949; Heideman M. etal. J. Trauma 1984; 4: 1038- 1043;
Mare, MM, et al., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 2004: 31: 216- 219).C5a
povećava proizvodnju monocita dva važna proinflamatorna citokina, TNF-a i IL-1. Pokazano je da C5a takođe ima važnu ulogu u razvoju oštećenja tkiva, a posebno pulmonarnog oštećenja, na životinjskom modelu septičnog šoka
( Smedegard G et al. Am. J. Pathol. 1989; 135: 489- 497; Markus, S., et al.,
FASEB Journal ( 2001), 15: 568- 570).Na modelu sepse korišćenjem pacova, svinja i ne-humanih primata, anti-C5a antitela administrirana životinjama pre tretmana endotoksinom ili E. coli dovela su do povećanja oštećenja tkiva, kao i smanjene proizvodnje IL-6{ Smedegard, G. et al., Am. J. Pathol. 135: 489-497 ( 1989) ; Hopken, U. et al., Eur. J. Immunoi. 26: 1103- 1109 ( 1996) ; Stevens, J. H. et al., J Clin. Invest. 77: 1812- 1816 ( 1986)).Još važnije, blokada ili C5a sa anti-C5a poiklonalnim antitelima je pokazlala značajno bolji stepen preživljavanja na modelu sepse cekalne ligacije/punkture na pacovima( Czermak, B. J. et al., Nat Med. 5: 788- 792 ( 1999)).Ovaj model deli brojne aspkete kliničke manifestacije sepse kod ljudi.{ Parker, S. J. et al., Br. J. Surg. 88: 22- 30 ( 2001)).U istim modelima sepse, pokazano je da anti-C5a inhibiraju apoptozu timocita( Guo, R. F. et al., J. Clin. Invest. 106: 1271- 1280 ( 2000))i sprečavaju MOF( Huber- Lang, M. et al., J. Immunoi. 166: 1193- 1199 ( 2001)).Anti-C5a antitela su se takođe pokazala kao zaštitna u modelu oštećenja pluća kobra otrov faktorom (CVF) kod pacova i oštećenja pluća posredovana imunskim kompleksom( Mulligan, M. S. et al. J. Clin. Invest. 98: 503- 512 ( 1996)).Važnost C5a uoštećenju pluća posredovanog imunskim kompleksom je kasnije potvrđena kod miševa( Bozic, C. R. et al., Science 26: 1103- 1109
( 1996)).
[0010]Nađeno je da je C5a glavni posrednik u ishemijsko-reperfuzionom oštećenju miokarda. Deplecija komplementa smanjila je obim infarkta miokarda kod miševa( VVeisman, H. F. et al,, Science 249: 146- 151 ( 1990))i tretman anti-C5a antitelima umanjio je ishemijsko-reperfuziono šotećenje zadnjih ekstremiteta na modelu pacova( Bless, N. M. et al., Am. J. Physiol. 276: L57- L63 ( 1999))Reperfuziona povreda tokom infarkta miokarda takođe je značajnom smanjena kod svinja koje su ponovo tretirane monoklonalnim anti-C5a IgG( Amsterdam, E. A. et al., Am. J. Physiol. 268. H448- H457 ( 1995)).Rekombinantni human antagonist C5aR smanjuje obim infarkta na svinjskom modelu hirurške revaskularizacije( Riley, R. D. et al., J. Thorac.
Kardiovask. Surg. 120: 350- 358 ( 2000)).
[0011]Neutrofili vođeni sa C5a takođe doprinose brojnim buloznim poremećajima(npr., bulozni pemfigoid, pemfigus vulgaris i pemfigus foliaceus). Ovo su hronični inflamatroni poremećaji koji se ponovo vraćaju, a koji su klinički okarakterisni sterilnim plikovima koji se javljaju u sub-epidermalnom prostoru kože i sluzokože. Dok se za antitela na keratinocite locirana na kutanim bazalnim membranama veruje da leže u osnovi odvajanja epidermalnih bazalnih keratinocita od donje bazalne membrane, plikovi su takođe okarakterisani akumulacijom neutrofila u gornjim dermalnim slojevima i unutar šupljina plikova. U eksperimentalnim modelima redukcija neutrofila ili odsustvo komplementa (ceo ili C5-se!ektivan) može da inhibira stvaranje sub-epidermalnih plikova, čak i u prisustvu visokih titara auto-antitelo.
[0012]Nivoi komplementa su povišeni kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom( Jose, P. J. et al., Ann. Rheum. Dis. 49: 747- 752 ( 1990) : Grant, E. P., etal., J. ofExp. Med., 196( 11) : 1461- 1471, ( 2002)),lupusnim nefritisom( Bao, L, et al., Eur. J. of Immunoi, 35( 8), 2496- 2506, ( 2005))i sistemskim eritematoznim lupusom (SLE)( Porcel, J. M. et al., Clin. Immunoi. Immunopathol. 74: 283- 288 ( 1995)).Nivoi C5a su u korelaciji sa težinom bolesnog stanja. Artritis indukovan kolagenom kod miševa i pacova nalik je reumatoidnom artritisnom oboljenju kod ljudi. Miševi deficijentni u C5a receptom pokazuju potpunu zaštitu od artritisa indukovanu injekcijom monoklonalnog anti-kolagena Abs (Banda, N.K., et al., J. of Immunoi., 2003, 171: 2109-2115). Shodno ovom, inhibicija C5a i/ili C5a receptora (C5aR) može da bude korisna u lečeneju ovih hroničnih bolesti.
[0013]Pretpostavlja se da se sistem komplementa aktivira kod pacijenata sa inflamatornom bolesti creva (engl. IBD) i smatralo se da igra ulogu u patogenezi bolesti. Aktivirani proizvodi komplementa su nađeni na luminalnoj povrišini epitelnih ćelija (epitelni list), kao i u mišićnom listu (muscularis mucosa) i submukoznim krvnim sudovima kod IBD pacijenata( Woodruff,
T. M., et al., J of Immunoi, 2003, 171: 5514- 5520).
[0014]Eksprimovanje C5aR je regulisano naviše na reaktivnim astrocitima, mikroglijama i endotelnim ćelijama u centralnom nervonom sistemu, pod upalom, kod ljudi{ Gasque, P. et al., Am. J. Pathol. 150: 31- 41 ( 1997)).C5a može da bude uključen u neurodegenerativne bolesti, kao što je Alchajmerova bolest( Mukherjee, P. et al., J. Neuroimmunol. 105: 124- 130
( 2000) ; O' Barr, S. etal., J. Neuroimmunol. ( 2000) 105: 87- 94; Farkas, i, etal.
J. Immunoi. ( 2003) 170:5764- 5771),Parkinsonova bolest, Pick-ova bolest i prenosiva sunđerasta forma encefalopatije. Aktivacija neuronskih C5aR može da indukuje apoptozu( Farkas I et al. J. Physiol. 1998; 507: 679- 687).Prema tome, inhibicija C5a i/ili C5aR takođe može da bude korisna u lečenju neurodegenerativnih bolesti.
[0015]Postoji evidenacija o tome da proizvodnja C5a pogoršava inflamaciju povezanu sa atopičnim dermatitisom( Neuber, K., et al., lmmunology 73:83-87, ( 1991)i hroničnom urtikarijom( Kaplan, A. P., J. Allergy Clin. Immunoi.
114; 465- 474, ( 2004).
[0016]Poznato je da je psorijaza, T-ćelijski posredovana bolest( Gottlieb, E. L. et al., Nat. Med. 1: 442- 447 ( 1995)).Međutim, neutrofili i mastosciti mogu da budu uključeni u patogenezu bolesti( Terui, T. et al., Exp. Dermatol. 9: 1-10; 2000) ; Werfel, T. et al., Arch. Dermatol. Res. 289: 83- 86 ( 1997)).Akumulacija neutrofila pod površinskim slojem epiderma je zapažena u oblastima psorijaznih plakova pod visokom upalom i ekstrakti psorijaznih lezija (Ijuspanje) sadrže izuzetno povišene nivoe C5a i ispoljavaju snažnu hemotaktičku aktivnost ka neutrofilima, efekat koji se može inhibirati dodatkom C5a antitela. T ćelije i neutrofli su hemoatraktovani od strane C5a
( Nataf, S. et al., J. Immunoi. 162: 4018- 4023 ( 1999) ; Tsuji, R. F. et al., J.
Immunoi. 165: 1588- 1598 ( 2000) ; Cavaillon, J. M. etal., Eur. J. Immunoi. 20: 253- 257 ( 1990)).Dodatna ekspresija C5aR je prikazana u plazmacitoidnim dendritičnim ćelijama (pDC) izolovanim iz lezija kutanog eritematoznog lupusa i za ove ćelije je pokazano da pokazuju hemotactično ponašanje prema C5a, ukazujući na to da blokada C5aR na pDC može da bude efikasna u smanjenju infiltracije pDC u kožu pod upalom kod SLE i psorijaze. Prema tome, C5a može da bude važan terapeutski cilja za tečenje psorijaze,
[0017]Imunski kompleksi (engl. IC) koji sadrže munoglobulin doprinose patofiziologiji u brojnim autoiminskim bolestima, kao što je sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis, Sjogren-ova bolest, Goodpasture-ov sindrom i hipersenztivni pneumonitis{ Madaio, M. P., Semin. Nefrol. 19: 48- 56
( 1999) ; Korganow, A. S. et al., Immunity 10: 451- 459 ( 1999) ; Bolten, W. K.,
Kidney Int. 50: 1754- 1760 ( 1996) ; Ando, M. et al., Curr Opin. Pulm. Med. 3: 391- 399 ( 1997)).Ove bolesti su veoma raznolike i generalno zahvataju jedan ili više od sledećih organa: kožu, krvne sudove, zglobove, bubrege, srce, pluća, nervni sistem i jetru (uključujući cirozu i fibrozu jetre). Klasični životinjski model za inflamatorni odgovor u ovim IC bolestima je Arthus-ova reakcija, koju sačinjavaju infiltracija polimorfonuklearnih ćelija, hemoragija i eksudacija plazme{ Arthus, M., C. R. Soc. Biol.55:817- 824 ( 1903)).Nedavna ispitivanja pokazuju da su miševi deficijentni u C5aR zaštićeni od oštećenja tkiva izazvanog sa IC( Kohl, J. et al., Mol. Immunoi. 36: 893- 903 ( 1999) ; Baumann, U. et al., J. Immunoi. 164: 1065- 1070 ( 2000)).Rezultati su konzistentni sa zapažanjim da mali peptidni anti-C5aR antagonist inhibira inflamatroni odgovor izazvan depozicijom IC( Strachan, A. J. et al., J. Immunoi. 164: 6560- 6565 ( 2000)).Zajedno sa svojim receptorom, C5a igra važnu ulogu u patogenezi IC bolesti. Inhibitori C5a i C5aR mogu da budu koristini u lečenju ovih bolesti.
Opis stanja tehnike:
[0018]Tek su nedavno u literaturi( npr., Sumichika, H., et al., J. Biol. Chem.
( 2002), 277, 49403- 49407)opisani ne-peptidno bazirani antagonisti C5a receptora. Za ne-peptidno bazirane antagoniste C5a receptora objavljeno je da su efikasni u lečenju endotoksičnog šoka kod pacova( Stracham, A. J., et al., J. of Immunoi. ( 2000), 164( 12) : 6560- 6565) ;i za lečenje IBD na modelu pacova( VVoodruff, T. M., etal., J of Immunoi, 2003, 171: 5514- 5520).Takođe jeNeurogen Corporationopisala i ne-peptidno bazirani modulatori C5a
receptora u patentnoj literaturi (npr. W02004/043925, VVO2004/018460, VVO2005/007087, VVO03/082826, VVO03/08828, VVO02/49993, VVO03/084524); Dompe S.P.A. (VVO02/029187); i The Universitv of Oueenland {VVO2004/100975). VVO2007/051062 opisuje supstituisane dihidropiridine koji su modulatori C5a receptora. Gerber et al( J. Biol. Chem. 276 ( 5), 3394- 3400)opisuje aktivacioni prekidač u džepu C5a receptora vezivanja za ligand.
[0019]Postoji značajan eksperimantelni dokaz u literaturi koji implicira povišene nivoe C5a sa brojnim bolestima i poremećajima, posebno kod autoimunskih i zapaljenski bolesti i poremećaja. Tako, u tehnici postoji potreba za novim malim organskim molekulima modulatora, npr., agonistima, poželjno antagonistima, parcijalnim agonistima C5a receptora (C5aR) koji su korisni u inhibiciji patogenih događaja, npr., hemotakse, povezane sa povišenim nivoima aktivnostim anafilatoksina. Predmetni pronalazak ispunjava ovu i ostale potrebe.
Kratak opis pronalaska
[0020]U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule:
i farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i njihove rotomere; gde
C<1>je odabran iz grupe koju čine aril i heteroaril, gde heteroaril grupa ima 1-3 heteroatoma kao članove prstena odabrana od N, O i S; i gde su date aril i heteroaril grupe po izboru supstituisane sa 1 so 3 R<1>supstituenta;
C<2>je odabran iz grupe koju čine aril i heteroaril, gde heteroaril grupa sadrži 1-3 heteroatoma kao članova prstena odabrana od N, O i S; i gde su ove aril i heteroaril grupe po izboru supstituisane sa 1 do 3 R<2>supstituenta;
C3 je odabran iz grupe koju čine C-i-8alkil, C3-ecikloalkil, C3-8cikloalkil-C-malkil, aril, aril-C^ alkil, heteroaril, heteroaril-Ci.4alkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkil-Ci-4alkilgde heterocikloalkil grupa ili njen deo ima 1-3 heteroatoma odabrana od N, 0 i S i gde heteroaril grupa sadrži 1-3 heteroatoma kao članove prstena odabrane od N, O i S i svaki C<3>je po izboru supstituisan sa 1-3 R<3>supstituenta;
svaki R<1>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R<c>, - C02R<a>-CONR<a>R<b>, -C(0)R<a>,~OC(0)NR<a>R<b>, -NR<b>C(0)R<a>, -NRbC(0)2R<c>, -NR<a->C(0)NR<a>R<b>, -NR<a>C(0)NR<a>R<b>, -NR<a>R<b>, -OR<a>, and -S(0)2NR<a>R<b>;gde je svaki od R<a>i R<b>nezavisno odabran od vodonika, d-g alkila i Cvshaloalkila ili kada su vezani za isti atom azota mogu da se kombinuju sa atomom azota i obrazovati tako peto- ili šesto-člani prsten sa 0 do 2 dodatna heteroatoma u prstenu odabrana od N, O ili S; svaki R° je nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-8alkil, C1-8haloalkil, C3-6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril i gde su alifatični i ciklični delovi R<a>, R<b>i R<c>po izboru dalje supstituisani sa jedan do tri halogena, hidroksi, metil, amino, alkilamino i dialkilamino grupe; i po izboru kada su dva R<1>supstituenta na susednim atomima, kombinovana tako da obrazuju kondenzovan peto- ili šesto-člani karbocikličan prsten;
svaki R<2>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R<f>, - C02R<d>, -CONR<d>R<e>, -C(0)R<d>, -OC(0)NR<d>R<e>, -NR<e>C(0)R<d>, -NR<e>C(0)2R<f>,
-NR<d>C(0)NR<đ>R<e>, -NR<d>C(0)NRdR<e>, -NR<d>R<e>, -ORd i -S(0)2NR<d>R<e>; gde je svaki R<d>i R<e>nezavisno odabran od vodonika, C1-8alkila i
Ci-shaloalkila, ili kada su vezani za isti atom azota mogu da se kombinuju tako da obrazuju peto- ili šesto-člani prsten sa 0 do 2 dodatna heteroatoma kao članove u prstenu odabrane od N, O ili S; svaki R<f>je nezavisno odabran iz grupe koju čine C1.8alkil, Ci_shaloalkil, C3.6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril i gde su alifatični i ciklični delovi R<d>, R<e>i R<f>po izboru dalje supstituisani sa jedan do tri halogena, hidroksi, metil, amino, alkilamino i dialkilamino grupe;
svaki R<3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R<1>, - C02R<9>, -CONR<9>R<h>, -C(0)R<9>, -OC(0)NR<9>R<h>, -NR<h>C(0)R<9>, -NR<h>C(0)2R', -NR<9>C(0)NR<g>R<h>, -NR<9>R<h>, -OR<9>, -S(0)2NR<9>R<h>, -X<4->R<j,>-X<4->NR9R<h>, -X<4->CONR<9>R<h>, -X<4->NR<h>C(0)R<9>, -NHRj i -NHCH2R<1>, gde X<4>je C1.4 alkilen;
svaki R<9>i R<h>je nezavisno odabran od vodonika, Ci.aalkila, C3-ecikloalkila i C-i.shaloalkila ili kad je vezan za isti atom azota može se kombinovati sa atomom azota tako da obrazuje peto- ili šesto-člani prsten sa 0 do 2 dodatna heteroatoma kao članova prstena odabrana od N, O i S i po izboru je supstituisan sa jedan ili dva okso; svaki R<1>je nezavisno odabran iz grupe koju čine Ci-8alkil, C-i-ehaloalkil, C3.6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril; i svaki R' je odabran iz grupe koju čine C3-6cikloalkil, pirolinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil i gde su alifatični i ciklični delovi R<9>, R<h>, R<1>i R<j>poizboru dalje supstituisani sa jednom do tri halogena, metil, CF3, hidroksi, amino, alkilamino i dialkilamino grupe; i
X je vodonik ili CH3.
[0021]Pored jedinjenja koja su ovde opisana, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više od ovih jedinjenja, kao i metode za uptorebu ovih jedinjenja u terapeutskim metodama, prvenstveno za lečenje bolesti povezanih sa signalnom aktivnošću C5a.
[0022]Opisane su metode za dijagnozu bolesti kod pojedinaca. U ovim metodama, data jedinjenja su administrirana subjektu, u obeležnom obliku, nakon čega su subjekti podvrgnuti medicinskoj dijagnostici da bi se odredilo prisustvo ili odsustvo C5aR7. U srodnim aspektima, metoda dijagnoze bolesti je izvedena kontaktom uzorka tkiva ili krvi sa obeleženim jedinjenjem kao što je ovde dato i određivanje prisustva, odsustva ili količine C5aR u uzorku.
Kratak opis crteža
[0023] Slika 1predstavlja strukture i aktivnost za reprezentativna jedinjenja predmetnog pronalaska. Jedinjenja su obično pripremljena prema metodama opisanim u daljem tekstu, kao i prema metodama opisanim u Primerima.
Detaljan opis pronalaska
I. Skraćenice i definicije
[0024]Izraz "alkil", sam ili kao deo drugog supstituenta, označava, osim ako je drugačije naznačeno, prav ili razgranat lanac ugljovodoničnog radikala, sa naznačenim brojem atoma ugljenika (tj. C-i-s označava jedan do osam ugljenika). Primeri alkil grupa su npr. metil, etil, n-propil, izopropil, n-butii, t-butil, izobutil, sek-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil i n-oktil. Izraz "alkenil" odnosi se na nezasićenu alkil grupu sa jednom ili više dvostrukih veza. Slično, izraz "alkinil" odnosi se na nezasićenu alkil grupu sa jednom ili više trostrukih veza. Primeri ovakvih nezasićenih alkil grupa uključuju vinil, 2-propenil, krotil, 2-izopentenil, 2-(butadienil), 2,4-pentadienil, 3-(1,4-pentadienil), etinil, 1- i 3-propinil, 3-butinil i visoko homologe i izomere. Izraz "cikloalkil" odnosi se na ugljovodonične prstenove sa naznačenim brojem atoma u prstenu (npr., C3.ecikloalkil) i koji su potpuno zasićeni ili imaju ne više od jedne dvostruje veze imeđu temena na prstenovima. "Cikloalkil" takođe se odnosi na biciklični i policiklični ugljovodonični prsten kao što je, na primer, biciklo[2.2.1]heptan ili biciklo[2.2.2]oktan. Izraz "heterocikloalkil" se odnosi na cikloalkil grupu koja sadrži jedan do pet heteroatoma odabranih od N, O i S, pri čemu su atomi azota i sumpora po izboru oksidovani i atomi azota su po izboru kvaternaran. Heterocikloalkil može da bude monocikličan, bicikličan ili policikličan prstenasti sistem. Neograniavajući primeri heterocikloalkil grupa su pirolidin, imidazolidin, pirazolidin, butirolaktam, valerolaktam, imidazolidinon, hidantoin, dioksolan, ftalimid, piperidin, 1,4-dioksan, morfolin, tiomorfolin, tiomorfolin-S-oksid, tiomorfolin-S,S-oksid, piperazin, piran, piridon, 3-pirolin, tiopiran, piron, tetrahidrofuran, tetrhidrotiofen i hinuklidin. Heterocikloalkil grupa može da bude vezana za ostatak molekula preko ugljenika ili heteroatoma u prstenu.
[0025]Izraz "alkilen" sam ili kao deo drugog supstituenta označava dvovalentan radikal izveden od alkana, kao na primer -CH2CH2CH2CH2. Obično, alkil (ili alkilen) grupa će iamti od 1 do 24 atoma ugljenika, pri čemu su grupama od 10 ili manjim brojem atom ugljenika daje prednost u predmetnom pronalasku. "Niži alkil" ili "niži alkilen" je alkil ili alkilen grupa sa kraćim lancem, generalno sa četiri ili manje atoma ugljenika. Slično, "alkenilen" i "alkinilen" se odnosi na nezasićene oblike "alkilena" sa dvostrukim ili trostrukim vezama.
[0026]Izraz "heteroalkil," sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom, predstavlja, osim ako je drugačije naznačeno, stabilnog pravog ili razgranatog lanca ili cikličnog ugljovodoničnog radikala ili njihovu kombinaciju, koja se sastoji od naznačenog broja atoma ugljenika i jedan do tri heteroatom odabrana iz grupe koju čine O, N, Si i S i gde atomi azota i sumpora mogu po izboru da budu oksidovani i heteroatom azot može po izboru da bude kvaternaran. Heteroatom(i) O, N i S mogu da zauzmu položaj na unutrašnjoj strani heteroalkil grupe. Heteroatom Si može da zauzme bilo koji položaj na heteroalkil grupi, uključujući položaj na kojem je alkil grupa vezana za ostatak molekula. Primeri obuhvataju -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3i -CH=CH-N(CH3)-CH3. Do dva heteroatoma mogu da budu jedan za drugim, kao, na primer, -CH2-NH-OCH3 i -CH2-0-Si(CH3)3. Slično, izrazi "heteroalkenil" i "heteroalkinil" sami ili u komabinaciji sa drugim izrazima, označavaju, osim ako je drugačije naznačeno, alkenil grupu ili alkinil grupu, koja sadrži naznačen broj atoma ugljenika i ima jedan do tri heteroatoma odabrana iz grupe koju čine O, N, Si i S i pri čemu atomi azota i sumora mogu izboru da budu oksidovani i heteratom azot može po izboru da bude kvaternaran. Heteroatom(i) O, N i S mogu da zauzmu položaj na unutrašnjoj strani heteroalkil grupe.
