Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS55073B9 - Piridin-2-amidi korisni kao cb2 agonisti - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS55073B9 - Piridin-2-amidi korisni kao cb2 agonisti - Google Patents

Piridin-2-amidi korisni kao cb2 agonisti

Info

Publication number
RS55073B9
RS55073B9 RS20160666A RSP20160666A RS55073B9 RS 55073 B9 RS55073 B9 RS 55073B9 RS 20160666 A RS20160666 A RS 20160666A RS P20160666 A RSP20160666 A RS P20160666A RS 55073 B9 RS55073 B9 RS 55073B9
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyridine
carboxylic acid
amide
methyl
cyclopropylmethoxy
Prior art date
Application number
RS20160666A
Other languages
English (en)
Inventor
Caterina Bissantz
Uwe Grether
Paul Hebeisen
Atsushi Kimbara
Qingping Liu
Matthias Nettekoven
Marco Prunotto
Stephan Roever
Mark Rogers-Evans
Tanja Schulz-Gasch
Christoph Ullmer
Zhiwei Wang
Wulun Yang
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS55073B1 publication Critical patent/RS55073B1/sr
Publication of RS55073B9 publication Critical patent/RS55073B9/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na organska jedinjenja koja su od koristi za terapiju i/ili profilaksu kod sisara, a posebno na jedinjenja koja su prioritetni agonisti kanabinoidnog receptora 2. Jedinjenje sa formulom (I) je posebno korisno u lečenju ili profilaksi npr., bola, posebno hroničnog bola, ateroskleroze, regulisanja koštane mase, upale, ishemije, reperfuzionog oštećenja, sistemske fibroze, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, hronične alograftske nefropatije, kongestivne srčane slabosti infarkta miokarda, sistemske skleroze, glomerulonefropatije, termičke povrede, opekotina, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitisa pireksije, ciroze ili tumora jetre.
Kanabinoidni receptori su klasa receptora ćelijske membrane koji pripadaju superfamiliji receptora kuplovanih sa G proteinom. Trenutno postoje dva poznata podtipa, koji se nazivaju kanabinoidni receptor 1 (CB1) i kanabinoidni receptor 2 (CB2). CB1 receptor se uglavnom ekspresuje u centralnom nervnom sistemu (t.j., amigdala cerebelum, hipokampus) i u manjem obimu na periferiji. CB2, koji je kodiran od strane CNR2 gena, se najvećim delom ekspresuje periferno, na ćelijama imunog sistema, kao što su makrofagi i T-ćelije (Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), i u gastrointestinalnom sistemu (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). CB2 receptor je, isto tako, široko rasprostranjen u mozgu gde se prvenstveno nalazi u mikrogliji a ne u neuronima (Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
Zainteresovanost za agoniste CB2 receptora je u stalnom porastu tokom poslednje dekade (trenutno 30-40 patentnih prijava/godišnje) zbog činjenice da se pokazalo da nekolicina ranijih jedinjenja ima povoljna dejstva na pre-kliničkim modelima brojnih humanih bolesti koje uključuju hronični bol (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), aterosklerozu (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulaciju koštane mase (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamaciju (Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ishemijsko/reperfuziono oštećenje (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), sistemsku fibrozu (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), jetrenu fibrozu (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
Ishemijsko/reperfuziono (I/R) oštećenje je vodeći uzrok razaranja tkiva koje se dešava u stanjima, kao što su: šlog, infarkt miokarda, kardiopulmonalni bajpas i druge vaskularne hirurške procedure, i transplantacija organa, kao i glavni mehanizam oštećenja krajnjih organa, koje komplikuje tok cirkulatornog šoka različitih etiologija. Za sva ova stanja je karakteristično razaranje normalnog snabdevanja krvlju, što dovodi do nedovoljne oksigenacije tkiva. Reoksigenacija npr., reperfuzija, je krajnji tretman za uspostavljanje normalne oksigenacije tkiva. Međutim, odsustvo kiseonika i nutrijenata iz krvi stvara stanje u kome uspostavljanje cirkulacije dovodi do daljeg oštećenje tkiva. Oštećenje reperfuzione povrede je, delimično, posledica inflamatornog odgovora razorenih tkiva. Bela krvna zrnca, prenesena do ovog područja posredstvom nanovo uspostavljene cirkulacije krvi oslobađaju mnoštvo inflamatornih faktora, kao što su interleukini kao i slobodnih radikala, u odgovoru na oštećenje tkiva. Uspostavljeni protok krvi ponovno uvodi kiseonik unutar ćelija, čime se razaraju ćelijski proteini DNA i plazmatska membrana.
Pre-kondicioniranje udaljene ishemije (RIPC) predstavlja strategiju za obuzdavanje endogenih protektivnih kapaciteta organizma usmerenih prema oštećenju, stvorenom ishemijom i reperfuzijom. Ova strategija opisuje intrigantni fenomen u kome privremena ne-letalna ishemija i reperfuzija jednog organa ili tkiva prenosi rezistantnost narednoj epizodi "letalnog" ishemijskoreperfuzionog oštećenja u udaljenom organu ili tkivu. Aktuelni mehanizam, posredstvom koga privremena ishemija i reperfuzija organa ili tkiva prenose zaštitu, trenutno je nepoznat mada je u razmatranju nekoliko hipoteza.
Humoralna hipoteza počiva na pretpostavci da endogena supstanca (kao što je adenozin, bradikinin, opioidi CGRP, endokanabinoidi angiotenzin I ili neka druga supstanca, kao i još neidentifikovani humoralni faktor), koja se proizvodi u udaljenom organu ili tkivu, ulazi u cirkulaciju krvi i aktivira svoj odgovarajući receptor u ciljnom tkivu i na taj način, regrutuje razne unutarćelijske puteve kardioprotekcije, koji su uključeni u ishemijsko prekondicioniranje.
Nedavni podaci pokazuju da bi endokanabinoidi i njihovi receptori posebno CB2, mogli biti uključeni u prekondicioniranje i doprineti sprečavanju reperfuzionog oštećenja posredstvom nishodne regulacije inflamatornog odgovora (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Preciznije, novije studije koje su kao sredstvo koristile CB2 agoniste, demonstrirale su delotvornost ovog koncepta u smanjivanju I/R oštećenja na srcu (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), mozgu (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), jetri (Batkai S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) i bubregu (Feizi A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Pored toga, tokom poslednjih nekoliko godina, sve veći broj literaturnih izvora ukazuje da CB2 takođe, može biti od značaja u subhroničnim i hroničnim stanjima. Pokazalo se da je specifična ushodna regulacija CB1 i CB2 na životinjskim modelima hroničnih bolesti udruženih sa fibrozom (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) povezana sa značajnom ekspresijom CB2 u miofibroblastima, ćelijama koje su odgovorne za napredovanje fibroze.
Pokazalo se da, u stvari aktivacija CB2 receptora uz pomoć selektivnog agonista CB2, ispoljava anti-fibrozni efekat u slučaju difuzne sistemske skleroze (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) i da je CB2 receptor uključen, kao kritična meta, u eksperimentalnoj dermalnoj fibrozi (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) i u patofiziologiji jetre, uključujući fibrogenezu udruženu sa hroničnim jetrenim bolestima (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
Jedinjenja pronalaska se vezuju i moduliraju CB2 receptor i poseduju manju CB1 receptorsku aktivnost.
U ovom opisu, naziv "alkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava ravnolančanu ili razgranatu alkil grupu sa 1 do 8 atoma ugljenika, posebno ravnolančanu ili razgranatu alkil grupu sa 1 do 6 atoma ugljenika i još određenije ravnolančanu ili razgranatu alkil<grupu sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri ravnolančanih i razgranatih C>1-C8 alkil grupa su: metil,etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, izomerni pentili izomerni heksili izomerni heptili i izomerni oktili a posebno metil, etil, propil, butil i pentil, još određenije metil, etil, propil, izopropil, izobutil, terc-butil i izopentil.
Naziv "cikloalkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava cikloalkilni prsten sa 3 do 8 atoma ugljenika, a posebno cikloalkilni prsten sa 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri cikloalkila su: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Poseban cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil su naročiti primeri.
Naziv "alkoksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu sa formulom alkil-O-, u kojoj naziv "alkil" ima prethodno navedeno značenje; kao što su: metoksi etoksi n-propoksi izopropoksi n-butoksi izobutoksi sek-butoksi i terc-butoksi a posebno metoksi i etoksi.
Izrazi "cikloalkiloksi" ili "cikloalkoksi", sami ili u kombinaciji sa drugim grupama, označavaju grupu koja ima formulu cikloalkil-O-, u kojoj naziv "cikloalkil" ima prethodno navedeno značenje; kao što su: ciklobutiloksi ciklopentiloksi ili cikloheksiloksi.
Izraz "feniloksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava fenil-O- grupu. Naziv "oksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava -O- grupu. Nazivi "halogen" ili "halo", sami ili u kombinaciji sa drugim grupama, označavaju: fluor, hlor, brom ili jod, posebno fluor, hlor ili brom, još određenije fluor i hlor. Izraz "halo", u kombinaciji sa drugom grupom, označava supstituciju navedene grupe sa najmanje jednim halogenom, posebno onu supstituisanu sa jednim do pet halogena, posebno sa jednim do tri halogena.
Izrazi "haloalkil", "halocikloalkil" i "haloalkoksi", sami ili u kombinaciji sa drugim grupama, označavaju alkil grupu, cikloalkil grupu odnosno alkoksi grupu koja je supstituisana sa najmanje jednim halogenom, posebno onu supstituisanu sa jednim do pet halogena, posebno sa jednim do tri halogena. Poseban "haloalkil" je trifluormetil, trifluoretil i trifluorpropil. Poseban "haloalkoksi" je trifluoretoksi.
Izrazi "halofenil", "halopirolidinil", "halopiridinil" i "haloazetidinil", sami ili u kombinaciji sa drugim grupama, označavaju fenil grupu, pirolidinil grupu, piridinil grupu odnosno azetidinil grupu, koja je supstituisana sa najmanje jednim halogenom, posebno onu supstituisanu sa jednim do tri halogena. Naročiti "halofenili" su hlorfenil, fluorfenil, dihlorfenil i hlorfluorfenil. Poseban "halopirolidinil" je difluorpirolidinil. Poseban "haloazetidinil" je difluorazetidinil.
Nazivi "hidroksil" i "hidroksi", sami ili u kombinaciji sa drugim grupama, označavaju -OH grupu.
Naziv "karbonil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava -C(O)- grupu. Naziv "karboksi" ili "karboksil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava -COOH grupu.
Naziv "amino", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava primarnu amino<grupu (-NH>2), sekundarnu amino grupu (-NH-) ili tercijarnu amino grupu (-N-).
Naziv "sulfonil", sam ili u kombinaciji označava -SO2- grupu.
Naziv "sulfanil", sam ili u kombinaciji označava -SO- grupu.
Naziv "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i karakteristike slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Soli se obrazuju sa neorganskim kiselinama, kao što su: hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što su: sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvična kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Soli dobijene iz neorganske baze obuhvataju, ali bez ograničavanja istima, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma. Soli dobijene iz organskih baza uključuju, ali se njima ne ograničavaju, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, i supstituisanih amina, koji obuhvataju supstituisane amine koji postoje u prirodi ciklične amine i bazne jono-izmenjivačke smole, kao što su: izopropilaminske, trimetilaminske, dietilaminske, trietilaminske, tripropilaminske, etanolaminske, lizinske, argininske, N-etilpiperidinske, piperidinske, poliaminske smole. Jedinjenje sa formulom (I) može, isto tako, biti prisutno u formi cviterjona. Posebno poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i metansulfonske kiseline.
Ukoliko jedan od polaznih materijala ili jedinjenja sa formulom (I) sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima sa jednim ili više reakcionih koraka, pogodne zaštitne grupe (kao što su opisane npr., u "Protective Groups in Organic Chemistry" od T. W. Greena i P. G. M. Wutsa, 3. izdanje, 1999, Wiley, New York) mogu biti uvedene pre kritičnog koraka, primenom, u struci dobro poznatih, postupaka. Takve zaštitne grupe mogu biti odstranjene na kasnijem stepenu sinteze korišćenjem standardnih postupaka, opisanih u literaturi. Primeri zaštitnih grupa su: terc-butoksikarbonil (Boc), 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc), 2-trimetilsililetil karbamat (Teoc), karbobenziloksi (Cbz) i pmetoksibenziloksikarbonil (Moz).
Jedinjenje sa formulom (I) može sadržavati nekoliko asimetričnih centara i može biti prisutno u obliku optički čistih enantiomera, smeša enantiomera kao što su, na primer, racemati smeše dijastereoizomera, dijastereoizomernih racemata ili smeša dijastereoizomernih racemata.
Naziv "asimetrični atom ugljenika" označava atom ugljenika sa četiri različita supstituenta. Prema Cahn-Ingold-Prelog konvenciji asimetrični atom ugljenika može biti "R" ili "S" konfiguracije.
Jedinjenja pronalaska su odabrana od:
metil 2-metil-2-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoretoksi)pinakolinamido)propanoata;
metil estra 2-[(6-cikloheksil-piridin-2-karbonil)-amino]-2-metil-propionske kiseline;
metil estra 2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-metil-propionske kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estra 2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-metilpropionske kiseline;
((S)-1-hidroksimetil-3-metil-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karboksilne kiseline;
(6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-il)-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona;
(6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-il)-tiomorfolin-4-il-metanona;
piperdin-1-ilamid 6-cikloheksil-piridin-2-karboksilne kiseline;
[5-metil-6-(piperidin-1-sulfonil)-piridin-2-il]-piperidin-1-il-metanona;
metil estra 2-[(6-ciklopropilmetoksi-5-pymolidin-1-il-piridin-2-karbonil)-amino]-2-metilpropionske kiseline;
(6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-il)-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-metanona;
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(2-metil-pirolidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-ilpiridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-metilkarbamoil-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
piperidin-1-ilamid 6-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(5-ciklopentil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-il)-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona;
(1-metil-1-metilkarbamoil-etil)-amida 5-ciklopentil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
piperidin-1-ilamid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-metilkarbamoil-etil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
piperidin-1-ilamida 6-ciklopropilmetoksi-5-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopentil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopentil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 5-ciklopentil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-metilpiridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2-ciklopropil-1-tiazol-2-iletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-oksazol-2-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(2-okso-pirolidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(4,5-dihidro-oksazol-2-il)-1-metiletil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karboksilna kiseline;
((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2-ciklopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
piperidin-1-ilamida 6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-iletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-[1,2,4] oksadiazol-3-il-etil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1,1-dioksido-1,2-izotiazolidin-2-il)-N-[2-(1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]piridin-2-karboksamida;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-piridin-2-il]-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona;
(1-metil-1-metilkarbamoiletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-[1,2,4]oksadiazol-3-il-etil)-amida 5-hlor-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2-hidroksi-cikloheksil)-amida 6-cikloheksil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-metilkarbamoiletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estra 2-[(6-cikloheksil-piridin-2-karbonil)-amino]-cikloheksankarboksilne kiseline;
(1-metil-1-oksazol-2-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
piperidin-1-ilamida 6-ciklopentil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2-ciklopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline ((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amid;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropiletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amida 5-ciklopentil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-hlor-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 5-hlor-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amida 5-brom-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 5-ciklopentil-6-ciklopropilmetoksi-pilidine-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropiletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amida;6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
1
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-[1,2,4] oksadiazol-3-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetilpiridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2-hidroksimetil-cikloheksil)-amida 6-cikloheksil-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-oksazol-2-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline ((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amid;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropiletil)-amida 5-ciklopropilamino-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropilamino-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-ciklopropilmetil-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropiletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2-hidroksi-cikloheksil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-ciklopropilmetil-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropil-6-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((R)-2-ciklopropil-2-hidroksi-propil)-amida 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-hinolin-2-karboksilne kiseline;
7,7-dimetil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksamida;
N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksamida;
((S)-2-ciklopropil-1-tiazol-2-iletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(piridin-2-ilmetil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-metanona;
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3-hidroksi-oksetan-3-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
5-ciklopropil-6-(4-fluorbenzil)-piridin-2-karboksilne kiseline ((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amid;
[(S)-2-ciklopropil-1-(2-metoksietoksimetil)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amida 5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-6-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid 5-ciklopropilamino-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline a;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(1-hidroksiciklobutil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amida 5-ciklopropil-6-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amida 5-[bis-(2,2,2-trifluor-etil)-amino]-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoilpropil)-amida 5-[bis-(2,2,2-trifluor-etil)-amino]-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
N-(2-cijanopropan-2-il)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)pinakolinamida;
(S)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il)pinakolinamida;
N-(1-amino-2,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi) pinakolinamida;
N-(1-amino-2-metil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi) pinakolinamida;
5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklobutil)pinakolinamida;
(S)-N-(2-amino-2-okso-1-feniletil)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi) pinakolinamida;
(R)-N-(2-amino-2-okso-1-feniletil)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)pinakolinamida;
(R)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(1-hidroksi-4-metilpentan-2-il)pinakolinamida;
5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(1-(hidroksimetil)ciklopentil)pinakolinamida;
5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propan-2-il)pinakolinamida;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-brom-6-(4-fluorfenoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
N-(1-amino-2,4-dimetil-1-oksopentan-2-il)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)pinakolinamida;
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)pinakolinamida;
1
(4-karbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(S)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oksopentan-2-il)pinakolinamida;
(S)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oksopentan-2-il)pinakolinamida;
5-ciklopropil-N-((S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il)-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pinakolinamida;
5-ciklopropil-N-((S)-4-metil-1-(metilamino)-1-oksopentan-2-il)-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pinakolinamida;
5-ciklopropil-N-((S)-4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oksopentan-2-il)-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pinakolinamida;
N-((S)-1-amino-4-metil-1-oksopentan-2-il)-5-ciklopropil-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pinakolinamida;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropil-6-(4-fluorfenoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 5-brom-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
5-ciklopropil-N-(1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklobutil)-6-(piridin-2-ilmetoksi)pinakolinamida;
5-ciklopropil-N-(ciklopropil(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)-6-(ciklopropilmetoksi)pinakolinamida;
((R)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(4-hidroksi-2-metilbutan-2-il)pinakolinamida;
(S)-5-ciklopropil-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)pinakolinamida;
(S)-5-ciklopropil-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oksopentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)pinakolinamida;
[ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amida (-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
[ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amida (+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
5-ciklopropil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-6-(piridin-2-ilmetoksi)pinakolinamida;
(S)-N-(1-amino-4-metil-1-oksopentan-2-il)-5-ciklopropil-6-(piridin-2-ilmetoksi)pinakolinamida;
(S)-5-ciklopropil-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il)-6-(piridin-2-ilmetoksi)pinakolinamida;
5-ciklopropil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)pinakolinamida;
(S)-5-ciklopropil-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oksopentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)pinakolinamida;
5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-N-((S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il)-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pinakolinamida;
2-(6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)pinakolinamido)-2-etilbutanske kiseline;
(S)-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il)pinakolinamida;
(S)-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oksopentan-2-il)pinakolinamida;
(S)-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oksopentan-2-il)-6-(3-(trifluormetil)fenil)pinakolinamida;
(S)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il)-6-(3-(trifluormetil) fenil)pinakolinamida;
(S)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(2,2,2-trifluor-1-(piridin-3-il)etil)pinakolinamida; i
(R)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(2,2,2-trifluor-1-(piridin-3-il)etil)pinakolinamida;
Sledeća posebna jedinjenja formule (I) su odabrana od:
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-hidroksimetil-3-metil-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(2-metil-pirolidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-metilkarbamoil-etil)-amida 5-ciklopentil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopentil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
1
((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropiletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropiletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropilamino-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-ciklopropilmetil-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2-ciklopropil-1-tiazol-2-iletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amida 5-ciklopropil-6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(2-metoksietoksimetil)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 5-[bis-(2,2,2-trifluor-etil)-amino]-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
1
(S)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il)pinakolinamida;
(S)-N-(2-amino-2-okso-1-feniletil)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)pinakolinamida;
N-((S)-1-amino-4-metil-1-oksopentan-2-il)-5-ciklopropil-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pinakolinamida;
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline ((R)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amida;
(S)-5-ciklopropil-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oksopentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)pinakolinamida;
[(SR)-ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amida (+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
2-(6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)pinakolinamido)-2-etilbutanske kiseline; i
Izlaganje se dalje odnosi naročito na:
<Jedinjenje formule (I) u kojoj je R1>: cikloalkil, cikloalkilalkoksi haloalkoksi
alkoksialkoksi fenil, halofenil, haloalkilfenil, halofenilalkil, halofeniloksi piperidinilsulfonil,
tetrahidropiranil, tetrahidropiranilalkoksi tetrahidrofuranilalkoksi piridinilalkoksi
hidroksihaloalkiloksi halofenilhidroksialkil, alkilsulfanil ili alkilsulfonil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj R<1>je: cikloalkil, cikloalkilalkoksi haloalkoksi
alkoksialkoksi halofenil, halofenilalkil, alkoksifenil, halofeniloksi piperidinilsulfonil,
tetrahidropiranil, tetrahidropiranilalkoksi tetrahidrofuranilalkoksi hidroksihaloalkiloksi
halofenilhidroksialkil, alkilsulfanil ili alkilsulfonil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj R<1>je: cikloalkilalkoksi halofenil, halofenilalkil,
tetrahidropiranilalkoksi tetrahidrofuranilalkoksi haloalkoksi hidroksilhaloalkiloksi
halofenilhidroksialkil, alkilsulfanil ili alkilsulfonil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj R<1>je: ciklopropilmetoksi hlorfenil, fluorfenilmetil, fluorhlorfenil,
tetrahidropiranilmetoksi tetrahidrofuranilmetoksi pentafluorpopiloksi trifluorhidroksibutiloksi
fluorfenilhidroksimetil, butilsulfanil ili butilsulfonil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj R<2>je: vodonik, halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil,
hidroksicikloalkil, alkoksi haloalkilamino, tetrahidropiranil, 1H-pirazolil, pirolidinil,
alkilpirolidinil, halopirolidinil, oksopirolidinil, haloazetidinil, hidroksiazetidinil, 1,1-dioksido-2-
izotioazolidinil, tetrahidrofuranil, cikloalkilamino, hidroksioksetanil ili 6-oksa-1-aza-
spiro[3.3]heptil;
1
Jedinjenje formule (I) u kojoj R<2>je: vodonik, alkil, haloalkil, cikloalkil, haloalkilamino, tetrahidropiranil, pirolidinil, alkilpirolidinil, halopirolidinil, haloazetidinil, tetrahidrofuranil, cikloalkilamino ili 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj R<2>je: vodonik, metil, trifluormetil, ciklopropil, ciklopentil, bis(trifluoretil)amino, tetrahidropiranil, pirolidinil, metilpirolidinil, difluorpirolidinil, difluorazetidinil, tetrahidrofuranil ili ciklopropilamino ili 6-oksa-1-aza-spiro[3.3]heptil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj su R<5>i R<6>nezavisno odabrani od: vodonika, metila, etila, propila, butila, pentila, trifluormetila, ciklopropila, ciklopropilmetila, fenila, fluorfenila i piridazinila, ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani obrazuju ciklobutil, tetrahidropiranil ili ciklopropil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj R<9>je: hidroksil, cijano, karboksil, alkoksikarbonil, alkil[1,2,4]oksadiazolil, oksazolil, tiazolil, [1,3,4]oksadiazolil, cikloalkil, fenil, piridinil, tetrahidropiranil, alkil[1,2,4]tiadiazolil, alkilaminokarbonil, alkiltetrahidropiranil, alkilizoksazolil, aminokarbonil, morfolinil, dihidro-oksazolil, [1,2,4]oksadiazolil, hidroksicikloalkil, alkoksikarbonilcikloalkil, alkoksialkoksi hidroksialkilcikloalkil, piperidinil, haloazetidinilkarbonil, nitro-benzo[1,2,5]oksadiazolil ili alkil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj R<9>je hidroksil, karboksil, alkil[1,2,4]oksadiazolil, tiazolil, alkilaminokarbonil, aminokarbonil, morfolinil, alkoksialkoksi piperidinil, cijano, piridinil, haloazetidinilkarbonil, nitro-benzo[1,2,5]oksadiazolil, alkoksikarbonil ili alkil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj R<9>je: hidroksil, metil[1,2,4]oksadiazolil, tiazolil, metilaminokarbonil, aminokarbonil, morfolinil, metoksimetoksi piperidinil, cijano, piridinil, nitrobenzo[1,2,5]oksadiazolil, dimetilaminokarbonil, metoksikarbonil, N-metil-N-etilaminokarbonil, difluorazetidinilkarbonil ili metil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj m je 1; i
Jedinjenje formule (I) u kojoj n je 0.
Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule (I), koje je odabrano od: [ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estar 2-({5-[bis-(2,2,2-trifluor-etil)-amino]-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil}-amino)-2-etil-buterne kiseline;
[ciklopropil-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-metil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
1
((S)-2-ciklopropil-1-dimetilkarbamoiletil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2,2,2-trifluor-1-piridin-2-iletil)-amid 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2,2,2-trifluor-1-piridin-2-iletil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((-)-metilkarbamoil-fenil-metil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((+)-dimetilkarbamoil-fenil-metil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((-)-dimetilkarbamoil-fenil-metil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-3,3-dimetil-1-metilkarbamoilbutil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
[ciklopropil-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-metil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetilpiridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-3,3-dimetil-1-metilkarbamoil-butil)-amid 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-5-trifluormetilpiridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-dimetilkarbamoil-3-metil-butil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estar 2-{[5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-etilbuterne kiseline;
((S)-3,3-dimetil-1-metilkarbamoil-butil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(6-oksa-1-azaspiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(6-oksa-1-azaspiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(6-oksa-1-azaspiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((R)-2,2,2-trifluor-1-piridin-3-iletil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estar 2-etil-2-{[6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-5-trifluormetil-piridin-2-karbonil]-amino}-buterne kiseline;
metil estar (S)-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-3,3-dimetilbuterne kiseline;
1
((S)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(-)-1-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(+)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-butil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
[(-)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-butil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
[(+)-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(-)-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((-)-cijano-metil-metil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((-)-1-cijano-3-metilbutil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((+)-cijano-ciklopropilmetil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estar 2-[(6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estar 2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterne kiseline;
2-[(6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterna kiselina;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
etil estar 2-etil-2-{[6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-5-trifluormetil-piridin-2-karbonil]-amino}-buterne kiseline;
(dimetilkarbamoil-fenil-metil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2-ciklopropil-1-dimetilkarbamoil-etil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
etil estar 2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterne kiseline;
2
metil estar (S)-3-ciklopropil-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-propionske kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-dimetilkarbamoil-1-etil-propil)-amid 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
etil estar 2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(6-oksa-1-aza-spiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-etil-buterne kiseline;
(1-dimetilkarbamoil-1-etil-propil)-amid 6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
etil estar 2-[(5-brom-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterne kiseline;
etil estar 2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-etil-
buterne kiseline;
metil estar 2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-2-okso-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-
amino}-2-etil-buterne kiseline;
metil estar (S)-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-4-metil-
pentanske kiseline;
(1-cijano-3-metil-butil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-
karboksilne kiseline;
[3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-
azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-hidroksimetil-1,3-dimetilbutil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-
piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(azetidin-1-karbonil)-1-etil-propil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-
karboksilne kiseline;
[1-etil-1-(2-metoksi-etilkarbamoil)-propil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-
karboksilne kiseline;
[1-etil-1-(etil-metil-karbamoil)-propil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-
karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amid 6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((R)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amid 6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline; ((S)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amid 5-brom-6-(3-metil-oksetan-3-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-tiazol-2-il-oksetan-3-il)-amid 5-brom-6-(3-metil-oksetan-3-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-tiazol-2-il-oksetan-3-il)-amid 5-brom-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline; (2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amid 5-brom-6-(3-metil-oksetan-3-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(ciklopropilmetil-karbamoil)-1-etil-propil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-3,3-dimetil-1-metilkarbamoil-butil)-amid 6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(3,3-difluor-azetidin-1-karbonil)-1-etil-propil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-iletil)-amid 5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
etil estar 2-[(6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterne kiseline;
(1-metil-5-okso-pirolidin-3-il)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
2-[(6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterna kiselina;<(1,1-diokso-tetrahidro-1 λ6>-tiofen-3-il)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
N’-(1,1-diokso-tetrahidro-1 λ<6>-tiofen-3-il)-hidrazid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-iletil)-amid 5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-6-(3-metil-oksetan-3-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(5-amino-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-1-metiletil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-3,3-dimetil-1-metilkarbamoilbutil)-amid 5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-karbamoilfenil-metil)-amid 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amid 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-hidroksimetil-3-metil-butil)-amid 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-tiazol-2-il-oksetan-3-il)-amid 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amid 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2,2-dimetil-1-tiazol-2-il-propil)-amid 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(3,3-difluor-azetidin-1-karbonil)-1-etil-propil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
<N’-(1,1-diokso-tetrahidro-1 λ6>-tiofen-3-il)-hidrazid 6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(3-amino-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-1-metiletil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-1-(3,3-difluor-azetidin-1-karbonil)-2,2-dimetil-propil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-1-(3,3-difluor-azetidin-1-karbonil)-3-metil-butil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
etil estar 2-[(6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterne kiseline;
2
(1-etil-1-metilkarbamoilpropil)-amid 5-ciklopropil-6-((R)-3-hidroksi-1-trifluormetil-propoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-((R)-4,4,4-trifluor-3-hidroksi-butoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-metil-1-piridin-2-ilbutil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(3,3-difluor-azetidin-1-karbonil)-1-etilpropil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetilpiridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amid 6-[(4-fluor-fenil)-hidroksi-metil]-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amid 6-[(4-fluor-fenil)-hidroksi-metil]-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoilpropil)-amid 5-ciklopropil-6-((S)-3-hidroksi-1-trifluormetil-propoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-((S)-4,4,4-trifluor-3-hidroksi-butoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-metil-1-piridazin-3-ilbutil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3-okso-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(+)-1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(-)-1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-metil-1-piridin-3-ilbutil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amid 5-ciklopropil-6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-karbamoil-(4-fluor-fenil)-metil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-karbamoil-(4-hlor-fenil)-metil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amid 6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amid 6-izobutilsulfanil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amid 5-ciklopropil-6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
2-{[5-ciklopropil-6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-etil-buterna kiselina;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3-okso-pirolidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amid 6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(S)-2-{[5-ciklopropil-6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karbonil]-amino}-4-metil-pentanska kiselina;
2-{[5-ciklopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-etil-buterna kiselina;
[1-metil-1-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-metil-1-pirimidin-2-ilbutil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metilsulfanilpropil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
{(S)-3-metil-1-[(7-nitro-benzo[1,2,5]oksadiazol-4-ilamino)-metil]-butil}-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metansulfonil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
2
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amid 5-ciklopropil-6-izobutilsulfanil-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-metansulfonil-1,1-dimetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amid 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((R)-3-metil-1-piridazin-3-ilbutil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-3-metil-1-piridazin-3-ilbutil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-etil-1-(2-hidroksi-etilkarbamoil)-propil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(+)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(-)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
6-Ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline terc-butilamid;
etil estar 2-{[5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-etilbuterne kiseline;
((S)-3,3-dimetil-1-metilkarbamoilbutil)-amid 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2-okso-tetrahidro-furan-3-il)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
terc-butil estar N’-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-N-ciklopropilmetilhidrazinkarboksilne kiseline;
2
((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoilpropil)-amid 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2,2,2-trifluor-1-piridin-3-iletil)-amid 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
terc-butil estar (S)-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-4-metilpentanske kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
terc-butilamid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
terc-butilamid 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-metil-oksetan-3-il)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2-okso-[1,3]oksazinan-3-il)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amid 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluor-1-metiletoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((+)-karbamoil-ciklopropil-metil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((-)-karbamoil-ciklopropil-metil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((+)-karbamoil-ciklopropil-metil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((-)-karbamoil-ciklopropil-metil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-trifluormetil-ciklopropil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(3-hidroksi-pirolidin-1-ilkarbamoil)-etil]-amid (+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(3-hidroksi-pirolidin-1-ilkarbamoil)-etil]-amid (-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (+)-5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline; i
2
[1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (-)-5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline.
Pronalazak se, isto tako, odnosi naročito na jedinjenje formule (I) koje je odabrano od:
[ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2-ciklopropil-1-dimetilkarbamoiletil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((+)-dimetilkarbamoil-fenil-metil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-3,3-dimetil-1-metilkarbamoilbutil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estar 2-{[5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-etilbuterne kiseline;
((S)-3,3-dimetil-1-metilkarbamoil-butil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(6-oksa-1-azaspiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estar 2-etil-2-{[6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-5-trifluormetil-piridin-2-karbonil]-amino}-buterne kiseline;
metil estar (S)-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-3,3-dimetilbuterne kiseline;
[(+)-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((-)-1-cijano-3-metil-butil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estar (S)-3-ciklopropil-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-propionske kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-hidroksimetil-1,3-dimetilbutil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-etil-1-(etilmetil-karbamoil)-propil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((R)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amid 6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
2
((S)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(3,3-difluor-azetidin-1-karbonil)-1-etil-propil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-3,3-dimetil-1-metilkarbamoilbutil)-amid 5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(3,3-difluor-azetidin-1-karbonil)-1-etil-propil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-((R)-4,4,4-trifluor-3-hidroksi-butoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(3,3-difluor-azetidin-1-karbonil)-1-etilpropil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetilpiridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amid 6-[(4-fluor-fenil)-hidroksi-metil]-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-((S)-4,4,4-trifluor-3-hidroksi-butoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(+)-1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-metil-1-piridin-3-ilbutil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amid 5-ciklopropil-6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-karbamoil-(4-fluor-fenil)-metil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amid 5-ciklopropil-6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
{(S)-3-metil-1-[(7-nitro-benzo[1,2,5]oksadiazol-4-ilamino)-metil]-butil}-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karboksilne kiseline;
2
kiseline ((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amid 5-ciklopropil-6-izobutilsulfanil-piridin-2-karboksilne;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amid 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((R)-3-metil-1-piridazin-3-ilbutil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(+)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(-)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
terc-butilamid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2,2,2-trifluor-1-piridin-3-iletil)-amid 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((+)-karbamoil-ciklopropil-metil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-trifluormetil-ciklopropil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline; i
[1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amid (+)-5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline.
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu proizvesti na primer, opštim sintetskim
procedurama, koje su opisane u nastavku.
<U šemama i opisu koji slede, R1>do R<4>imaju, ukoliko nije drugačije naznačeno,
značenja R<1>do R<4>koja su prethodno definisana gore.
Sresdtva za kuplovanje za reakciju jedinjenja formule II sa kiselinama formule III su,
na primer: N,N’-karbonildiimidazol (CDI), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetil-
aminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-
triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorfosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol
(HOBT), O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluorborat (TBTU) ili O-
benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-uronijum-heksafluor-fosfat (HBTU). Posebno sredstvo za kuplova nje je HBT U. Pogodn e baze obu hvataju: trie tilamin, di izopropileti lamin i na ročito, N-metilmo rfolin.
Sinteza jedinjenja k oja imaju opštu struk turu I mog u se, na pr imer, ostva riti prema sledećim šemama.
Prateći p roceduru p rema Šemi 1, jedinjenj e AA (X = Cl, Br, J, t rifluormeta nsulfonat; R’ = H, metil, etil, izopropil, t erc-butil ili druga pogo dna zaštitn a grupa, op isana npr., kod T.W. Greene et al., Prot ective Grou ps in Orga nic Chemi stry, John W iley and Sons Inc. N ew York 1999, 3r d edition) s e može upo trebiti kao polazni ma terijal. AA se ili kupuje , ili kako j e opisano u literat uri može g a sintetisat i stručno lic e u ovoj ob lasti može se sintetis ati na način opisan u šemama 3 i 6 ili na način opisa n u eksperi mentalnom delu.
Šema 1
Jedinjen je AC se m ože proizv esti od AA kuplovanje m pogodno supstituisa nog arila, heteroar ila ili meta lnih vrsta a lkenila form ule AB (ko rak a), pra ktično arilb orne kiselin e ili estra arilborn e kiseline u prisustvu pogodnog katalizato ra, naročit o paladijum katalizat ora i još precizni je, paladij um(II)aceta t / trifen ilfosfin sm eša ili paladijum(I I)hlorid-dp pf (1,1’-bis(difen ilfosfino)f erocen) kom pleksa i ba ze, kao što je trietilam in, natrijum karbonat i li kalijum fosfat u inertnom r astvaraču, kao što je dimetilform amid, tolu en, tetrahid rofuran, ac etonitril i dimetok sietan. Eve ntualno, alk enil koji sa drži R<1>osta tke može d a se transfor miše u odg ovarajuće srodne alkile AC korišćenjem u literatu ri opisanih uslova, k ao što su npr., preko reakcije hidrogen acije upotr ebom gasa vodonika u prisustvu k atalizatora, kao što je paladijum n a ugljenu u rastva raču, kao št o je etanol i li etil aceta t naročito n a temperatu ri sredine.
1
Saponifikacija estra opšte formule AC (R’ ≠ H) dobro poznatim postupcima -korišćenjem npr., vodenog LiOH, NaOH ili KOH u smeši tetrahidrofuran / etanol ili drugom pogodnom rastvaraču na temperaturama između 0°C i temperature refluksa upotrebljenog rastvarača - stvara kiselinu opšte formule II (korak b).
Jedinjenje I se može proizvesti od II i odgovarajućeg amina ili hidrazina formule III pogodnim reakcijama formiranja amidne veze (korak c). Ove reakcije su poznate. Da bi se postigla takva transformacija, na primer, mogu se upotrebiti kuplujući reagensi kao što su N,N’-karbonil-diimidazol (CDI), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridinijum-3-oksid heksafluorfosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluorborat (TBTU) i O-benzotriazol-N’,N’,N’,N’-tetrametil-uronijum-heksafluor-fosfat (HBTU). Pogodan postupak je upotreba, na primer, HBTU i baze, recimo N-metilmorfolina u inertnom rastvaraču, kao što je, na primer, dimetilformamid na sobnoj temperaturi.
Alternativno, estri opšte formule AA (R’ ≠ H) mogu da se saponifikuju dobro poznatim postupcima - korišćenjem npr., vodenog LiOH, NaOH ili KOH u smeši tetrahidrofuran / etanol ili drugog pogodnog rastvarača na temperaturi između 0°C i temperature refluksa upotrebljenog rastvarača - da bi se dobile kiseline opšte formule AD (korak b’).
Jedinjenja AE se mogu proizvesti od AD i odgovarajućeg amina ili hidrazina formule III pogodnim reakcijama formiranja amidne veze (korak c’). Ove reakcije su poznate. Da bi se postigla takva transformacija, na primer, mogu se upotrebiti reagensi za kuplovanje, kao što su N,N’-karbonil-diimidazol (CDI), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorfosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluorborat (TBTU) i O-benzotriazol-N’,N’,N’,N’-tetrametil-uronijum-heksafluor-fosfat (HBTU). Pogodan postupak je upotreba, na primer, HBTU i baze, recimo N-metilmorfolina u inertnom rastvaraču, kao što je, na primer, dimetilformamid na sobnoj temperaturi.
Jedinjenje I se može proizvesti od AE kuplovanjem pogodno supstituisanog arila, heteroarila ili metalnih vrsta alkenila formule AB (korak a’), praktično arilborne kiseline ili estra arilborne kiseline u prisustvu pogodnog katalizatora, naročito paladijum katalizatora i još
2
preciznije, paladijum(II)acetat / trifenilfosfin smeša ili paladijum(II)hlorid-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen) kompleksa i baze, kao što je trietilamin, natrijum karbonat ili kalijum fosfat u inertnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril i dimetoksietan. Eventualno, alkenil koji sadrži R<1>ostatke može da se transformiše u odgovarajuće srodne alkile AE korišćenjem u literaturi opisanih uslova, kao što su npr., preko reakcije hidrogenacije upotrebom gasa vodonika u prisustvu katalizatora, kao što je paladijum na ugljenu u rastvaraču, kao što je etanol ili etil acetat naročito na temperaturi sredine.
Amini ili hidrazini III se ili mogu kupiti opisani su u literaturi ili ih stručno lice u ovoj oblasti može sintetisati ili na način kako je opisano u eksperimentalnom delu.
Ukoliko jedan od polaznih materijala, jedinjenja formula AA, AB ili III sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne pod uslovima reakcije u jednom ili više reakcionih koraka, mogu se uvesti odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kako je opisano npr., u T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) pre kritičnog koraka, primenom u struci dobro poznatih postupaka. Ovakve zaštitne grupe se mogu ukloniti u kasnijem stadijumu sinteze, korišćenjem standardnih poznatih postupaka.
Ukoliko jedno ili više jedinjenja formule AA do AE, II ili III sadrže hiralne centre, pinakolini formule I se mogu dobiti kao smeša dijastereomera ili enantiomera, koji se mogu razdvojiti postupcima, dobro poznatim u struci npr., (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr., da se razdvoje u svoje antipode putem dijastereomernih soli kristalizacijom ili razdvajanjem antipoda specifičnim hromatografskim postupcima, korišćenjem bilo hiralnog adsorbenta bilo hiralnog eluenta.
Prema proceduri u skladu sa Šemom 2, jedinjenje BA (R’ = H, metil, etil, izopropil, terc. butil ili druga prikladna zaštitna grupa opisana na primer kod: T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) može da se koristi kao polazni materijal. BA se ili može kupiti opisano je u literaturu ili ga stručno lice u ovoj oblasti može sintetisati.
Šema 2
Jedinjen je BB se m ože proiz vesti od BA oksidacij om sa pog odnim oks idacionim reagenso m u stručn om licu poz natim uslov ima (korak a), npr., ob radom sa 3 -hlor perbe nzojevom kiselino m u dihlorm etanu na te mperaturi s redine.
Prevođe nje jedinjen ja BB u 6 -hlor ili 6-b rom-pinak olin AA’ (X = Cl, Br) može se postići n pr., obrado m sa fosfor il trihlorid om ili tribrom idom, bilo u odsustvu dodatnog rastvarača bilo u pogodnom rastvaraču, kao što j e hlorform na tempe raturama iz među 20°C i tačke ključanj a rastvarača , ili korišće njem drugi h uslova op isanih kroz literaturu (k orak b).
6-Hlor- ili brom-pin akolin AA ’ (X = Cl, Br) se mož e transform isati u jedin jenje BD reakcijo m sa pogod no supstitu isanim prim arnim ili se kundarnim alkoholom BC u prisu stvu baze, na prim er natrijum hidrida, sa ili bez inertnog ra stvarača, n a primer d imetilforma mida, na tempera turama u o psegu od s obne tempe rature do t emperature refluksa ra stvarača, na ročito na sobnoj t emperaturi (korak c). A lternativno , jedinjenje AA’ se mo že prevesti u amino de rivate BD obradom sa amin om BC prim enom u s truci dobro poznatih p ostupaka ( korak c), n a primer korišćen jem palad ijumom p odstaknute reakcije aminacije sa palad ijum(II)ace tat / 2-(diciklo heksilfosfin o)bifenilom kao katal izator siste mom u pri sustvu baze , kao što j e kalijum karbona t u dioksan u u uslovim a refluksa.
Jedinjen je BD se d alje može r azviti u jed injenje I : i ) saponifik acijom (za jedinjenja BD sa R ’ ≠ H) kak o je opisano u koraku b Šeme 1 (k orak d); ii) formiranje m amidne v eze kako je opisan o u koraku c Šeme 1 ( step e).
4
Alternat ivno, jedinj enje AA’ ( R’ = metil, etil, izopro pil, terc. bu til ili druga pogodna zaštitna grupa, opis ane npr., k od: T.W. G reene et al ., Protectiv e Groups in Organic C hemistry, John W iley and So ns Inc. New York 1999, 3rd editi on) može b iti: i) preve deno u svo ju srodnu kiselinu AA’ (R’ = H) kako j e opisano u koraku b Šeme 1; ii ) transform isano u odg ovarajući amid ili hidrazid ob radom sa a minom ili h idrazinom I II kako je opisano u k oraku c Šem e 1; i iii) može re agovati sa a lkoholom B C kako je opisano u k oraku c da b i se stiglo do jedinjenj a I.
Ukoliko jedan od p olaznih mat erijala, jedi njenja form ula BA, BC ili III sa drži jednu ili više f unkcionaln ih grupa ko je nisu stab ilne ili su r eaktivne po d uslovima reakcije u j ednom ili više rea kcionih kor aka, mogu se uvesti od govarajuće zaštitne gr upe (P) (ka ko je opisa no npr., u T.W. G reene et al. , Protective Groups in Organic C hemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd ed ition) pre kritičnog k oraka, prim enom u st ruci dobro poznatih p ostupaka. Ovakve zaštitne gr upe se mog u ukloniti u kasnijem stadijumu s inteze, kor išćenjem st andardnih poznatih postupaka .
Ukoliko jedno ili v iše jedinjen ja formule BA do BD , AA', II ili III sadr že hiralne centre, p inakolini f ormule I s e mogu dob iti kao sm eša dijaster eomera ili enantiomer a, koji se mogu ra zdvojiti po stupcima, d obro pozna tim u struci npr., (hira lnom) HPL C ili krista lizacijom. Racems ka jedinjen ja mogu np r., da se r azdvoje u s voje antipo de putem dijastereom ernih soli kristaliz acijom ili r azdvajanjem antipoda specifičnim hromatogr afskim post upcima, ko rišćenjem bilo hira lnog adsorb enta bilo h iralnog elue nta.
Prema p roceduri u skladu sa Š emom 3, je dinjenje CA (R’ = H, metil, etil, izopropil, terc. bu til ili drug a prikladna zaštitna g rupa opisa na na prim er kod: T.W. Gree ne et al., Protecti ve Groups i n Organic C hemistry, John Wiley and Sons In c. New Yo rk 1999, 3r d edition) može da se koristi k ao polazni materijal. C A se ili mo že kupiti (n pr., za R’ = metil: met il estar 5-brom-6- hlor-piridin -2-karboks ilne kiselin e CAN 1214353-79-3 ), opisano je u literat uru ili ga stručno lice u ovoj oblasti mož e sintetisati .
Šema 3
Jedinjen je AA" se m ože proizv esti od CA kuplovanje m pogodno supstituisa nog arila, heteroar ila ili me talnih vrs ta alkenila formule CB (kor ak a), np r., kalijum ove soli organotr ifluorborat a, u prisust vu paladij um katalizat ora kao što je paladiju m(II)acetat / butil-1-adaman tilfosfin i b aze, kao što je cezijum karbonat u inertnom rastvaraču, kao što je toluen na tempera turama izm eđu 50°C i temperatu re ključanja rastvarača , ili arilbor ona kiselin a ili estar arilboro ne kiseline u prisus tvu pogod nog kataliz atora, nar očito palad ijum kata lizatora i precizni je, paladij um(II)aceta t / trifen ilfosfin sm eša ili paladijum(I I)hlorid-dp pf (1,1’-bis(difen ilfosfino)f erocen) kom pleksa i ba ze kao što je trietilam in, natrijum karbonat i li kalijum fosfat u inertnom r astvaraču, kao što je d imetilform amid, tolue n, tetrahidr ofuran, ace tonitril ili dimetok sietan. Opc iono, jedinj enje CB is to tako, mo že biti amin ili amid k oji se kuplu je sa CA postupc ima dobro p oznatim st ručnom lic u, npr., kor išćenjem p aladijum ka talizatora, kao što je tris(dibe nzilidenace ton)dipalad ijum / dim etilbisdifeni l-fosfinok santen i baz e kao što j e cezijum karbona t u rastva raču kao što je 1,4 -dioksan, p re svega na tački k ljučanja r astvarača. Alternat ivno, jedinj enje CB m ože isto tak o biti sulfo namid koji podleže re akciji koju posreduje bakar(I) sa CA ka ko bi se f ormiralo A A" prema proceduram a opisani m u literat uri npr., korišćen jem bakar( I)jodida i 1,3-di(pirid in-2-il)prop an-1,3-dion a u prisus tvu baze k ao što je kalijum karbonat u rastvaraču kao što je dimetilformamid pri povišenim temperaturama pre svega na tački ključanja rastvarača. Opciono, alkenil koji sadrži R<2>ostatke se može transformisati u odgovarajuće srodne alkile AA" korišćenjem uslova opisanih u literaturi kao npr., reakcije hidrogenacije korišćenjem gasa vodonika u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na ugljenu u rastvaraču kao što je etanol ili etil acetat naročito na temperaturi sredine.
Jedinjenje AA’ se dalje može prevesti u jedinjenje I : i) reakcijom sa jedinjenjem BC kako bi se formiralo jedinjenje BD kako je opisano u koraku c Šeme 2; ii) saponifikacijom kako je opisano u koraku b Šeme 1; i iii) formiranjem amidne veze kako je opisano u koraku c Šeme 1.
Dalje, jedinjenje CA se može prevesti u jedinjenje CC obradom sa jedinjenjem BC kako je opisano u koraku c Šeme 2 (korak b).
Transformacija jedinjenja CC u jedinjenje BD se može postići na način razmotren za konverziju CA u AA" (korak a).
Jedinjenje BD se dalje može prevesti u jedinjenje I : i) saponifikacijom kako je opisano u koraku b Šeme 1; ii) formiranjem amidne veze kako je opisano u koraku c Šeme 1.
Alternativno, jedinjenje CC (R’ = metil, etil, izopropil, terc. butil ili druga pogodna zaštitna grupa opisana npr., u: T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) može biti: i) prevedeno u svoju srodnu kiselinu CC (R’ = H) kako je opisano u koraku b Šeme 1; ii) transformisano u odgovarajući amid ili hidrazid CD obradom sa aminom ili hidrazinom III kako je opisano u koraku c Šeme 1; i iii) u reakciji sa CB kako je opisano u koraku a da bi se stiglo do jedinjenja I.
Sem toga, jedinjenje I može, isto tako, da se sintetiše primenom sledećeg niza reakcija: i) saponifikacije jedinjenja CA (R’ = metil, etil, izopropil, terc. butil ili druga pogodna zaštitna grupa opisana npr., u: T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) u svoju srodnu kiselinu CC (R’ = H) kako je opisano u koraku b Šeme 1; ii) prevođenja odgovarajućeg amida ili hidrazida obradom sa aminom ili hidrazinom III kako je opisano u koraku c Šeme 1; iii) reakcijom sa jedinjenjem CB kako je opisano u koraku a; i iv) reakcijom sa jedinjenjem BC kako je opisano u koraku c. Opciono, redosled koraka iii) i koraka iv) može da se izmeni.
Ukoliko jedan od polaznih materijala, jedinjenja formula CA, CB ili BC, sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne pod uslovima reakcije u jednom ili više rea kcionih kor aka, mogu se uvesti od govarajuće zaštitne gr upe (P) (ka ko je opisa no npr., u T.W. G reene et al. , Protective Groups in Organic C hemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd ed ition) pre kritičnog k oraka, prim enom u st ruci dobro poznatih p ostupaka. Ovakve zaštitne gr upe se mog u ukloniti u kasnijem stadijumu s inteze, kor išćenjem st andardnih poznatih postupaka .
Ukoliko jedno ili više jedinj enja formu le CA, CB ili BC sa drže hiraln e centre, pinakoli ni formule AA" i BD se mogu d obiti kao sm eša dijaste reomera ili enantiomer a, koji se mogu ra zdvojiti po stupcima, d obro pozna tim u struci npr., (hira lnom) HPL C ili krista lizacijom. Racems ka jedinjen ja mogu np r., da se r azdvoje u s voje antipo de putem dijastereom ernih soli kristaliz acijom ili r azdvajanjem antipoda specifičnim hromatogr afskim post upcima, ko rišćenjem bilo hira lnog adsorb enta bilo h iralnog elue nta.
Prema p roceduri u skladu sa Š emom 4, je dinjenje C C (R’ = H, metil, etil, izopropil, terc. bu til ili drug a prikladna zaštitna g rupa opisa na na prim er kod: T.W. Gree ne et al., Protecti ve Groups i n Organic C hemistry, John Wiley and Sons In c. New Yo rk 1999, 3r d edition) može da se koristi k ao polazni materijal. C C se ili mo že kupiti o pisano je u literaturi il i se može sintetisa ti postupcim a opisanim u Šemi 3 i li ga stručn o lice u ovo j oblasti m ože sintetisa ti drugim poznatim postupcim a.
Šema 4
Jedinjenje BD se može proizvesti od CC kuplovanjem pogodno supstituisanog arila, heteroarila ili metalnih vrsta alkenila formule CB (korak a), npr., kalijumove soli organotrifluorborata, u prisustvu paladijum katalizatora kao što je paladijum(II)acetat / butil-1-adamantilfosfin i baze, kao što je cezijum karbonat u inertnom rastvaraču, kao što je toluen na temperaturama između 50°C i temperature ključanja rastvarača, ili arilborona kiselina ili estar arilborone kiseline u prisustvu pogodnog katalizatora, naročito paladijum katalizatora i preciznije, paladijum(II)acetat / trifenilfosfin smeša ili paladijum(II)hlorid-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen) kompleksa i baze kao što je trietilamin, natrijum karbonat ili kalijum fosfat u inertnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril ili dimetoksietan. Opciono, alkenil koji sadrži R<2>ostatke se može transformisati u odgovarajuće srodne alkile BD korišćenjem uslova opisanih u literaturi kao npr., reakcije hidrogenacije korišćenjem gasa vodonika u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na ugljenu u rastvaraču kao što je etanol ili etil acetat naročito na temperaturi sredine.
Alternativno, jedinjenje CC može da se prevede u amino derivate BD obradom sa aminom BC primenom dobro poznatih postupaka (korak b), na primer, korišćenjem paladijumski podstaknute aminacije sa paladijum(II)acetat /2-(dicikloheksilfosfino)bifenilom u prisustvu baze, kao što je kalijum karbonat u dioksanu u uslovima refluksa ili korišćenjem tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum / rac-BINAP (2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil) u prisustvu baze, kao što je cezijum karbonat u toluenu na 100°C. Opciono, jedinjenje BC može isto tako da bude amid koji se kupluje sa CC primenom dobro poznatih postupaka, npr., korišćenjem paladijum katalizatora, kao što je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum / dimetilbisdifenil-fosfinoksanten i baze, kao što je cezijum karbonat u rastvaraču, kao što je 1,4-dioksan pre svega na tački ključanja rastvarača.
Jedinjenje CC dalje može reagovati sa ketonom DA (R2’ = alkil, cikloalkil ili oksioksetanil) da bi se dobilo jedinjenje BD primenom procedura poznatih stručnom licu, npr.: i) obrada sa n-butil litijumom u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran na temperaturi od -78°C; ii) dodavanje ketona DA ili eventualno drugog pogodnog elektrofila na temperaturama između -78°C i temperature sredine (korak c).
Jedinjenje BD se može dalje prevesti u jedinjenje I : i) saponifikacijom kako je opisano u koraku b Šeme 1; ii) formiranjem amidne veze kako je opisano u koraku c Šeme 1.
Ukoliko jedan od p olaznih ma terijala, jed injenja form ula CC, C B, BC ili D A, sadrži jednu il i više funk cionalnih g rupa koje n isu stabiln e ili su rea ktivne pod uslovima r eakcije u jednom ili više rea kcionih ko raka, mogu se uvesti odgovaraju će zaštitne grupe (P) (kako je opisano npr., u T.W . Greene et al., Prot ective Grou ps in Orga nic Chemis try, John W iley and Sons In c. New Yor k 1999, 3rd edition) p re kritičnog koraka, pr imenom u struci dobro poznatih postupa ka. Ovakve zaštitne gr upe se mog u ukloniti u kasnijem stadijumu sinteze, ko rišćenjem standard nih poznati h postupak a.
