Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS56332B1 - Antagonisti c5ar - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS56332B1 - Antagonisti c5ar - Google Patents

Antagonisti c5ar

Info

Publication number
RS56332B1
RS56332B1 RS20170761A RSP20170761A RS56332B1 RS 56332 B1 RS56332 B1 RS 56332B1 RS 20170761 A RS20170761 A RS 20170761A RS P20170761 A RSP20170761 A RS P20170761A RS 56332 B1 RS56332 B1 RS 56332B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
disease
disorder
group
compounds
Prior art date
Application number
RS20170761A
Other languages
English (en)
Inventor
Pingchen Fan
Kevin Lloyd Greenman
Manmohan Reddy Leleti
Yandong Li
Jay Powers
Hiroko Tanaka
Ju Yang
Yibin Zeng
Original Assignee
Chemocentryx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US12/823,039 external-priority patent/US20100311753A1/en
Priority claimed from US13/072,616 external-priority patent/US20110275639A1/en
Application filed by Chemocentryx Inc filed Critical Chemocentryx Inc
Publication of RS56332B1 publication Critical patent/RS56332B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Oblast pronalaska
[0001] Sistem komplementa igra centralnu ulogu u klirensu imunskih kompleksa i u imunskim odgovorima na infektivne agense, strane antigene, ćelije inficirane virusom i tumorske ćelije. Neodgovarajuća ili prekomerna aktivacija sistema komplementa može da dovede do štetnog pa čak i potencijalno životno-ugrožavajućih posledica usled teške inflamacije i posledičnog razlaganja tkiva. Ove posledice su klinički manifestovane u različitim poremećajima uključujući septični šok, povredu miokarda kao i intestinalnu ishemijsku/reperfuzionu povredu; odbacivanje grafta (kalema); insuficijencije organa; nefritisa; patološke inflamacija; i autoimunske bolesti.
[0002] Sistem komplementa sastoji se od grupe proteina koji su obično prisutni u serumi u inaktivnom stanju. Aktivacija sistema komplementa obuhvata uglavnom tri različita puta, tj., klasični, alternativni i lectinski put (V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391): 1). Klasični put predstavlja kalcijum/magnezijum zavisnu kaskadu, koja se obično aktivira formiranjem kompleksa antigen-antitelo. Takođe se može aktivirati na način zavisan od antitela, vezivanjem C-reaktivnog proteina, koji je kompleksiran sa ligandom i sa brojnim patogenima uključujući gram-negativne bakterije. 2) Alternativni put je magnezijum-zavisna kaskada koja je aktivirana vezivanjem i aktivacijom C3 na određenim površinama (npr. polisaharidi ćelijskog zida kvasca ili bakterije i određeni biopolimerni materijali). 3) Lecitinski put započinje vezivanjem manoza-vezujućeg lecitina i naknadnu aktivaciju C2 i C4, koji su zajednički sa klasičnim putem (Matsushita, M. et al., J. Exp. Med.176: 1497-1502 (1992); Suankratay, C. et al., J. Immunol, 160: 3006-3013 (1998)).
[0003] Aktivacija puta komplementa stvara biološki aktivne fragmente proteina komplementa, npr. C3a, C4a i C5a anafilatoksine i C5b-9 kompleksa koji oštećuje membranu (MAC), pri čemu svi posreduju u inflamatornim odgovorima utičući na hemotaksu leukocita; aktiviranjem makrofaga, neutrofila, trombocita, mastociti i endotelijalne ćelije; i povećanje vaskularne permeabilnosti, citolize i oštećenje tkiva.
[0004] Komplement C5a je jedan od najmoćnjih prozapaljenskih posrednika sistema komplementa. (Anafilaktički C5a peptid je 100 puta jači, na molarnoj bazi, u pobuđivanju zapaljenskih odgovora od C3a.) C5a aktivirani oblik C5 (190 kD, molekulska težina). C5a je prisuta u humanom serumu u koncentraciji od oko 80 µg/ml (Kohler, P. F. et al., J. Immunol.99: 1211-1216 (1967)). Sastoji seo od dva polipeptnidna lanca, α i β, sa približnih molekulskih težina od 115 kD i 75 kD (Tack, B. F. et al., Biochemistry 18: 1490-1497 (1979)). Biosintetisan kao jednolančani promolekul, C5 je enzimatski razdeljen na sve dvolančane strukture tokom procesuiranja i sekrecije. Nakon deljenja, dva lanca su međusobno povezana najmanje jednom disulfidnom vezom kao i nekovalentnim interakcijama (Ooi, Y. M. et al., J. Immunol.124: 2494-2498(1980)).
[0005] C5 se tokom aktivacije putanje komplementa cepa na fragmenete C5a i C5b. Enzimi konvertaze koji su odgovorni za aktivaciju C5 su multipodjedinični kompleksi C4b, C2a i C3b za klasičnu putanju i kompleksi (C3b)2, Bb i P za alternativnu putanju (Goldlust, M. B. et al., J. Immunol. 113: 998-1007 (1974); Schreiber, R. D. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3948-3952 (1978)). C5 je aktiviran otcepljenjima na položaju 74-75 (Arg-Leu) u α-lancu. Nakon aktivacije, oslobođen je peptid C5a od 11.2 kD, 74 amino kiseline sa amino-terminalnog dela α-lanca. Oba C5a i C3a su snažni stimulatori neutrofila i monocita (Schindler, R. et al., Blood 76: 1631-1638 (1990); Haeffner-Cavaillon, N. et al., J. Immunol. 138: 794-700 (1987); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol.20: 253-257 (1990)).
[0006] Pored svojih anafilatoksičnih osobina, C5a indukuje hemotaksičnu migraciju neutrofila (Ward, P. A. et al., J. Immunol. 102: 93-99 (1969)), eozinofila (Kay, A. B. et al., Immunol. 24: 969-976 (1973)), bazofila (Lett-Brown, M. A. et al., J. Immunol.117: 246-2521976)) i monocita (Snyderman, R. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 138: 387-390 1971)). C5a i C5b-9 aktiviraju endotelne ćelije da eksprimiraju adhezione molekule koji su bitni za sekvestraciju aktiviranih leukocita, koji posreduju u inflamaciji tkiva prilikom povreda/oštećenja (Foreman, K. E. et al., J. Clin. Invest. 94: 1147-1155 (1994); Foreman, K. E. et al., Inflammation 20: 1-9 (1996); Rollins, S. A. et al., Transplantation 69: 1959-1967 (2000)). C5a takođe posreduje u inflamatornim reakcijama izazivanjem kontrakcije glatkih mišića, povećavajući vaskularni permeabilitet, indukujući degranulaciju bazofila i mastocita i indukcijom oslobađanja lizozomalnih proteaza i oksidativnih solobodnih radikala (Gerard, C. et al., Ann. Rev. Immunol. 12: 775-808 (1994)).Dalje, C5a modulira ekspresiju gena hepatične akutne faze i povećava ukupni imunski odgovor povećanjem stvaranja TNF-a, IL-1-β, IL-6, IL-8, prostaglandina i leukotriena (Lambris, J. D. et al., In: The Human Complement System in Health and Disease, Volanakis, J. E. ed., Marcel Dekker, New York, pp.83-118).
[0007] Smatra se da su anafilaktički i hemotaktički efekti C5a posredovani svojim interakcijama sa C5a receptorom. Humani C5a receptor (C5aR) je 52 kD membranski vezan receptor spregnut za G proteinom i eksprimiran je na neutrofilima, monocitim, bazofilima, eozinofilima, hepatocitima, glatkim mišićima pluća i endotelnim ćelijama i glomerularnom tkivu bubrega (Van-Epps, D. E. et al., J. Immunol.132: 2862-2867 (1984); Haviland, D. L. et al., J. Immunol. 154:1861-1869 (1995); Wetsel, R. A., Immunol. Leff. 44: 183-187 (1995); Buchner, R. R. et al., J. Immunol. 155: 308-315 (1995); Chenoweth, D. E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3943-3947 (1978); Zwirner, J. et al., Mol. Immunol. 36:877-884 (1999)). Mesto vezivanja liganda C5aR je kompleks i sastoji se od najmanje dva fizički odvojiva vezujuća domena. Jedan vezuje C5a amino terminus (amino kiseline 1-20) i disulfidno-vezano jezgro (amino kiseline 21-61), dok drugi vezuje C5a karboksi-terminalni kraj (amino kiseline 62-74) (Wetsel, R. A., Curr. Opin. Immunol.7: 48-53 (1995)).
[0008] C5a ima važne uloge u inflamacijama i povredi/oštećenju tkiva. U kardiopulmonarnom bajpasu i hemodijalizi, C5a je formiran kao rezultat aktivacije alternativne putanje komplementa kada ljudska krv stupi u kontakt sa veštačkom površinom aparata za vantelesni krvotok (srce-pluća mašina) ili aparata za dijalizu (Howard, R. J. et al., Arch. Surg. 123: 1496-1501 (1988); Kirklin, J. K. et al., J. Kardiovask. Surg. 86: 845-857 (1983); Craddock, P. R. et al., N. Engl. J. Med. 296: 769-774 (1977)). C5a izaziva povećanu kapilarnuu permeabilinost i edem, bronhokonstrikciju, pulmonarnu vazokonstrikciju, aktivaciju leukocita i trombocita i infiltraciju u tkiva, posebno u pluća (Czermak, B. J. et al., J. Leukoc. Biol. 64: 40-48 (1998)).
Administracijom anti-C5a monoklonalnog antitela pokazano je da dolazi do kardiopulmonarnog bjapasa i koronarnu endotelnu disfunkciju izazvanu kardioplegijom (Tofukuji, M. et al., J. Thorac. Kardiovask. Surg. 116: 1060-1068 (1998)).
[0009] C5a je takođe uključen u akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), hroničnu opstruktivnubolest pluća (COPD) i multiorgansko zatajenje (MOF) (Hack, C. E. et al., Am. J. Med. 1989: 86: 20-26; Hammerschmidt DE et al. Lancet 1980; 1: 947-949; Heideman M. et al. J. Trauma 1984; 4: 1038-1043; Marc, MM, et al., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 2004: 31: 216-219). C5a povećava proizvodnju monocita dva važna proinflamatorna citokina, TNF-α i IL-1. Pokazano je da C5a takođe ima važnu ulogu u razvoju oštećenja tkiva, a posebno pulmonarnog oštećenja, na životinjskom modelu septičnog šoka (Smedegard G et al. Am. J. Pathol. 1989; 135: 489-497; Markus, S., et al., FASEB Journal (2001), 15: 568-570). Na modelu sepse korišćenjem pacova, svinja i ne-humanih primata, anti-C5a antitela administrirana životinjama pre tretmana endotoksinom ili E. coli dovela su do povećanja oštećenja tkiva, kao i smanjene proizvodnje IL-6 (Smedegard, G. et al., Am. J. Pathol. 135: 489-497 (1989); Hopken, U. et al., Eur. J. Immunol. 26: 1103-1109 (1996); Stevens, J. H. et al., J Clin. Invest. 77: 1812-1816 (1986)). Još važnije, blokada ili C5a sa anti-C5a poiklonalnim antitelima je pokazlala značajno bolji stepen preživljavanja na modelu sepse cekalne ligacije/punkture na pacovima (Czermak, B.J. et al., Nat. Med. 5: 788-792 (1999)). Оvaj model deli brojne aspkete kliničke manifestacije sepse kod ljudi. (Parker, S.J. et al., Br. J. Surg.
88: 22-30 (2001)). U istim modelima sepse, pokazano je da anti-C5a inhibiraju apoptozu timocita (Guo, R.F. et al., J. Clin. Invest. 106: 1271-1280 (2000)) i sprečavaju MOF (Huber-Lang, M. et al., J. Immunol.166: 1193-1199 (2001)). Anti-C5a antitela su se takođe pokazala kao zaštitna u modelu oštećenja pluća kobra otrov faktorom (CVF) kod pacova i oštećenja pluća posredovana imunskim kompleksom (Mulligan, M. S. et al. J. Clin. Invest. 98: 503-512 (1996)). Važnost C5a uoštećenju pluća posredovanog imunskim kompleksom je kasnije potvrđena kod miševa (Bozic, C. R. et al., Science 26: 1103-1109 (1996)).
[0010] Nađeno je da je C5a glavni posrednik u ishemijsko-reperfuzionom oštećenju miokarda. Deplecija komplementa smanjila je obim infarkta miokarda kod miševa (Weisman, H. F. et al., Science 249: 146-151 (1990)) i tretman anti-C5a antitelima umanjio je ishemijsko-reperfuziono šotećenje zadnjih ekstremiteta na modelu pacova (Bless, N. M. et al., Am. J. Physiol.
276: L57-L63 (1999)). Reperfuziona povreda tokom infarkta miokarda takođe je značajnom smanjena kod svinja koje su ponovo tretirane monoklonalnim anti-C5a IgG (Amsterdam, E. A. et al., Am. J. Physiol. 268:H448-H457 (1995)). Rekombinantni human antagonist C5aR smanjuje obim infarkta na svinjskom modelu hirurške revaskularizacije (Riley, R. D. et al., J. Thorac. Kardiovask. Surg.120: 350-358 (2000)).
[0011] Neutrofili vođeni sa C5a takođe doprinose brojnim buloznim poremećajima(npr., bulozni pemfigoid, pemfigus vulgaris i pemfigus foliaceus). Ovo su hronični inflamatroni poremećaji koji se ponovo vraćaju, a koji su klinički okarakterisni sterilnim plikovima koji se javljaju u subepidermalnom prostoru kože i sluzokože. Dok se za antitela na keratinocite locirana na kutanim bazalnim membranama veruje da leže u osnovi odvajanja epidermalnih bazalnih keratinocita od donje bazalne membrane, plikovi su takođe okarakterisani akumulacijom neutrofila u gornjim dermalnim slojevima i unutar šupljina plikova. U eksperimentalnim modelima redukcija neutrofila ili odsustvo komplementa (ceo ili C5-selektivan) može da inhibira stvaranje subepidermalnih plikova, čak i u prisustvu visokih titara auto-antitela.
[0012] Nivoi komplementa su povišeni kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (Jose, P. J. et al., Ann. Rheum. Dis. 49: 747-752 (1990); Grant, E.P., et al., J. of Exp. Med., 196(11): 1461-1471, (2002)), lupusnim nefritisom (Bao, L., et al., Eur. J. of Immunol., 35(8), 2496-2506, (2005)) i sistemskim eritematoznim lupusom (SLE) (Porcel, J. M. et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 74: 283-288 (1995)). Nivoi C5a su u korelaciji sa težinom bolesnog stanja. Artritis indukovan kolagenom kod miševa i pacova nalik je reumatoidnom artritisnom oboljenju kod ljudi. Miševi deficijentni u C5a receptoru pokazuju potpunu zaštitu od artritisa indukovanu injekcijom monoklonalnog anti-kolagena Abs (Banda, N.K., et al., J. of Immunol., 2003, 171: 2109-2115). Shodno ovom, inhibicija C5a i/ili C5a receptora (C5aR) može da bude korisna u lečeneju ovih hroničnih bolesti.
[0013] Pretpostavlja se da se sistem komplementa aktivira kod pacijenata sa inflamatornom bolesti creva (engl. IBD) i smatralo se da igra ulogu u patogenezi bolesti. Aktivirani proizvodi komplementa su nađeni na luminalnoj povrišini epitelnih ćelija (epitelni list), kao i u mišićnom listu (muscularis mucosa) i submukoznim krvnim sudovima kod IBD pacijenata (Woodruff, T.M., et al., J of Immunol, 2003, 171: 5514-5520).
[0014] Eksprimovanje C5aR je regulisano naviše na reaktivnim astrocitima, mikroglijama i endotelnim ćelijama u centralnom nervonom sistemu, pod upalom, kod ljudi (Gasque, P. et al., Am. J. Pathol. 150: 31-41 (1997)). C5a može da bude uključen u neurodegenerativne bolesti, kao što je Alchajmerova bolest (Mukherjee, P. et al., J. Neuroimmunol. 105: 124-130 (2000); O'Barr, S. et al., J. Neuroimmunol. (2000) 105: 87-94; Farkas, I., et al. J. Immunol. (2003) 170:5764-5771), Parkinsonova bolest, Pick-ova bolest i prenosiva sunđerasta forma encefalopatije. Aktivacija neuronskih C5aR može da indukuje apoptozu (Farkas I et al. J. Physiol. 1998; 507: 679-687). Prema tome, inhibicija C5a i/ili C5aR takođe može da bude korisna u lečenju neurodegenerativnih bolesti.
[0015] Postoji evidenacija o tome da proizvodnja C5a pogoršava inflamaciju povezanu sa atopičnim dermatitisom (Neuber, K., et al., Immunology 73:83-87, (1991) i hroničnom urtikarijom (Kaplan, A.P., J. Allergy Clin. Immunol.
114; 465-474, (2004).
[0016] Poznato je da je psorijaza, T-ćelijski posredovana bolest (Gottlieb, E. L. et al., Nat. Med. 1: 442-447 (1995)). Međutim, neutrofili i mastosciti mogu da budu uključeni u patogenezu bolesti (Terui, T. et al., Exp. Dermatol. 9: 1-10; 2000); Werfel, T. et al., Arch. Dermatol. Res. 289: 83-86 (1997)). Akumulacija neutrofila pod površinskim slojem epiderma je zapažena u oblastima psorijaznih plakova pod visokom upalom i ekstrakti psorijaznih lezija (ljuspanje) sadrže izuzetno povišene nivoe C5a i ispoljavaju snažnu hemotaktičku aktivnost ka neutrofilima, efekat koji se može inhibirati dodatkom C5a antitela. T ćelije i neutrofli su hemoatraktovani od strane C5a (Nataf, S. et al., J. Immunol. 162: 4018-4023 (1999); Tsuji, R. F. et al., J. Immunol. 165: 1588-1598 (2000); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol.20: 253-257 (1990)). Dodatna ekspresija C5aR je prikazana u plazmacitoidnim dendritičnim ćelijama (pDC) izolovanim iz lezija kutanog eritematoznog lupusa i za ove ćelije je pokazano da pokazuju hemotactično ponašanje prema C5a, ukazujući na to da blokada C5aR na pDC može da bude efikasna u smanjenju infiltracije pDC u kožu pod upalom kod SLE i psorijaze. Prema tome, C5a može da bude važan terapeutski cilja za lečenje psorijaze.
[0017] Imunski kompleksi (engl. IC) koji sadrže munoglobulin doprinose patofiziologiji u brojnim autoiminskim bolestima, kao što je sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis, Sjogren-ova bolest, Goodpasture-ov sindrom i hipersenztivni pneumonitis (Madaio, M. P., Semin. Nefrol.19: 48-56 (1999); Korganow, A. S. et al., Immunity 10: 451-459 (1999); Bolten, W. K., Kidney Int. 50: 1754-1760 (1996); Ando, M. et al., Curr Opin. Pulm. Med. 3: 391-399 (1997)). Ove bolesti su veoma raznolike i generalno zahvataju jedan ili više od sledećih organa: kožu, krvne sudove, zglobove, bubrege, srce, pluća, nervni sistem i jetru (uključujući cirozu i fibrozu jetre). Klasični životinjski model za inflamatorni odgovor u ovim IC bolestima je Arthus-ova reakcija, koju sačinjavaju infiltracija polimorfonuklearnih ćelija, hemoragija i eksudacija plazme (Arthus, M., C.R. Soc. Biol.55: 817-824 (1903)). Nedavna ispitivanja pokazuju da su miševi deficijentni u C5aR zaštićeni od oštećenja tkiva izazvanog sa IC (Kohl, J. et al., Mol. Immunol. 36: 893-903 (1999); Baumann, U. et al., J. Immunol. 164: 1065-1070 (2000)). Rezultati su konzistentni sa zapažanjim da mali peptidni anti-C5aR antagonist inhibira inflamatroni odgovor izazvan depozicijom IC (Strachan, A. J. et al., J. Immunol. 164: 6560-6565 (2000)). Zajedno sa svojim receptorom, C5a igra važnu ulogu u patogenezi IC bolesti. Inhibitori C5a i C5aR mogu da budu korisni u lečenju ovih bolesti.
Opis stanja tehnike:
[0018] Tek su nedavno u literaturi (npr., Sumichika, H., et al., J. Biol. Chem. (2002), 277, 49403-49407) opisani ne-peptidno bazirani antagonisti C5a receptora. Za ne-peptidno bazirane antagoniste C5a receptora objavljeno je da su efikasni u lečenju endotoksičnog šoka kod pacova (Stracham, A.J., et al., J. of Immunol. (2000), 164(12): 6560-6565); i za lečenje IBD na modelu pacova (Woodruff, T.M., et al., J of Immunol, 2003, 171: 5514-5520). Takođe je Neurogen Corporation opisala i ne-peptidno bazirani modulatori C5a receptora u patentnoj literaturi (npr. WO2004/043925, WO2004/018460, WO2005/007087, WO03/082826, WO03/08828, WO02/49993, WO03/084524); Dompe S.P.A. (WO02/029187); i The University of Queenland (WO2004/100975).