[0027]Izraz "heteroalkilen" sšm ili u kao deo drugog supstituenta označava dvovalentan radikal, zasićen ili nezasićen ili polinezasićen, izveden iz heteroalkila, kao na primer, -CH2-CH2-S-CH2CH2- i -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -0-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-0-CH2- i -S-CH2-CsC-. Za heteroalkilen grupe, heteroatomi mogu da zauzmu bilo koji ili oba kraja lanca (npr., alkilenoksi, alkilendioksi, alkilenamino ili alkilendiamino).
[0028]Izrazi "alkoksi," "alkilamino" i "alkiltio" (ili tioalkoksi) koriste se u svom konvencionalnom smislu i odnose se na one alkil grupe koje su vezane za ostatak molekula preko atoma kiseonika, amino grupe ili atoma sumpora. Dodatno, za dialkilamino grupe, alkil delovi mogu da budu isti ili različiti i mogu se kombinovati tako da obrazuju 3-7 člani prsten sa atomom azota za svaki za koji su vezani. Prema tome, grupa predstavljena kao -NR<a>R<b>obuhvata npr. piperidinil, pirolidinil, morfolinil i azetidinil.
[0029]Izrazi "halo" ili "halogen," sami ili kao deo drugog supstituenta, označava, ozim ako je frugačije naznačeno, atom fluora, hlora, brom ili joda. Dodatno, izrazi popu "haloalkil," označavaju monohaloalkil i polihaloalkil. Na primer, izraz "C-mhaloalkil" se odnosi na npr. trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 4-hlorbutil i 3-brompropil.
[0030]Izraz "aril" označava, osim ako je drugačije naznačeno, polinezasićenu, obično aromatičnu, ugljovodoničnu grupu koja može da bude jedan prsten ili više prstenova (do tri pristen) koji su kondenzovani ili vezani kovalentno. Izraz "heteroaril" odnosi se na aril grupe (ili prstenove) koji sadrže jedan do pet heteroatoma odabrana od N, O i S, gde su atomi azota i sumpora po izboru oksidovani, a atomi azota po izboru mogu da budu kvaternaran. Heteroaril grupa može da bude vezana za ostatak molekula preko heteroatoma. Neograničavajući primeri aril grupa uključuju fenil, naftil i bifenil, dok neograničavajući primeri heteroaril grupa uključuju piridil, piridazinil, pirazinil, pirimindinil, triazinil, hinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalaziniil, benzotriazinil, purinil, benzimidazolil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzisoksazolil, izobenzofuril, izoindolil, indolizinil, benzotriazinil, tienopiridinil, tienopirimidinil, pirazolopirimidinil, imidazopiridine, benzotiaksolil, benzofuranil, benzotienil, indolil, hinolil, izohinolil, izotiazolil, pirazolil, indazolil, pteridinil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, pirolil, tiazolil, furil i tienil. Supstituenti za svaki od prethodno datih aril i heteroaril prstenastih sistema odabrani su iz grupe prihvatljivih supstituenat koji su opisani u daljem tekstu.
[0031]Radi pojašenjenja, izraz "aril" kada se koristi u kombinaciji sa drugim izrazima( npr.,ariloksi, ariltioksi, arilalkil) obuhvata aril i heteroaril prstenove kao što je prethodno definisano. Tako, izraz "arilalkil" obuvhata one radikale u kojima je aril grupa vezana za alkil grupu( n<pr>,benzil, fenetil ili piridilmetil).
[0032]Prethodno dati izrazi( npr.,"alkil," "aril" i "heteroaril"), u nekim realizacijama, obuvatiće oba oblika naznačenog radiala; supstituisan i nesupstituisan oblik. Poželjni supstituenti za svaki tip radikala dati su u daljem tekstu. Radi pojašenjenja, izrazi aril i heteroaril odnosiće se na supstituisane ili nesupstituisane verzije kao što je dato u daljem tekstu, dok se izraz "alkil" i srodni alifatični radikaii odnosi na nesupstituisanu verziju, osim ako je naznačeno da je supstituisan.
[0033]Supstituenti za alkil radikale (uključujući one grupe koje često označavamo kao alkilen, alkenil, alkinil i cikloalkil) mogu da budu različite grupe odabrane od : -halogena, -OR\ -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(0)R\ - C(0)R', -C02R\ -CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"R"', - NR"C(0)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R', - S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", -CN i -N02u broju koji se kreće od nula do (2 m'+1), gde m' je ukupan broj atoma ugljenika u ovim radikalima. Svaki od R', R" i R" nezavisno, odnose se na vodonik, nesupstituisani Ci_8alkil, nesupstituisani heteroalkil, nesupstituisani aril, aril supstituisan sa 1-3 halogena, nesupstituisan C-|.8alkil, Ci-Salkoksi ili Ci-8tioalkoksi grupe ili nesupstituisane aril-Ci-4alkil grupe. Kada su R' i R" vezani za isti atom azota, mogu se kombinovati sa atomom azota tako da obrazuju 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten. Na primer, -NR'R" označava 1-pirolidinil i 4-morfolinil. Izraz "acil" kao što je korišćen sam ili kao deo druge grupe odnosi se na alkil radikal gde su dva supstitutenta na ugljeniku koji je najbliži mestu vezivanja za radika, zamenjen supstitutentom =0 (npr., -C(0)CH3ili -C(0)CH2CH2OR').
[0034]Slično, supstituenti za aril i heteroaril grupe su različite i generalno su odabrane od: -halogena, -OR\ -OC(0)R\ -NR'R", -SR', -R', -CN, -N02, -C02R\ -CONR'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R'\-NR"C(0)R', -NR"C(0)2R\ -NR'-C(0)NR"R'", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R', - S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", -N3, perfluor(Ci-C4)alkoksi i perfluoro(Cr C4)alkil, u broju koji se kreće od nula do ukupnog broja otvorenih valenci na aromatičnom prstenastom sistemu; i gde R', R" i R'" su nezavisno odabrani od vodonika, C-i.8alkila, C3-6Cikloalkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, nesupstituisanog arila i heteroarila, (nesupstituisanog aril)-Ci^alkila i nesupstituisanog ariloksi-C-m alkila. Drugi pogodni supstituenti obuhvataju svaki od prethodno navedenih aril supstituenata vezanih za atom u prstenu alkilenskim lancem sa 1-4 atoma ugljenika.
[0035]Dva od supstituenata na susednim atomima aril ili heteroaril prstena mogu da bubu, po izboru, zamenjeni supstituentom formule -T-C(0)-(CH2)q-U-, gde su T i U nezavisno -NH-, -O-, -CH2- ili jednosgtruka veza i q je broj od 0 do 2. Alternativno, dva od supstituenata na susednim atomima na aril ili heteroaril prstenu mogu po izboru da budu zamenjeni supstituentom formule - A-(CH2)rB-, gde A i B su nezavisno -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, - S(0)2NR'- ili jednostruka veza i r predstavlja broj od od 1 do 3. Jedna od jednostrukih veza u ovako formiranom novom prostenu može po izboru da bude zamenjena dvostrukom vezom. Alternativno, dva od supstituenata na susednim atomim arilnog ili heteroarilnog prstena mogu po izboru da budu zamenjena supstituentom formule -(CH2)s-X-(CH2)r, gde s i t su nezaviso brojevi od 0 do 3 i X je -O-, -NR'-, -S-.-S(O)-, -S(0)2-, ili -S(0)2NR'-. Supstituent R" u -NR'- i -S(0)2NR'- je odabran od vodonika ili nesupstituisanog Ci^alkila.
[0036]Kao što je ovde korišćen, izraz "heteroatom" odnosi se na kiseonik (0), azot (N), sumpor (S) i silicijum (Si).
[0037]Izraz "jonska tećnost" odnosi se na bilo koju tečnost koja pretežno sadrži jone. Poželjno, u predmetnom pronalasku, "jonska tečnost" se odnosi na soli čije su tačke topljenja relativno niske (npr., ispod 250 °C). Primeri jonskih tečnosti obuhvataju, ali ne isključivo, 1-butil-3-metilimidazolium tetrafluoroborat, 1-heksil-3-metilimidazolium tetrafluoroborat, 1-oktil-3-metilimidazolium tetrafluoroborat, 1-nonil-3-metilimidazolium tetrafluoroborat, 1- decil-3-metilimidazolium tetrafluoroborat, 1 -heksil-3-metilimidazolium heksafluorofosfat i 1-heksil-3-metilimidazolium bromid.
[0038]Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na soli aktivnih jedinjenja koja su pripremljena sa relativno netoksičnim kiselinama ili bazama, zavisno od specifičnih supstituenata koja se nalaze na jedinjenjima koja su ovde opisana. Kada jedinjenja predmetnog pronalaska sadrže relativno kisele funkcionalne grupe, adicione soli sa bazama se mogu dobiti reakcijom neutralnog oblika datih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene baze, bilo čiste ili u odgovarajućem inertnom rastvaraču. Primeri soli izvedenih od farmaceutski prihvatljivih neorganskih baza uključujući npr. aluminijum, amonijum, kalcijum, bakar, feri, fero, litijum, magnezijum, mangani, mangano, kalijum, natrijum i cink. Soli izvedene tz farmaceutski-prihvatljivih organskih baza uključuju soli primarnih, sekundardnih i tercijarnih amina, uključujući npr. supstituisane amine, ciklične amine i prirodne amine, kao što su arginin, betain, kafein, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamin, etilenediamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperadin, poliaminska smola, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin i trometamin. Kada jedinjenja predmetnog pronalaska sadrže relativno bazne funkcionalne grupe, adicione soli kiselina se mogu dobiti reakcijom neturalnog oblika ovih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene kiseline, bilo čiste ili u odgovarajućem inertnom rastvaraču. Primeri farmaceutski prihvatljivih adicionih soli sa kiselinama uključuju one izvedene iz neorganskih kiselina, poput npr. hlorovodonične, bromovodonične, azotne, ugljene, monohidrogenkarbonske, fosforne, monobaznafosforna, dibaznafosforna, sumporna, monohhidrogensumporna, jodovonična ili fosforne kiselinekao i soli izvedene iz relativno netoksičnih organskih kiselina npr. sirćetna, propionska, izobuterna, malonska, benzoeva, ćilibrna, suberinska, fumarna, bademova, ftalna, benzensulfonska, p-tolilsulfonska, limunska, vinska, metansulfonska. Takođe su obuhvaćene soli amino kiselina kao što je arginat i soli organskih kiselina poput npr. glukuronske ili galaktunornske kiseline (videti, na primer,Berge, S. M., et al,
" Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1- 19).
Određena specifična jedinjenja predmetnog pronalaska sadrže i bazne i kisele funkcionalne grupe koje omogućavaju jedinjenjima da budu konvertovana u adicione soli bilo baze bilo kiseline.
[0039]Neutralni oblici jedinjenja mogu se regenerisati reakcijom soli sa bazom ili kiselinom i izolovanjem osnovnog molekula na uobičajeni način. Osnovni oblik jedinjenja razlikuje se od različitih oblika soli po određenim fizičkim svojstvima, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima, međutim soli su ekvivalenten osnovnom obliku jedinjenja za potrebe predmetnog pronalaska.
[0040]Prolekovi ovde opisanih jedinjenja su ona jedinjenja koja podležu hemijskim promenama pod fiziološkim uslovima dajući jedinjenja predmetnog pronalaska. Dodatno, prolekovi se mogu konvertovani u jedinjenja predmetnog pronalaska hemijskim ili biohemijskim metodama uex vivosredini. Na primer, prolekovi se mogu polako konvertovati u jedinjenja predmetnog pronalaska kada su postavljena u rezervoar za transdermalni flaster sa odgovarajućim enzimom ili hemijskim reagensom.
[0041]Određena jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da budu u nesolvatisanim kao i u solvatisanim oblicima, uključujući i hidratisane oblike. Generalno, solvatisani oblici su ekvivalentni nesolvatisanim oblicima i obuhvaćeni obimom pronalaska u obimom predmetnog pronalska. Određena jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da postoje u brojnim kristalnim i amorfnim oblicima. Generalno, svi fizički oblici su ekvivalenti za primene obuhvaćene predmetnim pronalaskom i obuhvaćeni su obimom predmetnog pronalaska.
[0042]Određena jedinjenja predmetnog pronalaska imaju asimetrične atome ugljenika (optičke centre) ili dvostruke veze; racemati, diastereomeri, geometrijski izomeri, regioizomeri i pojedinačni izomeri( npr.,razdvojeni enantiomeri) su svi obuhvaćeni obimom predmetnog pronašla. Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu da sadrže izotope neuobičajenih proporcija atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji sadrže ova jedinjenja. Na primer, jedinjenja mogu da budu radioktivno obeleženi radioaktivnim izotopima, kao što u na primer tricijum (<3>H), jod-125 (<125>l) ili ugljen-14 (<14>C). Sve varijacije izotopa jedinjenja predmetnog pronalaska, bilo radioaktivne ili ne, obuhvaćene obimom predmetnog pronalaska.
li. Jedinjenja
[0043]U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili rotomer; gde
C<1>je odabran iz grupe koju čine aril i heteroaril, pri čemu heteroaril grupa sadrži 1-3 heteroatoma kao atome u prstenu odabrane od N, O i S; i pri čemu su aril i heteroaril grupe po izboru supstituisane sa 1 do 3 R<1>supstituenta;
C<2>je odabran iz grupe koju čine aril i heteroaril, pri čemu heteroaril grupa sadrži 1-3 heteroatoma kao atome u prstenu odabrane od N, O i S; i pri čemu su date aril i heteroaril grupe po izboru supstituisane sa 1 do 3 R<2>supstituenta;
C<3>je odabran iz grupe koju čine Ci-8alkil, C3-8cikloalkil, C3.8cikloalkil-Ci^ alkil, aril, aril-C-M alkil, heteroaril, heteroaril-C-Malkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkil-Ci.4alkil, pri čemu heterocikloalkil grupa ili njen deo sadrži 1-3 heteroatoma odabrana od N, O i S i pri čemu heteroaril grupa sadrži 1-3 heteroatoma kao članove u prstenu odabrane od N, O i S i svaki C<3>je po izboru supstituisan sa 1-3 R<3>supstituenta;
Svaki R<1>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R<c>, -C02R<a>, - CONR<a>R<b>, -C(0)R<a>, -OC(0)NR<a>R<b>, -NR<b>C(0)R<a>, -NR<b>C(0)2R<c>, -NR<a->C(0)NRaR<b>, -NR<a>C(0)NRaR<b>, -NR<a>R<b>, -OR<a>i -S(0)2NRaR<b>;pri čemu svaki od R<a>i R<b>je nezavisno odabran od vodonika, Ci.8alkil i Ci.8haloalkil ili kada su vezani za isti atom azota mogu da se kombinuju sa atomom azota i formiraju peto- ili šesto-člani prsten sa 0 do 2 dodatna heteroatoma kao članova u prstenu odabrana od N, O ili S; svaki R<c>je nezavisno odabran iz grupe koju Čine Ci-s alkil, Ci-a haloalkil, C3-6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril i pri čemu su alifatični i ciklični delovi R<a>, R<b>i R<c>po izboru dalje supstituisan sa jedan do tri halogena, hidroksi, metil, amino, alkilamino i dialkilamino grupe; i po izboru kada su dva R<1>supstituenta na susednim atomima, kombinovana tako da formiraju kondenzvoan peto- ili šesto-člani karbociklični prsten;
svaki R<2>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R<f>, -C02R<d>, - CONR<d>R<e>, -C(0)R<d>, -OC(0)NR<d>R<e>, -NR<e>C(0)R<d>, -NR<e>C(0)2R<f>, - NR<d>C(0)NR<d>R<e>, -NR<d>C(0)NR<d>R<e>, -NR<d>R<e>, -OR<d>i -S(0)2NR<d>R<e>;pri čemu svaki od R<d>i R<e>je nezavisno odabran od vodonika, Ci-8alkila i C^haloalkila, ili kada su vezani za isti atom azota mogu se kombinovati sa atomom azota i formirati pet- ili šesto-člani prsten sa 0 do 2 dodatna heteroatoma kao članova u prstenu odabrana od N, O il S; gde R<f>je nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-8alkil, C1-8haloalkil, C3.6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril i pri čemu su alifatični i siklični delovi R<d>, R<e>i R<f>po izboru dalje supstituisani sa jednim do tri halogena, hidroksi, metil, amino, alkilamino i dialkilamino grupe;
svaki R3 je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R', -CO2R<9>, - CONR<9>R<h>, -C(0)R<9>, -OC(0)NR<9>R<h>, -NR<h>C(0)R<9>, -NRhC(0)2R', - NR<9>C(0)NR<9>R<h>, -NR<s>R<h>, -OR<9>, -S(0)2NR<9>R<h>, -X<4->Rj,-X<4>-NR9R<h>,-X<4>-CONR<9>R<h>, -X<4->NR<h>C(0)R<9>, -NHR' i -NHCH2R<J>, gde X4 je Ci^alkilen; svaki R<9>i R<h>je nezavisno odabran od vodonika, d-salkila, C3.6cikloalkila i C-i.ahaloalkila, ili kada su vezani za isti atom azota mogu da se kombinuju sa ovim atomom azota dajući peto- ili šesto-člani prstena sa 0 do 2 dodatna heteroatoma kao članova u prstenu odabrana od N, O ili S i po je izboru supstituisan sa jedan ili dva okso; svaki R' je nezavisno odabran iz grupe koju čine Ci-aalkil, d-shaloalkil, C3-6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril; i svaki R<j>je odabran iz grupe koju čine C3-6cikloalkil, pirolinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil i pri čemu su alifatični i ciklični delovi R<9>, R<h>, R<1>i R<s>po izboru dalje supstituisani sa jedan do tri halogena, metil, CF3, hidroksi, amino, alkilamino i dialkilamino grupe; i
X je vodonik ili CH3.
[0044]U formuli I, supstituent C<1>je, u jednoj realizaciji, odabran iz grupe koju Čine fenil, piridil, indolil i tiazolil, od kojiheje svaki po izboru supstituisan sa 1 do 3 R<1>supstituenta. Poželjno, svaki R<1>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R<c>, -NRaRb i -OR<a>i pri čemu svaki od R<a>i Rb je nezavisno odabran od vodonika, C1.8alkila i Ci.8haloalkila ili kada su vezani za isti atom azota mogu se kombinovati sa atomom azota i obrazovati tako pirolidinski prsten; svaki R<c>je nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-8alkil, Ci-shaloalkil i C3-eCikloalkil i pri čemu su alifatični i ciklični delovi R<a>, R<b>i R<c>po izboru dalje supstituisani sa jednom do tri hidroksilne, metil, amino, alkilamino i dialkilamino grupe; i po izboru kada su dva R<1>supstituenta na susednim atomima, kombinuju se tako da obrazuju peto ili šesto-člani karbociklični prsten. U odabranim realizacijama pronalaska, C<1>je odabran od:
[0045]Vraćamo se na formulu I, gde supstituent C<2>je, u jednoj realizaciji, odabran iz grupe koju čine fenil, naftil, piridil i indolil, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa 1 do 3 R<2>supstituenta. Poželjno, svaki R<2>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -R<f>i -OR<d>; gde je svaki R<d>nezavisno odabran od vodonika, d-salkila i Ci-8haloalkil; svaki Rf je nezavisno odabran iz grupe koju čine d-salkil, d-shaloalkil, d-6cikloalkil, heterocikloalkil i heteroaril i pri čemu su alifatični i ciklični delovi R<d>i R<f>su po izboru dalje supstituisani sa jedan do tri halogena, hidroksilne, metil, amino, alkilamino i dialkilamino grupe. U odabranim realizacijama pronalaska, C<2>je odabran iz
[0046]Supstituent C<3>je, u nekim realizacijama, odabran iz grupe koju čine C3-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-ecikloalkilCi-2alkil, fenil, piridinil, pirazolil, piperidinil, pirolidinil, piperidinilmetil i pirolidinilmetil, od kojih je svaka po izboru supstituisana sa 1 do 3 R<3>supstituenta. Poželjno, svaki R<3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -R<1>, -CO2R<9>, -CONR<9>R<h>, - NR<h>C(0)R9,-NR<h>C(0)2R<i>, -NR<9>R<h>, -OR<9>, -X<4->R<j>, -X<4->NR<9>R<h>, -X<4->CONR<9>R<h>, -X<4->NR<h>C(0)R<9>, -NHR<j>i -NHCH2R', gde X<4>je C1-3alkilen; svaki R<9>iR<h>jenezavisno odabran od vodonika, Ci_8alkila, C3-6cikloalkila, d-e haloalkila ili kada su vezani za isti atom azota mogu se kombinovati sa atomom azota i obrazovati peto- ili Šesto-člani prsten koji sadrži 0 do 1 dodatna heteroatoma u prstenu odabrana od N, O ili S i po izboru je supstituisan sa jednim ili dva okso; svaki R<1>je nezavisno odabran iz grupe koju čine d-s alkil, Ci-8haloalkil, C3-6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril; i svaki R<j>je odabran iz grupe koju čine C3-ecikloalkil, pirolinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil i pri čemu su alifatični i ciklčni delovi R<9>, R<h>, R' i R' po izboru dalje supstituisani sa jedan do tri halogena, metil, CF3, hidroksi, amino, alkilamino i dialkilamino grupe. U odabranim realizacijama pronalaska, C<3>je odabran iz grupe koju čine
[0047]U ostalim realizacijama, C<3>je odabran iz grupe koju čine :
[0048]Vraćamo se opet na formulu I, gde X je poželjno H.
Formule koje čine deo Formule I:
[0049]U jednoj realizaciji pronalaska, jedinjenja formule I su formulela:
[0050]U drugoj realizaciji pronalaska, jedinjenja formule I su formulelb:
[0051]U trećoj realizaciji pronalaska, jedinjenja formule I su formule Ic:
gde X<1>je odabran iz grupe koju čine N, CH i CR<1>; indeks n je broj od 0 do 2; X<2>je odabran iz grupe koju čine N, CH i CR<2>; i indeks m je broj od 0 do 2.
[0052]U četvrtoj realizaciji pronalaska, jedinjenja formule I su formule Id:
gde X<1>je odabran iz grupe koju čine N, CH i CR<1>; indeks n je broj od 0 do 2; X<2>je odabran iz grupe koju čine N, CH i CR<2>; i indeks m je broj od 0 do 2.
[0053]U petoj realizaciji pronalaska, jedinjenja formule I su formule le:
gde indeks p je broj od 0 do 3; X<1>je odabran iz grupe koju čine N, CH i CR<1>; indeks n je broj od 0 do 2; X<2>je odabran iz grupe koju čine N, CH i CR<2>; i indeks m je broj od 0 do 2.
[0054]U narednim odabranim realizacijama, jedinjenja pronalaska su predstavljena sa:
gde supstituenti R<1>, R<2>i R3 i indeks p imaju značenja data za formulu I.
[0055]U sledećim odabranim realizacijama, jedinjenja pronalaska su predstavljena sa:
gde supstituenti R<1>i R<3>i indeks p imaju značenja data u formuli I.