Ukoliko jedno ili v iše jedinjen ja formule CC, CB, B C ili DA s adrže hiral ne centre, pinakoli ni formule BD se mog u dobiti ka o smeša di jastereomer a ili enanti omera, koji se mogu razdvoji ti postupci ma, dobro poznatim u struci n pr., (hiraln om) HPLC ili krista lizacijom. Racems ka jedinjen ja mogu np r., da se r azdvoje u s voje antipo de putem dijastereom ernih soli kristaliz acijom ili r azdvajanjem antipoda specifičnim hromatogr afskim post upcima, ko rišćenjem bilo hira lnog adsorb enta bilo h iralnog elue nta.
Prema p roceduri u skladu sa Š emom 5, j edinjenje A A" (R’ = H ) može da se koristi kao pol azni materi jal. AA" s e ili može kupiti op isano je u literaturi il i se može sintetisati postupc ima opisani m u Šemi 2 ili ga struč no lice u ov oj oblasti m ože sinteti sati drugim poznatim postupc ima.
Šema 5
4
Jedinjenje EA se može proizvesti od AA" npr., tretmanom sa natrijum sulfitom u smeši etanola i vode na temperaturi od 180°C u zatvorenoj epruveti ili korišćenjem alternativnih uslova, poznatih stručnom licu (korak a).
Estreifikacija EA u jedinjenje EB (R’ = metil, etil, izopropil, terc. butil ili druga pogodna zaštitna grupa (P) kako je npr., opisano u: T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) se npr., može izvesti korišćenjem rastvora vodonik hlorida u metanolu na temperaturi sredine ili alternativnim postupcima, opisanim npr., u: T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition (korak b).
Sulfonska kiselina EB se može prevesti u sulfonamid ED, posle prethodne aktivacije npr., korišćenjem tionil hlorida i DMF u inertnom rastvaraču, kao što je dihlormetan na temperaturama između 0°C i tačke ključanja rastvarača, naročito na 40°C kako se formira odgovarajući hlorid sulfonske kiseline, reakcijom sa pogodnim aminom EC (R1’= alkil, R1’’ = alkil ili R1’ i R1’’ zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju ciklični amin) naročito na temperaturi sredine ili korišćenjem ma kog drugog postupka poznatog stručnom licu (korak c).
Jedinjenje ED se može dalje prevesti u jedinjenje I : i) saponifikacijom kako je opisano u koraku b Šeme 1 (korak d); ii) formiranjem amidne veze kako je opisano u koraku c Šeme 1 (korak e).
Ukoliko jedan od polaznih materijala, jedinjenja formula AA", EC ili III sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne pod uslovima reakcije u jednom ili više reakcionih koraka, mogu se uvesti odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kako je opisano npr., u T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) pre kritičnog koraka, primenom u struci dobro poznatih postupaka. Ovakve zaštitne grupe se mogu ukloniti u kasnijem stadijumu sinteze, korišćenjem standardnih poznatih postupaka.
Ukoliko jedno ili više jedinjenja formule AA", EA do ED, II ili III sadrže hiralne centre, pinakolini formule I se mogu dobiti kao smeša dijastereomera ili enantiomera, koji se mogu razdvojiti postupcima, dobro poznatim u struci npr., (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr., da se razdvoje u svoje antipode putem dijastereomernih soli kristaliz acijom ili r azdvajanjem antipoda specifičnim hromatogr afskim post upcima, ko rišćenjem bilo hira lnog adsorb enta bilo h iralnog elue nta.
Prema proceduri u skladu sa Šemom 6, jedin jenje FA (X = C l, Br, J, trifluorm etansulfon at; R’ = H, metil, etil, izopropil, t erc. butil il i druga prik ladna zašti tna grupa opisana na primer k od: T.W. G reene et al ., Protectiv e Groups in Organic Ch emistry, Jo hn Wiley and Son s Inc. New York 1999 , 3rd editio n) može da se koristi kao polazn i materijal. FA se ili može ku piti opisa no je u lite raturi ili se može sinte tisati postu pcima opis anim u Šem i 3 ili ga stručno lice u ovoj oblasti mož e sintetisati drugim poz natim post upcima.
Šema 6
Jedinjen je BA se m ože proizv esti od FA kuplovanje m pogodno supstituisa nog arila, heteroar ila ili me talnih vrs ta alkenila formule CB (kor ak a), np r., kalijum ove soli organotr ifluorborat a, u prisust vu paladij um katalizat ora kao što je paladiju m(II)acetat / butil-1-adaman tilfosfin i b aze, kao što je cezijum karbonat u inertnom rastvaraču, kao što je toluen na tempera turama izm eđu 50°C i temperatu re ključanja rastvarača , ili arilbor ona kiselin a ili estar arilboro ne kiseline u prisus tvu pogod nog kataliz atora, nar očito palad ijum kata lizatora i precizni je, paladij um(II)aceta t / trifen ilfosfin sm eša ili paladijum(I I)hlorid-dp pf (1,1’-bis(difen ilfosfino)f erocen) kom pleksa i ba ze kao što je trietilam in, natrijum karbonat i li kalijum fosfat u inertnom r astvaraču, kao što je d imetilform amid, tolue n, tetrahidr ofuran, ace tonitril ili dimetok sietan. Opc iono, jedinj enje CB m ože isto tak o biti amin ili amid k oji se kuplu je sa FA postupc ima koji su dobro pozn ati stručnim licima, np r., korišćenj em paladij umskih kata lizatora, kao tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum / dimetilbisdifenil-fosfinoksanten i baze kao što je cezijum karbonat u rastvaraču kao što je 1,4-dioksan pre svega na tački ključanja rastvarača. Opciono, alkenil koji sadrži R<2>ostatke se može transformisati u odgovarajuće srodne alkile BA korišćenjem uslova opisanih u literaturi kao npr., reakcije hidrogenacije korišćenjem gasa vodonika u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na ugljenu u rastvaraču kao što je etanol ili etil acetat naročito na temperaturi sredine.
Jedinjenje BB se može proizvesti od BA oksidacijom sa pogodnim oksidujućim reagensom kako je opisano u koraku a Šeme 2 (korak b).
Prevođenje jedinjenja BB u 6-hlor- ili 6-brom-pinakolin AA’ (X = Cl, Br) se može postići na način opisan u koraku b Šeme 2 (step c).
Jedinjenje AC se može proizvesti od AA’ kuplovanjem pogodno supstituisanog arila, heteroarila ili metalnih vrsta alkenila formule AB (korak d), praktično arilborne kiseline ili estra arilborne kiseline u prisustvu pogodnog katalizatora, naročito paladijum katalizatora i još preciznije, paladijum(II)acetat / trifenilfosfin smeša ili paladijum(II)hlorid-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen) kompleksa i baze, kao što je trietilamin, natrijum karbonat ili kalijum fosfat u inertnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril i<dimetoksietan. Eventualno, alkenil koji sadrži R1>ostatke može da se transformiše u odgovarajućesrodne alkile AC korišćenjem u literaturi opisanih uslova, kao što su npr., preko reakcije hidrogenacije upotrebom gasa vodonika u prisustvu katalizatora, kao što je paladijum na ugljenu u rastvaraču, kao što je etanol ili etil acetat naročito na temperaturi sredine.
Jedinjenje AC se može dalje prevesti u jedinjenje I : i) saponifikacijom kako je opisano u koraku b Šeme 1 (korak e); ii) formiranjem amidne veze kako je opisano u koraku c Šeme 1 (korak f).
Ukoliko jedan od polaznih materijala, jedinjenja formula FA, CB, AB ili III sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne pod uslovima reakcije u jednom ili više reakcionih koraka, mogu se uvesti odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kako je opisano npr., u T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) pre kritičnog koraka, primenom u struci dobro poznatih postupaka. Ovakve zaštitne grupe se mogu ukloniti u kasnijem stadijumu sinteze, korišćenjem standardnih poznatih postupaka.
4
Ukoliko jedno ili v iše jedinjen ja formule FA, CB, B A, BB, AA ’, AB, AC , II ili III sadrže hiralne cen tre, pinako lini formu le I se m ogu dobiti kao smeš a dijastere omera ili enantiom era, koji se mogu ra zdvojiti po stupcima, dobro pozn atim u stru ci npr., ( hiralnom) HPLC i li kristalizac ijom. Race mska jedinj enja mogu npr., da se razdvoje u svoje antipo de putem dijastere omernih s oli kristaliz acijom ili razdvajanje m antipod a specifičn im hromat ografskim postupc ima, korišće njem bilo h iralnog ads orbenta bil o hiralnog e luenta.
Prema p roceduri u skladu sa Š emom 7, je dinjenje GA može da se koristi ka o polazni materija l. GA se il i može kup iti opisano je u litera turi ili ga s tručno lice u ovoj obl asti može sintetisa ti drugim p oznatim po stupcima.
Šema 7
Jedinjen je GB se može proiz vesti od G A oksidac ijom sa po godnim ok sidujućim reagenso m u uslov ima koji s u poznati stručnim li cima (kora k a), npr., obradom s a 3-hlorperbenz ojevom kise linom u dih lormetanu na tempera turi sredine .
Prevođe nje jedinjen ja GB u 6 -hlor ili 6-b romo jedin jenje GC ( X = Cl, Br ) može se postići n pr., obrado m sa fosfor il trihlorido m ili tribro midom bilo bez dodat nog rastvar ača bilo u pogodno m rastvara ču kao što je hlorfor m na temp eraturama između 20 °C i tačke ključanja rastvara ča ili korišć enjem drug ih uslova p oznatih iz li terature (ko rak b).
Hidroliza jedinjenja GC obezbeđuje pinakolin GD i može se izvesti u kiselim ili baznim uslovima što je poznato stručnim licima, npr., obradom sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida na 100°C (korak c).
Jedinjenje II se može proizvesti od GD kuplovanjem pogodno supstituisanog arila, heteroarila ili metalnih vrsta alkenila formule AB (korak d) kako je opisano u koraku d Šeme 6. Opciono, alkenil koji sadrži R<1>ostatke se može transformisati u odgovarajuće srodne alkile II korišćenjem uslova opisanih u literaturi kao npr., reakcija hidrogenacije korišćenjem gasa vodonika u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na ugljenu u rastvaraču kao što je etanol ili etil acetat naročito na temperaturi sredine. U slučajevima kada kisela grupa jedinjenja GD nije kompatibilna sa uslovima koji se primenjuju za uvođenje R<1>ostatka, mogu se uvesti pogodne zaštitne grupe kao što su estarske zaštitne grupe npr., metil estar, pre koraka d i mogu se ukloniti u kasnijim fazama sinteze. Uvođenje i uklanjanje zaštitnih grupa se može izvesti pogodnim u struci poznatim postupcima (za više detalja, vidi: T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition).
Sledeća konverzija jedinjenja II u jedinjenje I može da se izvede primenom uslova za formiranje amidne veze prikazanih u koraku c Šeme 1 (korak e).
Ukoliko jedan od polaznih materijala, jedinjenja formula GA, AB ili III sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne pod uslovima reakcije u jednom ili više reakcionih koraka, mogu se uvesti odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kako je opisano npr., u T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) pre kritičnog koraka, primenom u struci dobro poznatih postupaka. Ovakve zaštitne grupe se mogu ukloniti u kasnijem stadijumu sinteze, korišćenjem standardnih poznatih postupaka.
Ukoliko jedno ili više jedinjenja formule GA, do GD, AB, II ili III sadrže hiralne centre, pinakolini formule I se mogu dobiti kao smeša dijastereomera ili enantiomera, koji se mogu razdvojiti postupcima, dobro poznatim u struci npr., (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr., da se razdvoje u svoje antipode putem dijastereomernih soli kristalizacijom ili razdvajanjem antipoda specifičnim hromatografskim postupcima, korišćenjem bilo hiralnog adsorbenta bilo hiralnog eluenta.
4
Prema proceduri u skladu sa Šemom 8, jedinjenje HA može da se koristi kao polazni materijal (R<10>= vodonik ili alkil; R<11>= vodonik ili alkil). HA se ili može kupiti opisano je u literaturi ili ga stručno lice u ovoj oblasti može sintetisati drugim poznatim postupcima.
4
Šema 8
Jedinjen je HC se m ože proizv esti od HA primenom postupaka opisanih u literaturi npr., tre tmanom sa metil propi olatom u am onijaku p ri povišenoj temperatu ri u autokla vu (korak a).
Prevođe nje jedinje nja HC u HD se m ože izves ti npr., ko rišćenjem anhidrida trifluorm etansulfon ske kiselin e u prisustv u baze kao što je trie tilamin u r astvaraču k ao što je dihlorm etan na tem peraturama pre svega između -50 °C i tempe rature sred ine ili prim enom ma kog u st ruci pozna tog postupk a (korak b) . Alternativ no, pored trifluormeta n sulfonata mogu se uvesti d ruge grupe pogodne za transfo rmaciju HD u HE p rimenom p rocedura o pisanih u literatur i.
Jedinjen je HE (R’ = metil, etil , izopropil, terc. butil i li druga pog odna zaštit na grupa) može d a se sinte tiše od HD preko p aladijumom katalizov ane karbon ilacije, ko rišćenjem paladij um katalizat ora, kao pa ladijum(II)h lorid-dppf (1,1’-bis(di fenilfosfino )ferocen) k ompleksa u atmos feri ugljen monoksida pre svega p od pritisko m od 70 b ara u prisus tvu amina kao što je trietilam in u sistem u rastvarač a koji se n pr., sastoji od metano la i etil ac etata i na p ovišenim tempera turama (kor ak c).
Jedinjen je HE se može dalje prevesti u jedinjenje I : i) sapo nifikacijom kako je opisano u koraku b Šeme 1 (k orak d); ii) formiranje m amidne v eze kako j e opisano u koraku c Šeme 1 (korak e).
4
Ukoliko jedan od p olaznih ma terijala, jed injenja form ula HA il i III sadrž i jednu ili više fun kcionalnih grupa koje nisu stabil ne ili su re aktivne pod uslovima reakcije u j ednom ili više rea kcionih kor aka, mogu se uvesti od govarajuće zaštitne gr upe (P) (ka ko je opisa no npr., u T.W. G reene et al. , Protective Groups in Organic C hemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd ed ition) pre kritičnog k oraka, prim enom u st ruci dobro poznatih p ostupaka. Ovakve zaštitne gr upe se mog u ukloniti u kasnijem stadijumu s inteze, kor išćenjem st andardnih poznatih postupaka .
Ukoliko jedno ili v iše jedinje nja formule HA, HC do HE, II ili III sadr že hiralne centre, p inakolini f ormule I s e mogu dob iti kao sm eša dijaster eomera ili enantiomer a, koji se mogu ra zdvojiti po stupcima, d obro pozna tim u struci npr., (hira lnom) HPL C ili krista lizacijom. Racems ka jedinjen ja mogu np r., da se r azdvoje u s voje antipo de putem dijastereom ernih soli kristaliz acijom ili r azdvajanjem antipoda specifičnim hromatogr afskim post upcima, ko rišćenjem bilo hira lnog adsorb enta bilo h iralnog elue nta.
Prema proceduri u skladu sa Šemom 9 , komercij alno dostu pan 5-brom -6-metilpiridin-2 -karbonitri l IA (CAN 1173897-86-3) može d a se koristi kao polazn i materijal. U šemi 9, R<1>je be nzil ili halo benzil; R<1>’ je fenil ili h alohenil.
Šema 9
Jedinjen je IB se m ože proizve sti od IA o bradom sa j edinjenjem CB kako j e opisano u koraku a Šeme 6 (korak a).
4
Dalja transformacija IB u IC se može postići oksidacijom sa pogodnim oksidujućim reagensom kako je prikazano u koraku a Šeme 7 (korak b).
Prevođenje N-oksida IC u alkohol ID se može izvesti u uslovima dobro poznatim stručnom licu, npr., reakcijom sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline u rastvaraču, kao što je dihlormetan, pre svega na temperaturi sredine i zatim, obradom sa bazom kao što je natrijum hidroksid (korak c).
Reakcije kojima se može prevesti alkohol ID u jedinjenje IE koje sadrži odlazeću grupu (Y = Cl, Br ili drugu pogodnu odlazeću grupu) su dobro opisane u literaturu i poznate stručnim licima (korak d). Na primer, alkohol ID se može transformisati u jedinjenje IE sa Y = Br reakcijom sa ugljen tetrabromidom i trifenilfosfinom u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran na temperaturama između 0°C tačke ključanja rastvarača, poželjno na 40°C.
Prevođenje jedinjenja IE u jedinjenje IF se, na primer, može izvesti kuplovanjem pogodno supstituisanih metalnih vrsta arila formule AB’, praktično arilborne kiseline ili estra arilborne kiseline u prisustvu pogodnog katalizatora, naročito paladijum katalizatora i još preciznije, paladijum(II)acetat / trifenilfosfin smeša ili paladijum(II)hlorid-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen) kompleksa i baze, kao što je trietilamin, cezijum karbonat ili kalijum fosfat u inertnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid, toluen, tetrahidrofuran i 1,4-dioksan (korak e).
Nitril IF se može hidrolizovati do kiseline II primenom postupka prikazanog u koraku c Šeme 7 (korak f).
Dalja konverzija jedinjenja II u jedinjenje I može da se izvede primenom uslova za formiranje amidne veze kako je prikazano u koraku c Šeme 1 (korak e).
Ukoliko jedan od polaznih materijala, jedinjenja formula IA, CB, AB’ ili III sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne pod uslovima reakcije u jednom ili više reakcionih koraka, mogu se uvesti odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kako je opisano npr., u T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) pre kritičnog koraka, primenom u struci dobro poznatih postupaka. Ovakve zaštitne grupe se mogu ukloniti u kasnijem stadijumu sinteze, korišćenjem standardnih poznatih postupaka.
Ukoliko jedno ili više jedinjenja formule IA do IF, CB, AB’, II ili III sadrže hiralne centre, pinakolini formule I se mogu dobiti kao smeša dijastereomera ili enantiomera, koji se
4
mogu razdvojiti postupcima, dobro poznatim u struci npr., (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr., da se razdvoje u svoje antipode putem dijastereomernih soli kristalizacijom ili razdvajanjem antipoda specifičnim hromatografskim postupcima, korišćenjem bilo hiralnog adsorbenta bilo hiralnog eluenta.
Jedinjenja I mogu se dalje obraditi kako bi se dobilo još jedinjenja opšte strukture I poznatim postupcima. Neki primeri su prikazani u Šemi 10. U Šemi 10, R<12>je izobutil, n je 0, 1 ili 2.
Jedinjenja opšte strukture KB (podgrupa I) mogu da se proizvedu od jedinjenja opšte strukture KA (druga podgrupa I) dobro poznatim oksidativnim postupcima, npr., Swernoksidacijom korišćenjem DMSO i pogodnog aktivirajućeg sredstva kao, na primer, oksalil hlorida u inertnom rastvaraču, kao što je na primer, dihlormetan u prisustvu pogodne baze, THF na temperaturama u opsegu od -70°C do sobne temperature.
Jedinjenja opšte strukture KD (podgroupa I) mogu da se proizvedu od jedinjenja opšte strukture KC (druga podgrupa I) prevođenjem alkoholne funkcionalne grupe u azidnu poznatim postupcima. Ova transformacija može, na primer da se izvede tretiranjem alkoholnog rastvora u inertnom rastvaraču, kao što je DMF sa natrijum azidom, trifenilfosfinom i ugljen tetrahloridom na povišenim temperaturama, na primer, 90°C. Sledeće prevođenje u odgovarajući amin KE izvodi se redukcionim postupcima koji su dobro poznati kao na primer, redukcijom sa natrijum borohidridom u 2-propanolu u prisustvu 1,3-propanditiola i trietilamina na temperaturi sredine. Amini KD se dalje mogu transformisati u jedinjenja opšte strukture KF, reakcijom sa 7-nitro-2,1,3-benzooksadiazol-4-aminom u inertnom rastvaraču, kao što je THF na temperaturama u opsegu od sobne temperature do tačke ključanja rastvarača.
Šema 10
Ukoliko jedan od p olaznih ma terijala, jed injenja form ula KA ili KC, sadrž i jednu ili više fun kcionalnih grupa koje nisu stabil ne ili su re aktivne pod uslovima reakcije u j ednom ili više rea kcionih kor aka, mogu se uvesti od govarajuće zaštitne gr upe (P) (ka ko je opisa no npr., u T.W. G reene et al. , Protective Groups in Organic C hemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd ed ition) pre kritičnog k oraka, prim enom u st ruci dobro poznatih p ostupaka. Ovakve zaštitne gr upe se mog u ukloniti u kasnijem stadijumu s inteze, kor išćenjem st andardnih poznatih postupaka .
Ukoliko jedno ili v iše jedinjen ja formule KA ili KC sadrže hira lne centre, p inakolini formule I se mogu dobiti kao smeša dij astereomer a ili enanti omera, koj i se mogu razdvojiti postupc ima, dobro poznatim u struci n pr., (hiraln om) HPLC ili krista lizacijom. R acemska jedinjen ja mogu np r., da se raz dvoje u svo je antipode putem dija stereomerni h soli krista lizacijom ili razdv ajanjem an tipoda spe cifičnim hr omatografsk im postup cima, koriš ćenjem bilo hiralnog adsorbe nta bilo hira lnog eluent a.
1
Pronalazak se, dalje, odnosi na jedinjenje kako je prethodno opisano za korišćenje u vidu terapeutski aktivne supstance.
Pronalazak se, dalje, odnosi na farmaceutsku smešu koja sadrži jedinjenje kako je prethodno opisano i terapeutski inertan nosač.
Pronalazak se, isto tako, odnosi na jedinjenje kako je prethodno opisano za korišćenje u lečenju ili profilaksi bola, posebno hroničnog bola, ateroskleroze, regulacije koštane mase, zapaljenja, ishemije, reperfuzionih oštećenja, sistemske fibroze, fibroze jetre, plućne fibroze, fibroze bubrega, hronične alograftske nefropatije, kongestivne srčane slabosti infarkta miokarda, sistemske skleroze, glomerulonefropatije, termičke povrede, opekotina, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitisa pireksije, ciroze ili tumora jetre.
Pronalazak se, posebno, odnosi na jedinjenje kako je prethodno opisano za lečenje ili profilaksu ishemije, reperfuzionog oštećenja, fibroze jetre ili fibroze bubrega, a posebno ishemije ili reperfuzionog oštećenja.
Drugo ostvarenje pronalaska obezbeđuje farmaceutske smeše ili lekove, koji sadrže jedinjenja pronalaska i terapeutski inertni nosač, razblaživač ili ekscipijens, kao i postupke korišćenja jedinjenja pronalaska, za izradu takvih smeša ili lekova. U jednom primeru, jedinjenja sa formulom (I) mogu biti formulisana mešanjem na temperaturi sredine, na odgovarajućem pH, i sa željenim stepenom čistoće, sa fiziološki prihvatljivim nosačima, t.j., nosačima koji nisu toksični u odnosu na primaoca u korišćenim dozažama i koncentracijama, u galenskom obliku primene. pH formulacije uglavnom zavisi od pojedine upotrebe i koncentracije jedinjenja, a poželjno se kreće u rasponu negde od oko 3 do oko 8. U jednom primeru, jedinjenje sa formulom (I) se formuliše u acetatnom puferu, na pH 5. U drugom ostvarenju, jedinjenja sa formulom (I) su sterilna. Jedinjenje može biti čuvano, na primer, u vidu čvrste ili amorfne smeše, u vidu liofilizovane formulacije ili u vidu vodenog rastvora.
Smeše se formulišu, doziraju i primenjuju na način usklađen sa dobrom medicinskom praksom. Faktori za razmatranje u ovom kontekstu uključuju: pojedini poremećaj koji se leči određenog sisara koji se leči kliničko stanje pojedinog pacijenta, uzrok poremećaja, mesto oslobađanja sredstva, postupak primene, raspored primene i druge faktore koji su poznati medicinskom osoblju.
Jedinjenja pronalaska mogu biti primenjena bilo kojim pogodnim načinima, koji uključuju: oralnu, površinsku (uključujući bukalnu i sublingvalnu primenu), rektalnu, vaginalnu,
2
transdermalnu, parenteralnu, supkutanu, intraperitonealnu, intrapulmonalnu, intradermalnu, intratekalnu i epiduralnu i intranazalnu primenu, i ako je to poželjno za lokalni tretman, intralezijsku primenu. Parenteralne infuzije uključuju: intramuskularnu, intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu ili subkutanu primenu.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjena u bilo kojoj pogodnoj formi primene, kao npr., tablete, praškovi kapsule, rastvori disperzije, suspenzije, sirupi sprejevi supozitorije, gelovi emulzije, flasteri itd.. Takve smeše mogu sadržavati komponente koje su uobičajene u farmaceutskim preparatima, npr., razblaživače, nosače, modifikatore pH, zaslađivače, sredstva za povećanje mase i druga aktivna sredstva.
Uobičajena formulacija se priprema mešanjem jedinjenja ovog pronalaska i nosača ili ekscipijensa. Pogodni nosači i ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti a detaljno su opisani u, npr., Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; i Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Formulacije mogu, isto tako, da sadrže jedan ili više pufera, sredstava za stabilizaciju, surfaktanata, sredstava za vlaženje, lubrikanasa, emulgatora, sredstava za suspendovanje, konzervanasa, antioksidanasa, sredstava za zatamnjivanje, sredstava za klizanje, pomoćnih sredstava za preradu, sredstava za bojenje, zaslađivača, sredstava za miris, sredstava za ukus, razblaživača i drugih poznatih aditiva, da bi se obezbedila elegantna prezentacija leka (t.j., jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutske smeše) ili ispomoć u proizvodnji farmaceutskog proizvoda (t.j., leka).
Pronalazak će sada biti ilustrovan uz pomoć sledećih primera koji nemaju ograničavajući karakter.
Primeri
Skraćenice
MS = masena spektrometrija; EI = elektronski udar; ISP = jon sprej, odgovara ESI (elektrosprej); NMR podaci se prikazuju kao delovi na milion ( δ) u odnosu na unutrašnji tetrametilsilan i odnose se na deuterijumski komorni signal iz rastvarača uzorka (d6-DMSO ukoliko nije drugačije navedeno); kuplujuće konstante (J) su u Hertz, mp = tačka topljenja; bp = tačka ključanja; DIEA = N-etil-N-izopropilpropan-2-amin; DMF = dimetilformamid; DMSO = dimetil- sulfoksid; d ppf = 1,1’ -bis(difenil fosfino)fero cen; HATU = 2-(3H- [1,2,3]triaz olo[4,5-b] piridin-3 -il)-1,1,3,3 -tetrametili zouronijum heksaflu orfosfat(V) ; HBTU = O-ben zotriazol-N,N,N’, N’-tetramet il-uronijum -heksafluor -fosfat; HP LC = LC = tečna hr omatografij a visokih perform ansi; m-CP BA = meta -hlorperoks ibenzojeva kiselina; R t = retenci ono vreme; TBTU = O-(benz otriazol-1-i l)-N,N,N’,N ’-tetrametil -uronijum- tetrafluorbo rat; TEMP O = 2,2 ,6,6-tetrametilpip eridin 1-ok sil radikal; THF = tetra hidrofuran; tlc = tanko slojna hrom atografija.
Neki od sledećih primera ni su obuhva ćeni patent nim zahtev ima i pre dstavljaju referent ne primere.
Primer 1
metil 2- (6-(3-hlorf enil)pinako linamido)- 2-metilpro panoat
Rastvor 6-(3-hlorfe nil)-2-pilid inkarboksiln e kiseline (CAN 863704-38-5, 0.2 mmol), 2-metil- alanin meti l estra (0.2 mmol) i HB TU (CAN 94790-37- 1, 114 mg, 0.3 mmol) u DMF-u (0.5 mL ) je mešan 20 h na s obnoj temp eraturi. Si rova reakci ona smeša je koncent rovana in vacuo c entrifugiran jem i preči šćena je fl eš hromato grafijom (si lika gel, 20 g, 0% do 100% etil acetat u heptanu) d a bi se do bio željeni proizvod z ajedno sa i zvesnim on ečišćenjima (73 mg, 116%) u vidu ulja s vetlo žute b oje; MS (L C/MS): 333.1 (M+H).
Primer 2
metil 2- (6-(2-hlorf enil)pinako linamido)- 2-metilpro panoat
4
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(2-h lorfenil)-2-piridin karboksiln e kiseline (CAN 887982-21-0) i 2-metil-a lanin metil estra kao polaznih materija la, MS (LC /MS): 333.1 (M+H).
Primer 3
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-(4-hlor fenil)-pirid in-2-karbo ksilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(4-h lorfenil)-2-piridin karboksiln e kiseline (CAN 135432-77 -8) i α , α,5-trimeti l-1,2,4-oks adiazol-3-metanam ina (CAN 1153831-97-0) kao po laznih mate rijala, MS ( LC/MS): 357.1 (M+H) .
Primer 4
metil 2- metil-2-(5- metil-6-(2,2 ,2-trifluor etoksi)pina kolinamid o)propano at
a) 5-met il-6-(2,2,2- trifluor-etok si)-piridin- 2-karboksil na kiselina
Smeša 6 -hlor-5-me til-piridin-2 -karboksiln e kiseline (CAN 1166828-13-2, 200 mg, 1.17 mm ol), 2,2,2-t rifluoretano la (466 mg , 336 μl, 4.66 mmol) i 1,8-diazab iciklo(5.4.0 )undec-7-ena (CA N 83329-50-4, 887 mg , 870 μl, 5.83 mmol) j e mućkana u zatvoren oj epruveti 2 dana na 140°C i zatim jo š 5 dana n a 150°C. S međi rastv or je izruče n na 25 m L led / 0.1N HCl i ekstraho van sa i-Pr OAc (2 x 25 mL). Org anski slojev i su isprani sa led/slan im rastvoro m (2 x 25 mL). Or ganski sloj evi su osuše ni preko na trijum sul f a ta i ukonce ntrisani in vacuo kako se dobilo naslovlj eno jedinje nje (198 m g, 58%) u vidu čvr ste supstan ce beličast e boje sa t ragovima polaznih materija, M S (EI): m/ e = 233.9 [M -H]-.
b) metil 2-metil-2-( 5-metil-6-(2 ,2,2-trifluo retoksi)pin akolinamid o)propanoat
Rastvor 5-metil-6- (2,2,2-triflu or-etoksi)-p iridin-2-kar boksilne k iseline (30 mg, 128 μmol), m etil estra 2 -metil-alan in hidrohlo rida (23.5 m g, 153 μm ol), HATU (CAN 148893-10-1, 97.0 mg , 255 μmol ) i DIEA (82.4 mg, 109 μl, 638 μm ol) u DMF je mešan n a temperatu ri sredine 72 h. Si rova reakci ona smeša j e koncentr ovana in va cuo kako s e dobilo 53 mg čvrste supstance žute boj e. Ova čvrs ta materija j e prečišćen a preparativ nom TLC (silika gel, 2.0 mm, 1:1 heptan/i-PrOAc) i eluirana sa silika g ela sa i-Pr OAc. Filtr acija preko “speedex” -a i uparav anje pod sniženim pritiskom obezbedila je naslovlj eno jedinje nje (10 mg , 23%) u vi du bezbojn e tečnosti MS (EI) : m/e = 335.2 [M+H]<+>.
Primer 5
metil 2- (5-ciklopro pil-6-(2,4- dihlorfenila mino)pina kolinamid o)-2-metilp ropanoat
a) metil estar 6-hlo r-5-ciklopro pil-piridin -2-karboksi lne kiseline
U smeš u paladijum (II)acetata (17.9 mg, 79.8 μmol) , butil-1-ad amantilfos fina (42.9 mg, 120 μmol), ka lijum ciklop ropiltrifluo rborata (597 mg, 4.03 mmol) i ce zijum karb onata (3.9 g, 12.0 mmol) u atmosferi argona do dat je ras tvor metil estra 5-b rom-6-hlor- piridin-2-karboks ilne kiseline (CAN 1214353-79-3 , 1 g, 3.99 m mol) u tolu enu (25.2 m l) i vodi ( 2.8 mL) u atmosfe ri argona. R eakciona s meša je zag revana na 100°C 20 h, razblažena sa vodom (17.5 ml), sipana n a 100 ml le d / slanog r astvora i ek strahovana sa i-PrOAc (2 x 100 m L). Spojen i ekstrakti su osuš eni preko n atrijum sul fata i ukon centrisani i n vacuo ka ko se dobi la žuta tečn ost. Ovaj sirovi m aterijal je p rečišćen h romatografi jom na kol oni (70 g S iO2, n-hept an / i-PrOA c 0-10% tokom 120 min) k ako se do bilo naslov ljeno jedin jenje (497 mg, 59%) u vidu žu te čvrste supstanc e, MS (EI) : m/e = 212.0 [M+H]<+>.
b) meti l estar 5-cik lopropil-6- (2,4-dihlor -fenilamino )-piridin-2- karboksilne kiseline
Rastvor paladijum( II)acetata ( 4.24 mg, 18.9 μmol) i 2-(dicikloh eksilfosfin o)bifenila (13.2 m g, 37.8 μm ol) u dioks anu (1.9 m l) u atmosf eri argona j e mešan 10 min na te mperaturi sredine i odmah j e dodata suspenzija metil estra 6-hlor-5-c iklopropil- piridin-2-ka rboksilne kiseline (100 mg, 472 μmol), 2 ,4-dihloran ilina (76.6 mg, 472 μm ol) i kalij um karbonat a (1.31 g, 9.45 mm ol) u diok sanu (3.24 ml) u atm osferi argo na. Suspen zija žute b oje je zagr evana na refluksu i mešana 20 h. Reakc iona smeša je sipana u 20 mL led / slani rastv or i ekstra hovana sa i-PrOAc (2 x 50 m L). Spojeni organski sl ojevi su isp rani sa led / slanim ras tvorom (1 x 50 mL), osušeni preko natr ijum sulfat a i ukonce ntrisani in vacuo kak o se dobija smeđe ul je. Sirovi proizvod je prečišć en fleš hrom atografijom (silika ge l, 4 g, 0% d o 10% hept an / iPrOAc ) da bi se dobilo n aslovljeno jedinjenje ( 62 mg, 39% ) u vidu t ečnosti sve tlo smeđe b oje, MS (E I): m/e = 337.2 [M H]<+>.
c) 5-cik lopropil-6-( 2,4-dihlor-f enilamino) -piridin-2-k arboksilna k iselina
Rastvor metil es tra 5-cikl opropil-6-(2 ,4-dihlor-f enilamino)- piridin-2-ka rboksilne kiseline (62 mg, 184 μmol) i litijum hid roksid hidra ta (9.3 mg , 221 μmol ) u THF-u (100 μl) i vodi (50 μl) je meš an na tempe raturi sredi ne 20 h. Re akciona sm eša je sipan a na 1M HC l /led vodu (1 x 20 mL) i ekstrahov ana sa i-PrO Ac (2 x 25 mL). Spo jeni organs ki slojevi s u osušeni preko na trijum sulf ata. Rastvar ač je uklon jen pod sni ženim pritis kom kako se dobilo na slovljeno jedinjen je (6 mg, 10%) u vid u bezbojne tečnosti koje je bilo dovoljno čisto da se koristi u sledećem reakciono m koraku, MS (EI): m /e = 323.3 [ M+H]<+>.
d) metil 2-(5-ciklop ropil-6-(2,4 -dihlorfeni lamino)pina kolinamido )-2-metilpr opanoat
Naslovlj eno jedinj enje je s intetisano analogno P rimeru 4 b, korišć enjem 5-ciklopro pil-6-(2,4-d ihlor-fenila mino)-pirid in-2-karbo ksilne kisel ine i 2-me til-alanin m etil estra kao pola znih mater ijala, MS (E I): m/e 422.1 [M+H]<+>.
Primer 6
metil 2- (6-(2,4-dih lorfenilami no)-5-meti lpinakolina mido)-2-m etilpropan oat
a) metil estar 6-(2 ,4-dihlor-fe nilamino)-5 -metil-pirid in-2-karbok silne kiseli ne
Metil estar 6-(2 ,4-dihlor-fe nilamino)- 5-metil-piri din-2-karbo ksilne kis eline je sintetisa n analogno Primeru 5 b, korišć enjem meti l estra 6-h lor-5-metil- piridin-2-ka rboksilne kiseline (CAN 178421-22-2) i 2,4-dihlor anilina kao polaznih materijala, MS (EI): m /e 311.3 [M+H]<+>.
b) 6-(2,4 -dihlor-fen ilamino)-5- metil-piridi n-2-karbok silna kiselin a
6-(2,4-d ihlor-fenila mino)-5-me til-piridin-2 -karboksiln a kiselin a je s intetisana analogn o Primeru 5 c, kori šćenjem m etil estra 6-(2,4-dihlo r-fenilamin o)-5-metil- piridin-2-karboks ilne kiseline kao polazn og materij ala, MS (EI ): m/e 297.2 [M+H]<+>.
c) metil 2-(6-(2,4-d ihlorfenilam ino)-5-met ilpinakolin amido)-2-m etilpropano at
Naslovlj eno jedinj enje je sin tetisano an alogno Pri meru 4 b, korišćenjem 6-(2,4-dihlorfe nilamino)-5 -metilpiridi n-2-karbok silne kiselin e i 2-metil -alanin met il estra kao polaznih materija la, MS (EI) : m/e 396.0 [M+H]<+>.
Primer 7
metil es tar 2-[(6-ci kloheksil-p iridin-2-ka rbonil)-am ino]-2-me til-propion ske kiseline
a) 6-cik loheksenil-p iridin-2-ka rboksilna k iselina
U atmo sferi azota, rastvor 6-b rom-piridin -2-karboksi lne kiseline (CAN 1190-87-4, 3 g, 6.4 m ol), cikloh eksenilborn e kiseline ( CAN 21190-87-4, 0.89 g, 7.1 mm ol), 1,1’-b is(difenilfosfino) ferocen-pal adijum(II)d ihlorid met ilen hlorid nog kompl eksa (CAN 95464-05 -4, 8 mg, 0.13 mm ol), kalij um karbonat a (1.78 g, 12.9 mmol) u H2O (30 mL) je gr ejan na 100 °C preko noći. Re akciona sm eša je ekstr ahovana sa etil acetato m (50 mL). pH vodeno g sloja je p odešen na 5 dodav anjem 1N hlorovodon ične kiseli ne i dobije na smeša j e ekstrahov ana sa etil acetatom (3x50 m L).
Spojeni organski ek strakti su i sprani sa v odom i sa s lanim rastv orom, osuš eni preko anhidrov anog natr ijum sulfat a i uparen i. Ostatak je prečišće n prep-HP LC kako se dobilo naslovlj eno jedinje nje (0.8 g, 3.94 mmol , 61.2%) u vidu ulja ž ute boje; M S (EI): m/ e = 204.2 [M+H]<+>.
b) 6-cik loheksil-pir idin-2-karb oksilna kise lina
U rastv or 6-ciklohe ksenil-pirid in-2-karbok silne kisel ine (0.8 g, 3.94 mmol) u etanolu (50 mL ) dodat je 10% palad ijum na ug ljenu (20% , 0.16 g) u atmosferi azota. Susp enzija je oslobođ ena vazduh a pod vak uumom i izmenjen j e sa vodon ikom neko liko puta. Smeša je mešana pod balono m vodonik a na temper aturi sredin e preko no ći. Reakcio na smeša je filtrirana kroz slo j celita, slo j je ispran sa etanolom i spojeni filtrati su u koncentris ani do suvo g. Sirovo naslovlj eno jedinjen je (0.62 g, ulje zelene boje) je ko rišćeno u s ledećem rea kcionom k oraku bez prethodn og prečišć avanja; MS (EI): m/e 206.2 [M+H ]<+>
c) metil estar 2-[(6 -cikloheksi l-piridin-2- karbonil)-a mino]-2-me til-propion ske kiseline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklohek silpiridin-2 -karboksiln e kiseline i 2-metil-ala nin metil e stra kao pol aznih mate rijala, MS (LC/MS ): 305.1 (M H).
Primer 8
(1-metil -1-oksazol -2-il-etil)-a mid 6-(3-h lor-fenil)-p iridin-2-ka rboksilne kiseline
a) 2-(be nziloksikarb onilamino) -2-metilpro panska kise lina
U rastvo r 2-metilal anina (CAN 62-57-7, 30.9 g, 0.3 m ol) i natrij um hidroks ida (20 g, 0.5 mol ) u vodi (500 mL) dod a se benzil hlorformija t (61.4 g, 0.36 mol) na temperatur i ledenog vodenog kupatila. Reakciona smeša se o stavi da se zazagreva do sobne te mperature i meša se preko no ći. Nastali rastvor se i spere sa eti l acetatom ( 2 x 80 mL) , zatim se v odenom slo ju podesi pH = 2 pomoću co nc. hlorovo donične ki seline i rast vor se ekst rahuje sa et il acetatom (3 x 150 mL). Sp ojeni organ ski slojevi se osuše p reko anhidr ovanog na trijum sulfa ta i koncen truju pod sniženim pritiskom kako se d obija ciljno jedinjenje (26 g, 36% ) koje je direktno ko rišćeno u sledećem koraku be z prethodn og prečišćav anja; MS: m/e 238.0 [ M+H]<+>
b) benzi l 1-(2,2-dim etoksietila mino)-2-me til-1-oksop ropan-2-ilk arbamat
Smeša 2-(benzilok sikarbonila mino)-2-me tilpropansk e kiseline (20 g, 0.084 mol), HATU (CAN 148893-10-1, 41.56 g, 0.11 mol) i N -metilmorf olina (CAN 109-02-4 , 25.54 g, 0.253 m ol) u DM F-u (400 mL) je m ešana sobn oj temper aturi 10 m in. Dodaje se 2,2-dimetok sietanamin (CAN 22483-09-6, 9.75 g, 0.093 mol) i sm eša se me ša preko n oći. Posle uparava nja rastvara ča, ostatak se razblaži sa metilen hloridom ( 500 mL) i zasićenim r astvorom natrijum bikarbon ata (500 mL ). Posle r azdvajanja, organski s loj se ispe re sa 5N r astvorom limunsk e kiseline ( 500 mL), s lanim rastv orom (500 mL) i osu ši preko an hidrovanog natrijum sulfata. Uklanjanje rastvarača pod snižen im pritisk om ostavlja žuto ulje (27 g, 99% ) koje je korišćen o u sledeć em reakcio nom koraku bez preth odnog preč išćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.33 (m, 5H ), 6.44 - 6.38 (b, 1H) , 5.31 (s, 1H ), 5.09 (s, 2H), 4.34 - 4.33 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m , 8H), 2.06 - 2.03 (m, 6 H).
c) benzi l 2-metil-1- okso-1-(2-o ksoetilamin o)propan-2 -ilkarbama t
1
U rast vor benzil 1-(2,2-d imetoksietila mino)-2-m etil-1-oksop ropan-2-ilk arbamata (0.52 g, 1.6 mmol) u THF-u ( 20 mL) dod a se 5M hl orovodonič na kiselina (10 mL) i smeša se meša na sobnoj tem peraturi sv e dok TLC ne pokaže da je reakc ija završen a. Doda se etil acetat (50 mL) i faze se r azdvajaju. O rganski sl oj se ispere sa slanim rastvorom ( 4 x 30 mL) do pH = 6~7, osu ši preko an hidrovanog natrijum s ulfata i kon centruje ka ko se dobi ja proizvod (0.445 g, 100%) u vidu žu tog ulja, koje se di rektno kor isti u sled ećem kora ku bez p rethodnog prečišća vanja; MS: m/e 279.1 [M+H]<+>.
d) benzi l 2-(oksazo l-2-il)propa n-2-ilkarba mat
Rastvor benzil 2-m etil-1-okso -1-(2-okso etilamino)p ropan-2-ilk arbamata ( 2.23 g, 8 mmol) u metilen hl oridu (50 m L) je dodat u sveže pri premljen ra stvor PPh3(3.15 g, 12 mmol), J2(3.05 g, 12 mmol) i Et3N (2.43 g, 24 mmo l) u metile n hloridu (100 mL). N astala smeš a se meša na sobn oj temperatu ri sve dok TLC ne pok aže da je re akcija zavr šena. Zatim se dodaje voda (150 mL). Or ganski sloj se ispere sa 5% natri jum bisulfi tom (150 m L x 2), sla nim rastvo rom (150 mL) i o suši preko a nhidrovano g natrijum sulfata. Uk lanjanje ra stvarača po d sniženim pritiskom ostavlja žuto ulje k oje se preč isti hromato grafijom n a koloni (si lika gel, 50 g, eluiraju ći sa 25% etil acet atom u pet rol etru) na koji način se dobija n aslovljeno jedinjenje ( 0.63 g, 30% ) u vidu bezbojn og ulja; MS : m/e 261.2 [M+H]<+>.<1>H NMR ( 300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H ), 7.37 -7.33 (m , 5H), 7.05 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 1.74 (s, 6H).
e) α, α-d imetil-2-ok sazolemeta namin
2
Smeša benzil 2-( oksazol-2-i l)propan-2- ilkarbamata (0.63 g, 24 mmol ) i 10% paladiju ma na uglj enu (0.06 g) u etanol u (20 mL) je opreme ljena sa vo doničnim b alonom i mešana na sobnoj t emperaturi 2 h. TLC p okazuje ka da je reakc ija završena ; zatim je f iltrirana i koncent rovana daju ći ulje žute boje (0.1 g , 33%); M S: m/e 127.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.02 (s , 1H), 2.56 (bs, 4H), 1.59 (s, 6H).
f) (1-m etil-1-oksaz ol-2-il-etil) -amid 6-(3 -hlor-fenil)- piridin-2-k arboksilne k iseline
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-piridin karboksiln e kiseline (CAN 863704-38-5) i α,a-dimet il-2-oksazo lemetanami na (CAN 1211519 -76-4) kao polaznih m aterijala, M S (LC/MS) : 341.9 [M+ H]<+>.
Primer 9
metil es tar 2-{[6-c iklopropilm etoksi-5-( tetrahidro- piran-4-il) -piridin-2- karbonil]-a mino}-2-metil-pr opionske k iseline
a) 3,6-d ihidro-2H-p iran-4-il tri fluormetans ulfonat
U atmo sferi azota, u rastvor d iizopropilam ina (CAN 180-18-9, 2.42 g, 0.024 mol) u THF-u ( 40 mL) dod aje se n-bu til litijum ( 10.4 mL, 2.5 M rastvor u heksanu , 26 mmol) na -78°C. Reakcio na smeša r eaguje u to ku 30 min na -50°C. Zatim se u ovaj rastv or, u kapim a, dodaje tetrahidr opiran-4-on (CAN 29943-42-8, 2 g, 0.020 m ol) u THF- u (10 mL) na -78°C. R eakciona smeša r eaguje 30 min na -78 °C. Zatim, u kapima, u ovaj ras tvor se dod a trifluor-N -fenil-N-(trifluor metilsulfon il)metansul fonamid (C AN 37595- 74-7, 7.85 g, 0.022 mo l) u THF-u (50 mL) na -78°C . Reakcion a smeša se meša 10 m in na sobn oj tempera turi. Reakc ionoj smeš i je dodat zasićeni rastvor nat rijum bikarb onata (10 m L) i ekstra huje sa etil acetatom (3 x 30 mL). Spojeni organsk i ekstrakti s e isperu lim unskom ki selinom (50 mL) i rast vorom natr ijum hidrok sida (1N, 50 mL), osuše prek o anhidrov anog natrij um sulfata i upare. Ost atak se preč isti hromat ografijom na kolon i (silika ge l, 10 g, 1% etil acetat u petrol etru ) kako se d obija naslo vljeno jedin jenje (0.7 g, 3 mm ol, 15.1%) u vidu žuto g ulja.<1>H N MR (300 M Hz , d6-D MSO): 6.05 - 6.03 (m, 1H), 4.17 (d, J = 3 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 3 Hz, 2H).
b) 2-(3,6 -dihidro-2H -piran-4-il )-4,4,5,5-te trametil-1,3 ,2-dioksabo rolan
U atmos feri azota, rastvor 3,6- dihidro-2H -piran-4-il t rifluormeta nsulfonata ( 0.7 g, 3.0 mmol), 4,4,4’,4’,5, 5,5’,5’-okta metil-2,2’- bi(1,3,2-di oksaborolan ) (CAN 3183-34-3, 0.84 g, 3.3 mmol), 1,1’-bis(di fenilfosfino )ferocen-pa ladijum(II) dihlorid m etilen hlori d komplek sa (CAN 95464-05-4, 0.05 g , 0.06 mmo l) i kalijum acetata (0.89 g, 9.0 mm ol) u DM SO (10 mL) je grejan na 80°C preko noć i. Doda se voda (50 m L) u reakc ionu smešu koja se za tim ekstrah uje sa etil acetatom (3x30 m L). Spojeni organski ekstrakti se isperu sa slanim ras tvorom, osu še preko anhidrov anog natrij um sulfata i upare. Os tatak se pre čisti hroma tografijom na koloni ( silika gel, 9 g, 1% etil acetat u petrol etr u) kako se dobija nasl ovljeno jed injenje (0.32 g, 2 mmo l, 50.5%) kao bez bojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, C DCl3): δ 6.53 (s, 1H ), 4.20 (t, J = 3 Hz, 2H ), 3.76 (t, J = 6 Hz , 2H), 2.24 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 6 Hz, 2H), 1.28 (s, 12H) .
c) metil estar 5-br om-6-hlor-p iridin-2-ka rboksilne k iseline
Smeša metil estra 5-brom-pir idin-2-karb oksilne kis eline (CAN 29682-15 -3, 50 g, 0.23 mo l) i m-CPB A (CAN 937-14-4, 80 g, 0.46 mol) u 400 mL suvo g metilen hlorida je
4
zagreva na na 60°C 20 h. Posle toga, sme ša je ugašen a sa zasiće nim rastvor om natrijum sulfita i ekstraho vana sa eti l acetatom ( 2 x 200 mL ). Organsk i sloj je ispr an sa slanim rastvorom (2 x 200 mL) i u paren do suvog. Ost atak se pr ečisti hrom atografijom na kolon i (silika ge l, 300 g, eluirajuć i sa 15% e til acetata u petrol etru ) kako se d obija ulje s međe boje. Smeđe ulje , 5-brom-2-(meto ksikarbonil )piridin 1-o ksid (30 g, 0.13 mol) s e doda u fo sforil trihlo rid (CAN 10025-87-3, 80 m L) na 0°C t okom 1 h, z atim se sm eša zagreva na 95°C 1 h. Posle tog a, smeša s e upari do suvog, o statak se ra stvori u vo di (50 mL), ekstrahuje sa etil acet atom (3 x 50 mL) i org anski sloj se upari do suva ka ko bi se dob io proizvo d kao bela č vrsta mater ija (19 g, 59%); MS (E I): m/e = 249.9 [M H]<+>.
d) 5-bro m-6-ciklop ropilmetoks i-piridin-2- karboksilna kiselina
Natrijum hidrid (4.83 g, 0.12 mol) se do da u ciklop ropanmetan ol (CAN 2516-33-8, 30 g) na 0°C i smeš a se meša n a 0°C 1 h. Zatim se u s mešu doda metil estar metil 5-bro m-6-hlorpiridin-2 -karboksiln e kiseline (3 g, 12.75 mmol). Dob ijeni rastvo r se zagrev a na 90°C 2 h. Onda se sme ša upari d o suvog, o statak ras tvori u 40 mL vode i podeš ava se pH = 4 sa hlorovo doničnom k iselinom ( 3 N), zatim se izvrši ekstrakcija sa etil ace tatom (3 x 30 mL). Sjedinje ni organski sloj se isp ere sa vodo m (2 x 30 m L) i slanim rastvorom (2 x 50 m L) zatim, upari do suva kako se dobija p roizvod u v idu bele čv rste supstan ce (2.5 g, 76.7%); MS (EI): m/e = 272.0 [M+H]<+>.
e) 6-(cik lopropilme toksi)-5-(te trahidro-2H -piran-4-il) -piridin-2-k arboksilna kiselina
U atm osferi azo ta, rastvor 5-brom-6 -(cikloprop ilmetoksi)- piridin-2-ka rboksilne kiseline (300 mg , 1.1 mm ol), 2-(3,6 -dihidro-2H -piran-4-il) -4,4,5,5-tet rametil-1,3 ,2-dioksaborolana (278 mg , 1.3 mm ol), 1,1’-b is(difenilfos fino)feroce n-paladijum (II)dihlorid metilen hloridno g komplek sa (CAN 95464-05-4, 45 mg, 0.06 mmol) i n atrijum ka rbonata (964 mg, 9.1 mmol) u DMF-u ( 10 mL) je grejan na 100°C prek o noći. Re akciona sm eša se dod a u vodu, ekstrahu je sa etil acetatom (30 mL), pH voden og sloja s e podesi n a 2 doda tkom 1N hlorovo donične kis eline i dob ijena smeša se ekstrah uje sa etil acetatom ( 3 x 30 mL ). Spojeni organsk i ekstrakti se isperu še st puta sa slanim rastv orom, osu še preko an hidrovanog natrijum sulfata i upare. Ost atak se pre čisti hroma tografijom na koloni ( silika gel, 8 g, 30% et il acetat u petrol e tru) kako s e dobilo na slovljeno je dinjenje (0.15 g, 1 mm ol, 49.4 % ) u vidu b ele čvrste supstanc e; MS (EI) : m/e 276.0 [M+H]<+>.
f) 6-cikl opropilmet oksi-5-(tetra hidro-piran -4-il)-pirid in-2-karbok silna kiselin a
Analogn o procedur i opisanoj z a primer 7 b, naslovlj eno jedinje nje je dobij eno (0.15 g, 1 mm ol, 99%) u vidu žute č vrste supsta nce, polaze ći od 6-(ci klopropilme toksi)-5-(3 ,6-dihidro 2H-pira n-4-il)-pirid in-2-karbok silne kiseli ne ; MS (EI ): m/e 270.8 [M+H]<+>
g) meti l estar 2- {[6-ciklopro pilmetoksi -5-(tetrahid ro-piran-4-i l)-piridin-2 -karbonil]-a mino}-2-metil-pr opionske ki seline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(tetrahidr o-piran-4-i l)-piridin-2- karboksilne kiseline i 2-metil-ala nin metil estra ka o polaznih m aterijala, M S (EI): m/ e 377.2 [M H]<+>.
Primer 10
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-ciklop ropilmetok si-5-(tetra hidropiran-4 -il)-piridin -2-karboks ilna kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(tetrahidr o-piran-4-i l)-piridin-2- karboksilne kiseline ( Primer 9 f ) i α, α,5-trimetil- 1,2,4-oksad iazol-3-me tanamina (C AN 1153831-97-0) ka o polaznih materijala, MS (EI): m/e 401.1 [M+H]<+>.
Primer 11
piperid in-1-ilamid 6-(3-hlor -fenil)-piri din-2-karb oksilne kis eline
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-piridin karboksiln e kiseline (CAN 863704-38-5) i 1-piperidi namina (C AN 2213-43-6) kao polaznih materijala , MS (EI): m /e 316.0 [M H]<+>.