WO2010/075257 objavljena 1 jula 2010, opisuje supstituisane piperidine kao modulatore C5a receptora. WO2007/051062 opisuje supstituisane dihidropiridine koji su modulatori C5a receptora
[0019] Postoji značajan eksperimantelni dokaz u literaturi koji implicira povišene nivoe C5a sa brojnim bolestima i poremećajima, posebno kod autoimunskih i zapaljenski bolesti i poremećaja. Tako, u tehnici postoji potreba za novim malim organskim molekulima modulatora, npr., agonistima, poželjno antagonistima, parcijalnim agonistima C5a receptora (C5aR) koji su korisni u inhibiciji patogenih događaja, npr., hemotakse, povezane sa povišenim nivoima aktivnostim anafilatoksina. Predmetni pronalazak ispunjava ovu i ostale potrebe.
Kratak opis pronalaska
[0020] Opisana su jedinjenja formule:
i farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i njihove rotomere; gde
C<1>je odabran iz grupe koju čine aril i heteroaril, gde heteroaril grupa ima 1-3 heteroatoma kao članove prstena odabrana od N, O i S; i gde su date aril i heteroaril grupe po izboru supstituisane sa 1 so 3 R<1>supstituenta;
C<2>je odabran iz grupe koju čine aril i heteroaril, gde heteroaril grupa sadrži 1-3 heteroatoma kao članova prstena odabrana od N, O i S; i gde su ove aril i heteroaril grupe po izboru supstituisane sa 1 do 3 R<2>supstituenta;
C<3>je odabran iz grupe koju čine C1 8alkil ili heteroalkil, C3 8cikloalkil, C3 8cikloalkil-C1 4alkil, aril, aril-C1 4alkil, heteroaril, heteroaril-C1 4alkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkil-C1 4alkilgde heterocikloalkil grupa ili njen deo ima 1-3 heteroatoma odabrana od N, O i S i gde heteroaril grupa sadrži 1-3 heteroatoma kao članove prstena odabrane od N, O i S i svaki C<3>je po izboru supstituisan sa 1-3 R<3>supstituenta;
svaki R<1>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN, -R<c>, -CO2R<a>-CONR<a>R<b>, -C(O)R<a>, -OC(O)NR<a>R<b>, -NR<b>C(O)R<a>, -NRbC(O)2R<c>, -NR<a>-C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>R<b>, -OR<a>, and -S(O)2NR<a>R<b>; gde je svaki od R<a>i R<b>nezavisno odabran od vodonika, C1 8alkila i C1
8haloalkila ili kada su vezani za isti atom azota mogu da se kombinuju sa atomom azota i obrazovati tako peto- ili šesto-člani prsten sa 0 do 2 dodatna heteroatoma u prstenu odabrana od N, O ili S i po izboru je supstituisan sa jednim ili dva okso; svaki R<c>je nezavisno odabran iz grupe koju čine C1 8alkil ili heteroalkil, C1 8haloalkil, C3 6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril i gde su alifatični i ciklični delovi R<a>, R<b>i R<c>po izboru dalje supstituisani sa jedan do tri halogena, hidroksi, metil, amino, alkilamino i dialkilamino grupe; i po izboru kada su dva R<1>supstituenta na susednim atomima, kombinovana tako da obrazuju kondenzovan peto- ili šesto-člani karbocikličan ili heterocikličan prsten;
svaki R<2>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, -CN,-NO2, -R<f>, -CO2R<d>, -CONR<d>R<e>, -C(O)R<d>, -OC(O)NR<d>R<e>, -NR<e>C(O)R<d>, -NR<e>C(O)2R<f>, -NR<d>C(O)NR<d>R<e>, -NR<d>C(O)NR<d>R<e>, -NR<d>R<e>, -OR<d>i -S(O)2NR<d>R<e>; gde je svaki R<d>i R<e>nezavisno odabran od vodonika, C1 8alkila i C1 8haloalkila, ili kada su vezani za isti atom azota mogu da se kombinuju tako da obrazuju peto- ili šesto-člani prsten sa 0 do 2 dodatna heteroatoma kao članove u prstenu odabrana od N, O ili S, i po izboru je supstituisan sa jednim ili dva okso; svaki R<f>je nezavisno odabran iz grupe koju čine C1 8alkil ili heteroalkil, C1 8haloalkil, C3 6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril i gde su alifatični i ciklični delovi R<d>, R<e>i R<f>po izboru dalje supstituisani sa jedan do tri halogena, hidroksi, metil, amino, alkilamino i dialkilamino grupe, i po izboru kada su dve R<2>grupe na susednim atomima, kombinovane su tako da obrazuju peto- ili –šesto-člani prsten;
svaki R<3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen,-CN, -R , -CO2R<g>, -CONR<g>R<h>, -C(O)R<g>, -C(O)R , -OC(O)NR<g>R<h>, -NR<h>C(O)R<g>, -NR<h>CO2R , -NR<g>C(O)NR<g>R<h>, -NR<g>R<h>, -OR<g>, -OR<j>, -S(O)2NR<g>R<h>, -X<4>-R<j>, -NH-X<4>-R<j>, -O-X<4>-R<j>, -X<4>-NR<g>R<h>, -X<4>-NHR<j>, -X<4>-CONR<g>R<h>, -X<4>-NR<h>C(O)R<g>, -X<4>-CO2R<g>, -O-X<4>-CO2R<g>, -NH- X<4>-CO2R<g>, -X<4>-NR<h>CO2R , -O-X<4>-NR<h>CO2R , -NHR<j>i -NHCH2R<j>, gde X<4>je C1 4alkilen; svaki R<g>i R<h>je nezavisno odabran od vodonika, C1 8alkila ili heteroalkila, C3
6cikloalkila i C1 8haloalkila ili kad je vezan za isti atom azota može se kombinovati sa atomom azota tako da obrazuje četvoro-, peto- ili šestočlani prsten sa 0 do 2 dodatna heteroatoma kao članova prstena odabrana od N, O i S i po izboru je supstituisan sa jedan ili dva okso; svaki R<1>je nezavisno odabran iz grupe koju čine C1 8alkil ili heteroalkil, C1 8haloalkil, C3 6cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril; i svaki R<j>je odabran iz grupe koju čine C3 6cikloalkil, imidazolil, pirimidinil, pirolinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil i S,S-dioksotetrahidropiranil, gde su alifatični i ciklični delovi R<g>, R<h>, R<1>i R<j>po izboru dalje supstituisani sa jednom do tri halogena, metil, CF3, hidroksi, C1-4alkoksi, C1-4alkoksi-C1-4alkil, -C(O)O- C1-8alkil, amino, alkilamino i dialkilamino grupe, i i po izboru kada su dve R<3>grupe na susednim atomima, kombinuju se tako da obrazuju peto- ili šesto-člani prsten;
X je vodonik ili CH3. Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja kao što je definisano u zahtevima.
[0021] Pored jedinjenja koja su ovde opisana, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više od ovih jedinjenja, kao i jedinjenja za upotrebu u terapeutskim metodama, prvenstveno za lečenje bolesti povezanih sa signalnom aktivnošću C5a.
[0022] Metode su opisane za dijagnozu bolesti kod pojedinaca. U ovim metodama, data jedinjenja su administrirana subjektu, u obeležnom obliku, nakon čega su subjekti podvrgnuti medicinskoj dijagnostici da bi se odredilo prisustvo C5aR ili njegovo odsustvo. U srodnim aspektima, metoda dijagnoze bolesti je izvedena kontaktom uzorka tkiva ili krvi sa obeleženim jedinjenjem kao što je ovde dato i određivanje prisustva, odsustva ili količine C5aR u uzorku.
Kratak opis crteža
[0023] Slika 1 predstavlja strukture i aktivnost za reprezentativna jedinjenja predmetnog pronalaska. Jedinjenja su pripremljena prema metodama opisanim u daljem tekstu, kao i prema metodama opisanim u Primerima.
Detaljan opis pronalaska
I. Skraćenice i definicije
[0024] Izraz "alkil", sâm ili kao deo drugog supstituenta, označava, osim ako je drugačije naznačeno, prav ili razgranat lanac ugljovodoničnog radikala, sa naznačenim brojem atoma ugljenika (tj. C1 8označava jedan do osam ugljenika). Primeri alkil grupa su npr. metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, tbutil, izobutil, sek-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil i n-oktil. Izraz "alkil" u svom najširem smislu takođe obuhvata one nezasićene grupe poput alkenil i alkinil grupa. Izraz "alkenil" odnosi se na nezasićenu alkil grupu sa jednom ili više dvostrukih veza. Slično, izraz "alkinil" odnosi se na nezasićenu alkil grupu sa jednom ili više trostrukih veza. Primeri ovakvih nezasićenih alkil grupa uključuju vinil, 2-propenil, krotil, 2-izopentenil, 2-(butadienil), 2,4-pentadienil, 3-(1,4-pentadienil), etinil, 1- i 3-propinil, 3-butinil i visoko homologe i izomere. Izraz "cikloalkil" odnosi se na ugljovodonične prstenove sa naznačenim brojem atoma u prstenu (npr., C3 6cikloalkil) i koji su potpuno zasićeni ili imaju ne više od jedne dvostruje veze imeđu temena na prstenovima. "Cikloalkil" takođe se odnosi na biciklični i policiklični ugljovodonični prsten kao što je, na primer, biciklo[2.2.1]heptan ili biciklo[2.2.2]oktan. Izraz "heterocikloalkil" se odnosi na cikloalkil grupu koja sadrži jedan do pet heteroatoma odabranih od N, O i S, pri čemu su atomi azota i sumpora po izboru oksidovani i atomi azota su po izboru kvaternerni. Heterocikloalkil može da bude monocikličan, bicikličan ili policikličan prstenasti sistem. Neograniavajući primeri heterocikloalkil grupa su npr., pirolidin, imidazolidin, pirazolidin, butirolaktam, valerolaktam, imidazolidinon, hidantoin, dioksolan, ftalimid, piperidin, 1,4-dioksan, morfolin, tiomorfolin, tiomorfolin-S-oksid, tiomorfolin-S,S-oksid, piperazin, piran, piridon, 3-pirolin, tiopiran, piron, tetrahidrofuran, tetrhidrotiofen i hinuklidin. Heterocikloalkil grupa može da bude vezana za ostatak molekula preko ugljenika ili heteroatoma u prstenu.
[0025] Izraz "alkilen" sâm ili kao deo drugog supstituenta označava dvovalentan radikal izveden od alkana, kao na primer -CH2CH2CH2CH2. Obično, alkil (ili alkilen) grupa će iamti od 1 do 24 atoma ugljenika, pri čemu su grupama od 10 ili manjim brojem atom ugljenika daje prednost u predmetnom pronalasku. "Niži alkil" ili "niži alkilen" je alkil ili alkilen grupa sa kraćim lancem, generalno sa četiri ili manje atoma ugljenika. Slično, "alkenilen" i "alkinilen" se odnosi na nezasićene oblike "alkilena" sa dvostrukim ili trostrukim vezama.
[0026] Izraz "heteroalkil," sâm ili u kombinaciji sa drugim izrazom, predstavlja, osim ako je drugačije naznačeno, stabilnog pravog ili razgranatog lanca ili cikličnog ugljovodoničnog radikala ili njihovu kombinaciju, koja se sastoji od naznačenog broja atoma ugljenika i jedan do tri heteroatom odabrana iz grupe koju čine O, N, Si i S i gde atomi azota i sumpora mogu po izboru da budu oksidovani i heteroatom azot može po izboru da bude kvaternaran. Heteroatom(i) O, N i S mogu da zauzmu položaj na unutrašnjoj strani heteroalkil grupe. Heteroatom Si može da zauzme bilo koji položaj na heteroalkil grupi, uključujući položaj na kojem je alkil grupa vezana za ostatak molekula. Primeri obuhvataju -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3i -CH=CH-N(CH3)-CH3. Do dva heteroatoma mogu da budu jedan za drugim, kao, na primer, -CH2-NH-OCH3i -CH2-O-Si(CH3)3. Slično, izrazi "heteroalkenil" i "heteroalkinil" sâmi ili u komabinaciji sa drugim izrazima, označavaju, osim ako je drugačije naznačeno, alkenil grupu ili alkinil grupu, koja sadrži naznačen broj atoma ugljenika i ima jedan do tri heteroatoma odabrana iz grupe koju čine O, N, Si i S i pri čemu atomi azota i sumora mogu izboru da budu oksidovani i heteratom azot može po izboru da bude kvaternaran. Heteroatom(i) O, N i S mogu da zauzmu položaj na unutrašnjoj strani heteroalkil grupe.
[0027] Izraz "heteroalkilen" sâm ili u kao deo drugog supstituenta označava dvovalentan radikal, zasićen ili nezasićen ili polinezasićen, izveden iz heteroalkila, kao na primer, -CH2-CH2-S-CH2CH2- i -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2- i -S-CH2-C≡C-. Za heteroalkilen grupe, heteroatomi mogu da zauzmu bilo koji ili oba kraja lanca (npr., alkilenoksi, alkilendioksi, alkilenamino ili alkilendiamino).
[0028] Izrazi "alkoksi," "alkilamino" i "alkiltio" (ili tioalkoksi) koriste se u svom konvencionalnom smislu i odnose se na one alkil grupe koje su vezane za ostatak molekula preko atoma kiseonika, amino grupe ili atoma sumpora. Dodatno, za dialkilamino grupe, alkil delovi mogu da budu isti ili različiti i mogu se kombinovati tako da obrazuju 3-7 člani prsten sa atomom azota za svaki za koji su vezani. Prema tome, grupa predstavljena kao -NR<a>R<b>obuhvata npr. piperidinil, pirolidinil, morfolinil i azetidinil.
[0029] Izrazi "halo" ili "halogen," sâmi ili kao deo drugog supstituenta, označava, ozim ako je frugačije naznačeno, atom fluora, hlora, brom ili joda. Dodatno, izrazi popu "haloalkil," označavaju monohaloalkil i polihaloalkil. Na primer, izraz "C1 4haloalkil" se odnosi na npr. trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 4-hlorbutil i 3-brompropil.
[0030] Izraz "aril" označava, osim ako je drugačije naznačeno, polinezasićenu, obično aromatičnu, ugljovodoničnu grupu koja može da bude jedan prsten ili više prstenova (do tri pristen) koji su kondenzovani ili vezani kovalentno. Izraz "heteroaril" odnosi se na aril grupe (ili prstenove) koji sadrže jedan do pet heteroatoma odabrana od N, O i S, gde su atomi azota i sumpora po izboru oksidovani, a atomi azota po izboru mogu da budu kvaternarani. Heteroaril grupa može da bude vezana za ostatak molekula preko heteroatoma. Neograničavajući primeri aril grupa uključuju fenil, naftil i bifenil, dok neograničavajući primeri heteroaril grupa uključuju piridil, piridazinil, pirazinil, pirimindinil, triazinil, hinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalaziniil, benzotriazinil, purinil, benzimidazolil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzisoksazolil, izobenzofuril, izoindolil, indolizinil, benzotriazinil, tienopiridinil, tienopirimidinil, pirazolopirimidinil, imidazopiridine, benzotiaksolil, benzofuranil, benzotienil, indolil, hinolil, izohinolil, izotiazolil, pirazolil, indazolil, pteridinil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, pirolil, tiazolil, furil i tienil. Supstituenti za svaki od prethodno datih aril i heteroaril prstenastih sistema odabrani su iz grupe prihvatljivih supstituenat koji su opisani u daljem tekstu.
[0031] Radi pojašenjenja, izraz "aril" kada se koristi u kombinaciji sa drugim izrazima (npr., ariloksi, ariltioksi, arilalkil) obuhvata aril i heteroaril prstenove kao što je prethodno definisano. Tako, izraz "arilalkil" obuvhata one radikale u kojima je aril grupa vezana za alkil grupu (npr., benzil, fenetil ili piridilmetil).
[0032] Prethodno dati izrazi (npr., "alkil," "aril" i "heteroaril"), u nekim realizacijama, obuvatiće oba oblika naznačenog radiala: supstituisan i nesupstituisan oblik. Poželjni supstituenti za svaki tip radikala dati su u daljem tekstu. Radi pojašenjenja, izrazi aril i heteroaril odnosiće se na supstituisane ili nesupstituisane verzije kao što je dato u daljem tekstu, dok se izraz "alkil" i srodni alifatični radikali odnosi na nesupstituisanu verziju, osim ako je naznačeno da je supstituisan.
[0033] Supstituenti za alkil radikale (uključujući one grupe koje često označavamo kao alkilen, alkenil, alkinil i cikloalkil) mogu da budu različite grupe odabrane od : -halogena, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN i -NO2u broju koji se kreće od nula do (2 m'+1), gde m' je ukupan broj atoma ugljenika u ovim radikalima. Svaki od R', R" i R" nezavisno, odnose se na vodonik, nesupstituisani C1 8alkil, nesupstituisani heteroalkil, nesupstituisani aril, aril supstituisan sa 1-3 halogena, nesupstituisan C1 8alkil, C1 8alkoksi ili C1 8tioalkoksi grupe ili nesupstituisane aril-C1 4alkil grupe. Kada su R' i R" vezani za isti atom azota, mogu se kombinovati sa atomom azota tako da obrazuju 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten. Na primer, -NR'R" označava 1-pirolidinil i 4-morfolinil. Izraz "acil" kao što je korišćen sâm ili kao deo druge grupe odnosi se na alkil radikal gde su dva supstitutenta na ugljeniku koji je najbliži mestu vezivanja za radika, zamenjen supstitutentom =O (npr., -C(O)CH3ili -C(O)CH2CH2OR').
[0034] Slično, supstituenti za aril i heteroaril grupe su različite i generalno su odabrane od: -halogena, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, perfluor(C1-C4)alkoksi i perfluoro(C1C4)alkil, u broju koji se kreće od nula do ukupnog broja otvorenih valenci na aromatičnom prstenastom sistemu; i gde R', R" i R"' su nezavisno odabrani od vodonika, C1 8alkila, C3 6cikloalkila, C2 8alkenila, C2 8alkinila, nesupstituisanog arila i heteroarila, (nesupstituisanog aril)-C1 4alkila i nesupstituisanog ariloksi-C1 4alkila. Drugi pogodni supstituenti obuhvataju svaki od prethodno navedenih aril supstituenata vezanih za atom u prstenu alkilenskim lancem sa 1-4 atoma ugljenika.
[0035] Dva od supstituenata na susednim atomima aril ili heteroaril prstena mogu da bubu, po izboru, zamenjeni supstituentom formule -T-C(O)-(CH2)q-U-, gde su T i U nezavisno -NH-, -O-, -CH2- ili jednosgtruka veza i q je broj od 0 do 2. Alternativno, dva od supstituenata na susednim atomima na aril ili heteroaril prstenu mogu po izboru da budu zamenjeni supstituentom formule -A-(CH2)r-B-, gde A i B su nezavisno -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- ili jednostruka veza i r predstavlja broj od od 1 do 3. Jedna od jednostrukih veza u ovako formiranom novom prostenu može po izboru da bude zamenjena dvostrukom vezom. Alternativno, dva od supstituenata na susednim atomim arilnog ili heteroarilnog prstena mogu po izboru da budu zamenjena supstituentom formule -(CH2)s-X-(CH2)t-, gde s i t su nezaviso brojevi od 0 do 3 i X je -O-, -NR'-, -S-,-S(O)-, -S(O)2-, ili -S(O)2NR'-. Supstituent R' u -NR'- i -S(O)2NR'- je odabran od vodonika ili nesupstituisanog C1 6alkila.
[0036] Kao što je ovde korišćen, izraz "heteroatom" odnosi se na kiseonik (O), azot (N), sumpor (S) i silicijum (Si).
[0037] Izraz "jonska tećnost" odnosi se na bilo koju tečnost koja pretežno sadrži jone. Poželjno, u predmetnom pronalasku, "jonska tečnost" se odnosi na soli čije su tačke topljenja relativno niske (npr., ispod 250 °C). Primeri jonskih tečnosti obuhvataju, ali ne isključivo, 1-butil-3-metilimidazolium tetrafluoroborat, 1-heksil-3-metilimidazolium tetrafluoroborat, 1-oktil-3-metilimidazolium tetrafluoroborat, 1-nonil-3-metilimidazolium tetrafluoroborat, 1-decil-3-metilimidazolium tetrafluoroborat, 1-heksil-3-metilimidazolium heksafluorofosfat i 1-heksil-3-metilimidazolium bromid.