[0056]U posebno poželjnoj grupi realizacija, jedinjenja pronalaska data su formulom (le<5>) gde R3 je član odabran iz grupe koju čine -NR<9>R<h>, -NHR' i
-NHCH2R<j>i svaki od R<9>, R<h>i R<j>ima značenja data za formulu I.
[0057]U narednoj posebno poželjnoj grupi realizacija, jedinjenja pronalaska data su formulom (le<5>) gde R<3>je član odabran iz grupe koju čini -X<4->NR9Rh,-X<4->R<j>i -X4-NRhCOR9 i svaki odX<4>,R9,R<h>i R<j>ima značenja data za formulu I.
[0058]Jedinjenje formula I može da bude u različitim diastereomernim oblicima,npr.,supstituenti C<1>i C<2>u formulama la i Ic mogu da budu uc/spoložaju jedan u odnosu na drugi ili utranspoložaju. Kao što je ovde dato, izrazicisilitransupotrebljeni su u svom standardnom značenju,tj.,upućuje na međusobni položaj supstituenata u odnosu na referentnu ravan,npr.,dvostruku vezu ili prstenasti sistem, kao što je dekalinski prstenasti sistem ili hidrohinolonski prstenasti sistem: uc/sizomeru, supstituenti su sa iste strane referentne ravni, dok su u trans izomeru supstituenti na suportinim stranama. Dodatno, različiti konformeri su razmatrani predmetnim pronalaskom, kao i različiti rotameri. Konformeri su konformacioni izomeri koji se razlikuju po rotacijama oko jedne ili višeaveza. Rotameri su konformeri koji se razlikuju po rotaciji, ali samo oko jedne o veze.
Dobijanje jedinjenja
[0059]Prosečan stručnjak iz oblasti tehnike će odmah zapaziti da su dostupne različite metode za sintezu molekula opisanih u patentnim zahtevima. Generalno, korisne metode za sintezu jedinjenja datog u patentnim zahtevima sastoje se iz četiri dela, koji se modu izvesti bilo kojim redosledom: formiranje piperidinskog prstena, uvođenje sve amidne veze i uvođenje i/ili modifikacija funkcionalnih grupa na C<1>,C<2>iC<3>.
[0060]Nekoliko metoda za dobijanje jedinjenja čija se zaštita traži, ilustrovano je u daljem tekstu (jedn. 1-6).
[0061]Jednačine 1-4 pokazuju da metode formiranja piperidinskog prstena. Kuplovanje na položaju 2 piridinskog prstena može da se izvede kuplovanjem posredstvom prelaznih metala kao što je dato na u jednačinama 1-2 ili adicijom organometalnih vrsta kao što su cinkati ili magnezijum soli, a koja je katalizovana metalom (jedn. 3). Nakon kuplovanja na položaju 2, hidrogenizacijom piridinskog prstena posredstvom prelaznih metala dobija se piperidinski prstenasti sistem (jedn. 1-3). Prema sledećoj metodi razrađen je prelazak (3-amino kiselinu u piperidinski prsten kao što je opisano u jedn. 4. Prosečan stručnjak će odmah uvideti da se brojnim metodologijama sinteze dobijaju supstituisani piperidini, uključujući C-C ili C-N ciklizaciju acikličnih prekursora putem alkilovanja ili metatezom zatvaranja prstena. Relativna stereohemija će biti podešena različitim metodama, uključujući spoljašnju selektivnost tokom koraka hidrogenizacije. Aposlutna stereohemija se takođe može podesiti različitm metodama, upotrebom hiralnih liganada ili hiralnih pomoćnika, razdvajanjem hiralnih diasteroizomera, upotrebom hiralnih polaznih materijala ili klasičnom rezolucijom/razdvajanjem. Jedinjenja sa 2,3-transstereohemijom mogu da imaju relativnu stereohemiju podešenu tokom formiranja piperidina ili se može izvesti epimerizacijom 2,3-c/s piperidina kao što je ilustrovanu u jedn. 5.
[0062]Acilovanje piperidinskog prstena opisano je u jednačini 6. U slučaju jedn. 6, X može da bude odabran od odgovarajuće grupe kao što je OH, Cl i F, ili od bilo koje grupe koja se sposoban da aktivira karbonil grupu za adiciju amina (npr, OSu, ili imidazol). Ova kuplovanja mogu se odvijati uz upotrebu neorganskih ili organskih baza, agenasa za aktivaciju kao što je HBTU i takođe katalizatora, posebno onih katalizatora koji su poznati u tehnici po tome što pomažu u stvaranju amidnih veza, kao što je DMAP ili HOBT. Odgovarajuća sredstva za kuplovanje uključuju karboksilnu kiselinu i piperidin, acil fluorid i amin itd. Prosečan stručnjak će prepoznati da postoje i druge moguće kombinacije koje će takođe dovesti do željenog proizvoda.
[0063]Prethodno opisani postupci su korišćeni za pripremanje jedinjenja pronalaska, od kojih su neki opisani u primerima.
[0064]Familija specifičnih jedinjenja od posebnog interesa su formule i, a čine je jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i rotameri, kao Što je dato na Slici 1.
III. Farmaceutske kompozicije
[0065]Pored prethodno opisanih jedinjenja, kompozicije za modulaciju aktivnosti C5a kod ljudi i životinja po pravilu bi sadržale farmaceutski nosač ili razblaživač/diluent.
[0066]Izraz "kompozicija" kao što je ovde upotrebljena obuhvata proizvod koji sadrži naznačene sastojke u određenim količinama, kao i bilo koj proizvod koji nastaje kao rezultat, direktno ili indirektno, kombinacije naznačenih sastojaka u određenim količinama. Pod "farmaceutski prihvatljiv" podrazumeva se nosač, razblaživač ili ekscipijens koji mora da bude kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i nije štetan za pacijenta koji ga prima.
[0067]Farmaceutska kompozicija za administraciju jedinjenja predmetnog pronalaska može pogodno da bude u jediničnom doznom obliku i može se pripremiti prema jednoj od metoda koji su poznati u farmaciji i u oblasti distribucije lekova. Sve metode obuhvataju korak dovođenja aktivnih sastojaka u asocijaciju sa nosačem koji sadrži jedan ili više dopunskih sastojaka. Generalno, farmaceutske kompozicije su pripremljene uniformnim i neposrednim dovođenjem aktivnog sastojka u asocijaciju sa tečnim nosačem ili fino podeljenim čvrstim nosačem ili sa oba i zatim, po potrebi, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju. U farmaceutskoj kompoziciji aktivno jedinjenje je prisutno u količini dovoljnoj da proizvede željeni efekat na proces ili stanje bolesti.
[0068]Farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivni sastojak mogu da budu u obliku koji je pogodan za oralnu upotrebu, na primer, kao tablete, pastile, lozengete, vodene ili uljane suspenzije, prah ili granule za dispergovanje, emulzije i one dobijene samoemulgovanjem kao što je opisano u U.S. Patentnoj prijavi 2002-0012680, tvrde ili meke kapsule, sirupi, eliksiri, rastvori, bukalni flasteri, oralni gel, žvakaća guma, tablete za žvakanje, efervescentni prah i efervescentne tablete. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu se pripremiti prema jednoj od poznatih metoda za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i ove kompozicije mogu da sadrže jedan ili više agenasa odabranih iz grupe koju čine zaslađivači, arome, boje, antioksidansi i konzervansi kako bi se dobili farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete koje sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijendom su pogodne za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi mogu da budu na primer, inertni razblaživači/diluenti, kao što je celuloza, silicijum dioksid, aluminijum oksid, kalcijum karbonat, natrijum karbonat, glukoza, manitol, sorbitol, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; agensi za granulaciju i raspadanje, na primer, kukuruzni škrob ili alginska kiselina; vezujući agensi, na primer PVP, celuloza, PEG, škrob, želatin ili akacija i sredstva za klizenje, na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu da budu neobložene ili obložene, enterično ili drugačije, poznatim tehnikama u cilju odlaganja raspadanja i apsropcije u gastrointestinalnom traktu i obezbeđuju kontinuirano dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, može se dodati materijal za odlaganje vremena, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat. Takođe mogu da budu obloženi tehnikama koje su opisane u U.S. Pat. Nos. 4,256,108; 4,166,452; i 4,265,874 dajući osmotske terapeutske tablete za kontrolu oslobađanja.
[0069]Formulacije za oralnu upotrebu takođe mogu da budu u obliku tvrdih želatinskih kapsula gde je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim diluentom, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljanim medijumom, na primer kikiriki uljem, tečnim parafinom, ili maslinovim uljem. Dodatno, emulzije se mogu pripremiti sa sastojcima koji nisu mešljivi sa vodom kao što su ulja i stabilizovane dodatkom površinski aktivnih sredstava kao što su mono-digliceridi ili PEG estri.
[0070]Vodene suspenzije sadrže aktivne materijala u kombinaciji sa ekscipijensima pogodnim za dobijanje vodenih suspenzija. Ovi ekscipijensi su agensi za suspendovanje, na primer natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum alginat, polivinil-pirolidon, tragakant guma i akacija; sredstva dispergovanje ili okvašivaći mogu da budu prirodni fosfatidi, na primer lecitin, ili proizvodi kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer polioksietilen stearat ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa dugolančanim alifatičnim alkoholima, na primer heptadecaetilenoksiketanol, il iproizvodi kondenzacije etilene oksida sa pacijalnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat ili proizvodi kondenzacije etilene oksida sa parcijalnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije takođe mogu da sadrže jedan ili više konzervanasa, na primer etil, or n-propil, p-hidroksibenzoat, jedan ili više ageanasa za bojenje, jednu ili više aroma i jedan ili više zaslađivača, kao što je saharoza ili saharin.
[0071]Uljane suspenzije se mogu formulisati suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer arašidonskom ulju, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom uljuili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu da sadrže sredsrva za zgušnjavanje, na primer pčelinji vosak, čvrsti parafin ili cetil alkohol. Mogu se dodati i zaslađivači kao što su prethodno pomenuti i arome za dobijanje ukusnih oralnih preparata. Ove kompozicije se mogu konzervisati dodatkom anti-oksidansa kao što je askorbinska kiselina.
[0072]Prah za dispergovanje i granule pogodne za dobijanje vodene suspenzije dodatkom vode daje aktivni sastojak pomešan sa sredstvom za dispergovanje ili okvašivačem, sredstvo za suspendovanje i jedan ili više konzervanasa. Primeri pogodnih sredstava za dispergovanje ili okvašivači su već prethodno dati. Dodatni ekscipijensi, na primer zaslađivači, arome i boje, takođe mogu da budu prisutni.
[0073]Farmaceutske kompozicije pronalaska takođe mogu da budu u obliku emulzija ulja-u-vodi. Uljana faza može da bude biljno ulje, na primer maslinovo ulje ili arašidonsko ulje ili mineralno ulje kao, na primer tečni parafin ili njihove smeše. Odgovarajući agensi za emulgovanje mogu da budu prirodne gume, na primer akacija ili tragakant guma, prirodni fosfatidi, na primer soja, lecitin i estri ili parcijalni estri izvedeni iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer sorbitan monooleat i proizvodi kondenzacije parcijalnih estara sa etilene oksidom, na primer polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu da sadrže zaslađivače i arome.
[0074]Sirupi i eliksiri mogu se formulisati sa zaslađivačim, na primer glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili sukrozom. Ove formulacije takođe mogu da sadrže i sredstvo za omekšavanje, konzervans i aromu i boju. Oralni rastvori mogu se pripremiti u kombinaciji sa, na primer, ciklodektrinom, PEG ili površinski aktivnim sredstvima.
[0075]Farmaceutske kompozicije mogu da budu u obliku sterilne vodene ili uljane supsenzije za injektiranje. Ova suspenzija može da bude formulisana na poznati način, korsiteći sredstvo za dispergovanje ili okvašavanje koji su već prethodno pomenuti. Sterilni preparati za inejktiranje takođe može da bude sterilan rastvor ili suspenzija za injektiranje u netoksičnom parenteralno prihvaltjivom dileuntu ili rastvaraču, na primer kao u rastvoru sa 1,3-butan diolom. Od prihvatljivih vehikuluma i rastvarača, koji se mogu koristiti, pomenućemo vodu, Ringer-ov rastvor i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, fiksirana/neisparljiva ulja, se obično koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U ovu svrhu, može se koristiti bilo koje blago neisparijivo uključujući mono- ili digliceride. Dodatno, masne kiseline poput oleinske nalaze primenu za dobijanje preparata za injektiranje.
[0076]Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe se mogu administrirati u obliku supozitorija za rektalnu administraciju leka. Ove kompozicije mogu se pripremiti mešanjem leka sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali postaje tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će se istopiti u rektumu i osloboditi lek. Ovi materijali uključuju kakao puter i polietilen glikole. Dodatno, jedinjenja se mogu administrirati okularno, pomoću rastvora ili masti. Dalje, transdermalna distribucija datih jedinjenja može se izvesti pomoću npr. jontoforetskim flasterima. Za topikalnu upotrebu, koriste se proizvodi kao što su kreme, melemi, želei, rastvori ili suspenzije koje sadrže jedinjenja predmetnog pronalaska. Kao što je ovde upotrebljen, topična primena takođe obuhvata rastvore za ispiranje usta i ispiranje grla.
[0077]Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu da budu kuplovana sa nosačem koji je u stvari odgovarajući kao ciljani nosači leka. Ovi polimeri mogu da obuhvate polivinilpirolidon, kopolimer pirana, polihidroksi-propil-metakrilamid-fenol, polihidroksietil-aspartamid-fenol ili polietileneoksid-polilizin supstituisan ostacima palmitoila. Dalje, jedinjenja pronalaska mogu da bud kuplovana sa nosačem koji pripada klasi biorazgradivih polimera koji su korisni za postizanje kontrolisanog oslobađanja leka, na primer polimlečna kiselina, poliglikolna kiselina, kopolimeri polilmlečne i poliglikolne, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi buterna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidropirani, policijanoakrilati i umreženi ili amfipatični blok kopolimeri hidrogelova. Polimerne i semipermeablne polmerne matrice mogu da se oblikuju u artikle različitih oblika, kao što su ventili, stentovi, cevčice i proteze. U jednoj realizaciji pronalaska, jedinjenje pronalaska je kuplovano sa polimerom ili semipermeablnim polimernim matriksom koji je oblikovan kao stent ili stent- kalem.
IV. Postupci lečenja bolesti i poremećaja koji su modulirani sa C5a
[0078]Jedinjenja pronalaska mogu se upotrebiti kao agonisti, (poželjno) antagonisti, pacijalni agonisti, inverzni agonisti, receptora C5a u različitim kontekstima iin vitroiin vivo.U jednoj realizaciji, jedinjenja pronalaska su antagonisti C5aR koji se mogu upotrebiti za inhibiciju vezivanja C5a receptorskog liganda( npr.,C5a) za C5a receptorin vitroiliin vivo.Generalno, ove motede obuhvaraju korak reakcije C5a receptora sa doboljnom količinom jednog ili više modulatora C5a receptora kao šotje ovde dato, u prisustvu C5a receptorskog liganda u vodenom rastvoru i pod uslovima koji su inače pogodni za vezivanje liganda za C5a receptor. C5a receptor može da bude prisutan u suspenziji (npr., u izolovanoj membrani ili ćekujskom prearatu), u gajenim ili izolovanim ćelijama ili u tkivu ili organu.
[0079]Poželjno, količina modulatora C5a receptora koja je u kontaktu sa receptorom treba da bude dovoljna da inhibira vezivanje C5a za receptor C5ain vitrokao što je mereno, na primer, pomoću probe radiooebeleženog vezivanja, robe mobilizacije kalcijuma ili probe hemotaksije kao što je ovde opisano.
[0080]U jednoj realizaciji pronalaska, C5a modulatori pronalaska za upotrebu u modulaciji, poželjno inhibiciji, aktivnosti transdukcije signala receptora C5a, na primer, kontaktom jednog ili više jedinjenja pronalaska sa C5a receptorom (biloin vitroiliin vivo)pod uslovima koji su pogodni za vezivanje modulatora za receptor. Receptor može da bude prisutan u rastvoru ili suspenziji, u gajenom ili izolovanom ćelijskom preparatu ili u pacijentu. Bilo kakva modulacija prenosa signalne aktivnosti može se odrediti detekcijom efekta mobilizacije kalcijuma na kalcijum ion ili detekcijom efekta na ćelijsku hemotaksiju posredovanu C5a receptorom. Generalno, delotvorna količina modulatora C5a je ona količina koja je dovoljna za modulaciju prenosa signalne aktivnosti C5a receptorain vitropomoću probe mobilizacije kalcijuma ili ćelijske hemotaksije posredovane C5a receptorom u testu migracije.
[0081]Kada se jedinjenja pronalska koriste za inhibiciju ćelijske hemotakcije posredovane C5a receptorom, poželjno leukocitne( npr,neutrofilna) hemotaksije, uin vitrotestu hemotakcije, ove metode obuhvataju kontakt belih krvnih zrnaca (posebno belih krvnih zrnaca primata, a naročito belih krvnih zrnaca čoveka) sa jednim ili više jedinjenja pronalaska. Poželjno, koncentracija je dovoljna da inhibira hemotaksiju belih krvnih zrnaca uin vitrotestu hemotakcije, tako da su nivoi hemotaksije primećeni u kontrolnom testu značajno viši, kao što je prethodno opisano, od nivoa zapaženih u testu u kojem je dodato jedinjenj pronalaska.
[0082]U narednoj realizaciji, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu dalje za upotrebu u lečenju pacijenata obolelih o stanja koji odgovaraju/reaguju na modulaciju C5a receptora. Kao što je ovde korišćen, izraz "tretiranje/lečenje" ili "tretman" obhvata tretman koji modifikuje bolest i simptomatički tretman, od kojih jedan može da bude profilaktički( tj.,pre početka simptoma, za prevenciju, odlaganje ili ublažavanje ozbiljnosti simptoma) ili terapeutski( tj.,posle početka simptoma, u cilju smanjenja ozbiljnosti i/ili trajanja simptoma). Kao što je ovde korišen, za stanje se smatra "da odgovara/reaguje na modulaciju C5a receptora modulation" ako modulacija aktivnosti C5a receptora dovodi do smanjenja neodgovarajuće aktivnosti C5a receptora. Kao što je ovde upotrebljen, izraz "pacijenti" obuhvata primate (naročito ljude), domaće životnje (kao što su psi, mačke i konji) i stoka (kao što su goveda, svinje ili ovce), sa doziranjem kao što je ovde opisano.
Uslovi koji se mogu tretirati modulacijom C5a:
[0083]Autoimunski poremećaji -npr.,Reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, Guillain-Barre -ov sindrom, pankreatitis, lupus nefritis, lupus glomerulonefritis, psorijaza, Crohn-ova bolest, vaskulitis, sindrom nadraženih creva, dermatomiozitis, multipla skleroza, bronhijalna astma, pemfigus, pemfigoid, skleroderma, miastenija gravis, autoimunska hemolitička i trombocitopenična stanja, Goodpasture-ov sindrom (i prateći glomerulonefritis i pulmonarna hemoragija), imunovaskulitis, odbacivanje grafta tkiva ili hiperakutno odbacivanje presađenih organa.
[0084]Inflamatorni poremećaji i srodna stanja- npr., Neutropenija, sepsa, septični šok, Alzheimer-ova bolest, multipla skleroza, šlog, inflamatorna bolest creva (engl.lBD), inflamacija povezana sa teškim opekotinama, oštećenje pluća i ishemijsko-reperfuziono oštećenje, osteoartritis, kao i akutni (odraslih) respiratorni distres sindrom (ARDS), (ironični opstruktivni poremećaj pluća (COPD), sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), atopični dermatitis, psorijaza, hronična urtikaria i sindrom multiorganse disfunkcije (MODS). Takođe su uključene patološke posledice povezane sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (uključujući dijabetičku retinopatiju), lupus nefropatija, Heyman-ov nefritis, membranski nefritis i ostali oblici glomerulonefritisa, poremećaj kontaktnog senzibiliteta i inflamacija nastala kao rezultat kontakta krvi sa veštačkim površinama što može da izazove aktivaciju komplementa, kao što se dešava, na primer, tokom cirkulacije krvi van tela (npr., tokom hemodialize ili preko mašine srce-pluća, na primer, tokom vaskularne operacije kao što je bajpas grafting koronarne arterije ili zamena sčanog zaistka), ili tokom kontakta sa drugim površinama veštačkih sudovima ili kontejenera (npr., ventrikulami uređaji za olakšavanje rada srca, veštačko srce.cevčice za transfuziju, kese za čuvanje krvi, plazmafereza ili trobocitafereza). Takođe su uključene i bolesti povezane sa ishemijsko/reperfuzionim oštećenjima, kao što su ona nastala usled transplantacije (presađivanja), uključujući trenslantaciju organa i sindrome kao što je ishemijsko reperfuziono oštećenje, ishemijski kolitis i ishemija srca. Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu da budu korisna u lečenju starosne makularne degenerazije( Hageman et al, P. N. A. S. 102: 7227- 7232,
2005).
[0085]K ardiovasku larn i i Cerebrov askularni Poremećaji-npr., infarkt miokarda, koronarna tromboza, vaskularna okluzija, post-hirurška vaskularna reokluzija, ateroskleroza, traumatska povreda centralnog nervnog sistema i ishemijska bolest srca. U jednoj realizaciji, delotvorna količina jedinjenja pronalaska može se administrirati pacijentu koji je pod rizikom od infarkta miokarda ili tromboze( tj.,pacijent koji ima jedan ili više prepoznatljivih faktora rizika za infarkt miokarda ili trombozu.kao što je, ali ne isključivo, klinička gojaznost, visok krvni pritisak, hiperholesterolemija, prethodna ili genetska istorija infarkta miokarda ili tromboze) u cilju smanjenjea razika od infarkta miokarda ili tromboze.
[0086]Bolesti uplae krvnih sudova - bolesti upale krvnih sudova okarakterisane su inflamacijom sudova. Infiltracija leukocita dovodi do destrukcije krivnih sudova i veruje se da sistem komplementa igra glavnu ulogu u inicijaciji migracije leukocita kao i nastalo oštećenje koje se manifetuje na mestu upale/inflamacije( Vasculitis, Second Edition, Edited by Bali and Bridges, Oxford University Press, pp 47- 53, 2008).Jedinjenja opisana u predmetnom pronalasku mogu se koristiti za lečenje leukoklastični vaskulitis, Wegener-ova granulomatoza, mikroscopski poliangiitis, Churg-Strauss -ov sindrom, Henoch-Schonlein-ova purpura, poliateritis nodoza, brzo progresivni glomerulonefritis (RPGN), krioglobulinaemija, arteritis velikih ćelija (GCA), Behcet-ova bolest i Takavasu-ijev arteritis (TAK).
[0087]HIV infekcije i AIDS - Modulatori C5a receptora koji su ovde opisani mogu da se upotrebe u inhibiciji HIV infekcije, odlaganja napredovanja AIDS-a ili smanjenja težine HIV infekcije i AIDS-a.