Primer 12
(1-metil -1-tiazol-2 -il-etil)-am id 6-(3-hlo r-fenil)-pi ridin-2-kar boksilne k iseline
a) terc-b util 1-amin o-2-metil-1 -oksopropa n-2-ilkarba mat
Smeša 2 -(terc-buto ksikarbonil amino)-2-m etilpropans ke kiseline (CAN: 30992-29-1, 20 g, 98 mmol), di terc-butil d ikarbonata (CAN 24424-99-5, 27.67 g, 147 m mol) i pir idina (4.6 mL) u acetonitrilu (500 mL) je mešana na sobnoj temperatu ri 20 min. U kapima , doda se amonija k (10 mL) tokom 20 min. Nast ala reakcio na smeša se meša 4 h. Posle u klanjanja glavnine rastvarač a pod sn iženim pri tiskom, čv rste supsta nce se p rofiltriraju i isperu acetonit rilom. Čvrs te supstanc e se osuše pod snižen im pritisk om da bi s e dobilo na slovljeno jedinjen je (17.5 g, 88%) kao be la čvrsta m aterija; MS (EI): m/e 225.1 [M+Na ]<+>.
b) terc-b util 1-amin o-2-metil-1 -tioksoprop an-2-ilkarb amat
U smeš u terc-butil 1-amino-2 -metil-1-ok sopropan-2 -ilkarbamat a (10 g, 49 mmol) u toluenu (200 mL) d oda se Law essonov re agens (CA N 19172-47 -5, 10 g, 25 mmol). S uspenzija se zagr eva na 90 °C i meš a 6 h. N akon upar avanja ras tvarača, os tatak se p rečišćava hromato grafijom na koloni (si lika gel, 120 g) eluiran jem sa 30% etil acetat om u petrol etru kako se dobij a naslovljen o jedinjenj e (6 g, 56% ); MS: m/e 241.2 [M+N a]<+>.
c) α, α-d imetil-2-tia zolemetana min
Smeša terc-butil 1 -amino-2-m etil-1-tioks opropan-2- ilkarbamata (5.31 g, 24 mmol), 2-brom- 1,1-dimetok sietana (C AN:7252-83-7, 5.11 g, 30 mmo l) i TsOH (0.49 g, 3 mmol) u sirćetnoj kiselini (50 mL) se m eša na 120 °C 4 h. Pos le uparavan ja rastvarač a, ostatak s e razblaži sa etil a cetatom (50 mL) i vo dom (50 m L). Vodena faza se isp ira sa etil acetatom (3 x50 mL). Zatim s e vodena fa za liofilizu je kako se dobija nas lovljeno jed injenje u v idu čvrste supstance smeđe b oje (2.1 g, 65%); MS ( LC/MS): 143.1 [M+H]<+>.
d) (1-me til-1-tiazol -2-il-etil)-am id 6-(3-hlo r-fenil)-pir idin-2-karb oksilne kise line
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-piridin karboksiln e kiseline (CAN 863704-38-5) i α, α-dim etil-2-tiazol emetanami na (CAN 1082393 -38-1) kao polaznih m aterijala, M S (LC/MS) : 358.0 [M+ H]<+>.
Primer 13
metil es tar 2-{[6-c iklopropilm etoksi-5-( 1H-pirazol -3-il)-pirid in-2-karbo nil]-amino }-2-metilpropion ske kiselin e
a) 6-cik lopropilmet oksi-5-(1H- pirazol-3-il )-piridin-2- karboksilna kiselina
U atm osferi azo ta, rastvor 5-brom-6 -(cikloprop ilmetoksi)- piridin-2-ka rboksilne kiseline (Primer 9 d , 0.4 g, 1.5 mmol), 1H -pirazol-3- ilborone kis eline (CAN 376584-63 -3, 0.2 g, 1.8 mm ol), 1,1’-bi s(difenilfos fino)feroce n-paladijum (II)dihlorid metilen h loridnog k ompleksa (CAN 95464-05-4, 60 mg, 0.07 mmol) i n atrijum kar bonata (1.3 g, 12 mmo l) u DMF ( 10 mL) se zagreva na 100°C 5 h. Reakci ona smeša se doda u v odu i ekstr ahuje sa et il acetatom (30 mL). Vodeni sloj se pode šava na pH = 2 dodav anjem 1N h lorovodoni čne kiselin e i dobijena smeša se ekstrahu je sa etil a cetatom (3 x 30 mL). S pojeni org anski ekstra kti se isper u sa vodom i slanim rastvor om, osuše preko an hidrovanog natrijum sulfata i upare. O statak se prečisti hromato grafijom na koloni (si lika gel, 15 g, eluiranje m sa 30% etil acetatom u petrol e tru) kako se dobij a naslovljen o jedinjenj e (0.23 g, 1 mmol, 60.3 %) kao be la čvrsta m aterija; MS (EI): m/e 260.1 [M H]<+>.
b) meti l estar 2-{ [6-cikloprop ilmetoksi- 5-(1H-piraz ol-3-il)-piri din-2-karbo nil]-amino }-2-metilpropion ske kiseline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(1H-piraz ol-3-il)-pir idin-2-karb oksilne kise line i 2-me til-alanin m etil estra kao pola znih mater ijala, MS (L C/MS): 359.1 [M+H]<+>.
Primer 14
((S)-1-h idroksimet il-3-metilb util)-amid 6-ciklopro pilmetoksi -5-pirolidin -1-il-pirid in-2-karbok silne kiselin e
a) 6-cik lopropilmet oksi-5-piro lidin-1-il-pi ridin-2-karb oksilna kis elina
Smeša 5 -brom-6-(c iklopropilm etoksi)-piri din-2-karbo ksilne kise line (Prime r 9 d, 600 mg, 2 m mol), pirol idina (CAN 123-75-1, 1.57g 22m mol), tris(d ibenziliden aceton) dip aladijuma (CAN 52409-22-0, 202 mg 0.2 mmol), rac-BINAP (CAN 76189-55-4, 275 mg, 0.4 mmol) i Cs2CO3(2.88 mg 9 mmol) u t oluenu (50 mL) se zag reva na 95° C 20 h u at mosferi azo ta. Zatim se smeš a razblaži s a metanol om (30 mL) , filtrira i f iltrat se upa ri do suvo g. Ostatak s e prečisti hromato grafijom na koloni (sil ika gel, 5 g , eluirajući sa 10% eti l acetatom u petrol etru ) kako se dobija p roizvod kao bela čvrsta materija (0.26 g 45%) , MS (LC/M S): 263.1 [M+H]<+>.
b) ((S)-1 -hidroksim etil-3-metil -butil)-amid 6-ciklopr opilmetoks i-5-pirolidi n-1-il-piridi n-2-karboks ilne kiseline
hiral an
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-pirolidin -1-ilpiridin- 2-karboksil ne kiselin e i (2S )-2-amino- 4-metil-1-pentano la (CAN 7533-40-6) ka o polaznih materijala, MS (LC/M S): 362.2 [M H]<+>.
Primer 15
(6-ciklo propilmeto ksi-5-pirol idin-1-il-pi ridin-2-il)- (1,1-dioksi dotetrahid ro-2H-tiop iran-4-il)-meta non
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-pirolidin -1-ilpiridin- 2-karboksil ne kiseline (Primer 14 a) i 1, 1-dioksidtiomorfo lina (CAN 39093-93- 1) kao polaz nih materij ala, MS (LC /MS): 380.1 [M+H]<+>.
Primer 16
(6-ciklo propilmeto ksi-5-pirol idin-1-il-pi ridin-2-il)- tiomorfolin -4-il-meta non
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-pirolidin -1-ilpiridin- 2-karboksil ne kiseline (Primer 14 a) i tio morfolina (CAN 123-90-0) ka o polaznih materijala, MS (LC/M S): 348.1 [M H]<+>.
Primer 17
(1-metil -1-[1,3,4]o ksadiazol-2 -il-etil)-am id 6-(3-hlo r-fenil)-pi ridin-2-kar boksilne k iseline a) benzi l 1-(2-form ilhidrazinil) -2-metil-1- oksopropan -2-ilkarbam at
Smeša 2 -(benzilok sikarbonilam ino)-2-me tilpropansk e kiseline ( Primer 8 a , 1.9 g, 8 mmol), HATU (CA N 148893- 10-1, 3.97 g, 10 mmo l) i N-metil morfolina ( CAN 109-02-4, 2.43 g, 24 m mol) u DM F-u (20 mL) je me šana na so bnoj tempe raturi 15 m in. Zatim je dodat hidrazin karboksald ehid (CAN 624-84-0, 0.53 g, 9 mm ol) i reakc iona smeša je mešana na sobnoj tempera turi preko n oći. Posle u paravanja r astvarača, o statak je ra zblažen sa etil acetatom (30
1
mL) i v odom (30 m L). Organs ki sloj je is pran sa zas ićenim rast vorom natr ijum bikarb onata (30 mL), hl orovodonič nom kiselin om (30 m L, 1 M), s lanim rastv orom (30 mL) i osu šen preko anhidrov anog natr ijum sulfat a. Uklanja njem rastv arača pod sniženim pritiskom se dobija naslovlj eno jedinjen jes u vidu žutog ulja ( 2.1 g, 94%) ; MS: m/e 280.1 [M+H ]<+>.
b) benzi l 2-(1,3,4-o ksadiazol-2 -il)propan-2 -ilkarbama t
U suspe nziju benzi l 1-(2-formi lhidrazinil) -2-metil-l-o ksopropan- 2-ilkarbam ata (0.9 g, 3 mmol ) i PPh3(CA N 603-35- 0, 1.268 g, 5 mmol) u acetonitrilu (20 mL) d oda se DIP EA (CAN 7087-68 -5, 1.249 g , 10 mmo l) i heksahl oretan (CA N 67-72-1 , 0.991 g, 4 mmol). R eakciona smeša s e meša na s obnoj temp eraturi u at mosferi azo ta 4 h. Pos le uparavan ja rastvarač a, ostatak se razbl aži sa etil acetatom (30 mL) i vodom (30 mL). Org anski sloj se ispere sa slanim rastvor om (30 mL) , osuši prek o anhidrova nog natriju m sulfata i upari. Preo stali ostatak se zatim prečišća va hromato grafijom na koloni (si lika gel, 30 g, eluiraju ći sa 10% e til acetatom u petrol etru) kak o bi se dob ilo naslovlj eno jedinje nje (1 g, 30 % čistoća, 36%) u vidu bezbojnog ulja koje sadrži O PPh3i PPh3; MS: m/e 262.2 [M+H ]<+>.
c) 1-met il-1-[1,3,4] oksadiazol- 2-il-etilami n
Rastvor benzil 2-(1 ,3,4-oksadi azol-2-il)pr opan-2-ilka rbamata (1 g, 30% čis toća) i 10 % Pd/C (0.06 g) u etanolu (30 mL) se opremi v odoničnim balonom i meša se n a sobnoj tempera turi preko noći. Posle filtriranja, koncentruje se da bi s e dobio sir ovi proizvo d koji se direktno koristi u sl edećem rea kcionom ko raku bez p rethodnog p rečišćavanj a ali još uv ek sadrži OPPh3i PPh3; MS: m/e 128.1 [M+H]<+>.
d) (1-me til-1-[1,3,4 ]oksadiazol -2-il-etil)-a mid 6-(3-h lorfenil)-pir idin-2-karb oksilne kis eline
2
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-pilidin ekarboksiln e kiseline (CAN 863704-38-5) i 1-metil-1 -[1,3,4]oksa diazol-2-il -etilamina kao pola znih mater ijala, MS (L C/MS): 343.0 [M+H]<+>.
Primer 18
ciklohek silamid 6 -(3-hlor-fen il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-pilidin ekarboksiln e kiseline (CAN 863704-38-5) i ciklohek sanamina ( CAN 108-91-8) kao polaznih materijala , MS (EI) m /e : 315.1 [ M+H]<+>.
Primer 19
fenilam id 6-(3-hlo r-fenil)-pir idin-2-kar boksilne ki seline
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-piridin karboksiln e kiseline (CAN 863704-38-5) i anilina (CAN 62- 53-3) kao polaznih materija la, MS (EI) m/e: 309.1 [M+H]<+>.
Primer 20
piridin- 2-ilamid 6 -(3-hlor-fe nil)-piridin -2-karboks ilne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-pilidin ekarboksiln e kiseline (CAN 863704-38-5) i 2-pirid inamina (C AN 504-29-0) kao polaznih materijala , MS (EI) m /e: 310.0 [M H]<+>.
Primer 21
(tetrahi dro-piran- 4-il)-amid 6-(3- hlor- fenil)-pirid in-2-karbo ksilne kise line
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-piridin karboksiln e kiseline ( CAN 863704-38-5) i tetrahidro-2 H-piran-4- amina (CA N 38041-19-9) ka o polaznih materijala, MS (LC/M S): 317.1 [M H]<+>.
Primer 22
[1-metil -1-(3-metil -[1,2,4]tiad iazol-5-il)- etil]-amid 6-(3-hlor- fenil)-pirid in-2-karbo ksilne kiseline
a) terc-b util-1-(1-(d imetilamin o)etilidenam ino)-2-met il-1-tioksop ropan-2-ilk arbamat
Smeša terc-butil 1 -amino-2-m etil-1-tioks opropan-2- ilkarbamata (Primer 12b, 0.218 g, 1 mm ol) i 1,1- dimetoksi-N ,N-dimetil etanamina (CAN 18871-66-4, 0.16 g, 1.2 mmol) u metilen hloridu (10 mL) je me šana na sob noj temper aturi 24 h. Zatim je ko ncentrovan a kako se dobio si rovi proizv od, koji se direktno ko risti u sled ećem korak u bez preth odnog preč išćavanja (0.28 g, 98%) kao ž uto ulje; M S (EI): m/e 288.2 [M+ H]<+>.
4
b) terc-b util 2-(3-m etil-1,2,4-ti adiazol-5-il )propan-2-i lkarbamat
Smeša terc-buti l 1-(1-( dimetilamin o)etilidenam ino)-2-me til-1-tiokso propan-2-ilkarbam ata (2.9 g, 10 mmol), hidroksilam in-O-sulfo nske kiseli ne (CAN 2950-43-8, 1.37 g, 12 mmol), piridina (1.6 g, 20.2 m mol) i me tanola (4 m L) u etano lu (20 mL ) se meša na sobnoj tempera turi 2 h. N akon upara vanja rastv arača, osta tak se razb laži sa etil acetatom ( 40 mL) i vodom (40 mL). O rganski sloj se ispere slanim rast vorom (40 mL), osuši preko anh idrovanog natrijum sulfata i k oncentruje kako se d obija sirovi proizvod ( 2.5 g, 96% ) u vidu ž utog ulja. Proizvo d se direkt no korsti u sledećem koraku bez prethodno g prečišćav anja; MS (EI): m/e 258.2 [M H]<+>.
c) 1-met il-1-(3-met il-[1,2,4]tia diazol-5-il) -etilamin
Rastvor terc-butil 2-(3-metil- 1,2,4-tiadiaz ol-5-il)prop an-2-ilkarb amata (0.15 g, 0.58 mmol) u zasićenom hidrohlori du u etil ac etatu (10 m L) se meša na sobnoj t emperaturi 1 h. Onda se doda voda (20 m L). Vodena faza se isp ere sa etil a cetatom (2 x 20 mL). Zatim se vo dena faza podesi s a rastvorom natrijum h idroksida ( 2M) na pH = 9~10 i ek strahuje sa etil acetato m (3 x 20 mL). Sp ojeni organ ski sloj se ispere sa slanim rastv orom (20 mL), osuši preko anh idrovanog natrijum sulfata i ko ncentruje k akao se do bija proizvo d (0.08 g, 87%) u vidu žutog ulja; MS (EI): m/e 231.1 [M+H]<+>.
d) [1-m etil-1-(3-m etil-[1,2,4] tiadiazol -5-il)-etil]-a mid 6-(3- hlor-fenil)- piridin-2-ka rboksilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-pilidin ekarboksiln e kiseline (CAN 863704-38-5) i 1-metil-1 -(3-metil-[ 1,2,4] tiadi azol-5-il)-etilamin a kao polaz nih materij ala, MS (LC /MS): 373.0 (M+H).
Primer 23
(1-dime tilkarbamo il-1-etilpro pil)-amid 6-(3-hlor-f enil)-piridi n-2-karbo ksilne kisel ine a) 2-(ter c-butoksika rbonilamin o)-2-etilbut anska kisel ina
3-amino pentan-3-k arboksilna k iselina (CA N 2566-29 -2, 2.0 g, 15.3 mmol) s e pomeša sa dioks anom (100 mL) kako n astaje bezb ojna suspen zija. U kap ima, doda se natrijum hidroksid (22.7 m l, 22.7 mmo l, 1N) na 0 °C tokom 10 min i nas taje bezboj an rastvor. Iz tri dela s e doda diterc-but il dikarbona t (CAN 24424-99-5, 6.7 g, 30.9 m mol). Reak ciona smeš a se meša j oš 30 min na koji n ačin nastaj e bezbojna suspenzija . Zatim se d odaje dioks an (30 mL ) (korišćenj em manje rastvara ča nastaje g ušća suspe nzija) i sm eša se me ša 17 h na temperatur i sredine. R eakciona smeša s e koncentru je in vacuo do zaprem ine od 50 m L i doda u 200 mL v ode. Zatim se smeša ispere sa etil acetato m (3 x 80 ml). Voden i slojevi se spoje, doda se 2N hlor ovodonična kiselina i pH se p odesi na 2, onda se sm eša ekstrah uje sa etil acetatom ( 3 x 60 mL) . Organski slojevi se spoje, o suše preko anhidrovan og natrijum sulfata i ko ncentruju i n vacuo kak o se dobija proizvod (1.0 g, 28%).
b) terc-b util 3-(dim etilkarbamo il)pentan-3 -ilkarbamat
2-(terc-b utoksikarb onilamino) -2-etilbutan ska kiselina ((200 mg, 0.87 mmo l), HATU (CAN 148893-10-1 , 660 mg, 1.74 mmol) i trietilami n (CAN 121-44-8, 260 mg, 2.61 mmol) se dodaju u rastvor d imetilamin hidrohlorid a (CAN 506-59-2, 117 mg, 1.74 mmol) u DMF (10 mL). Sm eša se m eša preko noći na sob noj tempe raturi. Sme ša se doda u vodu ( 20 mL) i ekstrahu je sa etil a cetatom (30 mL). Org anski ekst rakti se isp eru sa slan im rastvor om, osuše preko an hidrovano g natrijum sulfata, kon centruju i prečiste pre p-HPLC (e luirajući sa 30% etil acetatom u petrolet ru) kako se dobija proiz vod (120 m g, 53.7%); MS (EI): m /e = 259.2 [M+H]<+>c) 2-am ino-2-etil-N ,N-dimetilb utanamid h idrohlorid
terc-but il 3-(dimet ilkarbamoil )pentan-3-il karbamat ( 0.12 g, 0.47 mmol) s e doda u zasićeni rastvor hid rohlorida u etil aceta tu (5 mL) i smeša se meša prek o noći. Ra stvarač se uklanja pod snižen im pritisk om kako se dobija siro vi proizvod (0.1 g); M S (EI): m/ e = 159.2 [M+H]<+>.
d) (1-dim etilkarbam oil-1-etil-p ropil)-amid 6-(3-hlor- fenil)-piridi n-2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-piridin karboksiln e kiseline ( CAN 863704-38-5) i 2-amino-2- etil-N,N-di metil-butira mida kao polaznih materijala , MS (EI): 374.2 [M+H ]<+>.
Primer 24
piperid in-1-ilamid 6-ciklohe ksil-piridin -2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklohek silpiridin-2 -karboksiln e kiseline ( Primer 7 b ) i 1-piperi dinamina (C AN 2213- 43-6) kao polaznih materijala , MS (EI): 288.3 [M+H ]<+>.
Primer 25
[5-metil -6-(piperid in-1-sulfon il)-piridin- 2-il]-piper idin-1-il-m etanon
a) 1-ok sid 5-metil -2-piridinka rboksilne k iseline
m-CPBA (CAN 937-14-4, 5.0 g, 29.2 m mol) se d oda u rastv or 5-metil- piridin-2-karboks ilne kiselin e (CAN 4434-13-3, 2.0 g, 14.6 m mol) u met ilen hloridu (50 mL) i smeša se meša pr eko noći na sobnoj tem peraturi. Čv rste supsta nce se profi ltriraju, dod at je zasiće ni rastvor natrijum tiosulfata (50 mL) i smeša se e kstrahuje s a metilen h loridom (3 x 60 mL). Organski slojevi se sjedine, osuše prek o anhidrova nog natriju m sulfata i koncentru ju in vacuo kako se dobija ž uta čvrsta materija ko ja se ispere etrom (5 x 20 mL) da bi se do bio proizvo d (0.9 g, 40.3%); MS (EI): m /e = 154.1 [M+H]<+>.
b) 6-hlo r-5-metil-pi ridin-2-karb oksilna kis elina
1-oksid 5-metil-2-p iridinkarbo ksilne kise line (0.9 g, 5.88 mmo l) se doda u fosforil trihlorid (30 mL). Smeša se m eša na 105 °C 3 h. Ka da se smeš a ohladi na sobnu tem peraturu, polako se doda u l edenu vodu i ekstrahu je sa metile n hloridom (4 x 30 m L). Organs ki sloj se ispere s a slanim ra stvorom (50 mL), osu ši preko an hidrovanog natrijum s ulfata i ko ncentruje kako se dobija sirov i proizvod (0.85 g, 84.3%); MS (E I): m/e = 172.0 [M+H ]<+>.
c) 5-met il-6-sulfo-p iridin-2-ka rboksilna ki selina
6-hlor-5 -metil-pirid in-2-karbok silna kisel ina (0.85 g , 4.97 mm ol) i natrij um sulfit (CAN 7757-83-7, 1.5 g, 11.9 m mol) se d odaju vodi (3 mL) i et anolu (3 mL ). Smeša s e zagreva na 180° C 4 h u zatvorenoj epruveti. K ada se sm eša ohladi do sobne temperatu re, čvrste supstanc e se istalo že i uklanj aju filtraci jom. Filtra t se koncen truje i dod a u vodu (20 mL). Vodena faza se ispe re sa etil ac etatom (2 x 20 mL). Z atim se vod ena faza po desi na pH = 2 sa 2N hlorovo doničnom k iselinom. V oda se uk lanja in va cuo kako s e dobija pr oizvod u v idu čvrste supstanc e (1.2 g); M S (EI): m/ e = 218.0 [M H]<+>.
d) metil estar 5-me til-6-sulfo-p iridin-2-ka rboksilne k iseline
U smešu 5-metil-6- sulfopiridin -2-karboks ilne kiselin e (0.8 g, 3.69 mmol) u metanolu (20 mL ) se doda 4 N hidroh lorid u dio ksanu (8 m L). Smeša se meša p reko noći n a sobnoj tempera turi. Nerast vorene čvrs te supstanc e se profiltr iraju i filtr at se konce ntruje kako se dobija proizvod u vidu žut e čvrste sup stance 0.5 g; MS (EI) : m/e = 232.0 [M+H]<+>.
e) metil estar 5-met il-6-(piperi din-1-sulfon il)-piridin- 2-karboksil ne kiseline
Metil es tar 5-metil- 6-sulfo-piri din-2-karbo ksilne kise line (340 m g, 1.47 mm ol), tionil hlorid (C AN 7719- 09-7, 1 mL ) i 1 kap DM F se dodaj u metilen h loridu (10 m L) i smeš a se meša 2 h na 40°C. Smeša se ohladi n a sobnu tem peraturu i u ovu sme šu se doda piperidin (C AN 110-89-4, 1.0 g, 12 mm ol) u metile n hloridu (10 mL). Ras tvarač se u kloni in vac uo, a sirovi proizvod prečisti prep-HPLC (eluiranjem sa 50% etil acetata u petrol etr u) kako se dobija pro izvod (53 mg, 12% ); MS (EI) : m/e = 299.1 [M+H]<+>.
f) 5-met il-6-(piperi din-1-sulfon il)-piridin- 2-karboksil na kiselina
Metil e star 5-met il-6-(piperid in-1-sulfon il)-piridin-2 -karboksiln e kiseline (53 mg, 0.178 m mol) u diok sanu (2 mL ) se doda u rastvor liti jum hidrok sid monohid rata (CAN 1310-66-3, 0.1 g , 2.38 mmo l) u vodi ( 2 mL) i sm eša se me ša 2 h na s obnoj temp eraturi. Ra stvarač se ukloni i n vacuo, do da se voda (10 mL) i pH se pode si na 3 sa 1N hlorovo doničnom k iselinom. Smeša s e ekstrahuj e sa etil ac etatom (2 x 10 mL). O rganski slo j se ispere sa slanim r astvorom (20 mL) , osuši prek o anhidrov anog natrij um sulfata i koncentr uje kako se dobija pro izvod (36 mg, 71% ); MS (EI) : m/e = 285.2 [M+H]<+>.
g) [5-me til-6-(piper idin-1-sulfo nil)-piridin -2-il]-piper idin-1-il-me tanon
Naslovlj eno jedinj enje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 5-metil-6-(piperid in-1-sulfoni l)-piridin-2 -karboksiln e kiseline i piperidina (CAN 110 -89-4) kao polaznih materija la, MS (EI) : 352.2 [M+ H]<+>.
Primer 26
(2-metil -tetrahidro -piran-4-il )-amid 6-( 3-hlorfenil )-piridin-2 -karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-piridin karboksiln e kiseline ( CAN 863704-38-5) i tetrahidro-2 -metil-2H- piran-4-ami na (CAN 89584-06-5) kao po laznih mate rijala, MS (EI): m/e = 331.1 [M+H ]<+>.
Primer 27
metil estar 2-[ (6-ciklopro pilmetoksi -5-pirolidi n-1-il-pirid in-2-karbo nil)-amino ]-2-metilpropion ske kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-pirolidin -1-ilpiridin- 2-karboksil ne kiseline (Primer 14 a) i 2-m etil-alanin metil es tra kao pola znih materi jala, MS (L C/MS): 362.2 [M+H]<+>.
Primer 28
[1-metil -1-(3-metil -izoksazol- 5-il)-etil]-a mid 6-(3-h lor-fenil)-p iridin-2-k arboksilne kiseline a) 1-met il-1-(3-met il-izoksazol -5-il)-etilam in
U rastvo r (E)-aceta ldehid oksim a (CAN 107-29-9, 1.0 g, 16.9 mm ol), 2-met ilbut-3-il-2-amina (CAN 2978-58-7, 1.4 g, 16.9 mm ol) i trietila mina (CAN 121-44-8, 0.17 g, 1.69 mmol) u metilen hloridu (25 mL) na 0° C doda se 5% vodeni rastvor natr ijum hipoh lorita (5%, 42.6 g) u toku 3 h . Reakciona smeša se o stavi da se zazagreva d o 4°C i m ešanje se na stavlja 5 h. Organski sloj se o dvoji i vod eni sloj se ekstrahuje sa metilen hloridom (50 mL). Spo jeni metile n hloridni ekstrakt i se isperu s a zasićenim vodenim n atrijum hlo ridom (60 mL) i osuše preko anh idrovanog magnez ijum sulfat a. Rastvara č se uklon i i dobija se žuto u lje. Sirovi proizvod s e prečisti hromato grafijom na koloni (si lika gel 30 g, uz eluaci ju sa 30% etil acetata u petroletru ) kako se dobija p roizvod u v idu čvrste s upstance žu te boje (0.1 g, 4.2%); M S (EI): m/ e = 141.2 [ M+H]<+>. b) [1-m etil-1-(3-m etil-izoksaz ol-5-il)-etil ]-amid 6-( 3-hlor-fenil )-piridin-2- karboksilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-piridin karboksiln e kiseline ( CAN 863704-38-5) i 1-metil-1-( 3-metil-izok sazol-5-il) -etilamina kao pola znih mater ijala, MS (E I): 356.0 (M H)<+>.
Primer 29
(1-etil-1 -hidroksim etil-propil )-amid 6-( 3-hlor-feni l)-piridin-2 -karboksil ne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-pilidin karboksiln e kiseline ( CAN 863704-38-5) i 2 -amino-2-e til-1-butan ola (CAN 19792-52-0) kao p olaznih ma terijala, MS (LC/MS): 333.1 (M+H ).
1
Primer 30
(tetrahi dro-piran- 3-il)-amid 6-(3-hlor-f enil)-piridi n-2-karbok silne kisel ine
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-piridin karboksiln e kiseline ( CAN 863704-38-5) i t etrahidro-2H -piran-3-a mina (CAN 120811-32-7) ka o polaznih materijala, MS (LC/M S): 317.1 (M H).
Primer 31
(6-ciklo propilmeto ksi-5-pirol idin-1-il-pi ridin-2-il)- (2-oksa-6-a za-spiro[3.3]hept-6-il )-metano n
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-pirolidin -1-ilpiridin- 2-karboksil ne kiselin e (Primer 14 a) i 2-oksa-6-azaspiro [3.3]heptan a (CAN 174-78-7) kao polaznih m aterijala, M S (EI): m/e = 344.3 [M H]<+>.
Primer 32
((S)-1-k arbamoil-3 -metilbuti l)-amid 6- ciklopropil metoksi-5- (2-metil-pi rolidin-1-il )-piridin-2-karbo ksilne kise line
a) 6-cik lopropilmet oksi-5-(2-m etil-pirolid in-1-il)-piri din-2-karbo ksilna kisel ina
U atm osferi azo ta, rastvor 5-brom-6 -(cikloprop ilmetoksi)- piridin-2-ka rboksilne kiseline (Primer 9 d , 0.4 g, 1.5 mmol), 2-m etilpirolidi na (CAN 765-38-8, 188 mg, 2.2 m mol), R)-
2
(+)-2,2’ -bis(difenilf osfino)-1,1 ’-binaftila (CAN 76189-55-4, 183 mg, 0.3 mm ol), tris-(dibenzi liden-aceto n)dipaladiju ma (CAN 51364-51-3 , 135 mg, 0.15 mmol) i cezijum karbonata (1.9 g, 6 mmol) u toluenu (50 mL) j e grejan n a 90°C, pr eko noći. Reakciona smeša je koncent rovana pod sniženim p ritiskom. O statak je ra stvoren u vo di (10 mL) i ekstrahov an sa etil acetatom (30 mL), pH vodeno g sloja je podešen na 2 dodatko m 1N hloro vodonične kiseline i dobijena smeša je ekstrahova na sa etil a cetatom (3 x 30 mL) . Spojeni o rganski ek strakti su isprani sa vodom i slanim r astvorom, o sušeni pre ko natrijum sulfata i upareni. O statak je prečišće n hromatog rafijom na koloni (si lika gel, 10 g, 50% e til acetat u petroletru) da bi se dobilo n aslovljeno jedinjenje (0.15 g, 36.9 %) kao ž uta čvrsta materija; M S (EI): m/ e = 277.2 [M+H]<+>.
b) ((S)- 1-karbamoi l-3-metilbu til)-amid 6 -ciklopropil metoksi-5-( 2-metil-pir olidin-1-il)- piridin-2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(2-metil- pirolidin-1- il)-piridin-2 -karboksiln e kiseline i (2S)-2 -amino-4-metil-pe ntanamida (CAN 687- 51-4) kao p olaznih mat erijala, MS (LC/MS): 389.2 [M+H ]<+>.
Primer 33
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-ciklo propilmeto ksi-5-piro lidin-1-ilpiridin- 2-karboksi lne kiselin e
a) terc-b util 2-cijan opropan-2- ilkarbamat
U rastvo r terc-buti l 1-amino-2 -metil-1-ok sopropan-2 -ilkarbamat a (Primer 12 a, 12.5 g) i triet ilamina (C AN 121-44 -8, 29 g) u metilen hlo ridu (150 m L) se doda , u kapima , anhidrid trifluoro sirćetne kis eline (CAN 407-25-0, 27.2 g) na 0 °C. Nastala smeša se o stavi da se zazagrev a do sobne temperatu re i meša s e 4 h. Posle ispiranja s meše sa vo dom, 5N li munskom kiselino m i slanim rastvorom , organska faza se os uši preko a nhidrovano g natrijum sulfata i koncent ruje kako s e dobija nas lovljeno je dinjenje (11 g, 97%) u vidu žute č vrste supsta nce; MS: m/e = 207.1 [M+Na ]<+>.
b) (Z)-te rc-butil 1-a mino-1-(hi droksiimino )-2-metilpr opan-2-ilka rbamat
Kalijum karbonat ( 3.64 g) se rastvori u v odi (12 mL ) i doda s e hidroksil amonijum hlorid (C AN: 5470 -11-1, 1.7 g , mmol). R astvor terc- butil 2-cija nopropan-2 -ilkarbamat a (4.84 g, 26 mmo l) u etanol u (42 mL) se dodaje i nastala rea kciona sme ša se meša 18 h na te mperaturi sredine. Rastvarač se uklanja p od sniženim pritiskom i ostatak s e razblažuj e sa etil ace tatom (20 mL). Sm eša se filtr ira i filtrat se koncentr uje kako se dobija siro vi proizvod (5 g, 87.6 %) u vidu žute čvr ste supstanc e. MS: m/e = 218.2 [M H]<+>.
c) terc-b util 2-(5-m etil-1,2,4-o ksadiazol-3 -il)propan-2 -ilkarbama t
U rastv or sirćetn e kiseline (1.8 g) u DMF-u (50 mL) dodaje se N,N’-karbonil diimidazol (CAN 530 -62-1, 4.865 g, mmol ). Rastvor se meša na temperatu ri sredine tokom 0.5 h. Dod aje se (Z) -terc-butil 1-amino-1- (hidroksiim ino)-2-meti lpropan-2-i lkarbamat (6.07 g ) i reakci ona smeša se meša n a 120°C 10 h. Uklan janje rastv arača pod sniženim pritiskom ostavlja žuto ulje k oje se preč išćava hro matografijo m na kolo ni (silika g el 120 g, eluirajuć i sa 30% e til acetata u petrol etru ) kako se d obija naslov ljeno jedin jenje (5.38 g, 80%) u vidu bez bojnog ulja ; MS: m/e = 264.1 [M+ Na]<+>.
d) α, α,5 -trimetil-1, 2,4-oksadia zol-3-metan amin
4
terc-but il-2-(5-meti l-1,2,4-oks adiazol-3-il )propan-2-i lkarbamat ( 5.38 g) se rastvori u etil acet atu (30 mL ) koji je zas ićen sa hidr ohloridom i meša se n a sobnoj te mperaturi 1 h. Zatim se dodaj e voda (50 mL). Voden a faza se is pere sa etil acetatom (2 x 30 mL) i pH se pod esi sa 1M rastvoro m natrijum hidroksida na 9~10. Rastvor se ekstrahuje sa etil ace tatom (2 x 30 mL). Spojeni ekstrakti s e isperu sa slanim ras tvorom i o suše preko anhidrovan og natrijum sulfata. Uklanja nje rastvara ča pod sniž enim pritisk om ostavlj a naslovljen o jedinjenj e (1.7 g, 54 %) u vidu bezbojn og ulja; MS : m/e 142.2 [M+H]<+>.
e) [1-m etil-1-(5-m etil-[1,2,4] oksadiazol -3-il)-etil]- amid 6-cik lopropilmet oksi-5-piro lidin-1-ilpiridin-2 -karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-pirolidin -1-ilpiridin- 2-karboksil ne kiseline (Primer 14 a) i α, α,5 -trimetil-1,2,4-ok sadiazol-3- metanamin a (CAN 1153831- 97-0) kao polaznih materij ala, MS (LC/MS ):386.2 [M H]<+>.
Primer 34
(1-metil -1-tiazol-2 -iletil)-ami d 6-ciklop ropilmetok si-5-(tetra hidro-piran -4-il)-pirid in-2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(tetrahidr o-piran-4-i l)-piridin-2- karboksilne kiseline (Primer 9 f) i α, αdimetil- 2-tiazoleme tanamina ( CAN 1082393-38-1) k ao polaznih materijala, MS (LC/M S): 402.1 [M+H]<+>.
Primer 35
(1,1-dim etil-3-mor folin-4-il-p ropil)-ami d 6-cikl opropilme toksi-5-pir olidin-1-il-p iridin-2-karbok silne kiselin e
a) 3-(ter c-butoksika rbonilamin o)-3-metilb utanska kis elina
3-amino -3-metilbut anska kise lina (CAN 625-05-8, 2.0 g, 17 mmol) se stavlja u dioksan (60 mL) k ako se dob ija bezbojn a suspenzij a. U kapim a, doda se 1N rastvor natrijum hidroksi da (17.0 m L, 17.0 mmol) na 0°C tokom 10 min. Iz tri del a, doda s e di-tercbutildik arbonat (4.8 g, 22.2 m mol). Reak ciona smeš a se meša 30 min da b i se dobila bezbojna suspenz ija. Zatim se dodaje d ioksan (30 mL) (upo trebom ma nje rastvar ača, dobija se gušća suspenz ija) i smeš a se meša 17 sati na te mperaturi sredine. Re akciona sm eša se konc entruje in vacuo d o zapremin e od 50 mL i doda u 200 mL vode . Zatim se s meša ispere sa etil acet atom (3 x 80 ml). Vodeni sl ojevi se sp oje, doda s e 2N HCl i posle p odešavanja pH na 2, smeša se ekstrahu je sa etil ac etatom (3 x 60 mL). O rganski slo jevi se spoj e, osuše pr eko natrijum sulfata i koncent ruju in vacu o kako se d obija proiz vod (2.7 g, 72.9%).
b) terc-b util 2-meti l-4-morfolin o-4-oksobu tan-2-ilkar bamat
3-(terc-b utoksikarb onilamino) -3-metilbuta nska kisel ina (2.7 g, 12.4 mmo l), HBTU (CAN 94790-37-1, 6.1 g, 16.1 mmol) i tr ietilamin (C AN 121-44 -8, 2.5 g, 24.8 mmol) se dodaju u rastvo r morfolina (CAN 110-91-8, 2.2 g, 24.8 mm ol) u met ilen hloridu (50 mL). Smeša se meša pr eko noći n a sobnoj t emperaturi. Doda se v odeni hidr ohlorid (1N , 50 mL) i smeša ekstrahu je sa meti len hlorido m. Organsk i ekstrakti se isperu sa zasićeni m vodenim natrijum bikarbon atom i sla nim rastvo rom, osuše preko anh idrovanog natrijum s ulfata, kon centruju i prečiste hromatogra fijom na k oloni (silika gel, 50 g, eluiranje sa 30% etil a cetatom u p etroletru) kako bi se dobio pr oizvod (2.1 g, 59%); M S (EI): m/e 287.1 [M+ H]<+>.
c) 3-am ino-3-metil- 1-morfolin obutan-1-on hidrohlori d
terc-but il 2-metil-4 -morfolino- 4-oksobuta n-2-ilkarbam at (0.5 g, 1.7 mmol) s e rastvori u zasiće nom rastvo ru vodonik hlorida u e til acetatu (20 mL). S meša se me ša 3 h. Ra stvarač se uklanja pod sniženi m pritiskom kako se do bija sirovi proizvod (0.55 g).
d) 1,1-d imetil-3-mo rfolin-4-il- propilamin
Zajedno se pomeša ju 3-amino -3-metil-1- morfolinobu tan-1-on ( 0.55 g, 2.96 mmol) i boran u THF-u (1 M , 6 mL, 6 mmol). Sm eša se meša na sobnoj temperatur i preko noć i doda se još bora na u THF (6 mL) i sm eša se meš a još jedan dan. Doda se metanol (5 mL) i ra stvarač se ukloni i n vacuo. Do da se voda (20 mL) i smeša se e kstrahuje sa etil acetat om (3 x 20 mL). LC-MS pok azuje još p roizvoda u vodenoj faz i koji se s ada ekstrah uju sa meti len hloridom (2 x 20 mL). Or ganske faze se spoje, o suše preko anhidrovan og natrijum sulfata i ra stvarač se uklanja in vacuo k ako se dobi ja sirovi pro izvod (0.09 g); MS (E I): m/e = 173.2 [M+H]<+>.
c) (1,1-d imetil-3-m orfolin-4-il -propil)-am id 6-ciklop ropilmetok si-5-pirolid in-1-il-pirid in-2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-pirolidin -1-ilpiridin- 2-karboksil ne kiseline (Primer 14 a) i 1,1- dimetil-3-morfolin -4-il-propi lamina kao polaznih m aterijala, M S(EI): 417.2 [M+H]<+>.
Primer 36
(1-metil -1-metilka rbamoil-et il)-amid 6 -cikloprop ilmetoksi-5 -metil-piri din-2-karb oksilne kiseline
a) 5-met il-2-piridin karbonitril
Rastvor 2-fluor-5-m etilpiridina (CAN: 2369-19-9, 10 g, 90 mmo l) i natrijum cijanida (8.8 g, 180 mmol) u DMSO (15 mL) se za greva na 150°C 48 h. Onda se do daje voda, a dobijena smeša s e ekstrahuj e sa etil a cetatom (3x 50 mL) i spojeni ek strakti se i spiraju sa r astvorom natrijum hipohlorit a i sa slani m rastvorom , osuše pr eko anhidro vanog natr ijum sulfat a i upare. Ostatak se prečisti h romatogra fijom na ko loni (silika gel, 40 g, 10% etil acet at u petrol etru) kako se dobij a naslovljen o jedinjenj e (3.2 g, 27 mmol, 30.1%) u vidu žute čvrste supstance; MS (EI): m/e = 119.1 [M+H]<+>.
b) 5-me til-1-oksi-p iridin-2-kar bonitril
m-CPBA (CAN 937-14-4, 0.58 g, 3.4 mm ol) se u por cijama dod a u rastvor 5-metil-2-piridink arbonitrila (3 g, 25 mm ol) u metil en hloridu (60 mL) na sobnoj tem peraturi i reakciona smeša s e zagreva n a 60°C pre ko noći. Z atim se rea kciona sme ša ispere s a rastvorom natrijum tiosulfat a (3 x 50 m L) i slanim rastvorom (3 x 50 mL) , osuši prek o anhidrov anog natrij um sulfata i upari. Ostatak se prečisti hro matografijo m na kolon i (silika ge l, 35 g, 50 % etil aceta t u petrol etru) ka ko se dob ija naslovl jeno jedinj enje (2.6 g , 19 mmo l, 77.6 %) u vidu žu te čvrste supstanc e; MS (EI) : m/e =135.1 [M+H]<+>.
c) 6-hlo r-5-metilpin akolinonitr il
5-metil- 1-oksi-pirid in-2-karbo nitril (2.6 g , 19 mmo l) se doda u serijama u fosfor oksihlor id (CAN 10025-87-3 , 20 mL) n a 0°C. Re akciona sm eša se za greva na 90°C 2 h.
Isparljiv e materije se zatim u klone i pr eostali osta tak se neu trališe sa zasićenim r astvorom natrijum bikarbon ata. Ova sme ša se ekstra huje sa etil acetatom ( 3 x 30 mL) i spojeni ek strakti se osuše pr eko anhidro vanog natr ijum sulfata i upare. O statak se pr ečisti hroma tografijom na koloni (silika g el, 30 g, 10% etil ace tat u petrol etru) kako se dobija n aslovljeno jedinjenje (1.6 g, 10 mmol, 54.1%) u vid u žute čvrs te supstanc e; MS (EI): m/e = 153.1 [M+H]<+>.
d) 6-cik lopropilmet oksi-5-meti l-piridin-2- karboksilna kiselina
Natrijum hidrid (C AN 7646- 69-7, 1.24 g, 37 mmo l) se doda u serijama rastvoru ciklopro panmetano la (CAN 2516-33-8, 20 mL) i reak ciona smeš a reaguje 30 min na te mperaturi sredine. Zatim se dodaje 6-hl or-5-metilp inakolinoni tril (1.1 g, 7.2 mmol) u gornju reakcionu smešu. Reakciona smeša se z agreva na 100°C pre ko noći, z atim je dod ata voda i uparena. Ostatak se rastvori u vodi eks trahuje sa e til acetatom (50 mL). p H vodenog sloja se po desi na 2 dodavan jem 1N hlo rovodoničn e kiseline i dobijena smeša se ek strahuje sa etil acetat om (3x50 mL). S pojeni orga nski ekstr akti se isp eru sa vod om i sa s lanim rast vorom, osu še preko anhidrov anog natrij um sulfata i upare. Os tatak se pre čisti hroma tografijom na koloni ( silika gel, 25 g, 50 % etil acet at u petrol etru) kako se dobija n aslovljeno j edinjenje ( 1 g, 5 mmo l, 67%) u vidu žut e čvrste sup stance; MS (EI): m/e = 208.1 [M+ H]<+>.
e) (1-me til-1-metilk arbamoil-e til)-amid 6 -ciklopropi lmetoksi-5- metil-pirid in-2-karbok silne kiseline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-metil-pir idin-2-karb oksilne kis eline i 2- amino-N,2- dimetil-pro panamida (CAN 106914-07-2 ) kao polaz nih materija la, MS (EI ): m/e = 318.1 [M+H]<+>.
Primer 37
piperid in-1-ilamid 6-(tetrahi dro-piran- 4-il)-piridi n-2-karbok silne kiseli ne
a) 6-(3,6 -dihidro-2H -piran-4-il )-piridin-2- karboksilna kiselina
U atmo sferi azota, rastvor 6-b rom-piridin -2-karboksi lne kiseline (CAN: 21190-87-4, 1 g, 4.9 mmol), 2-( 3,6-dihidro -2H-piran-4 -il)-4,4,5,5 -tetrametil- 1,3,2-dioks aborolana ( Primer 9-d, 1.1 g, 5.4 mm ol), 1,1’-b is(difenilfo sfino)feroce n-paladijum (II)dihlori d metilen hloridnog komplek sa (CAN 95464-05-4, 0.08 g, 0.1 mmol) i k alijum karb onata (1.37 g, 10 mm ol) u vodi (50 mL) je mešan 24 h na 100° C. Reakcio na smeša je ekstrahova na sa etil a cetatom (50 mL), pH vodenog sloja se p odesi na 2 dodavanj em 1N hlo rovodoničn e kiseline i dobijena smeša se ekstrahu je sa etil ac etatom (3 x 50 mL). S pojeni orga nski ekstrak ti se isperu sa slanim rastvorom (6 x 50 mL), osuš e preko an hidrovanog natrijum s ulfata i upa re. Ostatak se prečist i pomoću prep-HP LC kako s e dobija na slovljeno je dinjenje (0.3 g, 1.5 m mol, 29.5% ) u vidu b ele čvrste supstanc e; MS (EI) : m/e = 206.1 [M+H]<+>.
b) 6-(tet rahidro-pira n-4-il)-piri din-2-karbo ksilna kisel ina
Naslovlj eno jedinj enje je sin tetisano an alogno Pri meru 7 b, korišćenjem 6-(3,6-dihidro- 2H-piran-4 -il)-piridin- 2-karboksil ne kiseline i 10% Pd/ C kao pola znih mater ijala, MS (EI): m/ e 208.1 [M+ H]<+>.
c) 6-(Te trahidro-pir an-4-il)-pir idin-2-karb oksilna kise line piperid in-1-ilamid
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano anal ogno Prime ru 1, koriš ćenjem 6-(t etrahidropiran-4- il)-piridin-2 -karboksiln e kiseline i 1-piperid inamina (C AN 2213 -43-6) kao polaznih materija la, MS (LC /MS): 290.2 [M+H]<+>.
Primer 38
[(S)-2-c iklopropil- 1-(5-metil- 1,2,4]oksad iazol-3-il)- etil]-amid 6-(3-hlor- fenil)-pirid in-2-karbok silne kiselin e
a) (S)-te rc-butil 1-a mino-3-cik lopropil-1-o ksopropan -2-ilkarbam at
Smeša (S)-2-(terc -butoksikar bonilamino )-3-ciklopr opilpropans ke kiselin e (CAN 89483-06-7, 10 g, 44 mmol), di-terc-buti l dikarbona ta (CAN:24424-99-5, 14.28 g, 66 mmol) i piridina (2.4 mL) u acetonitrilu (200 mL) se meša na sobnoj tem peraturi 20 min. U vid u kapi se doda am onijak (10 mL) tokom 20 min. N astala reakc iona smeša se meša 4 h. Tokom u klanjanja glavnine rastvarača pod snižen im pritisko m, proizvo d se taloži i čvrsta m aterija se p rofiltrira i ispere s a acetonitril om (20 mL ). Čvrsta m aterija se o suši pod sn iženim prit iskom kako se dobija naslovlj eno jedinjen je (7.73 g, 78%) u vid u bele čvrst e supstance ; MS (EI): m /e 251.2 [ M+Na]<+>. b) (S)-te rc-butil 1-c ijano-2-cik lopropiletilk arbamat
U rastv or (S)-terc-b util 1-amin o-3-ciklopr opil-1-okso propan-2-il karbamata (3.7 g, 16 mmol) i trietilamin a (6.55 g, 65 mmol) u metilen hl oridu (50 m L) doda se , u kapima , anhidrid trifluoro sirćetne kis eline (6.81 g, 32 mmo l) na 0°C. N astala sme ša se ostavlj a da se zaz agreva na sobnu te mperaturu i meša se 4 h. Smeša se ispere s a vodom ( 150 mL), l imunskom kiselinom (150 m L, 5 M) i slanim ras tvorom (150 mL). Or ganska faz a se osuši preko anh idrovanog natrijum sulfata i koncentruj e kako se dobija pro izvod (3.31 g, 97%) u vidu žu te čvrste supstanc e; MS (EI) : m/e 233.1 [M+Na]<+>.
c) (S, Z) -terc-butil 1-amino-3- ciklopropil- 1-(hidroksi imino)prop an-2-ilkarba mat
1
Kalijum karbonat ( 2.18 g, 16 m mol) se ras tvori u vod i (8 mL) i d oda se hidr oksilamin hidrohlo rid (1.1 g, 16 mmol) . U ovo s e dodaje ra stvor (S)-t erc-butil 1- cijano-2-ci klopropiletilkarba mata (3.31 g, 16 mm ol) u etanol u (24 mL) i dobijena reakciona smeša se m eša 72 h. Posle up aravanja ra stvarača, os tatak se ras tvara sa eti l acetatom ( 20 mL) i za tim filtrira . Filtrat se koncent ruje da bi s e dobio siro vi proizvod u vidu žu te čvrste su pstance (3.61 g, 94%); MS (EI): m/e 244.2 [M+H]<+>.
d) (S)-te rc-butil 2-c iklopropil- 1-(5-metil-1 ,2,4-oksadi azol-3-il)et ilkarbamat
U rastv or sirćetne kiseline (0.224 g, 4 mmol) u D MF-u (5 mL) dodat je N,N’-karbonil diimidazol (0.6 g, 4 m mol) i sm eša je meša na 0.5 h n a sobnoj te mperaturi. D odaje se (S,Z)-te rc-butil 1-a mino-3-cik lopropil-1-( hidroksiimi no)propan- 2-ilkarbama t (0.84 g, 3 mmol) i smeša s e zagreva na 120°C i meša 4 h. Posle u paravanja r astvarača, ostatak je prečišćen hromato grafijom na koloni (si lika gel, 20 g, eluiranje m sa 10% etil acetatom u petrol e tru) kako se dobil o naslovlje no jedinjenj e (0.5 g; 54%) u vidu žute čvrste supstance; MS (EI): m /e 290.1 [M+Na]<+>.
e) (S)-2 -ciklopropil -1-(5-metil -[1,2,4]oksa diazol-3-il) -etilamin
Rastvor (S)-terc-b util 2-cik lopropil-1- (5-metil-1,2 ,4-oksadiaz ol-3-il)etilk arbamata (0.5 g, 2 mmol) u sat. hlorov odoničnoj k iselini (10 mL) je me šan na sob noj temper aturi 1 h. Zatim je dodata vo da (20 mL ). Vodena faza je ispr ana sa etil acetatom ( 2 x 20 mL ) i sa 2M
2
rastvoro m natrijum hidroksida izvršeno je podešavan je pH = 9~ 10. Onda je ekstrahova na sa etil acetatom (2 x 20 mL). Orga nski sloj je ispran sa slanim ras tvorom (20 mL), osu šen preko anhidrov anog natrij um sulfata i ukoncent risan kako se dobio sir ovi proizvo d u vidu b ele čvrste supstanc e (0.25 g, 80%); MS ( EI): m/e 168.2 [M+H]<+>.
f) [(S)-2 -ciklopropi l-1-(5-metil -1,2,4]oksa diazol-3-il) -etil]-amid 6-(3-hlor-f enil)-piridin -2-karboks ilna kiseline
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-piridin karboksiln e kiselin e (CAN 863704 -38-5) i (S)-2-ci klopropil-1 -(5-metil-[1,2,4]o ksadiazol-3 -il)-etilamin a kao polaz nih materij ala, MS (EI ): m/e 383.1 [M+H]<+>.
Primer 39
(5-ciklo pentil-6-cik lopropilm etoksi-piri din-2-il)-(1 ,1-dioksido tetrahidro -2H-tiopira n-4-il)-metano n
a) 5-cik lopentenil-6 -(cikloprop ilmetoksi)- piridin-2-ka rboksilna k iselina
Smeša 5 -brom-6-(c iklopropilm etoksi)-pir idin-2-karbo ksilne kise line (Prim er 9 d, 1.0 g, 4 mm ol), 2-ciklo pentenil-4, 4,5,5-tetram etil-1,3,2-d ioksaborol ana (CAN 287944-10- 9, 0.86 g, 4 mmo l), 1,1’-bis (difenilfosf ino)ferocen -paladijum (II)dihlorid metilen h loridnog k ompleksa (CAN 95464-05-4, 150 mg 0.18 mmol) i vodenog r astvora natr ijum karbo nata (2N, 16 mL) se doda u D MF (10 m l). Smeša se zagreva n a 100°C pre ko noći; za tim se rastv or razblaži sa vodom (15 mL ), ekstrahuj e sa etil a cetatom (30 mL), vo denom sloj u se podes i pH = 3.0 pomoću hlorovo donične kis eline (3N) i onda se ek strahuje sa etil acetatom (2 x 50 m L). Spojen i organski slojevi s u isprani sa vodom (2 x 100 mL) i slanim ra stvorom (80 mL) i upa re do suvog . Ostatak se preči šćava hrom atografijom na koloni ( silika gel, 8 g, eluacija sa 15% eti l acetata u p etroletru) kako se dobija pr oizvod (0.85 g, 89%) u vidu be le čvrste s upstance; M S (LC/M S): 260.1 [M+H]<+>.
b) 5-cik lopentil-6-c iklopropilm etoksi-pirid in-2-karbo ksilna kisel ina
Smeša 5 -ciklopente nil-6-(ciklo propilmeto ksi)-piridin -2-karboksi lne kiselin e (0.95 g, 4 mmol ), Pd/C (10 % tež/tež, 0.2 g) u 30 mL etano la u atmos feri vodoni ka je mešan a 4 h na sobnoj t emperaturi. Smeša je f iltrirana i fi ltrat je upar en do suva kako se do bio proizvo d (0.76 g, 79%) u vidu bele čvrste sup stance. Pro izvod je d irektno ko rišćen u sl edećem ko raku; MS (LC/MS ): 262.1 [M H]<+>.
c) ( 5-ciklopent il-6-ciklopr opilmetoksi -piridin-2-i l)-(1,1-diok sidotetrahid ro-2H-tiop iran-4-il)-metanon
Traženo jedinjenje je sintetisa no analogno Primeru 1 , koristeći 5 -ciklopentil -6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilnu k iselinu i 1, 1-dioksid-ti omorfolin ( CAN 39093-93-1) kao pola zne materij ale, MS (L C/MS): 379.2 [M+H]<+>.
Primer 40
(1-metil -1-metilka rbamoil-et il)-amid 5-c iklopentil- 6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-karbok silne kiselin e
4
Traženo jedinjenje je sintetisa no analogno Primeru 1 , koristreći 5-ciklopent il-6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilnu k iselinu (Pr imer 39 b) i 2-amino-N ,2-dimetilpropana mid (CAN 106914-07- 2) as kao p olazne mate rijale, MS ( LC/MS): 360.2 [M+H ]<+>.