[0038] Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na soli aktivnih jedinjenja koja su pripremljena sa relativno netoksičnim kiselinama ili bazama, zavisno od specifičnih supstituenata koja se nalaze na jedinjenjima koja su ovde opisana. Kada jedinjenja predmetnog pronalaska sadrže relativno kisele funkcionalne grupe, adicione soli sa bazama se mogu dobiti reakcijom neutralnog oblika datih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene baze, bilo čiste ili u odgovarajućem inertnom rastvaraču. Primeri soli izvedenih od farmaceutski prihvatljivih neorganskih baza uključujući npr. aluminijum, amonijum, kalcijum, bakar, feri, fero, litijum, magnezijum, mangani, mangano, kalijum, natrijum i cink. Soli izvedene iz farmaceutski-prihvatljivih organskih baza uključuju soli primarnih, sekundardnih i tercijarnih amina, uključujući npr. supstituisane amine, ciklične amine, prirodne amine, kao što su npr., arginin, betain, kafein, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilenediamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperadin, poliaminska smola, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin i trometamin. Kada jedinjenja predmetnog pronalaska sadrže relativno bazne funkcionalne grupe, adicione soli kiselina se mogu dobiti reakcijom neturalnog oblika ovih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene kiseline, bilo čiste ili u odgovarajućem inertnom rastvaraču. Primeri farmaceutski prihvatljivih adicionih soli sa kiselinama uključuju one izvedene iz neorganskih kiselina, poput npr. hlorovodonične, bromovodonične, azotne, ugljene, monohidrogenkarbonske, fosforne, monobaznafosforna, dibaznafosforna, sumporna, monohhidrogensumporna, jodovonična ili fosforne kiselinekao i soli izvedene iz relativno netoksičnih organskih kiselina npr. sirćetna, propionska, izobuterna, malonska, benzoeva, ćilibrna, suberinska, fumarna, bademova, ftalna, benzensulfonska, ptolilsulfonska, limunska, vinska i metansulfonska. Takođe su obuhvaćene soli amino kiselina kao što je npr., arginat i soli organskih kiselina poput npr. glukuronske ili galaktunornske kiseline (videti, na primer, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Određena specifična jedinjenja predmetnog pronalaska sadrže i bazne i kisele funkcionalne grupe koje omogućavaju jedinjenjima da budu konvertovana u adicione soli bilo baze bilo kiseline.
[0039] Neutralni oblici jedinjenja mogu se regenerisati reakcijom soli sa bazom ili kiselinom i izolovanjem osnovnog molekula na uobičajeni način. Osnovni oblik jedinjenja razlikuje se od različitih oblika soli po određenim fizičkim svojstvima, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima, međutim soli su ekvivalenten osnovnom obliku jedinjenja za potrebe predmetnog pronalaska.
[0040] Prolekovi ovde opisanih jedinjenja su ona jedinjenja koja podležu hemijskim promenama pod fiziološkim uslovima dajući jedinjenja predmetnog pronalaska. Dodatno, prolekovi se mogu konvertovani u jedinjenja predmetnog pronalaska hemijskim ili biohemijskim metodama u ex vivo sredini. Na primer, prolekovi se mogu polako konvertovati u jedinjenja predmetnog pronalaska kada su postavljena u rezervoar za transdermalni flaster sa odgovarajućim enzimom ili hemijskim reagensom.
[0041] Određena jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da budu u nesolvatisanim kao i u solvatisanim oblicima, uključujući i hidratisane oblike. Generalno, solvatisani oblici su ekvivalentni nesolvatisanim oblicima i obuhvaćeni obimom pronalaska u obimom predmetnog pronalska. Određena jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da postoje u brojnim kristalnim i amorfnim oblicima. Generalno, svi fizički oblici su ekvivalenti za primene obuhvaćene predmetnim pronalaskom i obuhvaćeni su obimom predmetnog pronalaska.
[0042] Određena jedinjenja predmetnog pronalaska imaju asimetrične atome ugljenika (optičke centre) ili dvostruke veze; racemati, diastereomeri, geometrijski izomeri, regioizomeri i pojedinačni izomeri (npr., razdvojeni enantiomeri) su svi obuhvaćeni obimom predmetnog pronaska. Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu da sadrže izotope neuobičajenih proporcija atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji sadrže ova jedinjenja. Na primer, jedinjenja mogu da budu radioktivno obeleženi radioaktivnim izotopima, kao što u na primer tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I) ili ugljenik-14 (<14>C). Sve varijacije izotopa jedinjenja predmetnog pronalaska, bilo radioaktivne ili ne, obuhvaćene obimom predmetnog pronalaska. Na primer, jedinjenja se mogu pripremiti tako da se bilo koji broj atoma vodonika zameni izotopom deuterijumom (<2>H).
II. Jedinjenja
[0043] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili rotameri:
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje
[0044] Opisana su jedinjenja formule I koja imaju posebnu formulu Ia:
[0045] Takođe su opisana jedinjenja formule I koja imaju posebnu formulu Ic:
gde X<1>je odabrano iz grupe koju čine N, CH i CR<1>; indeks n je broj od 0 do 2; X<2>je odabran iz grupe koju čine N, CH i CR<2>; i indeks m je broj od 0 do 2.
[0046] Jedinjenja pronalaska formule I mogu da postoje u različitim diastereomernim oblicima, npr., supstituenti C<1>i C<2>u posebnim formulama Ia i Ic takođe mogu da budu cis ili trans jedan u odnosu na drugi. Kao što su ovde korišćeni, izrazi cis ili trans upotrebljeni su u svom uobičajenom smislu u hemiji, tj., upućuju na međusobne položaje supstituenata u odnosu na referentnu ravan, npr., dvostruku vezu ili prstenasti sistem, kao što je prstenasti sistem dekalinskog tipa ili hidrohinolonski prstenasti istem: u cis izomeru, supstituenti su sa iste strane referentne ravni, au trans izomeru supstituenti se nalaze na suprotnim stranama. Dodatni, različiti konformeri su razmatrani predmetnim pronalaskom, kao i različiti rotameri. Konformeri su konformacioni izomeri koji se mogu razlikovati po rotacijama oko jedne ili više σ veza. Rotameri su konformeri koji se razlikuju po rotaciji samo oko jednostruke σ veze.
Dobijanje jedinjenja
[0047] Prosečan stručnjak iz oblasti tehnike će odmah zapaziti da su dostupne različite metode za sintezu molekula opisanih u patentnim zahtevima. Generalno, korisne metode za sintezu jedinjenja datog u patentnim zahtevima sastoje se iz četiri dela, koji se modu izvesti bilo kojim redosledom: formiranje piperidinskog prstena, uvođenje sve amidne veze i uvođenje i/ili modifikacija funkcionalnih grupa na C<1>, C<2>i C<3>.
[0048] Nekoliko metoda za dobijanje jedinjenja čija se zaštita traži, ilustrovano je u daljem tekstu (jedn.1-6).
[0049] Jednačine 1-4 pokazuju da metode formiranja piperidinskog prstena. Kuplovanje na položaju 2 piridinskog prstena može da se izvede kuplovanjem posredstvom prelaznih metala kao što je dato na u jednačinama 1-2 ili adicijom organometalnih vrsta kao što su cinkati ili magnezijum soli , a koja je katalizovana metalom (jedn. 3). Nakon kuplovanja na položaju 2, hidrogenizacijom piridinskog prstena posredstvom prelaznih metala dobija se piperidinski prstenasti sistem (jedn. 1-3). Prema sledećoj metodi razrađen je prelazak β-amino kiselinu u piperidinski prsten kao što je opisano u jedn. 4. Prosečan stručnjak će odmah uvideti da se brojnim metodologijama sinteze dobijaju supstituisani piperidini, uključujući C-C ili C-N ciklizaciju acikličnih prekursora putem alkilovanja ili metatezom zatvaranja prstena. Relativna stereohemija će biti podešena različitim metodama, uključujući spoljašnju selektivnost tokom koraka hidrogenizacije. Aposlutna stereohemija se takođe može podesiti različitm metodama, upotrebom hiralnih liganada ili hiralnih pomoćnika, razdvajanjem hiralnih diasteroizomera, upotrebom hiralnih polaznih materijala ili klasičnom rezolucijom/razdvajanjem. Jedinjenja sa 2,3-trans stereohemijom mogu da imaju relativnu stereohemiju podešenu tokom formiranja piperidina ili se može izvesti epimerizacijom 2,3-cis piperidina kao što je ilustrovano u jedn. 5.
[0050] Acilovanje piperidinskog prstena opisano je u jednačini 6. U slučaju jedn. 6, X može da bude odabran od odgovarajuće grupe kao što je OH, Cl i F, ili od bilo koje grupe koja se sposoban da aktivira karbonil grupu za adiciju amina (npr, OSu, ili imidazol). Ova kuplovanja mogu se odvijati uz upotrebu neorganskih ili organskih baza, agenasa za aktivaciju kao što je HBTU i takođe katalizatora, posebno onih katalizatora koji su poznati u tehnici po tome što pomažu u stvaranju amidnih veza, kao što je DMAP, HOBT, itd. Odgovarajuća sredstva za kuplovanje uključuju karboksilnu kiselinu i piperidin, acil fluorid i amin itd. Prosečan stručnjak će prepoznati da postoje i druge moguće kombinacije koje će takođe dovesti do željenog proizvoda.
[0051] Prethodno opisani postupci su korišćeni za pripremanje jedinjenja pronalaska, od kojih su neki opisani u primerima.
[0052] Familija specifičnih jedinjenja od posebnog interesa su formule I, a čine je jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i rotameri, kao što je dato na Slici 1. Za jedinjenja na Slici 1, svaka veza na kojoj nije prikazan vezan atom ili grupa, označava metil grupu. Na primer,
III. Farmaceutske kompozicije
[0053] Pored prethodno opisanih jedinjenja, kompozicije za modulaciju aktivnosti C5a kod ljudi i životinja po pravilu bi sadržale farmaceutski nosač ili razblaživač/diluent.
[0054] Izraz "kompozicija" kao što je ovde upotrebljena obuhvata proizvod koji sadrži naznačene sastojke u određenim količinama, kao i bilo koj proizvod koji nastaje kao rezultat, direktno ili indirektno, kombinacije naznačenih sastojaka u određenim količinama. Pod "farmaceutski prihvatljiv" podrazumeva se nosač, razblaživač ili ekscipijens koji mora da bude kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i nije štetan za pacijenta koji ga prima.
[0055] Farmaceutska kompozicija za administraciju jedinjenja predmetnog pronalaska može pogodno da bude u jediničnom doznom obliku i može se pripremiti prema jednoj od metoda koji su poznati u farmaciji i u oblasti distribucije lekova. Sve metode obuhvataju korak dovođenja aktivnih sastojaka u asocijaciju sa nosačem koji sadrži jedan ili više dopunskih sastojaka. Generalno, farmaceutske kompozicije su pripremljene uniformnim i neposrednim dovođenjem aktivnog sastojka u asocijaciju sa tečnim nosačem ili fino podeljenim čvrstim nosačem ili sa oba i zatim, po potrebi, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju. U farmaceutskoj kompoziciji aktivno jedinjenje je prisutno u količini dovoljnoj da proizvede željeni efekat na proces ili stanje bolesti.
[0056] Farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivni sastojak mogu da budu u obliku koji je pogodan za oralnu upotrebu, na primer, kao tablete, pastile, lozengete, vodene ili uljane suspenzije, prah ili granule za dispergovanje, emulzije i one dobijene samoemulgovanjem kao što je opisano u U.S. Patentnoj prijavi 2002-0012680, tvrde ili meke kapsule, sirupi, eliksiri, rastvori, bukalni flasteri, oralni gel, žvakaća guma, tablete za žvakanje, efervescentni prah i efervescentne tablete. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu se pripremiti prema jednoj od poznatih metoda za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i ove kompozicije mogu da sadrže jedan ili više agenasa odabranih iz grupe koju čine zaslađivači, arome, boje, antioksidansi i konzervansi kako bi se dobili farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete koje sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijendom su pogodne za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi mogu da budu na primer, inertni razblaživači/diluenti, kao što je celuloza, silicijum dioksid, aluminijum oksid, kalcijum karbonat, natrijum karbonat, glukoza, manitol, sorbitol, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; agensi za granulaciju i raspadanje, na primer, kukuruzni skrob ili alginska kiselina; vezujući agensi, na primer PVP, celuloza, PEG, skrob, želatin ili akacija i sredstva za klizenje, na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu da budu neobložene ili obložene, enterično ili drugačije, poznatim tehnikama u cilju odlaganja raspadanja i apsropcije u gastrointestinalnom traktu i obezbeđuju kontinuirano dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, može se dodati materijal za odlaganje vremena, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat. Takođe mogu da budu obloženi tehnikama koje su opisane u U.S. Pat. Nos.4,256,108; 4,166,452; i 4,265,874 dajući osmotske terapeutske tablete za kontrolu oslobađanja.
[0057] Formulacije za oralnu upotrebu takođe mogu da budu u obliku tvrdih želatinskih kapsula gde je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim diluentom, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, polietilen glikoloom (PEG) različitih prosečnih veličina (npr., PEG400, PEG4000) i određenim surfaktantima kao što su kremofor ili rastvor ili kao meke želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljanim medijumom, na primer kikiriki uljem, tečnim parafinom, ili maslinovim uljem. Dodatno, emulzije se mogu pripremiti sa sastojcima koji nisu mešljivi sa vodom kao što su ulja i stabilizovane dodatkom površinski aktivnih sredstava kao što su npr. mono- ili di-digliceridi ili PEG estri.
[0058] Vodene suspenzije sadrže aktivne materijala u kombinaciji sa ekscipijensima pogodnim za dobijanje vodenih suspenzija. Ovi ekscipijensi su agensi za suspendovanje, na primer natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum alginat, polivinil-pirolidon, tragakant guma i akacija; sredstva dispergovanje ili okvašivaći mogu da budu prirodni fosfatidi, na primer lecitin, ili proizvodi kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer polioksietilen stearat ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa dugolančanim alifatičnim alkoholima, na primer heptadecaetilenoksiketanol, il iproizvodi kondenzacije etilene oksida sa pacijalnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat ili proizvodi kondenzacije etilene oksida sa parcijalnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije takođe mogu da sadrže jedan ili više konzervanasa, na primer etil, or n-propil, phidroksibenzoat, jedan ili više ageanasa za bojenje, jednu ili više aroma i jedan ili više zaslađivača, kao što je saharoza ili saharin.
[0059] Uljane suspenzije se mogu formulisati suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer arašidonskom ulju, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom uljuili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu da sadrže sredsrva za zgušnjavanje, na primer pčelinji vosak, čvrsti parafin ili cetil alkohol. Mogu se dodati i zaslađivači kao što su prethodno pomenuti i arome za dobijanje ukusnih oralnih preparata. Ove kompozicije se mogu konzervisati dodatkom antioksidansa kao što je askorbinska kiselina.
[0060] Prah za dispergovanje i granule pogodne za dobijanje vodene suspenzije dodatkom vode daje aktivni sastojak pomešan sa sredstvom za dispergovanje ili okvašivačem, sredstvo za suspendovanje i jedan ili više konzervanasa. Primeri pogodnih sredstava za dispergovanje ili okvašivači su već prethodno dati. Dodatni ekscipijensi, na primer zaslađivači, arome i boje, takođe mogu da budu prisutni.
[0061] Farmaceutske kompozicije pronalaska takođe mogu da budu u obliku emulzija ulja-u-vodi. Uljana faza može da bude biljno ulje, na primer maslinovo ulje ili arašidonsko ulje ili mineralno ulje kao, na primer tečni parafin ili njihove smeše. Odgovarajući agensi za emulgovanje mogu da budu prirodne gume, na primer akacija ili tragakant guma, prirodni fosfatidi, na primer soja, lecitin i estri ili parcijalni estri izvedeni iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer sorbitan monooleat i proizvodi kondenzacije parcijalnih estara sa etilene oksidom, na primer polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu da sadrže zaslađivače i arome.
[0062] Sirupi i eliksiri mogu se formulisati sa zaslađivačim, na primer glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili sukrozom. Ove formulacije takođe mogu da sadrže i sredstvo za omekšavanje, konzervans i aromu i boju. Oralni rastvori mogu se pripremiti u kombinaciji sa, na primer, ciklodektrinom, PEG ili površinski aktivnim sredstvima.
[0063] Farmaceutske kompozicije mogu da budu u obliku sterilne vodene ili uljane supsenzije za injektiranje. Ova suspenzija može da bude formulisana na poznati način, korsiteći sredstvo za dispergovanje ili okvašavanje koji su već prethodno pomenuti. Sterilni preparati za inejktiranje takođe može da bude sterilan rastvor ili suspenzija za injektiranje u netoksičnom parenteralno prihvaltjivom dileuntu ili rastvaraču, na primer kao u rastvoru sa 1,3-butan diolom. Od prihvatljivih vehikuluma i rastvarača, koji se mogu koristiti, pomenućemo vodu, Ringer-ov rastvor i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, fiksirana/neisparljiva ulja, se obično koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U ovu svrhu, može se koristiti bilo koje blago neisparljivo uključujući mono- ili digliceride. Dodatno, masne kiseline poput oleinske nalaze primenu za dobijanje preparata za injektiranje.
[0064] Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe se mogu administrirati u obliku supozitorija za rektalnu administraciju leka. Ove kompozicije mogu se pripremiti mešanjem leka sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali postaje tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će se istopiti u rektumu i osloboditi lek. Ovi materijali uključuju kakao puter i polietilen glikole. Dodatno, jedinjenja se mogu administrirati okularno, pomoću rastvora ili masti. Dalje, transdermalna distribucija datih jedinjenja može se izvesti pomoću npr. jontoforetskih flastera ili sličnih. Za topikalnu upotrebu, koriste se proizvodi kao što su kreme, melemi, želei, rastvori ili suspenzije, itd. koje sadrže jedinjenja predmetnog pronalaska. Kao što je ovde upotrebljen, topična primena takođe obuhvata rastvore za ispiranje usta i ispiranje grla.
[0065] Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu da budu kuplovana sa nosačem koji je u stvari odgovarajući kao ciljani nosači leka. Ovi polimeri mogu da obuhvate polivinilpirolidon, kopolimer pirana, polihidroksi-propilmetakrilamid-fenol, polihidroksietil-aspartamid-fenol ili polietileneoksid-polilizin supstituisan ostacima palmitoila. Dalje, jedinjenja pronalaska mogu da bud kuplovana sa nosačem koji pripada klasi biorazgradivih polimera koji su korisni za postizanje kontrolisanog oslobađanja leka, na primer polimlečna kiselina, poliglikolna kiselina, kopolimeri polilmlečne i poliglikolne, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi buterna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidropirani, policijanoakrilati i umreženi ili amfipatični blok kopolimeri hidrogelova. Polimerne i semipermeablne polmerne matrice mogu da se oblikuju u artikle različitih oblika, kao što su npr. ventili, stentovi, cevčice i proteze. U jednoj realizaciji pronalaska, jedinjenje pronalaska je kuplovano sa polimerom ili semipermeablnim polimernim matriksom koji je oblikovan kao stent ili stent- kalem.
IV. Postupci lečenja bolesti i poremećaja koji su modulirani sa C5a
[0066] Jedinjenja pronalaska mogu se upotrebiti kao agonisti, (poželjno) antagonisti, pacijalni agonisti, inverzni agonisti, receptora C5a u različitim kontekstima i in vitro i in vivo. U jednom aspektu, jedinjenja pronalaska su antagonisti C5aR koji se mogu upotrebiti za inhibiciju vezivanja C5a receptorskog liganda (npr., C5a) za C5a receptor in vitro ili in vivo. Generalno, ove motede obuhvaraju korak reakcije C5a receptora sa doboljnom količinom jednog ili više modulatora C5a receptora kao što je ovde dato, u prisustvu C5a receptorskog liganda u vodenom rastvoru i pod uslovima koji su inače pogodni za vezivanje liganda za C5a receptor. C5a receptor može da bude prisutan u suspenziji (npr., u izolovanoj membrani ili ćekujskom prearatu), u gajenim ili izolovanim ćelijama ili u tkivu ili organu.
[0067] Poželjno, količina modulatora C5a receptora koja je u kontaktu sa receptorom treba da bude dovoljna da inhibira vezivanje C5a za receptor C5a in vitro kao što je mereno, na primer, pomoću probe radioobeleženog vezivanja, robe mobilizacije kalcijuma ili probe hemotaksije kao što je ovde opisano.