[0088]Neurodegenerativni poremećaji i srodne bolesti - U narednom aspektu, ovde dati antagonisti C5a moguse upotrebiti za lečenje Alzheimer-ove bolesti, multiple skleroze i kognitivnog oštećenja povezanog sa kardiopulmonarnom bajpas operacijom i srodnim procedurama.
[0089]U jednoj realizaciji pronalaska, jedinjenja pronalaska se mogu upotrebiti u lečenju bolesti odabranih iz grupe koju čine sepsa (i srodni poremećaji), COPD, reumatoid artritis, lupus nefritis i multipla skleroza.
[0090]Postupci lečenja kao što su ovde opisani, generalno obuhvataju davanje/administraciju pacijentu delotovnu količinu jednog ili više ovde opisanih jedinjenja. Pogodni pacijenti su oni pacijenti koji su oboleli od ili su podložni oboljevanju od( tj.,profilaktički tretman) poremećaja ili bolesti koje su ovde navedene. Tipični pacienti za tretman kao što je ovde opisano, uključuju sisare, posebno primate, naročito ljude. Ostali pogodni pacijenti uključuju domaće životinje poput pasa, pačaka ili konja ili stočne životinje poput goveda, svinja ili ovaca.
[0091]Generalno, ovde opisane metode lečenja obuhvataju administraciju pacijentu delotvornu količinu jednog ili više ovde datih jedinjenja. Jedinjenja pronalaska su poželjno administrirana pacijentu( npr.,čoveku) oralno ili topično. Delotvorna količina može da bude količina dovoljna da modulira aktivnost C5a receptora i/ili " količina dovoljna da umanji ili ublaži simptome ispoljene kod pacijenta. Poželjno, adminstrirana količina je dovoljna da da koncentraciju jedinjenja u plazmi (ili njegovog aktivnog metabolita, ako je jedinjenje pro-lek) koja je dovoljno visoka da detektibilno inhibira hemotaksiju belih krvnih zrnaca( npr.,neutrofila)in vitro.Režimi tretiranja mogu da variraju zavisno od upotrebljenih jedinjenja i posebnog jedinjenja koje se tretira; za tretiranje većine poremećaja, poželjna je učestanost administracije od 4 puta na dan ili manje. Generalno, prednost se daje doznom režimu od 2 puta na dan, pri čemu je doziranje jednom na dan posebno poželjno. Treba naglasiti, međutim, da specifično nivo doze i režim tretiranja za bilo svakog posebnog pacijenta će zavisiti od različitih faktora uključujući aktivnost upotrebljenog specifičnog jedinjenja, starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola, dijete, vremena administracije, načina davanja, brzine izlučivanja, kombinacije lekova( tj.,drugih lekova koje pacijent prima) i težine date bolesti koja je podvrgnuta terapiji, kao i proceni nadležnog lekara. Generalno, poželjna je primena minimalne doze dovoljne da obezbedi delotvornu terapiju. Generalno, kod pacijenata se može pratiti terapeutska efikasnost prema medicinskim ili veterinarskim kriterijumima pogodnim za stanja koja su tretirana ili suzbijena.
[0092]Dozni nivoi reda veličine od oko 0.1 mg do oko 140 mg po kilogramu telesne težine na dan su korisni u lečenju ili u prevenciji stanja koja uključuju patogennu aktivnost C5a (oko 0.5 mg do oko about 7 g po humanom pacijentu na dan). Količina aktivnost sastojka koja se može kombinovati sa nosačima u cilju dobijanja jednodoznog oblika variraće zavisno od tretiranog domaćina i posebnog načina administracije. Dozni oblici će generalno od oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka. Za jedinjenja administrirana oraino, transdermalno, intravenski ili subkutano, poželjno je da dovoljna količina jedinjenja bude administrirana tako da se dostigne koncetracija u serumu od oko 5 ng (nanograma)/ml_-10 ug (mikrograma)/ml_ seruma, a bolje da se administrira dovoljna količina jedinjenja dostigne koncentraciju u serumu od 20 ng-1 ug/ml seruma, a još bolje je da se administrira da dovoljna količina jedinjenja dostigne koncentraciju u serumu od od 50 ng/ml-200 ng/ml seruma. Za direktnu injekciju u sinovium (za lečenje artritisa) treba administrirati dovoljnu količinu jedinjenja kako bi se postigla lokalna koncetracija od oko 1 mikromol.
[0093]Učestanost doze takođe veoma zavisi od jedinjenja koje je upotrebljeno i bolesti koja se leći. Međutim, za lečenje većine poremećaja, predost se daje doznom režimu od 4 puta na dan, tri puta na dan ili manje, pri čemu se posebna prednost daje doznom režimu od jednom na dan ili 2 puta na dan. Treba naglasiti da će specifični nivo doze za bilo kog pacijenta zavisiti od različitih faktora uključujući aktivnost upotrebljenog jedinjenja, starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola, dijete, vremena administracije, načina primene i brzine izlučivanja, kombinacije lekova( tj.,drugih lekova koji su administrirani pacijentu), težine date bolesti koja je podvrgnuta terapiji i drugih faktora, uključujući proceni nadležnog lekara.
[0094]U narednom aspektu pronalaska, jedinjenja pronalakska se mogu upotrebiti u različitim nefarmaceutskimin vitroaplikacijama. Na primer, jedinjenja pronalaska mogu da budu obeležena i upotrebljena kao probe za detekciju i lokalizaciju C5a receptora (uzporci ćelijskih preparata ili delova tkiva). Jedinjenja pronalaska takođe se mogu upotrebiti kao pozitivne kontrole u testovima aktivnosti C5a receptora,tj.,kao standardi za određivanje sposobnosti datog agensa da se veže za C5a receptor, ili radiofarmaceuttici za pozitronski emisioni tomografski (PET) imidžing ili za jednofotonsku emisionu kopljuterizovanu tomografiju (SPECT). Ove metode se mogu upotrebiti za karakterizaciju C5a receptora u živim organizmima. Na primer, modulator C5a receptora se može obeležiti jednom od poznatih tehnika( n<pr>,radioaktivno obeležavanje radionuklidom kao što je tricijum) i inkubiran sa uzorkom tokom određenog vremena( n<pr>,određeno prvim testiranjem vremena trajanja vezivanja). Posle inkubacije, nevezano jedinjenje je uklonjeno( n<pr>,ispiranjem) i vezano jedinjenje je detektovano korišćenjem bilo koje poznate tehnike( n<pr>.autoradiografija ili scintilacioni brojač radioaktivno obeleženih jedinjenja; spektroskopske metode se mogu koristiti za tetekciju luminescentnih grupa i fluorescentnih grupa). Kao kontrola, odgovarajući uzorak koji sadrži obeleženo jedinjenje i veća količina( npr,10-puta veća) neobeleženih jedinjenja se može analizirati na isti način. Veća količina detektibilnih oznaka koje ostaju u test uzorku nego u kontroli ukazuje na prisustvo C5a receptora u uzorku. Test detekcije, uključujući autoradiografiju receptora (mapiranje receptora) C5a u gajenim ćelijama ili uzorcima tkiva može se izvesti kao što je opisano uKuhar in sections 8. 1. 1 to
8. 1. 9 of Current Protocols in Pharmacology ( 1998) John Wiley & Sons, New
York.
[0095]Ovde data jedinjenja takođe se mogu upotrebiti sa različitim dobro poznatim tehnikama izdvajanja ćelija. Na primer, modulatori se mogu vezati za unutrašnju površinu ploče za gajanje tkiva ili drugi nosač, za upotrebu kao afinitetni ligand za imobilizaciju i shodno tome izolovanje, C5a receptora( n<pr>,izolovanje ćelija koje eksprimiraju receptore)in vitro.U jednoj poželjnoj realizaciji prijave, modulator vezan za fluorescentni marker, kao što je fluorescein, je doveden u kontakt sa ćelijama, pa je zatim analiziran (ili izolovan) fluorescentno aktivirajućim sortiranjem ćelija (engl.FACS).
[0096]Na slici 1, date su strukture i aktivnost za reprezentativna jedinjenja koja su ovde opisana. Aktivnost je data za ovde opisan test vezivanja i to: +. 500 nM<<>IC5o< 2000 nM; ++, 50 nM<<>IC50< 500 nM; +++, 5 nM<<>IC50<<>50 nM; i ++++, IC50< 5 nM.
V. Primeri
[0097]Primeri koji slede ilustruju, ali ne i ograničavaju pronalazak čija se zaštita traži.
[0098]Korišćeni reagensi i rastvarači mogu se nabaviti od komercijalnih izvorakao što je Aldrich Chemical Co. ( Milwaukee, VVisconsin, USA).<1>H-NMR spektri su snimani naVarian Mercury 400 MHz NMRspektrometru. Značajni pikovi su dati u odnosu na TMS i tablično su poredani na sledeći način: multiplicitet (s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet) i broj protona. Rezultati masene spektrometrije su objavljeni kao odnos mase i naelektrisanja, pa zatim relativnom zastupljenošću svakog jona (u zagradi). U primerima, jedna vrednost za m/e je data za M+H(ili, kao što je dato, M-H) jon koji sadrži najčešće zastupljene atomske izotope. Izotopske forme odgovaraju očekivanim formulama u svim slučajevima. Analiza Elektrosprej jonizacija (ESI) masena spektrometrija izvedena ja na Hevvlett-Packard MSD elektrosprej masenom spektrometru koristeći HP1100 HPLC za distribuciju uzorka. Normalno analit je rastvoren u metanolu u koncentraciji od 0.1 mg/mL i 1 mikrolitar je ubačen sa rastvaračem za distribuciju u maseni spektrometar, koji je skeniran od 100 do 1500 daltona. Sva jedinjenja se mogu analizirati u pozitivnom ESI modu, korsiteći acetonitrile/ vodu sa 1% mavljom kiselinom kao rastvarač za distribuciju. Jedinjenja data u daljem tekstu takođe se mogu analizirati u negativnom ESI modu, koristeći 2 mM NH4OAc u acetonitril/ vodi kao sistemu za distribuciju.
[0099]U delu sa Primerima i u opisu pronalasla korišćene su sledeće skraćenice:
EtOH: Etanol
EtONa: Natrijum etoksid
THF: Tetrahidrofuran
TLC: Tankoslojna hromatografija
MeOH: Metanol
[0100]Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se sintetisati kao što je opisano u daljem tekstu, prema različitim reakcijama koje su poznate prosečnom stručnjaku. Prosečan stručnjak će takođe uvideti da se mogu primeniti i alternativne metode za sintezu ciljanih jedinjenja pronalaska i da pristupi opisani u ovom dokumentu nisu sveobuhvatne već pružaju široko primenljive i praktične načine dobijanja jedinjenja od interesa.
[0101]Određeni molekuli čija se zaštita traži predmetnim patentnom, mogu da postoje u različitim enantiomernim i diastereomernim oblicima i za sve varijavije ovih jedinjenja se traži zaštita.
[0102]Detaljan opis eksperimentalnih procedura korišćenih za sintezu ključnih jedinjenja u ovom tekstu koje vode do molekula koja su opisana fizičkim podacima koji ih identifikuju, kao i njihovim strukturnim formulama.
[0103]Prosečan stručnjak će takođe prepoznati da tokom standardnog rada u organskoj herniji, često se koriste kiseline i baze. Ponekad se dobijaju soli osnovnih jedinjenja, ukoliko poseduju neophodnu kiselost ili baznost, tokom eksperimentalnih procedura opisanih u ovom patentu.
Prfme 1
Sinteza(3-trifluormetilfenil)amida c/s-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)-2-
fen i I pi per id i n-3-karboksi I ne kisel i ne
[0104] a) Pd(PPh3)4(3.0 g, 2.6 mmol) je dodat u rastvor 2-hlor-3-karboksietilpiridina (25 g, 134.7 mmol), fenilboronske kiseline (21.04 g,
172.6 mmol) i K2C03(55.1 g, 399 mmol) u 1,4-dioksanu (200 ml_) i vode (200 ml_). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 2 h. Rastvor je zatim ohlađen na sobnu temperaturu i pod sniženim pritiskom je uparen dioksan. Dobijeni vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom i kombinovnai organski slojevi su osušeni (Na2S04), profiltrirani kroz dojatomejsku zemlju( celit)i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš
hromatografijom (S1O2, 10-100% EtOAc/heksan) dajući derivat 2-feniipiridina u prinosu od 91% (27.98 g). LC-MS Rt (retenciono vreme): 2.45 min, MS: (ES)mlz228 (M+H<+>).
b) PT.O2 (800 mg, 3.52 mmol) je dodat u rastvor etil estra 2-fenil-nikotinske kiseline (20 g, 88 mmol, pripremljen u prethodnom koraku a) u EtOH (60
ml_) i koncentrovane HCI (15 ml_). Reakciona smeša je hidrogenizovana u Parr -ovoj mućkalici pri 40-45 psi, tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim profiltrirana kroz diateomjsku zemlju (celit), isprana sa EtOH i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa CH2CI2i ispran zasićenim rastvorom NaHC03. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (Si02, 0-20% MeOH/CH2CI2) dobijen je traženi proizvod u prinosu od 85% (17.4 g). LC-MS Rt(retenciono vreme): 1.73 min, MS: (ES)m/z234 (M+H<+>).
c) Oksalil hlorid (3.2 mL, 30.75 mmol) je dodat u rastvor 2-fluor-6-metilbenzoeve kiseline (3.79 g, 24.6 mmol) u CH2CI2(20 mL) u reakcinom
sudu na sobnoj temperaturi, nakon čega je dodata katalitička količina DMF. Reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač i višak oksalil hlorida su upareni uu vakuumui ostatak je osušen pod visokim vakuumom tokom 20 min. Dobijeni kiselinski hlorid je rastvoren u suvom CH2CI2(20 mL) i ohlađen na 0°C, nakon čega su dodati piperidin dobijen u koraku b (5.56 g, 20.5 mmol) i Et3N (8.6 mL, 61.5 mmol). Smeša je zatim ostaavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa CH2CI2i dodata je voda. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgS04) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (Si02, 10-35% EtOAc/heksan) dajući 7.47 g traženog jedinjenja u prinosu od 99%). LC-MS Rt(retenciono vreme): 2.50 min i 2.58 min (dva rotamera), MS: (ES)m/z370 (M+H<+>).
d) Rastvor litijum aluminijum hidrida (2.0 M u THF, 8.2 mL, 16.4 mmol) je dodat u rastvor estra iz koraka c (2.98 g, 8.06 mmol) u THF (100 ml) na
0°C. Dobijeni rastvor je mešan na 0°C tokom 2 h nakon čega je reakcija
završena. U kapima je dodat 15% vodeni rastvor NaOH (625 pL) pa nakon toda je dodata H2O (625 uL). U zamućenu koloidnu smešu dodata je dodatna količina vode (1.85 mL) i smeša je mešana 1 h na st. Smeša je zatim profiltrirana kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan po sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom (Si02, 33-67% EtOAc/heksan) dalo je 2.46 g željenog proizvoda (93% prinos). LC-MS: Rt(retenciono vreme): 1.90 min i 2.09 min (dva rotamera), MS: (ES)m/z328
(M+H<+>).
e) Rastvor alkohola iz koraka d (1.42 g, 4.33 mmol) u sirćetnoj kiselini (65 ml) dodat je u Cr03(2.61 g, 26.1 mmol) razmućen u H20 (16 ml) na
sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve do završetka reakcije (90 min). Smeša je profiltrirana kroz sloj Celita i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom (Si02)3-10% CH2CI2:MeOH pa zatim 50-67% EtOAc/heksan) dobijeno je 1.03 g željenog proizvoda (70% prinos). LC-MS: Rt(retenciono vreme): 1.88 min i 2.12 min (dva rotamera), MS: (ES)mlz342 (M+H<+>).
f) 3-Trifluormetilanilin (16.2 mg, 0.1 mmol, 1.0 ekv.) je dodat u rastvor kiseline pripremljene u prethodnom koraku (34.2 mg, 0.1 mmol) i
trietilamina (6 ekv.) u CH2CI2(1 mL). Zatim je pažljivo dodat T3P (95.5 mg, 0.15 mmol) i rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Reakciona smeša je razblažena sa CH2CI2(1 mL), isprana 1 N vodenim rastvorom HCI pa zatim zasićenim vodenim rastvorom NaHC03.0rganski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog MgS04i koncentrovan pod sniženim pritiskom Prečišćavanje fleš hromatografijom (Si02, 5-40% EtOAc/heksan) dalo je 35 mg (73% prinos) proizvoda kao bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 1.22-2.45 (m, 8 H), 2.93-3.32 (m, 3 H), 6.77-7.82 (m, 12 H), 9.10 (s, 0.38 H), 9.30 (s, 0.62 H). LC-MS: Rt(retenciono vreme) = 2.88 min, MS: (ES)m/z485 (M+H<+>).
Primer 2
Sinteza /V-(3-ferc-butilfenil)-1-<5-hlor-3-metilpicolinoil)-2-fenilpiperidin-3-
karboksamida
[0105]
a) 2-Hlomikotinoil hlorid (1.05 ekv.) rastvoren u anhidrovanom dihlormetanu (0.5 M) je dodat u rastvor 3-terc-butilaniiina (1 ekv.) i 2 M
vod. K2C03(2.2 ekv.) u anhidrovanom dihlormetanu (0.5 M) na 0°C tokom perioda od 30 min i reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi još 1.5 h. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom. Kombinovnai organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (MgSCU), profiltrirani i koncentrovani dajući željeni amid kao penastu čvrstu supstancu koja je upotrebljena kao takva u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS: (ES)m/z289.1 (M+H<+>).
b) Pd(PPh3)4(2-5 mol%) je dodat u rastvor prethodno dobijenog piridin amida (1 ekv.), fenilboronske kiseline (1.4 ekv.) i 2 M vod. K2C03(2.4
ekv.) u toluenu (0.7 M) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom noći (-12 h). Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je
profiltrirana kroz celit i koji je ispran sa EtOAc. Filtrat je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc, osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen automatizovanom fleš hromatografijom (Si02, 10% do 100% gradijent EtOAc-heksan) i osušenu vakuumudajući 2-fenil-3-karboksiamidpiridin u prinosu od 60-75%, MS:
(ES) m/z 331.2 (M+H+).
c) Pt02(10 mol%) je dodat u rastvor prethodno pripremljenog derivata 2-fenilpiridina (1 ekv.) u EtOH i koncetrovane HCI (u višku, odnos 4:1) i
reakciona smeša je hidrogenizovana u Parr -ovoj mućkalici na 40-45 psi, tokom 1.5 h. Zatim je profiltrirana kroz celit, isprana sa EtOH i filtrate je koncetrovan. Ostatakje razblažen sa CH2CI2i ispran zasićenim vod. NaHC03. Ostatak je zatim prečišćen automatizovanom fleš hromatografijom (Si02, 1% do 30% gradijent CH2Cl2-MeOH) i osušenu vakuumudajući traženo jedinjenje u prinosu od -85% kao penastu čvrstu supstancu. MS: (ES)m/z337.2 (M+H<+>).
d) 5-Hlor-3-metilpikolinske kiseline (30 mg, 0.16 mmol) i A/-(3-ferc-butilfenil)-2-fenilpiperidin-3-karboksamid (50 mg, 0.15mmol), pripremljen u
prethodno datom koraku c) rastvoreni su u anhidrovanom DMF (1 mL). Dodat je A/,A/-diizopropiletilamin (0.15 mL), na sobnoj temperaturi pa zatim HCTU (67 mg, 0.16 mmol). Posle mešanja od 2h na sobnoj temperaturi, LC-MS i TLC su ukazali na završetak reakcije. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana sa 1 N HCI (20 mL), zasićenim rastvorom NaHC03(30 mL) i rastvorom soli (30 mL) i dobijeni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatakje prečišćen preparativnom HPLC (20 ? 95% gradijent MeCN-H20 sa 0.1% TFA) i čiste frakcije su liofilizovane dajući traženo jedinjenje (50 mg, 67% prinos). HPLC retenciono vreme = 2.88 minuta.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.42 (d, 1 H, J= 0.8 Hz), 7.97 (br, 1 H), 7.59 (d, 1 H,J=0.8 Hz), 7.56 (d, 1 H,J=7.6 Hz), 7.34 (m, 3 H), 7.20 (m, 3 H), 7.10 (d, 1 H,J=7.6 Hz), 6.61 (dva seta br, 1 H), 3.12 (dva seta m, 2 H), 2.94 (tri seta m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.20 (dva seta br, 2 H), 1.74 (br kompleks, 2 H), 1.29 (s, 9 H). MS: (ES)m/z490.2 (M+ H<+>).
Primer 3
Sinteza (3-terc-butilfenil)amida c/'s-1-(2-metilbenzoil)-2-(3-
fluorfenil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0106]
a) U smešu /V-(3-ferc-butilfenil)-2-hlornikotinamida (570.2 mg, 2 mmol), 3-fluorfenilboronske kiseline (401.2 mg, 2.8 mmol), 3 mL toluena i 1 mL 2 N kalijum karbonata u vodi dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (234.5 mg, 0.2 mmol). Smeša je zatim zagrevana na 90°C tokom 3 h, u atmosferi azota, pre nego što je ohlađen na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 30 mL vode i 150 mL EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran rastorom soli i osušen (Na2S04). Organski rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silika gel koloni (40% EtOAc u heksanu) dajući A/-(3-fe/Tc-butilfenil)-2-(3-fluorfenil)nikotinamid (691. 4 mg, 99%). MS: (ES)mlz394.5 (M+H<+>). b) Smeša A/-(3-ferc-butilfenil)-2-(3-fluorfenil)nikotinamida (501.2 mg, 1.4 mmol), platina oksida (51.9 mg, 0.21 mmol) i koncentrovane HCI (400 uL,
5.2 mmol) u 5 mL etanola mešana je snažno preko noći pod vodoničnim balonom. Smeša je profiltiran i čvrsti ostatak je ispran sa 25 mL metanola, tri puta. Kombinovani rastvori su osušeni pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodato 30 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i 150 mL EtOAc. Organski sloj je odvojen i osušen iznad natrijum sulfata.
Uparavanjem rastvarača dobijen je sirov (3-ferc-butilfenii)amid 2-(3-fluorfenil)piperidin-3-karboksilne kiseline kao braon čvrsti ostatak, koji je upotrebljen direktno u sledećem koraku. MS: (ES)mlz355.7 (M+H<+>).
c) U rastvor (3-terc-butilfenil)amida 2-(3-fluorfenil)piperidin-3-karboksilne kiseline (prethodn dobijen, 177. 3 mg, 0.5 mmol) u 2 mL dihlormetana
dodati su Et3N (100 uL, u višku) i 2-metilbenzoil hlorid (92.3 mg, 0.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvo je potom mešan na ovoj temperaturi do završetka reakcije (10 min ). Reakciona smeša je zatim direktno naneta na silika gel kolonu i prečišćena pomoću ISCO (30% EtOAc u heksanu) pri čemu se dobija krajnji proizvod (3-ferc-butilfenil)amid 2-(3-fluorfenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline (151.2mg, prinos 64%).<1>H NMR (400 MHZ, CDCb, smeša rotomera): 5 7.91 (s, 0.6 H), 7.85 (s, 0.4 H), 7.18-7.46 (m, 9 H), 7.11 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 6.67 (d,J=1.2 Hz, 1 H), 3.36 (d,J =1.6Hz, 0.4H), 3.26 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.89 (t,J=1.2 Hz, 1 H), 2.45 (s, 1 H), 2.02-2.40 (m, 4 H), 1.70-1.84 (m, 3 H), 1.44-1.64 (s, 1 H), 1.32 (s, 6 H), 1.25 (s, 1 H). MS: (ES)mlz473.2 (M+H<+>).