Primer 41
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-(3-hlor fenil)-pirid in-2-karbo ksilne kiseline
Traženo jedinjenje j e sintetisan o analogno Primeru 1, koristeći 6- (3-hlorfeni l)-2-piridink arboksilnu k iselinu (CA N 863704 -38-5) i α,α ,5-trimetil-1 ,2,4-oksadi azol-3-met anamin (Primer 33 d, CAN 1153831-97-0) kao po lazne mater ijale, MS (L C/MS): 357.1 [M+H]<+>.
Primer 42
piperid in-1-ilamid 5-cikllopr opil-6-ciklo propilmet oksi-piridin -2-karbok silne kiseli ne
a) 5-cik lopropil-6-c iklopropilm etoksi-pirid in-2-karbo ksilna kisel ina
Smeša 5 -brom-6-(c iklopropilm etoksi)-piri din-2-karbo ksilne kis eline (Primer 9 d, 1.5 g, 5.5 mmol), ciklopropilb oronske ki seline (CAN 411235-57-9, 0.57 g, 7 mmol), p aladijum di acetat (CAN 3375-31-3, 62 mg, 0.28 mmol), tric ikloheksilfo sfina (CAN 2622-14-2 , 154 mg, 0.1 mmol) i kalijum fosfata (4.1 g, 19 mm ol) u tolue n/vodi (20/l v/v, 30 mL ) je zagreva na na 100°C preko noći. Na kon toga, s meša je upa rena do suv a, rastvoren a u 30 mL vode, ekstr ahovaan eti l acetatom (30 mL) i organski sl oj je odbače n. Podešen o je pH vod enog sloja na pH = 3 i ekstraho van je etil a cetatom (2 x 30 mL), ovaj organs ki sloj je isp ran vodom (30 mL) i r astvorom soli (30 mL), osuše n anhodrov anim natriju m sulfatom , zatim upa ren do suva . Ostatak je prečišće n hromatog rafijom na koloni (silik a gel, 10 g , eluiranjem sa 15% eti l acetatom u petrol etru) daj ući tako tra ženo jedinj enje (0.96 g , 75%) kao belu čvrstu supstancu; MS (LC/M S): 234.1 [M+H]<+>.
b) piper idin-1-ilam id 5-ciklop ropil-6-cik lopropilm etoksi-pirid in-2-ckarb oksilne ki seline
Traženo jedinjenje j e sintetisan o analogno Primeru 1, koristeći 5- ciklopropil -6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilnu k iselinu i 1- piperidinam in (CAN 2213-43-6) k ao polazne materijale, MS (LC/M S): 316.2 [M H]<+>.
Primer 43
(1-metil -1-metilka rbamoil-et il)-amid 5-c iclopropil- 6-ciklopro pilmetoksi -piridin-2-karbok silne kiselin e
Traženo jedinjenje j e sintetisan o analogno Primeru 1, koristeći 5- ciklopropil -6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilnu k iselinu (Pr imer 42 a) i 2-amino-N ,2-dimetilpropana mid (CAN 106914-07- 2) kao pola zne materij ale, MS (LC /MS): 332.2 [M+H]<+>.
Primer 44
(1-metil -1-tiazol-2 -il-etil)-am id 5-ciklop ropil-6-cikl opropilme toksi-pirid in-2-karbo ksilne kiseline
Traženo jedinjenje j e sintetisan o analogno Primeru 1, koristeći 5- ciklopropil -6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilnu k iselinu (Pr imer 42 a) i α,α-dimeti l-2-tiazolme tanamin (CAN 1082393-38- 1) kao pola zne materi jale, MS (LC /MS): 358.1 [M+H]<+>.
Primer 45
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 5-ciklopr opil-6-ciklo propilmet oksipiridin- 2-karboksi lne kiselin e
Traženo jedinjenje j e sintetisan o analogno Primeru 1, koristeći 5- ciklopropil -6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilnu k iselinu (Pr imer 42 a) i α,α,5-trime til-1,2,4-ok sadiazol-3-metan amin (CAN 1153831-97-0) kao po lazne mate rijale, MS ( LC/MS): 357.1 [M+H ]<+>.
Primer 46
piperid in-1-ilamid 6-(4-hlor- fenil)-pirid in-2-karbo ksilne kise line
Traženo jedinjenje j e sintetisan o analogno Primeru 1, koristeći 6- (4-hlorfeni l)-2-piridink arboksilnu k iselinu (CA N 135432 -77-8) i 1-p iperidinami n (CAN 2213-43-6) ka o polazne amterija le, MS (EI) : m/e = 316.1 [M+H]<+>.
Primer 47
piperid in-1-ilamid 6-ciklopro pilmetoksi -5-metil-pi ridin-2-kar boksilne k iseline
Traženo jedinjenje j e sintetisan o analogno Primeru 1, koristeći 6- ciklopropil metoksi-5-m etilpiridin-2 -karboksiln u kiselinu (Primer 36 d) i 1-piperi dinamin (C AN 2213-43-6) kao po lazne materija le, MS (EI) : m/e 290.2 [M+H]<+>.
Primer 48
[6-(3-hl or-fenil)-5- ciklopropi l-piridin-2- il]-(1,1-dio ksidotetrah idro-2H-ti opiran-4-il )-metano n
a) metil estar 5-cik lopropil-p iridin-2-ka rboksilne k iseline
Metil es tar 5-brom- piridin-2-k arboksilne k iseline (CA N 29682-15-3, 2.16 g, 0.01 mol), ciklopro pilboronska kiselina (C AN 411235-57-9, 0.9 g, 0.01 mol ),
tris(dibe nzilidenace ton)dipalad ijum (CAN 52409-22- 0, 0.2 g), 9, 9-dimetil-4 ,5
bis(difen ilfosfino)k santen (CA N 161265-03-8, 0.3 g) i cezijum k arbonat (CA N 534-17- 8, 3.3 g, 0.01 mo l) dodati su u 1.4-diok san (40 mL ). Smeša je mešana 12 h na 110°C u atmosfer i azota. Zatim, s meša je pro filtrirana i k oncetrovan a. Ostatak j e dodat u v odu (20 mL ) i ekstraho van etil acetatom (3 x 20 m L). Kombin ovani organ ski slojevi su osušeni anhidrovan im natrijum sulfatom i koncen trovani daj ući sirov pr oizvod. Siro v proizvod je prečišće n fleš hrom atografijom na koloni ( silika gel, 50 g, eluiran jem sa 20% etil acetato m u petrol etru) dajući proizvod (0.8 g, 45%); M S (EI): m/e 178.1 [M+ H]<+>.
b) metil estar 5-cik lopropil-1 -oksi-pirid in-2-karbo ksilne kisle ine
Metil es tar 5-ciklop ropil-piridi n -2-karbok silne kiselin e (0.8 g, 5 mmol) i m- CPBA (CA N 937-14-4,1.2 g, 7 mmol ) dodati su u metilen hl orid (15 mL ). Smeša je mešana 6 s ati na 60°C . Zatim je smeša k oncentrovan a dajući si rov proizvo d. Sirov pro izvod je pr ečišćen fleš hromatogra fijom na koloni ( silika gel, 20 g, eluiran jem etil ace tatom) daju ći sirov pro izvod (0.3 g , 34%); M S (EI): m/e 194.1 [M+H]<+>.
c) metil estar 6-br om-5-ciklo propil-pirid in-2-karb oksilne kise line
Metil es tar 5-ciklop ropil-1-oks i-piridin-2- karboksilne kiseline (0.3 g, 2 mmo l) dodat je u fosforok sibromid (C AN 7789- 59-5, 5 g, 17 mmol). Sm eša je meš ana 2 h na 80°C. Zatim je reakcion i rastvor do dat u vodu (30 mL) i e kstrahovan o je etil ace tatom (3x10 mL). Kom binovani organsk i slojevi su osušeni anh idrovanim natrijum su lfatom i kon centrovani dajući sirov proizvod . Sirov pro izvod je pre čišćen fleš hromatogra fijom na ko loni (silika gel, 10 g, 20%, etil acetat u petroletru) dajući proi zvod (0.1 g , 25%); MS : (EI) m/e 256.0 [M+H ]<+>.
d) metil estar 6-(3- hlor-fenil) -5-ciklopro pil-piridin -2-karboks ilna kiselin a
Metil es tar 6-brom- 5-cikloprop il-piridin-2 -karboksiln e kiseline ( 0.1 g, 0.4 m mol), 3-hlo rfenil boronsk e kiselin (C AN 63503- 60-6, 0.08 g , 0.5 mmol ), adukt 1,1 '-bis(difeni lfosfino)-fe rocenpaladiju m(II)dihlor id metilen h lorida (CA N 95464-05 -4, 50 mg) i cezijum k arbonata (C AN 534-17-8, 0.2 g, 0.6 mm ol) dodat je u 1,4-diok san (10 mL ) u atmosfe ri azota. Sm eša je meša na 12 h na 110° C. Zatim, sm eša je kon centrovana dajući sirov proizvod, smeša je ko ncentrovan a dajući sirov pr oizvod. Siro v proizvod je prečišće n fleš hrom atografijom na koloni ( silika gel, 5 g, 20% etil acet at u petrole etar) pri če mu se dobi ja traženi p roizvod (80 mg, 71%) ; MS: (EI) m /e 288.1 [M+H]<+>.
e) 6-(3-h lorfenil)-5 -cikloprop il-piridin-2 -karboksil na kiselina
Metil e star 6-(3-hlo rfenil)-5-c ikopropil-pi ridin-2-karb oksilne kis eline (80 m g, 0.28 mm ol) i natrijum hidroksid (CAN 1310 -73-2, 30 m g,) su doda ti u vodu (10 mL). Sm eša je meša na 2 h na sobnoj t emperaturi. Zatim je po dešeno pH na 3 dodatk om 1M hlo rovodoničn e kiseline, smeša je ekstraho vaan etilac etatom (3 x 10 mL), or ganske faze su kombin ovane, osuš ene iznad anhidrov anog natrij um sulfata i koncentro vane dajući sirov proiz vod (60 mg , 78%); MS (EI): m/e 274.1 [M+H]<+>.
1
f) [6-(3- hlorfenil)-5 -cikloproi l-piridin-2- il]-(1,1-dio ksidotetrah idro-2H-t iopiran-4-i l)-metano n
[0362] T raženo jed injenje je si ntetisano an alogno Prim eru 1, kor isteći 6-(3- hlor-fenil)-5 -ciklopro pil-piridin- 2-karboksil nu kiselinu i 1,1-diok sid-tiomorf olin (CAN 39093-93-1 ) kao polazne materijale, MS (LC/M S): m/e 391.0 [M+H]<+>.
Primer 49
(1-metil -1-oksazol -2-il-etil)-a mid 6-(3-h lor-fenil)-5 -metil-piri din-2-karb oksilne kis eline a) 5-met il-piridin-2 -karbonitril
2-Fluor- 5-metilpirid in (CAN 2369-19-9, 50 g, 90 m mol) i na trijum cijan id (CAN 143-33- 9, 70 g, 1.43 mol) se rastvore u DMSO (200 mL), sm eša se me ša 3 dana n a 150°C. Smeša s e ohladi do sobne temp erature, do da se leden a voda (200 mL) i proi zvod se filt riranjem i sušenjem izdvaja ka o crvena čv rsta masa (26.5 g, 50% ); MS (EI ): m/e 119.1 [M+H]<+>.
b) 5-me til-1-oksi-p iridin-2-kar bonitril
Vodonik peroksid ( CAN 7722 -84-1, 30% , 30 mL) se doda rastv oru 5-metil piridin-2-karbonit rila (3.0 g, 25 mmol) u sirćetnoj kiselini (30 mL) i sme ša se meša na 60°C pr eko noći. Rastvara č se uklan ja pod sniž enim pritisk om kako s e dobija sir ovi proizvo d (3.0 g, 88%); MS (EI): m/ e 135.1[M+ H]<+>.
1 1
c) 6-br om-5-metil-p iridin-2-ka rbonitril
Pomešaj u se 5-me til-1-oksi-p iridin-2-kar bonitril (pr imer 36 b, 1.5 g, 11 mmol) i fosforni oksid tribr omid (CAN 7789-59-5 , 10 g). Sm eša se meš a 1 h na 100°C. Doda se ledena voda i s meša se eks trahuje sa e til acetatom (10 mL). Organska f aza se osuš i preko anh idrovanog natrijum sulfata i k oncentruje da bi se dob io sirovi pr oizvod (1.0 g, 41.6%) ; MS (EI): m/e 197.0 [M+H]<+>.
d) 6-br om-5-metil-p iridin-2-ka rboksilna k iselina
6-Brom- 5-metil-pir idin-2-karb onitril (1.0 g, 5.0 mm ol) se dod a rastvoru natrijum hidroksi da (0.3 g, 7 mmol) u v odi (20 mL ), smeša se meša na 120°C preko noći. Posle toga, pH smeše s e podesi na pH= 3 i ek strahuje sa etil acetatom (2 x 15 m L). Organs ki ekstrakti se isperu sa slani m rastvorom , osuše pr eko anhidr ovanog nat rijum sulfa ta i koncen truju da bi se dobio proizvod (0.7 g, 63.8%); MS (E I): m/e 216.0 [M+H]<+>.
e) 6-(3-h lorfenil)-5 -metil-pirid in-2-karbok silna kiselin a
3-Hlorfe nilborna kiselina ( CAN 63503-60-6, 0.61 g, 3.9 mmo l), 1,1’-bis(difen ilfosfino)f erocen-pala dijum(II)dih lorid meti len hloridn i kompleks (CAN 95464-05-4, 53 mg, 0.065 mmol ) i kalijum karbonat (C AN 584-08 -7, 0.54 g, 3.9 mmol) s e dodaju u rastvor 6-brom-5- metil-piridi n-2-karbok silne kiselin e (0.7 g, 3.2 mmol) u vodi (30 mL ). Smeša s e meša na 100°C p reko noći. Reakcionoj smeši se po desi pH = 3 i smeša se ekstrahuje sa etil acet atom (3 x
1 2
20 mL) . Organski slojevi se s poje, osuše preko anh idrovanog n atrijum sul fata i konc entruju in vacuo k ako se dobi ja proizvod (0.55 g, 56.9%); MS (E I): m/e 248.1 [M+H]<+>.
f) (1-me til-1-oksazo l-2-il-etil)- amid 6-(3- hlorfenil)-5 -metil-pirid in-2-karbok silne kiseli ne
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- metil-piridi n-2-karbok silne kise line i α , α-dimetil -2-oksazole metanamin a (CAN 1211519 -76-4) kao polaznih m aterijala, M S (EI):356.1 (M+H)<+>.
Primer 50
(1-metil -1-tiazol-2 -il-etil)-am id 6-(3-hlo rfenil)-5-m etil-piridin -2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-5-metil- piridin-2-ka rboksilne kiseline (P rimer 49 e ) i α, α-dim etil-2-tiazo lmetanami na (CAN 1082393 -38-1) kao polaznih m aterijala, M S (EI): 372.0 [M+H]<+>.
Primer 51
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-(3-hlo rfenil)-5-m etil-piridin -2-karbok silne kiselin e
1
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- metil-piridi n-2-karbok silne kiseli ne (Primer 49 e) i α , α,5-trimeti l-1,2,4-oks adiazol-3-metanam ina (CAN 1153831-97-0) kao po laznih mate rijala, MS ( EI): 371.1 [ M+H]<+>.
Primer 52
piperid in-1-il-ami d 6-(3-hlor fenil)-5-me til-piridin- 2-karboks ilne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- metil-piridi n-2-karbok silne kiselin e (Primer 49 e) i 1-pi peridinami na (CAN 2213-43-6) kao pola znih mater ijala, MS (E I): 330.1 [M H]<+>.
Primer 53
[(S)-2-c iklopropil- 1-(5-metil- [1,2,4]oksa diazol-3-il) -etil]-amid 5-ciklopen til-6-ciklopro pilmetoks i-piridin-2- karboksiln e kiseline
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano anal ogno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopentil-6-ciklop ropilmetok si-piridin-2 -karboksiln e kiseline ( Primer 39 b ) i (S)-2-ci klopropil-1 -(5-metil-[1,2,4]o ksadiazol-3 -il)-etilamin a (Primer 38 e) kao polaznih m aterijala, MS (LC/M S): 411.2 [M+H]<+>.
Primer 54
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 5-ciklop entil-6-cik lopropilme toksipiridin- 2-karboksi lne kiselin e
1 4
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano anal ogno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopentil-6-ciklop ropilmetok si-piridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 39 b) i α, α,5-trim etil-1,2,4-oksadiaz ol-3-metan amina (CA N 1153831-97-0, Pr imer 33 d) kao pola znih mater ijala, MS (LC/MS ): 385.2 [M H]<+>.
Primer 55
(1-metil -1-tiazol-2 -il-etil)-am id 5-ciklop entil-6-cik lopropilme toksi-pirid in-2-karbo ksilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano anal ogno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopentil-6-ciklop ropilmetok si-piridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 39 b) i α, α- dimetil-2-tiazolme tanamina ( CAN 1082393-38-1) k ao polaznih materijala, MS (LC/M S): 386.1 [M H]<+>.
Primer 56
((S)-3-m etil-1-tiazo l-2-il-butil )-amid 6-( 3-hlorfenil )-piridin-2 -karboksiln e kiseline
a) (S)-2 -(terc-butok sikarbonila mino)-4-me tilpentansk a kiselina
U smešu L-leucina (CAN: 61- 90-5, 8 g, 0.061 mmol ) u 1,4-diok sanu (200 mL) doda se voden i rastvor n atrijum hidr oksida (1N , 8.5 mL) i di-terc-but il dikarbona t (17.5 g, 80 mmol), zatim se smeša me ša preko no ći. Posle u paravanja r astvarača, o statak se ra zblaži sa v odom (50 mL) i is pere sa eti l acetatom (2 x 50 mL ). pH vode ne faze se podesi na pH = 2~3 i zatim se ekstrahu je sa etil a cetatom (3x 50 mL). Sp ojeni organ ski sloj se ispere sa sl anim rastvo rom (2 x
1
50 mL), osuši prek o anhidrova nog natrij um sulfata i koncentruj e kako se d obija proiz vod (6.75 g, 48%) u vidu bele čvrste sups tance ; MS (EI): m/e = 232.2 [M+ H]<+>.
b) (S)-te rc-butil 1-a mino-4-me til-1-oksop entan-2-ilka rbamat
Smeša ( S)-2-(terc-b utoksikarb onilamino)- 4-metilpen tanske kise line (1.8 g ), di-tercbutil dik arbonata (C AN:24424 -99-5, 12 m mol) i pirid ina (3 mL) u CH3CN ( 50 mL) je m ešana na sobnoj t emperaturi 20 min. U kapima, do da se amon ijum hidrok sidni rastv or (25% - 28% NH3, 15 mL) tokom 30 min. Dobi jena reakci ona smeša je mešana preko noć i. Tokom u klanjanja rastvara ča, proizvo d se taloži sakupi se f iltracijom i osuši se ka ko se dobi ja ciljno je dinjenje u vidu bel e čvrste sup stance (1.55 g, 86%). MS (EI): m /e = 253.2 [M+Na]<+>.
c) terc- butil estar ( (S)-3-metil- 1-tiokarbam oil-butil)-k arbaminsk e kiseline
Smeša ( S)-terc-but il 1-amino- 4-metil-1-o ksopentan-2 -ilkarbama ta (1.8 g, 8 mmol) i Lawesso novog reag ensa (1.58 g, 4 mmo l) u toluenu (20 mL) j e mešana n a 90°C 2.5 h. Posle uklanjan ja rastvara ča pod sniž enim pritis kom, ostat ak je prečiš ćen hroma tografijom na koloni (silika g el, 30 g, et il acetat/Me OH, 20/1) kako se do bilo naslov ljeno jedinj enje (1.38 g, 72%) u vidu žut e čvrste sup stance ; M S: m/e 269.2 [M+H]<+>.
d) (S)- α -(2-metilpr opil)-2-tiazo lmetanami n acetat
1
Smeša t erc-butil es tra ((S)-3-m etil-1-tiok arbamoil-bu til)-karbam inske kise line (1.38 g, 6 mm ol), 2-brom -1,1-dimet oksietana ( CAN:7252- 83-7, 1.14 g, 7 mmol) i p-toluen sulfonske kiseline (50 mg) u s irćetnoj kis elini (20 m L) je mešan a na 120°C 4 . Posle u paravanja r astvarača, ostatak je razblažen sa etil ace tatom (20 mL) i vod om (20 mL) . Vodena f aza je ispra na sa etil acetatom (3 x 20 m L) i liofili zovana kak o se dobila čvrsta sups tanca smeđ e boje (0.6 g, 63%); MS: m/e 171.1 [M+ H<+>].
e) ((S)-3 -metil-1-tia zol-2-il-b util)-amid 6 -(3-hlor-fen il)-piridin-2 -karboksiln e kiseline
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-pilidin ekarboksiln e kiseline (CAN 863704-38-5) i (S)- α-(2- metilpropil )-2-tiazolme tanamina kao pola znih mater ijala, MS (L C/MS): 386.1 [M+H]<+>.
Primer 57
[(S)-2-c iklopropil- 1-(5-metil- [1,2,4]oksa diazol-3-il) -etil]-amid 6-ciklopr opilmetoks i-5-metilpiridin- 2-karboksi lne kiselin e
hiralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-metil-pir idin-2-karb oksilne kise line (Prime r 36 d) i (S )-2-ciklopr opil-1-(5-metil-[1 ,2,4]oksadi azol-3-il)-et ilamina (Pr imer 38 e) k ao polazni h materijala , MS (EI): m/e 357.2 [M+H]<+>.
Primer 58
(1-metil -1-tiazol-2 -il-etil)-am id 5-hlor-6 -(3-hlor-fe nil)-piridin -2-karbok silne kiselin e
1
a) 5-hlo r-1-oksi-pir idin-2-karb oksilna kise lina
Smeša 5 -hlor-piridi n-2-karbok silne kiselin e (CAN 86873-60-1, 6.3 g, 0.04 mol) i m-CPBA ( CAN 937- 14-4, 20.7 g , 0.12 mol ) u metilen hloridu (200 ml) je m ešana prek o noći na 40°C. P osle upara vanja rastv arača, siro vi proizvod je prečišć en hromat ografijom na koloni (silika g el, 200 g, p etrol etar/e til acetat 4/ 1 prvo, a z atim metan ol/etil aceta t 1/1) kako se dobija naslovlj eno jedinjen je (6.5 g, 94%) u vidu žute čvrste supstance ; MS (EI): m /e = 174.0 [M+H]<+>. b) 6-bro m-5-hlor-p iridin-2-kar boksilna kis elina
5-Hlor-1 -oksi-pirid in-2-karbok silna kiseli na (3.5 g, 20mmol) se doda u fo sfor oksid tribromi d (CAN 7789-59-5, 30 g) na 80 °C, meša se 2 h. Sm eša se dod a u vodu ( 100 mL), ekstrahu je sa etil ac etatom (3 x 50 mL), o suši preko anhidrovano g natrijum sulfata i ra stvarač se uklanja in vacuo. S irovi proiz vod se pre čišćava hro matografijo m na kolo ni (silika g el, 100 g, eluacijo m sa 50% e til acetata u petrol etru ) kako se d obija naslov ljeno jedin jenje (1.12 g, 23%) u vidu siv e čvrste sup stance ; MS (EI): m/e 236.0 [M+H ]<+>.
c) 5-hlo r-6-(3-hlorf enil)-piridin -2-karboks ilna kiselin a
U atmos feri azota, 6-brom-5-h lor-piridin- 2-karboksil na kiselina (0.38 g, 1.6 mmol), 3-hlorfe nilborna ki selina (CAN 63503-60 -6, 0.33 g, 2.1 mmol), 1,1’-bis(dif enilfosfino )-ferocenpaladij um(II) dihlo rid metilen hloridni ko mpleks (CA N 95464-05-4, 30 mg ) i cezijum karbonat (CAN 534-17-8, 1.6 g, 4.8 m mol) se do daju u DM F (30 mL). Smeša se meša na 80 °C preko noći. Po sle uparava nja rastvar ača, sirovi proizvod se prečisti hr omatografij om na kolo ni (silika
1
gel, 12 g, petrol et ar/etil aceta t 4/1 prvo, a zatim m etanol/ met ilen hlorid 1/10) kako se dobija naslovlj eno jedinje nje (0.14 g , 32%) u v idu smeđe čvrste sup stance ; M S (EI): m/e = 268.0 [M+H]<+>.
d) (1-me til-1-tiazol -2-il-etil)-am id 5-hlor- 6-(3-hlor-fe nil)-piridin -2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 5-hlor -6-(3-hlorfeni l)-piridin-2- karboksiln e kiseline i α , α-dimetil -2-tiazolme tanamina (C AN 1082393-38-1) kao pola znih mater ijala, MS (L C/MS): 392.0 [M+H]<+>.
Primer 59
((S)-2-c iklopropil- 1-tiazol-2-i letil)-amid 6-ciklopro pilmetoksi -5-(tetrahid ro-piran-4 -il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
a) (S)-te rc-butil 1-a mino-3-cik lopropil-1-t ioksopropa n-2-ilkarbam at
Smeša ( S)-terc-buti l 1-amino-3 -ciklopropi l-1-oksopro pan-2-ilkar bamata (Pr imer 38 a, 6.7 g, 29 mmol) i L awesson-o vog reagen sa (CAN 19172-47-5, 6.06 g, 15 mmol) u to luenu (60 mL) je mešana na 90°C 2.5 h. Posle uklanjanja rastvarača in vacuo, ostatak je prečišćen hromato grafijom na koloni (si lika gel, 100 g, eluacij a sa 5% m etanolom u etil acetatu ) kako se dobilo n aslovljeno jedinjenje (5.1 g, 71 %) u vidu žute čvrste supstance ; MS: m/e = 267.1 [M+Na]
b) (S)-2 -ciklopropil -1-tiazol-2- il-etilamin acetat
1
Analogn o procedur i opisanoj u Primeru 56 d, naslo vljeno jedi njenje je d obijeno u vidu žu tog ulja po lazeći od ( S)-terc-but il 1-amino- 3-cikloprop il-1-tioksop ropan-2-ilk arbamata (0.75 g, 31%); MS: m/e = 169.1 [M+H]<+>.
c) ((S)-2 -ciklopropi l-1-tiazol-2 -iletil)-amid 6-ciklopro pilmetoksi -5-(tetrahidr o-piran-4-i l)-piridin-2-karbo ksilne kisel ine
hiralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(tetrahidr o-piran-4-i l)-piridin-2- karboksilne kiseline ( Primer 9 f ) i (S)-2-ciklopro pil-1-tiazol -2-il-etilam ina kao pol aznih mater ijala, MS (L C/MS): 428.2 [M+H]<+>.
Primer 60
((S)-2-c iklopropil- 1-tiazol-2-i l-etil)-amid 6-(3-hlor -fenil)-piri din-2-karb oksilne kise line hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-piridin karboksiln e kiseline (CAN 863704-38-5) i (S)-2-c iklopropil-1 -tiazol-2-il -etilamina (Primer 59 b) kao p olaznih ma terijala, MS (LC/MS): 384.1 [M+H ]<+>.
Primer 61
(1-metil -1-oksazol -2-iletil)-am id 6-ciklop ropilmeto ksi-5-(2-ok so-pirolidi n-1-il)-pirid in-2-karbok silne kiselin e
a) 4-hlo rbutanamid
11
Rastvor 4-hlorbutan oil hlorida (CAN 4635 -59-0, 20 g , 140 mmo l) u THF-u (100 mL) se, u ka pima, doda amonijum hidroksidu (100 mL) n a 0°C i rea kciona sme ša se meša na sobnoj tempera turi preko noći. Reakc iona smeša se doda u vodu, eks trahuje sa e til acetatom (3 x 30 mL), o rganski slo jevi se sp oje, isperu sa slanim rastvorom (6 x 30 mL), osu še preko anhidrov anog natri jum sulfata i koncent ruju in vac uo kako se dobija sir ovi proizvo d. Sirovi proizvod se direktn o koristi u sledećem koraku be z prethodno g prečišća vanja.<1>H-N MR (d6-DMSO) : δ 7.32 (s, 1H), 6.78 ( s, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7 H z, 1H), 2.20 (t, J = 7 Hz, 1H) , 1.96 - 1.93 (m, 2H).
b) piroli din-2-on
Rastvor 4-hlorbutan amida (4.4 g, 36 mmo l) i kalijum terc-butok sida (CAS 865-47-4, 8.1 g, 72 mmol) u THF-u (50 mL) se m eša 36 h n a sobnoj te mperaturi. Reakciona smeša se filtrira i filterski ko lač se ispir a sa etil ace tatom. Spo jeni filtrati su ukoncen trisani do s uva kako se dobio sirovi proi zvod. Sirov i proizvod je prečišćen fleš hroma tografijom (silika gel, 100g, 0% do 50% etil acetat u petrol et ru) da bi se dobio želj eni proizvo d (2.7 g) k oji se dob ija u vidu bezbojn og ulja.<1>H -NMR (d6-D MSO): δ 6.64 (s, 1 H) 3.38 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.28 - 2.25 (m, 2H), 2.17 - 2.14 (m , 2H).
c) 6-cik lopropilmet oksi-5-(2-o kso-pirolidi n-1-il)-pirid in-2-karbo ksilna kisel ina
U atm osferi azo ta, pirolid in-2-on (375 mg, 4.4 mmol ), dimetilb isdifenilfosfinok santen (CA S 161265 -03-8, 127 mg, 2.4 m mol), tris (dibenzilide naceton)di paladijum (CAS 51364-51-3, 67 mg, 0.1 mmol) i ce zijum karb onat (CAS 534-17-8, 1.8 g, 6 mm ol) u 1,4-dioksan u (100 m L) se dod aju rastvo ru 5-brom -6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-ka rboksilne kiseline (Primer 9 d, 1 g, 4 m mol) i reak ciona smeš a se meša p reko noći n a 110°C. R eakciona smeša s e koncentru je in vacuo , rastvori u vodi i ekstr ahuje sa et il acetatom (3 x 30 mL ). Vodeni sloj je p odešen na pH = 2 sa vodenim r astvorom h idrohlorida (1N), dob ijeni talog se sakupi filtracijo m i osuši. Sirovi pro izvod se p rečisti hro matografijo m na kolo ni (silika g el, 20 g, eluacija sa 30% etil acetatom u petrol etru ) kako se d obija željen i proizvod (600 mg) u vidu žute čvrste su pstance ; M S (EI): m /e = 277.1 [M H]<+>.
c) (1-m etil-1-oks azol-2-il-eti l)-amid 6 -ciklopropi lmetoksi-5- (2-okso-pir olidin-1-il)- piridin-2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(2-okso-p irolidin-1- il)-piridin-2 -karboksiln e kiseline i α, α- dimetil-2-oksazole metanamin a (CAN 1211519-76 -4) kao po laznih mat erijala, MS (EI): m/e = 358.2 [M+H]<+>.
Primer 62
(1-metil -1-tiazol-2 -il-etil)-am id 6-ciklop ropilmetok si-5-metil- piridin-2-k arboksilne kiseline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-metil-pir idin-2-karb oksilne ki seline (Pri mer 36 d ) i α, α- dimetil-2-tiazolme tanamina ( CAN 1082393-38-1) k ao polaznih materijala, MS (EI): m /e = 332.2 [M+H]<+>.
Primer 63
[1-(4,5- dihidro-ok sazol-2-il)- 1-metiletil] -amid 6-ci klopropilm etoksi-5-p irolidin-1-i l-piridin-2-karbo ksilne kise line
a) 1-(4,5 -dihidro-ok sazol-2-il)- 1-metil-etil amin
Smeša b enzil 2-(ok sazol-2-il)p ropan-2-ilk arbamata (P rimer 8 d, 0.63 g) i p aladijuma na uglje niku (10% tež/tež, 0.06 g) u etan olu (20 mL ) se opremi sa vodonič nim balono m i meša se na so bnoj tempe raturi 2 h. TLC pokaz uje kada je reakcija z avršena; fil trira se i ko ncentruje kako se dobija proi zvod u vidu žutog ulja (0.1 g, 33% ); MS (EI): m/e = 129.1 [M+H]<+>.
b) [1-(4 ,5-dihidro- oksazol-2-i l)-1-metil-e til]-amid 6 -ciklopropi lmetoksi-5- pirolidin-1- il-piridin-2-karbo ksilne kisel ine
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-pirolidin -1-ilpiridin- 2-karboksil ne kiseline (Primer 14 a) i 1-(4, 5-dihidrooksazol- 2-il)-1-met il-etilamina kao polazn ih materija la, MS(EI): m/e = 373.2 [M+H]<+>.
Primer 64
((S)-3-m etil-1-tiazo l-2-il-butil )-amid 6- ciklopropil metoksi-5- metil-pirid in-2-karbo ksilne kiseline
hiralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-metil-pir idin-2-karb oksilne kise line (Prime r 36 d) i ( S)- α-(2-me tilpropil)-2-tiazolm etanamina (Primer 56 d) kao pol aznih mater ijala, MS (E I): m/e = 360.2 [M+H ]<+>.
Primer 65
((S)-2-c iklopropil- 1-tiazol-2-i l-etil)-amid 6-ciklop ropilmetok si-5-metil-p iridin-2-karbok silne kiselin e
11
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-metil-pir idin-2-karb oksilne kis eline (Prim er 36 d) i (S)-2-cikl opropil-1-tiazol-2- il-etilamina (Primer 59 b) kao pol aznih mater ijala, MS (L C/MS): 358.2 [M+H]<+>.
Primer 66
piperid in-1-ilamid 5-hlor-6- (3-hlor-fen il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, kori šćenjem 5- hlor-6-(3-hlorfeni l)-piridin-2- karboksiln e kiseline (P rimer 58 c ) i 1-piperi dinamina (C AN 2213- 43-6) kao polaznih materijala , MS (LC/M S): 350.1 [ M+H]<+>.
Primer 67
(1-metil -1-metilka rbamoil-et il)-amid 6-(3-hlor fenil)-5-cik lopropil-pi ridin-2-ka rboksilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-5-ciklop ropil-piridi n-2-karbok silne kiselin e (Primer 48 e) i 2- amino-N,2- dimetil-pro panamida (CAN 106914-07-2 ) kao polaz nih materija la, MS (EI ) m/e: 372.1 [M+H]<+>.
Primer 68
piperid in-1-ilamid 6-ciklopr opilmetoks i-piridin-2- karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilne kiseline ( CAN 1248077-05-5) i 1-piper idinamina (CAN 2213-43-6) k ao polaznih materijala , MS (LC/M S): 276.1 ( M+H).
Primer 69
(1-metil -1-tiazol-2 -iletil)-ami d 6-ciklo propilmeto ksi-5-(3,3- difluor-aze tidin-1-il)-p iridin-2-karbok silne kiselin e
a) metil estar 6-hlo r-5-(3,3-dif luor-azetidi n-1-il)-pirid in-2-karbo ksilne kisel ine
U atmo sferi azota smeša m etil estra metil 5-br om-6-hlor- piridin-2-ka rboksilne kiseline (Primer 9 c, 2 g, 8 m mol), 3,3-d ifluorazetid in hidrohlo rida (CAN 288315-03 -7, 1g, 8 mmol), tris(dibenz ilidenaceton )dipaladiju ma (CAN 51364-51-3 , 0.16 g, 0.16 mmol) , (R)-(+)-2,2’-bis (difenilfosfi no)-1,1’-b inaftila (CA N 76189-55 -4, 0.19 g, 0.32 mmol ) i cezijum karbonata (3.9 g, 12 mmol) u toluenu (50 mL) se me ša na 110° C preko noć i. Posle ko ncentrovanj a, ostatak je pode ljen između vode (50 mL) i eti l acetata (40 mL), vo dena faza se ekstrahu je sa etil acetatom (2 x 40 m L). Sjedinj ene organs ke faze se isperu sa sl anim rastvo rom (40 m L), osuše preko a nhidrovano g natrijum sulfata, filt riraju i ko ncentruju k ako nastaje ostatak. O statak se prečišća va hromato grafijom n a koloni (s ilika gel, 20 g, 10% e til acetat u petrol etru ) da bi se dobilo c iljno jedinj enje (0.44 g , 21%) u vi du svetlo-ž ute čvrste s upstance ; M S (EI): m/ e = 263.0 [M+H]<+>.
b) 6-cik lopropilmet oksi-5-(3,3 -difluor-aze tidin-1-il)-p iridin-2-ka rboksilna k iselina
Natrijum hidrid (0.29 g, 8.4 mmo l) se, u porcijama , dodaje rastvoru ciklopro pilmetanola (CAN 2516-33-8, 0.36 g, 5 mmo l) u DMF ( 3 mL) i sme ša se meša na
11
sobnoj t emperaturi 2 h. U sme šu se dodaje metil estar 6-hlor-5-( 3,3-difluor- azetidin-1-i l)-piridin-2-karbo ksilne kisel ine (0.44 g, 1.68 mmol ) i dobijeni rastvor se m eša na 110 °C preko n oći. Posle koncent rovanja, u ostatak se d odaje voda (20 mL) i rastvor se zakiseli sa vodenim r astvorom hidrohlo rida (6 N), zatim ekst rahuje sa e til acetatom (2 x 20 m L). Sjedinj ene organsk e faze se isperu s a slanim r astvorom ( 20 mL), os uše preko anhidrovan og natrijum sulfata, f iltriraju i koncent ruju pri čem u se dobij a ostatak. Ostatak se prečišćava prep-TLC (eluacija sa 50% etil acetatom u petrol etru) kako se dobija c iljno jedinj enje (0.07 g , 14%); M S (EI): m/ e = 285.1 [M+H]<+>.
c) (1-m etil-1-tiazo l-2-il-etil)- amid 6-cik lopropilme toksi-5-(3,3 -difluor-az etidin-1-il)- piridin-2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e i α, α- dimetil-2-tiazolme tanamina ( CAN 1082393-38-1) k ao polaznih materijala, MS (EI): m /e = 409.1 [M+H]<+>.
Primer 70
(1-etil-1 -metilkarb amoil-prop il)-amid 6-(3-hlor-fe nil)-5-met il-piridin-2 -karboksil ne kiseline
a) terc-b util 3-(met ilkarbamoil )pentan-3-il karbamat
Smeša 2 -(terc-buto ksikarbonil amino)-2-et ilbutanske kiseline (Pr imer 23 a, 400 mg 2 mmol), HBTU (CA N 94790-37-1, 1.3 g, 3 mmol), Et3N (0.7 g, 7 mmol) u D MF (10 mL ) se meša 30 min, onda se u smešu dod aje metana min hidroh lorid (CAN 593-51-1, 260 mg, 6 mmol) i rastvor se meša pre ko noći. Po sle toga, ra stvor se raz blaži sa vo dom (20 mL ) i ekstrah uje sa etil acetatom (3 x 30 mL), spoje ni organsk i sloj se is pere sa vo dom (3 x 50 mL) i sa slanim
11
rastvor om (60 mL) , zatim upa ri do suvog . Sirovi pro izvod (0.18 g, 45%) se dobija u v idu svetlo žute čvr ste supstanc e i direktno se koristi u sledećem koraku.
b) 2-am ino-2-etil-N -metil-buti ramid
Smeša t erc-butil 3- (metilkarba moil)penta n-3-ilkarba mata (0.18 g, 0.74 mm ol) u 10 ml zasić enog hidro hlorida u et il acetatu s e meša 60 m in na sobn oj tempera turi. Zatim se rastvor upari do suva kako se dobija proizvod (80 mg, 75% ) u vidu sv etlo žute čv rste supsta nce ; MS (LC/MS ): 145.2 [M H]<+>.
c) (1-eti l-1-metilkar bamoil-pro pil)-amid 6 -(3-hlor-fe nil)-5-metil -piridin-2-k arboksilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- metil-piridi n-2-karbok silne kiseli ne (Primer 49 e) i 2- amino-2-eti l-N-metil-b utiramida kao pola znih mater ijala, MS (L C/MS): 374.2 [M+H]<+>.
Primer 71
(1-etil-1 -metilkarb amoil-prop il)-amid 6-(3-hlor- fenil)-5-cik lopropil-p iridin-2-ka rboksilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- ciklopropil -piridin-2-k arboksilne kiseline ( Primer 48 e) i 2-a mino-2-eti l-N-metilbutiram ida (Primer 70 b) kao p olaznih ma terijala, MS (EI): m/e = 400.2 [M+ H]<+>.
Primer 72
11
(1-metil -1-[1,2,4]o ksadiazol-3 -il-etil)-am id 6-(3-hlo rfenil)-pir idin-2-karb oksilne ki seline a) terc-b util 2-(1,2, 4-oksadiazo l-3-il)propa n-2-ilkarba mat
U rast vor (Z)-te rc-butil 1 -amino-1-(h idroksiimin o)-2-metilp ropan-2-ilk arbamata (Primer 33 b, 2 g, 9.2 mmol) u acetonitril u (10 mL) se doda trie toksimetan (CAN 122 -51-0, 4.8 mL) i t rifluorsirćet na kiselina (CAN 76- 05-1, 0.1 m L). Smeša se zagreva na 50°C i meša se preko n oći. Reakci ona smeša se doda u metanol (10 mL) i v odu (10 m L). Posle u paravanja rastvara ča, ostatak se prečisti hromatogra fijom na k oloni (silik a gel, 60 g , eluacija s a 30% do 50% eti l acetatom u petrol etr u) da bi se dobio ciljn i proizvod (0.668 g, 32%) MS (E I): m/e = 250.1 [M H]<+>.
b) 1-me til-1-[1,2,4] oksadiazol- 3-il-etilami n hidrohlor id
terc-But il 2-(1,2,4 -oksadiazol -3-il)propan -2-ilkarbam at (0.668 g, 2.9 m mol) se rastvori u etil aceta tu zasićenom sa hidroh loridom (10 mL) i meš a se na sobn oj tempera turi 0.5 h. Zatim se koncentru je da bi se d obio proizv od (0.45 g, 94%); MS (EI): m/e = 128.2 [M+ H]<+>. c) (1-me til-1-[1,2,4 ]oksadiazol -3-il-etil)-a mid 6-(3-h lorfenil)-pir idin-2-karb oksilne kise line
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-pilidin karboksiln e kiseline (CAN 863704-38-5) i 1-metil-1 -[1,2,4]oksa diazol-3-il -etilamina (CAN 1153757-41- 5) kao pola znih materi jala, MS (E I): m/e = 343.1 [M+H]<+>.
Primer 73
(1-metil -1-[1,2,4]o ksadiazol-3 -il-etil)-am id 5-ciklop ropil-6-cik lopropilme toksi-pirid in-2-karbok silne kiselin e
11
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (P rimer 42 a) i 1-metil-1 -[1,2,4]oks adiazol-3-il-etilam ina (CAN 1153757-41 -5) kao pol aznih mater ijala, MS (L C/MS): 343.1 (M+H) .
Primer 74
(1-etil-1 -metilkarb amoil-prop il)-amid 5-cikloprop il-6-ciklop ropilmetok si-piridin- 2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (Primer 42 a) i 2-a mino-2-eti l-N-metilbutiram ida (Primer 70 b) kao p olaznih ma terijala, MS (LC/MS): 360.2 (M+H ).
Primer 75
(1-metil -1-tiazol-2 -iletil)-ami d 6-ciklo propilmeto ksi-5-(3-hi droksi-aze tidin-1-il)-p iridin-2-karbok silne kiselin e
a) 6-cik lopropilmet oksi-5-(3-h idroksi-azet idin-1-il)-p iridin-2-kar boksilna ki selina
U sme šu azetidi n-3-ola (C AN 45347-82-8, 200 mg, 3 mmol), (6)-2,2’-bis(difen ilfosfino)- 1,1’-binafta lena (CA S 98327-87-8, 114 mg , 0.185 mmol), tris(dibe nzilidenace ton)dipalad ijuma (CA S 51364-51 -3, 85 mg, 0.1 mmol) i cezijum karbonata (CAS 534-17-8, 1.8 mg, 5.55 m mol) u tolu enu (8 mL ) u atmosfe ri azota, do da se rastv or 5-brom-
11
6-ciklop ropilmetok si-piridin-2 -karboksiln e kiseline (P rimer 9 d, 500 mg, 1.85 mmol). R eakciona smeša s e meša prek o noći na 110°C. Reak ciona smeš a se konce ntruje in va cuo i ostata k rastvori u vodi i ekstrahuje etil acetat om (1 x 30 m L). Voden i sloj se po desi na pH = 2 dodav anjem 1N hlorovo donične kis eline, nasta li talog se sakupi filtr acijom, čv rsti ostatak se liofilizu je. Sirovi proizvod se prečišć ava fleš hr omatografij om (silika gel, 50 g, 0 % do 100% etil acet at u petrol etru) ka ko se dobij a željeni pr oizvod (180 mg) u vi du žute čvr ste supstan ce ; MS (E I): m/e = 265.2 [M H]<+>.
b) (1-m etil-1-tiazo l-2-il-etil)- amid 6-ci klopropilm etoksi-5-(3- hidroksi-az etidin-1-il)- piridin-2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3-hidrok si-azetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiseli ne i α, α- dimetil-2-tiazolme tanamina ( CAN 1082393-38-1) k ao polaznih materijala, MS (EI): m /e = 389.1 [M+H]<+>.
Primer 76
(1-etil-1 -metilkarb amoil-prop il)-amid 6 -(4-hlor-fe nil)-piridin -2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(4-h lorfenil)-2-piridin karboksiln e kiseline ( CAN 135432-77-8) i 2-amino-2- etil-N-meti l-butiramid a (Primer 70 b) ka o polaznih materijala, MS (EI): m /e = 360.1 [ M+H]<+>.
Primer 77
6-(ciklo propilmeto ksi)-5-(1,1 -dioksido-i zotiazolidin -2-il)-N-[2 -(1,3-tiazol -2-il)propa n-2-il]piridi n-2-karbok samid
a) 3-hlo rpropan-1-s ulfonamid
12
Kroz m ešani rastv or 3-hlorpr opan-1-sul fonil hlorid a (CAN 1633-82-5, 10 g, 56 mmol) u metilen h loridu (100 mL) prod uvava se am onijak tok om 30 min na 0°C. R eakciona smeša s e meša 1 h na sobn oj tempera turi. Talog amonijum hlorida se uklanja fi ltracijom. Rastvara č se uklanj a pod sniže nim pritisk om, čvrsta supstanca s e prečišćav a rekristaliz acijom iz metilen hlorida kak o se dobija naslovljeno jedinjenje (7.9 g, 0.05 mol, 88.7 %) u vidu b ele čvrste supstanc e .<1>H NM R (300 MH z , d6-DM SO): δ 6.88 (s, 2H), 3.75 (t, J= 6.5 Hz, 2H ), 3.11 -3.06 (m , 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2 H).
b) Izotia zolidin 1,1 -dioksid
N atrijum (1.6 g, 70 mm ol) je u por acijama do dat u etanol (50 mL) na sobnoj tem peraturi. Po završ enom rastv aranju natri jum , u pre thodni rastv or je dodat 3-hlorpropa n-1-sulfona mid (7.9 g, 50 mm ol). Reakc ioan smeša je reagoval a 2h na 90° C. Nakon h lađenja rea kcione sme še, talog je profil triran, rastv arač je upar en pod sniž enim rptitis kom, proiz vod je rastv oren u etil a cetatu, talog je profiltriran i rastvarač uparen pod sniženim p ritiskom. Si rovo jedinje nje iz naslo va (3.2 g, žuto u lje) je upot rebljeno u n arednom re akcionom k oraku bez dodatnog p rečišćavanj a.<1>H NMR (300 MHz , d<6>-DMSO): δ 6.70 (s, 1H ), 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 2H ), 2.28 -2.19 (m , 2H).
c) metil estar 6-hlo r-5-(1,1-dio ksido-izoti azolidin-2-i l)-piridin-2 -karboksiln e kiseline
U atmos feri azota, r astvor meti l estra 5-br om-6-hlor- piridina-2-k arboksilen kiseline (Pr imer 9c, 1g, 4 mm ol), izotia zolidin 1,1- dioxida (730 mg, 06 m mol), baka( I) jodida (150 mg, 0.8 mmol), 1,3-di(p iridin-2-il)p ropan-1,3-d iona (CAN 10198-89- 7, 180 mg, 0.8 mmol) ani kalijum karbona ta (1.1 g, 8 mmol) u DM F (20 mL ) reagova je 24 h na 110°C. Reakc iona smeša je dodat u vodu i ekstrahova na etilaceta tom (3 x 50 mL). Kom binovnai or ganski ekst rakti su ispr ani vodom i rastvorom soli, osušen i anhidrova nim natirju m sulfatom u upareni. Ostatak je prečišćen hromato grafijom na koloni (sil ika gel, 4 g , 10% etil a cetat u petro letru) daju ći tražno jed injenje (0.048 g , 1.6 mmol , 41.4 %) ka o žuti čvrst i ostatak; M S (EI): m/e = 291.0
[M+H]<+>.
d) 6-cik lopropilmet oksi-5-(1,1 -dioksido-iz otiazolidin -2-il)-piridi n-2-karboks ilna kiselin a
Natrijum hidrid (0.029 g, 0.86 m mol) je u p orcijama d odat u rastv or
ciklopro panmetano la (CAN 2516-33-8, 20 mL) i reak ciona smeš a je mešana 30 min na sobnoj tempera turi. Dodat je metil est ar 6-hlor-5- (1,1-dioksid o-izotziazo lidin-2-il)-p iridin-2-ka rbokislne kiseline acid (0.050 g, 0.17 mm ol) i smeša je zagreva na na 100°C preko noć i, dodata je voda i smeša je koncentro vana pod pr itiskom. Os tatak je ras tvoren u u v odi, ekstrah ovan etil a cetatom (50 mL) . pH voden og sloja je p odešeno na 2 dodatkom 1 N hloro vodonične kiseline i n aknadno ekstraho van etil ace tatom (3 x 20 mL). Ko mbinovani ekstrakti su isprani vod om i rastvo rom soli, osušeni anhidrovan im natrijum sulfatom i koncentrov ani pod sni ženim pritis kom dajući sirov proizvod . Sirov pro izvod je pre čišćen hrom atografijom na koloni (silika gel, 4 g, 33% e til acetat u petrol etru) dajući traženo jed injene (25 m g, 0.08 mm ol, 46%) k ao žuti čvr sti ostatak; M S (EI): m/e = 313.1 [M+H]<+>.
e) 6- (ciklopropi lmetoksi)-5 -(1,1-dioks ido-izotiazo lidin-2-il)-N -[2-(1,3-ti azol-2-il)pr opan-2-il] piridin-2 -karboksam id
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(1,1-diok sidoizotiaz olidin-2-il)- piridin-2-ka rboksilne kiseline i α, αdimetil- 2-tiazolmet anamina (C AN 1082393-38-1) ka o polaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 437.0 [M+H]<+>.
Primer 78
(1-etil-1 -metilkarb amoilprop il)-amid 6-ciklopr opilmetok si-5-(3,3-di fluor-pirol idin-1-il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
a) metil estar 6-hlo r-5-(3,3-dif luor-pirolid in-1-il)-piri din-2-karbo ksilne kise line
U atmos feri azota, suspenzija m etil estra 5 -brom-6-hl or-piridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 9 c, 1.5 g , 6 mmol), 3,3-difluo rpirolidin h idrohlorida (CAN 163457-23-6, 0.64 g, 6 mmol), tris(dibenzi lidenaceton )dipaladiju ma (CAN 51364-51-3 , 120 mg, 0.12 mmol) , (R)-(+)-2,2’-bis (difenilfosfi no)-1,1’-b inaftila (CA N 76189- 55-4, 150 mg, 0.24 mmol) i cezijum karbona ta (3.9 g, 12 mmol ) u toluen u (30 mL ) se meša na 110°C preko no ći. Posle koncent rovanja, os tatak se pod eli između vode (30 m L) i etil a cetata (30 m L). Voden a faza se ekstrahu je sa etil ac etatom (2 x 30 mL). S pojena orga nska faza s e ispere sa slanim rastv orom (30 mL), os uši preko anhidrovan og natrijum sulfata, f iltrira i kon centruje k ako se dob ija sirovi proizvod . Sirovi pr oizvod je prečišćen h romatograf ijom na ko loni (silika gel, 15 g, 10% etil acetat u petrol etru ) da bi se dobilo cil jno jedinje nje (0.5g, 30%) u vid u svetlo-žu te čvrste supstanc e ; MS (EI ): m/e = 277.0 [M+H]<+>.
b) 6-cik lopropilmet oksi-5-(3,3 -difluor-pir olidin-1-il)- piridin-2-ka rboksilna k iselina
Natrijum hidrid (0.27 g, 8 mm ol) se, u p orcijama, d oda u ciklo propilmetan ol (CAN 2516-33 -8, 6 mL) i smeša se m eša na sobn oj tempera turi 2 sata. U smešu se dodaje met il estar 6-
12
hlor-5-( 3,3-difluor- pirolidin-1- il)-piridin-2 -karboksiln e kiseline (0.45 g, 1.6 mmol) i dobijeni rastvor se meša u z atvorenoj e pruveti na 110°C prek o noći. Pos le koncentr ovanja pod sniženim pritiskom , u ostatak se doda vo da (15 mL ) i rastvor s e zakiseli s a hlorovodo ničnom kis elinom (6 N). Vod eni rastvor se ekstrahu je sa etil a cetatom (3 x 20 mL) i spojena or ganska faza se ispere slanim r astvorom (20 mL), osu ši preko an hidrovanog natrijum su lfata, filtri ra i koncent ruje da bi se dobil o ciljno jed injenje, koj e se u slede ćem korak u koristi be z prethodno g prečišćav anja; MS (EI): m/ e = 299.1 [M H]<+>.
c) (1- etil-1-metil karbamoil- propil)-ami d 6-ciklo propilmeto ksi-5-(3,3-d ifluor-pirol idin-1-il)-piridin-2 -karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orpirolidin -1-il)-piridi n-2-karboks ilne kiselin e i 2-amino -2-etil-N-metil-bu tiramida (P rimer 70 b) kao polazn ih materijal a, MS (EI) : m/e = 425.3 [M+H]<+>.
Primer 79
[6-ciklo propilmeto ksi-5-(3,3- difluorpiro lidin-1-il)- piridin-2-il ]-(1,1-diok sidotetrahi dro-2H-tiopiran -4-il)-meta non
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orpirolidin -1-il)-piridi n-2-karboks ilne kiseli ne (Primer 78 b) i 1,1-diok sid-tiomorf olina (CAN 39093-93 -1) kao po laznih ma terijala, MS (EI): m/e = 416.1 [M+H]<+>.
Primer 80
(1-metil -1-metilka rbamoiletil )-amid 6-ciklopr opilmetok si-5-(3,3-di fluor-piroli din-1-il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orpirolidin -1-il)-piridi n-2-karboks ilne kiselin e (Primer 78 b) i 2-amino-N ,2-dimetil- propanamid a (CAN 106914-07-2 ) kao polaz nih materij ala, MS (E I): m/e = 397.1 [M H]<+>.