[0068] U jednom aspektu, C5a modulatori pronalaska upotrebljeni su za modulaciju, poželjno inhibiciju aktivnosti transdukcije signala receptora C5a, na primer, kontaktom jednog ili više jedinjenja pronalaska sa C5a receptorom (bilo in vitro ili in vivo) pod uslovima koji su pogodni za vezivanje modulatora za receptor. Receptor može da bude prisutan u rastvoru ili suspenziji, u gajenom ili izolovanom ćelijskom preparatu ili u pacijentu. Bilo kakva modulacija prenosa signalne aktivnosti može se odrediti detekcijom efekta mobilizacije kalcijuma na kalcijum jon ili detekcijom efekta na ćelijsku hemotaksiju posredovanu C5a receptorom. Generalno, delotvorna količina modulatora C5a je ona količina koja je dovoljna za modulaciju prenosa signalne aktivnosti C5a receptora in vitro pomoću probe mobilizacije kalcijuma ili ćelijske hemotaksije posredovane C5a receptorom u testu migracije.
[0069] Kada se jedinjenja pronalska koriste za inhibiciju ćelijske hemotakcije posredovane C5a receptorom, poželjno leukocitne (npr., neutrofilna) hemotaksije, u in vitro testu hemotakcije, ove metode obuhvataju kontakt belih krvnih zrnaca (posebno belih krvnih zrnaca primata, a naročito belih krvnih zrnaca čoveka) sa jednim ili više jedinjenja pronalaska. Poželjno, koncentracija je dovoljna da inhibira hemotaksiju belih krvnih zrnaca u in vitro testu hemotaksije, tako da su nivoi hemotaksije primećeni u kontrolnom testu značajno viši, kao što je prethodno opisano, od nivoa zapaženih u testu u kojem je dodato jedinjenje pronalaska.
[0070] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti za olakšavanje izvođenja transplantacije. Jedinjenja se mogu dodati u rastvor sa organom pre transplantacije.
[0071] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se upotrebiti za lečenje pacijenata obolelih od stanja koja daju odgovor/reaguju na modulaciju C5a receptora. Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupku lečenja sisara obolelog od ili je podložan oboljevanju od bolesti li poremećaja koji obuhvata patološku aktivaciju C5a receptora, pri čemu data bolest ili poremećaj je inflamatorna bolest ili poremećaj, kardiovaskularni ili cerebrovaskularni poremećaj, autoimunski poremećaj ili patološke posledice povezane sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom, lupus nefropatijom, Heyman-ovim nefritisom, membranskim nefritisom, glomerulonefritisa, poremećajem kontaktnog senzibiliteta i inflamacijom nastalom kao rezultat kontakta krvi sa veštačkim površinama. Kao što je ovde korišćen, izraz "tretiranje/lečenje" ili "tretman" obuhvata tretman koji modifikuje bolest i simptomatički tretman, od kojih jedan može da bude profilaktički (tj., pre početka simptoma, za prevenciju, odlaganje ili ublažavanje ozbiljnosti simptoma) ili terapeutski (tj., posle početka simptoma, u cilju smanjenja ozbiljnosti i/ili trajanja simptoma). Kao što je ovde korišen, za stanje se smatra "da odgovara/reaguje na modulaciju C5a receptora modulation" ako modulacija aktivnosti C5a receptora dovodi do smanjenja neodgovarajuće aktivnosti C5a receptora. Kao što je ovde upotrebljen, izraz "pacijenti" obuhvata primate (naročito ljude), domaće životnje (kao što su psi, mačke, konji i sl.) i stoku (kao što su goveda, svinje, ovce i sl.), sa doziranjem kao što je ovde opisano.
Stanja koja se mogu tretirati modulacijom C5a:
[0072] Autoimunski poremećaji - npr., Reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, Guillain-Barre –ov sindrom, pankreatitis, lupus nefritis, lupus glomerulonefritis, psorijaza, Crohn-ova bolest, vaskulitis, sindrom nadraženih creva, dermatomiozitis, multipla skleroza, bronhijalna astma, pemfigus, pemfigoid, skleroderma, miastenija gravis, autoimunska hemolitička i trombocitopenična stanja, Goodpasture-ov sindrom (i prateći glomerulonefritis i pulmonarna hemoragija), imunovaskulitis, odbacivanje grafta tkiva ili hiperakutno odbacivanje presađenih organa.
[0073] Inflamatorni poremećaji i srodna stanja- npr., Neutropenija, sepsa, septični šok, Alzheimer-ova bolest, multipla skleroza, šlog, inflamatorna bolest creva (engl. IBD), staračka degeneracija žute mrlje mrežnjače (age-related macular degeneration – AMD, oba oblika vlažna i suva makularna degeneracija), inflamacija povezana sa teškim opekotinama, oštećenje pluća i ishemijsko-reperfuziono oštećenje, osteoartritis, kao i akutni (odraslih) respiratorni distres sindrom (ARDS), hronični opstruktivni poremećaj pluća (COPD), sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), atopični dermatitis, psorijaza, hronična urtikaria i sindrom multiorganse disfunkcije (MODS). Takođe su uključene patološke posledice povezane sa insulinzavisnim dijabetes melitusom (uključujući dijabetičku retinopatiju), lupus nefropatijom, Heyman-ov nefritis, membranski nefritis i ostali oblici glomerulonefritisa, poremećajem kontaktnog senzibiliteta i inflamacijom nastalom kao rezultat kontakta krvi sa veštačkim površinama što može da izazove aktivaciju komplementa, kao što se dešava, na primer, tokom cirkulacije krvi van tela (npr., tokom hemodijalize ili preko mašine srce-pluća, na primer, tokom vaskularne operacije kao što je bajpas grafting koronarne arterije ili zamena srčanog zalistka), ili tokom kontakta sa drugim površinama veštačkih sudovima ili kontejenera (npr., ventrikularni uređaji za olakšavanje rada srca, veštačko srce,cevčice za transfuziju, kese za čuvanje krvi, plazmafereza i trobocitafereza). Takođe su uključene i bolesti povezane sa ishemijsko/reperfuzionim oštećenjima, kao što su ona nastala usled transplantacije (presađivanja), uključujući trenslantaciju organa i sindrome kao što je ishemijsko reperfuziono oštećenje, ishemijski kolitis i ishemija srca. Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu da budu korisna u lečenju starosne makularne degenerazije (Hageman et al, P.N.A.S.102: 7227-7232, 2005).
[0074] Kardiovaskularni i cerebrovaskularni poremećaji-npr., infarkt miokarda, koronarna tromboza, vaskularna okluzija, post-hirurška vaskularna reokluzija, ateroskleroza, traumatska povreda centralnog nervnog sistema i ishemijska bolest srca. Delotvorna količina jedinjenja pronalaska može se administrirati pacijentu koji je pod rizikom od infarkta miokarda ili tromboze (tj., pacijent koji ima jedan ili više prepoznatljivih faktora rizika za infarkt miokarda ili trombozu,kao što je, ali ne isključivo, klinička gojaznost, visok krvni pritisak, hiperholesterolemija, prethodna ili genetska istorija infarkta miokarda ili tromboze) u cilju smanjenjea razika od infarkta miokarda ili tromboze.
[0075] Bolesti upale krvnih sudova – bolesti upale krvnih sudova okarakterisane su inflamacijom sudova. Infiltracija leukocita dovodi do destrukcije krivnih sudova i veruje se da sistem komplementa igra glavnu ulogu u inicijaciji migracije leukocita kao i nastalo oštećenje koje se manifetuje na mestu upale/inflamacije (Vasculitis, Second Edition, Edited by Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53, 2008). Jedinjenja opisana u predmetnom pronalasku mogu se koristiti za lečenje leukoklastični vaskulitis, Wegener-ova granulomatoza, mikroscopski poliangiitis, Churg-Strauss –ov sindrom, Henoch-Schonlein-ova purpura, poliateritis nodoza, brzo progresivni glomerulonefritis (RPGN), krioglobulinaemija, arteritis velikih ćelija (GCA), Behcet-ova bolest i Takayasu-ijev arteritis (TAK).
[0076] HIV infekcije i AIDS - Modulatori C5a receptora koji su ovde opisani mogu da se upotrebe u inhibiciji HIV infekcije, odlaganja napredovanja AIDS-a ili smanjenja težine HIV infekcije i AIDS-a.
[0077] Neurodegenerativni poremećaji i srodne bolesti – U narednom aspektu, ovde dati antagonisti C5a moguse upotrebiti za lečenje Alzheimerove bolesti, multiple skleroze i kognitivnog oštećenja povezanog sa kardiopulmonarnom bajpas operacijom i srodnim procedurama.
[0078] U jednoj realizaciji pronalaska, jedinjenja pronalaska se mogu upotrebiti u lečenju bolesti odabranih iz grupe koju čine sepsa (i srodni poremećaji), COPD, reumatoid artritis, lupus nefritis i multipla skleroza.
[0078] Karcinomi- ovde opisani antagonisti C5a su takođe korisni za lečenje karcinoma i prekanceroznih stanja kod subjekta. Specifični karcinomi koji se mogu tretirati su, ali ne isključivo, sarkomi, rakovi i mešoviti tumori. Primeri stanja koja se mogu tretirati u skladu sa predmetnim pronalaskom obuhvataju fibrosarkome, liposarkme, hondrosarkome, osteogene sarkome, angiosarkome, limfangiosarkome, sinoviome, mezoteliome, meningiome, leukemije, limfome, leiomiosarkome, rabdomiosarkome, karcinome skvamoznih ćelija, karcinome bazalnih ćelija, adenokarcinome, papilarne karcinome, cistadenokarcinome, bronhogene karcinome, melanome, karcinome renalnih ćelija, hepatocelularne karcinome, karcinome prelaznih ćelija, horiokarcinome, seminome, embrionalne karcinome, Wilms-ove tumore, pleomornne adenome, papilome ćelija jetre, adenome renalnih tubula, cistadenome, papilome, adenome, leiomiome, rabdomiome, hemangiome, limfangiome, osteome, hondrome, lipome i fibrome.
[0079] U narednoj realizaciji, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti u lečenju nefrotoksičnosi indukovane cisplatinom. U ovoj realizaciji, tretman jedinjenjem može da ublaži nefrotoksičnost indukovanu hemoterapijom maligniteta cisplatinom (Hao Pan et al, Am J Physiol Renal Physiol, 296, F496-504, 2009).
[0080] U jednoj realizaciji pronalaska, jedinjenja pronalaska mogu se upotrebiti u tretiranju bolesti odabranih iz grupe koju čine sepsa (i povezani poremećaji), COPD, reumatoidni artritis, lupus nepfritis i multipla skleroza.
[0081] Postupci lečenja kao što su ovde opisani, generalno obuhvataju davanje/administraciju pacijentu delotovnu količinu jednog ili više ovde opisanih jedinjenja. Pogodni pacijenti su oni pacijenti koji su oboleli od ili su podložni oboljevanju od (tj., profilaktički tretman) poremećaja ili bolesti koje su ovde navedene. Tipični pacienti za tretman kao što je ovde opisano, uključuju sisare, posebno primate, naročito ljude. Ostali pogodni pacijenti uključuju domaće životinje poput pasa, pačaka ili konja ili stočne životinje poput goveda, svinje ili ovce.
[0082] Generalno, ovde opisane metode lečenja obuhvataju administraciju pacijentu delotvornu količinu jednog ili više ovde datih jedinjenja. Jedinjenja pronalaska su poželjno administrirana pacijentu (npr., čoveku) oralno ili topično. Delotvorna količina može da bude količina dovoljna da modulira aktivnost C5a receptora i/ili “ količina dovoljna da umanji ili ublaži simptome ispoljene kod pacijenta. Poželjno, adminstrirana količina je dovoljna da dâ koncentraciju jedinjenja u plazmi (ili njegovog aktivnog metabolita, ako je jedinjenje pro-lek) koja je dovoljno visoka da detektibilno inhibira hemotaksiju belih krvnih zrnaca (npr., neutrofila) in vitro. Režimi tretiranja mogu da variraju zavisno od upotrebljenih jedinjenja i posebnog jedinjenja koje se tretira; za tretiranje većine poremećaja, poželjna je učestanost administracije od 4 puta na dan ili manje. Generalno, prednost se daje doznom režimu od 2 puta na dan, pri čemu je doziranje jednom na dan posebno poželjno. Treba naglasiti, međutim, da specifično nivo doze i režim tretiranja za bilo svakog posebnog pacijenta će zavisiti od razlićitih faktora uključujući aktivnost upotrebljenog specifičnog jedinjenja, starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola, dijete, vremena administracije, načina davanja, brzine izlučivanja, kombinacije lekova (tj., drugih lekova koje pacijent prima) i težine date bolesti koja je podvrgnuta terapiji, kao i proceni nadležnog lekara. Generalno, poželjna je primena minimalne doze dovoljne da obezbedi delotvornu terapiju. Generalno, kod pacijenata se može pratiti terapeutska efikasnost prema medicinskim ili veterinarskim kriterijumima pogodnim za stanja koja su tretirana ili suzbijena.
[0083] Dozni nivoi reda veličine od oko 0,1 mg do oko 140 mg po kilogramu telesne težine na dan su korisni u lečenju ili u prevenciji stanja koja uključuju patogennu aktivnost C5a (oko 0,5 mg do oko about 7 g po humanom pacijentu na dan). Količina aktivnost sastojka koja se može kombinovati sa nosačima u cilju dobijanja jednodoznog oblika variraće zavisno od tretiranog domaćina i posebnog načina administracije. Dozni oblici će generalno od oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka. Za jedinjenja administrirana oralno, transdermalno, intravenski ili subkutano, poželjno je da dovoljna količina jedinjenja bude administrirana tako da se dostigne koncetracija u serumu od oko 5 ng (nanograma)/mL-10 µg (mikrograma)/mL seruma, a bolje da se administrira dovoljna količina jedinjenja dostigne koncentraciju u serumu od 20 ng-1 µg/ml seruma, a još bolje je da se administrira da dovoljna količina jedinjenja dostigne koncentraciju u serumu od od 50 ng/ml-200 ng/ml seruma. Za direktnu injekciju u sinovium (za lečenje artritisa) treba administrirati dovoljnu količinu jedinjenja kako bi se postigla lokalna koncetracija od oko 1 mikromola.
[0084] Učestanost doze takođe veoma zavisi od jedinjenja koje je upotrebljeno i bolesti koja se leči. Međutim, za lečenje većine poremećaja, predost se daje doznom režimu od 4 puta na dan, tri puta na dan ili manje, pri čemu se posebna prednost daje doznom režimu od jednom na dan ili 2 puta na dan. Treba naglasiti da će specifični nivo doze za bilo kog pacijenta zavisiti od različitih faktora uključujući aktivnost upotrebljenog jedinjenja, starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola, dijete, vremena administracije, načina primene i brzine izlučivanja, kombinacije lekova (tj., drugih lekova koji su administrirani pacijentu), težine date bolesti koja je podvrgnuta terapiji i drugih faktora, uključujući proceni nadležnog lekara.
[0085] Jedinjenja pronalaska se mogu upotrebiti u različitim nefarmaceutskim in vitro aplikacijama. Na primer, jedinjenja pronalaska mogu da budu obeležena i upotrebljena kao probe za detekciju i lokalizaciju C5a receptora (uzorci ćelijskih preparata ili delova tkiva). Jedinjenja pronalaska takođe se mogu upotrebiti kao pozitivne kontrole u testovima aktivnosti C5a receptora, tj., kao standardi za određivanje sposobnosti datog agensa da se veže za C5a receptor, ili radiofarmaceuttici za pozitronski emisioni tomografski (PET) imidžing ili za jednofotonsku emisionu kopljuterizovanu tomografiju (SPECT). Ove metode se mogu upotrebiti za karakterizaciju C5a receptora u živim organizmima. Na primer, modulator C5a receptora se može obeležiti jednom od poznatih tehnika (npr., radioaktivno obeležavanje radionuklidom kao što je tricijum) i inkubiran sa uzorkom tokom određenog vremena (npr., određeno prvim testiranjem vremena trajanja vezivanja). Posle inkubacije, nevezano jedinjenje je uklonjeno (npr., ispiranjem) i vezano jedinjenje je detektovano korišćenjem bilo koje poznate tehnike (npr., autoradiografija ili scintilacioni brojač radioaktivno obeleženih jedinjenja; spektroskopske metode se mogu koristiti za detekciju luminescentnih grupa i fluorescentnih grupa). Kao kontrola, odgovarajući uzorak koji sadrži obeleženo jedinjenje i veća količina (npr., 10-puta veća) neobeleženih jedinjenja se može analizirati na isti način. Veća količina detektibilnih oznaka koje ostaju u test uzorku nego u kontroli ukazuje na prisustvo C5a receptora u uzorku. Test detekcije, uključujući autoradiografiju receptora (mapiranje receptora) C5a u gajenim ćelijama ili uzorcima tkiva može se izvesti kao što je opisano u Kuhar in sections 8.1.1 to 8.1.9 of Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York.
[0086] Ovde data jedinjenja takođe se mogu upotrebiti sa različitim dobro poznatim tehnikama izdvajanja ćelija. Na primer, modulatori se mogu vezati za unutrašnju površinu ploče za gajanje tkiva ili drugi nosač, za upotrebu kao afinitetni ligand za imobilizaciju i shodno tome izolovanje, C5a receptora (npr., izolovanje ćelija koje eksprimiraju receptore) in vitro. U jednoj poželjnoj realizaciji prijave, modulator vezan za fluorescentni marker, kao što je fluorescein, je doveden u kontakt sa ćelijama, pa je zatim analiziran (ili izolovan) fluorescentno aktivirajućim sortiranjem ćelija (engl.FACS).
[0087] Na slici 1, date su strukture i aktivnost za reprezentativna jedinjenja koja su ovde opisana. Aktivnost je data za ovde opisan test vezivanja i to: , 500 nM ≤ IC50< 2000 nM; +, 50 nM ≤ IC50< 500 nM; ++, 5 nM ≤ IC50< 50 nM; i +++, IC50< 5 nM.
V. Primeri
[0088] Primeri koji slede ilustruju, ali ne i ograničavaju pronalazak čija se zaštita traži.
[0089] Korišćeni reagensi i rastvarači mogu se nabaviti od komercijalnih izvora kao što je Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA).<1>H-NMR spektri su snimani na Varian Mercury 400 MHz NMR spektrometru. Značajni pikovi su dati u odnosu na TMS i tablično su poređani na sledeći način: multiplicitet (s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet) i broj protona. Rezultati masene spektrometrije su objavljeni kao odnos mase i naelektrisanja, pa zatim relativnom zastupljenošću svakog jona (u zagradi). U primerima, jedna vrednost za m/e je data za M+H (ili, kao što je dato, M-H) jon koji sadrži najčešće zastupljene atomske izotope. Izotopske forme odgovaraju očekivanim formulama u svim slučajevima. Analiza Elektrosprej jonizacija (ESI) masena spektrometrija izvedena ja na Hewlett-Packard MSD elektrosprej masenom spektrometru koristeći HP1100 HPLC za distribuciju uzorka. Normalno analit je rastvoren u metanolu u koncentraciji od 0,1 mg/mL i 1 mikrolitar je ubačen sa rastvaračem za distribuciju u maseni spektrometar, koji je skeniran od 100 do 1500 daltona. Sva jedinjenja se mogu analizirati u pozitivnom ESI modu, korsiteći acetonitril/vodu sa 1% mravljom kiselinom kao rastvaračem za distribuciju. Jedinjenja data u daljem tekstu takođe se mogu analizirati u negativnom ESI modu, koristeći 2 mM NH4OAc u acetonitril/vodi kao sistemu za distribuciju.
[0090] U delu sa Primerima i u opisu pronalasla korišćene su sledeće skraćenice:
EtOH: Etanol
EtONa: Natrijum etoksid
THF: Tetrahidrofuran
TLC: Tankoslojna hromatografija
MeOH: Metanol
[0091] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se sintetisati kao što je opisano u daljem tekstu, prema različitim reakcijama koje su poznate prosečnom stručnjaku. Prosečan stručnjak će takođe uvideti da se mogu primeniti i alternativne metode za sintezu ciljanih jedinjenja pronalaska i da pristupi opisani u ovom dokumentu nisu sveobuhvatne već pružaju široko primenljive i praktične načine dobijanja jedinjenja od interesa.
[0092] Određeni molekuli čija se zaštita traži predmetnim patentnom, mogu da postoje u različitim enantiomernim i diastereomernim oblicima i za sve varijavije ovih jedinjenja se traži zaštita.
[0093] Detaljan opis eksperimentalnih procedura korišćenih za sintezu ključnih jedinjenja u ovom tekstu koje vode do molekula koja su opisana fizičkim podacima koji ih identifikuju, kao i njihovim strukturnim formulama.
[0094] Prosečan stručnjak će takođe prepoznati da tokom standardnog rada u organskoj hemiji, često se koriste kiseline i baze. Ponekad se dobijaju soli osnovnih jedinjenja, ukoliko poseduju neophodnu kiselost ili baznost, tokom eksperimentalnih procedura opisanih u ovom patentu.