Primer 4
Sinteza (3-ferc-butilfenil)amida c/'s-1-(2-metilbenzoil)-2-(2,2-
dimetilpropil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0107]
a) U mešani rastvor 2-bromonikotinske kiseline (1.01g, 5 mmol) rastvoren u anhidrovanom dihlormetanu (8 mL) dodati su EDCI (1.34 g, 7 mmol) i 3-ferc-butilanilin (0.74 g, 5 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana 12 h. Smeša je zatim razblažena dihlormetanom, zatim je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i voda za ispiranje. Dihlormetanski sloj je osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 2-brom-N(3-ferc-butilfenil)nikotinamid u prinosu od 59% (950 mg). Rt: 2.44 min (20-100-5 metoda). MS: (ES)m/z333, 335
(M+H<+>).
b) 2, 2-Dimetilpropilmagnezijum hlorid (1 M-dietiletar, 4.8 mL, 4.8 mmol) je dodat u suspenziju bakar cijanida (215 mg, 2.40 mmol) u THF (6 mL) na
-78°C. Posle mešanja na istoj temperaturi 1 h, odjednom, kao čvrsta susptanca, je dodat 2-brom-A/-(3-terc-butilfenil)nikotinamid (200 mg, 0.601 mmol). Reakciona smeša je postepeno zagrejana na sobnu temperaturu i ostavljena na mešalici preko noći. Dodat je zasićeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat i reakciona smeša je profiltrirana kroz celite i isprana etil acetatom. Sloejvi su razdvojeni i proizvod je još jednom ekstrahovan
etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli i osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon uparvanja rastvarača pod sniženim pritiskom, sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni uz ispiranje gradijentom 20% - 50% etil acetat u heksanu dajući A/-(3-terc-butilfenil)-2-(2, 2-dimetilpropil)nikotinamida (168 mg, 0.517 mmol, 86%). Rf = 0.45 (toluen: etil acetat = 2:1). c) N-(3-ferc-Butilfenil)-2-(2, 2-dimetilpropil)nikotinamid (168 mg, 0.517 mmol) je rastvoren u etanolu (5 mL). Dodata je platina oksid (11.6 mg,
0.0511 mmol) pa zatim koncetrovana hlorovodonična kiselina (250 uL). Reakciona smeša je hidrogenizovana u Parr-ovom aparatu tokom 1.5 h na 45 psi. Analiza reakcione smeše pokazala je da konverzija nepotpuna i sekvenca je ponovljena još jednom. Platina oksid je profiltrirana i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Sirov materijal je neutralisan dodatkom zasćenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je zatim ispran rastvorom soli i osušen anhidrovanim magnezijum sulfatom. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom dobijen je sirov (3-rerc-butilfenil)amid 2,3-c/s-2-(2,2-dimetilpropil)piperidin-3-karboksilne kiseline (153 mg) koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
d) U rastvor(3-ferc-butilfenil)amida 2,3-c/s-2-(2,2-dimetilpropil)piperidin-3-karboksilne kiseline (84.8 mg, 0.257 mmol) u piridinu (415 uL, 5.13 mmol)
na sobnoj temperaturi dodat je 2-metilbenzoil hlorid (81.6 mg, 0.528 mmol) u hloroformu (415 uL). Katalitička količina (nije izmerena) dimetilaminopiridina je dodata da pospeši reakciju i smeša je tri dana. U reakcionu smešu su zatim dodati etil acetat i voda u proizvod je ekstrahovan tri puta etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata. Posle uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom sirov materijal je prečišćen via hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 10% - 20% etil acetat u heksanu dajući(3-terc-butilfenil)amid 2,3-c/s-2-(2,2-dimetilpropil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline (47.0 mg, 0.105 mmol, 41%). Rf = 0.6 (heksan: etil acetat = 2:1). Rt = 3.16 min., 3.26 min. (jedinjenje postoji kao smeša
nekoliko konformera. 20-100-5 metoda).<1>H NMR (CDCI3) 5 9.68 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H)), 6.97-7.79 (m, 8 H), 5.48 (br, 1 H), 5.39 (dd,J=4, 10 Hz, 1 H), 5.33 (dd,J=6, 6 Hz, 1 H), 3.38 (ddd, J= 4, 14, 14 Hz, 2 H), 3.25 (dd, J= 13, 13 Hz, 2H), 2.66 (dd,J =4, 8.4 Hz, 1 H), 2.63 (ddd,J= 2.8, 2.8, 8 Hz, 1 H), 2.50 (s, 9 H), 2.40 (s, 9 H), 2.25 (s, 9 H), 2.13 (s, 9 H), 1.79-1.99 (m, 2 H), 1.23-1.56 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.07 (s, 9 H), 1.06 (s, 9 H), 0.97 (s, 9 H), 0.95 (s, 9 H). MS: (ES)mlz 449
(M+H<+>).
Primer 5
Sinteza (3-ferc-butilfenil)amida c/s-2-ciklopentil-1-(2-
metilbenzoil)piperidin-3-karboksiline kiseline
[0108]
a) Ciklopentilcink bromid (0.5 M, 6.5 mL, 3.26 mmol) je na sobnoj temperaturi dodat u mešani rastvor metil estra 2-hlornikotinske kiseline
(400 mg, 2.33 mmol), Cul (19 mg, 0.1 mmol) i Pd(dppf)CI2 (42 mg, 0.06 mmol) u anhidrovanom dimetilacetamidu (17 mL) pod azotom. Reakciona smeša je zagrevana na 70 °C tokom 3.5 h, ohlađena na sobnu temperaturu, profiltrirana kroz celit i kolač je ispran etil acetatom. Filtrat je ispran vodom, rastvorom soli, osušen (MgSO-4), profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (Si02,
10-100% EtOAc/heksan) dajući željeno jedinjenje u prinosu od 83% (400 mg). LC-MS Rt(retenciono vreme): 1.87 min; MS: (ES)m/z206 (M+H<+>).
b) n-BuLi (1.47 mL, 3.68 mmol) je dodat u 3-terc-butilanilin (580 mg, 3.89 mmol) na -78 °C u suvom THF (2 mL) pod azotom i rastvor je ostavljen da
se meša na 0 °C tokom 10 minuta. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na -78 °C i u dodat joj je metil estar 2-ciklopentil-nikotinske kiseline (400 mg, 1.94 mmol) rastvoren u suvom THF (2 mL). Reakciona smeša je ostavljena da stoji i dostigne 0 °C tokom perioda od 2 h, dodat joj je zasićen vodeni rastvor NH4CI i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgS04), profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatakje prečišćen fleš hromatografijom (Si02, 10-100% EtOAc/heksan) dajući čisto jedinjenej u pronosu od 91% (572 mg). LC-MS R, (retenciono vreme): 2.61 min; MS: (ES)m/z323 (M+H<+>).
c) U rastvor A/-(3-terc-butilfenil)-2-ciklopentilnikotinamida (570 mg, 1.77 mmol) u etanolu (10 mL) koji sadrži koncentrovanu HCI (1 mL) dodata je
platina oksid (40 mg, 0.17 mmol) i rastvor je hidrogenizovan u Parr-ovom aparatu na 40 psi tokom 1.5 h. Reakciona smeša je profiltrirana kroz Celite i kolač je ispran etanolom. Filtrat je koncetrovan i ostatak je sušen pod visokim vakuumom tokom 2 h dajući kvantitativan prinos željenog piperidina kao HCI soli. LC-MS Rt(retenciono vreme): 1.97 min; MS: (ES)m/z329 (M+H<+>).
d) U rastvor (3-ferc-butilfenil)amida c/s-2-ciklopentilpiperidin-3-karboksilne kiseline prepared above (123 mg, 0.34 mmol) u suvom CH2CI2(1 mL) koji
sadrži Et3N (142 uL, 1.02 mmol) dodat je 2-metilbenzoil hlorid (53 mg, 0.34 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 2 h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (20 mL), isprana 1 N vodenim rastvorom HCI, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reversno faznom preparativnom HPLC (20-95% gradijent CH3CN-H2O) i osušen( Lyophilizer)dajući traženo jedinjenje u prinosu od 65% (109 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 1.22-1.48 (m, 11 H), 1.56-1.80 (m, 5 H), 1.84-2.06 (m, 4 H), 2.10-2.23 (m, 1 H), 2.30 (s, 1.6 H), 2.39 (s, 1.4 H),
2.41-2.50 (m, 1 H), 2.71-2.76 (m, 1 H), 3.02-3.09 (m, 1 H), 3.25-3.39 (m, 1 H), 5.11 (bs, 1 H), 7.05-7.30 (m, 6 H), 7.47-7.55 (m, 2 H), 8.32 (bs, 1 H). LC-MS Rt(retenciono vreme): 3.16 min; MS: (ES)mlz447 (M+H)<+>. LC-MS metoda: Agilent Zorbax SB-C18, 2.1x 50 mm, 5u, 35 °C, 1 mL/min protok, 2.5 min gradijent 20% do 100% B sa protok 1.0 min uz ispiranje 100% B;
A= 0.1% mravlja kiselina/ 5% acetonitril/ 94.9 voda, B = 0.1% mravlja kiselina/ 5% voda/ 94.9 acetonitril.
Primer 6
Sinteza (3-hlor-4-metilfenil)amida (2R,3S)-2-(4-Ciklopentilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0109] b) etil ester c/s-2-(4-terc-Butoksikarbonilaminofenil)piperidin-3-karboksilne kiseline je sintetisan na sličan način kao što je opisano u primeru 1. c:1) etil estar c/s-2-(4-terc-Butoksikarbonilaminofenil)piperidin-3-karboksilne kiseline (61 g, 174.8 mmol) i di-p-toluoil-L-vinksa kiselina (62 g, 174.8 mmol) rastvoreni su u EtOH (500 ml). Bistar rastvor je koncentrovan i osušen. Dobijena bela so je zatim rastvorena u 250 ml etil acetata kako bi se dobio bistar rastvor. U ovaj rastvor je pažljivo dodato 500 ml TBME. Dobijeni rastvor je ostavljen da stoji na rt tokom 3 dana, bez mešanja. Formirani su beli kristali. Oni su profiltriran i isprani sa 100 ml TBME u cilju dobijanja bele Čvrste supstance (60 g).
[0110]Prethodno dobijena so je rastvorena u etanolu, koncentrovana i osušena. Dobojena so je rastvorena u 500 ml THF, zatim je dodata TBME (500 ml). Dobijeni bistri rastvor je ostavljen na rt još 2.5 dana, bez mešanja. Dobijeni beli kristali su profiltrirani i dovijeno je 20.5 g (obogaćene 64:1) soli.
c:2) Na 0 °C u mešanu suspenziju soli (16.7 g) u CH2CI2(150 mL) dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHC03(100 mL) i reakciona smeša je ostavljena da stoji na s.t. tokom perioda od 30 minuta. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(2 *100mL), osušeni i koncentrovani dajući etil estar (2R,3S)-2-(4-terc-butoksikarbonilaminofenil)piperidin-3-karboksilne kiseline u prinosu od 90% i~u 97% ee.
d) Na 0 °C u rastvor prethodno dobijenogetil estra (2R3S)-2-(4-terc-Butoksikarbonilaminofenil)-piperidin-3-karboksilne kiseline (600 mg, 1.72
mmol) u suvom CH2CI2(5 mL) koji sadrži Et3N (480 pL, 3.44 mmol) dodat je 2-metilbenzoil hlorid (266 mg,1.72 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim razblažena sa CH2CI2(20 mL), isprana sa 1 N vodenim rastvorom HCI, vodom i rastvorom soli. Organski sloje je osušen (MgSO-t), profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući etil estar (2R,3S)-2-(4-terc-Butoksikarbonilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline u kvantitavinom prinosu i sirov proizvod je upotrebljen u narednom koraku. e) 4N HCI u 1,4-dioksanu (5 mL, 20 mmol) na 0 °C pažljivo je dodata u rastvor prethodno dobijenog sirovog proizvoda etil estra (2R,3S)-2-(4-terc-Butoksikarbonilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline (840 mg, 1.72 mmol) u suvom CH2CI2(4 mL). Po završenom dodavanju HCI, reakciona smeša je ostavljena da stoji na s.t. uz mešanje u trajanju od 1 h.
Razblažena je sa CH2CI2(30 mL), ohlađena na 0 °C i neutralisana dodatkom zasićenog vodenog rastvora NaHC03djaući tako etil estar (2R,3S)-2-(4-aminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline (612 mg) u prinosu od 97% iz dva koraka.
f) Na(OAC)3BH (495 mg, 2.33 mmol) je dodat u rastvor etil estra (2R,3S)-2-(4-aminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline (612 mg, 1.67
mmol), ciklopentanona (140 mg, 1.67 mmol) i sirćetne kiseline (100 mg, 1.67 mmol) u suvom dihloroetanu na s.t. i reakciona smeša je zagrevana na 50 °C tokom 4 h, ohlađena na s.t. i mešana 48 h. Zatim je razblažena dodatkom CH2CI2(30 mL), isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, osušena i koncetrovana uvakuumu.Ostatak je prečišćen na ISCO fleš koloni koristeži etil acet i heksan kao mobilnu fazu (40 g kolona, 0-40% gradijent) dajući etil estar (2R,3S)-2-(4-Ciklopentilaminofenil)-1-(2-metiibenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline (450 mg).
g) Me3AI (290 pL, 0.57 mmol, 2M u toluenu) je dodat u rastvor 3-hlor-4-metilfenilamina (65 mg, 0.46 mmol) u suvom dihloroetanu (1 mL) na sobnoj
temperaturi. Rastvor je mešan 20 minuta, zatim je dodat etil estar(2f?,3S)-2-(4-Ciklopentilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline (100 mg, 0.23mmol) rastvoren u suvom dihloretanv (1 mL). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 85 °C tokom 3 h, ohlađena na s.t. , razblažena sa CH2CI2(20 mL), isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(20 mL) i kombinovnai organski slojevi su osušeni iznad (MgS04) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen reversno faznom preparativnom HPLC (20-95% gradijent CH3CN-H20 sa 0.1% TFA kao aditivom), frakcije sa proizvodom su kombinovane i razblažene i koncentrovane. Ostatak je razblažen dodatkom CH2CI2(30 mL), ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Sloj CH2CI2je osušen (MgS04) i koncentrovan dajući čist (3-hlor-4-metilfenil)amid (2R,3S)-2-(4-Ciklopentilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline u prinosu od 50 %.
[0111]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.4(bs, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37-7.05 (m, 9H), 6.55-6.52 (m, 2H), 3.77-3.70(01, 1H), 3.30-3.16 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.43-1.94 (m, 8H), 1.71-1.46 (m. 11H).
Primer7
[0112]Slede reprezentativni primeri jedinjenja koja su pripremljena i određena prema metodama koje su slične onim opisanim u primerima. Podaci karakterizacije su data za jedinjenja data u daljem tekstu. Biološka procena je data na Slici 1 za ova jedinjenja i ostala pripremljena kao što je ovde opisano.
(4-metil-3-trifluormetilfenil)amid (2f?,3S)-2-(4-ciklopentilaminofenil)-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0113]
[0114]<1>H NMR (400 MHz, TFA-d) 5 7.91 (d,J-8.6 Hz, 1 H), 7.84 (d,J-8.6 Hz, 1 H), 7.58-6.82 (m, 8 H), 6.75 (t, J= 8.6 Hz, 1 H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.44-2.22 (m, 7H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.82-, 169 (m, 7H)
(4-metil-3-trifluormetilfenil)amid (2fl,3S)-1-(2-hlorbenzoil)-2-(4-
ciklopentilaminofenil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0115]
[0116]<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 6 9.41 (bs, 0.5H), 9.03 (bs, 0.5H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.18-7.04 (m, 2H), 6.83-6.74 (m, 3 H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.22-2.90 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.0-1.86 (m, 2H) 1.80-1.72 (m, 3H), 1.56 (bs, 5H).
(3-hlor-4-metilfenil)amid (2R3S)-2-(4-ciklopentilaminofenil)-1-(2-fluor-6-
metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0117]
[0118]<1>H NMR (DMSO-d6) 5 10.22 (s, 1H), 7.67 (dd, J= 1.8 Hz, J= 11.0 Hz, 1H), 7.04-7.33 (m, 9H), 6.30 (dd, J= 5.8 Hz, J= 9.4 Hz, 1H), 5.52 (br, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.00-3.17 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 1H), 2.23(2.24) (s, 3H), 1.97(2.33) (s, 3H), 1.32-2.22 (m, 12H)
(4-metil-3-trifluormetilfenil)amid (2R,35)-1 -(4-hlorbenzoil)-2-(4-
ciklopentilaminofenil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0119]
[0120]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.79 (bs, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 5H), 7.13 (d,J =8.4Hz, 1H), 6.52-6.50 (m, 3H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.44 (bs, 1H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 7H), 1.48-1.42 (m, 2H)
(3-'butilfenil)amid (2R3S)-2-(4-cikloheksilaminofenil)-1-(2-fluor-6-
metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0121]
[0122]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8.24 (m, 1H), 7.40-6.85 (m, 8H), 6.65-6.40 (m, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.30- 2.90 (m, 4H), 2.50-1.85 (m, 9H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.40-1.00 (m, 13H)
(4-metil-3-pirolidin-1 -il-fenil)amid (2R,3S)-2-(4-ciklopentilaminofenil)-1 -(2-fluor-6-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0123]
[0124]<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 7.98 (m, 1H), 7.40- 7.18 (m, 3H), 7.10-6.80 (m, 4H), 6.64- 6.40 (m, 3H), 3.80-3.50 (m, 2H), 3.30-2.90 (m, 6H), 2.50-2.10 (m, 7H), 2.10-1.80 (m, 8H), 1.80-1.20 (m, 9H)
(3-hlor-4-metilfenil)amid (2/?,3S)-2-[4-(ciklopentiloksi)fenil]-1-(2-fluor-6-
metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0125]
[0126]<1>HNMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.68 (bs, 0.6H), 8.58 (bs, 0.4H), 7.59-7.40 (m, 3H), 7.29-6.90 (m, 4H), 6.80 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.30-2.92 (m, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.42-2.30 (m, IH), 2.30 (s, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 7H) 1.60 (m, 2H).
(4-hlor-3-metilfenil)amid (±)-(2R,3S)-2-(4-Ciklopentilaminofenil)-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0127]
[0128]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.25 (bs, 0.4H), 8.16 (bs, 0.6H), 7.44-7.20 (m, 6H), 7.06-6.84 (m, 2H), 6.59-6.50 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.66 (bs, 1H), 3.26-2.92 (m, 3H), 2.43 (s, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 7H) 1.45 (m, 2H).
(3-'butilfenil)amid (2f?,3S)-2-(4-ciklobutilaminofenil)-1-(2-fluor-6-
metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0129]
[0130] 1HNMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.20 (s, 0.6 H), 8.39 (s, 0.4 H), 7.44-6.88 (m, 10 H), 6.25 (dd, J= 12 Hz,J=6Hz, 1 H), 6.45 (t,J=8. 4Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.26-2.95 (m, 3H), 2.46-2.05 (m, 8H), 1.86-1.61 (m, 5H), 1.34-1.11 (m, 9H)
(3-morfolin-4-il-fenil)amid (2/?,3S)-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)-2-[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)fenil ]piperidin-3-karboksilne kiseline
[0131]
[0132]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.61 (s, 1 H), 7.34-6.92 (m, 10 H), 6.78-6.65 (m, 1 H), 6.62-6.53 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 4H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.55-3.30 (m, 3H), 3.27-2.98 (M, 4H), 2.42-1.92 (m, 8H), 1.81-1.45 (m, 7H)
(3-'butilfenil)amid (2R,3S)-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)-2-[4-((R)-2-trifluormetilpirolidin-1-ilmetil)feny]piperidin-3-karboksilne kiseline
[0133]
[0134]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.01 (bs, 0.5H), 7.96 (bs, 0.5H), 7.55-7.37 (m, 3H), 7.30-7.19 (m, 6H), 7.13-7.06 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 1H), 6.85-6.64 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.17-2.80 (m, 2H), 2.45-2.17 (m, 4H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.86-1.60 (m, 8H), 1.31-1.26 (m, 7H)
Primer 8
Materijali i metode
A. Ćelije
1 . Ćelije koje eksprimiraju C5a receptor
a) U937 ćelije
[0135]Ćelije U937 je monocitna ćelijska linija koja eksprimira C5aR i
dostupne su od ATCC (VA). Ove ćelije su gajene kao suspenzija u RPMI-1640 medijumu u koji je dodat: 2 mM L-glutamin, 1.5 g/L natrijum bikarbonat, 4.5 g/L glukoza, 10 mM HEPES, 1 mM natrijum piruvat i 10% FBS. Ćelije su gajee pod 5% C02/95% vazduha, 100% vlažnosti na 37°C i gajena je supkultura dva puta nedeljeno kao 1:6 (ćelije su gajene pri gustim' od 1 x 10<5>do 2 x 10<6>ćelija/mL) i sakupljene kao 1 x 106 ćelija/mL. Pre testiranja, ćelije su tretirane preko noći sa 0.5 mM cikličnog AMP (Sigma, OH) i jednom isprane pre upotrebe. U937 ćelije tretirane sa cAMP mogu se upotrebiti u funkcionalnom testu vezivanja C5aR liganda.
b) Izolovani humani neutrofili,
[0136]Po izboru , humani ili mišji neutrofili se mogu upotrebiti za testiranje
aktivnosti jedinjenja. Neutrofili se mogu izolovati iz sveže ljudske krvi pomoću razdvajanje u gradijentu gustine i centrifugiranjem. Ukratko, cela krv je inkubirana sa jednakim delovima 3% dekstrana i ostavljena 45 minuta da se razdvoje. Posle razdvajanja, gotnji sloj je nanet na vrh 15 ml Ficoll (15 mls Ficoll za svakih 30 ml suspenzije krvi) i centrifgiran 30 minuta na 400 x g bez kočenja. Pelete na dnu epruvete su zatim izolovane i resuspendovane u puferuPharmLyse RBC Lysis Buffer ( BD Biosciences, San Jose, CA)nakon čega je uzorak ponovo centrifugiran tokom 10 minuta na 400 x g uz kočenje. Preostale ćelijske pelete su resuspendovane kao odgovarajuće i sastoje se od izolovanih neutrofila.