Primer 81
(1-etil-1 -metilkarb amoil-prop il)-amid 6-(3-h lorfenil)-5 -metoksi-p iridin-2-ka rboksilne kiseline
a) 5-met oksi-1-oksi -piridin-2-k arboksilna kiselina
Smeša 5 -metoksi-p iridin-2-kar boksilne ki seline (CA N 29082-92 -6, 3 g, 20 mmol) i m-CPBA (CAN 937-14-4, 8 g , 47 mmol) u metilen hloridu (100 mL) se m eša 12 sati na 60°C. Reakcio na smeša se ohlad i do tem perature sredine, fi ltrira, kon centruje i prečisti hromato grafijom n a koloni (si lika gel, 100 g, eluiraj ući sa 10% metanolom u metilen hloridu) kako se dobija nasl ovljeno jedi njenje (1.2 g, 36%); M S (EI): m/e = 170.2 [M H]<+>.
b) 6-bro m-5-metok si-piridin-2 -karboksil na kiselina
12
5-Metok si-1-oksi-p iridin-2-kar boksilna ki selina (1.2 g, 7 mmo l) se doda u fosfor oksibrom id (CAN 7789-59-5, 10 g) na 80°C i meša se 3 h. Sm eša se dod a u vodu ( 100 mL), ekstrahu je etil acet atom (3 x 50 mL), osu ši preko an hidrovanog natrijum sulfata, kon centruje i prečišća va hromato grafijom n a koloni (si lika gel, 60 g, eluiraju ći sa 10% m etanolom u metilen hloridu) kako se do bija naslovl jeno jedinje nje (1 g, 61 %); MS (E I): m/e = 232.0 [M+H]<+>.
c) 6-(3-h lorfenil)-5 -metoksi-pi ridin-2-karb oksilna kis elina
Smeša 6-brom-5-m etoksi-piri din-2-karbo ksilne kis eline (0.3 g, 1 m mol), 3-hlorfeni lborne kis eline (CA N 63503- 60-6, 0.23 g, 1 m mol), tris (dibenzilide naceton)-dipaladi jum(0) (CA N 52409- 22-0, 0.12 g), 9,9-dim etil-4,5-bi s(difenilfos fino)ksante na (CAN 161265- 03-8, 0.15 g) i kalijum karbonata (0.21 g, 2 m mol) u 1,4 -dioksanu ( 10 mL) se m eša 12 h na 110° C u atmosf eri azota. R eakciona s meša se fil trira, konce ntruje pod sniženim p ritiskom i prečisti hromatogra fijom na k oloni (silik a gel, 10 g , eluirajuć i sa 10% m etanolom u metilen hloridu) kako se do bija naslovl jeno jedinje nje (0.1 g, 29%); MS ( EI): m/e = 264.0 [M+H ]<+>. d) ( 1-etil-1-met ilkarbamoil -propil)-am id 6-(3 -hlor-fenil) -5-metoksi- piridin-2-ka rboksilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- metoksi-pir idin-2-karb oksilne kis eline i 2-am ino-2-etil-N -metil-buti ramida (Pri mer 70 b) kao pola znih mater ijala, MS (E I): m/e = 390.2 [M+H ]<+>.
Primer 82
12
(1-metil -1-tiazol-2 -il-etil)-am id 6-(3-hlo r-fenil)-5-m etoksi-pir idin-2-karb oksilne ki seline
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- metoksi-pir idin-2-karb oksilne kis eline (Prim er 81 c) i α, α-dimeti l-2-tiazolme tanamina (CAN 1082393-38- 1) kao pola znih materi jala, MS (E I): m/e = 388.0 [M+H]<+>.
Primer 83
(1-metil -1-[1,2,4]o ksadiazol-3 -il-etil)-am id 5-hlor- 6-ciklopro pilmetoksi -piridin-2-karbok silne kiselin e
a) 5,6-d ihlor-piridin -2-karboks ilna kiselin a
Smeša 5 -hlor-piridi n-2-karbok silne kiselin e (CAN 86873-60-1, 9.8 g, 62 m mol) i m-CPBA ( CAN 937-14-4, 21.5 g , 0.124 mol ) u metilen hloridu (100 mL) se za greva na re fluksu 48 h. Reak cionoj smeš i je dodat z asićen rast vorom natr ijum sulfita (70 mL), f iltrira i eks trahuje sa metilen hloridom ( 50 mL). Or ganski sloj je ispran sa vodom (2 x 100ml) i sa slanim r astvorom (100 mL ) i uparen do suvog. Ostatak je prečišćen h romatograf ijom na kol oni (silika gel, 80 g, eluirajuć i sa 15% etil acetat om u petro l etru) kak o se dobil o bezbojno ulje (3.3 g, 30%). Bezbojn o ulje, 5-h lor-1-oksi-p iridin-2-kar boksilna k iselina (1.2 g, 7 mmol ) se dodaje u POCl3(10 g) n a 0°C i sm eša se zag reva na 95 °C u toku 1 h. Reakc iona smeša se upari do suvog. Ostatak je rastvoren u 15 mL vode i ekstr ahovan sa etil acetatom (2 x 15 m L), spojen i organski sloj je i spran sa vo dom (2 x 30 mL) i slan im rastvor om (30 mL ), zatim up aren do suv a da bi se dobilo n aslovljeno jedinjenje (1 g, 75%) u vidu žut e čvrste sup stance , M S (EI): m/ e = 191.9 [M+H]<+>.
b) 5-hlo r-6-(ciklopr opilmetoks i)-piridin-2 -karboksiln a kiselina
12
Natrijum hidrid (C AN 7646 -69-7, 60% tež/tež, 1.05 g, 26 mmol) je dodat u ciklopro pilmetanol (CAN 2516-33-8, 7.5 g) na 0°C i smeša je m ešana 1 h . Doda se 5 ,6-dihlorpiridin-2 -karboksiln a kiselina ( 1 g, 5 mmo l) i smeša se zagreva n a 95°C 3 h . Rastvarač se ukloni pod sniž enim pritis kom. Ostat ak se razbl aži sa vod om (10 mL ) i podesi se pH = 3.0 pomoću hlorovo donične kis eline (3N) . Rastvor s e ekstrahuj e sa etil a cetatom (3 x 15 mL) . Spojeni organsk i ekstrakti s u isprani sa vodom (3 x 30 mL) i sa slanim r astvorom ( 2 x 40 mL) i upareni do suva kako se do bio sirovi proizvod (0.35 g, 25% ), koji je u sledećem koraku kor išćen bez prethodn og prečišć avanja, MS (EI): m/e = 228.1 [M+ H]<+>.
c) (1-me til-1-[1,2,4 ]oksadiazol -3-il-etil)-a mid 5-hlor -6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedinj enje je sin tetisano an alogno Pri meru 1, k orišćenjem 5-hlor-6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilne kiseline i 1-metil-1- [1,2,4]oksa diazol-3-il etilamina (CAN 1153757-41- 5) kao pola znih materi jala, MS (L C/MS): m/e = 337.1 [M H]<+>.
Primer 84
(2-hidro ksi-cikloh eksil)-amid 6-ciklohe ksil-piridin -2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 6-ci kloheksilpiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 7 b) i 2-am inociklohe ksanola (C AN 6850-38-0) kao polaznih materijala , MS (EI): m /e = 303.2 [M+H]<+>.
12
Primer 85
(1-etil-1 -metilkarb amoil-prop il)-amid 6-ciklopro pilmetoksi -5-(tetrahid ro-piran-4 -il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(tetrahidr o-piran-4-i l)-piridin-2- karboksilne kiseline (P rimer 9 f) i 2-amino-2-etil-N -metil-butir amida (Prim er 70 b) ka o polaznih materijala, MS (EI): m /e = 404.2 [M+H]<+>.
Primer 86
(1-etil-1 -metilkarb amoilprop il)-amid 6-ciklop ropilmetok si-5-(3,3-d ifluor-azet idin-1-il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i 2-amino-2 -etil-N-met il-butiramid a (Primer 70 b) kao polaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 411.1 [M+H]<+>.
Primer 87
(1-metil -1-metilka rbamoiletil )-amid 6- ciklopropil metoksi-5- (3,3-difluo r-azetidin- 1-il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
12
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i 2-amino-N ,2-dimetil- propanamid a (CAN 106914-07-2 ) kao polaz nih materij ala, MS (E I): m/e = 383.1 [M H]<+>.
Primer 88
(1-metil -1-[1,2,4]o ksadiazol-3 -il-etil)-am id 5-hlor- 6-(3-hlor-f enil)-piridi n-2-karbok silne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, kori šćenjem 5- hlor-6-(3-hlorfeni l)-piridin-2- karboksiln e kiseline (Primer 58 c) i 1-metil-1- [1,2,4]oksad iazol-3-il etilamin a (CAN 1153757-41-5 ) kao polaz nih materija la, MS (EI) : m/e = 377.0 [M+H]<+>.
Primer 89
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-(3-h lor-fenil)- 5-metoksi-p iridin-2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- metoksi-pir idin-2-karb oksilne kis eline (Prim er 81 c) i α , α,5-trimeti l-1,2,4-oks adiazol-3-metanam ina (CAN 1153831-97-0) kao po laznih mate rijala, MS ( EI): m/e = 387.0 [M+H ]<+>.
Primer 90
(1-metil -1-oksazol -2-il-etil)-a mid 6-(3-h lor-fenil)-5 -metoksi-p iridin-2-ka rboksilne kiseline
1
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- metoksi-pir idin-2-karb oksilne kis eline (Prim er 81 c) i α, α-dime til-2-oksaz olemetanamina (C AN 1211519-76-4) ka o polaznih materijala, MS (EI): m /e = 372.1 [M+H]<+>.
Primer 91
(1-etil-1 -metilkarb amoil-prop il)-amid 5-hlor-6-(3 -hlor-fenil )-piridin-2 -karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, kori šćenjem 5- hlor-6-(3-hlorfeni l)-piridin-2- karboksiln e kiseline (Primer 58 c) i 2- amino-2-eti l-N-metil-b utiramida (Primer 70 b) kao p olaznih ma terijala, MS (EI): m/e = 394.1 [M+ H]<+>.
Primer 92
metil es tar 2-[(6-c ikloheksil- piridin-2-k arbonil)-a mino]-cikl oheksanka rboksilne k iseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 6-ci kloheksilpiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 7 b) i metil 2-aminoci kloheksan- 1-karboksila ta (CAN 40015-88-1) kao po laznih mate rijala, MS (EI): m/e = 345.2 [M+H ]<+>.
Primer 93
(1-metil -1-oksazol -2-iletil)-am id 6-ciklo propilmet oksi-5-(tetr ahidro-pir an-4-il)-pir idin-2-karbok silne kiselin e
1 1
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(tetrahidr o-piran-4-i l)-piridin-2- karboksilne kiseline (Primer 9 f) i α, αdimetil- 2-oksazolem etanamina (CAN 1211519-76-4 ) kao polaz nih materij ala, MS (E I): m/e = 386.2 [M H]<+>.
Primer 94
piperid in-1-ilamid 6-ciklope ntil-piridin -2-karbok silne kiseli ne
a) 6-cik lopentenil-p iridin-2-ka rboksilna ki selina
Smeša 6-brom-pir idin-2-karbo ksilne kis eline (CAN 21190-87-4, 0.375 g, 1.86 mmol), 2-ciklopen tenil-4,4,5,5 -tetrametil- 1,3,2-dioks aborolana (CAN 287944-10-9, 0.3 g, 1.6 mmol), Pd(dppf)Cl2(CAN 95464-05-4, 0.06 g, 0.08 mmol) i K2CO3(0.642 g, 4.7 mmol) u DMF-u (10 mL) i vodi (1 m L) je zagre vana na 100°C preko noći. Posle filtriranja , filtrat je ukoncen trisan i ost atak prečišć en hromato grafijom n a koloni (si lika gel, 15 g, eluiraju ći sa 10% etil acet atom u petr ol etru) kak o se dobija naslovljeno jedinjenje (0.08 g, 23 %) u vidu b ele čvrste supstanc e ; MS (EI ): m/e = 190.1 [M+H]<+>.
b) 6-cik lopentil-pir idin-2-karbo ksilna kise lina
Smeša 6-ciklopen tenil-piridin -2-karboks ilne kiseli ne (0.08 g, 0.42 mmol) i paladiju ma na uglj eniku (10% tež/tež, 0.04 g, 0.3 mmol) u etanolu (10 mL) se o premi sa vodonič nim balono m i meša s e na sobno j temperatu ri preko no ći. Reakcio na smeša s e filtrira i filtrat se koncentruj e kako se d obija sirov i proizvod u vidu bele čvrste sups tance (0.08 g, 99%)
1 2
koji se u sledećem koraku kor isti direktno bez pretho dnog preči šćavanja; M S (EI): m/ e = 192.2 [M+H]<+>.
c) piper idin-1-ilami d 6-ciklop entil-piridin -2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano anal ogno Prime ru 1, korišć enjem 6-ci klopentilpiridin-2 -karboksiln e kiseline i 1-piperidin amina (CA N 2213-43 -6) kao pol aznih mate rijala, MS (EI): m/ e = 274.1 [M H]<+>.
Primer 95
(1-metil -1-oksazol -2-il-etil)-a mid 6-(3-hlor- fenil)-5-cik lopropil-p iridin-2-ka rboksilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- ciklopropil -piridin-2-k arboksilne kiseline (Primer 48 e) i α, α- dimetil-2-oksazolm etanamina (CAN 1211519-76-4 ) kao pol aznih mate rijala, MS (EI): m/e = 382.1 [M+H]<+>.
Primer 96
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-(3-hlor -fenil)-5-ci klopropil-p iridin-2-karbok silne kiselin e
1
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- ciklopropil -piridin-2-k arboksilne kiseline (Primer 48 e) i α, α,5-trim etil-1,2,4-oksadiaz ol-3-metan amina (CA N 1153831 -97-0) kao polaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 397.1 [M+H]<+>.
Primer 97
((S)-1-k arbamoil-2 -cikloprop il-etil)-ami d 6-(3-hlo r-fenil)-5-c iklopropil -piridin-2-karbok silne kiselin e
a) (S)-2 -amino-3-ci klopropilpr opanamid h idrohlorid
(S)-2-(te rc-butoksik arbonilami no)-3-ciklo propilpropa nska kiseli na (CAN 89483-06-7, 1.2 g , 5 mmol) se rastvori u etil acetatu koji je zas ićen sa hidr ohloridom (30 mL) i m eša se 30 min. Ra stvarač se u kloni pod s niženim pri tiskom kak o se dobija naslovljeno jedinjenje; MS (EI): m/e = 129.1 [M+H]<+>.
b) ((S)- 1-karbamoi l-2-ciklopro pil-etil)-am id 6-(3-hl or-fenil)-5-c iklopropil- piridin-2-ka rboksilne kiseline
1 4
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- ciklopropil -piridin-2-k arboksilne kiseline (P rimer 48 e) i (S)-2- amino-3-ci klopropilpropana mid hidroh lorida kao p olaznih ma terijala, MS (EI): m/e = 384.2 [M+ H]<+>.
Primer 98
((S)-1-k arbamoil-2 -cikloprop il-etil)-ami d 5-ciklo propil-6-ci klopropilm etoksi-piri din-2-karbok silne kiselin e
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline ( Primer 42 a) i (S)-2- amino-3-ci klopropilpropana mida (CAN 156077-93 -9) kao pol aznih mater ijala, MS (L C/MS): m /e = 344.3 [ M+H]<+>.
Primer 99
((S)-2-c iklopropil- 1-tiazol-2-i l-etil)-amid 5-ciklop ropil-6-cikl opropilme toksi-pirid in-2-karbok silne kiselin e
1
hiral an
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (P rimer 42 a) i (S)-2-cik lopropil-1-t iazol-2-iletilamin a (Primer 59 b) kao po laznih mate rijala, MS ( LC/MS): m /e = 384.3 [M+H]<+>.
Primer 100
((S)-1-k arbamoil-3 -metil-but il)-amid 5 -cikloprop il-6-ciklop ropilmetok si-piridin- 2-karbok silne kiselin e
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (Primer 42 a) i ( 2S)-2-amin o-4-metilpentana mida (CAN 687-51-4) kao polazni h materijala , MS (LC/M S): m/e = 346.2 [M+H ]<+>. Primer 101
(1-metil -1-tiazol-2 -il-etil)-am id 6-(3-hlo r-fenil)-5- (tetrahidro -furan-3-il )-piridin-2-karbok silne kiselin e
a) metil estar 5-(2 ,5-dihidrofu ran-3-il)-pi ridin-2-karb oksilne ki seline (a1) i metil est ar 5-(4,5-dihidrof uran-2-il)-p iridin-2-kar boksilne ki seline (a2)
1
Smeša m etil estra 5 -brom-pirid in-2-karbo ksilne kisel ine (CAN 29682-15-3 , 15 g, 69 mmol), 2,5-dihidro furana (CA N 36620-92-5, 48 g, 0.69 mol), p aladijum d iacetata (CA N 3375-31-3, 0.8 g, 3.6 mm ol), natriju m acetata ( 6.9 g, 84 m mol) i tri-te rc-butilfosf ina (CAN 13716-12-6, 10%, 14 g, 7 mm ol) u DMF -u (50 ml) je mešana n a 120°C 2.5 h u zatvo renoj epruv eti. Posle hlađenja do sobne temperature , reakciona smeša se koncentruje . Sirovi pr oizvod se p rečišćava hromato grafijom na koloni (si lika gel, 200 g, eluiran je sa 30% etil acetatom u petrol e tru) kako se dobij a metil esta r 5-(2,5-dih idrofuran-3 -il)-piridin -2-karboksi lne kiseline (a1) i met il estar 5-(4,5-dih idrofuran-2 -il) -piridin -2-karboksi lne kiseline (a2) (smeš a, a1/a2 = 1 /0.94 na U V 254 nm , 10.8 g, 76%) u vid u bezbojno g ulja; MS (EI): m/e = 206.1 [M+H ]<+>.
b) meti l estar 5- (tetrahidrof uran-3-il)-p iridin-2-kar boksilne k iseline (b 1) i metil estar 5-(tetrahid rofuran-2-i l)-piridin-2 -karboksiln e kiseline (b 2)
U rastv or metil es tra 5-(2,5-d ihidrofuran -3-il)-pirid in-2-karbok silne kiseli ne (a1) i metil es tra 5-(4,5-d ihidrofuran -2-il)-piridi n-2-karbok silne kiselin e (a2) (sm eša iz Prim era 101 a, 8 g, 39 mmol) u m etanolu (200 ml) se do da paladiju m na ugljen iku (10% t ež/tež, 0.8 g). Smeša se meša pod vodon ičnim balon om preko n oći na sobn oj temperat uri. Posle k oncentrova nja, sirovi proizvod se prečiš ćava hroma tografijom na koloni (silika gel , 100 g, el uirajući sa 30% etil acetata u petrol et ru) kako s e dobija m etil estar 5 -(tetrahidro furan-3-il)- piridin-2-ka rboksilne kiseline (b1) i me til estar 5- (tetrahidrof uran-2-il)-p iridin-2-ka rboksilne k iseline (b2 ) (smeša,
1
b1/b2 = 1/0.85 na UV 254 n m , 7.8 g, 97%) u vi du bezbojn og ulja; M S (EI): m/e = 208.1 [M+H]<+>.
c) metil estar 1-ok si-5-(tetrahi dro-furan-3 -il)-piridin- 2-karboksil ne kiseline (c1) i met il estar 1-oksi-5-( tetrahidro-f uran-2-il)-p iridin-2-kar boksilne ki seline (c2)
Smeša m etil estra 5-(tetrahidr ofuran-3-il) -piridin-2-k arboksilne kiseline (b 1) i metil estra 5-( tetrahidrofu ran-2-il)-p iridin-2-kar boksilne ki seline (b2) (smeša iz P rimera 101 b, 8 g, 39 mmol) i m-CPBA (CAN 937- 14-4, 13.3 g, 77 mmo l) u metilen hloridu (100 ml) je m ešana na 40°C pr eko noći. P osle koncen trovanja, s irovi proizv od je preči šćen hroma tografijom na koloni (silika g el, 100 g, e luirajući prv o sa 25% e til acetata u petrol etru , zatim sa 50% metano lom u etil acetatu) kako se dobijaju metil estar 1-oksi-5- (tetrahidro- furan-3-il)- piridin-2-ka rboksilne kiseline (c1) i me til estar 1 -oksi-5-(tet rahidro-fur an-2-il)-piri din-2-karbo ksilne kise line (c2) (smeša, c1/c2 = 1/ 0.67 na UV 254 nm, 8 g, 93%) u vidu žut og ulja; M S (EI): m/e = 224.1 [M+H]<+>.
d) metil estar 6-bro m-5-(tetrah idrofuran-3 -il)-piridin -2-karboksi lne kiseline (d1) i met il estar 6-brom-5- (tetrahidrof uran-2-il)-p iridin-2-ka rboksilne ki seline (d2)
Fosfor o ksid bromi d (CAN 7789-59-5, 11 g, 38 mmo l) se doda r astvoru met il estra 1-oksi-5-( tetrahidrofu ran-3-il)-pi ridin-2-karb oksilne kis eline (c1) i metil estra 1-oksi-5-(t etrahidrofuran-2- il)-piridin-2 -karboksiln e kiseline (c2) (smeš a iz Prime ra 101c, 2.86 g, 13 mmol) u
1
metilen hloridu. Re akciona sm eša se me ša na sobno j temperat uri preko n oći i doda u 100 ml metanol a. Posle uk lanjanja ras tvarača upa ravanjem, s meša se raz blaži sa eti l acetatom i ispere sa H2O (2 x 100 mL). Organski s loj se upari do suvog. Sirovi proiz vod se preč isti hromat ografijom na kolo ni (silika g el, 40 g, p etrol etar/e til acetat 3 /1) kako s e dobija m etil estar 6 -brom-5-(tetrahid rofuran-3-i l)-piridin-2 -karboksiln e kiseline (d1) (185 g, 5%) u vidu žu te čvrste supstanc e, MS (EI ): m/e = 286.0 kao i metil esta r 6-brom-5 -(tetrahidro furan-2-il)- piridin-2-karboks ilne kiselin e (d2) (0.138 g, 4%) u vidu žute čvrste sup stance ; M S (EI): m/ e = 286.0 [M+H]<+>.
e) metil estar 6-(3-h lorfenil)-5- (tetrahidrof uran-3-il)-p iridin-2-ka rboksilne k iseline
Rastvor metil es tra metil 6-brom-5 -(tetrahidro furan-3-il)- piridin-2-ka rboksilne kiseline (0.185 g, 0.65 mmol), 3-hlorfenil borne kisel ine (CAN 63503-60-6 , 0.15 g, 0.96 mmol), 1,1’-bis (difenilfosfi no)-ferocen -paladijum (II) dihlor id metilen hloridnog komplek sa (CAN 95464-05-4, 20 mg ) i cezijum karbonata (CAN 534 -17-8, 0.63 g, 2 mmol ) u DMF (10 mL) se meša pr eko noći na 80°C u atm osferi azot a. Posle filt riranja, reak ciona smeš a se doda u vodu (20 mL) i is pere sa etil acetatom ( 2 x 20 mL) . Organski sloj se konc entruje in vacuo kako se dobija naslovlj eno jedinje nje (0.75 g , 73%) ka o crno ulj e, koje se koristi u s ledećem ko raku bez prethodn og prečišć avanja; MS (EI): m/e = 318.1 [M+ H]<+>.
f) 6-(3-h lor-fenil)-5 -(tetrahidro -furan-3-il) -piridin-2-k arboksilna kiselina
1
Smeša metil es tra 6-(3- hlorfenil)-5 -(tetrahidro furan-3-il)- piridin-2-ka rboksilne kiseline (0.15 g, 0.5 mmol) i li tijum hidro ksid monoh idrata (CA N 1310-66- 3, 88 mg, 2.1 mmol) u THF/ H2O 1/1 (20 mL)) je mešana na sobnoj tem peraturi 1 h. Posle u klanjanja o rganskog rastvara ča pod sniž enim pritis kom, voden a faza se i spere sa eti l acetatom (10 mL) i z akiseli sa 1N HCl do pH=3. Dobijeni ra stvor se eks trahuje sa e til acetatom (2 x 20 m L). Spojen i organski sloj se k oncentruje pod sniženi m pritiskom da se obez bedi naslov ljeno jedin jenje (0.12 g, 81%) u vidu crn og ulja, koj e se u slede ćem koraku koristi bez prethodno g prečišćav anja; MS (E I): m/e = 304.1 [M H]<+>.
g) (1-me til-1-tiazol -2-il-etil)-am id 6-(3-h lor-fenil)-5 -(tetrahidro -furan-3-il) -piridin-2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- (tetrahidro- furan-3-il)- piridin-2-ka rboksilne kiseline i α, α-dimeti l-2-tiazolme tanamina (CAN 1082393-38- 1) kao pola znih materi jala, MS (E I): m/e = 428.1 [M+H]<+>.
Primer 102
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-cik lopropilme toksi-5-(3,3 -difluorazetidin -1-il)-pirid in-2-karbo ksilne kise line
14
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i α, α,5-tr imetil-1,2,4 -oksadiazo l-3-metanam ina (CAN 1153831- 97-0) kao polaznih m aterijala, MS (EI) : m/e = 408.1 [M+H]<+>.
Primer 103
((S)-1-k arbamoil-2 -cikloprop iletil)-amid 6-ciklop ropilmetok si-5-(3,3-d ifluor-azet idin-1-il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
hiralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i (S)-2-amino -3-ciklopro pil-propion amida (CA N 156077-93-9) kao po laznih mat erijala, MS (EI): m/e = 395.2 [M+H]<+>.
Primer 104
(1-metil -1-oksazol -2-il-etil)-a mid 5-hlor -6-(3-hlor- fenil)-pirid in-2-karbo ksilne kise line
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, kori šćenjem 5- hlor-6-(3-hlorfeni l)-piridin-2- karboksiln e kiseline (Primer 58 c) i α, α -dimetil-2- oksazoleme tanamina (CAN 1211519-76- 4) kao pola znih materi jala, MS (E I): m/e = 376.0 [M+H]<+>.
Primer 105
((S)-1-k arbamoil-3 -metilbuti l)-amid 5-h lor-6-(3-hl or-fenil)-pi ridin-2-kar boksilne k iseline h iralan
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, kori šćenjem 5- hlor-6-(3-hlorfeni l)-piridin-2- karboksiln e kiseline (Primer 58 c) i (2S )-2-amino- 4-metil-pen tanamida (CAN 687-51-4) ka o polaznih materijala, MS (EI): m /e = 380.0 [ M+H]<+>.
Primer 106
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-(3-hlo r-fenil)-5-c iklopentil-p iridin-2-karbok silne kiselin e
a) 5-cik lopentenil-p iridin-2-ka rboksilna ki selina
5-Brom- piridin-2-k arboksilna kiselina (C AN 30766 -11-1, 3.4 g, 17 mm ol), 1,1’-bis(difen ilfosfino)f erocenpalad ijum(II)dih lorid metil en hloridni kompleks (CAN 95464-05-4, 530 mg , 0.65 mmo l) i Cs2CO3(6.3 g, 19 mmol) s e dodaju u rastvor 2-c iklopenten il-4,4,5,5-tetramet il-1,3,2-dio ksaborolan a (CAN 287944-10-9, 2.5 g, 13 m mol) u DM F (50 mL) i vodi (10 mL). Sm eša se me ša na 150°C preko no ći i koncen truje se in vacuo. Dod a se voda (50 mL) i smeša s e ekstrahuj e sa etil a cetatom (3 x 40 mL) . Organski slojevi se sjedine, osu še preko anhidrov anog natrij um sulfat i koncentru ju kako se dobija nasl ovljeno jed injenje (1.0 g, 31%); MS (EI) : m/e = 190.1 [M+H]<+>.
b) 5-cik lopentil-pir idin-2-karbo ksilna kise lina
Suspenz ija 5-ciklo pentenil-pi ridin-2-karb oksilne k iseline (2.0 g, 11 mmol) i paladiju ma na uglje niku (10% tež/tež, 0.5 g) u metano lu (20 mL) u vodoničn oj atmosfe ri se meša na temp eraturi sred ine preko noći. Smeš a se filtrira i filtrat se koncentru je in vacuo kako se dobija n aslovljeno jedinjenje, koje se u s ledećem ko raku koris ti bez preth odnog preč išćavanja (1.4 g, 72%); MS (E I): m/e = 192.1 [M+H ]<+>.
c) 5-cik lopentil-1-o ksi-piridin- 2-karboksil na kiselina
m-CPBA (CAN 937-14-4, 4.5 g, 22 mm ol) se doda rastvoru 5 -ciklopentil piridin-2-karboks ilne kiselin e (1.4 g, 7.3 mmol) u m etilen hlor idu (20 mL ). Smeša se meša prek o noći na sobnoj t emperaturi . Čvrste sup stance se p rofiltriraju, doda se za sićeni rastv or natrijum tiosulfata (50 mL) i smeša se ekstrahuje sa metilen hloridom (3 x 60 mL). Organski s lojevi se sp oje, osuše preko a nhidrovano g natrijum sulfata i k oncentruju in vacuo k ako se do bija sirovi proizvod. Sirovi p roizvod se prečišćava hromatogra fijom na ko loni (silika gel, 200 g , eluacija sa 10% etil acetatom u petrol e tru) kako se dobija nas lovljeno jed injenje (0.3 g, 66%); M S (EI): m/ e = 208.1 [M+H]<+>.
d) metil estar 6-br om-5-ciklope ntil-piridin -2-karboksi lne kiseline
14
5-Ciklop entil-1-oks i-piridin-2- karboksilna kiselina (1.0 g, 4.8 mm ol) se dod a u POBr3(15 g) i smeša se meša 2 h n a 80°C. D oda se lede na voda i smeša se e kstrahuje s a metilen hloridom (3 x 50 m L). Sjedinje ni organsk i sloj se osu ši preko na trijum sulfa ta i koncen truje kako se dobij a sirovi pro izvod. Sirov i proizvod se prečišća va hromatog rafijom na koloni (sili ka gel, 30 g, eluac ija sa 50% e til acetatom u petrol e tru) kako se dobija nas lovljeno jed injenje (0.6 g, 46%); MS (EI) : m/e = 270.1 [M+H]<+>.
e) 6-(3-h lor-fenil)-5 -ciklopenti l-piridin-2- karboksilna kiselina
Metil e star 6-brom -5-ciklope ntil-piridin- 2-karboksil ne kiseline (0.6 g, 2.1 mmol), bis(difen ilfosfino)f erocen-pala dijum(II)dih lorid metil en hlorid k ompleks (C AN 95464 -05-4, 90 mg, 0.11 mmol) i kalijum ka rbonat (0.37 g, 2.68 m mol) se do daju u ras tvor 3-hlorf enilborne kiseline (CAN 63503-60-6, 0.42 g, 2.69 m mol) u vod i (20 mL) i DMF-u (2 mL). Smeš a se meša 48 h na 100°C. pH joj se pode si na pH = 3 sa razbla ženom hlor ovodoničn om kiselin om. Smeša se ekstra huje sa me tilen hlorid om (3 x 20 mL). Organ ski slojevi se sjedine, osuše preko natrijum sulfata i koncentru ju pod sniž enim pritis kom kako se dobija n aslovljeno jedinjenje (130 mg, 20%) , koje se u sl edećem ko raku koristi bez pretho dnog preči šćavanja; M S (EI): m/ e = 302.0 [M+H]<+>.
f) [1-m etil-1-(5-me til-[1,2,4]o ksadiazol-3 -il)-etil]-am id 6-(3-hl or-fenil)-5- ciklopentil- piridin-2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- ciklopentil- piridin-2-k arboksilne kiseline i α , α,5-trimeti l-1,2,4-oks adiazol-3-metanam ina (CAN 1153831-97-0) kao po laznih mate rijala, MS ( EI): m/e = 425.2 [M+H ]<+>.
Primer 107
((S)-1-k arbamoil-2 -cikloprop il-etil)-ami d 5-ciklop entil-6-cik lopropilme toksi-pirid in-2-karbok silne kiselin e
h iralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano anal ogno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopentil-6-ciklop ropilmetok si-piridin-2 -karboksiln e kiseline ( Primer 39 b) i (S)-2- amino-3-ci klopropilpropion amida (CAN 156077-93-9) kao po laznih mate rijala, MS (EI): m/e = 372.3 [M+H ]<+>. Primer 108
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 5-hlor-6 -cikloprop ilmetoksi-p iridin-2-karbok silne kiselin e
14
Naslovlj eno jedinj enje je sin tetisano an alogno Pri meru 1, k orišćenjem 5-hlor-6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilne k iseline (Pri mer 83 b) i α, α,5-trim etil-1,2,4-ok sadiazol-3-metan amina (CA N 1153831 -97-0) kao p olaznih ma terijala, MS (EI): m/e = 351.1 [M+ H]<+>. Primer 109
(1-etil-1 -metilkarb amoil-prop il)-amid 5-hlor-6- ciklopropi lmetoksi-pi ridin-2-ka rboksilne kiseline
Naslovlj eno jedinj enje je sin tetisano an alogno Pri meru 1, k orišćenjem 5-hlor-6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilne kiseline ( Primer 83 b) i 2-a mino-2-eti l-N-metilbutiram ida (Primer 70 b) kao p olaznih ma terijala, MS (EI): m/e = 354.2 [M+ H]<+>.
Primer 110
((S)-1-k arbamoil-2 -cikloprop il-etil)-ami d 5-brom -6-ciklopro pilmetoksi -piridin-2-karbok silne kiselin e
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, ko rišćenjem 5 -brom-6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilne kiseline (P rimer 9 d ) i (S)-2- amino-3-ci klopropilpropion amida (CAN 156077-93-9) kao po laznih mate rijala, MS (EI): m/e = 382.0 [M+H ]<+>. Primer 111
(1-etil-1 -metilkarb amoil-prop il)-amid 5-ciklopent il-6-ciklop ropilmetok si-piridin-2 -karbok silne kiselin e
14
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano anal ogno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopentil-6-ciklop ropilmetok si-piridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 39 b) i 2-a mino-2-eti l-N-metilbutiram ida (Primer 70 b) kao p olaznih ma terijala, MS (EI): m/e = 388.2 [M+ H]<+>.
Primer 112
((S)-1-k arbamoil-2 -cikloprop il-etil)-ami d 6-cikl opropilmet oksi-5-(3,3 -difluor-pi rolidin-1-il)-pirid in-2-karbo ksilne kise line
h iralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orpirolidin -1-il)-piridi n-2-karboks ilne kiseli ne (Primer 78 b) i (S)-2-am ino-3-ciklo propil-prop ionamida ( CAN 156077-93-9) ka o polaznih materijala, MS (EI): m/e = 409.3 [M+H]<+>.
Primer 113
((S)-1-k arbamoil-2 -cikloprop iletil)-amid 6-cik lopropilme toksi-5-trif luormetil-p iridin-2-karbok silne kiselin e
a) metil estar 5-(trif luormetil)-p iridin-2-ka rboksilne k iseline
14
Rastvor 5-(trifluorm etil)-piridi n-2-karbok silne kiselin e (CAN 80194-69-0, 3 g, 15.7 mmol) i sumpor d ihlorida (0.1 mL) u m etanolu (30 mL) je m ešan u uslo vima reflu ksa preko noći. U klanjanjem rastvarača dobija s e sirovo n aslovljeno jedinjenje koje se p rečišćava hromato grafijom n a koloni (s ilika gel, 20 g, 10% etil acetat u petrol e tru) kako se dobija naslovlj eno jedinjen je (2.7 g, 84%) u vidu bele čvrste supstance ; MS (EI): m /e = 206.1 [M+H]<+>. b) metil estar 1-oks i-5-trifluorm etil-piridin -2-karboks ilne kiselin e
Smeša m etil estra 5-(trifluorm etil)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (2.7 g, 13 mmol) i m-CPBA (CAN 937-14-4, 6.7 g, 39 mmol ) u suvom m etilen hlor idu (30 mL ) se meša u uslovima refluksa preko no ći. Uklanja njem rastv arača in v acuo i pre čišćavanjem dobijeno g ostatka hromato grafijom na koloni (si lika gel, 15 g, 20% eti l acetat u p etrol etru) dobija se na slovljeno jedinjen je (2.2 g, 76 %) u vidu svetlo-žute čvrste supst ance ; MS (EI): m/e = 222.1 [M+H ]<+>. c) metil estar 6-hlor -5-(trifluor metil)-pirid in-2-karbok silne kiseli ne
U porci jama, metil estar 1-ok si-5-trifluor metil-piridi n-2-karbok silne kiselin e (2.2 g, 10 mmo l) se doda f osforil trihl oridu (CAN 10025-87 -3, 10 mL) na 0°C i do bijena smeš a se meša
14
na 50°C preko noći . Uklanjanj em rastvara ča in vacuo dobija se s međe ulje k oje se rastv ara u etil acetatu (30 mL) i pažljivo n eutrališe s a vodenim rastvorom natrijum k arbonata. Smeša se ekstrahu je sa etil ac etatom (2 x 30 mL) i sjedinjene o rganske faz e se isperu sa slanim r astvorom (30 mL) , osuše prek o anhidrov anog natrij um sulfata, filtriraju i k oncentruju kako se dob ija čvrsta supstanc a svetlo-sm eđe boje. Čvrsta sups tanca se pr ečišćava hr omatografij om na kolo ni (silika gel, 15 g, 3% etil a cetat u petr ol etru) da bi se dobil o ciljno jed injenje (1.5 g, 63%) u vidu bele čvrste su pstance ; M S (EI): m /e = 240.0 [M H]<+>.
d) 6-cik lopropilmet oksi-5-triflu ormetil-pir idin-2-karb oksilna kise lina
Natrijum hidrid (1.1 g, 31.4 m mol) se d oda, u por cijama, cikl opropilmet anolu (20 mL) i sm eša se me ša na sobno j temperatu ri 0.5 sati. Doda se me til estar 6-h lor-5-(triflu ormetil)-piridin-2 -karboksiln e kiseline (1.5 g, 6.3 m mol) i nas tali rastvor se meša na 80°C 1 h. Dodaje se voda (20 mL); rastv or se zakis eli sa 6 N h lorovodonič nom kiseli nom i zatim koncentruj e kako se dobija o statak koji se podeli između vod e (30 mL) i etil acet ata (20 mL ). Vodeni rastvor se ekstrahu je sa etil ac etatom (2 x 20 mL) i sjedinjene o rganske faz e se isperu sa slanim r astvorom (20 mL ), osuše pr eko anhidr ovanog nat rijum sulfa ta, filtriraju i koncen truju kako se dobija sirovo c iljno jedinj enje. Sirovo ciljno jedi njenje se p rečišćava hr omatografi jom na kolo ni (silika gel, 10 g , 15% etil acetat u pet rol etru) ka ko se dobij a naslovljen o jedinjenj e (1.4 g, 85 %) u vidu bele čvr ste supstanc e ; MS (EI ): m/e = 262.0 [M+H]<+>.
e) ((S )-1-karbam oil-2-ciklo propil-etil)- amid 6-c iklopropilm etoksi-5-tr ifluormetil- piridin-2-karboks ilne kiseline
hiralan
14
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-trifluorm etilpiridin-2 -karboksiln e kiseline i (S)-2- amino-3-ci klopropilpropion amida (CAN 156077-93-9) kao po laznih mate rijala, MS (EI): m/e = 372.1 [M+H ]<+>.
Primer 114
((S)-1-k arbamoil-3 -metilbuti l)-amid 6- ciklopropil metoksi-5- (tetrahidro -furan-3-il )-piridin-2-karbo ksilne kise line
a) metil estar 5-br om-6-(ciklop ropilmetok si)-pilidine -2-karboksi lne kiseline
Rastvor 5-brom-6-( ciklopropilm etoksi)-pi ridin-2-karb oksilne kis eline (Prim er 9 d, 0.4 g, 1.5 m mol), jodo metana (CA N 16519-98-5, 0.42 g , 3 mmol), natrijum k arbonata (0.16 g, 1.5 mmol) u DMF (10 mL) je me šan preko n oći na sobn oj tempera turi. U reak cioni rastv or se sipa voda i n astala sme ša se ekstra huje sa eti l acetatom (3 x 30 mL ). Spojeni organski ek strakti se isperu s a vodom i sa slanim rastvorom, osuše pre ko anhidro vanog natri jum sulfata i upare. Ostatak se prečisti hromatogra fijom na ko loni (silika gel, 20 g, 5 % etil acet at u petrol e tru) kako se dobij a naslovljen o jedinjenj e (0.2 g, 0.7 mmol, 48 %) u vidu bele čvrste supstance ; MS (EI): m/e = 286.0 [M+H]<+>.
b) metil estar 6-(cik lopropilme toksi)-5-(2, 5-dihidrofu ran-3-il)-pi ridin-2-karb oksilne kis eline (b1) i metil e star 6-(cikl opropilmeto ksi)-5-(4,5 -dihidrofura n-2-il)-piri din-2-karbo ksilne kisel ine (b2)
1
Smeša m etil estra 5-brom-6-( ciklopropilm etoksi)-pir idin-2-karb oksilne kis eline (0.5 g, 1.7 m mol), 2,5-d ihidrofuran a (CAN 1708-29-8, 1.2 g, 17 mm ol), paladij um(II) acet ata (CAN 3375-31 -3, 0.02 g, 0.09 mmo l), natrijum acetata (0.17 g, 2 mm ol) i tri-te rc-butilfosf ina (CAN 13716-12-6, 0.037 g, 0.2 mmo l) u DMF( 10 mL) se meša na 120°C 2.5 h u atmosfer i azota. U reakcion u smešu se sipa voda i nastala sm eša se ekstr ahuje sa et il acetatom (3 x 30 mL ). Spojeni organsk i ekstrakti s u isprani sa vodom i s lanim rastv orom, osuše ni preko an hidrovanog natrijum sulfata i upareni. O statak je pr ečišćen hro matografijo m na kolo ni (silika ge l, 10 g, elu irajući sa 5% etil acetata u petrol et ru) kako se dobija metil esta r 6-(ciklop ropilmetok si)-5-(2,5-dihidrof uran-3-il)-p iridin-2-kar boksilne ki seline (b1) i metil esta r 6-(ciklop ropilmetok si)-5-(4,5-dihidrof uran-2-il)-p iridin-2-kar boksilne k iseline (b2) (smeša b1 : b2 = 3:2 , 0.38 g, 1.4 mmol, 79%) u vidu žutog ulja; MS (E I): m/e = 376.1 [M+H]<+>.
c) metil estar 6-(cik lopropilme toksi)-5-(te trahidrofura n-3-il)-piri din-2-karbo ksilne kise line (c1) i metil es tar 6-(ciklop ropilmetok si)-5-(tetra hidrofuran- 2-il)-piridin -2-karboks ilne kiseline (c2)
U rastv or metil estra 6-( ciklopropilm etoksi)-5- (2,5-dihidro furan-3-il)- piridin-2-karboks ilne kiselin e (b1) i me til estra 6-( ciklopropilm etoksi)-5- (4,5-dihidro furan-2-il)- piridin-2-karboks ilne kiselin e (b2) (sme ša iz Prime ra 114 b, 0.38 g, 1.38 mmol) u Et OH (50 mL ) se doda Pd/C (20%, 0.08 g) pod N2. Su spenzija se oslobodi ga sa pod vak uumom i pr očisti sa H2nekoliko puta. Sm eša se me ša pod balo nom H2n a sobnoj te mperaturi p reko noći. Reakciona smeša se filtrira k roz sloj ce lita, sloj se ispere sa E tOH i spoj eni filtrati se koncentr uju do suv og. Sirovi proizvod metil estar 6- (ciklopropi lmetoksi)-5 -(tetrahidro furan-3-il)- piridin-2-ka rboksilne kiseline (c1) i me til estar 6- (ciklopropi lmetoksi)-5 -(tetrahidro furan-2-il)- piridin-2-ka rboksilne kiseline (c2) (sme ša, c1: c2 = 3:2, 0.36 g), se u sledećem koraku kor iste bez pr ethodnog prečišća vanja; MS (EI): m/e = 278.1 [M+H ]<+>, Rt = 1.71 min.
1 1
d) 6-(c iklopropilm etoksi)-5-( tetrahidrofu ran-3-il)-pi ridin-2-karb oksilna k iselina (d 1) i 6-(ciklopr opilmetoksi )-5-(tetrahi drofuran-2- il)-piridin-2 -karboksiln a kiselina ( d2)
Rastvor metil estra 6 -(ciklopropi lmetoksi)-5 -(tetrahidro furan-3-il)- piridin-2-karboks ilne kiselin e (c1) i m etil estra 6 -(ciklopropi lmetoksi)-5 -(tetrahidro furan-2-il)- piridin-2-karboks ilne kiselin e (c2) (sme ša iz Prime ra 114 c, 0.35 g, 1.3 m mol) i nat rijum hidro ksida (55 mg, 1.4 mmol) u e tanolu (50 m L) se zagr eva na 90° C 2 h. Rea kciona sme ša se upari rastvori u vodi i e kstrahuje s a etil aceta tom (30 m L). pH vo denog sloja se podesi na 2 doda tkom 1N hlorovo donične kis eline, nasta li talog se sakupi filtr acijom i o suši in vacu o kako se dobija 6-(ciklopr opilmetoksi )-5-(tetrahi drofuran-3- il)-piridin-2 -karboksiln a kiselina (d1) i 6-(ci klopropilmetoksi )-5-(tetrahid rofuran-2-i l)-piridin-2 -karboksiln a kiselina ( d2) (smeša, d1: d2 = 3 :2, 0.33 g, 1.3 mmo l, 100%) u vidu žute č vrste supsta nce ; MS (E I): m/e = 264.2 [M+H ]<+>.
e) ((S)- 1-karbamoi l-3-metil-b util)-amid 6 -ciklopropi lmetoksi-5- (tetrahidro- furan-3-il)- piridin-2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem smeše 6-(ciklopr opilmetoksi )-5-(tetrahi drofuran-3- il)-piridin-2 -karboksiln e kiseline i 6-(ci klopropilmetoksi )-5-(tetrahid rofuran-2-i l)-piridin-2 -karboksiln e kiseline ( smeša iz Pr imera 114 d) i (2S)-2-amino -4-metil-pe ntanamida (CAN 687- 51-4) kao polaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 376.2 [M+H]<+>.
Primer 115
((S)-1-k arbamoil-3 -metilbuti l)-amid 6- ciklopropi lmetoksi-5 -(tetrahidr ofuran-2-il )-piridin-2-karbo ksilne kise line
1 2
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem smeše 6-(ciklopr opilmetoksi )-5-(tetrahi drofuran-3- il)-piridin-2 -karboksiln e kiseline i 6-(ci klopropilmetoksi )-5-(tetrahid rofuran-2-i l)-piridin-2 -karboksiln e kiseline ( smeša iz Pr imera 114 d) i (2S)-2-amino -4-metil-pe ntanamida (CAN 687- 51-4) kao polaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 376.2 [M+H]<+>.
Primer 116
(1-metil -1-tiazol-2 -il-etil)-am id 6-(3-hlor -fenil)-5-ci klopropil-p iridin-2-k arboksilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- ciklopropil -piridin-2-k arboksilne kiseline (P rimer 48 e) i α, α-d imetil-2-tia zolmetanamina (C AN 1082393-38-1) ka o polaznih ala, MS (E I): m/e = 398.1 [M+H]<+>.
Primer 117
[2-(2-m etoksietoks i)-1,1-dime tiletil]-am id 5-ciklop ropil-6-cik lopropilm etoksi-pirid in-2-karbok silne kiselin e
1
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (Primer 42 a) i 2-(2 -metoksiet oksi)-1,1-dimetil- etilamina (C AN 947723-29-7) kao polaznih m aterijala, M S (EI): m/e = 363.2 [M H]<+>.
Primer 118
((S)-1-k arbamoil-3 -metil-but il)-amid 6 -cikloprop ilmetoksi-5 -trifluorm etil-piridin -2-karbok silne kiselin e
h iralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-trifluorm etilpiridin-2 -karboksiln e kiseline ( Primer 113 d) i (2S)-2 -amino-4-metil-pe ntanamida (CAN 687- 51-4) kao p olaznih mat erijala, MS (EI): m/e = 374.1 [M+ H]<+>. Primer 119
(1-metil -1-[1,2,4]o ksadiazol-3 -iletil)-ami d 6-cik lopropilme toksi-5-trif luormetil-p iridin-2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-trifluorm etilpiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 113 d) i 1-metil-1-[1,2,4]o ksadiazol-3 -il etilamin a (CAN 1153757-41-5 ) kao polaz nih materij ala, MS (E I): m/e = 371.2 [M H]<+>.
Primer 120
1 4
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-ciklo propilmet oksi-5-trifl uormetilpiridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-trifluorm etilpiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 113 d) i α, α,5 -trimetil-1,2,4-ok sadiazol-3- metanamin a (CAN 1153831-97-0 ) kao polaz nih materij ala, MS (E I): m/e = 385.1 [M H]<+>.
Primer 121
(1-metil -1-tiazol-2 -il-etil)-am id 6-ciklo propilmet oksi-5-trifl uormetil-p iridin-2-ka rboksilne kiseline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-trifluorm etilpiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 113 d) i α, α- dimetil-2-tiazolme tanamina ( CAN 1082393-38-1) k ao polaznih materijala, MS (EI): m /e = 386.0 [M+H]<+>.
Primer 122
(2-hidro ksimetil-c ikloheksil)- amid 6-cik loheksil-p iridin-2-ka rboksilne k iseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 6-ci kloheksilpiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 7 b ) i 2-amin o-cikloheks anmetanola (CAN 89854-92-2) kao pola znih mater ijala, MS (E I): m/e = 317.2 [M+H ]<+>.
1
Primer 123
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-cik lopropilme toksi-5-(te trahidrofuran-2 -il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem smeše 6-(ciklopr opilmetoksi )-5-(tetrahi drofuran-3- il)-piridin-2 -karboksiln e kiseline i 6-(ci klopropilmetoksi )-5-(tetrahid rofuran-2-i l)-piridin-2 -karboksiln e kiseline ( smeša iz Pr imera 114 d ) i α, α,5-trimetil- 1,2,4-oksad iazol-3-me tanamina (C AN 1153831-97-0) ka o polaznih materijala, MS (EI): m/e = 387.2 [M+H]<+>.
Primer 124
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-ciklop ropilmetok si-5-(tetra hidrofuran-3 -il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem smeše 6-(ciklopr opilmetoksi )-5-(tetrahi drofuran-3- il)-piridin-2 -karboksiln e kiseline i 6-(ci klopropilmetoksi )-5-(tetrahid rofuran-2-i l)-piridin-2 -karboksiln e kiseline ( smeša iz Pr imera 114 d ) i α, α,5-trimetil- 1,2,4-oksad iazol-3-me tanamina (C AN 1153831-97-0) ka o polaznih materijala, MS (EI): m/e = 387.2 [M+H]<+>.
Primer 125
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-(3-hlo r-fenil)-5- (tetrahidro -furan-2-il)-pirid in-2-karbo ksilne kise line
a) metil estar 6-(3- hlorfenil)-5 -(tetrahidro furan-2-il)- piridin-2-ka rboksilne k iseline
1
Rastvor metil est ra 6-brom -5-(tetrahid rofuran-2-il )-piridin-2- karboksilne kiseline (smeša iz primera 101 d, 0.296g, 1 mmol ), 3-hlorfen ilborne kis eline (CAN 63503-60- 6, 0.24 g, 1.5 mm ol), 1,1’-bi s(difenilfos fino)ferocen -paladijum (II) dihlori d metilen h loridnog k ompleksa (CAN 95464-05-4, 34 mg) i ce zijum karb onata (CAN 534-17-8, 1 g, 3 mmo l) u DMF-u (10 mL) se meša preko noći na 80°C u a tmosferi az ota. Posle f iltriranja, r eakciona sm eša se doda u 20 mL H2O i is pira sa etil acetatom ( 2 x 20 mL) . Organski sloj se kon centruje po d sniženim pritiskom kako se obezbeđuje naslovljen o jedinjenje (0.3 g, 91% ) kao crno ulje, koje j e u sledeće m koraku korišćen o bez preth odnog preč išćavanja; M S (EI): m/ e = 318.1 [M H]<+>.
b) 6-(3-h lor-fenil)-5 -(tetrahidro -furan-2-il )-piridin-2-k arboksilna kiselina
Smeša metil es tra 6-(3- hlorfenil)-5 -(tetrahidro furan-2-il)- piridin-2-ka rboksilne kiseline (0.3 g, 1 m mol) i litij um hidroks id monohid rata (CAN 1310-66-3 , 130 mg, 3 mmol) u THF/H2O 1/1 (20 mL) je m ešana na sobnoj tem peraturi 1 h. Posle u klanjanja o rganskog rastvara ča pod sniž enim pritis kom, voden a faza se i spira sa etil acetatom (10 mL) i z akiseli sa 1N HCl do pH = 3. Dobijeni r astvor se ek strahuje sa etil acetat om (2 x 20 m L). Organ ski sloj se koncent ruje pod sni ženim priti skom kako se dobija na slovljeno j edinjenje (0.28 g, 98% ) kao crno ulje, koj e se u sled ećem kora ku koristi bez prethod nog prečiš ćavanja; M S (EI): m/e = 304.0 [M+H]<+>.
c) [1-m etil-1-(5-m etil-[1,2,4] oksadiazol -3-il)-etil]-a mid 6-(3- hlor-fenil)-5 -(tetrahidro -furan-2-il)-pirid in-2-karbok silne kiselin e
1
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- (tetrahidro- furan2-il)-p iridin-2-ka rboksilne k iseline i α , α,5-trimeti l-1,2,4-oks adiazol-3-metanam ina (CAN 1153831-97-0) kao po laznih mate rijala, MS ( EI): m/e = 427.1 [M+H ]<+>.
Primer 126
(1-metil -1-oksazol -2-il-etil)-a mid 6-(3- hlor-fenil)- 5-(tetrahid ro-furan-2 -il)-piridin -2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- (tetrahidro- furan-2-il)- piridin-2-ka rboksilne kiseline (P rimer 125 b) i α, α- dimetil-2-oksazole metanamin a (CAN 1211519-76 -4) kao po laznih mat erijala, MS (EI): m/e = 412.1 [M+H]<+>.
Primer 127
(1-metil -1-tiazol-2 -il-etil)-am id 6-(3-hlo r-fenil)-5- (tetrahidro -furan-2-il )-piridin-2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- (tetrahidro- furan-2-il)- piridin-2-ka rboksilne kiseline (P rimer 125 b) i α, α- dimetil-2-tiazolme tanamina ( CAN 1082393-38-1) k ao polaznih materijala, MS (EI): m /e = 428.1 [M+H]<+>.
Primer 128
1
(1-metil -1-tiazol-2 -il-etil)-am id 6-(3-hlor -fenil)-5-ci klopentil-p iridin-2-ka rboksilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- ciklopentil- piridin-2-k arboksilne kiseline (Primer 106 e) i α, α- dimetil-2-tiazolme tanamina ( CAN 1082393-38-1) k ao polaznih materijala, MS (EI): m /e = 426.1 [M+H]<+>.
Primer 129
(1-metil -1-oksazol -2-il-etil)-a mid 6-cik lopropilme toksi-5-trif luormetil-p iridin-2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-trifluorm etilpiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 113 d) i α, α- dimetil-2-oksazole metanamin a (CAN 1211519-76 -4) kao po laznih mat erijala, MS (EI): m/e = 370.1 [M+H]<+>.
Primer 130
((S)-1-k arbamoil-2 -cikloprop il-etil)-ami d 6-ciklop ropilmeto ksi-5-metil -piridin-2-karbok silne kiselin e
hiralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-metil-pir idin-2-karb oksilne kis eline (Pri mer 36 d ) i (S)-2 -amino-3-
1
ciklopro pil-propion amida (CA N 156077- 93-9) kao p olaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 318.2 [M+H]<+>.
Primer 131
((S)-1-k arbamoil-3 -metilbuti l)-amid 6- ciklopropi lmetoksi-5- (3-hidroks i-azetidin-1 -il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
h iralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3-hidrok si-azetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 75 a) i (2S)-2-a mino-4-me til-pentanam ida (CAN 687-51-4) kao polaz nih materij ala, MS (E I): m/e = 377.2 [M H]<+>.
Primer 132
((S)-1-k arbamoil-3 -metilbuti l)-amid 6- ciklopropi lmetoksi-5- (3,3-difluo r-azetidin- 1-il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
hiralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i (2S)-2-a mino-4-me til-pentanam ida (CAN 687-51-4) kao polaz nih materij ala, MS (E I): m/e = 397.2 [M H]<+>.