Referentni Primer 1
Sinteza(3-trifluormetilfenil)amida cis-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)-2-fenilpiperidin-3-karboksilne kiseline
[0095]
a) Pd(PPh3)4(3,0 g, 2,6 mmol) je dodat u rastvor 2-hlor-3-karboksietilpiridina (25 g, 134,7 mmol), fenilboronske kiseline (21,04 g, 172,6 mmol) i K2CO3(55.1 g, 399 mmol) u 1,4-dioksanu (200 mL) i vode (200 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 2 h. Rastvor je zatim ohlađen na sobnu temperaturu i pod sniženim pritiskom je uparen dioksan. Dobijeni vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom i kombinovnai organski slojevi su osušeni (Na2SO4), profiltrirani kroz dojatomejsku zemlju (celit) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (SiO2, 10-100% EtOAc/heksan) dajući derivat 2-fenilpiridina u prinosu od 91% (27,98 g). LC-MS Rt(retenciono vreme): 2,45 min, MS: (ES) m/z 228 (M+H<+>).
b) PtO2(800 mg, 3,52 mmol) je dodat u rastvor etil estra 2-fenil-nikotinske kiseline (20 g, 88 mmol, pripremljen u prethodnom koraku a) u EtOH (60 mL) i koncentrovane HCl (15 mL). Reakciona smeša je hidrogenizovana u Parr –ovoj mućkalici pri 40-45 psi, tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim profiltrirana kroz diateomjsku zemlju (celit), isprana sa EtOH i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa CH2Cl2i ispran zasićenim rastvorom NaHCO3. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (SiO2, 0-20% MeOH/CH2Cl2) dobijen je traženi proizvod u prinosu od 85% (17,4 g). LC-MS Rt(retenciono vreme): 1,73 min, MS: (ES) m/z 234 (M+H<+>).
c) Oksalil hlorid (3,2 mL, 30,75 mmol) je dodat u rastvor 2-fluor-6-metilbenzoeve kiseline (3,79 g, 24,6 mmol) u CH2Cl2(20 mL) u reakcinom sudu na sobnoj temperaturi, nakon čega je dodata katalitička količina DMF. Reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač i višak oksalil hlorida su upareni u u vakuumu i ostatak je osušen pod visokim vakuumom tokom 20 min. Dobijeni kiselinski hlorid je rastvoren u suvom CH2Cl2(20 mL) i ohlađen na 0°C, nakon čega su dodati piperidin dobijen u koraku b (5.56 g, 20,5 mmol) i Et3N (8,6 mL, 61,5 mmol). Smeša je zatim ostaavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2i dodata je voda. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (SiO2, 10-35% EtOAc/heksan) dajući 7,47 g traženog jedinjenja u prinosu od 99%). LC-MS Rt(retenciono vreme): 2,50 min i 2,58 min (dva rotamera), MS: (ES) m/z 370 (M+H<+>).
d) Rastvor litijum aluminijum hidrida (2,0 M u THF, 8,2 mL, 16,4 mmol) je dodat u rastvor estra iz koraka c (2,98 g, 8,06 mmol) u THF (100 ml) na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan na 0°C tokom 2 h nakon čega je reakcija završena. U kapima je dodat 15% vodeni rastvor NaOH (625 µL) pa nakon toda je dodata H2O (625 µL). U zamućenu koloidnu smešu dodata je dodatna količina vode (1,85 mL) i smeša je mešana 1 h na st. Smeša je zatim profiltrirana kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan po sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, 33-67% EtOAc/heksan) dalo je 2,46 g željenog proizvoda (93% prinos). LC-MS: Rt(retenciono vreme): 1,90 min i 2,09 min (dva rotamera), MS: (ES) m/z 328 (M+H<+>).
e) Rastvor alkohola iz koraka d (1,42 g, 4,33 mmol) u sirćetnoj kiselini (65 ml) dodat je u CrO3(2,61 g, 26,1 mmol) razmućen u H2O (16 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve do završetka reakcije (90 min). Smeša je profiltrirana kroz sloj Celita i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, 3-10% CH2Cl2:MeOH pa zatim 50-67% EtOAc/heksan) dobijeno je 1,03 g željenog proizvoda (70% prinos). LC-MS: Rt(retenciono vreme): 1,88 min i 2,12 min (dva rotamera), MS: (ES) m/z 342 (M+H<+>).
f) 3-Trifluormetilanilin (16,2 mg, 0,1 mmol, 1,0 ekv.) je dodat u rastvor kiseline pripremljene u prethodnom koraku (34,2 mg, 0,1 mmol) i trietilamina (6 ekv.) u CH2Cl2(1 mL). Zatim je pažljivo dodat T3P (95.5 mg, 0,15 mmol) i rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1,5 h. Reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2(1 mL), isprana 1 N vodenim rastvorom HCl pa zatim zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3.Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom Prečišćavanje brzom (fleš) hromatografijom (SiO2, 5-40% EtOAc/heksan) dalo je 35 mg (73% prinos) proizvoda kao bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,22-2,45 (m, 8 H), 2,93-3,32 (m, 3 H), 6,77-7,82 (m, 12 H), 9,10 (s, 0,38 H), 9,30 (s, 0,62 H). LC-MS: Rt(retenciono vreme) = 2,88 min, MS: (ES) m/z 485 (M+H<+>).
Referentni Primer 2
Sinteza N-(3-terc-butilfenil)-1-(5-hlor-3-metilpicolinoil)-2-fenilpiperidin-3-karboksamida
[0096]
a) 2-Hlornikotinoil hlorid (1,05 ekv.) rastvoren u anhidrovanom dihlormetanu (0,5 M) je dodat u rastvor 3-terc-butilanilina (1 ekv.) i 2 M vod. K2CO3(2,2 ekv.) u anhidrovanom dihlormetanu (0,5 M) na 0°C tokom perioda od 30 min i reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi još 1,5 h. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom. Kombinovnai organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (MgSO4), profiltrirani i koncentrovani dajući željeni amid kao penastu čvrstu supstancu koja je upotrebljena kao takva u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS: (ES) m/z 289,1 (M+H<+>).
b) Pd(PPh3)4(2-5 mol%) je dodat u rastvor prethodno dobijenog piridin amida (1 ekv.), fenilboronske kiseline (1,4 ekv.) i 2 M vod. K2CO3(2,4 ekv.) u toluenu (0,7 M) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom noći (∼12 h). Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je profiltrirana kroz celit i koji je ispran sa EtOAc. Filtrat je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc, osušen (MgSO4), profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen automatizovanom fleš hromatografijom (SiO2, 10% do 100% gradijent EtOAc-heksan) i osušen u vakuumu dajući 2-fenil-3-karboksiamidpiridin u prinosu od 60-75%, MS: (ES) m/z 331,2 (M+H<+>).
c) PtO2(10 mol%) je dodat u rastvor prethodno pripremljenog derivata 2-fenilpiridina (1 ekv.) u EtOH i koncetrovane HCl (u višku, odnos 4:1) i reakciona smeša je hidrogenizovana u Parr –ovoj mućkalici na 40-45 psi, tokom 1,5 h. Zatim je profiltrirana kroz celit, isprana sa EtOH i filtrate je koncetrovan. Ostatakje razblažen sa CH2Cl2i ispran zasićenim vod. NaHCO3. Ostatak je zatim prečišćen automatizovanom fleš hromatografijom (SiO2, 1% do 30% gradijent CH2Cl2-MeOH) i osušen u vakuumu dajući traženo jedinjenje u prinosu od ∼85% kao penastu čvrstu supstancu. MS: (ES) m/z 337,2 (M+H<+>).
d) 5-Hlor-3-metilpikolinske kiseline (30 mg, 0,16 mmol) i N-(3-tercbutilfenil)-2-fenilpiperidin-3-karboksamid (50 mg, 0,15mmol), pripremljen u prethodno datom koraku c) rastvoreni su u anhidrovanom DMF (1 mL). Dodat je N,N-diizopropiletilamin (0,15 mL), na sobnoj temperaturi pa zatim HCTU (67 mg, 0,16 mmol). Posle mešanja od 2h na sobnoj temperaturi, LC-MS i TLC su ukazali na završetak reakcije. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana sa 1 N HCl (20 mL), zasićenim rastvorom NaHCO3(30 mL) i rastvorom soli (30 mL) i dobijeni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (20 → 95% gradijent MeCN-H2O sa 0,1% TFA) i čiste frakcije su liofilizovane dajući traženo jedinjenje (50 mg, 67% prinos). HPLC retenciono vreme = 2,88 minuta.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, 1 H, J= 0,8 Hz), 7,97 (br, 1 H), 7,59 (d, 1 H, J= 0,8 Hz), 7,56 (d, 1 H, J= 7,6 Hz), 7,34 (m, 3 H), 7,20 (m, 3 H), 7,10 (d, 1 H, J= 7,6 Hz), 6,61 (dva seta br, 1 H), 3,12 (dva seta m, 2 H), 2,94 (tri seta m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 2,20 (dva seta br, 2 H), 1,74 (br kompleks, 2 H), 1,29 (s, 9 H). MS: (ES) m/z 490,2 (M+ H<+>).
Referentni Primer 3
Sinteza (3-terc-butilfenil)amida cis-1-(2-metilbenzoil)-2-(3-fluorfenil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0097]
a) U smešu N-(3-terc-butilfenil)-2-hlornikotinamida (570,2 mg, 2 mmol), 3-fluorfenilboronske kiseline (401,2 mg, 2,8 mmol), 3 mL toluena i 1 mL 2 N kalijum karbonata u vodi dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (234,5 mg, 0,2 mmol). Smeša je zatim zagrevana na 90°C tokom 3 h, u atmosferi azota, pre nego što je ohlađen na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 30 mL vode i 150 mL EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran rastorom soli i osušen (Na2SO4). Organski rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silika gel koloni (40% EtOAc u heksanu) dajući N-(3-terc-butilfenil)-2-(3-fluorfenil)nikotinamid (691, 4 mg, 99%). MS: (ES) m/z 394,5 (M+H<+>).
b) Smeša N-(3-terc-butilfenil)-2-(3-fluorfenil)nikotinamida (501,2 mg, 1,4 mmol), platina oksida (51,9 mg, 0,21 mmol) i koncentrovane HCl (400 µL, 5.2 mmol) u 5 mL etanola mešana je snažno preko noći pod vodoničnim balonom. Smeša je profiltiran i čvrsti ostatak je ispran sa 25 mL metanola, tri puta. Kombinovani rastvori su osušeni pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodato 30 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i 150 mL EtOAc. Organski sloj je odvojen i osušen iznad natrijum sulfata. Uparavanjem rastvarača dobijen je sirov (3-terc-butilfenil)amid 2-(3fluorfenil)piperidin-3-karboksilne kiseline kao braon čvrsti ostatak, koji je upotrebljen direktno u sledećem koraku. MS: (ES) m/z 355.7 (M+H<+>).
c) U rastvor (3-terc-butilfenil)amida 2-(3-fluorfenil)piperidin-3-karboksilne kiseline (prethodn dobijen, 177, 3 mg, 0,5 mmol) u 2 mL dihlormetana dodati su Et3N (100 µL, u višku) i 2-metilbenzoil hlorid (92,3 mg, 0,6 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvo je potom mešan na ovoj temperaturi do završetka reakcije (10 min.). Reakciona smeša je zatim direktno naneta na silika gel kolonu i prečišćena pomoću ISCO (30% EtOAc u heksanu) pri čemu se dobija krajnji proizvod (3-terc-butilfenil)amid 2-(3-fluorfenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline (151,2mg, prinos 64%).<1>H NMR (400 MHZ, CDCl3, smeša rotomera): δ 7,91 (s, 0,6 H), 7,85 (s, 0,4 H), 7,18-7,46 (m, 9 H), 7,11 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 6,67 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 3,36 (d, J = 1,6Hz, 0,4H), 3,26 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,89 (t, J= 1,2 Hz, 1 H), 2,45 (s, 1 H), 2,02-2,40 (m, 4 H), 1,70-1,84 (m, 3 H), 1,44-1,64 (s, 1 H), 1,32 (s, 6 H), 1,25 (s, 1 H). MS: (ES) m/z 473,2 (M+H<+>).
Referentni Primer 4
Sinteza (3-terc-butilfenil)amida cis-1-(2-metilbenzoil)-2-(2,2-dimetilpropil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0098]
a) U mešani rastvor 2-bromnikotinske kiseline (1,01g, 5 mmol) rastvoren u anhidrovanom dihlormetanu (8 mL) dodati su EDCI (1,34 g, 7 mmol) i 3-terc-butilanilin (0,74 g, 5 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana 12 h. Smeša je zatim razblažena dihlormetanom, zatim je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i voda za ispiranje. Dihlormetanski sloj je osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 2-brom-N(3-terc-butilfenil)nikotinamid u prinosu od 59% (950 mg). Rt: 2,44 min (20-100-5 metoda). MS: (ES) m/z 333, 335 (M+H<+>).
b) 2, 2-Dimetilpropilmagnezijum hlorid (1 M-dietiletar, 4,8 mL, 4,8 mmol) je dodat u suspenziju bakar cijanida (215 mg, 2,40 mmol) u THF (6 mL) na
-78°C. Posle mešanja na istoj temperaturi 1 h, odjednom, kao čvrsta susptanca, je dodat 2-brom-N-(3-terc-butilfenil)nikotinamid (200 mg, 0,601 mmol). Reakciona smeša je postepeno zagrejana na sobnu temperaturu i ostavljena na mešalici preko noći. Dodat je zasićeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat i reakciona smeša je profiltrirana kroz celite i isprana etil acetatom. Sloejvi su razdvojeni i proizvod je još jednom ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli i osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon uparvanja rastvarača pod sniženim pritiskom, sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni uz ispiranje gradijentom 20% - 50% etil acetat u heksanu dajući N-(3-terc-butilfenil)-2-(2, 2-dimetilpropil)nikotinamida (168 mg, 0,517 mmol, 86%). Rf = 0,45 (toluen: etil acetat = 2:1).
c) N-(3-terc-Butilfenil)-2-(2, 2-dimetilpropil)nikotinamid (168 mg, 0,517 mmol) je rastvoren u etanolu (5 mL). Dodata je platina oksid (11,6 mg, 0,0511 mmol) pa zatim koncetrovana hlorovodonična kiselina (250 µL). Reakciona smeša je hidrogenizovana u Parr-ovom aparatu tokom 1,5 h na 45 psi. Analiza reakcione smeše pokazala je da konverzija nepotpuna i sekvenca je ponovljena još jednom. Platina oksid je profiltrirana i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Sirov materijal je neutralisan dodatkom zasćenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je zatim ispran rastvorom soli i osušen anhidrovanim magnezijum sulfatom. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom dobijen je sirov (3-terc-butilfenil)amid 2,3-cis-2-(2,2-dimetilpropil)piperidin-3-karboksilne kiseline (153 mg) koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
d) U rastvor(3-terc-butilfenil)amida 2,3-cis-2-(2,2-dimetilpropil)piperidin-3-karboksilne kiseline (84,8 mg, 0,257 mmol) u piridinu (415 µL, 5.13 mmol) na sobnoj temperaturi dodat je 2-metilbenzoil hlorid (81,6 mg, 0,528 mmol) u hloroformu (415 µL). Katalitička količina (nije izmerena) dimetilaminopiridina je dodata da pospeši reakciju i smeša je tri dana. U reakcionu smešu su zatim dodati etil acetat i voda u proizvod je ekstrahovan tri puta etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata. Posle uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom sirov materijal je prečišćen via hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 10% - 20% etil acetat u heksanu dajući (3-tercbutilfenil)amid 2,3-cis-2-(2,2-dimetilpropil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline (47,0 mg, 0,105 mmol, 41%). Rf = 0,6 (heksan: etil acetat = 2:1). Rt = 3,16 min., 3,26 min. (jedinjenje postoji kao smeša nekoliko konformera. 20-100-5 metoda).<1>H NMR (CDCl3) δ 9,68 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H)), 6,97-7,79 (m, 8 H), 5.48 (br, 1 H), 5.39 (dd, J= 4, 10 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J= 6, 6 Hz, 1 H), 3,38 (ddd, J= 4, 14, 14 Hz, 2 H), 3,25 (dd, J= 13, 13 Hz, 2H), 2,66 (dd, J = 4, 8,4 Hz, 1 H), 2,63 (ddd, J = 2,8, 2,8, 8 Hz, 1 H), 2,50 (s, 9 H), 2,40 (s, 9 H), 2,25 (s, 9 H), 2,13 (s, 9 H), 1,79-1,99 (m, 2 H), 1,23-1,56 (m, 2 H), 1,32 (s, 9 H), 1,07 (s, 9 H), 1,06 (s, 9 H), 0,97 (s, 9 H), 0,95 (s, 9 H). MS: (ES) m/z 449 (M+H<+>).
Referentni Primer 5
Sinteza (3-terc-butilfenil)amida cis-2-ciklopentil-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksiline kiseline
[0099]
a) Ciklopentilcink bromid (0,5 M, 6,5 mL, 3,26 mmol) je na sobnoj temperaturi dodat u mešani rastvor metil estra 2-hlornikotinske kiseline (400 mg, 2,33 mmol), CuI (19 mg, 0,1 mmol) i Pd(dppf)Cl2(42 mg, 0,06 mmol) u anhidrovanom dimetilacetamidu (1,7 mL) pod azotom. Reakciona smeša je zagrevana na 70 °C tokom 3,5 h, ohlađena na sobnu temperaturu, profiltrirana kroz celit i kolač je ispran etil acetatom. Filtrat je ispran vodom, rastvorom soli, osušen (MgSO4), profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (SiO2, 10-100% EtOAc/heksan) dajući željeno jedinjenje u prinosu od 83% (400 mg). LC-MS Rt(retenciono vreme): 1,87 min; MS: (ES) m/z 206 (M+H<+>).
b) n-BuLi (1,47 mL, 3,68 mmol) je dodat u 3-terc-butilanilin (580 mg, 3,89 mmol) na -78 °C u suvom THF (2 mL) pod azotom i rastvor je ostavljen da se meša na 0 °C tokom 10 minuta. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na -78 °C i u dodat joj je metil estar 2-ciklopentil-nikotinske kiseline (400 mg, 1,94 mmol) rastvoren u suvom THF (2 mL). Reakciona smeša je ostavljena da stoji i dostigne 0 °C tokom perioda od 2 h, dodat joj je zasićen vodeni rastvor NH4Cl i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4), profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (SiO2, 10-100% EtOAc/heksan) dajući čisto jedinjenej u pronosu od 91% (572 mg). LC-MS Rt(retenciono vreme): 2,61 min; MS: (ES) m/z 323 (M+H<+>).
c) U rastvor N-(3-terc-butilfenil)-2-ciklopentilnikotinamida (570 mg, 1,77 mmol) u etanolu (10 mL) koji sadrži koncentrovanu HCl (1 mL) dodata je platina oksid (40 mg, 0,17 mmol) i rastvor je hidrogenizovan u Parr-ovom aparatu na 40 psi tokom 1,5 h. Reakciona smeša je profiltrirana kroz Celite i kolač je ispran etanolom. Filtrat je koncetrovan i ostatak je sušen pod visokim vakuumom tokom 2 h dajući kvantitativan prinos željenog piperidina kao HCl soli. LC-MS Rt(retenciono vreme): 1,97 min; MS: (ES) m/z 329 (M+H<+>).
d) U rastvor (3-terc-butilfenil)amida cis-2-ciklopentilpiperidin-3-karboksilne kiseline prepared above (123 mg, 0,34 mmol) u suvom CH2Cl2(1 mL) koji sadrži Et3N (142 µL, 1,02 mmol) dodat je 2-metilbenzoil hlorid (53 mg, 0,34 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 2 h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (20 mL), isprana 1 N vodenim rastvorom HCl, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen (MgSO4), profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reversno faznom preparativnom HPLC (20-95% gradijent CH3CN-H2O) i osušen (Lyophilizer) dajući traženo jedinjenje u prinosu od 65% (109 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,22-1,48 (m, 11 H), 1,56-1,80 (m, 5 H), 1,84-2,06 (m, 4 H), 2,10-2,23 (m, 1 H), 2,30 (s, 1,6 H), 2,39 (s, 1,4 H), 2,41-2,50 (m, 1 H), 2,71-2,76 (m, 1 H), 3,02-3,09 (m, 1 H), 3,25-3,39 (m, 1 H), 5.11 (bs, 1 H), 7,05-7,30 (m, 6 H), 7,47-7,55 (m, 2 H), 8,32 (bs, 1 H). LC-MS Rt(retenciono vreme): 3,16 min; MS: (ES) m/z 447 (M+H)<+>. LC-MS metoda: Agilent Zorbax SB-C18, 2,1x 50 mm, 5µ, 35 °C, 1 mL/min protok, 2,5 min gradijent 20% do 100% B sa protok 1,0 min uz ispiranje 100% B; A= 0,1% mravlja kiselina/ 5% acetonitril/ 94,9 voda, B = 0,1% mravlja kiselina/ 5% voda/ 94,9 acetonitril.