B.Testiranje
1. Inhibicija vezivanja C5aR liganda
[0137]U937 ćelije koje eksprmiraju C5aR tretirane su sa cAMP i resuspendovan u puferu za testiranje (20 mM HEPES pH 7.1, 140 mM NaCI, 1 mM CaCI2, 5 mM MgCI2i sa 0.1% goveđim serum albuminom) na koncentraciju 3 x 10<6>ćelija/mL. Testiranje vezivanja je postavljenao na sledeći način. 0.1 mL ćelija je dodat na ploče za testiranje koje sadrže 5 pL jeidnjenja, do konačne koncentracije od -2-10 pM svakog jedinjenja za skrining (ili deo odgovora na dozi za određivanja IC50za jedinjenje). Zatim je dodato 0.1 mL<125>l obeleženog C5a (nabavljeno odPerkin Elmer Life Sciences, Boston, MA)razblaženo u puferu za testiranje do konačne koncentracije od -50 pM, dajući -30,000 cpm po ležištu, ploče su zatvorene i inkubirane oko 3 h na 4°C na orbitalnoj mućkalici. Reakcione smeše su pomoću aspiratora prebačene u GF/B stakleni filter prethodno natopljen u 0.3% rastvoru polietilenimina (PEI), na vakuum sakupljaču ćelija( Packard Instruments; Meriden, CT).Scintilaciona tečnost (40 ul; Microscint 20,Packard Instruments)je dodata u svako ležište, ploče su zatvorene i merena je radioaktivnost pomoćuTopcountscintilacionog brojača( Packard Instruments).Kontrolna ležišta koja sadrže bilo diluent samo (za ukupan broj) ili višak C5a (1 pg/mL, za nespecifično vezivanje) su korišćena za izračunavanje procenta ukupne inhibicije za jedinjenje. Računarski programPrismod GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) je korišćen za izračunavanje vrednosti IC5o- IC50vrednosti su one koncentracije koje su potrebne za smanjenje vezivanja radioaktivno obeleženog C5a za receptor za 50%. (Za dalje opise testa vezivanja liganda i drugih funkcionalnih testova, videti: Dairaghi,etal., J. Biol. Chem.274:21569-21574 (1999), Penfold,etal.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96:9839-9844 (1999), and Dairaghi, et al,.J. Biol. Chem.272:28206-28209 (1997)).
2.Mobilizacija kalcijuma
[0138]Po izboru, može se dalje testirati sposobnost jedinjenja da inhibiraju fluks kalcijuma u ćelije. Za detekciju intracelularnih zaliha kalcijuma, ćelije (npr., U937 stimulisane sa cAMP ili neutrofili) su inkubirane sa 3 pM boje INDO-1AM( Molecular Probes; Eugene, OR)u ćelijskom medijumu tokom 45 minuta, na sobnoj temperaturi i isprane fosfatnim puferom (PBS). Posle nanošenja INDO-1AM, ćelije su resuspendovane u puferu za fluks (Hankov rastvor (HBSS) i 1% FBS). Mobilizacija kalcijuma merena je pomoću spektrometraPhoton Technology International spectrophotometer ( PhotonTechnology International; New Jersey)sa ekscitacijom na 350 nm i dvostrukim simultanim snimanje fluorescencije emisije na 400 nm i 490 nm. Relativni nivoi intracelularnog kalcijuma su dati kao emisioni odnosi 400 nm/490 nm. Eksperimenti su izvedeni na 37°C uz konstantno mešanje u kivetama koje sadrže 10<6>ćelija u 2 mL fluks pufera. Hemokini ligandi se mogu koristiti u širokom opsegu od 1 do 100 nM. Emisioni odnos je iscrtan u odnosu na vreme (obično 2-3 minuta). Data jedinjenja koja blokiraju ligand (do 10 pM) su dodata u 10 sekundi, pa su zatim dodati hemokini u 60 sekundi( tj.,C5a; R&D Svstems; Minneapolis, MN) i kontrolni hemokini( tj,SDF-1a; R&D Svstems; Minneapolis, MN) u 150 sekundi.
3. Analiza hemotaksije
[0139]Po izboru , jedinjenja se mogu dalje analizirati na svoju sposobnost da inhibiraju hemotaksiu u ćelijama. Analize hemotaksije izvedene su koristeći polikarbonatne filtere veličine pora od 5 pm obložene polivinilpirolidonom, u komorama za hemotakciju sa 96-ležišta( Neuroprobe; Gaithersburg, MD)pomoću pufera za hemotakciju (Hankov rastvor (HBSS) i 1% FBS). Ligandi C5aR( tj.,C5a,R& D Systems; Minneapolis, MN)su korišćeni za procenu inhibicije migracije posredstvom C5aR dejstvom jedinjenja. Ostali hemokini( tj,SDF-1a; R&D Svstems; Minneapolis, MN) su upotrbljeni kao kontrole spcifičnosti. U nižu komoru naneto je 29 pl hemokina( tj.,0.03 nM C5a) i različite količine jedinjenja; gornja komora sadrži 100,000 U937 ili neutrofilne ćelije u 20 pl. Komore su inkubirane 1.5 h na 37°C i broj ćelija u nižoj komori je kvantitativno određen bilo direktnim brojem ćelija u pet najvećih uveličanja po ležištu ili CvOuant testom( Molecuiar Probes),metoda fluorescente boje kojom se meri sadržaj nukleinske kiseline i mikroskopska zapažanja.
C. Identifikacija inhibitora C5aR
1.Analiza
[0140]Za procenu malih organskih molekula koji sprečavaju vezivanje C5a receptora za ligand, primenjen je test kojim se detektuje vezivanje radioaktivnog liganda (tj, C5a) za ćelije koje eksprimiraju C5aR na površini ćelija (na primer U937 ćelije stimulisane sa cAMP ili izolovani neutrofili čoveka). Za jedinjenja koja inhibiraju vezivanje, bilo kompetitivno ili ne, zapažena su manje radioaktivne vrednosti u odnosu na neinhibirane kontrole.
[0141]Jednak broj ćelija je dodat u svako ležište na ploči. Ćelije su zatim inkubirane sa radioobeleženim C5a. Nevezani ligand je uklonjen ispiranjem ćelija i vezani ligand je određen kvatifikovanjem izbrojanih radioaktivnih vrednosti. Ćelije su inkubirane sa bilo kojim organskim organskim jedinjenjem dajući totalne brojeve (vrednosti); nespecifično vezivanje je određeno inkubiranjem ćelija sa neobeleženim iigandom i obeleženim ligandom. Procenat inhibicije određen je jednačinom: % inhibicije = (1-[(uzorak cpm)-(nespecifičan cpm)]/[(ukupan cpm)-(nespecifičan cpm)])x100
1.Kriva doza odgovor
[0142]Za utvrđivanje afiniteta datog jedinjenja za C5aR kao i za potvrdu njegove sposobnosti sa inhibira vezivanje liganda, određen je titar inhibitorne aktivnosti kroz opseg koncentracija jedinjenja od 1 x 10"<10>do 1 x 10"4 M. U analizi, količina jedinjenja je variral; dok su broj ćelija i koncentracija ligand bile konstantne.
B. Modeli efikasnostiIn Vivo
[0143]Može se proceniti potencijalna efikasnost jedinjenja od interesa u lečenju stanja posredovanih sa C5a određivanjem efikasnosti jedinjenja na životinjskom modelu. Pored modela opisanih u daljem teksut, drugi pogodni modeli za ispitivanje jedinjenja od interesa mogu se naći uMizuno, M. et al.,
Expert Opin. Investig. Drug ( 2005), 14( 7), 807- 821.
1.Modeli leukopenije indukovane sa C5a
a)Leukopenij aindukovanasa C5a naHumanom C5aR"knock-in"
mišjem modelu
[0144]Za ispitivanje efikasnosti jedinjenja predmetnog pronalaska na životnjiskom modelu, može se kreirati rekombinantni miš primenom standardnih tehnika, gde je genetska sekvenca koja kodira mišji C5aR zamenjena sekencom koja kodira humani C5aR, za dobijanje hC5aR-KI miša. Kod ovog miša, administracija hC5a dovela je do regulacije naviše adhezionih molekula na zidove krvnih sudova koji vezuju krvne leukocite, pri čemu dolazi do njihove sekvestracije iz krvotoka. Životinjama je administrirano 20ug/kg hC5a i posle 1 minuta kvantifikovani su leukociti u perifernoj krvi standardnim tehnikama. Prethodni tretman miševa različitim dozama datih jedinjenja može gotovo potpuno da blokira leukopeniju indukovanu sa hC5a.
b) Leukopenija indukovana sa C5a na modelu makaki majmuna
[0145]Za ispitivanje efikasnosti jedinjenja predmetnog pronalaska na modelu
ne-humanih primatamodel, ispitiovana je leukopenija indukovana sa C5a na makaki modelu. U ovom modelu, administracija hC5a dovela do reguacije uzvodno adhezije molekula na zidove krvnih sudova koji vezuju leukocite iz krvi, pri Čemu dolazi do njihove sekvestracije iz krvotoka. Životinjama je administrirano 10ug/kg hC5a i posle 1 minuta kvantifikovani su leukociti u perfernoj krvi.
Mišji model vaskulitisa indukovanog sa ANCA
[0146]Na dan 0 miševima hC5aR-KI je intravenski injektovano 50mg/kg prečišćenog antitela na mijeloperoksidazu( Xiao et al, J. Clin. Invest. 110: 955- 963 ( 2002)).Miševi su dalje dozirani oralnim dnevnim dozama jedinjenja pronalaska ili vehikulumom tokom sedam dana, zatim su miševi žrtvovani i izvađeni su bubrezi za histološko ispitivanje. Analize delova bubrega mogu da pokažu značajno smanjenje broja i ozbiljnosti nekrotičnih lezija i lezija u obliku polumeseca u glomeruli u odnosu na životinje tretirane vehikulumom.
2.Mišji model horoidalne neovaskularizacije
[0147]Za ispitivanje efikasnosti jedinjenja predmenotg pronalaska u lečenju starosne makularne degenracije oka (AMD), došlo je do rupture Bruhove membrane u očima miševa hC5aR-KI, laserskom fotokoagulacijom( Nozika et al, PNAS 103: 2328- 2333 ( 2006).Miševi su tretirani vehikulumom ili dnevnim oralnim ili odgovarajućim intravitrealnim dozma jedinjenja pronalaska tokom jedne do dve nedelje. Histološki i angiografijom je procenjeno obnavljanje oštećenja izavanog laserom i neovaskularizacija.
3.Modeli reumatoidnog artritisa
a) Destruktivna inflamacija zglobova na modelu zeca
[0148]Za ispitivanje efekta datih jedinjenja na inhibiciju odgovora zečeva na
intra-artikularnu injekciju lipopolisaharidne (LPS) komponente bakterijske membrane, korišćen je model zeca sa destruktivnom inflamacijom zglobova. Ovo ispitivanje imitira destruktivnu inflamaciju zglobova u artritisu. Intra-artikularna injekcija LPS izaziva akutni inflamatorni odgovor okarakterisan oslobađanjem citokina i hemokina, od kojih su brojni identifikovani u zglobovima sa reumatoidnim artritisom. Primetno povećanje leukocita odvija se u sinovijalnoj tečnosti i u sinovijalnoj membrani radi procene ovih hemotaktičkih medijatora. Selektivni agnoisti hemokinskih receptora pokazuju efikasnost u ovom modelu (videtiPodolin, et al., J. Immunoi. 169( 11) :6435-6444 ( 2002)).
[0149]Ispitivanje LPS na zečevima izvedeno je u suštini kao šot je opisano uPodolin,et al.ibid.,ženkeNew Zealandzečeva (težine približno 2 kg) tretirane su intra-artikularno u jednokoleno, sa LPS (10 ng) zajedno ili samo sa nosačem (natrijum fosfatni pufer sa 1% DMSO) ili uz dodatak datog jedinjenja (doza 1 = 50 pM ili doza 2 = 100 pM) u ukupnoj zapremini od 1.0 mL. Šesnaest sati posle injekcije LPS, kolena su lavažirana i izvršeno je brojanje ćelija. Korisni efekti lečenja određeni su histopathološkom procenom inflamacije sinovijalne membrane. Za histopotološku evaluacije korišćeni su bodovi za inflamaciiju: 1 - minimalna, 2 - blaga, 3 - umerena, 4 - umereno-primetna.
b) Procena jedinjenja u modelu artritisa indukovanog koleganom na
pacovima
[0150]Sprovedeno je 17 -to dnevno ispitivanje razvoja atritisa kolagena tipa II, radi procene efekta datog jedinjenja na artritisom izazvano kliničko oticanje zglobova. Artritis kod pacova indukovan koalgenom je eksperimentalni model poliartritisa koji je naširoko korišćen za prekliničko testiranje brojnih anti-artritičnih agenasa (videtiTrentham, et al., J. Exp. Med. 146( 3) :857- 868
( 1977), Bendele, etal., Toxicologic Pathol. 27:134- 142 ( 1999), Bendele, etal.,
Arthritis, Rheum. 42:498- 506 ( 1999)).Obeležja ovog modela su siguran početak i napredovanje otporne, poliaritikularne inflamacije koja se može lako izmeriti, primetno propadanje hrskavice povezano sa stvaranjem panusa i blagom do umerenom resorpcijom kostiju i proliferacijom periosta kostiju.
[0151]Ženke Lewis pacova (priblićno 0.2 kilograma) su anestezirane sa izofluranom i injektiran im je Freund-ov nepotpun adjuvans koji sadrži 2 mg/mL goveđeg kolagena tipa II u osnovi repa i na dva mesta na leđima u dane 0 i 6 ovog 17 dnevnog ispitivanja. Dato jedinjenje je dozirano dnevno na sub-kutani način od dana 0 do dana 17 u delotvornoj dozi. Merenj je prečnik zgloba nonijusom i smanjenje oticanja zgloba je uzeto kao mera efikasnosti.
4.Model sepse na pacovima
[0152]Za ispitivanje efekta jedinjenja od interesa na inhibiciju opšteg inflamatornog odgovora koji je povezan sa sepsis kao bolešću, korišćen je model cekalne ligacije i punkcije (CLP) n modelu sepse na pacovima. CLP ispitivanje na pacoviam je izvedeno u suštini kao što je opisano uFujimura N, et al. ( American Journal Respirator/Critical Care Medicine 2000; 161: 440-446).Ukratko opisan ovde, pacovima VVistar Albino oba pola težine oko 200-250 g nije davana hrana dvanaest sati pre eksperimenta. Životinje su čuvane na normalnim 12-časovnim ciklusima svetla i mraka i hranjene uobičajenom hranom do 12 h pre eksperimenta. Zatim su životinje podeljene u četiri grupe; (i) dve lažne radne grupe i (ii) dve CLP grupe. Svaka od ovih grupa (tj., (i) i (ii) ) podeljena je na kontrolnu grupu s nosačem i test grupu sa jedinjenjem. Sepsa je indukovana CLP metodom. Pod kratkom anestezijom izvedena je laporatomija po središnoj liniji minimalnom disekcijom i slepo crevo je podvezano ispod ileocekalne valvule sa svilenim koncem 3-0 tako da je održan kontinuitet creva. Antimesinterična površina slepog creva je perforirana iglom veličine na dv amest udaljenosti 1 cm i slepo crevo je pažljivo stisnuto sve dok nisu istisnute fekalne materije. Crevo je zatim vraćeno u abromen i rez je zatvoren. Na kraju operacije, svi pacovi su ponovo reanimirani rastvorom soli, 3 ml/100 g telesne težine, date subkutano. Postoperativno, pacovi nisu imali pristup hrani, ali su imali slobodan prisstup vodi narednih 16 h sve dok nisu uspavani. Lažnim radnim grupama urađena je laparotomij i slepo crevo je manipulisano ali nije podvrgnuto ligaciji ili perforirano. Korisni efekti tretmana mereni su histopatološkim bodovanjem tkiva i organa kao i merenjem nekoliko ključnih indikatora hepatične funkcije, renalne funkcije i peroksidaciije lipida. Za testiranje hepatične funkcije, mereni su nivoi nivo aspartat transaminaze (AST) i alanin transaminaze (ALT). Ispitivane su koncentracije uree u krvi i kreatinina za procenu renalne funkcije. Pro-inflamatorni citokini poput TNF-alfa i IL-1beta su takođe analizirane sa ELISA na nivo seruma.
5.Mišji model SLE eksperimentalnog lupus nefritisa.
[0153]Za ispitivanje efekta jedinjenja od interesa na sistemski eritematozni lupus (SLE), korišćen je SLE modelMRUlprmiša.MRUMp- Tmfrsf6Jprllprsoj( MRUlpr)se obično koristi u mišijem modelu humanog SLE. Za testiranje efikasnosti jedinjenja u ovom modelu mužjaciMRUlprmiševa su ravnomerno podeljeni na kontrolnu grupu i grupu C5aR antagonista, starosti 13 nedelja. Zatim, tokom narednih 6 nedelja, jedinjenje ili nisač su administrirani životinjama putem osmotske pumpe u cilju pokrivanja i smanjenja efekata stresa na životinje. Uzorci seruma i urina su sakupljeni dvo-nedeljnotokom šest nedelja od početka i napredovanja bolesti. Kod manjeg broja ovih miševa došlo je do razvoja glomeruloskleroze što je dovelo do smrti ovih životinja usled insuficijencije bubrega. Prema mortalitetu kao indikatoru bubrežne insuficijencije jedan od kriterijuma merenja i uspešnog tretiranja će obično dovesti do odlaganja iznenadne smrti u testiranim grupama. Dodatno, prisutvi i intenzitet bolesti se takođe može kontinualno pratiti merenjem uree u krvi (BUN) and albuminurijom. Tkiva i organsi takođe sakupljeni 19-te nedelje i podvrgnute histopatologiji i imunohistohemiji i dat je rezultat baziran na oštećenju tkiva i ćelijskom infiltraciji.
6.COP D na modelupacova
[0154]Inflamacija disajnih puteva indukovana pušenjem na modelu pacova se može koristiti za procenu efikasnosti jeidnjenja u hroničnoj opstruktivnoj bolesti pluća{ engl. COPD).Selektivni antagonisti hemokina su pokazali efiaksnost u ovom modelu( videti, Stevenson, et al., Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 288 L514- L522, ( 2005)).COPD na akutnom modelu pacova izveden je kao što su opisaliStevenson et al.Jedinjenje od interesa je administrirano bilo sistemski bilo oralno ili IV doziranjem; ili lokalno raspršeno jedinjenje. MužjaciSprague- Dawleypacova (350-400 g) su stavljeni uPerspexkomore i izloženi duvanskom dimu koji proizvodi pumpa (50 mL svakih 30 sekundi sa svežim vazduhom između). Pacovi su bili izloženi dimu u trajanju od 32 minuta. Pacovi su žrtvovani do 7 dana posle početka izlaganja. Korisni efekti tretmana procenjeni su smanjenjem inflitracije inflamatorne ćelije, smanjenja nivoa hemokina i citokina.
[0155]U hroničnom modelu, miševi ili pacovi su izloženi dnevnom duvanskom dimu do 12 meseci. Jedinjenje je administrirano sistemski jednom dnevno oralno, ili potencijalno lokalno rasrpšivanjem jedinjenja. Pored zapažene inflamacije kod akutnog modela (Stevensen et al.), životinje takođe mogu da ispolje druge patologije slične onim viđenim kod COPD kod ljudi poput emfizema (kao Što je naznačeno povećanjem srednje linear intercept) kao i izmenjena hemiija pluća (videtiMartorana et al, Am. J. Respir. Crit Care
Med. 172( 7) : 848- 53).
7.EAE mišji model multiple skleroze
[0156]Eksperimentalni autoimuni encepflomijelitis (EAE) je model humane multiple skleroze. Varijacije modela su objavljeni i poznati su u oblasti tehnike. U tipičnom protokolu, za model EAE korišćeni su C57BL/6( Charles River Laboratories)miševi. Miševi su imunizovani sa 200ug mijelin oligodendrocitnog glikoprotiena (MOG) 35-55 (Peptide International) emulgovanom u adjuvansuComplete Freund' s Adjuvant ( CFA)koji sadrži 4 mg/mlMycobactehum tuberculosis(Sigma-Aldrich) s.c. dana br. 0. Dodatno, dana br. 0 i dana br. 2 životinjama je dato 200 ng toksina velikog kašlje (pertusus) (Calbiochem) i.v. Kliničko bodovanje bazirano je na skali od 0-5: 0, nema znakova bolesti; 1, opušten rep; 2,slabost zanjih udova; 3, paraliza zadnjih udova; 4, slabost ili paraliza prednjih udova; 5, na samrti. Doziranje jedinjenja od interesa koje se procenjuje može da bude otpočeto dana br. 0 (profilaktički) ili dana 7 (terapeutski, kada je prisutna histološka evidencija bolesti ali kod nekoliko životnja dolazi do kliničkih znakova) i doziranje jednom ili više puta na dan pri koncentracijama koje su odgovarajuće za njihovu aktivnost i farmakokinetičke osobine, npr. 100 mg/kg s.c. Efikasnost jedinjenja može se proceniti poređenjem ozbiljnosti (maksimalni srednji klinički rezultat u prisustvu jedinjenja u odnosu na nosač), ili merenjem smanjenja broja makrofaga (F4/80 pozitivan) izolovanih iz kičmenih moždina. Mononukiearne ćelije kičmene moždine mogu da se izoluju diskontinualnim Percoll-gradijentom. Ćelije se mogu obojiti pomoću pacovskog anti-mišjeg F4/80-PE ili pacovskog lgG2b-PE( Caltag Laboratories)i kvantifikovati FACS analizom koristeći 10 ulPoiybeadspo uzorku( Polysciences).
8. Mi šj i model transpl antacijebubrega
[0157]Modeli transplantacije mogu se izvršiti na niševima, na primer model alogene transplantacije bubrega od C57BL/6 miševa na BALB/c miševe opisan je uFaikah Gueler et al, JASN Express, Aug 27th, 2008.Ukratko, miševi su anestezirani i levi bubreg donora je povezan za klemu aorte i renalna vena s malom kavalnom klemo i uterus je uklonjen u celosti. Posle leve nefrektomije primaoca, vaskularne kleme su povezane za abdominalnu aortu i šuplju venu primaoca, ispod nivoa nativnih sudova bubrega. Ureter je dorektno povezan sa bubregom. Vreme hladne isjemije je 60 min, a vreme tople ishemije je 30 min. Desni prirodni bubreg se može izvaditi u vreme alograft transplantacije ili dana 4 posttransplantacije za dugoročna ispitivanja preživljavanja. Praćeno je opšte fizičko stanje miševa radi evidencije odbacivanja. Tretman životinja jedinjenjem može početi pre operacije ili neposredno posle translpantacije, npr. sub kutanom injekcijom jednom na dan. Miševi su ispitivani na renalnu funkciju i preživljavanje. Nivoi kreatinina u serumu mereni su automatskom metodom( Beckman Analyzer, Krefeld,
Germany).