Primer 133
((S)-1-k arbamoil-2 -cikloprop iletil)-amid 5-ciklop ropilamino -6-ciklopr opilmetoks i-piridin-2-karbo ksilne kise line
1
a) metil estar 5-(cik lopropilam ino)-6-(cik lopropilmet oksi)-piridi n-2-karbok silne kiselin e
Ciklopro panamin ( CAS 765- 30-0, 158 mg, 2.8 mmol), bis (difenilfosf ino)-1,1’-binaftale n (CAS 98327-87-8, 115 mg, 0.19 mmol) , tris(dibenz ilidenaceto n)dipaladij um (CAS 51364-51-3, 84 mg , 0.093 mm ol) i cezijum karbonat (CAS 534- 17-8, 1.8 g, 6.6 mmol) se dodaju rastvoru metil estra 5-brom-6- (ciklopropi lmetoksi)-p iridin-2-kar boksilne ki seline (Prim er 114 a, 530 mg , 1.85 mmo l) u toluen u (20 mL) u atmosfer i azota. Re akciona sm eša je meš ana preko noći na 110°C i k oncentrova na in vacu o. Ostatak je rastvore n u vodi i ekstrahov an sa etil acetatom (30 mL). pH voden og sloja se podesi na 2 dodavan jem 1N H Cl, dobijen i talog se sakupi f iltracijom, osuši in vac uo i prečist i hromatog rafijom na koloni (silik a gel, 50 g , 50% etil acetat u petrol etru ) kako se dobija nasl ovljeno jed injenje (400 mg, 82% ) u vidu ž ute čvrste supstanc e ; MS (EI ): m/e = 263.1 [M+H]<+>.
b) 5-cik lopropilami no-6-ciklop ropilmetok si-piridin-2 -karboksiln a kiselina
Rastvor metil estra 5-(ciklopro pilamino)-6 -(cikloprop ilmetoksi)- piridin-2-ka rboksilne kiseline (400 mg, 1.53 mmol), natrijum hi droksida (244 mg, 6.1 mmol) u T HF/H2O 1/ 1 (10 mL) je mešan 1 h na sob noj temper aturi. Reak ciona smeš a je koncen trovana pod sniženim p ritiskom. Dodaje se voda i p H se podeš ava na 2 do datkom 1N HCl. Sledi ekstrakcija sa etil ace tatom (30 mL) i z atim, ispiran je sa slani m rastvorom (6 x 30 m L). Organs ki sloj je o sušen preko natrijum sulfata i ukoncentri san in vacu o. Ostatak je prečišće n hromatog rafijom na koloni (silik a gel, 50 g, 50% etil acetat u petrol etru ) kako se d obija naslov ljeno jedin jenje (350 m g, 92%) u vidu žute čvrste su pstance ; M S (EI): m/ e =249.3 [M H]<+>.
1 1
c) ((S)- 1-karbamoi l-2-ciklopro pil-etil)-am id 5-ciklop ropilamino -6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-karboks ilne kiseline
h iralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 5-ciklopro pilamino-6 -ciklopropil metoksipiri din-2-karbo ksilne kiseline i (S)-2 -amino-3-ciklopro pil-propion amida (CA N 156077- 93-9) kao p olaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 359.2 [M+H]<+>.
Primer 134
((S)-1-k arbamoil-3 -metil-but il)-amid 5-ciklopro pilamino-6 -cikloprop ilmetoksi-p iridin-2-karbok silne kiselin e
hiralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 5-ciklopro pilamino-6 -ciklopropil metoksipiri din-2-karbo ksilne kise line (Prim er 133 b) i (2S)-2-amino-4 -metil-pent anamida (C AN 687-51-4) kao p olaznih ma terijala, M S (EI): m/e = 361.3 [M+H]<+>.
Primer 135
((S)-1-c iklopropilm etil-2-hidr oksi-2-met il-propil)-a mid 6-cik lopropilm etoksi-5-(3 ,3-difluor- azetidin-1- il)-piridin- 2-karboksi lne kiseline
a) (S)-m etil 2-(terc- butoksikarb onilamino) -3-ciklopro pilpropano at
1 2
U smeš u (S)-2-(te rc-butoksik arbonilamin o)-3-ciklop ropilpropa nske kiseli ne (CAN 89483-06-7, 6.792 g, 30 mmo l) i K2CO3(8.173 g, 59 mmol) u DMF-u (100 mL) dod a se MeJ (10.37 g , 73 mmol) . Reakciona smeša se m eša preko noći na sob noj tempera turi. Posle filtriranja, filtrat se koncentruj e kako se d obija naslo vljeno jedi njenje u vid u žutog ulj a (6.44 g, 89%); MS (EI): m/ e = 266.2 [M Na]<+>.
b) (S)-te rc-butil 1-c iklopropil- 3-hidroksi-3 -metilbutan -2-ilkarbam at
U rastv or (S)-metil 2-(terc-bu toksikarbon ilamino)-3- ciklopropil propanoata (0.972 g, 4 mmol ) u THF-u (20 mL) do da se rastv or MeMgB r u dietil et ru (3 M, 3.34 mL, 10 mmol) na 0°C. Do bijena sme ša se meša na 0°C 3 h. Zatim j oj se doda voda. Sm eša se razbla ži sa etil acetatom (20 mL) i slanim ras tvorom (20 mL). Orga nski sloj se ispere sa s lanim rastv orom (20 mL) pon ovo, osuši preko anhid rovanog na trijum sulf ata i koncen truje kako se dobija na slovljeno jedinjen je u vidu be le čvrste su pstance (0.8 g, 82%); MS (EI): m /e = 266.2 [M+Na]<+>.
c) (S)-3 -amino-4-ci klopropil-2 -metil-buta n-2-ol
Rastvor (S)-terc-bu til 1-ciklop ropil-3-hid roksi-3-me tilbutan-2-il karbamata (0.8 g, 3 mmol) u etil aceta tu se zasiti sa hidrohlo ridom (10 mL) i meš a se 1 h na sobnoj tem peraturi. Nakon r azblaženja sa vodom ( 20 mL), slo jevi se razd voje i vode na faza se i spere sa etil acetatom (20 mL) . Zatim se s a 1N NaOH podešava pH = 8~9 i izvrši se ek strakcija sa metilen hl oridom (3
1
x 20 mL ). Spojeni organski slo j se osuši p reko anhid rovanog nat rijum sulfa ta i koncent ruje kako se dobij a naslovljen o jedinjenj e u vidu žut og ulja (0.3 g, 64%); M S (EI): m/e = 144.2 [M Na]<+>. d) ((S) -1-cikloprop ilmetil-2-h idroksi-2-m etil-propil) -amid 6-ci klopropilm etoksi-5-(3, 3-difluorazetidin -1-il)-piridi n-2-karbok silne kiselin e
hiralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i (S)-3-amino -4-ciklopro pil-2-metil- butan-2-ola kao pola znih mater ijala, MS (EI): m/e = 410.2 [M+H]<+>.
Primer 136
((S)-1-k arbamoil-2 -cikloprop iletil)-amid 6-cikl opropilme toksi-5-(tet rahidro-fu ran-3-il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem smeše 6-(ciklopr opilmetoksi )-5-(tetrahi drofuran-3- il)-piridin-2 -karboksiln e kiseline i 6-(ci klopropilmetoksi )-5-(tetrahid rofuran-2-i l)-piridin-2 -karboksiln e kiseline ( smeše iz Pr imera 114 d ) i (S)-2-amino-3 -ciklopropi l-propionam ida (CAN 156077-93 -9) kao pola znih mater ijala, MS (E I): m/e = 374.2 [M H]<+>.
Primer 137
(2-hidro ksi-cikloh eksil)-amid 6-ciklopr opilmetoks i-5-(3,3-dif luor-azetid in-1-il)-pir idin-2-karbok silne kiselin e
1 4
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i 2-amino-c ikloheksano la (CAN 6850-38-0) k ao polaznih materijala , MS (EI): m /e = 382.2 [M+H]<+>.
Primer 138
[(S)-2-c iklopropil- 1-(5-metil- [1,2,4]oksa diazol-3-il) -etil]-amid 6-ciklop ropilmetok si-5-(3,3-difluor- azetidin-1- il)-piridin- 2-karboksi lne kiseline
hiralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu or-azetidin -1-il)-piridi n-2-karbok silne kiseli ne (Primer 69 b) i (S)-2-ci klopropil-1 -(5-metil-[1 ,2,4]oksadi azol-3-il)-et ilamina ( Primer 38e) kao polaznih materija la, MS (EI) : m/e = 434.2 [M+H]<+>.
Primer 139
((S)-1-c iklopropilm etil-2-hidr oksi-2-met ilpropil)-a mid 5-cik lopropil-6- ciklopropi lmetoksipiridin- 2-karboksi lne kiselin e
hiralan
1
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (P rimer 42 a ) i (S)-3-am ino-4-cikl opropil-2-metil-bu tan-2-ola (P rimer 135 c) kao pola znih materij ala, MS (E I): m/e = 359.2 [M+H]<+>.
Primer 140
((S)-1-k arbamoil-3 -metilbuti l)-amid 6 -(3-hlor-fe nil)-5-(3,3- difluor-aze tidin-1-il)-p iridin-2-karbok silne kiselin e
a) 6-(3-h lor-fenil)-5 -(3,3-diflu or-azetidin- 1-il)-piridin -2-karboksi lne kiseline
Metil e star 6-hlor- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboksi lne kiselin e (Primer 69 a, 0.3 g, 1.15 m mol), 1,1 ’-bis(difenil fosfino)fero cen-paladij um(II)dihlo rid metilen hloridni komplek s (CAN 72287-26-4, 47 mg, 0.058 mmol) i cezijum ka rbonat (CA N 534-17- 8, 0.56 g, 1.72 mm ol) se dod aju u rastvo r 3-hlorfen ilborne kise line (CAN 63503-60-6 , 0.27 g, 1.72 mmol) u vodi ( 20 mL) i D MF-u (10 m L). Smeša se meša 48 h na 100°C . Reakciono j smeši se p odesi pH = 3 i ek strahuje se sa metilen hloridom (3 x 20 m L). Organsk i slojevi s e spoje, os uše preko natrijum sulfata i k oncentruju kako se do bija sirovi proizvod ( 110 mg, 30 %); MS (E I): 325.0 [M+H]<+>.
b) ((S) -1-karbamo il-3-metil-b util)-amid 6-(3-hlor- fenil)-5-(3,3 -difluor-az etidin-1-il)- piridin-2-karboks ilne kiseline
hiralan
1
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- (3,3-difluor -azetidin-1 -il)-piridin- 2-karboksil ne kiseli ne i ( 2S)-2-amin o-4-metilpentana mida (CAN 687-51-4) kao polazni h materijala , MS (EI): m/e = 437.2 [M+H]<+>.
Primer 141
(2-hidro ksi-1,1-dim etiletil)-am id 6-cik lopropilm etoksi-5-(te trahidro-f uran-3-il)-p iridin-2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem smeše 6-(ciklopr opilmetoksi )-5-(tetrahi drofuran-3- il)-piridin-2 -karboksiln e kiseline i 6-(ci klopropilmetoksi )-5-(tetrahid rofuran-2-i l)-piridin-2 -karboksiln e kiseline (smeša iz Primera 114 d) i 2-amino-2 -metil-1-pr opanola (C AN 124-68 -5) kao po laznih ma terijala, MS (EI): m/e = 335.1 [M+H]<+>.
Primer 142
((S)-1-k arbamoil-3 -metil-but il)-amid 5 -cikloprop il-6-(2-met oksi-etoksi )-piridin-2-karbok silne kiselin e
a) 5-bro m-6-(2-met oksietoksi) -piridin-2-k arboksilna k iselina
NaH (2.26 g, 66 m mol) je, u porcijama, dodat rastv oru 2-meto ksietanola (30 mL). Smeša j e mešana 30 min na sobnoj tem peraturi. Z atim, doda se metil estar 5-br om-6-hlorpiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 9 c , 3 g, 12 mm ol) i reakc iona smeša se zagreva na 100°C preko n oći. Smeša se doda u vodu i ekst rahuje sa e til acetatom (30 mL). pH vodeno g sloja se podesi n a 2 dodatk om 1N hlor ovodonične kiseline i nastala sme ša se ekstra huje sa etil acetatom (3 x 50 mL). Spoje ni organsk i ekstrakti s e isperu tri puta sa sla nim rastvo rom, osuše (natrijum sulfat) i upare. Sir ovo naslov ljeno jedin jenje (2.48 g, žute čv rste supsta nce) je ko rišćeno u sledećem reakciono m koraku b ez prethodn og prečišća vanja; MS (EI): m/e 276.0 [M+H ]<+>.
1
b) metil estar 5-bro m-6-(2-me toksietoksi) -piridin-2-k arboksilne kiseline
Rastvor 5-brom-6-( 2-metoksie toksi)-pirid in-2-karbok silne kiseli ne (2.48 g, 9 mmol), jodomet ana (2.55 g , 18 mmol ) i natrijum karbonata (0.106 g, 9 mmol) u DMF-u (30 mL) je mešan p reko noći n a sobnoj tem peraturi. R eakciona s meša je sip ana u vodu i ekstrahov ana sa etil acetatom (3 x 50 m L). Spojeni organski e kstrakti su i sprani tri p uta sa slanim rastvorom , osušeni (natrijum sulfat) i u pareni. Ost atak je preč išćen hrom atografijom na koloni ( silika gel, 50 g, 30% etil acet at u petrol etru) kako s e dobija na slovljeno je dinjenje (1.7 g, 6 mm ol, 65 %) u vidu žute čvrste su pstance ; M S (EI): m /e 290.0 [M+ H]<+>.
c) metil estar 5-cikl opropil-6-( 2-metoksiet oksi)-piridi n-2-karbok silne kiselin e
U atm osferi azo ta, rastvor metil e stra 5-brom -6-(2-met oksietoksi)- piridin-2-karboks ilne kiseline (0.2 g, 0.7 mmol), cik lopropilbo rne kiseline (CAN 411235-57-9, 81 mg, 0.9 mmol), paladijum acetata (CA N 3375-31-3, 8 mg, 0.037 mm ol), tricikl oheksilfosfi na (CAN 2622-14 -2, 0.021 g , 0.07 mmo l) i kalijum fosfata (0.54 g, 0.20 mmol) u to luenu (20 m L) i vodi (1 mL) je zagrevan na 110°C 48 h. Reakc iona smeša je koncen trovana pod sniženim p ritiskom, rastvore na u vodi ekstrahovan a sa etil a cetatom (3 x 30 mL ), isprana s a slanim r astvorom, osušena (natrijum sulfat) i up arena do su vog. Ostat ak je prečiš ćen hroma tografijom na koloni (silika g el, 10 g, 5% etil aceta t u petrol e tru) kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.16 g, 1 mmol, 93%) u vidu žutog ulja; MS (EI): m /e 252.2 [M H]<+>.
d) 5-cik lopropil-6-( 2-metoksie toksi)-pirid in-2-karbok silna kiselin a
1
Rastvor metil estra 5-ciklopr opil-6-(2-m etoksietoks i)-piridin-2 -karboksiln e kiseline (0.16 g, 0.6 mmol) i natrijum hidroksida (31 mg, 0.7 mmol) u etanolu (40 mL) je za grevan na 90°C u toku 2 h. R eakciona sm eša je upa rena, rastvo rena u vod i i ekstraho vana sa etil acetatom (30 mL) . pH voden og sloja je podešen na 2 dodatkom 1N hloro vodonične kiseline, na stali talog je sakup ljen filtrac ijom i osuš en in vacuo kako bi se dobilo na slovljeno je dinjenje (0.11 g, 0.5 mmol; 73%) u vidu žutog ulja; MS: m/e = 238.1 [M+ H]<+>.
e) ((S)-1 -karbamoil -3-metil-bu til)-amid 5 -ciklopropi l-6-(2-meto ksi-etoksi)- piridin-2-ka rboksilne kiseline
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(2-me toksi-etoksi )-piridin-2- karboksilne kiseline i (2S)-2-am ino-4-metil -pentanami da (CAN 687-51- 4) kao pola znih materij ala, MS (E I): m/e = 350.2 [M+H]<+>.
Primer 143
((R)-2-c iklopropil- 2-hidroksi -propil)-am id 7,7-dim etil-5,6,7, 8-tetrahidr o-hinolin-2 -karbok silne kiselin e
a) 7,7-d imetil-5,6,7 ,8-tetrahidr o-1H-hinoli n-2-on
1
Rastvor 3,3-dimetil cikloheksan ona (10 g, 71.3 mmol ) i metil pr opiolata (11.5 g, 136 mmol) u amonijaku (390 ml, 2.73 mol) se zagreva i meša u au toklavu na 140°C u t oku 16 h. Autokla v se ohladi do tempera ture sredine i reakciona smeša se p renese u 1 L-ski balon okruglog dna i up ari se in va cuo kako n astaje čvrs ta supstanc a kao ostata k, koji se p rečisti gra dijentnom hromato grafijom n a silici sa etil aceta tom u hep tanu na ko ji način n astaje 7.0 g (55%) naslovlj enog jedinj enja u vidu bezbojno g ulja; LC- MS (UV p ovršina isp od pika /E IC) 85%, 178.1228 (M+H)<+>.
b) 7,7-d imetil-5,6,7 ,8-tetrahid ro-hinolin-2 -il estar tri fluor-metan sulfonske k iseline
7,7-Dim etil-5,6,7,8 -tetrahidro- 1H-hinolin- 2-on (2.0 g, 11.3 m mol) se r astvori u CH2Cl2(50 ml). Po sle dodava nja trietilam ina (1.37 g , 1.89 mL, 13.5 mmo l) smeša se ohladi na -45°C u z mešanje. Polako se dodaje tri fluormetans ulfonski an hidrid (4.78 g, 2.86 mL, 16.9 mmol) t okom perio da od 10 m in na -50 d o -45°C. S meša se m eša 15 min na ovoj tem peraturi. Ukloni se kupatilo za hlađenje i reakciona smeša se m eša u toku 1h na sobn oj tempera turi; doda na led (50 mL) i m eša se 5 min nakon dod avanja 20 mL 15% ra stvora NaO H. Faze se razdvoje i vodena faza se eks trahuje sa C H2Cl2(2 x 30 mL). O rganski sl ojevi se sje dine, isperu sa 15%-NaOH ( 2 x 20mL), osuše sa N a2SO4i kon centruju in vacuo. Do bijeno ulje svetlo-smeđ e boje se prečisti gradijentn om hromato grafijom na silici sa et il acetatom u heptanu na koji nač in nastaje 3.3 g (94%) naslov ljenog jed injenja u v idu bezbojn og ulja; LC -MS (UV površina i spod pika /EIC) 100%, 310.0722 (M+H)<+>.
c) metil estar 7,7-d imetil-5,6,7 ,8-tetrahidr o-hinolin-2 -karboksiln e kiseline
7,7-dim etil-5,6,7,8- tetrahidro-h inolin-2-il estar trifluo rmetansulfo nske kiseli ne (3.1 g, 10.0 mm ol) se ras tvori u met anolu (45 mL) i etil acetatu (45 mL). Dod aju se PdC l2(dppf)-CH2Cl2adukt (311 mg, 381 μ mol) i trieti lamin (1.52 g, 2.1 mL , 15.0 mmo l) i smeša se meša u autoklav u na 110°C sa pritisk om CO od 70 bara u t oku 24 h. R astvarači s e upare kak o nastaje
1
crveno- smeđi uljas ti ostatak k oji se preč išćava grad ijentnom h romatograf ijom na sil ici sa etil acetatom u heptanu . Hromatog rafijom se dobija 1.9 g (86%) nas lovljenog j edinjenja u vidu bele čvrste su pstance; L C-MS (UV površina isp od pika /E IC) 100%, 220.1335 (M H)<+>.
d) 7,7-d imetil-5,6,7 ,8-tetrahidr o-hinolin-2 -karboksiln a kiselina
Metil es tar 7,7-dim etil-5,6,7,8 -tetrahidro-h inolin-2-ka rboksilne k iseline (1.88 g, 8.57 mmol) s e rastvori u THF-u (30 mL) i vod i (10 mL). Doda se lit ijum hidrok sid monoh idrat (616 mg, 25.7 mmol) i meša se n a sobnoj te mperaturi i reakciona smeša se meša na te mperaturi refluksa u toku 1h. Smeša se o hladi zakis eli sa 2N H Cl do pH = 5 i ekstrah uje sa etil acetatom. Organsk e faze se sp oje, osuše sa Na2SO4i koncentruj u in vacuo. Ostatak se meša sa etil acetatom (5 mL) na 40°C; d oda se n-he ptan (10 m L) i mešanj e se nastav lja na sobn oj temperat uri još 30 min. Ta log se filtri ra i osuši ka ko nastaje 1.7 g (96% ) naslovljen og jedinjen ja u vidu b ele čvrste supstanc e ; MS (ISP ): m/e 206.1 [M+H]<+>.
e) ((R)-2 -cikloprop il-2-hidroks i-propil)-am id 7,7-dim etil-5,6,7, 8-tetrahidro -hinolin-2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, kori šćenjem 7, 7-dimetil-5,6,7,8-t etrahidro-h inolin-2-ka rboksilne kiseline i ( αR )- α-(amino metil)- α-m etil-ciklopropanm etanola (C AN 912454 -48-9) kao polaznih m aterijala, L C-MS (UV površina i spod pika /EIC) 99.3%, 303.2078 (M+H)<+>.
Primer 144
7,7-dim etil-N-(2-(5 -metil-1,2, 4-oksadiaz ol-3-il)prop an-2-il)-5, 6,7,8-tetrah idrohinoli n-2-karbok samid
1 1
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, kori šćenjem 7, 7-dimetil-5,6,7,8-t etrahidro-h inolin-2-ka rboksilne kiseline ( Primer 143 d) i α, α,5-trim etil-1,2,4-oksadiaz ol-3-metan amina (CA N 1153831 -97-0) kao polaznih m aterijala, L C-MS (UV površina ispod pi ka /EIC) 100%, 329.1977 (M+H)<+>.
Primer 145
N-(1-hid roksi-2-m etilpropan -2-il)-7,7-d imetil-5,6,7 ,8-tetrahid rohinolin-2 -karboksa mid
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, kori šćenjem 7, 7-dimetil-5,6,7,8-t etrahidro-h inolin-2-ka rboksilne k iseline (Pri mer 143 d) i 2-amino -2-metil-1- propanola (CAN 124-68-5) k ao polazn ih materija la, LC-MS (UV pov ršina ispod pika /EIC ) 99.7%, 277.1910 (M+H)<+>.
Primer 146
((S)-2-c iklopropil- 1-tiazol-2-i l-etil)-amid 6-ciklop ropilmetok si-5-(3,3-d ifluor-azet idin-1-il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i (S)-2-ciklop ropil-1-tiaz ol-2-il-etila mina (Prim er 59 b) ka o polaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 435.1 [M+H]<+>.
1 2
Primer 147
(piridin -2-ilmetil)- amid 6-ci klopropilm etoksi-5-(3 ,3-difluor- azetidin-1- il)-piridin- 2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i piridin-2 -il-metilam ina (CAN 3731-51-9 ) kao pol aznih mate rijala, MS (EI): m/e = 375.2 [M+H]<+>.
Primer 148
(2-hidro ksi-1,1-dim etiletil)-am id 6-cik lopropilme toksi-5-(3,3 -difluor-a zetidin-1-il )-piridin-2-karbo ksilne kise line
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i 2-amino-2 -metil-1-pr opanola (C AN 124-68 -5) kao po laznih ma terijala, MS (EI): m/e = 356.2 [M+H]<+>.
Primer 149
[6-ciklo propilmeto ksi-5-(3,3- difluor-aze tidin-1-il)- piridin-2-il ]-((S)-2-hid roksimetil -pirolidi n-1-il)-met anon
1
hiral an
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridi n-2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i (S)-1-pirolid in-2-il-met anola (CAN 23356-96-9) kao p olaznih ma terijala, MS (EI): m/e = 368.2 [M+H]<+>.
Primer 150
((S)-1-k arbamoil-3 -metilbuti l)-amid 6- ciklopropi lmetoksi-5- (3-hidroks i-oksetan-3 -il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
a) 6-cik lopropilmet oksi-5-(3-h idroksi-oks etan-3-il)-p iridin-2-kar boksilna kis elina
U atmos feri azota, u kapima se doda n-Bu Li (3.23 mL , 5.6 mmol ) u rastvor 5 -brom-6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilne k iseline (Pri mer 9 d, 1.1g, 4.0 mm ol) u THF-u (50 mL) na -78°C i meša se 1 h na ovo j temperatu ri. Zatim se dodaje ras tvor okseta n-3-ona (CA N 6704-31-0, 0.73 g, 10 m mol) u TH F-u (5 mL ) na -78°C . Reakciona smeša se meša 1 h na sobnoj tempera turi i zatim se dodat v odeni rastv or NH4Cl. pH se pode si na 2 sa konc. HCl. Smeša se ekstrahu je sa etil ac etatom (3 x 50 mL), o rganski sloj evi se kom binuju, ispe ru slanim r astvorom (2 x 50 mL) i osuše preko Na2SO4. Rastva rač se uklo ni pod sniž enim pritisk om i sirovi proizvod se preči sti hromato grafijom pr eko silika g ela korišće njem petrol etar/etil ac etat = 1/1 k ako bi se dobilo n aslovljeno jedinjenje (0.13 g, 30.8%) u vid u žute čvr ste supstanc e ; MS (E I): m/e = 266.1 [M H]<+>.
b) ((S)- 1-karbamoi l-3-metil-b util)-amid 6 -ciklopropi lmetoksi-5- (3-hidroksi -oksetan-3- il)-pirdin-2-karbo ksilne kisel ine
1 4
hiralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3-hidrok si-oksetan- 3-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e i (2S)-2 -amino-4-metil-pe ntanamida (CAN 687- 51-4) kao p olaznih mat erijala, MS (EI): m/e = 378.2 [M+ H]<+>. Primer 151
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-(3-hlo r-fenil)-5- (tetrahidro -furan-3-il)-pirid in-2-karbo ksilne kise line
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- (tetrahidro- furan-3-il)- piridin-2-ka rboksilne kiseline (P rimer 101 f) i α, α,5 -trimetil-1,2,4-ok sadiazol-3- metanamin a (CAN 1153831-97-0 ) kao polaz nih materij ala, MS (E I): m/e = 427.1 [M H]<+>.
Primer 152
[2-(2-m etoksi-etok si)-1,1-dim etil-etil]-am id 6- (3-hlor-fen il)-5-(3,3-d ifluor-azet idin-1-il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
1
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- (3,3-difluor -azetidin-1 -il)-piridin- 2-karboksil ne kiseline (Primer 140 a) i 2-(2 -metoksietoksi)- 1,1-dimetil- etilamina (C AN 947723-29-7) kao polaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 454.1 [M+H]<+>.
Primer 153
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 5-ciklop ropil-6-(2- metoksi-eto ksi)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(2-me toksietoksi) -piridin-2-k arboksilne kiseline (Primer 142 d) i α, α,5-trim etil-1,2,4-oksadiaz ol-3-metan amina (CA N 1153831 -97-0) kao polaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 361.1 [M+H]<+>.
Primer 154
(1,1-dim etil-3-mor folin-4-il-p ropil)-ami d 5-ciklop ropil-6-cik lopropilme toksi-pirid in-2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (P rimer 42 a) i 1,1-dim etil-3-mor folin-4-ilpropilam ina (Prime r 35 d) kao polaznih m aterijala, M S (EI): m/e = 388.3 [M H]<+>.
Primer 155
((S)-1-k arbamoil-3 -metil-but il)-amid 5 -cikloprop il-6-(4-fluo r-benzil)-p iridin-2-karbok silne kiselin e
a) 5-bro m-6-metil-p iridin-2-ka rbonitril
1
NaCN ( 4 g, 82 m mol) se do da u rastvo r 3-brom-6 -fluor-2-me til-piridina (4 g, 21 mmol) u DMSO (100 mL). Sm eša se meš a 2 h na 100°C, doda u H2O (100 mL) i eks trahuje sa etil acet atom (2 x 100mL). Or ganski sloj evi se osuš e preko Na2SO4, konce ntruju i pr ečiste fleš hromato grafijom na koloni (sil ika gel, 10 g, eluirajuć i sa 10% eti l acetatom u petrol etru ) kako se dobija n aslovljeno jedinjenje ( 0.6 g, 15% ) u vidu be le čvrste su pstance ; M S (EI): m/ e = 197.0 [M+H]<+>.
b) 5-cik lopropil-6-m etil-piridin -2-karboni tril
5-Brom- 6-metil-pir idin-2-karb onitril (0.5 g, 2.5 m mol), ciklo propilborna kiselina (CAN:411235-57-9 ,0.36 g, 4 mmol), Pd2(dba)3(CA N:411235- 57-9,0.1 g, 0.2mmol), xantphos (CAN:161265-03-8 ,0.15 g, 0.26mmol) i C s2CO3(1.1 g, 3 mmo l) se suspen duju u 1,4 -dioksanu (30 mL ) u atmosfe ri azota. S meša se me ša 12 h na 110°C, fil trira, konce ntruje pod sniženim pritiskom i prečisti hromatogra fijom na k oloni (silika gel, 5 g, e luirajući sa 10% etil a cetatom u petrol et ru) kako se dobija nas lovljeno jed injenje (0.3 g, 75%) u vidu žute č vrste supsta nce ; MS (EI): m/ e = 159.2 [M H]<+>.
c) 5-cik lopropil-6-m etil-1-oksi -piridin-2-k arbonitril
Smeša 5 -ciklopropi l-6-metil-p iridin-2-kar bonitrila (0.2 g, 1.3 m mol) i m-C PBA (0.5 g, 3 mm ol) u CH2C l2(10 mL) se meša 12 sati na 60 °C. Posle h lađenja do temperatur e sredine, smeša s e filtrira, ko ncentruje p od sniženim pritiskom i prečisti h romatografi jom na kol oni (silika gel, 3 g , eluirajući sa 50% etil acetatom u petrol etru ) kako se d obija naslov ljeno jedin jenje (0.2 g, 91%) u vidu žute čvrste sups tance ; MS (EI): m/e = 175.0 [M+ H]<+>.
d) 5-cik lopropil-6-h idroksimet il-piridin-2- karbonitril
1
Anhidrid trifluorsi rćetne kise line (CAN 457-25-0, 1 mL) je dodat ra stvoru 5-ciklopro pil-6-metil- 1-oksipirid in-2-karbon itrila (0.2 g , 1.1 mmol ) u CH2Cl2(10 mL). R eakciona smeša s e meša 12 h na temp eraturi sred ine i zatim , podeli iz među 6N N aOH aq. ( 10 mL) i CH2Cl2(10 mL). V odena faza se nekolik o puta ispe re sa CH2C l2i spojene organske f rakcije se osuše pr eko Na2SO4i koncent ruju pod sn iženim prit iskom. Ost atak se preč isti hromat ografijom na kolo ni (silika g el, 3 g, e luirajući sa 1% meta nolom u m etilen hlor idu) kako se dobija naslovlj eno jedinjen je (0.1 g, 50%) u vidu žutog ulja; MS (EI): m /e = 175.2 [M+H]<+>.
e) 6-bro m-metil-5-c iklopropil- piridin-2-ka rbonitril
Rastvor 5-cikloprop il-6-hidrok simetil-piri din-2-karbo nitrila (0.1 g, 0.6 mm ol), CBr4(0.8 g, 1.2 mmol), P Ph3(0.3 g, 1.2 mmol) u THF-u (10 mL) je m ešan 12 h n a 40°C. Ra stvarač je uklonjen pod sniže nim pritisk om i sirov i proizvod prečišćen fleš hromat ografijom na koloni (silika g el, 3 g, e luirajući sa 25% etil acetatom u petrol et ru) kako s e dobija na slovljeno jedinjen je (0.1 g, 74 %) u vidu žute čvrste supstance ; MS (EI): m /e = 236.9 [M+H]<+>.
f) 5-cikl opropil-6-( 4-fluor-ben zil)-piridin- 2-karbonitr il
Smeša 6 -brom-met il-5-ciklopr opil-piridin -2-karbonit rila (0.1 g, 0.4 mmol) , 4-fluorbenzilbo rne kiselin e (CAN 1765-93-1, 0.1 g, 0.7 mm ol), Pd(dpp f)Cl2(CAN 95464-05- 4, 50 mg, 0.068 m mol), Cs2C O3(0.2 g, 0.6 mmol) u 1.4-diok sanu (10 m L) je meša na 12 h na 110°C u atmosfe ri azota. Sm eša se prof iltrira, konc entruje i pr ečisti fleš h romatograf ijom na kol oni (silika
1
gel, 3 g , eluirajući sa 25% etil acetatom u petrol etru ) kako se d obija naslo vljeno jedin jenje (80 mg, 75% ) u vidu žu te čvrste su pstance ; M S (EI): m/e = 253.2 [M H]<+>.
g) 5-cik lopropil-6-( 4-fluor-ben zil)-piridin- 2-karboksi lna kiselina
Rastvor 5-ciklopro pil-6-(4-flu or-benzil)-p iridin-2-kar bonitrila (0.08 g, 0.3 mmol) i NaOH ( 0.05 g, 1.2 mmol) u H2O (10 mL ) je mešan 2 sata na 90°C. pH s e podesi na 3 sa 1M HCl. Sm eša se eks trahuje sa etil acetatom (3 x 10 m L), osuši preko Na2S O4, koncen truje pod sniženim pritiskom i prečisti hromatogra fijom na ko loni kako se dobija n aslovljeno jedinjenje (0.06 g, 70%) u vid u žute čvrst e supstance ; MS (EI): m/e = 272.1 [M+H]<+>.
h) ((S) -1-karbamo il-3-metil-b util)-amid 5-ciklopro pil-6-(4-flu or-benzil)- piridin-2-ka rboksilne kiseline
h iralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(4-flu or-benzil)-p iridin-2-kar boksilne ki seline i (2S )-2-amino-4 -metil-pen tanamida (C AN 687-51-4) ka o polaznih materijala, MS (EI): m /e = 384.2 [ M+H]<+>.
Primer 156
(1-metil -1-tiazol-2 -iletil)-ami d 6-(3-hlo r-fenil)-5-( 3,3-difluor- azetidin-1 -il)-piridin- 2-karbok silne kiselin e
1
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- (3,3-difluor -azetidin-1 -il)-piridin- 2-karboksil ne kiseline (Primer 140 a) i α, α- dimetil-2-tiazolme tanamina ( CAN 1082393-38-1) k ao polaznih materijala, MS (EI): m /e = 449.1 [M+H]<+>.
Primer 157
[(S)-2-c iklopropil- 1-(2-metok si-etoksim etil)-etil]-am id 6-cik lopropilme toksi-5-(3,3 -difluorazetidin -1-il)-pirid in-2-karbo ksilne kise line
a) (S)-te rc-butil 1-c iklopropil-3 -hidroksipr opan-2-ilka rbamat
NaBH4(1.5 g, 39 mmol) s e dodaje, deo po d eo, rastvor u (S)-meti l 2-(tercbutoksik arbonilami no)-3-ciklo propilpropa noata (Prim er 135 a, 3.15 g, 13 mmol) u M eOH (30 mL) na sobnoj tem peraturi. Sm eša se meš a na sobno j temperatu ri 2 h. Dod aje se H2O (50 mL) i formira se beli talo g. Talog se sakuplja f iltracijom i osuši kako se dobija naslovljeni proizvod (1.84 g, 66%) u vid u bele čvrs te supstanc e, koja je u sledećem k oraku koriš ćena bez pr ethodnog prečišća vanja; MS (EI): m/e = 238.1 [M+N a]<+>.
b) (S)-te rc-butil 1-c iklopropil-3 -(2-metoks ietoksi)pro pan-2-ilkarb amat
NaH (70%, 0.504 g, 15 mm ol) se doda je, deo po deo, rastv oru (S)-ter c-butil 1-ciklopro pil-3-hidro ksipropan-2 -ilkarbama ta (1.6 g, 7.5 mmol) u THF-u (30 mL), n a sobnoj tempera turi. Smeša je mešana na sobnoj temperatu ri 20 min. Dodat je 1 -brom-2-m etoksietan (2.07 g, 15 mmol) i mešanje je nastavljen o 2 h. Reak cija je uga šena pažljiv im dodavan jem H2O
1
(5 mL). Posle upar avanja rast varača, ost atak je razb lažen sa et il acetatom (20 mL) i H2O (20 mL). Or ganski sloj je ispran sa slanim ras tvorom (20 mL), osuše n preko Na2SO4i ukon centrisan kako bi se dobio naslovljeni proizvod k ao žuto ul je (1.01 g, 50%); MS (EI): m/e = 296.2 [M+Na]<+>.
c) (S)-1 -ciklopropi l-3-(2-meto ksietoksi)p ropan-2-am in
(S)-terc -butil 1-cikl opropil-3-( 2-metoksiet oksi)propan -2-ilkarbam at (1.01 g , 4 mmol) je rastvo ren u HCl / etil aceta tu (10 mL) i mešano je na sobn oj temperat uri 30 min . Zatim je reakcion a smeša ko ncentrovan a kako se d obio ostatak , koji je ra stvoren u H2O (10 mL) i onda je ispran s a etil acetat om (2 x 10 mL). pH vo denog sloja se podesi n a 9~10 sa 5N rastvor om NaOH. Posle ek strakcije s a etil aceta tom (3 x 20 mL), sp ojeni organ ski slojevi se isperu sa slanim rastvor om (50 mL ), osuše pr eko Na2SO4i koncen truju kako se dobija naslovljeni proizvod (0.072 g , 11%) u vi du žutog ul ja; MS (EI) : m/e = 174.2 [M+Na]<+>.
d) [(S) -2-ciklopro pil-1-(2-me toksietoksi metil)-etil]- amid 6-ci klopropilm etoksi-5-(3, 3-difluorazetidin -1-il)-piridi n-2-karbok silne kiselin e
h iralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) and (S)-2-ci klopropil-1 -(2-metoksi -etoksimeti l)-etilamin as polazni h materijal a, MS (EI ): m/e = 440.1 [M H]<+>.
1 1
Primer 158
((S)-1-k arbamoil-3 -metilbuti l)-amid 5- (3,3-difluo r-azetidin- 1-il)-6-(2-m etoksi-etok si)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
a) metil estar 5-(3, 3-difluoraze tidin-1-il)- 6-(2-metoks ietoksi)-pir idin-2-karb oksilne kise line
U atm osferi azo ta, smeša metil es tra 5-brom -6-(2-met oksietoksi)- piridin-2-karboks ilne kiselin e (Primer 142 b, 0.42 g , 1.45 mmo l), 3,3-diflu orazetidin hidrohlorid a (0.22 g, 1.74 mm ol), tris(di benzilidena ceton)dipal adijuma (C AN 51364 -51-3, 27 m g, 0.03 mm ol), (R)-(+)-2,2’ -bis(difenilf osfino)-1,1 ’-binaftila (CAN 76189-55-4, 36 mg, 0.06 mmol) i cezijum karbona ta (1.4 g, 4.35 mmo l) u toluen u (50 mL) je mešan a na 110°C preko no ći. Posle uparava nja rastvara ča, ostatak se podeli i zmeđu vod e (30 mL) i etil acetat a (30 mL) i vodena faza se ekstrahuje sa etil ace tatom (2 x 30 mL). S pojene org anske faze se isperu sa slanim rastvor om (30 mL) , osuše pre ko anhidrov anog natrij um sulfata , filtriraju i koncentruj u kako se dobija o statak koji se prečišća va hromato grafijom n a koloni (s ilika gel, 8 g, 15% eti l acetat u petrol et ru) na koji način se do bija naslov ljeno jedinj enje (0.3 g , 68%) kao bela čvrsta materija; MS (EI) : m/e = 303.1 [M+H]<+>.
b) 5-(3,3 -difluor-az etidin-1-il)- 6-(2-metok si-etoksi)-p iridin-2-kar boksilna ki selina
Rastvor metil estra 5- (3,3-difluor azetidin-1-i l)-6-(2-met oksietoksi)- piridin-2-karboks ilne kiselin e (0.3 g, 1 mmol) i liti jum hidrok sid monohi drata (0.25 g, 6 mmol ) u THF / H2O (30 mL) je m ešan na s obnoj temp eraturi 3 h . Nakon u klanjanja o rganskog r astvarača, vodena faza je ekstrahovan a sa etil acetatom (20 mL) i zatim, zakiseljena sa 6N
1 2
hlorovo doničnom k iselinom d o pH 2 kak o se obrazu je talog ko ji se sakup lja filtracijo m i osuši pod sniž enim pritis kom da bi se dobilo c iljno jedinj enje (0.24 g , 84%) u v idu čvrste supstance beličaste boje, koje se u slede ćem korak u koristi di rektno, bez prethodno g prečišćav anja; MS (EI): m/ e = 289.1 [M H]<+>.
c) ((S)-1 -karbamoil -3-metilbut il)-amid 5 -(3,3-diflu or-azetidin-1 -il)-6-(2-m etoksi-etoks i)-piridin-2 -karboksiln e kiseline
hira lan
Naslovlj eno jedinj enje je sin tetisano a nalogno P rimeru 1, korišćenjem 5-(3,3-difluora zetidin-1-il) -6-(2-meto ksietoksi)-p iridin-2-kar boksilne k iseline i ( 2S)-2-amin o-4-metilpentana mida (CAN 687-51-4) kao polazni h materijala , MS (EI): m/e = 401.1 [M+H]<+>.
Primer 159
(2-hidro ksi-1,1-dim etil-etil)-a mid 5-cik lopropilam ino-6-cikl opropilme toksi-piridi n-2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 5-ciklopro pilamino-6 -ciklopropil metoksipiri din-2-karbo ksilne kise line (Prime r 133 b) i 2 -amino-2-metil-1- propanola ( CAN 124-68-5) kao po laznih mat erijala, MS (EI): m/e = 401.1 [M+ H]<+>.
Primer 160
1
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-ciklop ropilmetok si-5-(1-hid roksiciklobu til)-piridin -2-karboks ilne kiselin e
a) 6-cik lopropilmet oksi-5-(1-h idroksi-cikl obutil)-pirid in-2-karbo ksilna kisel ina
U atmos feri azota, u kapima se doda BuL i (0.58 mL, 0.89 mmo l) rastvoru 5 -brom-6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilne kiseline (Pr imer 9 d, 0.2g, 0.74 mmol) u T HF-u (20 mL) na -78°C. Reak ciona sme ša se meša 1 h na -78°C zatim, u o vaj rastvor se doda cik lobutanon (CAN 1191-95-3, 1.11 mL, 1.47 mmol) u THF-u (3 mL) na -78 °C. Reakcio na smeša s e ostavlja da se za zagreva do temperatur e sredine i meša se 1 h . Reakcion oj smeši se zatim dod a NH4Cl i pH se p odešsi na 2 dodavanj em 1N HC l. Smeša se ekstrahuje sa etil ace tatom (3 x 10 mL); organsk i slojevi se spoje, isp eru sa sla nim rastvo rom (2 x 10 mL) i osuše prek o NaSO4. Rastvara č se uklon i pod sniže nim pritisk om i sirovi proizvod s e koristi u sledećem k oraku bez prethodn og prečišć avanja; MS (EI): m/e = 264.1 [M+ H]<+>.
b) [1-me til-1-(5-me til-[1,2,4]ok sadiazol-3 -il)-etil]-am id 6-ciklo propilmeto ksi-5-(1-hid roksiciklobut il)-piridin-2 -karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(1-hidrok si-ciklobut il)-piridin-2 -karboksiln e kiseline i α, α,5-trim etil-1,2,4-oksadiaz ol-3-metan amina (CA N 1153831 -97-0) kao polaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 387.2 [M+H]<+>.
Primer 161
((S)-1-k arbamoil-2 -cikloprop il-etil)-ami d 5-ciklop ropil-6-(2- metoksi-et oksi)-pirid in-2-karbok silne kiselin e
1 4
hira lan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(2-me toksietoksi) -piridin-2-k arboksilne kiseline (P rimer 142 d) i (S)-2- amino-3-ci klopropilpropion amida (CAN 156077-93-9) kao po laznih mate rijala, MS (EI): m/e = 348.1 [M+H ]<+>.
Primer 162
((S)-1-k arbamoil-2 -cikloprop il-etil)-ami d 5-[bis-( 2,2,2-triflu or-etil)-am ino]-6-ciklopro pilmetoks i-piridin-2- karboksiln e kiseline
a) me til estar 5-(bis(2,2 ,2-trifluore til)amino)-6 -(cikloprop ilmetoksi)- piridin-2-ka rboksilne kiseline
U atmo sferi azota , rastvor metil estr a 5-brom-6 -(cikloprop ilmetoksi)- piridin-2-karboks ilne kiselin e (Primer 114 a, 1 g , 3.5 mmo l), bis(2,2, 2-trifluoreti l)amina (1.90 g, 10 mmol), (6)-2,2’-bi s(difenilfos fino)-1,1’-b inaftalena (CAN 98327-87-8, 0.435 g, 1 mmol), tris(dibe nzilidenace ton)dipalad ijuma (CAN 51364-51 -3, 0.32 g, 0.35 mmol ) i cezijum karbonata (CAN 534-17-8, 3.4 g, 10 mm ol) u tolue nu (50 mL ) reaguje pr eko noći n a 110°C. R eakciona smeša je koncentro vana pod sn iženim prit iskom, rastv orena u vo di ekstraho vana sa etil acetatom (50 mL) , vodeni slo j je podeše n na pH 2 s a conc. HC l, zatim eks trahovan sa etil acetat om (3 x 50
1
mL), is pran sa sla nim rastvo rom (2 x 50 mL), o sušen prek o Na2SO4i ukoncent risan pod sniženim pritiskom . Ostatak je prečišćen hromatogra fijom na k oloni (silik a gel, 10 g , 20% etil acetat u petrol etru ) kako se do bija naslov ljeno jedinj enje (0.5 g , 29.7%) u vidu žutog ulja; MS: m/e = 387.1 [M+H]<+>.
b) 5-[bis -(2,2,2-trif luor-etil)-am ino]-6-cik lopropilmet oksi-piridin -2-karboks ilna kiselina
Rastvor metil estr a 5-(bis(2,2 ,2-trifluore til)amino)-6 -(cikloprop ilmetoksi)- piridin-2-karboks ilne kiselin e (60 mg, 0.16 mmol) i natrijum h idroksida ( 9 mg, 0.23 mmol) u et anolu (20 mL) rea guje 2 h n a 90°C. Re akciona sm eša se konc entruje pod sniženim pritiskom, rastvori u vodi i e kstrahuje s a etil aceta tom (10 m L). pH vo denog sloja se podesi na 2 doda tkom 1N hlorovo donične kis eline; voden i sloj se ek strahuje sa etil acetato m (3 x 10 m L), ispere sa slanim rastvor om (2 x 10 mL), osuši preko Na2S O4i upari do suva (0.03 g, sirovo ). Sirovi pr oizvod je korišćen u sledećem koraku be z prethodno g prečišćav anja; MS: m /e = 373.1 [M+H]<+>.
c) ((S)-1 -karbamoil -2-ciklopro piletil)-ami d 5-[bis-( 2,2,2-triflu or-etil)-amin o]-6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilne k iseline
hiralan
1
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano anal ogno Prime ru 1, koriš ćenjem 5-[b is-(2,2,2-trifluore til)-amino]- 6-cikloprop ilmetoksi-p iridin-2-ka rboksilne kiseline i (S)-2 -amino-3-ciklopro pil-propion amida (CA N 156077- 93-9) kao p olaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 483.1 [M+H]<+>.
Primer 163
[(S)-2-c iklopropil- 1-(5-metil- [1,2,4]oksa diazol-3-il) -etil]-amid 5-ciklopr opil-6-ciklopro pilmetoks i-piridin-2- karboksiln e kiseline
h iralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (P rimer 42 a ) i (S)-2-ci klopropil-1 -(5-metil-[1,2,4]o ksadiazol-3 -il)-etilamin a (Primer 38 e) kao p olaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 383.2 [M+H]<+>.
Primer 164
[(S)-2-c iklopropil- 1-(5-metil- [1,2,4]oksa diazol-3-il) -etil]-amid 6-(3-hlor -fenil)-5-(3 ,3-difluor- azetidin-1- il)-piridin- 2-karboksi lne kiseline
hiralan
1
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem 6-(3-hlorfenil)-5- (3,3-difluor -azetidin-1 -il)-piridin- 2-karboksil ne kiselin e (Primer 140 a) i (S)-2-ciklopro pil-1-(5-me til-[1,2,4]o ksadiazol-3 -il)-etilamin a (Primer 38 e) kao polaznih m aterijala, MS (EI) : m/e = 474.1 [M+H]<+>.
Primer 165
(1-etil-1 -metilkarb amoil-prop il)-amid 5-[bis-(2,2 ,2-trifluor- etil)-amino ]-6-ciklopro pilmetoks i-piridin-2- karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano anal ogno Prime ru 1, koriš ćenjem 5-[b is-(2,2,2-tufluore til)-amino]- 6-cikloprop ilmetoksi-p iridin-2-ka rboksilne ki seline (Prim er 162 b) i 2-amino-2-etil-N -metil-butir amida (Prim er 70 b) ka o polaznih materijala, MS (EI): m /e = 499.2 [M+H]<+>.
Primer 166
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 5-ciklop ropil-6-(te trahidro-fu ran-2-ilmetok si)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
a) 5-bro m-6-(tetrah idro-furan-2 -ilmetoksi) -piridin-2-k arboksilna kiselina
1
5-Brom- 6-hlorpikol inska kisel ina (200 mg , 846 μmo l; CAN 959958-25-9) i sprašeni kalijum hidroksid (190 mg, 3.38 mmol ) se pomeš aju sa DM SO (1.93 mL) kako se dobija bezboja n rastvor ko ji se meša 15 min na temperatur i sredine pr e nego što se doda tetr ahidro-2-furanme tanol (130 mg, 123 μ l, 1.27 mm ol, CAN 97-99-4) i mešanje s e nastvalja 1 dan na tempera turi sredine . Reakciona smeša se d oda u smeš u led-vode i 1M NaOH i ekstrahu je se sa tbutilmet il etrom (2 x 25 mL) i ispira sa led-vodom/ slanim rast vorom. Vo dene faze se spoje i zakisele sa led/1N HCl i ekst rahuju se s a izopropil acetatom (2 x 30 mL) . Organski slojevi se isperu s a led-vodom /slanim ras tvorom (2 x 30 mL), o suše sa Na2SO4i konce ntruju in va cuo kako se dobij a naslovljen o jedinjenj e (254 mg, 99%) u vid u ulja svet lo smeđe b oje; MS (E SI): 301.8 [M-H]-.
b) 5-cik lopropil-6-( tetrahidro-f uran-2-ilme toksi)-pirid in-2-karbok silna kiseli na
Paladiju m(II)acetat (1.19 mg, 5.3 μmol) , butilbis(tr iciklo[3.3.1.13,7]dec-l -il)-fosfin (2.85 m g, 7.94 μmo l, CAN 321921-71-5), kalijum cik lopropiltrif luorborat ( 39.6 mg, 267 μmol) i cezijum karbonat ( 259 mg, 794 μmol) se sjedine ka ko se dobi ja čvrsta m aterija. U o vu čvrstu materiju dodaje se degaso van rastv or 5-brom -6-(tetrahi dro-furan-2 -ilmetoksi)- piridin-2-karboks ilne kiselin e (80 mg, 265 μmol) u toluen (2.02 mL) / vodi (224 μ L) kroz če p otvora. Reakcio na smeša s e zagreva na 120°C i meša 20 h. Posle h lađenja do temperatur e sredine reakcion a smeša se razblaži sa vodom (2 m L), doda n a 20 mL le d-vode/slan og rastvora /1 N HCl, ekstrahu je sa izopr opil acetat om (2 x 40 mL) i isp ere sa 20 m L ledene v ode/slanog rastvora.
1
Organsk i slojevi su osušeni sa Na2SO4i ukoncentris ani in vacu o kako se dobija uljas ti ostatak svetlo sm eđe boje k oji je preči šćen prepar ativnom TL C (silika g el, 2.0 mm, DCM/MeO H, 49:1). Naslovlj eno jedinje nje (25 mg , 36%) je izolovano u vidu tečno sti svetlo ž ute boje; M S (ESI): 262.0 [M -H]-.
b) [1- metil-1-(5- metil-[1,2,4 ]oksadiazo l-3-il)-etil]- amid 5-c iklopropil-6 -(tetrahidro -furan-2-ilmetok si)-piridin-2 -karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(tetrah idro-furan- 2-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilne kiseline ( Primer 166 b) i α, α,5 -trimetil-1,2,4-ok sadiazol-3- metanamin a (CAN 1153831-97-0 ) kao polaz nih materij ala, MS (E I): m/e = 387.0 [M H]<+>.
Primer 167
N-(2-cij anopropan -2-il)-5-cik lopropil-6- (cikloprop ilmetoksi)p ikolinamid
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (P rimer 42 a) i 2-amino-2 -metil-prop annitrila, (CAN 19355-69-2 ) kao pola znih mater ijala, LC-M S (UV po vršina isp od pika /E SI) 89%, 300.1702 (M+H)<+>.
Primer 168
(S)-5-ci klopropil-6 -(cikloprop ilmetoksi) -N-(3,3-dim etil-1-(me tilamino)-1 -oksobutan -2-il) pikolina mid
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (P rimer 42 a ) i (2S)-2- amino-N,3,3 -trimetil-
1
butanam ida, (CAN 89226-12-0 ) kao polaz nih materij ala, LC-MS (UV povr šina ispod p ika /ESI) 96%, 360.2272 (M+ H)<+>.
Primer 169
N-(1-am ino-2,3-di metil-1-oks obutan-2-i l)-5-ciklopr opil-6-(cik lopropilme toksi)piko linamid
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (Primer 42 a) i 2-amino-2, 3-dimetilbutanam ida (CAN 40963-14-2 ) kaopolaz nih materija la, LC-MS (UV površ ina ispod p ika /ESI) 96%, 346.2136 (M+ H)<+>.
Primer 170
N-(1-am ino-2-met il-1-oksobu tan-2-il)-5- ciklopropi l-6-(ciklop ropilmetok si)pikolina mid
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (P rimer 42 a) i 2-amin o-2-metilbu tanamida (CAN 59209-90-4 ) kao pola znih mater ijala, LC-M S (UV po vršina isp od pika /E SI) 96%, 332.1982 (M+H)<+>.
Primer 171
5-ciklop ropil-6-(ci klopropilm etoksi)-N- (1-(5-metil- 1,2,4-oksa diazol-3-il) ciklobutil) pikolina mid
1 1
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (P rimer 42 a) i 1-(5-meti l-1,2,4-oks adiazol-3-il)-ciklo butanamin hidrohlorid a (1:1) (CA N 1170897 -28-5) kao p olaznih ma terijala, LC -MS (UV površina ispod pika /ESI) 97.8 %, 369.1914 (M+H)<+>.
Primer 172
(S)-N-(2 -amino-2-o kso-1-feni letil)-5-cikl opropil-6- (ciklopropi lmetoksi)p ikolinamid hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (Primer 42 a) i ( αS)- α-aminobenzena cetamid hi drohlorida (1:1) (CAN 60079-51 -8) kao po laznih mat erijala, LC -MS (UV površina ispod pika /ESI) 98% , 366.1814 (M+H)<+>.