Referentni Primer 6
Sinteza (3-hlor-4-metilfenil)amida (2R,3S)-2-(4-Ciklopentilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0100]
b) etil ester cis-2-(4-terc-Butoksikarbonilaminofenil)piperidin-3-karboksilne kiseline je sintetisan na sličan način kao što je opisano u primeru 1.
c:1) etil estar cis-2-(4-terc-Butoksikarbonilaminofenil)piperidin-3-karboksilne kiseline (61 g, 174,8 mmol) i di-p-toluoil-L-vinska kiselina (62 g, 174,8 mmol) rastvoreni su u EtOH (500 ml). Bistar rastvor je koncentrovan i osušen. Dobijena bela so je zatim rastvorena u 250 ml etil acetata kako bi se dobio bistar rastvor. U ovaj rastvor je pažljivo dodato 500 ml TBME. Dobijeni rastvor je ostavljen da stoji na rt tokom 3 dana, bez mešanja. Formirani su beli kristali. Oni su profiltriran i isprani sa 100 ml TBME u cilju dobijanja bele čvrste supstance (60 g).
Prethodno dobijena so je rastvorena u etanolu, koncentrovana i osušena. Dobojena so je rastvorena u 500 ml THF, zatim je dodata TBME (500 ml). Dobijeni bistri rastvor je ostavljen na rt još 2,5 dana, bez mešanja. Dobijeni beli kristali su profiltrirani i dovijeno je 20,5 g (obogaćene 64:1) soli.
c:2) Na 0°C u mešanu suspenziju soli (16,7 g) u CH2Cl2(150 mL) dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(100 mL) i reakciona smeša je ostavljena da stoji na s.t. tokom perioda od 30 minuta. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(2 ×100 mL), osušeni i koncentrovani dajući etil estar (2R,3S)-2-(4-terc-butoksikarbonilaminofenil)piperidin-3-karboksilne kiseline u prinosu od 90% i ∼ u 97% ee.
d) Na 0 °C u rastvor prethodno dobijenogetil estra (2R,3S)-2-(4-terc-Butoksikarbonilaminofenil)-piperidin-3-karboksilne kiseline (600 mg, 1,72 mmol) u suvom CH2Cl2(5 mL) koji sadrži Et3N (480 µL, 3,44 mmol) dodat je 2-metilbenzoil hlorid (266 mg,1,72 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim razblažena sa CH2Cl2(20 mL), isprana sa 1 N vodenim rastvorom HCl, vodom i rastvorom soli. Organski sloje je osušen (MgSO4), profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući etil estar (2R,3S)-2-(4-terc-Butoksikarbonilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline u kvantitavinom prinosu i sirov proizvod je upotrebljen u narednom koraku.
e) 4N HCl u 1,4-dioksanu (5 mL, 20 mmol) na 0 °C pažljivo je dodata u rastvor prethodno dobijenog sirovog proizvoda etil estra (2R,3S)-2-(4-terc-Butoksikarbonilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline (840 mg, 1,72 mmol) u suvom CH2Cl2(4 mL). Po završenom dodavanju HCl, reakciona smeša je ostavljena da stoji na s.t. uz mešanje u trajanju od 1 h. Razblažena je sa CH2Cl2(30 mL), ohlađena na 0 °C i neutralisana dodatkom zasićenog vodenog rastvora NaHCO3djaući tako etil estar (2R,3S)-2-(4aminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline (612 mg) u prinosu od 97% iz dva koraka.
f) Na(OAC)3BH (495 mg, 2,33 mmol) je dodat u rastvor etil estra (2R,3S)-2-(4-aminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline (612 mg, 1,67 mmol), ciklopentanona (140 mg, 1,67 mmol) i sirćetne kiseline (100 mg, 1,67 mmol) u suvom dihloroetanu na s.t. i reakciona smeša je zagrevana na 50 °C tokom 4 h, ohlađena na s.t. i mešana 48 h. Zatim je razblažena dodatkom CH2Cl2(30 mL), isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osušena i koncetrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen na ISCO fleš koloni koristeži etil acet i heksan kao mobilnu fazu (40 g kolona, 0-40% gradijent) dajući etil estar (2R,3S)-2-(4-Ciklopentilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline (450 mg).
g) Me3Al (290 µL, 0,57 mmol, 2M u toluenu) je dodat u rastvor 3-hlor-4-metilfenilamina (65 mg, 0,46 mmol) u suvom dihloroetanu (1 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan 20 minuta, zatim je dodat etil estar (2R,3S)-2-(4-Ciklopentilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline (100 mg, 0,23mmol) rastvoren u suvom dihloretany (1 mL). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 85 °C tokom 3 h, ohlađena na s.t. , razblažena sa CH2Cl2(20 mL), isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(20 mL) i kombinovnai organski slojevi su osušeni iznad (MgSO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen reversno faznom preparativnom HPLC (20-95% gradijent CH3CN-H2O sa 0,1% TFA kao aditivom), frakcije sa proizvodom su kombinovane i razblažene i koncentrovane. Ostatak je razblažen dodatkom CH2Cl2(30 mL), ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Sloj CH2Cl2je osušen (MgSO4) i koncentrovan dajući čist (3-hlor-4-metilfenil)amid (2R,3S)-2-(4-Ciklopentilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline u prinosu od 50 %.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,4(bs, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,37-7,05 (m, 9H), 6,55-6,52 (m, 2H), 3,77-3,70(m, 1H), 3,30-3,16 (m, 1H), 3,04-2,91 (m, 2H), 2,43-1,94 (m, 8H), 1,71-1,46 (m, 11H).
Primer 7
Sinteza etil (2R,3S)-2-[4-(ciklopentilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilata
[0101]
Korak a) U rastvor etil estra (2R,3S)-2-(4-terc-butoksikarbonilaminofenil)-piperidin-3-karboksilne kiseline (13,74 g, 39,36 mmol, pripremljenog kao u WO 2010/075257), 2-fluor-6-metilbenzoeve kiseline (6,37 g, 41,33 mmol) i Et3N (14,4 mL, 102,3 mmol) u svom DMF (110 mL) na 0 °C dodat je HATU (15.71 g, 41,33 mmol) i sme[a je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana etil acetatom i isprana rastvorom soli. Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4), profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom (fleš) hromatografijom (SiO2, 10-55% etil acetat u heksanu) dajući 19 g (100%) proizvoda etil (2R,3S)-2-[4-(terc-butoksikarbonilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilat. MS: (ES) m/z 485 (M+H<+>)
Korak b) 4 N HCl u 1,4-dioksanu (110 mL, 440 mmol) pažljivo je dodat u u rastvor prethodno dobijenog etil (2R,3S)-2-[4-(tercbutoksikarbonilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilata (19 g, 39,36 mmol) u svom CH2Cl2(110 mL) na 0 °C. Nakon dodatka HCl, reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu (rt) i mešana je 3 h. Rastvor je zatim razblažen etil acetatom (200 mL), ohlađen na 0 °C i neutralisan zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3dajući etil(2R,3S)-2-(4-aminofenil)-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilat (15 g, 100%). MS: (ES) m/z 385 (M+H<+>).
Korak c) NaBH(OAc)3(14,12 g, 66,60 mmol) je dodat u rastvor etil(2R,3S)-2-(4-aminofenil)-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilata (16 g, 41,65 mmol) i cikopentanona (10,51 g, 125 mmol) u dihloroetanu (200 mL) na rt. Reakciona smeša je zagrevana na 45 °C tokom 3 h, ohlađena na rt, dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3, ekstrahovan dihlorometanom, osušen i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen brzom (fleš) hromatografijom (SiO2, etil acetat/ heksan 15-40%) dajući etil (2R,3S)-2-[4-(ciklopentilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilat kao belu čvrstu supstancu (17 g, 90%). MS: (ES) m/z 453 (M+H<+>).
Sinteza (2R,3S)-2-[4-(ciklopentilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)-N-[4-(hidroksimetil)-3-(trifluormetil)fenil]piperidin-3-karboksamid
[0102]
Korak a) Etil (2R,3S)-2[4-(ciklopentilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilat (2 g, 4,4 mmol) u 1,4-dioksanu (9 mL) dodat je 3 N vodeni rastvor HCl (6 mL) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 15 h. Rastvor je zatim ohlađen na 0°C i neutralisan dodatkom zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i ekstrahovan etil acetatom. Etil acetatni sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen brzom (fleš) hromatografijom (SiO2, 20% EtOAc u CH2Cl2) dajući traženu kiselinu (1,4 g, 74%). MS: (ES) m/z 425 (M+H<+>).
Korak b) Metansulfonil hlorid (378 mg, 3,3 mmol) je dodat u rastvor prethodno pripremljene (2R,3S)-2-[4-(ciklopentulamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metil-benzoil)piperidin-3-karboskilne kiseline (1,4 g, 3,3 mmol) i Hunigove baze (586 µL, 3,3 mmol) u suvom CH2Cl2(25 mL) nba 0 °C u atmosferi azota. Rastvor je mešan dodatnih 15 minuta, zatim su redom dodati [4-amino-2-(trifluormetil)fenil]methanol (631 mg, 3,3 mmol) i Hunigova baza (586µL, 3,3 mmol). Reakciona smeša je ostavljena 30 minuta da stoji da dostigne sobnu temperaturu. Kada je TLC –om i LCMS –om potvrđeno da je reakcija potpuna, višak rastvarača je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom (fleš) hromatografijom (SiO2, 0-20% etil acetat u dihlormetanu) dajući željeno jedinjenje (1,2 g) u prinosu od 61%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,50 (bs, 0,6H), 9,38 (bs, 0,4 H), 7,75-7,70 (m, 1 H), 7,50-7,33 (m, 3 H), 7,24-7,19 (m, 2 H), 7,06-6,90 (m, 2 H), 6,67- 6,55 (m, 3 H), 4,77-4,76 (m, 2 H), 3,78-3,66 (m, 1 H), 3,32-3,00 (m, 3 H), 2,44- 1,45 (m, 17 H). MS: (ES) m/z 598 (M+H<+>).
Referentni Primer 8
Sinteza 4-[[(2R,3S)-2-[4-(ciklopentilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)piperidin-3-karbonil]amino]-2-(trifluormetil)benzoeva kiselina.
[0103]
[0104] Traženo jedinjenje sintetisano je na način sličan kao što je opisano u prethodnom primeru:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10,4 (br, 1 H), 8,05-7,65 (m, 4 H), 7,36-6,95 (m, 5 H), 6,50-6,47(m, 1 H), 3,92-3,94 (m, 1 H), 3,50- 3,21 (m, 3 H), 2,50- 1,59 (m, 18 H). MS: (ES) m/z 612 (M+H<+>).
Referentni Primer 9
Sinteza cis-2-[4-(ciklopentilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)-N-[4-formil-3-(trifluormetil)fenil]piperidin-3-karboksamid.
[0105]
[0106] U rastvor cis-2-[4-(ciklopentilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metil-benzoil)-N-[4-(hidroksimetil)-3-(trifluormetil)fenil]piperidin-3-karboksamid (130 mg, 0,22 mmol) u 1,2-dihloretanu (2 mL) dodat je MnO2(380 mg, 4,4 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 3 h i zatim razblažena dodatkom dihlormetana, profiltrirana kroz sloj SiO2 i filtrat je koncentrrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen HPLC –om dajući traeno jedinjenje (kao smešu cis enantiomera) u prinosu od 31 % (40 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,2 (bs, 1 H), 8,12-6,88 (m, 10 H), 3,82-3,04 (m, 4 H), 2,88-1,40 (m, 18 H). MS: (ES) m/z 596 (M+H<+>).
Referentni Primer 10
(2R,3S)-2-(4-aminofenil)-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)-N-[4-metil-3-(trifluormetil)fenil]piperidin-3-karboksamid.
[0107]
[0108] Traženo jedinjenje sintetisano slično kao što je opisano u prethodnim primerima:<1>HNMR (400 MHz,CDCl3) δ 9,21 (br, 0,6 H), 8,91 (br, 0,4 H), 7,67 (d, J = 2,2 Hz, 0,4 H), 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 0,6 H), 7,51-7,47 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,24-7,03 (m, 2 H), 6,95-6,84 (m, 2 H), 6,68 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6,62-6,60 (m, 1 H), 3,65 (br, 2 H), 3,28-2,96 (m, 3 H), 2,44 (s, 1 H), 2,41-2,38 (m, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 1,80-1,74 (m, 1 H), 1,70 (s, 3 H). MS: (ES) m/z 514 (M+H<+>)
Referentni Primer 11
[0109] U daljem tekstu data su reprezentativna jedinjenja pripremljena i određena po metodama koje su slične onim opisanim u ovde datim primerima. U daljem tekstu dati su i podaci za karakteriaciju jedinjenja.
Biološka određivanja prikazana su na Slici 1 za ova jedinjenja i druga koja su pripremljena kao što je ovde opisano.
(4-metil-3-trifluormetilfenil)amid (2R,3S)-2-(4-ciklopentilaminofenil)-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0110]
[0111]<1>H NMR (400 MHz, TFA-d) δ 7,91 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,58-6,82 (m, 8 H), 6,75 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,60-3,47 (m, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,44-2,22 (m, 7H), 2,04-1,92 (m, 4H), 1,82-.169 (m, 7H)
(4-metil-3-trifluormetilfenil)amid (2R,3S)-1-(2-hlorbenzoil)-2-(4-ciklopentilaminofenil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0112]
[0113]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,41 (bs, 0,5H), 9,03 (bs, 0,5H), 7,55 (s, 1H), 7,49-7,39 (m, 3H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,18-7,04 (m, 2H), 6,83-6,74 (m, 3 H), 3,76-3,64 (m, 1H), 3,22-2,90 (m, 5H), 2,39 (s, 3H), 2,32-2,20 (m, 1H), 2,16-2,04 (m, 1H), 2,0-1,86 (m, 2H) 1,80-1,72 (m, 3H), 1,56 (bs, 5H).
(3-hlor-4-metilfenil)amid (2R,3S)-2-(4-ciklopentilaminofenil)-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0114]
[0115]<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 1,8 Hz, J = 11,0 Hz, 1H), 7,04-7,33 (m, 9H), 6,30 (dd, J= 5.8 Hz, J= 9,4 Hz, 1H), 5.52 (br, 1H), 3,56-3,64 (m, 1H), 3,00-3,17 (m, 2H), 2,90-2,98 (m, 1H), 2,23(2,24) (s, 3H), 1,97(2,33) (s, 3H), 1,32-2,22 (m, 12H)
(4-metil-3-trifluormetilfenil)amid (2R,3S)- 1-(4-hlorbenzoil)-2-(4-ciklopentilaminofenil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0116]
[0117]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,79 (bs, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,52-6,50 (m, 3H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,44 (bs, 1H), 3,09-2,97 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,37-2,30 (m, 1H), 2,13-2,08 (m, 1H), 2,10-1,93 (m, 2H), 1,80-1,59 (m, 7H), 1,48-1,42 (m, 2H)
(3-<t->butilfenil)amid (2R,3S)-2-(4-cikloheksilaminofenil)-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0118]
[0119]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,24 (m, 1H), 7,40-6,85 (m, 8H), 6,65-6,40 (m, 3H), 3,57 (s, 1H), 3,30- 2,90 (m, 4H), 2,50-1,85 (m, 9H), 1,80-1,50 (m, 5H), 1,40-1,00 (m, 13H)
(4-metil-3-pirolidin-1-il-fenil)amid (2R,3S)-2-(4-ciklopentilaminofenil)-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0120]
[0121]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,98 (m, 1H), 7,40- 7,18 (m, 3H), 7,10-6,80 (m, 4H), 6,64- 6,40 (m, 3H), 3,80-3,50 (m, 2H), 3,30-2,90 (m, 6H), 2,50-2,10 (m, 7H), 2,10-1,80 (m, 8H), 1,80-1,20 (m, 9H)
(3-hlor-4-metilfenil)amid (2R,3S)-2-[4-(ciklopentiloksi)fenil]-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0122]
[0123]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (bs, 0,6H), 8,58 (bs, 0,4H), 7,59-7,40 (m, 3H), 7,29-6,90 (m, 4H), 6,80 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,30-2,92 (m, 3H), 2,44 (s, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,30 (s, 1H), 2,29 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 2,19-2,12 (m, 1H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,90-1,72 (m, 7H) 1,60 (m, 2H).
(4-hlor-3-metilfenil)amid (±)-(2R,3S)-2-(4-Ciklopentilaminofenil)-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0124]
[0125]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (bs, 0,4H), 8,16 (bs, 0,6H), 7,44-7,20 (m, 6H), 7,06-6,84 (m, 2H), 6,59-6,50 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,66 (bs, 1H), 3,26-2,92 (m, 3H), 2,43 (s, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,30 (s, 1H), 2,29 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 2,19-2,12 (m, 1H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,80-1,58 (m, 7H) 1,45 (m, 2H).
(3-<t->butilfenil)amid (2R,3S)-2-(4-ciklobutilaminofenil)-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)piperidin-3-karboksilne kiseline
[0126]
[0127]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 0,6 H), 8,39 (s, 0,4 H), 7,44-6,88 (m, 10 H), 6,25 (dd, J= 12 Hz, J=6 Hz, 1 H), 6,45 (t, J=8,4 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,26-2,95 (m, 3H), 2,46-2,05 (m, 8H), 1,86-1,61 (m, 5H), 1,34-1,11 (m, 9H)
(3-morfolin-4-il-fenil)amid (2R,3S)-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)- 2-[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)fenil ]piperidin-3-karboksilne kiseline
[0128]
[0129]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (s, 1 H), 7,34-6,92 (m, 10 H), 6,78-6,65 (m, 1 H), 6,62-6,53 (m, 1H), 3,98-3,85 (m, 4H), 3,83-3,70 (m, 1H), 3,55-3,30 (m, 3H), 3,27-2,98 (M, 4H), 2,42-1,92 (m, 8H), 1,81-1,45 (m, 7H)
(3-t-butilfenil)amid (2R,3S)-1-(2-fluor-6-metilbenzoil)-2-[4-((R)-2-trifluormetilpirolidin-1-ilmetil)feny]piperidin-3-karboksilne kiseline
[0130]
[0131]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (bs, 0,5H), 7,96 (bs, 0,5H), 7,55-7,37 (m, 3H), 7,30-7,19 (m, 6H), 7,13-7,06 (m, 1H), 7,01-6,90 (m, 1H), 6,85-6,64 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 3,58-3,54 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,17-2,80 (m, 2H), 2,45-2,17 (m, 4H), 2,00-1,94 (m, 2H), 1,86-1,60 (m, 8H), 1,31-1,26 (m, 7H)
Primer 12
Materijali i metode
A. Ćelije
1.Ćelije koje eksprimiraju C5a receptor
a) U937 ćelije
[0132] Ćelije U937 je monocitna ćelijska linija koja eksprimira C5aR i dostupne su od ATCC (VA). Ove ćelije su gajene kao suspenzija u RPMI-1640 medijumu u koji je dodat: 2 mM L-glutamin, 1,5 g/L natrijum bikarbonat, 4,5 g/L glukoza, 10 mM HEPES, 1 mM natrijum piruvat i 10% FBS. Ćelije su gajee pod 5% CO2/95% vazduha, 100% vlažnosti na 37°C i gajena je supkultura dva puta nedeljeno kao 1:6 (ćelije su gajene pri gustini od 1 x 10<5>do 2 x 10<6>ćelija/mL) i sakupljene kao 1 x 10<6>ćelija/mL. Pre testiranja, ćelije su tretirane preko noći sa 0,5 mM cikličnog AMP (Sigma, OH) i jednom isprane pre upotrebe. U937 ćelije tretirane sa cAMP mogu se upotrebiti u funkcionalnom testu vezivanja C5aR liganda.
b) Izolovani humani neutrofili
[0133] Po izboru , humani ili mišji neutrofili se mogu upotrebiti za testiranje aktivnosti jedinjenja. Neutrofili se mogu izolovati iz sveže ljudske krvi pomoću razdvajanje u gradijentu gustine i centrifugiranjem. Ukratko, cela krv je inkubirana sa jednakim delovima 3% dekstrana i ostavljena 45 minuta da se razdvoje. Posle razdvajanja, gotnji sloj je nanet na vrh 15 ml Ficoll (15 mls Ficoll za svakih 30 ml suspenzije krvi) i centrifgiran 30 minuta na 400 x g bez kočenja. Pelete na dnu epruvete su zatim izolovane i resuspendovane u puferu PharmLyse RBC Lysis Buffer (BD Biosciences, San Jose, CA) nakon čega je uzorak ponovo centrifugiran tokom 10 minuta na 400 x g uz kočenje. Preostale ćelijske pelete su resuspendovane kao odgovarajuće i sastoje se od izolovanih neutrofila.