9.Mišji model ishemije/ reperfuzije
[0158]Mišji model ishemijskog /reperfuzionog oštećenja može se izvesti kao što je opisaoXiufen Zheng et al, Am. J. Pathol, Vol 173:4, Oct, 2008.Ukratko, CD1 miševi starosti 6-8 nedelja su anestezirani i postavljeni na grejne ploče kako bi održavali toplotu tokom operacije. Posle abdominalnih rezova, renalni ulazi su tupo disecirani i postaljena je mikrovaskularna klema na levom renalnom ulazi tokom 25-30 minuta. Posle uklanjanja klema, zajedno sa desnim bubregom, rezovdi su zašiveni i životinja je ostavljena da se oporavi. Sakupljena je krv radi analize kreatinina u serumu i BUN kao indikator zdravlja bubrega. Alternativno, tokom vremena praćeno je preživljavanje životinja. Jedinjenje se može administrirati životinjama pre i/ili posle operacije i efekti na kreatinin u serumu, BUN ili preživljavanje životinja su korišćeni kao indikatori efikasnosti jedinjenja.
10.Mišji model rasta tumora
[0159]Miševima C57BL/6 starosti 6-16 nedelja subkutano su injektirane 1x105 TC-1 ćelije (ATCC, VA) u desni ili levi zadnji bok. Počevši oko 2 nedelje posle injekcije ćelija, mereni su tumori pomoću nonoijusa svaka 2-4 dana sve dok veličina tumora ne dostigne veličinu da se miš ubije. U vreme žrtvovanja, životinje su podvrgnute punoj nekropsiji i uklonjeni su slezina i tumori. Izvađenim tumorima je izmerena veličina i težina. Jedinjenja se mogu administrirati pre i/ili posle injekcije tumorai odlaganje ili inhibicija rasta tumora je korišćena za procenu efikasnosti jedinjenja.

Claims (27)

1. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili rotomer; gde C<1>je odabran iz grupe koju čine aril i heteroaril, gde heteroaril grupa ima 1-3 heteroatoma kao članova prstena odabrana N, O i S; i pri čemu su date aril i heteroaril grupe po izboru supstituisane sa 1 do 3 R<1>supstituenta; C<2>je odabran iz grupe koju čine aril i heteroaril, pri čemu heteroaril grupa sadrži 1-3 heteroatoma kao atome u prstenu odabrane od N, O i S; i pri čemu su aril i heteroaril grupe po izboru supstituisane sa 1 do 3 R<2>supstituenta; C<3>je odabran iz grupe koju čine Ci_8alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-Ci-4alkil, aril, aril-Ci-4alkil, heteroaril, heteroaril-Ci_4alkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkil-C-Malkil, pri čemu heterocikloalkil grupa ili njen deo sadrži 1-3 heteroatoma odabrana od N, O i S i pri čemu heteroaril grupa sadrži 1-3 heteroatoma kao atome u prstenu, odabrane od N, O i S i svaki C<3>je po izboru supstituisan sa 1-3 R<3>supstituenta; svaki R<1>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R<c>, -C02R<a>, - CONR<a>R<b>, -C(0)R<a>, -OC(0)NR<a>R<b>, -NR<b>C(0)R<a>,-NR<b>C(0)2R<c>, -NR<a->C(0)NR<a>R<b>, -NR<a>C(0)NRaR<b>, -NRaR<b>, -ORa i -S(0)2NR<a>R<b>; pri čemu svaki od R<a>i R<b>je nezavisno odabran od vodonika, Ci 8 alkila i C1-8haloalkila, ili kada su vezani za isti atom azota mogu se kombinovati sa atomom azota i obrazovati tako peto- ili šesto-člani prsten koji sadrži dodatna 0 do 2 heteroatoma kao atome u prstenu, odabrane od N, O ili S; svaki R<c>je nezavisno odabran iz grupe koju čine C-i-8alkil, Ci-8haloalkil, C3-6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril i pri čemu alifatični i ciklični delovi R<a>, R<b>i R<c>su po izboru dalje supstituisani sa jedan do tri halogena, hidroksi, metil, amino, alkilamino i dialkilamino ggrupe;i po izboru kada su dva R<1>supstituenta na susednim atomima, kombinovana su tako da obrazuju peto- ili šesto člani karbociklični prsten; svaki R<2>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R<f>, -C02R<d>, - CONR<d>R<e>, -C(0)R<d>, -OC(0)NR<d>R<e>, -NR<e>C(0)R<d>,-NR<e>C(0)2R<f>, NR<d>C(0)NR<d>R<e>, -NR<d>C(0)NR<d>R<e>, -NR<d>R<e>, -OR<d>i -S(0)2NR<d>R<e>; pri čemu svaki od R<d>i Re je nezavisno odabran od vodonika, Ci-8alkila i Ci-8haloalkila, ili kada su vezani za isti atom azota mogu se kombinovati sa atomom azota i obrazovati peto- ili šesto-člane prstenove sa 0 do 2 dodatna heteroatoma kao članova u prstenu odabranih od N, O ili S; svaki R<f>je nezavisno odabran iz grupe koju čine d.8 alkil, C-|.8 haloalkil, C3.6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril i pri čemu su alifatični i ciklični delovi R<d>, Re i R<f>su po izboru dalje supstituisani sa jednim do tri halogena, hidroksi, metil, amino, alkilamino i dialkilamino grupe; svaki R3 je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R', -C02R<9>, - CONR<9>R<h>, -C(0)R<9>, -OC(0)NR<9>R<h>, -NR<h>C(0)R<9>,-NR<h>C(0)2R', NR<9>C(0)NR<9>R<h>, -NR9R<h>, -OR<g>, -S(0)2NR<9>R<h>, -X<4->R<j>, -X<4->NR<9>R<h>, -X<4->CONR<s>R<h>, -X4-NRhC(0)R9 -NHR<j>i -NHCH2R<j>, pri čemu X4 je C^alkilen; svaki od Rg i R<h>je nezavisno odabran od vodonika, C1.8alkila, C3-scikloalkila i Ci-shaloalkilia, ili kada su vezani za isti atom azota mogu se kombinovati sa atomom azota i obrazovati na taj način peto- ili šesto-člani prsten koji sadrži od 0 do 2 dodatna heteroatoma, kao članove prstena, odabrana od N, 0 ili S i po izboru je supstituisan sa jednim ili dva okso; svaki R<1>je nezavisno odabran iz grupe koju čine Ci.8alkil, Ci-8haloalkil, C3.6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril; i svaki R<j>je odabran iz grupe koju čine C3.6cikloalkil, pirolinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil i pri Čemu alifatični i ciklični delovi R<9>, R<h>, R' i R<j>su po izboru dalje supstituisani sa jedan do tri halogena, metil, CF3, hidroksilne, amino, alkilamino i dialkilamino grupe; i X je vodonik ili CH3.
2. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što X je vodonik .
3. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što je jedinjenje formule: jedinjenje formule:
4. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što je jedinjenje formule: ili gde X<1>je odabran iz grupe koju čine N, Chik CR<1>; indeks n je broj od 0 do 2; X<2>je odabran iz grupe koju čine N, CH i CR<2>; i indeks m je broj od 0 do 2.
5. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što je to jedinjenje formule:
6. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time što je to jedinjenje formule: gde R<3>je član odabran iz grupe koju čine -NR<9>R<h>, -NHR' -NHCH2R\ -X<4->NR<g>R<h>, -X<4->R<j><i>-X<4->NR<h>COR<9.>
7. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što C<1>je odabran iz grupe koju čine fenil, piridil, indolil i tiazolil, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa 1 do 3 R<1>supstituenta; i gde svaki R<1>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R<c>, - NRaRb i -ORa i pri čemu svaki od Ra i R<b>je nezavisno odabran od vodonika, Ci.8alkila i C-ushaloalkila ili kada su vezani za isti atom azota mogu se kombinovati sa atomom azota i obrazovati na taj način pirolidinski prsten; svaki od Rc je nezavisno odabran iz grupe koju čine d-s alkil, C-i-ahaloalkil i C3-6cikloalkil i pri čemu su alifatični i ciklični delovi R<a>, Rb i R<c>po izboru dalje supstituisani jednom do tri hidroksilne, metil, amino, alkilamino i dialkilamino grupe; i po izboru kada su dva R<1>supstituenta na susednim atomima, kombinuju se tako da obrazuju peto- ili šeto-člani karbociklični prsten.
8. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što C<2>je odabran iz grupe koju čine fenil, naftil, piridil i indolil, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa 1 do 3, R<2>supstituenta; i pri čemu svaki R2 je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -Rf i -OR<d>; pri čemu svaki R<d>is nezavisno odabran od vodonika, C1-8alkila i C-i-ahaloalkila; svaki Rf je nezavisno odabran iz grupe koju čine Ci-8alkil, Ci.shaloalkil, C3-6cikloalkil, heterocikloalkil i heteroaril i pri čemu su alifatični i ciklični delovi R<d>i R<f>po izboru dalje supstituisani sa jedan do tri halogena, hidroksilne, metil, amino, alkilamino and dialkilamino grupe.
9. Jedinjenje iz zahteva 7, naznačeno time, što C<1>je odabran iz grupe koju čine
10. Jedinjenje iz zahteva 8, naznačeno time, što C<2>je odabran iz grupe koju Čine :
11. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što C<3>je odabran iz grupe koju čine C3.6alkil, Czs cikloalkil, C3-6cikloalkilCi.2alkil, fenil, piridinil, pirazolil, piperidinil, pirolidinil, piperidinilmetil i pirolidinilmetil, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa 1 do 3 R<3>supstituenta i gde svaki R<3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -R' -CO2R<9>, - CONR<9>R<h>, -NRhC(0)R9,-NRhC(0)2R' -NR<9>R<h>, -OR<9>, -X<4->R<j>-X<4->NR<9>R<h>, -X<4->CONR<9>R<h>, -X4-NRhC(0)R9, , -NHR<j>and -NHCH2R', pri čemu X<4>je d-salkilen; svaki R<9>i R<h>je nezavisno odabran od vodonika, Ci-ealkila, C3.6cikloalkila i Ci-shaloalkila ili kada su vezani za isti atom azota mogu se kombinovati sa atomom azota i obrazovati tako peto- ili šesto-člani prsten koji sadrži 0 do 1 dodatna heteroatoma kao atomeu u prstenu odabrani od N, O ili S i po izboru je supstituisan sa jedan ili dva okso; svaki R' je nezavisno odabran iz grupe koju čine Ci-8alkil, Ci-8haloalkil, C3-6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril; i svaki R<j>je odabran iz grupe koju čine C3^ cikloalkil, pirolinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil i gde su alifatični i ciklični delovi R<9>, R<h>, R( i R<1>po izboru dalje supstituisani sa jedan do tri halogena, metil, CF3, hidroksi, amino, alkilamino i dialkilamino grupe.
12. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što C<3>je odabran iz grupe koju Čine :
13. Jedinjenje iz zahteva 8, naznačeno time, što C<3>je odabran iz grupe koju čine :
14. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što je jedinjenje odabrano iz grupe koju čine :
15. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što je to jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što je to jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što je to jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
18. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 17 za upotrebu u lečenju terapijom ljudskog ili životinjskog tela.
19. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje formule ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili rotamer; gde C<1>je odabran iz grupe koju čine aril i heteroaril, pri čemu heteroaril grupa sadrži 1-3 heteroatoma kao atome u prstenu odabrane od N, O i S; i pri čemu su date aril i heteroaril grupe po izboru supstituisane sa 1 do 3 R<1>supstituenta; C<2>je odabran iz grupe koju čine aril and heteroaril, pri čemu heteroaril grupa sadrži 1-3 heteroatoma kao atome u prstenu odabrane od N, O i S; i gde date aril i heteroaril grupe su po izboru supstituisane sa 1 do 3 R<2>supstituenta; C3 je odabran iz grupe koju čine Ci.8alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-Ci-4alkil, aril, aril-Ci-4alkil, heteroaril, heteroaril-Ci-4alkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkil-C-1-4alkil, gde heterocikloalkil grupa ili njen deo sadrži 1-3 heteroatoma odabrana od N, O i S i gde heteroaril grupa sadrži 1-3 heteroatoma kao atome u prstenu odabrane od N, O i S i svaki C<3>je po izboru supstituisan sa 1-3 R<3>supstituenta; svaki R<1>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R<c>, - C02R<a>, -CONR<a>R<b>, -C(0)R<a>, -OC(0)NR<a>R<b>, -NR<b>C(0)R<a>,-NR<b>C(O)2R<c>, - NR<a->C(0)NR<a>R<b>, -NR<a>C<0)NR<a>R<b>, -NR<a>R<b>, -OR<a>i -S(0)2NR<a>R<b>; pri čemu je svaki od R<a>i R<b>nezavisno odabran od vodonika, Ci-8alkila i Ci-8haloalkila ili kada su vezani za isti atom azota mogu se kombinovati sa atomom azota i obrazovati na taj način peto- ili šesto-člani prsten koji sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma kao članove prstena odabrane od N, O ili S; svaki R<c>je nezavisno odabran iz grupe koju čine Ci_aalkil, C1-8haloalkil, C3-ecikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril i pri čemu alifatični i ciklični delovi R<a>, R<b>i R<c>su po izboru dalje supstituisani sa jedan do tri halogena, hidroksilne, metil, amino, alkilamino i dialkilamino grupe; i po izboru kada su dva R<1>supstituenta na susednim atomima, kombinuju se tako da obazuju kondenzovan peto- ili šesto-člani karbociklični prsten; svaki R<2>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R<f>, - C02R<đ>, -CONR<d>R<e>, -C(0)R<d>, -OC(0)NR<d>R<e>, -NR<e>C(0)R<d>,-NR<e>C(0)2R,1- NR<d>C(0)NR<d>R<e>, -NR<d>C(0)NR<d>R<e>, -NR<d>R<e>, -OR<d>i -S(0)2NR<d>R<e>; gde je svaki od R<d>i R<e>nezavisno odabran od vodonika, Ci_8alkila o C-|.8haloalkila ili kada su vezani za isti atom azota mogu se kombinovati sa atomom azota i obrazovati na taj način peto- ili šesto-člani prsten koji sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma kao članove prstena odabrane od N, 0 ili S; svaki R<f>je nezavisno odabran iz grupe koju čine Ci.8alkil, Ci.8haloalkil, C3-ecikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril i pri čemu su alifatični i ciklilčni delovi R<d>, R<e>i R<f>po izboru dlaje supstituisani sa jedan do tri halogena, hidroksilnim, metil, amino, alkilamino i dialkilamino grupama; svaki R<3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R', - C02R<9>, -CONR9R<h>, -C(0)R<9>, -OC(0)NR9R<h>, -NRt1C(0)R9,-NRhC(0)2Ri, - NR<9>C(0)NR<9>R<h>, -NR9Rh,-OR9,-S(0)2NR<9>R<h>, -X<4->R<J>, -X<4->NR<9>R<h>, -X<4->CONR<9>R<h>, -X<4->NR<h>C(0)R<9>, -NHR<j>i -NHCH2R<j>, gde X<4>je C^alkilen; svaki od R<9>i R<h>je nezavisno odabran od vodonika, Ci.8alkila, C3.6cikloalkila i C-i-8haloalkila ili kada su vezani za isti atom azota mogu se kombinovati sa atomom azota i obrazovati na taj način peto- ili šesto-člani prsten koji sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma kao članove prstena odabrane od N, O ili S i po izboru je supstituisan sa jednim ili dva okso; svaki R' je nezavisno odabran iz grupe koju čine Ci.8alkil, Ci.8haloalkil, C3-6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril; i svaki R' je odabran iz grupe koju čine C3-6cikloalkil, pirolinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil i pri čemu su alifatični i ciklični delovi R<9>, R<h>, R' i R<j>po izboru dalje supstituisani sa jedan do tri halogena, metil, CF3, hidroksilne, amino, alkilamino i dialkilamino grupe; i X je vodonik ili CH3.
20. Jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja sisara koji je oboleo ili je podložan bolesti ili poremećaju koje uključuju patološku aktivaciju C5a receptora, pri čemu bolest ili poremećaj je inflamatorna bolest ili poremećaj; kardiovaskularni ili cerebrovaskularni poremećaj; autoimunski poremećaj; ili patološke posledice povezane sa grupom bolestti koju Čine insulin-zavisan dijabetes melitus, lupusna nefropatija, Heyman-ov nefritis, membranski nefritis, glomerulonefritis, poremećaj kontaktnog senzibiliteta i inflamacija nastala usled kontakta krvi sa veštačkim površinama; gde dati postupak obuhvata administraciju sisaru efektivne količine jedinjenja, pri čemu jedinjenje je formule: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili raotamer; gde C<1>je odabran iz grupe koju čine aril i heteroaril, gde heteroaril grupa sadrži 1-3 heteroatoma u prstenu odabrana od N, O i S; i pri čemu su date aril i heteroaril grupe po izboru supstituisane sa 1 do 3 R<1>supstituenta; C2 je odabran iz grupe koju čine aril i heteroaril, gde heteroaril grupa sadrži 1-3 heteroatoma u prstenu odabrane od N, O i S; i pri čemu su date aril i heteroaril grupe po izboru supstituisane sa 1 do 3 R<2>supstituenta; C<3>je odabran iz grupe koju čine Ci-salkil, C3-8cikloalkil, C3.8cikloalkil-C^ alkil, aril, aril-C-Malkil, heteroaril, heteroaril-C-ualkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkil-C-i-4 alkil, pri čemu heterocikloalkil grupa ili njen deo sadrži 1-3 heteroatoma odabrana od N, 0 i S i pri čemu heteroaril grupa sadrži 1-3 heteroatoma kao članove prstena odabrane od N, O i S i svaki C<3>je po izboru supstituisan sa 1-3 R<3>supstituenta; svaki R<1>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R<c>, - C02R<a>, -CONR<a>R<b>, -C{0)R<a>, -OC(0)NR<a>R<b>, -NR<b>C(0)R<a>,-NR<b>C(0)2R<c>, - NR<a->C(0)NR<a>R<b>, -NR<a>C(0)NR<a>R<b>, -NR<a>R<b>, -OR<a>i -S(0)2NR<a>R<b>; gde je svaki od R<a>i R<b>nezavisno odabran od vodonika, Ci.salkila i Ci.8haloaikila ili kada su vezani za isti atom azota mogu se kombinovati sa atomom azota i obrazovati peto- ili šesto-člani prsten koji sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma u prstenu odabrana od N, 0 ili S; svaki R<c>je nezavisno odabran iz grupe koju čine Ci_3alkil, Ci-8haloalkil, C3-6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril i pri čemu su alifatični i ciklični delovi R<a>, Rb i R<c>po izboru dalje supstituisan sa jedan do tri halogena, hidroksinim, metil, amino, alkilamino i dialkilamino grupama; i po izboru kada su dva R<1>supstituenta na susednim atomima, kombinuju se tako da obrazuju pondenzovan peto- ili šeto-člani karbociklični prsten; svaki R<2>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R<f>, - C02R<d>, -CONR<d>R<e>, -C(0)R<d>, -OC(0)NR<d>R<e>, -NR<e>C(0)R<đ>,-NR<e>C(0)2R<f>, - NR<d>C(0)NR<d>R<e>, -NR<d>C(0)NR<d>R<e>, -NR<d>R<e>, -OR<d>i -S(0)2NR<d>R<e>; gde je svaki od R<d>i R<e>nezavisno odabran od vodonika, Ci_8alkila i Ci-8haloalkila ili kada su vezani za isti atom azota mogu se kombinovati sa atomom azota i obrazovati tako peto- ili šesto-člani prsten koji sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma u prstenu odabrana od N, O ili S; svaki od R<f>je nezavisno odabran iz grupe koju čine Ci_8alkil, Ci-8haloalkil, C3.6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril i pri čemu su alifatični i ciklični delovi R<d>, R<e>i R<f>po izboru dalje supstituisani sa jedan do tri halogena, hidroksilne, metil, amino, alkilamino i dialkilamino grupe; svaki R<3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R', - C02R<9>, -CONR<9>R<h>, -C(0)R<g>, -OC(0)NR<9>R<h>, -NR<h>C(0)R<9>,-NR<h>C(0)2R', - NR<9>C(0)NR<9>R<h>, -NR<9>R<h>, -OR<9>, -S(0)2NR<9>R<h>, -X<4->R<J>, -X<4->NR<9>R<h.>-X<4->CONR<9>R<h>, -X<4->NR<b>C(0)R<9>, -NHR<J>i -NHCH2R<j>, gde X<4>je C^alkilen; svaki od R<9>i R<h>je nezavisno odabran od vodonika, Ci-8alkila, C3-6cikloalkila i C1.8haloalkila ili kada su vezani za isti atom azota mogu se kombinovati sa atomom azota i obrazovati peto- ili šesto-člani prsten koji sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma u prstenu odabrana od N, O ili S i po izboru je supstituisan sa jedan ili dva okso; svaki R' je nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-8alkil, Ci-8haloalkil, C3-6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril; i svaki R<j>je odabran iz grupe koju čine C3-6cikloalkil, pirolinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil i pri čemu su alifatični i ciklični delovi R<9>, R<h>, R' i R<]>po izboru dalje supstituisani sa jedan do tri halogena, metil, CF3, hidroksi, amino, alkilamino and dialkilamino grupe; i X je vodonik ili CH3.
21. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 20, gde je inflamatorna bolest li poremećaj odabran iz grupe koju čine neutropenija, sepsa, septični šok, Alchajmerova bolest, multipla skleroza, šlog, inflamatorna bolest creva, hronična opstruktivna bolest pluća, inflamacija povezana sa opekotinama, oštećenje pluća, osteoartritis, atopični dermatitis, hronična urtikarija, ishemijsko-reperfuziono oštećenje, akutni respiratorni distres sindrom, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora, sindrom multiorganske disfunkcije, odbacivanje kalema i hiperakutno odbacivanje presađenih organa; kardiovaskularni ili cerebrovaskulani poremećaj je odabran iz grupe koju čine infarkt miokarda, koronarna tromboza, vaskularna okluzija, post-hirurška vaskularna reokluzija, arteroskleroza, traumatsko oštećenje centralnog nervnog sistema i ishemijska bolest srca; i autoimunski poremećaj je odabran iz grupe koju Čine reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, Guillain-Barre-ov sindrom, pankreatitis, lupus nefritis, lupus glomerulonefritis, psorijaza, Crohn-ova bolest, vasulitis, sindrom nadraženih creva, dermatomiozitis, multipla skleroza, bronhijalna astma, pemfigus, pemfigoid, skleroderma, miastenija gravis, autoimunska hemolitična i trombocitopenična stanja, Goodpasture-ov sindrom, imunovaskulitis, odbacivanje kalema i hiperakutno odbacivanje presađenih organa.
22. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 20 ili 21, gde bolest ili poremećaj je inflamatorna bolest ili poremećaj.
23. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 20 ili 21, gde bolest ili poremećaj je kardiovaskularni ili cerebrovaskuiarni poremećaj.
24. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 20 ili 21, gde bolest ili poremećaj je autoimunski poremećaj.
25. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 20, gde bolest ili poremećaj je patološka posledica povezana sa grupom bolesti koju čine insulin-zavisan dijabetes melitus, lupus nefropatija, Heyman-ov nefritis, membranski nefritis, glomerulonefritis, contact sensitivity responses i inflamacija nastala usled kontakta krvi sa veštačkim površinama.