Primer 173
(R)-N-( 2-amino-2- okso-1-fen iletil)-5-cik lopropil-6- (cikloprop ilmetoksi)p ikolinamid
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (Primer 42 a) i ( αR)- α-aminobenzena cetamid hi drohlorida (1:1) (CAN 63291-39 -4) kao po laznih mat erijala, LC -MS (UV površina ispod pika /ESI) 100% , 366.1808 (M+H)<+>.
Primer 174
1 2
(R)-5-ci klopropil-6 -(ciklopro pilmetoksi) -N-(1-hidr oksi-4-met ilpentan-2- il) pikolina mid hirala n
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (Primer 42 a) i (2R )-2-amino- 4-metil-1-pentano la (CAN 53448-09-2) kao polazn ih materija la, LC-MS (UV površ ina ispod p ika /ESI) 100%, 333.2165 (M H)<+>.
Primer 175
5-ciklop ropil-6-(ci klopropilm etoksi)-N- (1-(hidroks imetil)cikl opentil)pik olinamid
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (P rimer 42 a) i 1-amino- ciklopentan metanola (CAN 10316-79-7) kao polaz nih materi jala, LC-M S (UV po vršina ispo d pika /ES I) 100%, 331.2014 (M+H)<+>.
Primer 176
5-ciklop ropil-6-(ci klopropilm etoksi)-N- (2-(3-metil- 1,2,4-oksa diazol-5-il) propan-2-i l) pikolina midinami d
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (Primer 42 a) i α, α,3-trim etil-1,2,4-
1
oksadiaz ol-5-metan amina (CA N 1248289 -21-5) kao polaznih m aterijala, L C-MS (UV površina ispod pi ka /ESI) 100%, 357.1921 (M+H)<+>.
Primer 177
((S)-1-k arbamoil-3 -metil-but il)-amid 5-brom -6-(4-fluor- fenoksi)-p iridin-2-ka rboksilne kiseline
a) ((S)-1 -karbamoil -3-metil-bu til)-amid 5 -brom-6-hlo r-piridin-2 -karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, ko rišćenjem 5 -brom-6-hlorpiko linske kise line (CAN 959958-25- 9) i (2S)-2- amino-4-m etil-pentana mida (CAN 687-51-4) kao p olaznih ma terijala, MS (EI): m/e = 350.0 [M+ H]<+>.
b) (( S)-1-karbam oil-3-meti l-butil)-ami d 5-br om-6-(4-fluo r-fenoksi)- piridin-2-ka rboksilne kiseline
((S)-1-k arbamoil-3- metil-butil) -amid 5-b rom-6-hlor -piridin-2-k arboksilne kiseline (50mg, 143 μmol) je rastvoren u DMF-u (0.5 mL) ka ko se dobio bezbojan rastvor. Do daju se 4-fluorfen ol (19.3 mg , 172 μmo l) i natrijum karbonat (45.6 mg, 430 μmol) i rastvor po staje žut. Reakcio na smeša je mešana na 120°C tok om vikenda , ohlađena do sobne te mperature i sipana u 40 mL vode. Sme ša je ekstr ahovana sa izopropil acetatom ( 2 x 40 mL ), organsk e faze su spojene , osušene sa Na2SO4i u koncentris ane in vacu o. Ostatak j e prečišćen preparativ nom TLC (silika g el, 2.0 mm , izopropil a cetat) kako se dobilo naslovljeno jedinjenje (23 mg, 38 %) u vidu bezbojn og ulja, MS (ESI): m/e = 421.9 [M -H]-.
1 4
Primer 178
N-(1-am ino-2,4-di metil-1-oks opentan-2- il)-5-ciklop ropil-6-(ci klopropilm etoksi)pik olinamid
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (Primer 42 a) i 2-amino-2, 4-dimetilpentana mida (CAN 113509-60-7) kao p olaznih ma terijala, LC -MS (UV površina i spod pika /ESI) 100%, 360.2287 (M+H)<+>.
Primer 179
N-(1-am ino-3,3-di metil-1-oks obutan-2-i l)-5-ciklopr opil-6-(cik lopropilme toksi)piko linamid
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (Primer 42 a) i 2-amino-3, 3-dimetilbutanam id hidrohlo rida (1:1) ( CAN 359844-68-1) kao polaznih m aterijala, L C-MS (UV površina ispod pi ka /ESI) 100%, 346.2113 (M+H)<+>.
Primer 180
(4-karb amoiltetra hidro-piran -4-il)-amid 5-ciklop ropil-6-cik lopropilme toksi-pirid in-2-karbok silne kiselin e
1
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (P rimer 42 a) i 4-aminote trahidro-2H -piran-4-karboks amida (CAN 1183378- 09-7) kao p olaznih ma terijala, MS (EI): m/e = 360.1 [M+ H]<+>. Primer 181
(S)-5-ci klopropil-6 -(cikloprop ilmetoksi) -N-(4-meti l-1-(metilam ino)-1-ok sopentan-2 -il) pikolina mid
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline ( Primer 42 a) i (2S)- 2-amino-N, 4-dimetilpentana mid monoh idrohlorida (CAN 99145-71-8) ka o polaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 360.1 [M+H]<+>.
Primer 182
(S)-5-ci klopropil-6 -(cikloprop ilmetoksi) -N-(4,4-dim etil-1-(me tilamino)-1 -oksopenta n-2-il) pikolina mid
hiralan
1
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (P rimer 42 a ) i (2S)-2- amino-N,4,4 -trimetilpentana mida (CAN 1160161-70-5) kao po laznih mate rijala, MS (EI): m/e = 374.1 [M+H ]<+>. Primer 183
5-ciklop ropil-N-((S )-3,3-dime til-1-(meti lamino)-1-o ksobutan- 2-il)-6-((tet rahidrofur an-2-il) metoksi )pikolinam id
h iralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(tetrah idro-furan- 2-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilne kiseline ( Primer 166 b) i (2S) -2-amino-N,3,3-tr imetil-butan amida, (CA N 89226- 12-0) kao p olaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 390.4 [M+H]<+>.
Primer 184
5-ciklop ropil-N-((S )-4-metil-1 -(metilam ino)-1-okso pentan-2-i l)-6-((tetra hidrofuran -2-il) metoksi )pikolinam id
hiralan
1
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(tetrah idro-furan- 2-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilne kiseline ( Primer 166 b) i (2S) -2-amino-N,4-dim etil-pentan amid mono hidrohlorida (CAN 99145-71-8) k ao polaznih materijala, MS (EI): m/e = 390.0 [M+H]<+>.
Primer 185
5-ciklop ropil-N-((S )-4,4-dime til-1-(meti lamino)-1-o ksopentan -2-il)-6-((te trahidrofu ran-2-il) metoksi )pikolinam id
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(tetrah idro-furan- 2-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilne kiseline ( Primer 166 b) i (2S) -2-amino-N,4,4-tr imetil-penta namida (CA N 1160161-70-5) kao polaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 404.1 [M+H]<+>.
Primer 186
N-((S)-1 -amino-4- metil-1-oks opentan-2- il)-5-ciklop ropil-6-((t etrahidrofu ran-2-il)m etoksi) pikolina mid
hiralan
a) (( S)-1-karbam oil-3-metil -butil)-ami d 5-brom -6-(tetrahi dro-furan-2 -ilmetoksi)- piridin-2-karboks ilne kiseline
1
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, ko rišćenjem 5 -brom-6-(tetrahid ro-furan-2- ilmetoksi)- piridin-2-ka rboksilne k iseline (Pr imer 166 a) i (2S)-2 -amino-4-metil-pe ntanamida (CAN 687- 51-4) kao p olaznih mat erijala, MS (EI): m/e = 416.0 [M+ H]<+>. b) N -((S)-1-am ino-4-metil -1-oksopen tan-2-il)-5-c iklopropil- 6-((tetrahid rofuran-2-il )metoksi) pikolina mid
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 166 b, korišćenje m ((S)-1-karbamo il-3-metil-b util)-amida 5-brom -6-(tetrahid ro-furan-2- ilmetoksi)- piridin-2-ka rboksilne kiseline (Primer 186 a) i kalij um ciklopro piltrifluorbo rata kao po laznih mat erijala, MS (EI): m/e = 376.2 [M+H]<+>.
Primer 187
((S)-1-k arbamoil-3 -metil-but il)-amid 5 -cikloprop il-6-(4-fluo r-fenoksi)- piridin-2-karbok silne kiselin e
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 166 b, korišćenje m ((S)-1-karbamo il-3-metil-b util)-amida 5-brom -6-(4-fluor -fenoksi)-p iridin-2-kar boksilne kiseline (Primer 177 b) i ka lijum ciklop ropiltriflu orborata kao polaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 386.0 [M+H]<+>.
Primer 188
1
((S)-2,2 -dimetil-1- metilkarba moilpropil )-amid 5-brom-6- (tetrahidro -furan-2-il metoksi)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, ko rišćenjem 5 -brom-6-(tetrahid ro-furan-2- ilmetoksi)- piridin-2-ka rboksilne kiseline (P rimer 166 a) i (2S) -2-amino-N,3,3-tr imetil-butan amida, (CA N 89226- 12-0) kao p olaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 428.0 [M+H]<+>.
Primer 189
5-ciklop ropil-N-(1 -(5-metil-1 ,2,4-oksadi azol-3-il)ci klobutil)-6 -(piridin-2- ilmetoksi) pikolina mid
a) 5-bro m-6-(piridin -2-ilmetok si)-piridin-2 -karboksiln a kiselina
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano anal ogno Prim eru 9 d, ko rišćenjem 5 -brom-6-hlorpirid in-2-karbo ksilne kisel ine i 2-piri dinmetanola (CAN 586-98-1) kao polaznih m aterijala, LC-MS (UV površi na ispod pi ka /ESI) 100%, 308.9876 (M+H)<+>.
b) 5-cik lopropil-6-( piridin-2-il metoksi)-pi ridin-2-karb oksilna kis elina
2
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano anal ogno Prime ru 42 a, ko rišćenjem 5 -brom-6-(piridin- 2-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilne kiseline i ciklopropilb orne kiselin e (CAN 411235-57-9) kao p olaznih ma terijala, LC -MS (UV p ovršina ispo d pika /ESI ) 100%, 271.1081 (M+ H)<+>. c) 5-cik lopropil-N- (1-(5-metil -1,2,4-oksa diazol-3-il)c iklobutil)-6 -(piridin-2 -ilmetoksi) pikolina mid
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(piridi n-2-ilmetok si)-piridin- 2-karboksil ne kiseli ne i 1 -(5-metil-1 ,2,4-oksadi azol-3-il)-ciklobut anamin hid rohlorida (1 :1) (CAN 1170897-28 -5) kao pol aznih mater ijala, MS (E I): m/e = 406.2 [M H]<+>.
Primer 190
5-ciklop ropil-N-(c iklopropil( 5-metil-1,2 ,4-oksadiaz ol-3-il)met il)-6-(ciklo propilmeto ksi) pikolina mid
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (Primer 42 a) i ciklopropil -(5-metil-[1,2,4]o ksadiazol-3 -il)-metilam ina (koji se može np r., priprem iti na slič an način k ao (S)-2-ciklopro pil-1-(5-me til-[1,2,4]o ksadiazol-3 -il)-etilamin (Primer 38 e)) kao polaznih m aterijala, MS (EI) : m/e = 369.2 [M+H]<+>.
Primer 191
((R)-1-h idroksime til-1,2-dim etil-propil) -amid 5-ci klopropil-6 -cikloprop ilmetoksi-p iridin-2-karbok silne kiselin e
2 1
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (Primer 42 a) i (R)- 2-amino-2, 3-dimetilbutan-1- ola [CAN 155158-75- 1] kao polaz nih materij ala, MS (EI ): m/e = 333.2 [M+H]<+>.
Primer 192
(S)-6-(3 -hlorfenil)- N-(3,3-dim etil-1-(met ilamino)-1 -oksobutan -2-il)pikoli namid
h iralan
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-piridin karboksiln e kiseline (CAN 863704-38-5) i (2S)-2-a mino-N,3,3 -trimetil-bu tanamida (CAN 89226-12-0) kao polazn ih materijal a, MS (EI): m/e = 360.0 [M+H]<+>.
Primer 193
(S)-6-(3 -hlorfenil)- N-(4,4-dim etil-1-(met ilamino)-1 -oksopenta n-2-il)piko linamid
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno Primer u 1, korišće njem 6-(3-h lorfenil)-2-piridin karboksiln e kiseline (CAN 863704-38-5) i (2S)-2-am ino-N,4,4- trimetil-pen tanamida (CAN 1160161-70- 5) kao pola znih materi jala, MS (E I): m/e = 374.1 [M+H]<+>.
Primer 194
2 2
5-ciklop ropil-6-(ci klopropilm etoksi)-N- (4-hidroksi -2-metilbu tan-2-il)pik olinamid
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (P rimer 42 a ) i 3-amino -3-metil-bu tan-1-ola (CAN 42514-50-1) kao polazn ih materijal a, LC-MS (UV površin a ispod pik a /ESI) 100 %, 319.1 (M+H)<+>.
Primer 195
(S)-5-ci klopropil-N -(3,3-dime til-1-(meti lamino)-1-o ksobutan- 2-il)-6-((tet rahidro-2H -piran-4-il)met oksi)pikoli namid
h iralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(tetrah idro-piran- 4-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilne kiseline (k oja se mož e npr., prip remiti na sličan način kao 5-ciklopro pil-6-(tetra hidrofuran- 2-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilna kiselina (Primer 166 b)) i (2S)-2-am ino-N,3,3-t rimetil-buta namida (C AN 89226 -12-0) kao polaznih materija la, MS (EI) : m/e = 404.3 [M+H]<+>.
Primer 196
(S)-5-ci klopropil-N -(4,4-dime til-1-(meti lamino)-1-o ksopentan -2-il)-6-((te trahidro-2 H-piran-4-il)met oksi)pikoli namid
2
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(tetrah idro-piran- 4-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilne kiseline (k oja se mož e npr., prip remiti na sličan način kao 5-ciklopro pil-6-(tetra hidrofuran- 2-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilna kiselina (Primer 166 b)) i ( 2S)-2-amin o-N,4,4-trim etil-pentan amida (CA N 1160161-70-5) kao polaznih materija la, MS (EI) : m/e = 418.3 [M+H]<+>.
Primer 197
[ciklopr opil-(5-me til-[1,2,4]ok sadiazol-3 -il)-metil]- amid (-)-5 -cikloprop il-6-ciklopro pilmetoks i-piridin-2- karboksiln e kiseline
hiral an
Naslovlj eno jedinje nje se može dobiti hira lnom hrom atografijom od 5-ciklop ropil-N-(ciklopr opil(5-meti l-1,2,4-oksa diazol-3-il) metil)-6-(ci klopropilm etoksi)piko linamida (P rimer 190), M S (EI): m/e = 369.2 [M H]<+>.
Primer 198
[ciklopr opil-(5-me til-[1,2,4]ok sadiazol-3 -il)-metil]- amid (+)- 5-cikloprop il-6-ciklopro pilmetoks i-piridin-2- karboksiln e kiseline
2 4
hiral an
Naslovlj eno jedinje nje se može dobiti hira lnom hrom atografijom od 5-ciklop ropil-N-(ciklopr opil(5-meti l-1,2,4-oksa diazol-3-il) metil)-6-(ci klopropilm etoksi)piko linamida (P rimer 190), M S (EI): m/e = 369.2 [M H]<+>.
Primer 199
5-ciklop ropil-N-(2 -(5-metil-1 ,2,4-oksadi azol-3-il)pr opan-2-il)- 6-(piridin- 2-ilmetoks i) pikolina mid
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(piridi n-2-ilmetok si)-piridin- 2-karboksil ne kiseline (Primer 189 b) i α, α,5-trim etil-1,2,4-oksadiaz ole-3-meta namina (CA N 1153831-97-0) kao polaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 394.2 [M+H]<+>.
Primer 200
(S)-N-(1 -amino-4- metil-1-oks opentan-2- il)-5-ciklop ropil-6-(pi ridin-2-ilm etoksi)pik olinamid hirala n
2
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(piridi n-2-ilmetok si)-piridin- 2-karboksil ne kiseline (Primer 189 b) i ( 2S)-2-amin o-4-metilpentana mida (CAN 687-51-4) kao polazni h materijala , MS (EI): m/e = 383.2 [M+H]<+>.
Primer 201
(S)-5-ci klopropil-N -(3,3-dime til-1-(meti lamino)-1-o ksobutan- 2-il)-6-(pir idin-2-ilme toksi) pikolina mid
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(piridi n-2-ilmetok si)-piridin- 2-karboksil ne kiseline (Primer 189 b) i (2S)-2-ami no-N,3,3-trimetil- butanamida (CAN 89226-12-0) ka o polaznih materijala, MS (EI): m /e = 397.2 [M+H]<+>.
Primer 202
5-Ciklo propil-N-(2 -(5-metil-1 ,2,4-oksad iazol-3-il)p ropan-2-il) -6-((tetrah idro-2H-pi ran-4-il)metok si)pikolina mid
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(tetrah idro-piran- 4-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilne kiseline (k oja se npr. , može pro izvesti na sličan način kao 5-ciklopro pil-6-(tetra hidrofuran- 2-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilna kiselina (Primer 166 b)) i α, α,5-trim etil-1,2,4- oksadiazol- 3-metanam ina (CAN 1153831-97-0) kao polaznih materijala , MS (EI): m /e = 401.2 [M+H]<+>.
Primer 203
(S)-5-ci klopropil-N -(4-metil-1 -(metilam ino)-1-okso pentan-2-i l)-6-((tetra hidro-2H-p iran-4-il)metok si)pikolina mid
2
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(tetrah idro-piran- 4-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilne kiseline (k oja se mož e npr., pro izvesti na sličan način kao 5-ciklopro pil-6-(tetra hidrofuran- 2-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilna kiselina (Primer 166 b)) i ( 2S)-2-amin o-4-metil-p entanamida (CAN 687 -51-4) kao polaznih m aterijala, MS (EI) : m/e = 404.2 [M+H]<+>.
Primer 204
(S)-N-(3 ,3-dimetil- 1-(metilam ino)-1-oks obutan-2-il )-6-fenilpik olinamid
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje se mož e proizvest i analogno Primeru 1, korišćenjem 6-fenilpiridin-2 -karboksiln e kiseline (CAN 39774-28-2) i (2S)-2-a mino-N,3,3 -trimetil-bu tanamida (CAN 89226-12-0) kao polazn ih materijal a, MS (EI): m/e = 326.2 [M+H]<+>.
Primer 205
(S)-N-(4 -metil-1-(m etilamino )-1-oksope ntan-2-il)-6 -fenilpikol inamid
h iralan
Naslovlj eno jedinje nje se mož e proizvest i analogno Primeru 1, korišćenjem 6-fenilpiridin-2 -karboksiln e kiseline (CAN 39774-28-2) i (2S)-2-am ino-4-metil -pentanami da (CAN 687-51- 4) kao pola znih materij ala, MS (E I): m/e = 326.2 [M+H]<+>.
2
Primer 206
5-(3,3-d ifluorazeti din-1-il)-N -((S)-3,3-di metil-1-(m etilamino)- 1-oksobuta n-2-il)-6-((tetrah idrofuran- 2-il)metok si)pikolinam id
hiralan
Naslovlj eno jedin jenje se može sin tetisati d odavanjem 3,3-diflu orazetidin hidrohlo rida (CAN 288315-03-7) ((S)-2 ,2-dimetil- 1-metilkarb amoil-prop il)-amidu 5 -brom-6-(tetrahid ro-furan-2- ilmetoksi)- piridin-2-ka rboksilne k iseline (Pr imer 188) analogno proceduri opisanoj za Primer 69 a, MS (E I): m/e = 441.0 [M+H ]<+>.
Primer 207
2-(6-(cik lopropilm etoksi)-5-(3 ,3-difluora zetidin-1-i l)pikolinam ido)-2-etil butanska k iselina
Naslovlj eno jedin jenje se može np r., sintet isati : i) kuplova njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu or-azetidin -1-il)-piridi n-2-karbok silne kiselin e (Primer 69 b) sa metil e strom 2-am ino-2-etil-b uterne kis eline (CAN 70974-26 -4) analog no Primeru 1; i ii) saponifi kacijom es tarske grup e analogno uslovima o pisanim za Primer 48 e), MS (E I): m/e = 396.1 [M -H]-.
Primer 208
(S)-6-(c iklopropilm etoksi)-5- (3,3-difluor azetidin-1 -il)-N-(3,3- dimetil-1-(m etilamino )-1-oksobut an-2-il)pik olinamid
2
hiralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i (2S)-2-a mino-N,3,3 -trimetil-bu tanamida ( CAN 89226-12-0) kao polaznih materijala, MS (EI): m/e = 411.4 [M+H]<+>.
Primer 209
(S)-6-(c iklopropilm etoksi)-5- (3,3-difluor azetidin-1 -il)-N-(4,4- dimetil-1-(m etilamino )-1-oksopen tan-2-il)pi kolinamid
h iralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i (2S)-2-a mino-N,4,4 -trimetil-pe ntanamida (CAN 1160161-70-5 ) kao pola znih mater ijala, MS (EI): m/ e = 425.0 [M H]<+>.
Primer 210
(S)-6-(3 -fluorfenil) -N-(4-meti l-1-(metila mino)-1-ok sopentan-2 -il)pikolin amid
2
h iralan
Naslovlj eno jedinje nje se mo že proizves ti analogno Primeru 1, korišćen jem 6-(3-fluor-fen il)-piridin- 2-karboksil ne kiselin e (CAN 887982-40-3) i ( 2S)-2-amin o-4-metilpentana mida (CAN 687-51-4) kao polazn ih materija la, LC-MS (UV površ ina ispod p ika /ESI) 100%, 344.1768 (M H)<+>.
Primer 211
(S)-N-(4 -metil-1-(m etilamino )-1-oksope ntan-2-il)-6 -(3-(trifluo rmetil)feni l)pikolinam id h iralan
Naslovlj eno jedinje nje se mo že proizves ti analogno Primeru 1, korišćen jem 6-(3-trifluorm etilfenil)-p iridin-2-kar boksilne kiseline ( CAN 887982-06-1) i (2S)-2 -amino-4-metilpen tanamida ( CAN 687- 51-4) kao polaznih m aterijala, L CMS (UV površina i spod pika /ESI) 99.5%, 394.1734 (M+H)<+>.
Primer 212
(S)-6-(3 -hlor-4-flu orfenil)-N- (4-metil-1- (metilamin o)-1-oksop entan-2-il)p ikolinami d hiralan
Naslovlj eno jedinje nje se može proizvesti analogno P rimeru 1, k orišćenjem 6-(3-hlor-4-fluorf enil)-piridin -2-karboks ilne kise line (CA N 1261922-29-5) i (2S)-2 -amino-4-
21
metilpen tanamida ( CAN 687- 51-4) kao polaznih m aterijala, L CMS (UV površina i spod pika /ESI) 97.8%, 378.1376 (M+H)<+>.
Primer 213
(S)-N-(3 ,3-dimetil- 1-(metilam ino)-1-oks obutan-2-il )-6-(3-fluo rfenil)piko linamid
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje se mo že proizves ti analogno Primeru 1, korišćen jem 6-(3-fluor-fen il)-piridin- 2-karboksil ne kiseline (CAN 887982-40-3) i (2S)-2- amino-N,3,3 -trimetilbutanam ida (CAN 89226-12-0 ) kao polaz nih materij ala, LC-MS (UV povr šina ispod p ika /ESI) 99.1%, 344.1774 (M H)<+>.
Primer 214
(S)-N-(3 ,3-dimetil- 1-(metilami no)-1-oksob utan-2-il)- 6-(3-(trifluo rmetil)feni l)-pikolinam id hir alan
Naslovlj eno jedinje nje se mo že proizves ti analogno Primeru 1, korišćen jem 6-(3-trifluorm etilfenil)-p iridin-2-kar boksilne k iseline (C AN 887982-06-1) i (2S)-2-ami no-N,3,3-trimetil- butanamida (CAN 89226-12-0) k ao polazn ih materijal a, LC-MS (UV površ ina ispod pika /ES I) 99.0%, 394.1735 (M H)<+>.
Primer 215
(S)-N-(3 ,3-dimetil- 1-(metilam ino)-1-oks obutan-2-il )-6-(3-meto ksifenil)pi kolinamid
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje se mo že proizves ti analogno Primeru 1, korišćen jem 6-(3-metoksi -fenil)-pirid in-2-karbok silne kiseli ne (CAN 887982-11-8 ) i (2S)-2- amino-N,3,3 -trimetilbutanam ida (CAN 89226-12-0 ) kao polaz nih materij ala, LC-MS (UV povr šina ispod p ika /ESI) 99.1%, 356.1961 (M H)<+>.
Primer 216
(S)-6-(3 -hlor-4-flu orfenil)-N- (3,3-dimeti l-1-(metila mino)-1-ok sobutan-2- il)pikolina mid hir alan
Naslovlj eno jedinje nje se može proizvesti analogno P rimeru 1, k orišćenjem 6-(3-hlor-4-fluorf enil)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (CAN 1261922-29-5 ) i (2S)-2- amino-N,3,3 -trimetilbutanam ida (CAN 89226-12-0 ) kao polaz nih materij ala, LC-MS (UV povr šina ispod p ika /ESI) 98.4%, 378.1372 (M H)<+>.
Primer 217
(S)-5-ci klopropil-6 -(cikloprop ilmetoksi) -N-(2,2,2-t rifluor-1-(p iridin-3-il) etil)-pikoli namid hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (P rimer 42 a ) i (S)-2,2,2 -trifluor-1- piridin-3-il-etilam ina (CAN 336105-46- 5) kao polaz nih materij ala, MS (EI ): m/e = 392.2 [M+H]<+>.
Primer 218
(R)-5-ci klopropil-6 -(ciklopro pilmetoksi) -N-(2,2,2-t rifluor-1-(p iridin-3-il )etil)-pikol inamid hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetok sipiridin-2- karboksilne kiseline (P rimer 42 a ) i (R)-2,2,2 -trifluor-1- piridin-3-il-etilam ina (CAN 1212813-98 -3) kao pol aznih mater ijala, MS (E I): m/e = 392.2 [M+H ]<+>.
Primer 219
[ciklopr opil-(5-me til-[1,2,4]ok sadiazol-3 -il)-metil]- amid 5-c iklopropil- 6-(tetrahid ro-piran-4-ilmeto ksi)-piridi n-2-karbok silne kisel ine
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(tetrah idro-piran- 4-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilne kiseline (k oja se npr. , može pro izvesti na sličan način kao 5-ciklopro pil-6-(tetra hidrofuran- 2-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilna kiselina (Primer 166 b)) i ciklopropi l-(5-metil-[ 1,2,4]oksad iazol-3-il)-m etilamina (koji se n pr., može proizves ti na slič an način kao (S)-2 -ciklopropi l-1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-il )-etilamin (Primer 38 e)) kao p olaznih ma terijala, M S (EI): m/e = 413.1 [M H]<+>.
Primer 220
metil e star 2-({5- [bis-(2,2,2- trifluor-et il)-amino]- 6-cikloprop ilmetoksi- piridin-2-k arbonil}-amino)- 2-etil-bute rne kiselin e
21
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano anal ogno Prime ru 1, koriš ćenjem 5-[b is-(2,2,2-trifluor- etil)-amino ]-6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilne k iseline (Pri mer 162 b) i metil 2-amino-2 -etilbutano at hidrohlor ida (CAN 92398-54-4 ) kao polaz nih materij ala, MS (E I): m/e = 500.1 [M H]<+>.
Primer 221
[ciklopr opil-(5-me til-[1,2,4]ok sadiazol-3 -il)-metil]- amid 6-ci klopropilm etoksi-5-(3 ,3-difluor- azetidin-1- il)-piridin- 2-karboksi lne kiseline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i ciklopro pil-(5-meti l-[1,2,4]oks adiazol-3-il )-metilamin a (koji se npr., može proizvesti na sličan način k ao (S)-2-c iklopropil- 1-(5-metil- [1,2,4]oksad iazol-3-il)- etilamin ( Primer 38 e)) kao polaznih materijala , MS (EI): m /e = 420.0 [M+H]<+>.
Primer 222
((S)-2-c iklopropil- 1-dimetilka rbamoilet il)-amid 5- ciklopropi l-6-ciklopr opilmetoks i-piridin-2-karbo ksilne kise line
hir alan
a) (S)-te rc-butil 3-c iklopropil-1 -(dimetilam ino)-1-oks opropan-2- ilkarbamat
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, kor išćenjem (S )-2-(tercbutoksik arbonilami no)-3-ciklo propilpropa nske kise line (CAN 89483-06-7) i di metilamin hidrohlo rida kao po laznih mate rijala. MS (EI): m/e = 256.3 [M]<+>.
b) (S)-2 -amino-3-ci klopropil-N ,N-dimetilp ropanamid hidrohlorid
h iralan
4M rast vor HCl u d ioksanu (4.68 mL, 18.7 mmol) je dodat rast voru (S)-ter c-butil 3-ciklopro pil-1-(dime tilamino)-1 -oksopropa n-2-ilkarba mata (1.2 g , 4.68 mmo l) u etanolu (10 mL). Posle 16 h mešanja na tempera turi sredine , rastvarač se uklanja p od sniženim pritiskom . Zaostala čvrsta m aterija je p omešana sa dietil etrom (10 mL), profiltriran a, isprana sa dietil etr om (3 x 5 mL) i o sušena tok om 3 h in v acuo na 40 °C kako se dobilo nasl ovljeno jed injenje u v idu čvrste supstanc e beličaste boje (820 m g, 91%). M S (EI): m/ e = 157.1 [M H]<+>.
c) ((S)-2 -cikloprop il-1-dimetil karbamoil-e til)-amid 5 -ciklopropi l-6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42 a) i (S)-2- amino-3-ci klopropil-N,N-dim etilpropan amid hidroh lorida kao polaznih m aterijala, L C-MS (UV površina i spod pika /ESI) 100%, 372.2278 (M+H)<+>.
21
Primer 223
(2,2,2-tr ifluor-1-pi ridin-2-ilet il)-amid 5-cikloprop il-6-(tetra hidro-piran -4-ilmetok si)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(tetrah idro-piran- 4-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilne kiseline ( koja se np r., može proizvesti slično n ačinu kao 5-ciklopro pil-6-(tetra hidrofuran- 2-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilna kiselina (Primer 166 b)) i 2,2,2-triflu or-1-(pirid in-2-il)etan amina (CA N 503173 -14-6) kao polaznih materija la, MS (EI) : m/e = 436.1 [M+H]<+>.
Primer 224
(2,2,2-tr ifluor-1-pi ridin-2-ilet il)-amid 6-ciklop ropilmetok si-5-(3,3-d ifluor-azet idin-1-il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i 2,2,2-tri fluor-1-(pir idin-2-il)eta namina (C AN 503173-14-6) kao polaznih materijala, MS (EI): m/e = 443.1 [M+H]<+>.
Primer 225
((-)-met ilkarbamo il-fenil-met il)-amid 5 -cikloprop il-6-ciklop ropilmetok si-piridin-2 -karbok silne kiselin e
21
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42a) i ( α R)- α-amino -N-metilbenzena cetamid hid rohlorida ( 1:1) (CAN 97549-10-5 ) kao polaz nih materija la. Tokom sinteze se javlja r acemizacija i proiz vod se izo luje hiraln om hroma tografijom na Chiral pak AD, korišćen jem heptan /20% etano la kao elu enta. Izoluj e se (-)-ena ntiomer. L C-MS (UV površina ispod pi ka /ESI) 100%, 380.1968 (M+H)<+>,
Primer 226
((+)-dim etilkarbam oil-fenil-m etil)-amid 5-ciklop ropil-6-cik lopropilme toksi-pirid in-2-karbok silne kiselin e
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42 a) i ( αR)- α -amino-N,N -dimetilbenzena cetamid hid rohlorida ( 1:1) (CAN 129157-29 -5) kao pol aznih mater ijala. Toko m sinteze se javlja racemizac ija i proiz vod se izol uje hiralnom hromatog rafijom na Reprosil C hiral NR, korišćen jem heptan /20% etano la kao elue nta. Izolova n je (+)-en antiomer. L C-MS (UV površina ispod pi ka /ESI) 100%, 394.2120 (M+H)<+>,
Primer 227
((-)-dim etilkarbam oil-fenil-m etil)-amid 5-ciklopr opil-6-ciklo propilmeto ksi-piridin -2-karbok silne kiselin e
21
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline ( Primer 42a ) id ( αR)- α -amino-N,N -dimetilbenzena cetamid hid rohlorida ( 1:1) (CAN 129157-29 -5) kao pol aznih mater ijala. Toko m sinteze se javlja racemizac ija i proiz vod se izol uje hiralnom hromatog rafijom na Reprosil C hiral NR, korišćen jem heptan /20% etano la kao elu enta. Izoluj e se (-)-ena ntiomer. L C-MS (UV površina ispod pi ka /ESI) 100%, 394.2126 (M+H)<+>,
Primer 228
((S)-3,3 -dimetil-1- metilkarba moilbutil)- amid 6-c iklopropilm etoksi-5-t rifluormeti l-piridin-2-karbo ksilne kise line
h iralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-trifluorm etilpiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 113 d) i (2S) -2-amino-N,4,4-tr imetil-penta namida (CA N 1160161-70-5) kao polaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 402.1 [M+H]<+>.
Primer 229
[ciklopr opil-(5-me til-[1,2,4]ok sadiazol-3 -il)-metil]- amid 6-ci klopropilm etoksi-5-trifluor metil-pirid in-2-karbo ksilne kise line
21
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-trifluorm etilpiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 113 d) i ciklo propil-(5-metil-[1 ,2,4]oksadi azol-3-il)-m etilamina ( koji se npr. , može proi zvesti na sl ičan način k ao (S)-2-ciklopro pil-1-(5-me til-[1,2,4]o ksadiazol-3 -il)-etilamin (Primer 38 e)) kao polaznih m aterijala, MS (EI) : m/e = 397.0 [M+H]<+>.
Primer 230
((S)-3,3 -dimetil-1- metilkarba moil-butil) -amid 6-( tetrahidro- piran-4-ilm etoksi)-5-trifluor metil-pirid in-2-karbo ksilne kise line
hir alan
a) 6-hl or-5-(tufluo rmetil)piko linska kisel ina
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano ana logno proce duri koja j e opisana za Primer 125 b), korišćenjem metil 6-hl or-5-(trifluo rmetil)piko linata (Prim er 113 c) k ao polazne materije. MS (EI) : m/e = 223.9 [M-H]-.
b) 6-((t etrahidro-2H -piran-4-il )metoksi)-5 -(trifluorm etil)pikolins ka kiselina
21
6-hlor-5 -(trifluorme til)pikolins ka kiselina (330 mg, 1.46 mmo l) i sprašen i kalijum hidroksi d (328 mg , 5.85 mmo l) su rastv oreni u DM SO (9 mL ). Rastvor j e mešan 15 min. na tempera turi sredine . Doda se (tetrahidro- 2H-piran-4 -il)metanol (170 mg, 170 μL, 1.46 mmol; CAN 14774-37-9) . Smeša se meša u to ku 1 dana na temp. sredine, do da preko s meše led voda/sla ni rastvor/1 N HCl (75 mL) i ek strahuje sa EtOAc (2 x 150 mL) . Spojeni ek strakti se isperu s a ledena vo da/slanim rastvorom (75 mL), o sušene prek o Na2SO4. Rastvarač se ukloni pod sniž enim pritis kom da bi se dobilo n aslovljeno j edinjenje u vidu čvrst e supstance sive boje (385 mg , 86%), koj e se u slede ćem korak u koristi be z prethodno g prečišćav anja. MS: 304.0 [M-H]-.
c) ((S)- 3,3-dimetil -1-metilkarb amoilbutil )-amid 6-(t etrahidro-p iran-4-ilmet oksi)-5-trif luormetilpiridin-2 -karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 6-((t etrahidro-2H-pira n-4-il)meto ksi)-5-(triflu ormetil)pik olinske kiseline i (2S)-2- amino-N,4,4 -trimetilpentana mida (CAN 1160161-70-5) kao po laznih mate rijala, MS (EI): m/e = 446.4 [M+H ]<+>. Primer 231
((S)-1-d imetilkarb amoil-3-m etilbutil)-am id 5-cikl opropil-6-c iklopropil metoksi-pir idin-2-karbok silne kiselin e
h iralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline ( Primer 42a ) i (2S)-2-a mino-N,N,4 -trimetil-
22
pentana mid hidroh lorida (1:1 ) (CAN 207595-81-1 ) kao pol aznih mate rijala, LC- MS (UV površina ispod pika /ESI) 100% , 374.2240 (M+H)<+>.
Primer 232
[ciklopr opil-(5-me til-[1,2,4]ok sadiazol-3 -il)-metil]- amid 6-( 3-hlor-4-fl uor-fenil)-p iridin-2-karbok silne kiselin e
a) [ciklo propil-(5-m etil-[1,2,4] oksadiazol- 3-il)-metil] -amid 6-br om-piridin -2-karboksi lne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje se mož e proizvesti analogno Primeru 1, korišćenjem 6-brom-2-piridin karboksiln e kiseline (CAN 21190-87-4) i ciklopropil -(5-metil-[l ,2,4]oksadi azol-3-il)-metilam ina (koji s e, npr., mo že proizve sti na slič an način k ao (S)-2-ci klopropil-1 -(5-metil-[1,2,4]o ksadiazol-3 -il)-etilamin (Primer 38e)) kao p olaznih ma terijala, L C-MS (UV površina ispod pi ka /ESI) 97 %, 337.0289 (M+H)<+>.
b) [cik lopropil-(5 -metil-[1,2, 4]oksadiazo l-3-il)-met il]-amid 6 -(3-hlor-4- fluor-fenil)- piridin-2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedinj enje se mo že proizve sti analog no Primeru 177b, ko rišćenjem [ciklopr opil-(5-met il-[1,2,4]ok sadiazol-3-i l)-metil]-am ida 6-brom -piridin-2- karboksilne kiseline (Primer 232a) i B -(3-hlor-4 -fluorfenil)- borone kis eline (CA N 144432- 85-9) kao polaznih materija la, MS (EI) : m/e = 387.1 [M+H]<+>.
Primer 233
metil es tar 2-{[5-c iklopropil- 6-(tetrahid ro-furan-2 -ilmetoksi) -piridin-2- karbonil]-a mino}-2-etil-but erne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(tetrah idro-furan- 2-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilne kiseline (P rimer 166 b) i metil 2 -amino-2-etilbutan oat hidroh lorida (CA N 92398-54-4) kao p olaznih ma terijala, M S (EI): m/e = 391.3 [M+H]<+>.
Primer 234
((S)-3,3 -dimetil-1- metilkarba moil-butil) -amid 6- ciklopropi lmetoksi-5 -(6-oksa-1- aza-spiro [3.3]hep t-1-il)-piri din-2-karb oksilne kis eline
h iralan
a) meti l estar 6- ciklopropil metoksi-5-( 6-oksa-1-az a-spiro[3.3 ]hept-1-il)- piridin-2-ka rboksilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno proced uri koja je opisana za Primer 32 a), koriš ćenjem me til estra 5-b rom-6-(cik lopropilmet oksi)-piridi n-2-karboks ilne kiselin e (Primer 9 d) i 6-oksa-1-a zaspiro[3.3 ]heptana, oksalatne soli (CAN 1359655- 43-8) kao polaznih materija la. MS (EI) : m/e = 305.0 [M+H]<+>.
b) 6-cik lopropilmet oksi-5-(6-o ksa-1-aza-s piro[3.3]he pt-1-il)-piri din-2-karbo ksilna kisel ina
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano ana logno proce duri koja j e opisana za Primer 125 b) , korišćenj em metil estra 6-c iklopropilm etoksi-5-(6 -oksa-1-aza -spiro[3.3]h ept-1-il)-piridin-2 -karboksiln e kiseline k ao polazno g materijal a. MS (EI): m/e = 289.0 [M-H]-.
c) ((S)-3 ,3-dimetil- 1-metilkarb amoil-butil )-amid 6-c iklopropilm etoksi-5-(6 -oksa-1-aza -spiro[3.3]hept-1-il) -piridin-2-k arboksilne kiseline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-(ciklopr opilmetoksi )-5-(6-oksa -1-azaspiro [3.3]heptan -1-il)pikoli nska kiseli ne i (2S) -2-amino-N,4,4-tr imetil-penta namida (CA N 1160161-70-5) kao polaznih m aterijala. M S (EI): m/ e = 431.1 [M+H]<+>.
Primer 235
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-ciklop ropilmeto ksi-5-(6-ok sa-1-azaspiro[3.3]hept-1-il )-piridin-2- karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-(ciklopr opilmetoksi )-5-(6-oksa -1-azaspiro [3.3]heptan -1-il)pikoli nske kiselin e (Primer 234 b) i α, α,5-tr imetil-1,2,4 -oksadiazo l-3-metanam ina (CAN 1153831- 97-0) kao polaznih m aterijala. MS (EI) : m/e = 414.1 [M+H]<+>.
Primer 236
22
[ciklopr opil-(5-me til-[1,2,4]ok sadiazol-3 -il)-metil]- amid 6-c iklopropilm etoksi-5-( 6-oksa-1-aza-spir o[3.3]hept -1-il)-pirid in-2-karbo ksilne kisel ine
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-(ciklopr opilmetoksi )-5-(6-oksa -1-azaspiro [3.3]heptan -1-il)pikoli nske kiselin e (Primer 234 b) i ciklopro pil-(5-meti l-[1,2,4]oks adiazol-3-il )-metilamin a (koji se npr., može proizvesti na sličan način k ao (S)-2-c iklopropil- 1-(5-metil- [1,2,4]oksad iazol-3-il)- etilamin ( Primer 38 e)) kao polaznih materijala . MS (EI): m /e = 426.0 [M+H]<+>.
Primer 237
((R)-2,2 ,2-trifluor- 1-piridin-3 -il-etil)-am id 6-cik lopropilme toksi-5-(3,3 -difluor-a zetidin-1-il)-pirid in-2-karbo ksilne kise line
hiralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiseline (Primer 69 b) i (R)-2,2,2-tri fluor-1-piri din-3-il-etil amina (CA N 1212813 -98-3) kao polaznih materijala. MS (EI): m/e = 443.1 [M+H]<+>.
Primer 238
metil e star 2-et il-2-{[6-(tet rahidro-pi ran-4-ilme toksi)-5-tri fluormetil- piridin-2-k arbonil]-amino}- buterne ki seline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 6-((t etrahidro-2H-pira n-4-il)meto ksi)-5-(triflu ormetil)pik olinske ki seline (Prim er 230 b) i metil 2 -amino-2-etilbutan oat hidroh lorida (CA N 92398-54-4) kao p olaznih ma terijala, M S (EI): m/e = 433.5 [M+H]<+>.
Primer 239
metil estar ( S)-2-[(5-ci klopropil-6 -cikloprop ilmetoksi-p iridin-2-ka rbonil)-am ino]-3,3-dimetil- buterne ki seline
h iralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42 a) i metil estra 3-met il-L-valin hidrohlo rida (1:1) ( CAN 63038 -27-7) kao polaznih m aterijala, M S (ESI) 361.3 (M+H)<+>.
Primer 240
((-)-2,2, 2-trifluor-1 -piridin-2- il-etil)-ami d 5-ciklop ropil-6-cik lopropilm etoksi-pirid in-2-karbok silne kiselin e
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42a) i α-(trifluo rmetil)-2-piridinm etanamina (CAN 503173-14-6) k ao polaznih materijala . Proizvod je izolovan hiralnom
22
hromato grafijom na Reprosil C hiral NR k orišćenjem heptan/20% etanola k ao eluenta. Izoluje se (S)-(-)-e nantiomer. LC-MS (U V površina ispod pika /ESI) 100% , 392.1950 (M+H)<+>;
Primer 241
[(-)-1-(5 -metil-[1,2 ,4]oksadiaz ol-3-il)-eti l]-amid 5- ciklopropi l-6-ciklopr opilmetoks i-piridin-2-karbo ksilne kise line
h iralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline ( Primer 42a ) i α,5-dim etil-1,2,4-ok sadiazol-3-metan amina (CA N 1153834 -40-2) kao polaznih materijala. Proizvod j e izolovan hiralnom hromato grafijom n a Chiralpak AD korišć enjem hept an/20% eta nola kao el uenta. Izolu je se (-)-enantiom er. LC-MS (UV povr šina ispod p ika /ESI) 98.1%, 343.1767 (M+H)<+>,
Primer 242
[(+)-3-m etil-1-(5-m etil-[1,2,4] oksadiazol -3-il)-butil ]-amid 5- ciklopropil -6-ciklopro pilmetoks i-piridin-2- karboksiln e kiseline
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42a) i 5-me til- α-(2-me tilpropil)-1,2,4-ok sadiazol-3- metanamin a (CAN 1155538-06- 9) kao po laznih mat erijala. Pr oizvod je izolovan hiralnom hromatogr afijom na Chiralpak AD korišć enjem hep tan/8% eta nola kao eluenta. Izoluje se (+)-enanti omer. LC-M S (UV p ovršina isp od pika /E SI) 100%, 385.2234 (M+H)<+>,
Primer 243
22
[(-)-3-m etil-1-(5-m etil-[1,2,4]o ksadiazol- 3-il)-butil] -amid 5-c iklopropil -6-ciklopro pilmetoksi -piridin-2- karboksiln e kiseline
h iralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42a) i 5-me til- α-(2-me tilpropil)-1,2,4-ok sadiazol-3- metanamin a (CAN 1155538-06- 9) kao po laznih mat erijala. Pr oizvod je izolovan hiralnom hromatogr afijom na Chiralpak AD korišć enjem hep tan/8% eta nola kao eluenta. Izoluje se (-)-enantio mer. LC-M S (UV po vršina ispo d pika /E SI) 100%, 385.2234 (M+H)<+>,
Primer 244
[(+)-1-( 5-metil-[1,2 ,4]oksadia zol-3-il)-pr opil]-amid 5-ciklopr opil-6-cikl opropilmet oksipiridin- 2-karboksi lne kiselin e
hiral an
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42a) i α-etil-5-m etil-1,2,4-oksadiaz ol-3-metan amin hidr ohlorida ( 1:1) (CAN 111997-68-3) kao polaznih m aterijala. Proizvo d je izolova n hiralnom hromatogra fijom na C hiralpak AD korišćenje m heptan/8 %etanola kao elue nta. Izoluje se (+)-ena ntiomer. LC -MS (UV površina is pod pika /E SI) 98.5%, 357.1925 (M+H)<+>,
Primer 245
[(-)-1-(5 -metil-[1,2 ,4]oksadiaz ol-3-il)-pr opil]-amid 5-ciklopro pil-6-ciklo propilmeto ksipiridin- 2-karboksi lne kiselin e
22
h iralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42a) i α-etil-5-m etil-1,2,4-oksadiaz ol-3-metan amin hidr ohlorida ( 1:1) (CAN 111997-68-3) kao polaznih m aterijala. Proizvo d je izolova n hiralnom hromatogra fijom na C hiralpak AD korišćenje m heptan/8 %etanola kao elue nta. Izoluje se (-)-ena ntiomer. LC -MS (UV površina is pod pika /E SI) 100%, 357.1913 (M+H)<+>,
Primer 246
((-)-cija no-metil-m etil)-amid 5-ciklopr opil-6-cikl opropilmet oksi-piridi n-2-karbok silne kiseline
h iralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42a) i 2-amino-pr opannitril monohid rohlorida (CAN 2134 -48-7) kao polaznih materijala. Proizvod j e izolovan hiralnom hromato grafijom na Reprosil C hiral NR k orišćenjem heptan/15% etanola k ao eluenta. Izoluje se (-)-enan tiomer. LC -MS (UV po vršina ispo d pika /ESI ) 100%, 286.1552 (M+ H)<+>,
Primer 247
((-)-1-ci jano-3-met il-butil)-am id 5-cik lopropil-6- ciklopropi lmetoksi-pi ridin-2-ka rboksilne kiseline
22
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiselin e (Prime r 42a) i 2-amin o-4-metilpentane nitrila (CA N 65451-12-9) kao polaznih m aterijala. P roizvod je izolovan hiralnom hromato grafijom na Reprosil C hiral NR k orišćenjem heptan/15% etanola k ao eluenta. Izoluje se (-)-enan tiomer. LC -MS (UV po vršina ispo d pika /ESI ) 100%, 328.2026 (M+ H)<+>,
Primer 248
((+)-cija no-ciklopr opil-metil) -amid 5-c iklopropil -6-ciklopro pilmetoksi -piridin-2-karbok silne kiselin e
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseli ne (Pri mer 42a ) i α-aminociklopro panacetoni trila (CAN 149357-92-6) kao p olaznih m aterijala. P roizvod je izolovan hiralnom hromatog rafijom na Reprosil Ch iral NR ko rišćenjem h eptan/20% etanola ka o eluenta. Izoluje s e (+)-enant iomer. LC- MS (UV po vršina ispo d pika /ESI ) 100%, 312.1706 (M+ H)<+>, Primer 249
metil estar 2 -[(6-ciklop ropilmetok si-5-triflu ormetil-pir idin-2-karb onil)-amin o]-2-etilbuterne kiseline
22
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-trifluorm etilpiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 113 d) i metil 2-amino-2-etilbu tanoat hidro hlorida (C AN 92398- 54-4) kao polaznih m aterijala. M S (EI): m/ e = 389.0 [M+H]<+>.
Primer 250
(1-etil-1 -metilkarb amoil-prop il)-amid 5-cikloprop il-6-(tetra hidro-furan -2-ilmetok si)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
a) 2-(5-c iklopropil- 6-((tetrahid rofuran-2-il )metoksi)p ikolinamido )-2-etilbuta nska kiselin a
Metil 2-(5-ciklopr opil-6-((tet rahidrofura n-2-il)meto ksi)pikolina mido)-2-et ilbutanoat (60 mg, 154 μmol , Primer 233) i litijum hidroksid hidrat (7.74 mg, 184 μmol) se r astvore u smeši T HF (600 μL ) i vode (150 μL). Re akciona sm eša se meša 48 h na te mp. sredine . Doda se još natri jum hidrok sida (24.6 m g, 614 μm ol) i mešan je se nastav lja na 70°C još 3dana. Smeša se doda na ledenu vod u/slani rast vor/1N HC l (25 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 30 mL ). Spojeni ekstrakt i se isperu sa ledeno m vodom/ slanim ras tvorom (25 mL) i o suše preko Na2SO4.
2
Koncen trisanjem in vacuo dob ija se naslo vljeno jedin jenje (49 m g, 85 %) u vidu voska ste čvrste supstanc e svetlo žu te boje. MS : 375.3 [M- H]-.
b) (1-eti l-1-metilka rbamoil-pro pil)-amid 5 -ciklopropi l-6-(tetrahi dro-furan-2 -ilmetoksi)- piridin-2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano analogno P rimeru 1, korišćenj em 2-(5-ciklopro pil-6-((tetra hidrofuran -2-il)metok si)pikolinam ido)-2-etil butanske k iseline i m etanamin hidrohlo rida kao po laznih mate rijala, MS (EI): m/e = 390.3 [M+H ]<+>.
Primer 251
metil es tar 2-[(5-c iklopropil- 6-cikloprop ilmetoksi- piridin-2-k arbonil)-am ino]-2-eti l-buterne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42 a) i hidro hlorida etil estra 2-amino-2 -etil-butans ke kiseline (1:1) (CA N 70974-26-4) kao po laznih mat erijala, LC -MS (UV površina ispod pika /ESI) 100% , 361.2120 (M+H)<+>.
Primer 252
2-[(6-cik lopropilm etoksi-5-tr ifluormetil -piridin-2- karbonil)-a mino]-2-et il-buterna kiselina
a) etil 2- (6-(ciklopr opilmetoksi )-5-(trifluo rmetil)piko linamido)-2 -etilbutanoa t
2 1
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-trifluorm etilpiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 113 d) i etil 2 -amino-2-etilbutan oat hidroh lorida (CAN 1135219 -29-2) kao polaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 403.4 [M+H]<+>.
b) 2-[(6 -ciklopropil metoksi-5-t rifluormeti l-piridin-2-k arbonil)-am ino]-2-etil -buterna kis elina Etil 2-( 6-(cikloprop ilmetoksi) -5-(trifluorm etil)pikolin amido)-2-e tilbutanoat (62 mg, 154 μm ol) je rastv oren u sme ši 1M vode nog rastvor a natrijum hidroksida (616 μL, 616 μmol), THF (600 μL) i Me OH (600 μ L). Smeša j e mešana n a 60°C 3 d ana, sipana na ledenu v odu/slani rastvor/ 1N HCl (20 mL) i ek strahovana sa EtOAc (2 x 30mL) . Spojeni e kstrakti su isprani sa ledenom vodom/sla nim rastvo rom (20 m L) i osuše ni preko N a2SO4. Ras tvarač je uk lonjen in vacuo k ako se dob ilo naslovlj eno jedinjen je (58 mg, kvant.) u v idu čvrste supstance s vetlo žute boje. M S: 373.1 [M -H]-.
Primer 253
(1-etil-1 -metilkarb amoilprop il)-amid 6 -(tetrahidr o-piran-4- ilmetoksi)- 5-trifluorm etilpiridin- 2-karboksi lne kiselin e
a) 2-et il-2-(6-((tetr ahidro-2H- piran-4-il)m etoksi)-5-( trifluormet il)pikolinam ido)butans ka kiselina
2 2
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano anal ogno proce duri opisan oj za Prim er 252 b), korišćen jem metil 2-etil-2-(6 -((tetrahidro -2H-piran- 4-il)metoks i)-5-(trifluo rmetil)piko linamido) butanoa ta (Primer 238) kao po laznog mate rijala. MS (EI): m/e = 417.0 [M-H ]-.
b) (1-et il-1-metilka rbamoil-pr opil)-amid 6-(tetrahidr o-piran-4-i lmetoksi)-5 -trifluormet il-piridin-2-karbo ksilne kisel ine
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, kor išćenjem 2 -etil-2-(6-((tetrahi dro-2H-pira n-4-il)meto ksi)-5-(trif luormetil)pi kolinamido )butanske k iseline i m etanamin hidrohlo rida kao po laznih mate rijala. MS (EI): m/e = 432.3 [M+H ]<+>.
Primer 254
etil es tar 2-eti l-2-{[6-(tet rahidro-fu ran-2-ilme toksi)-5-tri fluormetil- piridin-2-k arbonil]-amino}- buterne ki seline
a) 6-((te trahidrofura n-2-il)meto ksi)-5-(trif luormetil)p ikolinska ki selina
2
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano anal ogno proce duri opisan oj za Prim er 230 b), korišćen jem 6-hlor- 5-(trifluorm etil)pikolin ske kiselin e i (tetrahid rofuran-2-i l)metanola (CAN 97-99-4) ka o polaznih materijala. MS: 290.0 [MH]-.
b) eti l estar 2-etil-2-{[6 -(tetrahidro -furan-2-ilm etoksi)-5- trifluormeti l-piridin-2- karbonil]-amino}- buterne kis eline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-((tetrahi drofuran-2- il)metoksi) -5-(trifluorm etil)pikolin ske kiselin e i etil 2- amino-2-et ilbutanoat hidrohlo rida (CAN 1135219-29-2) kao po laznih mate rijala. MS ( EI): m/e = 433.4 [M+H ]<+>.
Primer 255
(dimetil karbamoil -fenil-meti l)-amid 6-ciklop ropilmetok si-5-(3,3-d ifluor-azet idin-1-il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i 2-amino-N ,N-dimetil -2-fenilacet amid hidro hlorida (CA N 1214036 -19-7) kao polaznih m aterijala. MS (EI) : m/e = 445.1 [M+H]<+>.