B.Testiranje
1. Inhibicija vezivanja<125>I-C5a za C5aR
[0134] U937 ćelije koje eksprmiraju C5aR tretirane su sa cAMP i resuspendovan u puferu za testiranje (20 mM HEPES pH 7,1, 140 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2i sa 0,1% goveđim serum albuminom) na koncentraciju 3 x 10<6>ćelija/mL. Testiranje vezivanja je postavljenao na sledeći način. 0,1 mL ćelija je dodat na ploče za testiranje koje sadrže 5 µL jeidnjenja, do konačne koncentracije od ∼2-10 µM svakog jedinjenja za skrining (ili deo odgovora na dozi za određivanja IC50za jedinjenje). Zatim je dodato 0,1 mL<125>I obeleženog C5a (nabavljeno od Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) razblaženo u puferu za testiranje do konačne koncentracije od ∼50 pM, dajući ∼30,000 cpm po ležištu, ploče su zatvorene i inkubirane oko 3 h na 4°C na orbitalnoj mućkalici. Reakcione smeše su pomoću aspiratora prebačene u GF/B stakleni filter prethodno natopljen u 0,3% rastvoru polietilenimina (PEI), na vakuum sakupljaču ćelija (Packard Instruments; Meriden, CT). Scintilaciona tečnost (40 µl; Microscint 20, Packard Instruments) je dodata u svako ležište, ploče su zatvorene i merena je radioaktivnost pomoću Topcount scintilacionog brojača (Packard Instruments). Kontrolna ležišta koja sadrže bilo diluent samo (za ukupan broj) ili višak C5a (1 µg/mL, za nespecifično vezivanje) su korišćena za izračunavanje procenta ukupne inhibicije za jedinjenje. Računarski program Prism od GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) je korišćen za izračunavanje vrednosti IC50. IC50vrednosti su one koncentracije koje su potrebne za smanjenje vezivanja radioaktivno obeleženog C5a za receptor za 50%. (Za dalje opise testa vezivanja liganda i drugih funkcionalnih testova, videti: Dairaghi, et al., J. Biol. Chem.274:21569-21574 (1999), Penfold, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96:9839-9844 (1999), and Dairaghi, et al,. J. Biol. Chem. 272:28206-28209 (1997)).
2. Mobilizacija kalcijuma
[0135] Po izboru, može se dalje testirati sposobnost jedinjenja da inhibiraju fluks kalcijuma u ćelije. Za detekciju intracelularnih zaliha kalcijuma, ćelije (npr., U937 stimulisane sa cAMP ili neutrofili) su inkubirane sa 3 µM boje INDO-1AM (Molecular Probes; Eugene, OR) u ćelijskom medijumu tokom 45 minuta, na sobnoj temperaturi i isprane fosfatnim puferom (PBS). Posle nanošenja INDO-1AM, ćelije su resuspendovane u puferu za fluks (Hankov rastvor (HBSS) i 1% FBS). Mobilizacija kalcijuma merena je pomoću spektrometra Photon Technology International spectrophotometer (Photon Technology International; New Jersey) sa ekscitacijom na 350 nm i dvostrukim simultanim snimanje fluorescencije emisije na 400 nm i 490 nm. Relativni nivoi intracelularnog kalcijuma su dati kao emisioni odnosi 400 nm/490 nm. Eksperimenti su izvedeni na 37°C uz konstantno mešanje u kivetama koje sadrže 10<6>ćelija u 2 mL fluks pufera. Hemokini ligandi se mogu koristiti u širokom opsegu od 1 do 100 nM. Emisioni odnos je iscrtan u odnosu na vreme (obično 2-3 minuta). Data jedinjenja koja blokiraju ligand (do 10 µM) su dodata u 10 sekundi, pa su zatim dodati hemokini u 60 sekundi (tj., C5a; R&D Systems; Minneapolis, MN) i kontrolni hemokini (tj., SDF-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN) u 150 sekundi.
3. Analiza hemotaksije
[0136] Po izboru , jedinjenja se mogu dalje analizirati na svoju sposobnost da inhibiraju hemotaksiu u ćelijama. Analize hemotaksije izvedene su koristeći polikarbonatne filtere veličine pora od 5 µm obložene polivinilpirolidonom, u komorama za hemotakciju sa 96-ležišta (Neuroprobe; Gaithersburg, MD) pomoću pufera za hemotakciju (Hankov rastvor (HBSS) i 1% FBS). Ligandi C5aR (tj., C5a, R&D Systems; Minneapolis, MN) su korišćeni za procenu inhibicije migracije posredstvom C5aR dejstvom jedinjenja. Ostali hemokini (tj., SDF-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN) su upotrbljeni kao kontrole spcifičnosti. U nižu komoru naneto je 29 µl hemokina (tj., 0,03 nM C5a) i različite količine jedinjenja; gornja komora sadrži 100,000 U937 ili neutrofilne ćelije u 20 µl. Komore su inkubirane 1,5 h na 37°C i broj ćelija u nižoj komori je kvantitativno određen bilo direktnim brojem ćelija u pet najvećih uveličanja po ležištu ili CyQuant testom (Molecular Probes), metoda fluorescente boje kojom se meri sadržaj nukleinske kiseline i mikroskopska zapažanja.
C. Identifikacija inhibitora C5aR
1. Analiza
[0137] Za određivanje malih organskih molekula koji sprečavaju vezivanje C5a receptora za ligand, primenjen je test kojim se detektuje vezivanje<125>I-C5a za ćelije koje eksprimiraju C5aR na površini ćelija (na primer U937 ćelije stimulisane sa cAMP ili izolovani neutrofili čoveka). Za jedinjenja koja inhibiraju vezivanje, bilo kompetitivno ili ne, zapažena su manje radioaktivne vrednosti u odnosu na neinhibirane kontrole.
[0138] Jednak broj ćelija je dodat u svako ležište na ploči. Ćelije su zatim inkubirane sa radioobeleženim C5a. Nevezani ligand je uklonjen ispiranjem ćelija i vezani ligand je određen kvatifikovanjem izbrojanih radioaktivnih vrednosti. Ćelije su inkubirane sa bilo kojim organskim organskim jedinjenjem dajući totalne brojeve (vrednosti); nespecifično vezivanje je određeno inkubiranjem ćelija sa neobeleženim ligandom i obeleženim ligandom. Procenat inhibicije određen je jednačinom:
% inhibicije = (1-[(uzorak cpm)-(nespecifičan cpm)]/[(ukupan cpm)-(nespecifičan cpm)])x100
2. Krive doza-odgovor
[0139] Za utvrđivanje afiniteta datog jedinjenja za C5aR kao i za potvrdu njegove sposobnosti sa inhibira vezivanje liganda, određen je titar inhibitorne aktivnosti kroz opseg koncentracija jedinjenja od 1 x 10<10>do 1 x 10<4>M. U analizi, količina jedinjenja je variral; dok su broj ćelija i koncentracija ligand bile konstantne.
D. Modeli In Vivo efikasnosti
[0140] Može se proceniti potencijalna efikasnost jedinjenja od interesa u lečenju stanja posredovanih sa C5a određivanjem efikasnosti jedinjenja na životinjskom modelu. Pored modela opisanih u daljem teksut, drugi pogodni modeli za ispitivanje jedinjenja od interesa mogu se naći u Mizuno, M. et al., Expert Opin. Investig. Drug (2005), 14(7), 807-821, koji je ovde dat referencom u potpunosti.
1. Modeli leukopenije indukovane sa C5a
a) Leukopenija indukovana sa C5a na Humanom C5aR “knock-in” mišjem modelu
[0141] Za ispitivanje efikasnosti jedinjenja predmetnog pronalaska na životnjiskom modelu, može se kreirati rekombinantni miš primenom standardnih tehnika, gde je genetska sekvenca koja kodira mišji C5aR zamenjena sekencom koja kodira humani C5aR, za dobijanje hC5aR-KI miša. Kod ovog miša, administracija hC5a dovela je do regulacije naviše adhezionih molekula na zidove krvnih sudova koji vezuju krvne leukocite, pri čemu dolazi do njihove sekvestracije iz krvotoka. Životinjama je administrirano 20ug/kg hC5a i posle 1 minuta kvantifikovani su leukociti u perifernoj krvi standardnim tehnikama. Prethodni tretman miševa različitim dozama datih jedinjenja može gotovo potpuno da blokira leukopeniju indukovanu sa hC5a.
b) Leukopenija indukovana sa C5a na modelu makaki majmuna
[0142] Za ispitivanje efikasnosti jedinjenja predmetnog pronalaska na modelu ne-humanih primata, ispitivana je leukopenija indukovana sa C5a na makaki modelu. U ovom modelu, administracija hC5a dovela do reguacije adhezije molekula uzvodno, na zidove krvnih sudova koji vezuju leukocite iz krvi, pri čemu dolazi do njihove sekvestracije iz krvotoka. Životinjama je administrirano 10ug/kg hC5a i posle 1 minuta kvantifikovani su leukociti u perfernoj krvi.
c) Mišji model vaskulitisa indukovanog sa ANCA
[043] Na dan 0, miševima hC5aR-KI je intravenski injektovano 50mg/kg prečišćenog antitela na mijeloperoksidazu (Xiao et al, J. Clin. Invest. 110: 955-963 (2002)). Miševi su dalje dozirani oralnim dnevnim dozama jedinjenja pronalaska ili vehikulumom tokom sedam dana, zatim su miševi žrtvovani i izvađeni su bubrezi za histološko ispitivanje. Analize delova bubrega mogu da pokažu značajno smanjenje broja i ozbiljnosti nekrotičnih lezija i lezija u obliku polumeseca u glomeruli u odnosu na životinje tretirane vehikulumom.
d) Mišji model horoidalne neovaskularizacije
[0144] Za ispitivanje efikasnosti jedinjenja predmenotg pronalaska u lečenju starosne makularne degenracije oka (AMD), došlo je do rupture Bruhove membrane u očima miševa hC5aR-KI, laserskom fotokoagulacijom (Nozika et al, PNAS 103: 2328-2333 (2006). Miševi su tretirani vehikulumom ili dnevnim oralnim ili odgovarajućim intravitrealnim dozma jedinjenja pronalaska tokom jedne do dve nedelje. Histološki i angiografijom je procenjeno obnavljanje oštećenja izavanog laserom i neovaskularizacija.
2. Modeli reumatoidnog artritisa
a) Destruktivna inflamacija zglobova na modelu zeca
[0145] Za ispitivanje efekta datih jedinjenja na inhibiciju odgovora zečeva na intra-artikularnu injekciju lipopolisaharidne (LPS) komponente bakterijske membrane, korišćen je model zeca sa destruktivnom inflamacijom zglobova. Ovo ispitivanje imitira destruktivnu inflamaciju zglobova u artritisu. Intraartikularna injekcija LPS izaziva akutni inflamatorni odgovor okarakterisan oslobađanjem citokina i hemokina, od kojih su brojni identifikovani u zglobovima sa reumatoidnim artritisom. Primetno povećanje leukocita odvija se u sinovijalnoj tečnosti i u sinovijalnoj membrani radi procene ovih hemotaktičkih medijatora. Selektivni agnoisti hemokinskih receptora pokazuju efikasnost u ovom modelu (videti Podolin, et al., J. Immunol. 169(11):6435-6444 (2002)).
[0146] Ispitivanje LPS na zečevima izvedeno je u suštini kao šot je opisano u Podolin, et al. ibid., ženke New Zealand zečeva (težine približno 2 kg) tretirane su intra-artikularno u jednokoleno, sa LPS (10 ng) zajedno ili samo sa nosačem (natrijum fosfatni pufer sa 1% DMSO) ili uz dodatak datog jedinjenja (doza 1 = 50 µM ili doza 2 = 100 µM) u ukupnoj zapremini od 1,0 mL. Šesnaest sati posle injekcije LPS, kolena su lavažirana i izvršeno je brojanje ćelija. Korisni efekti lečenja određeni su histopathološkom procenom inflamacije sinovijalne membrane. Za histopotološku evaluacije korišćeni su bodovi za inflamaciiju: 1 - minimalna, 2 - blaga, 3 - umerena, 4 – umerenoprimetna.
b) Određivanje jedinjenja u modelu artritisa indukovanog koleganom na pacovima
[0147] Sprovedeno je 17 –to dnevno ispitivanje razvoja atritisa kolagena tipa II, radi procene efekta datog jedinjenja na artritisom izazvano kliničko oticanje zglobova. Artritis kod pacova indukovan koalgenom je eksperimentalni model poliartritisa koji je naširoko korišćen za prekliničko testiranje brojnih antiartritičnih agenasa (videti Trentham, et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele, et al., Toxicologic Pathol.27:134-142 (1999), Bendele, et al., Arthritis, Rheum. 42:498-506 (1999)). Obeležja ovog modela su siguran početak i napredovanje otporne, poliaritikularne inflamacije koja se može lako izmeriti, primetno propadanje hrskavice povezano sa stvaranjem panusa i blagom do umerenom resorpcijom kostiju i proliferacijom periosta kostiju.
[0148] Ženke Lewis pacova (približno 0,2 kilograma) su anestezirane sa izofluranom i injektiran im je Freund-ov nepotpun adjuvans koji sadrži 2 mg/mL goveđeg kolagena tipa II u osnovi repa i na dva mesta na leđima u dane 0 i 6 ovog 17 dnevnog ispitivanja. Dato jedinjenje je dozirano dnevno na sub-kutani način od dana 0 do dana 17 u delotvornoj dozi. Merenj je prečnik zgloba nonijusom i smanjenje oticanja zgloba je uzeto kao mera efikasnosti.
3. Model sepse na pacovima
[0149] Za ispitivanje efekta jedinjenja od interesa na inhibiciju opšteg inflamatornog odgovora koji je povezan sa sepsis kao bolešću, korišćen je model cekalne ligacije i punkcije (CLP) n modelu sepse na pacovima. CLP ispitivanje na pacoviam je izvedeno u suštini kao što je opisano u Fujimura N, et al. (American Journal Respiratory Critical Care Medicine 2000; 161: 440-446). Ukratko opisan ovde, pacovima Wistar Albino oba pola težine oko 200-250 g nije davana hrana dvanaest sati pre eksperimenta. Životinje su čuvane na normalnim 12-časovnim ciklusima svetla i mraka i hranjene uobičajenom hranom do 12 h pre eksperimenta. Zatim su životinje podeljene u četiri grupe; (i) dve lažne radne grupe i (ii) dve CLP grupe. Svaka od ovih grupa (tj., (i) i (ii)) podeljena je na kontrolnu grupu s nosačem i test grupu sa jedinjenjem. Sepsa je indukovana CLP metodom. Pod kratkom anestezijom izvedena je laporatomija po središnoj liniji minimalnom disekcijom i slepo crevo je podvezano ispod ileocekalne valvule sa svilenim koncem 3-0 tako da je održan kontinuitet creva. Antimesinterična površina slepog creva je perforirana iglom veličine na dv amest udaljenosti 1 cm i slepo crevo je pažljivo stisnuto sve dok nisu istisnute fekalne materije. Crevo je zatim vraćeno u abromen i rez je zatvoren. Na kraju operacije, svi pacovi su ponovo reanimirani rastvorom soli, 3 ml/100 g telesne težine, date subkutano. Postoperativno, pacovi nisu imali pristup hrani, ali su imali slobodan prisstup vodi narednih 16 h sve dok nisu uspavani. Lažnim radnim grupama urađena je laparotomij i slepo crevo je manipulisano ali nije podvrgnuto ligaciji ili perforirano. Korisni efekti tretmana mereni su histopatološkim bodovanjem tkiva i organa kao i merenjem nekoliko ključnih indikatora hepatične funkcije, renalne funkcije i peroksidaciije lipida. Za testiranje hepatične funkcije, mereni su nivoi nivo aspartat transaminaze (AST) i alanin transaminaze (ALT). Ispitivane su koncentracije uree u krvi i kreatinina za procenu renalne funkcije. Pro-inflamatorni citokini poput TNF-alfa i IL-1beta su takođe analizirane sa ELISA na nivo seruma.
4. Mišji model SLE eksperimentalnog lupus nefritisa.
[0150] Za ispitivanje efekta jedinjenja od interesa na sistemski eritematozni lupus (SLE), korišćen je SLE model MRL/lpr miša. MRL/Mp-Tmfrsf6<lpr/lpr>soj (MRL/lpr) se obično koristi u mišijem modelu humanog SLE. Za testiranje efikasnosti jedinjenja u ovom modelu mužjaci MRL/lpr miševa su ravnomerno podeljeni na kontrolnu grupu i grupu C5aR antagonista, starosti 13 nedelja. Zatim, tokom narednih 6 nedelja, jedinjenje ili nisač su administrirani životinjama putem osmotske pumpe u cilju pokrivanja i smanjenja efekata stresa na životinje. Uzorci seruma i urina su sakupljeni dvo-nedeljnotokom šest nedelja od početka i napredovanja bolesti. Kod manjeg broja ovih miševa došlo je do razvoja glomeruloskleroze što je dovelo do smrti ovih životinja usled insuficijencije bubrega. Prema mortalitetu kao indikatoru bubrežne insuficijencije jedan od kriterijuma merenja i uspešnog tretiranja će obično dovesti do odlaganja iznenadne smrti u testiranim grupama. Dodatno, prisutvi i intenzitet bolesti se takođe može kontinualno pratiti merenjem uree u krvi (BUN) and albuminurijom. Tkiva i organi takođe sakupljeni 19-te nedelje i podvrgnute histopatologiji i imunohistohemiji i dat je rezultat baziran na oštećenju tkiva i ćelijskoj infiltraciji.
5. COPD na modelu pacova
[0151] Inflamacija disajnih puteva indukovana pušenjem na modelu pacova se može koristiti za procenu efikasnosti jedinjenja u hroničnoj opstruktivnoj bolesti pluća (engl. COPD). Selektivni antagonisti hemokina su pokazali efiaksnost u ovom modelu (videti, Stevenson, et al., Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 288 L514-L522, (2005)). COPD na akutnom modelu pacova izveden je kao što su opisali Stevenson et al. Jedinjenje od interesa je administrirano bilo sistemski bilo oralno ili IV doziranjem; ili lokalno raspršeno jedinjenje. Mužjaci Sprague-Dawley pacova (350-400 g) su stavljeni u Perspex komore i izloženi duvanskom dimu koji proizvodi pumpa (50 mL svakih 30 sekundi sa svežim vazduhom između). Pacovi su bili izloženi dimu u trajanju od 32 minuta. Pacovi su žrtvovani do 7 dana posle početka izlaganja. Korisni efekti tretmana procenjeni su smanjenjem inflitracije inflamatorne ćelije, smanjenja nivoa hemokina i citokina.
[0152] U hroničnom modelu, miševi ili pacovi su izloženi dnevnom duvanskom dimu do 12 meseci. Jedinjenje je administrirano sistemski jednom dnevno oralno, ili potencijalno lokalno rasrpšivanjem jedinjenja. Pored zapažene inflamacije kod akutnog modela (Stevensen et al.), životinje takođe mogu da ispolje druge patologije slične onim viđenim kod COPD kod ljudi poput emfizema (kao što je naznačeno povećanjem srednjeg linearnog preseka) kao i izmenjena hemiija pluća (videti Martorana et al, Am. J. Respir. Crit Care Med.172(7): 848-53).
6. EAE mišji model multiple skleroze
[0153] Eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis (EAE) je model humane multiple skleroze. Varijacije modela su objavljeni i poznati su u oblasti tehnike. U tipičnom protokolu, za model EAE korišćeni su C57BL/6 (Charles River Laboratories) miševi. Miševi su imunizovani sa 200ug mijelin oligodendrocitnog glikoprotiena (MOG) 35-55 (Peptide International) emulgovanom u adjuvansu Complete Freund's Adjuvant (CFA) koji sadrži 4 mg/ml Mycobacterium tuberculosis (Sigma-Aldrich) s.c. dana br. 0. Dodatno, dana br. 0 i dana br. 2 životinjama je dato 200 ng toksina velikog kašlje (pertusus) (Calbiochem) i.v. Kliničko bodovanje bazirano je na skali od 0-5: 0, nema znakova bolesti; 1, opušten rep; 2,slabost zanjih udova; 3, paraliza zadnjih udova; 4, slabost ili paraliza prednjih udova; 5, na samrti. Doziranje jedinjenja od interesa koje se procenjuje može da bude otpočeto dana br. 0 (profilaktički) ili dana 7 (terapeutski, kada je prisutna histološka evidencija bolesti ali kod nekoliko životnja dolazi do kliničkih znakova) i doziranje jednom ili više puta na dan pri koncentracijama koje su odgovarajuće za njihovu aktivnost i farmakokinetičke osobine, npr.100 mg/kg s.c. Efikasnost jedinjenja može se proceniti poređenjem ozbiljnosti (maksimalni srednji klinički rezultat u prisustvu jedinjenja u odnosu na nosač), ili merenjem smanjenja broja makrofaga (F4/80 pozitivan) izolovanih iz kičmenih moždina. Mononuklearne ćelije kičmene moždine mogu da se izoluju diskontinualnim Percollgradijentom. Ćelije se mogu obojiti pomoću pacovskog anti-mišjeg F4/80-PE ili pacovskog IgG2b-PE (Caltag Laboratories) i kvantifikovati FACS analizom koristeći 10 ul Polybeads po uzorku (Polysciences).