26. Jedinjenje za upotrebu u postupku inhibicije ćelijske hemotakcije posredovane C5a receptorom u lečenju stanja koje je autoimunski poremećaj, inflamatorni poremećaj, patološke posleice povezane sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (uključujući dijabetičnu retinopatiju), lupus nefropatija, Heyman-ov nefritis, membranski nefritis, glomerulonefritis, poremećaj kontaktnog senzibiliteta, inflamacija nastala usled kontakta krvi sa veštačkim površinama što može da izazove aktivaciju komplementa; bolesti povezane sa ishemijskim/reperfuzionim oštećenjem; starosna makularna degeneracija; kardiovaskularni ili cerebrovaskuiarni poremećaj; bolest Vasculitisa; HIV infekcija ili AIDS; neurodegenerativni poremećaj; a koji obuhvata kontakt belih krvnih ćelija sisara sa C5a receptor modulatornom količinom jedinjenja formule ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili rotamera; gde: C<1>je odabran iz grupe koju Čine aril i heteroaril, gde heteroaril grupa sadrži 1-3 heteroatoma u prstenu odabrana od N, O i S; i pri čemu su date aril i heteroaril grupe po izboru supstituisane sa 1 do 3 R<1>supstituenta; C<2>je odabran iz grupe koju čine aril i heteroaril, gde heteroaril group sadrži 1-3 heteroatoma u prstenu odabrana od N, O i S; i pri Čemu su date aril i heteroaril grupe po izboru supstituisane sa 1 do 3 R<2>supstituenta; C<3>je odabran iz grupe koju čine Ci.8alkil, C3.8Cikloalkil, C3-aCikloalkil-Ci-4alkil, aril, aril-Ci.4alkil, heteroaril, heteroaril-Ci.4alkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkil-C-M alkil, gde heterocikloalkil grupa ili njen deo sadrži 1-3 heteroatoma odabrana od N, O i S i pri čemu heteroaril grupa sadrži 1-3 heteroatoma u prstenu odabrana od N, O i S i svaki C<3>je po izboru supstituisan sa 1-3 R<3>supstituenta; svaki R<1>je nezavisno odabran iz grupe koju Čine halogen, -CN, -R<c>, - C02R<a>, -CONR<a>R<b>, -C(0)R<a>, -OC(0)NR<a>R<b>, -NR<b>C(0)R<a>,-NR<b>C(0)2R<c>, - NR<a->C(0)NR<a>R<b>, -NR<a>C(0)NR<a>R<b>, -NR<a>R<b>, -OR<a>i -S(0)2NR<a>R<b>;pri čemu je svaki od R<a>i R<b>nezavisno odabran od vodonika, Ci-salkila i Ci.8haloalkila ili kada su vezani za isti atom azota mogu se kombinovati sa atomom azota i obrazovati tako peto- ili šesto-člani prsten koji sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma u prstenu odabrana od N, O ili S; svaki R<c>je nezavisno odabran iz grupe koju čine Ci.8alkil, Ci-ahaloalkil, C3-ecikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril i pri čemu su alifatični i ciklični delovi R<a>, R<b>i R<c>po izboru dalje supstituisani sa jednim do tri halogena, hidroksine, metil, amino, alkilamino i dialkilamino grupe; i po izboru kada su R<1>supstituenti na susednim atomima, kombinuju se tako da obrazuju kondenzovan peto-ili šesto-člani karbocikličan prsten; svaki R<2>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R<f>, - C02R<d>, -CONR<d>R<e>, -C(0)R<d>, -OC(0)NR<d>R<e>, -NR<e>C(0)R<d>,-NR<e>C(0)2R<f>, - NR<d>C(0)NR<d>R<e>, -NR<d>C(0)NR<d>R<e>, -N<RdRe,>-OR<đ>i -S(0)2NR<d>R<e>; pri čemu je svaki od R<d>i R<e>nezavisno odabran od vodonika, Ci-8alkila i Ci_ehaloalkil, ili kada su vezani za isti atom azota mogu se kombinovati sa atomom azota i obrazovati peto- ili šesto-člani prsten koji sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma u prstenu odabrana od N, O ili S; svaki R<f>je nezavisno odabran iz grupe koju čine C-i-salkil, C1.8haloalkil, C3.6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril i pri čemu su alifatični i ciklični delovi R<d>, R<e>i R<f>po izboru dalje supstituisani sa jedan do tri halogena, hidroksilne, metil, amino, alkilamino i dialkilamino grupe; svaki R<3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R', - C02R<9>, -CONR<9>R<h>, -C(0)R<9>, -OC(0)NR<9>R<h>, -NR<h>C(0)R<9>,-NR<h>C(0)2R', - NR<9>C(0)NR<9>R<h>, -NR<9>R<h>, -OR<9>, -S(0)2NR<9>R<h>, -<X4->R<]>, -X<4->NR9R<h>, -X<4->CONR<9>R<h>, -X<4->NR<h>C(0)R<9>, -NHR' i -NHCH2R<j>, gde X<4>je C^alkilen; svaki od R<9>i R<h>je nezavisno odabran od vodonika, Ci_salkila C3.6cikloalkila i C-i-shaloalkila, ili kada su vezani za isti atom azota mogu se kombinovati sa atomom azota i obrazovati tako peto- ili šesto-člani prsten koji sadrži 0 do 2 dodatna heteroatoma u prstenu odabrana od N, 0 il S i po izboru supstituisan sa jedan ili dva okso; svaki R' je nezavisno odabran iz grupe koju čine Ci_8alkil, Ci-8haloalkil, C3_6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril; i svaki R<j>je odabran iz grupe koju čine C3.6cikloalkil, pirolinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil i pri čemu su alifatični i ciklični delovi R<9>, R<h>, R<1>i R<j>po izboru dlaje supstituisani jednim do tri halogena, metil, CF3, hidroksinim, amino, alkilamino i dialkilamino grupama; i X je vodonik ili CH3.
27. Jedinjenje za upotrbu prema zahtevu 26 u lečenju bolesti odabranih iz grupe koju čine sepsa, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), reumatoidni artritis, lupus nefritis i multipla skleroza.
RS20160606A 2008-12-22 2009-12-21 Antagonisti c5ar RS54998B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13991908P 2008-12-22 2008-12-22
PCT/US2009/068941 WO2010075257A1 (en) 2008-12-22 2009-12-21 C5ar antagonists
EP09835688.4A EP2381778B1 (en) 2008-12-22 2009-12-21 C5ar antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54998B1 true RS54998B1 (sr) 2016-11-30

Family

ID=42267017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160606A RS54998B1 (sr) 2008-12-22 2009-12-21 Antagonisti c5ar

Country Status (36)

Country Link
US (6) US8445515B2 (sr)
EP (4) EP4015504A1 (sr)
JP (1) JP5819730B2 (sr)
KR (1) KR101680818B1 (sr)
CN (1) CN102264227B (sr)
AR (1) AR077162A1 (sr)
AU (1) AU2009330194B2 (sr)
BR (1) BRPI0923384B1 (sr)
CA (2) CA2965223C (sr)
CO (1) CO6400172A2 (sr)
CY (1) CY1125130T1 (sr)
DK (2) DK3078658T3 (sr)
EA (1) EA020874B1 (sr)
ES (2) ES2577548T3 (sr)
FR (1) FR22C1020I2 (sr)
HR (1) HRP20161010T1 (sr)
HU (2) HUE030630T2 (sr)
IL (1) IL213676A (sr)
JO (1) JO3346B1 (sr)
LT (2) LT3508477T (sr)
LU (1) LUC00258I2 (sr)
MA (1) MA32975B1 (sr)
MX (1) MX2011006550A (sr)
NL (1) NL301166I2 (sr)
NO (1) NO2022018I1 (sr)
NZ (1) NZ594140A (sr)
PL (1) PL2381778T3 (sr)
PT (2) PT2381778T (sr)
RS (1) RS54998B1 (sr)
SG (1) SG172338A1 (sr)
SI (1) SI2381778T1 (sr)
SM (1) SMT202200074T1 (sr)
TW (1) TWI465434B (sr)
UA (1) UA112514C2 (sr)
WO (1) WO2010075257A1 (sr)
ZA (1) ZA201104588B (sr)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS54998B1 (sr) 2008-12-22 2016-11-30 Chemocentryx Inc Antagonisti c5ar
US20110275639A1 (en) * 2008-12-22 2011-11-10 Chemocentryx, Inc. C5aR ANTAGONISTS
RS56332B1 (sr) 2010-06-24 2017-12-29 Chemocentryx Inc Antagonisti c5ar
DK3424953T3 (en) 2011-06-06 2020-11-02 Novo Nordisk As Terapeutiske antistoffer
EP3524258B1 (en) 2011-06-22 2025-10-01 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating chronic disorders with complement inhibitors
EA027113B1 (ru) * 2012-05-04 2017-06-30 Новартис Аг Регуляторы пути комплемента и их применение
DE102012109101A1 (de) 2012-09-26 2014-03-27 Endress + Hauser Gmbh + Co. Kg Füllstandsmessgerät
DK3200791T3 (da) * 2014-09-29 2020-05-25 Chemocentryx Inc Fremgangsmåder og mellemprodukter i fremstilling af C5AR- antagonister
JP7339733B2 (ja) * 2016-01-14 2023-09-06 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃ３腎症を処置する方法
EP3439658B1 (en) * 2016-04-04 2021-11-24 ChemoCentryx, Inc. Soluble c5ar antagonists
TWI826364B (zh) * 2017-04-03 2023-12-21 德商因夫萊亞斯有限公司 活性抑制劑於發炎性疾病之治療
US10562896B2 (en) 2017-05-31 2020-02-18 Chemocentryx, Inc. 6-5 fused rings as C5a inhibitors
WO2018222601A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Chemocentryx, Inc. 5-5 FUSED RINGS AS C5a INHIBITORS
TWI786132B (zh) * 2017-06-23 2022-12-11 德商因夫萊亞斯有限公司 活性抑制劑於發炎性疾病之治療
EP3661500B1 (en) 2017-07-31 2026-01-07 Novartis AG Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use
CA3077395A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Chemocentryx, Inc. Deuterated compounds as immunomodulators
CA3078732A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Chemocentryx, Inc. C5ar inhibitor reduction of urinary scd163
WO2019126424A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Chemocentryx, Inc. DIARYL SUBSTITUTED 6,5-FUSED RING COMPOUNDS AS C5aR INHIBITORS
MX2020006460A (es) 2017-12-22 2020-11-06 Chemocentryx Inc Compuestos de anillo 5,5 fusionado sustituido con diarilo como inhibidores de c5ar.
BR112020019822A2 (pt) 2018-04-02 2021-03-16 Chemocentryx, Inc. Profármacos de antagonistas bicíclicos fundidos de c5ar
CN108727355A (zh) * 2018-05-16 2018-11-02 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物、制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108727354A (zh) * 2018-05-16 2018-11-02 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108440514A (zh) * 2018-05-16 2018-08-24 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物、制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108558844A (zh) * 2018-05-16 2018-09-21 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108440513A (zh) * 2018-05-16 2018-08-24 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
US11191756B2 (en) 2018-06-07 2021-12-07 Chemocentryx, Inc. Dosing and effect of C5a antagonist with ANCA-associated vasculitis
WO2020112961A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Chemocentryx, Inc. Capsule formulations
IL312955B1 (en) * 2019-03-11 2026-01-01 Inflarx Gmbh Fused piperidinyl bicyclic compounds and related compounds as C5a receptor modulators
BR112021025888A2 (pt) 2019-07-10 2022-04-26 Chemocentryx Inc Indanos como inibidores de pd-l1
ES3064674T3 (en) 2019-10-16 2026-04-28 Chemocentryx Inc Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of pd-l1 diseases
JP7736678B2 (ja) 2019-10-16 2025-09-09 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１疾患の処置のためのヘテロアリール－ビフェニルアミド
JP2022554019A (ja) * 2019-11-08 2022-12-27 ケモセントリックス，インコーポレイティド 補体成分Ｃ５ａ受容体の遊離塩基結晶形態
US11603356B2 (en) * 2019-11-08 2023-03-14 Chemocentryx, Inc. Amorphous form of a complement component C5a receptor
CN114867473A (zh) * 2019-11-08 2022-08-05 凯莫森特里克斯股份有限公司 补体成分c5a受体的盐形式
PH12022552556A1 (en) 2020-03-27 2024-04-22 Inflarx Gmbh Inhibitors of c5a for the treatment of corona virus infection
TW202208427A (zh) 2020-05-06 2022-03-01 德商因夫萊亞斯有限公司 人源化抗ｃ５ａ抗體
JP2023533016A (ja) 2020-07-11 2023-08-01 ファイザー・インク 抗ウイルス性ヘテロアリールケトン誘導体
KR20230050364A (ko) * 2020-08-07 2023-04-14 키라 파마슈티칼스 (수조우) 엘티디. C5ar 억제제로서의 화합물
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
WO2022078269A1 (zh) * 2020-10-16 2022-04-21 苏州科睿思制药有限公司 Avacopan的晶型及其制备方法和用途
JP7839157B2 (ja) 2020-10-28 2026-04-01 ケモセントリックス， インコーポレイテッド 化膿性汗腺炎を処置する方法
CN113957106B (zh) * 2021-11-03 2024-04-19 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种Avacopan及其中间体的制备方法
CN117402104A (zh) * 2021-12-06 2024-01-16 重庆医科大学 阿伐可泮手性中间体的制备方法
CN114262291B (zh) * 2022-01-04 2023-05-19 重庆医科大学 一种阿伐可泮的合成方法
WO2023158722A2 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Processes for preparation of avacopan and intermediates thereof
US12180274B2 (en) 2023-05-26 2024-12-31 Inflarx Gmbh Treatment of pneumonia and ARDS with inhibitors of C5a and IL-6 activity
US20250333381A1 (en) 2024-04-26 2025-10-30 Amgen Inc. Solid state forms
WO2026044224A1 (en) 2024-08-23 2026-02-26 Amgen Inc. Synthetic processes for pharmaceutically active compounds

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1268002A (en) 1917-09-12 1918-05-28 William M Goodwin Measuring instrument.
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
JPS5331669A (en) * 1976-09-06 1978-03-25 Kissei Pharmaceut Co Ltd Novel n-acylpiperidinecaroxyanilide derivatives and their preparation
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4686100A (en) 1985-04-02 1987-08-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for the treatment of adult respiratory distress syndrome
CA2333554A1 (en) * 1998-06-17 1999-12-23 Chu-Baio Xue Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
MXPA01002173A (es) 1998-08-28 2003-07-14 Scios Inc Inhibidores de p38-alfa cinasa.
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6713502B2 (en) 2000-05-05 2004-03-30 Smithkline Beecham Corporation Anti-infectives
CA2418652C (en) 2000-08-10 2010-03-23 Mitsubishi Pharma Corporation Novel 3-substituted urea derivatives and medicinal use thereof
WO2002022556A1 (en) 2000-09-14 2002-03-21 Mitsubishi Pharma Corporation Novel amide derivatives and medicinal use thereof ugs
JP5260818B2 (ja) 2000-09-29 2013-08-14 ノバルティス・インターナショナル・ファーマシューティカル・リミテッド 高親和性低分子Ｃ５ａ受容体調節物質
SE524438C2 (sv) 2000-10-05 2004-08-10 Magnus Georg Goertz Fjärrstyrt dörrelaterat låsarrangemang, första och andra datorpogramprodukt, bärande medium och ett datorlösbart medium
DE10231789A1 (de) 2001-07-19 2003-02-06 Luk Lamellen & Kupplungsbau Verfahren, Vorrichtung und deren Verwendung zum Betrieb eines Kraftfahrzeuges
ES2283594T5 (es) 2001-08-17 2016-03-15 Genentech, Inc. Inhibidores de la ruta del complemento que se unen a C5 y C5a sin impedir la formación de C5b
ITMI20012025A1 (it) 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
US20030195192A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
EP1487796A4 (en) 2002-03-28 2005-11-16 Neurogen Corp SUBSTITUTED BIARYLAMIDES AS MODULATORS OF THE C5A RECEPTOR
CA2479930A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Neurogen Corporation Substituted tetrahydroisoquinolines as c5a receptor modulators
CA2480082A1 (en) 2002-03-29 2003-10-16 Neurogen Corporation Combination therapy for the treatment of conditions with pathogenic inflammatory components
US20040014744A1 (en) 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
AU2003257094A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazole compounds
US7169775B2 (en) 2002-08-21 2007-01-30 Neurogen Corporation Amino methyl imidazoles as C5a receptor modulators
WO2004043223A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the diagnosis and treatment of sepsis
FR2846654A1 (fr) 2002-11-05 2004-05-07 Servier Lab Nouveaux derives de la 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2003291403A1 (en) 2002-11-08 2004-06-03 Neurogen Corporation 3-substituted-6-aryl pyridined as ligands of c5a receptors
AU2003902354A0 (en) 2003-05-15 2003-05-29 Harkin, Denis W. Treatment of haemorrhagic shock
BRPI0410630A (pt) * 2003-06-19 2006-06-13 Pfizer Prod Inc antagonista de nk1
WO2005007087A2 (en) 2003-07-03 2005-01-27 Neurogen Corporation Substituted (heterocycloalkyl)methyl azole derivatives as c5a receptor modulators
GB0325956D0 (en) * 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8071624B2 (en) 2004-06-24 2011-12-06 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
FR2876692B1 (fr) * 2004-10-19 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006071958A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
JP4058106B2 (ja) 2005-02-18 2008-03-05 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌性のピペリジン誘導体
US7880004B2 (en) 2005-09-15 2011-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
WO2007051062A2 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Chemocentryx, Inc. Substituted dihydropyridines and methods of use
ES2597843T3 (es) 2005-11-24 2017-01-23 Dompé Farmaceutici S.P.A. Derivados de (R)-arilalquilamino y composiciones farmacéuticas que los contienen
WO2008022060A2 (en) 2006-08-14 2008-02-21 Novartis Ag Imidazo-pyridine derivatives for modulating protein kinase activity
WO2008053270A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of an egfr antagonist for the treatment of glomerolonephritis
AU2008272437A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Novel substituted piperidones as HSP inducers
AU2009282480B2 (en) 2008-08-11 2015-05-07 Children's Medical Center Corporation Halofuginone analogs for inhibition of tRNA synthetases and uses thereof
US20110172126A1 (en) 2008-09-03 2011-07-14 Xenome Ltd Libraries of peptide conjugates and methods for making them
US20100074863A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Yat Sun Or Anti-infective pyrrolidine derivatives and analogs
CA2742802C (en) 2008-11-10 2019-11-26 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating complement-associated disorders
RS54998B1 (sr) 2008-12-22 2016-11-30 Chemocentryx Inc Antagonisti c5ar
US20110275639A1 (en) 2008-12-22 2011-11-10 Chemocentryx, Inc. C5aR ANTAGONISTS
WO2011035143A2 (en) * 2009-09-17 2011-03-24 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for inhibiting rho-mediated diseases and conditions
RS56332B1 (sr) 2010-06-24 2017-12-29 Chemocentryx Inc Antagonisti c5ar
EA201590053A1 (ru) 2012-06-20 2015-08-31 Новартис Аг Модуляторы пути системы комплемента и их применение
DK3200791T3 (da) 2014-09-29 2020-05-25 Chemocentryx Inc Fremgangsmåder og mellemprodukter i fremstilling af C5AR- antagonister
JP7339733B2 (ja) 2016-01-14 2023-09-06 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃ３腎症を処置する方法

Also Published As

Publication number Publication date
EA201101009A1 (ru) 2012-01-30
US20170065604A1 (en) 2017-03-09
SG172338A1 (en) 2011-07-28
EP3078658A1 (en) 2016-10-12
CO6400172A2 (es) 2012-03-15
KR20110100661A (ko) 2011-09-14
CY1125130T1 (el) 2022-07-22
US10660897B2 (en) 2020-05-26
US20100311753A1 (en) 2010-12-09
NO2022018I1 (no) 2022-05-31
SMT202200074T1 (it) 2022-03-21
SI2381778T1 (sl) 2016-10-28
EP2381778A1 (en) 2011-11-02
IL213676A0 (en) 2011-07-31
ES2734746T3 (es) 2019-12-11
ES2577548T3 (es) 2016-07-15
MA32975B1 (fr) 2012-01-02
NL301166I2 (nl) 2022-07-06
BRPI0923384A2 (pt) 2016-06-07
HUS2200025I1 (hu) 2022-06-28
EP3508477A1 (en) 2019-07-10
DK2381778T3 (en) 2016-09-12
LT3508477T (lt) 2022-02-10
FR22C1020I2 (fr) 2023-05-05
FR22C1020I1 (fr) 2022-07-15
US20130317028A1 (en) 2013-11-28
US20100160320A1 (en) 2010-06-24
US20190060321A1 (en) 2019-02-28
EP2381778B1 (en) 2016-06-08
EP2381778A4 (en) 2012-09-05
EP3078658B1 (en) 2019-04-10
EP3508477B1 (en) 2021-11-10
PL2381778T3 (pl) 2017-01-31
CN102264227B (zh) 2014-07-23
PT3078658T (pt) 2019-07-16
AU2009330194A1 (en) 2011-07-14
CN102264227A (zh) 2011-11-30
TW201028380A (en) 2010-08-01
EP4015504A1 (en) 2022-06-22
MX2011006550A (es) 2011-07-20
LTC3508477I2 (sr) 2025-05-12
US8906938B2 (en) 2014-12-09
CA2965223A1 (en) 2010-07-01
HK1164639A1 (en) 2012-09-28
US8445515B2 (en) 2013-05-21
KR101680818B1 (ko) 2016-11-29
TWI465434B (zh) 2014-12-21
BRPI0923384B1 (pt) 2021-07-27
DK3078658T3 (da) 2019-07-15
NZ594140A (en) 2013-09-27
LUC00258I2 (sr) 2025-04-25
JP5819730B2 (ja) 2015-11-24
WO2010075257A1 (en) 2010-07-01
HUE030630T2 (en) 2017-05-29
JP2012513402A (ja) 2012-06-14
JO3346B1 (ar) 2019-03-13
AU2009330194B2 (en) 2015-07-09
AR077162A1 (es) 2011-08-10
PT2381778T (pt) 2016-09-19
HRP20161010T1 (hr) 2016-10-07
ZA201104588B (en) 2013-11-27
EA020874B1 (ru) 2015-02-27
US20150141425A1 (en) 2015-05-21
IL213676A (en) 2015-03-31
CA2965223C (en) 2019-09-24
CA2747522A1 (en) 2010-07-01
CA2747522C (en) 2017-05-30
UA112514C2 (uk) 2016-09-26
LTPA2022006I1 (sr) 2022-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS54998B1 (sr) Antagonisti c5ar
RS56332B1 (sr) Antagonisti c5ar
HK1164639B (en) C5ar antagonists
HK1229789A1 (en) C5ar antagonists
HK1229789B (en) C5ar antagonists
HK1184698B (en) C5ar antagonists
HK1184698A (en) C5ar antagonists