7. Mišji model transplantacije bubrega
[0154] Modeli transplantacije mogu se izvršiti na niševima, na primer model alogene transplantacije bubrega od C57BL/6 miševa na BALB/c miševe opisan je u Faikah Gueler et al, JASN Express, Aug 27th, 2008, Ukratko, miševi su anestezirani i levi bubreg donora je povezan za klemu aorte i renalna vena s malom kavalnom klemo i uterus je uklonjen u celosti. Posle leve nefrektomije primaoca, vaskularne kleme su povezane za abdominalnu aortu i šuplju venu primaoca, ispod nivoa nativnih sudova bubrega. Ureter je dorektno povezan sa bubregom. Vreme hladne isjemije je 60 min, a vreme tople ishemije je 30 min. Desni prirodni bubreg se može izvaditi u vreme alograft transplantacije ili 4og dana posttransplantacije za dugoročna ispitivanja preživljavanja. Praćeno je opšte fizičko stanje miševa radi evidencije odbacivanja. Tretman životinja jedinjenjem može početi pre operacije ili neposredno posle translpantacije, npr. sub kutanom injekcijom jednom na dan. Miševi su ispitivani na renalnu funkciju i preživljavanje. Nivoi kreatinina u serumu mereni su automatskom metodom (Beckman Analyzer, Krefeld, Germany).
8. Mišji model ishemije/reperfuzije
[0155] Mišji model ishemijskog /reperfuzionog oštećenja može se izvesti kao što je opisao Xiufen Zheng et al, Am. J. Pathol, Vol 173:4, Oct, 2008. Ukratko, CD1 miševi starosti 6-8 nedelja su anestezirani i postavljeni na grejne ploče kako bi održavali toplotu tokom operacije. Posle abdominalnih rezova, renalni ulazi su tupo disecirani i postaljena je mikrovaskularna klema na levom renalnom ulazi tokom 25-30 minuta. Posle uklanjanja klema, zajedno sa desnim bubregom, rezovdi su zašiveni i životinja je ostavljena da se oporavi. Sakupljena je krv radi analize kreatinina u serumu i BUN kao indikator zdravlja bubrega. Alternativno, tokom vremena praćeno je preživljavanje životinja. Jedinjenje se može administrirati životinjama pre i/ili posle operacije i efekti na kreatinin u serumu, BUN ili preživljavanje životinja su korišćeni kao indikatori efikasnosti jedinjenja.
9. Mišji model rasta tumora
[0156] Miševima C57BL/6 starosti 6-16 nedelja subkutano su injektirane 1x105 TC-1 ćelije (ATCC, VA) u desni ili levi zadnji bok. Počevši oko 2 nedelje posle injekcije ćelija, mereni su tumori pomoću nonoijusa svaka 2-4 dana sve dok veličina tumora ne dostigne veličinu da se miš ubije. U vreme žrtvovanja, životinje su podvrgnute punoj nekropsiji i uklonjeni su slezina i tumori. Izvađenim tumorima je izmerena veličina i težina. Jedinjenja se mogu administrirati pre i/ili posle injekcije tumorai odlaganje ili inhibicija rasta tumora je korišćena za procenu efikasnosti jedinjenja.

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
  2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili rotomer. 2. Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
  3. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili rotomer. 3. Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
  4. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili rotomer. 4. Jedinjenje prema zahteu 1, naznačeno time, što je odabrano iz grupe koju čine:
  5. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili rotomer. 5. Jedinjenje, naznačeno time, što je to:
  6. 6. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje prema jednom iz zahteva 1 do 5.
  7. 7. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 5, za upotrebu u postupku lečenja sisara koji je oboleo ili je podložan oboljevanju od bolesti ili poremećaja koja uključuju patološku aktivaciju C5a receptora, pri čemu bolest ili poremećaj je inflamatorna bolest ili poremećaj; kardiovaskularni ili cerebrovaskularni poremećaj; autoimunski poremećaj; ili patološke posledice povezane sa grupom bolesti koju čine insulin-zavisan dijabetes melitus, lupusna nefropatija, Heyman-ov nefritis, membranski nefritis, glomerulonefritis, poremećaj kontaktnog senzibiliteta ili inflamacija nastala usled kontakta krvi sa veštačkim površinama.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7, naznačeno time, što bolest ili poremećaj je inflamatorna bolest ili poremećaj.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 8, naznačeno time, što je inflamatorna bolest li poremećaj odabran iz grupe koju čine neutropenija, sepsa, septični šok, Alchajmerova bolest, multipla skleroza, šlog, inflamatorna bolest creva, staračka degeneracija žute mrlje mrežnjače, hronična opstruktivna bolest pluća, inflamacija povezana sa opekotinama, oštećenje pluća, osteoartritis, atopični dermatitis, hronična urtikarija, ishemijskoreperfuziono oštećenje, akutni respiratorni distres sindrom, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora, sindrom multiorganske disfunkcije, odbacivanje kalema, karcinom i hiperakutno odbacivanje presađenih organa;
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7, gde bolest ili poremećaj je kardiovaskularni ili cerebrovaskularni poremećaj.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 10, gde je bolest odabrana iz grupe koju čine infarkt miokarda, koronarna tromboza, vaskularna okluzija, post-hirurška vaskularna reokluzija, arteroskleroza, traumatsko oštećenje centralnog nervnog sistema i ishemijska bolest srca;
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7, gde bolest ili poremećaj je autoimunski poremećaj.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 12, gde je bolest ili poremećaj odabran iz grupe koju čine autoimunski poremećaj je odabran iz grupe koju čine reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, Guillain-Barre-ov sindrom, pankreatitis, lupus nefritis, lupus glomerulonefritis, psorijaza, Crohnova bolest, vaskulitis, sindrom nadraženih creva, dermatomiozitis, multipla skleroza, bronhijalna astma, pemfigus, pemfigoid, skleroderma, miastenija gravis, autoimunska hemolitična i trombocitopenična stanja, Goodpasture-ov sindrom, imunovaskulitis, odbacivanje kalema i hiperakutno odbacivanje presađenih organa.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7, gde bolest ili poremećaj je patološka posledica povezana sa grupom bolesti koju čine insulin-zavisan dijabetes melitus, lupus nefropatija, Heyman-ov nefritis, membranski nefritis, glomerulonefritis, poremećaj kontaktnog senzibiliteta i inflamacija nastala usled kontakta krvi sa veštačkim površinama.
RS20170761A 2010-06-24 2011-06-24 Antagonisti c5ar RS56332B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/823,039 US20100311753A1 (en) 2008-12-22 2010-06-24 C5aR ANTAGONISTS
US13/072,616 US20110275639A1 (en) 2008-12-22 2011-03-25 C5aR ANTAGONISTS
PCT/US2011/041910 WO2011163640A1 (en) 2010-06-24 2011-06-24 C5ar antagonists
EP11799027.5A EP2585064B1 (en) 2010-06-24 2011-06-24 C5ar antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56332B1 true RS56332B1 (sr) 2017-12-29

Family

ID=47996916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170761A RS56332B1 (sr) 2010-06-24 2011-06-24 Antagonisti c5ar

Country Status (14)

Country Link
US (7) US9126939B2 (sr)
EP (1) EP2585064B1 (sr)
JP (3) JP2013529647A (sr)
CN (1) CN103068385B (sr)
BR (1) BR112012033075B1 (sr)
DK (1) DK2585064T3 (sr)
ES (1) ES2632975T3 (sr)
HR (1) HRP20171176T1 (sr)
HU (1) HUE033644T2 (sr)
PL (1) PL2585064T3 (sr)
PT (1) PT2585064T (sr)
RS (1) RS56332B1 (sr)
SI (1) SI2585064T1 (sr)
WO (1) WO2011163640A1 (sr)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS54998B1 (sr) 2008-12-22 2016-11-30 Chemocentryx Inc Antagonisti c5ar
US20110275639A1 (en) * 2008-12-22 2011-11-10 Chemocentryx, Inc. C5aR ANTAGONISTS
RS56332B1 (sr) * 2010-06-24 2017-12-29 Chemocentryx Inc Antagonisti c5ar
LT3466955T (lt) 2014-01-13 2021-02-25 Aurigene Discovery Technologies Limited Oksazol[4,5-b]piridino ir tiazol[4,5-b]piridino darinių, kaip irak4 inhibitorių, skirtų vėžio gydymui, gamybos būdas
AU2015275730A1 (en) * 2014-06-20 2016-12-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted indazole compounds as IRAK4 inhibitors
DK3200791T3 (da) * 2014-09-29 2020-05-25 Chemocentryx Inc Fremgangsmåder og mellemprodukter i fremstilling af C5AR- antagonister
JP7339733B2 (ja) * 2016-01-14 2023-09-06 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃ３腎症を処置する方法
EP3439658B1 (en) * 2016-04-04 2021-11-24 ChemoCentryx, Inc. Soluble c5ar antagonists
EP3600270B1 (en) 2017-03-31 2023-06-14 Aurigene Oncology Limited Compounds and compositions for treating hematological disorders
TWI826364B (zh) 2017-04-03 2023-12-21 德商因夫萊亞斯有限公司 活性抑制劑於發炎性疾病之治療
US10562896B2 (en) 2017-05-31 2020-02-18 Chemocentryx, Inc. 6-5 fused rings as C5a inhibitors
WO2018222601A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Chemocentryx, Inc. 5-5 FUSED RINGS AS C5a INHIBITORS
TWI786132B (zh) * 2017-06-23 2022-12-11 德商因夫萊亞斯有限公司 活性抑制劑於發炎性疾病之治療
CA3077395A1 (en) * 2017-10-30 2019-05-09 Chemocentryx, Inc. Deuterated compounds as immunomodulators
CA3078732A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Chemocentryx, Inc. C5ar inhibitor reduction of urinary scd163
HUE067356T2 (hu) 2017-10-31 2024-10-28 Curis Inc IRAK4 inhibitor és BCL-2 inhibitor kombinációban, rák kezelésére való felhasználásra
MX2020006460A (es) 2017-12-22 2020-11-06 Chemocentryx Inc Compuestos de anillo 5,5 fusionado sustituido con diarilo como inhibidores de c5ar.
WO2019126424A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Chemocentryx, Inc. DIARYL SUBSTITUTED 6,5-FUSED RING COMPOUNDS AS C5aR INHIBITORS
WO2019137927A1 (en) * 2018-01-10 2019-07-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 2,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-one derivatives and related compounds as c5a receptor modulators for treating vasculitis and inflammatory diseases
EP3740477A1 (en) * 2018-01-19 2020-11-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd C5a receptor modulators
BR112020019822A2 (pt) 2018-04-02 2021-03-16 Chemocentryx, Inc. Profármacos de antagonistas bicíclicos fundidos de c5ar
CN108440514A (zh) * 2018-05-16 2018-08-24 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物、制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108440513A (zh) * 2018-05-16 2018-08-24 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108558844A (zh) * 2018-05-16 2018-09-21 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108727354A (zh) * 2018-05-16 2018-11-02 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108727355A (zh) * 2018-05-16 2018-11-02 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物、制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
US11191756B2 (en) 2018-06-07 2021-12-07 Chemocentryx, Inc. Dosing and effect of C5a antagonist with ANCA-associated vasculitis
WO2020112961A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Chemocentryx, Inc. Capsule formulations
BR112021025888A2 (pt) 2019-07-10 2022-04-26 Chemocentryx Inc Indanos como inibidores de pd-l1
ES3064674T3 (en) 2019-10-16 2026-04-28 Chemocentryx Inc Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of pd-l1 diseases
JP7736678B2 (ja) 2019-10-16 2025-09-09 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１疾患の処置のためのヘテロアリール－ビフェニルアミド
CN114867473A (zh) * 2019-11-08 2022-08-05 凯莫森特里克斯股份有限公司 补体成分c5a受体的盐形式
JP2022554019A (ja) * 2019-11-08 2022-12-27 ケモセントリックス，インコーポレイティド 補体成分Ｃ５ａ受容体の遊離塩基結晶形態
US11603356B2 (en) * 2019-11-08 2023-03-14 Chemocentryx, Inc. Amorphous form of a complement component C5a receptor
PH12022552556A1 (en) 2020-03-27 2024-04-22 Inflarx Gmbh Inhibitors of c5a for the treatment of corona virus infection
TW202208427A (zh) 2020-05-06 2022-03-01 德商因夫萊亞斯有限公司 人源化抗ｃ５ａ抗體
KR20230050364A (ko) * 2020-08-07 2023-04-14 키라 파마슈티칼스 (수조우) 엘티디. C5ar 억제제로서의 화합물
WO2022078269A1 (zh) * 2020-10-16 2022-04-21 苏州科睿思制药有限公司 Avacopan的晶型及其制备方法和用途
JP7839157B2 (ja) 2020-10-28 2026-04-01 ケモセントリックス， インコーポレイテッド 化膿性汗腺炎を処置する方法
CN116529241A (zh) * 2020-10-28 2023-08-01 坎莫森特里克斯公司 治疗化脓性汗腺炎的方法
EP4319750A4 (en) 2021-04-08 2025-02-26 Curis, Inc. COMBINATION THERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN117402104A (zh) * 2021-12-06 2024-01-16 重庆医科大学 阿伐可泮手性中间体的制备方法
WO2023158722A2 (en) * 2022-02-16 2023-08-24 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Processes for preparation of avacopan and intermediates thereof
US12180274B2 (en) 2023-05-26 2024-12-31 Inflarx Gmbh Treatment of pneumonia and ARDS with inhibitors of C5a and IL-6 activity
AU2024324780A1 (en) * 2023-08-16 2026-02-05 Inflarx Gmbh Fused piperidinyl bicyclic and related compounds for use in the treatment of diseases
US20250333381A1 (en) 2024-04-26 2025-10-30 Amgen Inc. Solid state forms
US20260027049A1 (en) 2024-07-23 2026-01-29 Amgen Inc. Avacopan formulations

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4686100A (en) 1985-04-02 1987-08-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for the treatment of adult respiratory distress syndrome
CA2333554A1 (en) * 1998-06-17 1999-12-23 Chu-Baio Xue Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
MXPA01002173A (es) 1998-08-28 2003-07-14 Scios Inc Inhibidores de p38-alfa cinasa.
US6713502B2 (en) 2000-05-05 2004-03-30 Smithkline Beecham Corporation Anti-infectives
CA2418652C (en) 2000-08-10 2010-03-23 Mitsubishi Pharma Corporation Novel 3-substituted urea derivatives and medicinal use thereof
EP1318988A2 (en) * 2000-09-11 2003-06-18 Sepracor, Inc. Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission)
US7294637B2 (en) * 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
WO2002022556A1 (en) 2000-09-14 2002-03-21 Mitsubishi Pharma Corporation Novel amide derivatives and medicinal use thereof ugs
JP5260818B2 (ja) 2000-09-29 2013-08-14 ノバルティス・インターナショナル・ファーマシューティカル・リミテッド 高親和性低分子Ｃ５ａ受容体調節物質
SE524438C2 (sv) 2000-10-05 2004-08-10 Magnus Georg Goertz Fjärrstyrt dörrelaterat låsarrangemang, första och andra datorpogramprodukt, bärande medium och ett datorlösbart medium
DE10231789A1 (de) 2001-07-19 2003-02-06 Luk Lamellen & Kupplungsbau Verfahren, Vorrichtung und deren Verwendung zum Betrieb eines Kraftfahrzeuges
ES2283594T5 (es) 2001-08-17 2016-03-15 Genentech, Inc. Inhibidores de la ruta del complemento que se unen a C5 y C5a sin impedir la formación de C5b
US20030195192A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
EP1487796A4 (en) 2002-03-28 2005-11-16 Neurogen Corp SUBSTITUTED BIARYLAMIDES AS MODULATORS OF THE C5A RECEPTOR
CA2480082A1 (en) 2002-03-29 2003-10-16 Neurogen Corporation Combination therapy for the treatment of conditions with pathogenic inflammatory components
US20040014744A1 (en) 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
US7169775B2 (en) 2002-08-21 2007-01-30 Neurogen Corporation Amino methyl imidazoles as C5a receptor modulators
WO2004043223A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the diagnosis and treatment of sepsis
FR2846654A1 (fr) 2002-11-05 2004-05-07 Servier Lab Nouveaux derives de la 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2003291403A1 (en) 2002-11-08 2004-06-03 Neurogen Corporation 3-substituted-6-aryl pyridined as ligands of c5a receptors
AU2003902354A0 (en) 2003-05-15 2003-05-29 Harkin, Denis W. Treatment of haemorrhagic shock
WO2005007087A2 (en) 2003-07-03 2005-01-27 Neurogen Corporation Substituted (heterocycloalkyl)methyl azole derivatives as c5a receptor modulators
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8071624B2 (en) 2004-06-24 2011-12-06 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
WO2006071958A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
JP4058106B2 (ja) 2005-02-18 2008-03-05 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌性のピペリジン誘導体
US7880004B2 (en) 2005-09-15 2011-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
WO2007051062A2 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Chemocentryx, Inc. Substituted dihydropyridines and methods of use
ES2597843T3 (es) 2005-11-24 2017-01-23 Dompé Farmaceutici S.P.A. Derivados de (R)-arilalquilamino y composiciones farmacéuticas que los contienen
WO2008022060A2 (en) 2006-08-14 2008-02-21 Novartis Ag Imidazo-pyridine derivatives for modulating protein kinase activity
WO2008053270A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of an egfr antagonist for the treatment of glomerolonephritis
AU2008272437A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Novel substituted piperidones as HSP inducers
AU2009282480B2 (en) 2008-08-11 2015-05-07 Children's Medical Center Corporation Halofuginone analogs for inhibition of tRNA synthetases and uses thereof
US20110172126A1 (en) 2008-09-03 2011-07-14 Xenome Ltd Libraries of peptide conjugates and methods for making them
US20100074863A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Yat Sun Or Anti-infective pyrrolidine derivatives and analogs
CA2742802C (en) 2008-11-10 2019-11-26 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating complement-associated disorders
US20110275639A1 (en) 2008-12-22 2011-11-10 Chemocentryx, Inc. C5aR ANTAGONISTS
RS54998B1 (sr) 2008-12-22 2016-11-30 Chemocentryx Inc Antagonisti c5ar
WO2011035143A2 (en) 2009-09-17 2011-03-24 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for inhibiting rho-mediated diseases and conditions
RS56332B1 (sr) 2010-06-24 2017-12-29 Chemocentryx Inc Antagonisti c5ar
EA201590053A1 (ru) 2012-06-20 2015-08-31 Новартис Аг Модуляторы пути системы комплемента и их применение
DK3200791T3 (da) 2014-09-29 2020-05-25 Chemocentryx Inc Fremgangsmåder og mellemprodukter i fremstilling af C5AR- antagonister
JP7339733B2 (ja) 2016-01-14 2023-09-06 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃ３腎症を処置する方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013529647A (ja) 2013-07-22
HUE033644T2 (en) 2017-12-28
PT2585064T (pt) 2017-08-08
US20190062275A1 (en) 2019-02-28
DK2585064T3 (en) 2017-07-24
JP6438086B2 (ja) 2018-12-12
US20180179160A1 (en) 2018-06-28
ES2632975T3 (es) 2017-09-18
US9126939B2 (en) 2015-09-08
US20210269398A1 (en) 2021-09-02
US20170114017A1 (en) 2017-04-27
JP2016130249A (ja) 2016-07-21
BR112012033075B1 (pt) 2021-06-01
US20130172347A1 (en) 2013-07-04
WO2011163640A1 (en) 2011-12-29
US9573897B2 (en) 2017-02-21
JP6189989B2 (ja) 2017-08-30
PL2585064T3 (pl) 2017-09-29
US20160229802A1 (en) 2016-08-11
SI2585064T1 (sl) 2017-08-31
JP2017193586A (ja) 2017-10-26
US10035768B2 (en) 2018-07-31
EP2585064A1 (en) 2013-05-01
CN103068385B (zh) 2015-04-29
BR112012033075A2 (pt) 2017-01-17
US20230102258A1 (en) 2023-03-30
EP2585064A4 (en) 2014-01-15
CN103068385A (zh) 2013-04-24
EP2585064B1 (en) 2017-05-03
HRP20171176T1 (hr) 2017-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230102258A1 (en) C5ar antagonists
US10660897B2 (en) C5aR antagonists
US20110275639A1 (en) C5aR ANTAGONISTS
HK1184698B (en) C5ar antagonists
HK1184698A (en) C5ar antagonists
HK1164639B (en) C5ar antagonists