Primer 256
((S)-2-c iklopropil- 1-dimetilka rbamoil-e til)-amid 6 -cikloprop ilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin -1-il)-pirid in-2-karbo ksilne kise line
hir alan
2 4
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i (S)-2-amino -3-ciklopro pil-N,N-dim etilpropan amid hidr ohlorida (P rimer 222 b) kao polaznih materija la. MS (EI) : m/e = 423.0 [M+H]<+>.
Primer 257
etil est ar 2-[(5-c iklopropil- 6-cikloprop ilmetoksi- piridin-2-k arbonil)-am ino]-2-eti l-buterne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42 a) i etil 2- amino-2-et ilbutanoat hidrohlo rida (CAN 1135219-29-2) kao po laznih mate rijala. MS ( EI): m/e = 375.0 [M+H ]<+>.
Primer 258
metil estar (S) -3-ciklopro pil-2-[(5-c iklopropil- 6-cikloprop ilmetoksi- piridin-2-k arbonil)-amino]- propionsk e kiseline
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline ( Primer 42a ) i hidrohlo rida metil e stra ( αS)-α-amino -cikloprop anpropansk e kiseline ( 1:1) (CAN 206438-31- 5) kao pola znih mater ijala, LC-MS (UV površina i spod pika /E SI) 100%, 359.153 (M H)<+>.
Primer 259
(1-etil-1 -metilkarb amoil-prop il)-amid 6-cikloprop ilmetoksi- 5-trifluorm etil-piridin -2-karbok silne kiselin e
2
a) 2-(6-( ciklopropil metoksi)-5- (trifluorme til)pikolinam ido)-2-etil butanska k iselina
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano anal ogno proce duri opisan oj za Prim er 252 b), korišćen jem me til 2-(6-( ciklopropil metoksi)-5- (trifluormet il)pikolinam ido)-2-etil butanoata (Primer 249) kao po laznog ma terijala. MS (EI): m/e = 373.1 [M- H]-.
b) (1-etil-1-me tilkarbamo il-propil)-am id 6-c iklopropilm etoksi-5-tr ifluormetil- piridin-2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano analogno P rimeru 1, korišćenj em 2-(6-(ciklopr opilmetoksi )-5-(trifluo rmetil)piko linamido)-2 -etilbutansk e kiselin e i m etanamin hidrohlo rida kao po laznih mate rijala. MS (EI): m/e = 388.0 [M+H ]<+>.
Primer 260
[(-)-cikl opropil-(5- metil-[1,2,4 ]oksadiaz ol-3-il)-met il]-amid 6 -(3-hlor-4- fluor-fenil) -piridin-2-karbo ksilne kise line
hiral an
2
Naslovlj eno jedinje nje je izolo vano hiraln om hromato grafijom ra cemata (Pr imer 232) na Rep rosil Chira l NR, kor išćenjem h eptan/30% 2-propanol a kao elu enta. Izoluj e se (-)-enantiom er; MS (E I) 387.4 (M H)<+>.
Primer 261
[(+)-cik lopropil-(5 -metil-[1,2, 4]oksadiaz ol-3-il)-me til]-amid 6-(3-hlor-4 -fluor-feni l)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
hiral an
Naslovlj eno jedinje nje je izolo vano hiraln om hromato grafijom ra cemata (Pr imer 232) na Rep rosil Chira l NR, kor išćenjem h eptan/30% 2-propanol a kao elu enta. Izoluj e se (-)-enantiom er; MS (E I) 387.3 (M H)<+>.
Primer 262
(1-dime tilkarbamo il-1-etilpro pil)-amid 6-(tetr ahidro-pira n-4-ilmeto ksi)-5-trifl uormetilpiridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, kor išćenjem 2 -etil-2-(6-((tetrahi dro-2H-pira n-4-il)meto ksi)-5-(trif luormetil)pi kolinamido )butanske kiseline (Pr imer 253 a) i dim etilamin hid rohlorida k ao polaznih materijala. MS (EI): m /e = 463.4 [M+NH4]<+>.
Primer 263
etil est ar 2-{[6-ci klopropilm etoksi-5-(6 -oksa-1-az a-spiro[3.3 ]hept-1-il)- piridin-2-k arbonil]-amino}- 2-etil-bute rne kiselin e
2
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(6-oksa-1 -azaspiro[3.3]hept-1-i l)-piridin-2- karboksilne kiseline (Primer 234 b) i etil 2-amin o-2-etilbut anoat hidro hlorida (CA N 1135219-29-2) kao polaznih m aterijala. MS (EI) : m/e = 432.3 [M+H]<+>.
Primer 264
(1-dime tilkarbamo il-1-etilpro pil)-amid 6-(tetra hidro-fura n-2-ilmeto ksi)-5-trifl uormetilpiridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, kor išćenjem 2 -etil-2-(6-((tetrahi dro-2H-pira n-4-il)meto ksi)-5-(trif luormetil)pi kolinamido )butanske kiseline (Pr imer 253 a) i dim etilamin hid rohlorida k ao polaznih materijala. MS (EI): m /e = 432.1 [M+H]<+>.
Primer 265
etil esta r 2-[(5-br om-6-ciklo propilmeto ksi-piridin -2-karboni l)-amino]- 2-etil-buter ne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, ko rišćenjem 5 -brom-6-(ciklopr opilmetoksi )-piridin-2- karboksilne kiseline ( Primer 9 d ) i etil 2- amino-2-et ilbutanoat hidrohlo rida (CAN 1135219-29-2) kao po laznih mate rijala. MS ( EI): m/e = 415.0 [M+H ]<+>.
2
Primer 266
etil est ar 2-{[6-ci klopropilm etoksi-5-(3 ,3-difluor- azetidin-1- il)-piridin- 2-karbonil ]-amino}-2-etil-bu terne kise line
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno proced uri koja je opisana za Primer 69 a, korišć enjem etil 2-(5-brom- 6-(ciklopro pilmetoksi) pikolinamid o)-2-etilbu tanoata (Pr imer 265) i 3,3-dif luorazetidin hidrohlori da (CAN 288315-03-7 ) kao pola znih materi jala. MS (E I): m/e = 426.0 [M H]<+>.
Primer 267
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-(4-hlo r-3-fluor-fe nil)-piridi n-2-karbok silne kiselin e
a) [1-me til-1-(5-me til-[1,2,4]ok sadiazol-3 -il)-etil]-am id 6-brom-p iridin-2-ka rboksilne k iseline
Naslovlj eno jedinje nje se mož e proizvesti analogno Primeru 1, korišćenjem 6-brom-2-piridin karboksiln e kiseline ( CAN 21190-87-4) i α , α,5-trimet il-1,2,4-oks adiazol-3-m etanamin hidrohlo rida (1:1) (CAN 1240526-27-5) kao polazn ih materija la, LC-MS (UV površ ina ispod pika /ES I) 85%, 325.0293 (M+ H)<+>.
b) [1 -metil-1-(5 -metil-[1,2 ,4]oksadiaz ol-3-il)-etil] -amid 6 -(4-hlor-3- fluor-fenil)- piridin-2-karboks ilne kiseline
2
Naslovlj eno jedinje nje se mož e proizvest i analogno Primeru 177b, korišć enjem [1-metil-1- (5-metil-[1 ,2,4]oksadia zol-3-il)-et il]-amida 6-brom-p iridin-2-kar boksilne kiseline (Primer 267a) i B-(4-hlor-3 -fluorfenil) -borne kis eline (CAN 137504- 86-0) kao polaznih materija la, LC-MS (UV površi na ispod pik a /ESI) 100%, 375.1017 (M+H)<+>.
Primer 268
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-(3-hlo r-4-fluor-fe nil)-piridi n-2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano anal ogno Prime ru 267b, u potrebom [ 1-metil-1-(5-metil -[1,2,4]oksa diazol-3-il )-etil]-amid a 6-brom-p iridin-2-kar boksilne ki seline (Prim er 267a) i B-(3-h lor-4-fluorf enil)-borne kiseline ( CAN 144432-85-9) k ao polaznih materijala , LC-MS (UV pov ršina ispod pika /ESI) 91%, 375.1018 (M+H )<+>.
Primer 269
metil es tar 2-{[6-c iklopropilm etoksi-5-( 3,3-difluor -2-okso-aze tidin-1-il)- piridin-2-k arbonil]-amino}- 2-etil-bute rne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je izolo vano sa man je od 1% p rinosa u rea kciji koja k ombinuje 6-ciklop ropilmetok si-5-(3,3-di fluor-azetid in-1-il)-piri din-2-karbo ksilnu kise linu (Prim er 69 b) i metil 2- amino-2-et ilbutanoat h idrohlorid (CAN 92398-54-4) k ao polazne materijale analogno procedu ri koja je opisana za Primer 1. Verujemo da je 6-ci klopropilm etoksi-5-(3, 3-difluorazetidin -1-il)-piridi n-2-karbok silna kisel ina bila k ontaminira na sa ma lom količ inom 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu or-2-okso- azetidin-1-i l)-piridin-2- karboksilne kiseline; MS (EI): m/e = 426.0 [M+H]<+>.
Primer 270
24
metil e star (S)-2 -[(5-ciklop ropil-6-cik lopropilme toksi-pirid in-2-karbo nil)-amino ]-4-metilpentans ke kiseline
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42 a) i hidroh lorida L-leu cin metil estra (1 :1) (CAN 7517-19-3) kao polazn ih materija la, LC-MS (UV površ ina ispod p ika /ESI) 100%, 361.2120 (M H)<+>.
Primer 271
(1-cijan o-3-metil-b util)-amid 6-ciklo propilmeto ksi-5-(3,3- difluor-aze tidin-1-il)-p iridin-2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i 2-amino-4 -metilpenta nnitril hidr ohlorida (C AN 72177- 82-3) kao p olaznih mat erijala. MS (EI): m/e = 379.1 [M+H]<+>.
Primer 272
[3-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-butil]-am id 6-cik lopropilme toksi-5-(3,3 -difluorazetidin -1-il)-pirid in-2-karbo ksilne kise line
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i 5-metil- α- (2-metilpro pil)-1,2,4-o ksadiazol-3 -metanami na (CAN 1155538-06-9) kao polaznih materija la. MS (EI) : m/e = 436.0 [M+H]<+>.
Primer 273
(1-hidro ksimetil-1 ,3-dimetilb util)-amid 6-ciklop ropilmetok si-5-(3,3-d ifluor-azet idin-1-il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i 2-amino-2 ,4-dimetilp entan-1-ola (CAN 13893-55-5) kao polazn ih materija la. MS (E I): m/e = 398.1 [M H]<+>.
Primer 274
[1-(azet idin-1-karb onil)-1-eti l-propil]-am id 5-ci klopropil-6 -cikloprop ilmetoksi-p iridin-2-karbok silne kiselin e
a) 2-(5-c iklopropil- 6-(ciklopro pilmetoksi) pikolinamid o)-2-etilbu tanska kisel ina
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano ana logno proce duri koja j e opisana za Primer 252 b), korišćenje m etil 2-( 5-cikloprop il-6-(ciklop ropilmetok si)pikolinam ido)-2-etil butanoata (primer 257) kao po laznog mat erijala. MS (EI): m/e = 347.1 [M+ H]<+>.
b) [1- (azetidin-1 -karbonil)-1 -etil-propil ]-amid 5 -ciklopropi l-6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano analogno P rimeru 1, korišćenj em 2-(5-ciklopro pil-6-(ciklo propilmeto ksi)pikolina mido)-2-et ilbutanske kiseline i a zetidina (C AN 503-29-7) ka o polaznih materijala. MS (EI): m /e = 386.0 [ M+H]<+>.
Primer 275
[1-etil-1 -(2-metoks i-etilkarba moil)-prop il]-amid 5- ciklopropi l-6-ciklopr opilmetoks i-piridin-2-karbo ksilne kise line
Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano analogno P rimeru 1, korišćenj em 2-(5-ciklopro pil-6-(ciklo propilmeto ksi)pikolina mido)-2-et ilbutanske kiseline (P rimer 274 a) i 2-metoksi etanamina ( CAN 109-85-3) kao po laznih mat erijala. MS (EI): m/e = 404.4 [M+ H]<+>. Primer 276
[1-etil-1 -(etil-metil -karbamoi l)-propil]-a mid 5-ci klopropil-6 -cikloprop ilmetoksi-p iridin-2-karbok silne kiselin e
24
Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano analogno P rimeru 1, korišćenj em 2-(5-ciklopro pil-6-(ciklo propilmeto ksi)pikolina mido)-2-et ilbutanske kiseline (P rimer 274 a) i N-metileta namina (CA N 624-78- 2) kao pola znih materij ala. MS (E I): m/e = 388.0 [M+H]<+>.
Primer 277
((S)-1-k arbamoil-3 -metil-but il)-amid 6- (4-fluor-be nzil)-piridi n-2-karbok silne kisel ine hiralan
a) 6-(4-f luorbenzil) pikolinska k iselina
6-(4-Flu orbenzil)pi kolinonitril (24 mg, 113 μmol; CAN 1237431-32-1) i sprašeni natrijum hidroksid (18.1 mg, 452 μmol) s e rastvore u vodi (3 m L). Reakcio na smeša s e zagreva na 90°C u toku 2.5 h. Doda se još sprašeno g natrijum hidroksida (18.1 mg, 452 μmol) i nastavlja se sa gr ejanjem još 2.5 h. Rea kciona sme ša se doda preko 25 m L led/0.1N HCl i eks trahuje sa EtOAc ( 2 x 20 mL) . Spojeni o rganski sloj evi su ispra ni sa led vo dom/slanim rastvorom (25 mL), osušeni preko Na2S O4i ukonc entrisani in vacuo kak o se dobija naslovljen o jedinjenj e (21 mg, 80%) u vidu ulja svetlo žu te boje, k oje se ko risti u sled ećem kora ku bez pr ethodnog prečišća vanja. MS (EI): m/e = 230.1 [M-H ]-.
b) ((S)-1 -karbamoil -3-metil-b util)-amid 6 -(4-fluor-be nzil)-piridi n-2-karbok silne kiselin e Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano analogno P rimeru 1, korišćenj em 6-(4-fluorben zil)pikolins ke kiselin e i (2S)- 2-amino-4-m etil-pentan amida (C AN 687-51-4) kao polaznih materijala . MS (EI): m /e = 344.0 [M+H]<+>.
Primer 278
((R)-2,2 ,2-trifluor- 1-piridin-2 -il-etil)-am id 6-(4-flu or-benzil) -piridin-2- karboksiln e kiseline h iralan
Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano analogno P rimeru 1, korišćenj em 6-(4-fluorben zil)pikolins ke kiselin e (Primer 277 a) i (R)-2,2,2 -trifluor-1-( piridin-2-il )etanamin hidrohlo rida (CAN 1228565-87-4) kao po laznih mate rijala. MS ( EI): m/e = 390.1 [M+H ]<+>.
Primer 279
((S)-1-h idroksimet il-1,2-dime til-propil)- amid 5-ci klopropil-6 -cikloprop ilmetoksi-p iridin-2-karbok silne kiselin e
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42 a) i (2S)-2- amino-2,3- dimetil-1-butanola (CAN 956102-64-0) kao polazn ih materija la, LC-MS (UV površ ina ispod p ika /ESI) 100%, 333.2175 (M H)<+>.
Primer 280
(1-metil -1-tiazol-2 -il-etil)-am id 5-brom -6-(3-metil -oksetan-3 -ilmetoksi) -piridin-2-karbok silne kiselin e
24
a) 5-bro m-6-hlorpik olinska kis elina
U 500m l-skom bal onu zaoblje nog dna sa dva grla, suspenduje se 3-brom -2-hlor-6-metilpir idin (CAN 185017-72 -5) (4.0 g, 19.4 mmol ) u H2O (160 ml) kak o se dobija bezbojna suspenz ija. Uz meš anje, dodaj u se natriju m dodecil s ulfat (64 m g, 222 μmo l) i KMnO4(9.19 g, 58.1 mm ol). Reakc iona smeša se meša na 100°C 18h . Reakcion a smeša se zatim ohlad i na RT i u kapim a, dodaje se 100ml NaHSO3-ra stvora (40% ) uz hlađ enje u led enom kupa tilu (boja nestaje) . Nastaje be li talog i sm eša se meš a još 30min . Reakciona smeša se z akiseli sa 120ml 2N-HCl i za tim, izvede se ekstrak cija sa etil acetatom (2 x200ml). S pojeni orga nski slojev i se osuše preko N a2SO4, pro filtriraju i k oncentruju in vacuo k ako se dob ija bela čv rsta materij a koja se sastoji o d smeše po laznih mate rijala i pro izvoda. Čvr sta materija se rastvori u 50ml TB ME/THF 9:1 i u z mešanje se dodaje 15ml 2N-Na OH kako s e obrazuje suspenzija. Suspenzija se zatim ekstrahu je sa 100m l vode. Vod eni sloj se ispere sa 50 ml TBME . Vodeni slo j se zakise li sa 20ml 2N-HCl i zatim, ek strahuje sa smešom T BME/THF 9:1 (2x 50 ml). Spojen i organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, profil trirani i uk oncentrisan i vakuums ki do suv a kako bi se dobilo naslovlj eno jedinjen je (1.8g, 39 %) u vidu bele čvrste supstance ; MS (LC/M S): 235.9 [M -H]<+>. b) 5-bro m-6-(3-met il-oksetan-3 -ilmetoksi) -piridin-2-k arboksilna kiselina
U rastv or 5-brom- 6-hlorpikol inske kiseli ne (Primer 280a) (0.75 g, 3.17 mmol) u suvom D MF (18 m l) pod argo nom se dod a (3-metilo ksetan-3-il) -metanol (389 mg, 3.81 mmol) i NaH (279 mg, 6.98 mmol), de o po deo. R eakciona sm eša se me ša na sobno j temperatu ri 20 min
24
sve dok se oslobađa gas. Reak ciona smeša se zatim m eša na 110 °C u toku 16h. Reakcio na smeša se razbl aži sa etil acetatom i rastvor pr enese u lev ak za odva janje zajed no sa 10ml vodenog rastvora 1.0M HC l. Posle ek strakcije, o rganska fa za se saku pi a vod ena faza s e ponovo ekstrahu je sa etilac etatom. Or ganske faz e se spoje , osuše pre ko Na2SO4i vakuums ki upare. Ostatak se prečisti preparativn om HPLC kako se do bija naslov ljeno jedin jenje (260m g, 27%), MS (EI) : m/e = 302.0 [M+H]<+>.
c) (1-me til-1-tiazol -2-il-etil)-am id 5-brom -6-(3-meti l-oksetan-3 -ilmetoksi)- piridin-2-karboks ilne kiseline
U rast vor 5-br om-6-(3-met il-oksetan-3 -ilmetoksi) -piridin-2-k arboksilne kiseline (Primer 280b) (30m g, 100 μm ol) u suvom DMF (1 m l) dodaje s e 4-(4,6-dim etoksi-1,3 ,5-triazin-2-il)-4-m etilmorfol inijum hlor id (29.1 m g, 105 μm ol) i Hun igova baza (52.4uL, 300umol). Reakcio na smeša se meša na r .t u toku 30 min, a zati m se dodaje α, α-dimet il-2-tiazolm etanamin (Primer 12c) (14.2m g, 100 μm ol). Reakci ona smeša se meša na sobnoj tem peraturi pr eko noći i prati po moću LC-M S. Kada je reakcija za vršena, preč išćavanje s e izvodi dir ektno prep arativnom HPLC, bez ma kak ve procedu re obrade na koji nač in se dobija naslovljen o jedinjenj e (9.8mg, 23%). M S (EI): m/e = 425.9 [M H]<+>.
Primer 281
(3-tiazo l-2-il-okset an-3-il)-am id 5-brom -6-(3-meti l-oksetan-3 -ilmetoksi )-piridin-2-karbok silne kiselin e
a) (3-ti azol-2-il-ok setan-3-il)- amid 2-me til-propan-2 -sulfinske kiseline
24
Rastvor n-butillitij uma u heksa nima (1.6 M , 2.5 mL, 3.99 mmol ) je, u kapi ma, dodat u rastvo r tiazola (364 mg, 4.23 mmol) u tetrahidrof uranu (30 m L) na -78 °C. Nastala smeša je mešana 30 min n a -78°C p re nego št o je, u ka pima, doda t rastvor 2-metil-n-(o ksetan-3-iliden)p ropan-2-sul finamida (C AN 1158098-73-7) (500 mg, 2.85 mmol) u tetrahidrofu ranu (3.5 mL) na -78°C. Rea kcioni rastv or je mešan još 30 min na -78°C p re nego što je zagrejan na 22°C, a zatim, ugašen sa zasićenim vodenim ra stvorom am onijum hlo rida. Sirov a reakciona smeša je zatim p odeljena izm eđu vode i etil aceta ta. Vodeni sloj je dalj e ekstrahov an sa etil a cetatom i spoje se organski slojevi. Spo jeni slojev i se isperu sa zasićeni m vodenim rastvorom natrijum hlorida i isprani ra stvor je osu šen sa anh idrovanim n atrijum sul fatom i upa ren do suv og. Sirovi proizvod je prečišć en hromato grafijom n a fleš-kolon i (40% etil acetat-hek sani grad. do 100% etil acet at, zatim flu shing sa 10 % metanol -dihlormeta nom) kako se dobilo n aslovljeno jedinjenje (495mg , 67%). MS (EI): m/e = 261.0 [M+ H]<+>.
b) 3-(ti azol-2-il)ok setan-3-am in hidrohlo rid
4.0 M r astvor hlor ovodonične kiseline ( 117 μL, 467 μmol) u dioksanu j e dodat u rastvor (3-tiazol-2- il-oksetan-3 -il)-amida 2-metilprop an-2-sulfin ske kiselin e (Primer 281a) (81 mg, 311 μmol) u m etanolu (0.5 mL) na 0°C. Smeš a je mešana na 0°C 5 min pre ne go što su rastvara či uklonjen i pod snižen im pritisko m. Zaostala čvrsta mat erija je tritu risana sa di etil etrom i profiltr irana. Čvrs ta materija je dalje isp rana sa die til etrom i o sušena pod visokim v akuumom kako se dobilo nasl ovljeno jed injenje (42m g, 70%) u vidu bele č vrste supsta nce., MS (E I): m/e = 157.1 [M H]<+>.
c) (3-tia zol-2-il-oks etan-3-il)-a mid 5-bro m-6-(3-met il-oksetan-3 -ilmetoksi) -piridin-2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 280c, ko rišćenjem 5 -brom-6-(3-metil -oksetan-3- ilmetoksi)-p iridin-2-ka rboksilne kiseline (P rimer 280 b) i 3-(t iazol-2-il) oksetan -3-amin hid rohlorida (Primer 281b) kao po laznih mat erijala, MS (EI): m/e = 440.4 [M+H]<+>.
Primer 282
24
(3-tiazo l-2-il-okset an-3-il)-am id 5-brom -6-(2,2,2-t rifluor-eto ksi)-piridin -2-karbok silne kiseline
a) 5-bro m-6-(2,2,2- trifluor-eto ksi)-piridin- 2-karboksi lna kiselina
U 25 m L-ski balon zaobljeno g dna, stav e se 5-brom -6-hlorpik olinska kise lina (433 mg, 1.83 mmol) i sprašeni ka lijum hidro ksid (411 mg, 7.32 m mol) sa D MSO (1.9 ml) kako nastaje bezbojni ra stvor koji s e meša na s obnoj temp eraturi 15m in. Doda s e 2,2,2-trif luoretanol (275 mg , 198 μl, 2.75 mmol, Eq: 1.5). R eakciona s meša se me ša 24 h na temperatur i sredine. Kada je reakcija za vršena, do daje se 0.75 ekstra ekv ivalenata 2 ,2,2-trifluo retanola i reakciona smeša s e meša 48h na tempe raturi sredi ne. Reakci ona smeša se doda pr eko smeše 1M HCl/ ledena v oda (1 x 20 mL), eks trahuje sa i PrOAc (2 x 25 mL). Organski sl ojevi se os uše preko Na2SO4i filtriraju, uklone pod sniženim pritiskom k ako se dob ija naslovlje no jedinjen je u vidu bele čvr ste supstan ce nakon r ekristalizac ije iz CH2C l2i heptan a (409 mg, 1.36 mmo l, 74.4 % yield), M S (EI): m/ e = 299.9 [M H]<+>.
b) (3-tia zol-2-il-oks etan-3-il)-a mid 5-bro m-6-(2,2,2- trifluor-eto ksi)-piridin -2-karboksi lne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 280c, ko rišćenjem 5 -brom-6-(2,2,2-tr ifluor-etoks i)-piridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 282a) i 3-( tiazol-2-il)o ksetan-3-amin hid rohlorida ( Primer 281 b) kao pola znih materij ala, MS (E I): m/e = 438.0 [M+H]<+>.
Primer 283
(2,2,2-tr ifluor-1-pi ridin-2-ilet il)-amid 5-brom- 6-(3-metil- oksetan-3-i lmetoksi)-p iridin-2-karbok silne kiselin e
24
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 280c, ko rišćenjem 5 -brom-6-(2,2,2-tr ifluor-etoks i)-piridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 282a) i 2,2,2 -tufluor-1-( piridin-2-il)etanam ina (CAN 35272-15-2 ) kao polaz nih materij ala, MS (EI ): m/e = 460.4 [M+H]<+>.
Primer 284
[1-(ciklo propilmet il-karbamo il)-1-etilpr opil]-amid 5-ciklopr opil-6-ciklo propilmet oksipiridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano analogno P rimeru 1, korišćenj em 2-(5-ciklopro pil-6-(ciklo propilmeto ksi)pikolina mido)-2-et ilbutanske kiseline (Primer 274 a) i ciklopro pilmetanam ina (CAN 2516-47-4 ) kao pol aznih mate rijala. MS (EI): m/e = 400.1 [M+H]<+>.
Primer 285
(1-metil -1-piridin- 2-il-etil)-am id 5-cik lopropil-6- ciklopropi lmetoksi-p iridin-2-ka rboksilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiselin e (Prim er 42a) i α, α- dimetil-2-piridinm etanamina (CAN 52568-28-2) ka o polaznih m aterijala, L C-MS (UV površina i spod pika / ESI) 100%, 352.2021 (M+H)<+>.
2
Primer 286
((S)-3,3 -dimetil-1- metilkarba moil-butil) -amid 6-( 4-fluor-ben zil)-piridin -2-karbok silne kiseline
hiralan
Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano analogno P rimeru 1, korišćenj em 6-(4-fluorben zil)pikolins ke kiseline (Primer 277 a) i (2S) -2-amino-N ,4,4-trimeti l-pentanam ida (CAN 1160161-70-5) kao polaznih m aterijala. M S (EI): m/e = 372.0 [M H]<+>.
Primer 287
[1-(3,3- difluorazet idin-1-karb onil)-1-eti lpropil]-am id 5-ciklo propil-6-c iklopropilm etoksipiridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano analogno P rimeru 1, korišćenj em 2-(5-ciklopro pil-6-(ciklo propilmeto ksi)pikolina mido)-2-et ilbutanske kiseline (P rimer 274 a) i 3,3-difluora zetidin hidr ohlorida (C AN 288315-03-7) kao polaznih m aterijala. M S (EI): m/ e = 422.0 [M+H]<+>.
Primer 288
(1-metil -1-tiazol-2 -iletil)-ami d 5-(3,3-d ifluor-azeti din-1-il)-6- (2,2,2-trifl uor-etoksi) -piridin-2-karbo ksilne kise line
2 1
a) (1-me til-1-tiazol -2-il-etil)-am id 5-brom -6-(2,2,2-t rifluor-etok si)-piridin-2 -karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 280c, ko rišćenjem 5 -brom-6-(2,2,2-tr ifluor-etoks i)-piridin-2 -karboksiln e kiselin e (Prime r 282a) i α, α- dimetil-2-tiazolme tanamina ( Primer 12c) kao polazn ih materija la, MS (EI) : m/e = 424.3 [M+H]<+>.
b) (1-m etil-1-tiazo l-2-iletil)-am id 5-(3,3- difluor-azet idin-1-il)-6 -(2,2,2-trifl uor-etoksi)- piridin-2-karboks ilne kiseline
U rastv or (1-metil -1-tiazol-2- iletil)-amid a 5-brom-6 -(2,2,2-tlifl uor-etoksi)- piridin-2-karboks ilne kiselin e (Primer 288a) (63.6 mg, 150 μm ol) u suv om toluenu (1 ml) dod a se 3,3-difluora zetidin hidr ohlorid (21.4 mg, 165 μmol), BIN AP (9.34 m g, 15.0 μm ol), Pd(OA c)2(3.37 mg, 15.0 μmol) i C s2CO3(122 mg, 375 μ mol). Reak ciona smeš a se meša n a 120°C pr eko noći i kontroli še pomoću LC-MS. Is parljive ma terije se up are, ostatak se rastvori u DMF-u i direktno prečisti preparativn om HPLC kako se do bija naslov ljeno jedinj enje (21mg , 48umol, 32%), MS (EI): m/ e = 437.4 [M H]<+>.
Primer 289
etil esta r 2-[(6-cik lopropilme toksi-5-pir olidin-1-il- piridin-2-k arbonil)-am ino]-2-eti l-buterne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sintet isano analo gno proced uri koja je opisana za Primer 32 a, kori šćenjem etil estra 2 -[(5-brom- 6-cikloprop ilmetoksi-p iridin-2-kar bonil)-amin o]-2-etilbuterne kiseline (Pr imer 265) i pirolidina (CAN 123- 75-1) kao p olaznih mat erijala. MS (EI): m/e = 404.4 [M+H]<+>.
2 2
Primer 290
(1-metil -5-okso-pir olidin-3-il )-amid 6-c iklopropil metoksi-5-( 3,3-difluor -azetidin-1 -il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i 4-amino-1 -metilpiroli din-2-on h idrohlorida (CAN 1228838-07-0 ) kao pola znih mater ijala. MS (EI): m/ e = 381.3 [M H]<+>.
Primer 291
2-[(6-cik lopropilm etoksi-5-pi rolidin-1-il -piridin-2- karbonil)-a mino]-2-et il-buterna kiselina
Analogn o proced uri koja j e opisana za Prim er 252 b , etil est ar 2-[(6-ciklopro pilmetoksi- 5-pirolidin -1-il-piridin -2-karbonil )-amino]-2- etil-buterne kiseline (Primer 289) se obradi sa n atrijum hid roksidom k ako se dob ija naslovlj eno jedinjen je u vidu b ezbojnog ulja. MS : 376.3 [M H]<+>.
Primer 292
(1,1-dio kso-tetrah idro-1 λ<6>-tio fen-3-il)-a mid 6-cik lopropilme toksi-5-(3,3 -difluor-a zetidin-1-il)-pirid in-2-karbo ksilne kise line
2
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i 1,1-dioksido tetrahidroti en-3-ilamin a (CAN 6338-70-1) kao polazn ih materija la. MS (E I): m/e = 402.1 [M H]<+>.
Primer 293
N’-(1,1- diokso-tetr ahidro-1 λ<6>-tiofen-3-i l)-hidrazid 6-ciklopr opilmetoks i-5-(3,3-dif luorazetidin -1-il)-pirid in-2-karbo ksilne kise line
6-(Ciklo propilmeto ksi)-5-(3,3- difluorazeti din-1-il)pik olinska kis elina (10 mg, 35.2 μmol, P rimer 69 b ), 3-sulfani l hidrazin h idrohlorid (6.34 mg, 42.2 μmol; CAN 1004 -15-5), 1-hidroksi benzotriazo l hidrat (10.8 mg, 70.4 μmol), 1-(3-dimet ilaminoprop il)-3-etilka rbodiimid hidrohlo rid (12.1 m g, 70.4 μ mol) i N-et il-N-izopro pilpropan-2 -amin (18.2 mg, 24.6 μL, 141 mmol) s e rastvore u DMF-u ( 100 μL). R eakciona sm eša se me ša 1 dan na temperatur i sredine, doda pr eko smeše 1M HCl/le dene vode (20 mL) i ekstrahuje s a EtOAc ( 2 x 25 mL ). Spojeni ekstrakt i se isperu s a ledenom vodom (2 x 25 mL), os uše preko N a2SO4i ra stvarač se u kloni pod sniženim pritiskom kako se do bija 23 mg sirovog pro izvoda koj i se prečist i preparativ nom TLC (silika g el, 1.0 mm , heptan/EtO Ac 2:1, elu acija sa Et OAc) da bi se dobilo n aslovljeno jedinjenje (5 mg, 34%) u vidu bezbojnog ulja. MS (E I): m/e = 417.3 [M+H ]<+>.
Primer 294
[1-metil -1-(4-metil -tiazol-2-il )-etil]-amid 5-ciklopr opil-6-cikl opropilme toksi-piridi n-2-karbok silne kiselin e
2 4
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiselin e (Prime r 42a) i α, α,5-t rimetil-2-tiazolme tanamina ( CAN 1155530-59-8) kao polazn ih materija la, LC-MS (UV površ ina ispod pika /ES I) 97%, 372.1742 (M+ H)<+>.
Primer 295
(1-metil -1-tiazol-2 -il-etil)-am id 5-(3,3- difluor-aze tidin-1-il)- 6-(3-metil-o ksetan-3-ilmetok si)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Primer u 288b, ko rišćenjem ( 1-metil-1-tiazol-2- il-etil)-ami da 5-brom -6-(3-meti l-oksetan-3 -ilmetoksi) -piridin-2-k arboksilne kiseline (Primer 281c) i 3,3 -difluoraze tidin hidroh lorida kao polaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 439.3 [M+H]<+>.
Primer 296
[1-(5-am ino-[1,2,4 ]oksadiazo l-3-il)-1-me tiletil]-ami d 5-ciklop ropil-6-cik lopropilm etoksipiridin- 2-karboksi lne kiselin e
a) terc-b util estar [ 1-(5-amino -[1,2,4]oksa diazol-3-il) -1-metil-et il]-karbamin ske kiselin e
2
U bez bojan rast vor terc-b util estra [1-(N-hi droksikarba midoil)-1-m etil-etil]-karbami nske kiselin e (CAN 1251430-04- 2, 5.9 g, 27.2 mmol) u DMF (11.8 mL) i u atmosferi inertnog gasa, dod a se 1-pipe ridinkarbon itril (CAN 1530-87-6) uz mešan je (3.29 g, 3.46 mL, 29.9 mm ol). Reakc iona smeša se zagrev a i meša 2.5 sata na 130°C. Posl e hlađenja do sobne tempera ture, dodaj e se led-vo da (400 mL ) i smeša se ekstrahuj e sa etil ac etatom (3x 200 mL), organsk e faze su isprane sa ledenom vodom (200 mL), s pojene, os ušene sa N a2SO4i ukoncen trisane in v acuo. Ostat ak je prečiš ćen hromat ografijom n a silika gel u uz smeše etil acetat / n-hept an kao elue nta da bi se dobilo nas lovljeno jed injenje u v idu bele čv rste supstan ce (5.0 g, 76%); L C-MS (UV površina is pod pika /E SI) 83%, 243.1453 (M H)<+>.
b) 3-(1- amino-1-me til-etil)-[1,2 ,4]oksadia zol-5-ilamin hidrohlori d (1:1)
U ras tvor terc -butil es tra [1-(5 -amino-[1,2 ,4]oksadiaz ol-3-il)-1-m etil-etil]-karbami nske kiselin e (1.6 g, 6.6 mmol) u etanolu (30 mL) doda se HCl u di oksanu (4 M , 6.6 ml, 26.4 mm ol) i rea kciona sme ša se meša 16 sati n a sobnoj te mperaturi. Reakciona smeša je koncent rovana in v acuo i osuš ena primen om visoko g vakuuma na 40°C u toku 4 sat a da bi se dobilo n aslovljeno jedinjenje u vidu čvrst e supstance beličaste b oje (1.2 g, kvant.); LC -MS (UV površina ispod pika /ESI) 99.9 %, 143.0927 (M+H)<+>.
c) [1-(5- amino-[1,2 ,4]oksadiaz ol-3-il)-1-m etiletil]-am id 5-ciklo propil-6-cik lopropilme toksipiridin-2 -karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42a) i 3-(1 -amino-1-m etil-etil)-[1,2,4]o ksadiazol-5 -ilamin hid rohlorida ( 1:1) (Prim er 296b) k ao polaznih materijala , LC-MS (UV pov ršina ispod pika /ESI) 98%, 358.1879 (M+H )<+>.
Primer 297
2
(1-etil-1 -metilkarb amoil-prop il)-amid 6-(2,2,3,3,3 -pentafluo r-propoksi )-piridin-2-karbok silne kiselin e
a) 5-bro m-6-(2,2,3, 3,3-pentaflu or-propoks i)-piridin-2 -karboksiln a kiselina
5-Brom- 6-hlor-2-pi ridinkarbok silna kiseli na (CAN 959958-25-9 ; 0.6 g, 2.54 mmol) i kalijum terc-butoks id (712 mg , 6.34 mmo l) se pome šaju sa DM F (30 mL) i THF (10 mL) kako nastaje suspenzija ž ute boje. U ovu suspe nziju se do daje 2,2,3,3 ,3-pentaflu or-1-propan ol (CAN 422-05- 9; 3.01 g, 2 ml, 20.1 m mol) i sme ša se zagre va na 140°C u toku 20 sati. Posle hlađenja, smeša s e doda u et il acetat (75 mL) i sme ša se ispere sa hladnom 1M HCl (1 x 10 mL ). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil ac etatom (50 mL). Org anski slojev i se spoje , osuše sa Na2SO4i koncent ruju in vacu o. Ostatak se prečišća va hromato grafijom (s ilika gel, 20 g, 0% do 100% etil acetat u heptanu) i dalje se prečišćava preparativ nom HPLC da bi se dobilo na slovljeno jedinjen je (0.176 g 20%) u vid u čvrste sup stance zatv oreno bele b oje; MS (E I) 350.1 (M H)<+>. b) 6-(2, 2,3,3,3-pen tafluor-prop oksi)-pirid in-2-karbok silna kisel ina i 5-cik lopropil-6-( 2,2,3,3,3-pentaflu or-propoks i)-piridin-2- karboksilna kiselina
Paladiju m(II)acetat (2.44 mg, 10.9 μmol) , butilbis(tr iciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1- il)-fosfin, (5.8 mg , 16.3 μmol ), (T-4)-cik lopropiltuflu or-borat(1 -) kalijum ( 1:1) (80 mg , 543 μmol ) i
2
cezijum karbonat (531 mg, 1.63 mmol) se pomešaju i dobija se b ela čvrsta m aterija. U o vu čvrstu materiju se dodaje 5-brom-6-( 2,2,3,3,3-p entafluor-pr opoksi)-pil idin-2-karb oksilna kise lina (190 mg, 543 μmol) u t oluenu (4.8 mL) i vod i (532 μl) ( prethodno o slobođeno vazduha i propušten argon), preko zatv arača otvor a. Reakcion a smeša je zagrevana na 120°C i mešana j e 20 sati. Posle hl ađenja do t emperature sredine, rea kciona sme ša je razbla žena sa vo dom (20 m L), sipana u smešu led-voda/s lani rastvor /1N HCl (200 mL) i e kstrahovan a sa etil ace tatom (2 x 200 mL). Organsk e faze su isprane sa 200 mL s meše leden a voda/sla ni rastvor, spojene, o sušene sa Na2SO4i ukoncent risane in v acuo kako se dobilo ž uto ulje. S irovi mater ijal je preč išćen fleš hromato grafijom (s ilika gel, 20 g, etil acet at) kako se dobilo 195 mg smeše 1/1 oba pro izvoda, u vidu žut e čvrste sup stance, koj a je korišće na bez preth odnog preč išćavanja.
c) (1-et il-1-metilka rbamoil-pro pil)-amid 6-(2,2,3,3,3 -pentafluor -propoksi)- piridin-2-ka rboksilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem smeše 6-(2,2,3,3 ,3-pentafluo rpropoksi)- piridin-2-k arboksilne kiseline i 5-cik lopropil-6-( 2,2,3,3,3-pentaflu or-propoks i)-piridin-2- karboksilne kiseline (Primer 297b) i 2-a mino-2-eti l-N-metilbutiram ida (Primer 70b) kao polaznih m aterijala, p roizvod je izolovan p reparativno m HPLC; LC-MS (UV površi na ispod pi ka /ESI) 100%, 398.1488 (M+H)<+>.
Primer 298
(1-etil-1 -metilkarb amoil-prop il)-amid 5-cikloprop il-6-(2,2,3, 3,3-pentafl uor-propo ksi)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem smeše 6-(2,2,3,3 ,3-pentafluo rpropoksi)- piridin-2-k arboksilne kiseline i 5-cik lopropil-6-( 2,2,3,3,3-pentaflu or-propoks i)-piridin-2- karboksilne kiseline (Primer 297b) i 2-a mino-2-eti l-N-metilbutiram ida (Primer 70b) kao polaznih m aterijala, p roizvod je izolovan p reparativno m HPLC; LC-MS (UV površi na ispod pi ka /ESI) 97 %, 438.1810 (M+H)<+>.
2
Primer 299
((S)-3,3 -dimetil-1- metilkarba moil-butil) -amid 5-c iklopropil- 6-(2,2,3,3,3 -pentafluo rpropok si)-piridin- 2-karboksi lne kiseline
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem smeše 6-(2,2,3,3 ,3-pentafluo rpropoksi)- piridin-2-k arboksilne kiseline i 5-cik lopropil-6-( 2,2,3,3,3-pentaflu or-propoks i)-piridin-2- karboksilne kiseline (P rimer 297b ) i (2S)-2-a mino-N,4,4 -trimetilpentana mida (CAN 1160161-70-5) kao p olaznih mat erijala, pro izvod je izo lovan prep arativnom HPLC; LC-MS (UV površina i spod pika / ESI) 100%, 452.1962 ( M+H)<+>.
Primer 300
[(S)-2-c iklopropil- 1-(5-metil- [1,2,4]oksa diazol-3-il) -etil]-amid 5-ciklopr opil-6-(2,2 ,3,3,3-pentaflu or-propok si)-piridin -2-karboks ilne kiselin e
hiral an
Naslovlj eno jedinje nje je sin tetisano an alogno Prim eru 1, ko rišćenjem smeše 6-(2,2,3,3 ,3-pentafluo rpropoksi)- piridin-2-k arboksilne kiseline i 5-cik lopropil-6-( 2,2,3,3,3-pentaflu or-propoks i)-piridin-2- karboksilne kiseline ( Primer 297 b) i (S)-2-c iklopropil- 1-5-metil-[1,2,4]o ksadiazol-3 -il)-etilamin a (Primer 38e) kao polaznih m aterijala, p roizvod je izolovan preparat ivnom HPL C; LC-MS (UV površi na ispod pi ka /ESI) 100%, 461.1607 (M+H)<+>.
Primer 301
2
((S)-kar bamoilfen il-metil)-am id 5-ciklo propil-6-( 2,2,2-triflu or-etoksi)-p iridin-2-karbok silne kiselin e
hiralan
a) 5-cik lopropil-6-( 2,2,2-triflu or-etoksi)-p iridin-2-kar boksilna ki selina
U 150 m l-skom bal onu zaoblje nog dna, po mešaju se Pd(OAc)2( 15.7 mg, 70.0 μmol), butil-1-a damantilfo sfin (37.6 mg, 105 μ mol), kalij um ciklopr opiltrifluorb orat (523 mg, 3.53 mmol), cezijum kar bonat (3.42 g, 10.5 mm ol) i 5-bro m-6-(2,2,2- trifluoretok si)pikolinsk a kiselina (Primer 282a) (1.05 g, 3.5 mm ol). Pare u b alonu se is prazne pod vakuumom i tri puta s e propusti argon, z atim se do daje smeša toluena (25 ml) / H2O (3 ml) k roz poklopa c otvora. R eakciona smeša s e zagreva n a 120°C, m eša 20 h i zatim, ohl adi do tem perature sr edine. Vaku umski se upare is parljive ma terije, a os tatak se ras tvara u etil acetatu i e kstrahuje s a 1M HCl (12.5ml). Vodena faza se po novo ekstr ahuje sa et il acetatom . Spojeni o rganski slo jevi se osu še preko Na2SO4i koncentru ju in vacuo . Sirovi ma terijal se pr ečisti fleš h romatograf ijom (silika gel, 50g, 0% do 5 % MeOH u DCM) kak o se dobija naslovljen o jedinjenje (530mg, 58%). MS (E I): m/e = 262.2[M H]<+>.
b) ((S) -karbamoil fenil-metil) -amid 5-ci klopropil-6 -(2,2,2-tuflu or-etoksi)- piridin-2-ka rboksilne kiseline
Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano a nalogno P rimeru 280c, korišć enjem 5-ciklopro pil-6-(2,2,2 -trifluoreto ksi)-piridin -2-karboksi lne kiseline (Primer 301a) i (S)-2 -amino-2-fenil-ac etamid hidr ohlorida (C AN 60079 -51-8) kao polaznih m aterijala, M S (EI): m/ e = 394.1 [M+H]<+>.
Primer 302
2
(2,2,2-tr ifluor-1-pi ridin-2-il-e til)-amid 5-cikl opropil-6-( 2,2,2-triflu or-etoksi)-p iridin-2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano a nalogno P rimeru 280c, korišć enjem 5-ciklopro pil-6-(2,2,2 -trifluoreto ksi)-piridin -2-karboksi lne kiseline (Primer 301a) i 2,2,2- trifluor-1-(piridin- 2-il)etanam ina (CAN 35272-15- 2) kao po laznih mate rijala, MS (EI): m/e = 420.1 [M+H]<+>.
Primer 303
((S)-1-h idroksimet il-3-metil-b util)-amid 5-cikl opropil-6-( 2,2,2-triflu or-etoksi)-p iridin-2-karbok silne kiselin e
hiralan
Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano a nalogno P rimeru 280c, korišć enjem 5-ciklopro pil-6-(2,2,2 -trifluoreto ksi)-piridin -2-karboksi lne kiselin e (Primer 301a) i L -leucinola (CAN 17016-87-4) kao polazn ih materijal a, MS (EI): m/e = 361.3 [M+H]<+>.
Primer 304
(3-tiazo l-2-il-okset an-3-il)-am id 5-ciklo propil-6-(2 ,2,2-trifluo r-etoksi)-p iridin-2-karbok silne kiselin e
2 1
Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano a nalogno P rimeru 280c, korišć enjem 5-ciklopro pil-6-(2,2,2 -trifluoreto ksi)-piridin -2-karboksi lne kiseline (Primer 301a) i 3-(t iazol-2-il) oksetan -3-amin hid rohlorida (Primer 281b) kao po laznih mat erijala, MS (EI): m/e = 400.1 [M+H]<+>.
Primer 305
(1-metil -1-tiazol-2 -il-etil)-am id 5-ciklop ropil-6-(2 ,2,2-trifluo r-etoksi)-p iridin-2-ka rboksilne kiseline
Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano a nalogno P rimeru 280c, korišć enjem 5-ciklopro pil-6-(2,2,2 -trifluoreto ksi)-piridin -2-karboksi lne kiseline (Primer 301a) i α, α- dimetil-2-tiazolme tanamina ( Primer 12c) kao polazn ih materija la, MS (EI) : m/e = 386.3 [M+H]<+>.
Primer 306
(2,2-dim etil-1-tiaz ol-2-il-prop il)-amid 5 -cikloprop il-6-(2,2,2- trifluor-eto ksi)-piridi n-2-karbok silne kiselin e
a) (E)-N -(2,2-dimet ilpropiliden )-2-metilpr opan-2-sulf inamid
U rastvo r pivalalde hida (2 g, 2.56 ml, 23.2 mmol) u suvom dihl ormetanu ( 150mL) u atmosfe ri argona, d odaju se 2 -metilprop an-2-sulfina mid (3.38 g, 27.9 mm ol) i titan ijum (IV) etoksid (6.36 g, 5.84 ml, 27.9 mmol) kako se dobija bezbojan ra stvor. Reak ciona smeš a se meša na r.t pr eko noći i z atim se pol ako dodaje voda, uz m ešanje, sve do formiran ja taloga. R eakciona
2 2
smeša s e zatim filt rira kroz sl oj celita. F iltrat se eks trahuje sa v odom, org anska faza se sakupi osuši pr eko Na2SO4i upari i n vacuo ka ko se dobi ja naslovlje no jedinjen je (3.6gr, 82%) kao sirovo u lje. Sirovin a je u slede ćem koraku upotreblje na bez pret hodnog pre čišćavanja, MS (EI): m/e = 190.3 [M+H]<+>.
b) N-(2, 2-dimetil-1 -(tiazol-2-il )propil)-2-m etilpropan -2-sulfinam id
U rastvo r tiazola (247 mg, 206 μl, 2.91 m mol) u 10 m L suvog T HF pod arg onom, na -73°C, p olako je do dat 1.6M r astvor BuL i u heksanu (1.82 ml, 2.91 mmol) . Dobijena reakciona smeša je mešana na -75°C 30m in i dodat j e rastvor (E )-N-(2,2-d imetilpropil iden)-2-me tilpropan-2-sulfin amida (Prim er 306a) (500mg, 2.64 mmol) u 5mL su vog THF. Reakciona smeša je mešana na -75°C 30 min, zatim je uklonjen o kupatilo za hlađenje i reakcion a smeša je m ešana na r.t 1h. R eakcija je ugašena do davanjem nekoliko k api vode, r eakciona sm eša je sip ana u etil acetat i rastvor je zatim ekst rahovan sa 1M voden im NaHCO3. Organsk a faza je sa kupljena, osušena preko Na2S O4i upare na do suva kako se do bilo naslovl jeno jedinj enje (666m g, 92%) u vidu siro vog ulja ta mno narand žaste boje. Sirovina je upotrebljen a bez preth odnog preč išćavanja, MS (EI) : m/e = 275.2 [M+H]<+>.
c) (2,2-d imetil-1-tia zol-2-il-pro pil)-amid 5-cikloprop il-6-(2,2,2- trifluor-eto ksi)-piridin -2-karboks ilne kiseline
U rastv or N-(2,2-d imetil-1-(t iazol-2-il)pr opil)-2-me tilpropan-2- sulfinamida (Primer 306c) (666 mg, 2.43 mmol) u metanolu ( 15 ml) doda t je rastvor 4.0M HCl u dioksanu (3.03 ml, 12.1 mm ol) kako n astaje rastv or svetlo c rvene boje . Reakcion a smeša je mešana na r.t 1h i i rekacion a smeša je zatim upa rena do suv og. Sirova čvrsta mat erija je trit urisana u d ietil etru, profiltri rana i osuš ena pod vis okim vaku umom kako se dobilo naslovljen o jedinjenje (346mg, 69%) u vidu čvrste supstance b eličaste bo je, koje je k orišćeno z a sintezu na slovljenog jedinjenja analogn o Primeru 280c, korišć enjem 5-ci klopropil-6 -(2,2,2-triflu or-etoksi)- piridin-2-ka rboksilne kiseline (Primer 301a) kao pola znog mater ijala, MS ( EI): m/e = 414.3 [M+H ]<+>.
Primer 307
2
[1-(3,3- difluor-aze tidin-1-kar bonil)-1-et il-propil]-a mid 6-cikl opropilmet oksi-5-(3,3 -difluorazetidin -1-il)-pirid in-2-karbo ksilne kise line
a) 2-(6-( ciklopropil metoksi)-5- (3,3-difluor azetidin-1- il)pikolinam ido)-2-etilb utanske ki seline Analogn o procedur i opisanoj u Primeru 252 b), etil e star 2-{[6-c iklopropilm etoksi-5-(3,3-difl uor-azetidin -1-il)-pirid in-2-karbon il]-amino} -2-etil-buter ne kiselin e (Primer 266) je obrađen sa natrijum hidroksid om da bi s e dobilo na slovljeno je dinjenje u vidu bezbo jnog ulja. MS: 396.2 [M-H]-.
b) [1-( 3,3-difluor- azetidin-1-k arbonil)-1- etil-propil] -amid 6-ci klopropilm etoksi-5-(3, 3-difluorazetidin -1-il)-piridi n-2-karbok silne kiselin e
Analogn o proced uri opisano j u Prime ru 293, 2 -(6-(ciklop ropilmetok si)-5-(3,3-difluora zetidin-1-il) pikolinami do)-2-etilbu tanske kise line i 3,3-d ifluorazetid in (CAN 679431-52-8) su ko ndenzovani u naslovlje ni proizvod . MS (EI): m/e = 471.4 [M-H]-.
Primer 308
N’-(1,1- diokso-tetr ahidro-1 λ<6>-tiofen-3-i l)-hidrazid 6-(4-fluor -benzil)-pi ridin-2-kar boksilne kiseline
Analogn o proced uri opisanoj u Primeru 293, 6-(4 -fluorbenzi l)pikolinske kiseline (Primer 277 a) i 3-s ulfanil hidr azin hidroh lorid (CAN 1004-15-5 ) su konden zovani u n aslovljeni proizvod . MS (EI): m/e = 364.1 [M+H]<+>.
Primer 309
[1-(3-am ino-[1,2,4 ]oksadiazo l-5-il)-1-me tiletil]-ami d 5-ciklop ropil-6-cik lopropilm etoksipiridin- 2-karboksi lne kiselin e
2 4
a) terc- butil estar [1-(3-amino -[1,2,4]oks adiazol-5-il )-1-metil-et il]-karbami nske kiselin e
U bezbo jan rastvor N-[(1,1-di metiletoksi) karbonil]-2 -metil-alan ina (CAN 30992-29-1; 1.0 g , 4.92 mm ol) u DMF -u (24 mL) doda se (b enzotriazol -1-iloksi)tr ipirolidinof osfonijum heksaflu orfosfat (3.07 g, 5.9 m mol) i DIE A (1.72 mL , 4.9 mmol) , zatim se d obijeni rast vor bledo žute boj e meša pod argonom 30 minuta n a sobnoj te mperaturi. Ova smeša se doda, u kapima u toku 40 minuta, u suspenziju hidroksigva nidin sulfa t monohidr ata (3.93 g , 14.8 mmo l), DIEA (2.6 mL , 7.4 mmol ) i molekul arnih sita (4 Å, 2 g) u D MF-u (35 mL) pod a rgonom, te mperatura ne prela zi 25°C. K ada je dod avanje zavr šeno, doda se još 2 g molekular nih sita i reakciona smeša ( suspenzija b ledo žute b oje) se meš a 1.5 sat po d argonom na sobnoj temperaturi zatim se meša na 130°C 20 sati. Posle hlađenja n a sobnu te mperaturu, smeša se filtrira kroz Celite®. Filtrat j e ukoncen trisan in v acuo (HV pumpa) a ostatak se snažno m eša sa 2-m etoksi-2-metilpro panom (40 mL) i 1N NaOH (40 mL) u tok u 20 h. Fa ze se razd voje; voden a faza se ispere sa 2-metoksi -2-metilpro panom (2x10 mL). Spo jeni organs ki ekstrakti su isprani s a vodom, zatim osušeni sa Na2O4, filtrirani i ukoncent risani in vacuo. O statak je prečišćen hromato grafijom (s ilika gel, 50 g, 0% do 100% EtOA c u heksan ima) kako se dobilo na slovljeno jedinjen je (106 mg, 8.9%), koj e je korišće no bez preth odnog preč išćavanja.
b) 5-(1- amino-1-me til-etil)-[1,2 ,4]oksadia zol-3-ilamin hidrohlori d (1:1)
U ras tvor terc -butil es tra [1-(3 -amino-[1,2 ,4]oksadiaz ol-5-il)-1-m etil-etil]-karbami nske kiselin e (100 mg , 0.41 mmo l) u etanolu (2 mL) dod a se HCl u dioksanu ( 4 M, 0.41
2
ml, 1.65 mmol) i reakciona s meša se me ša 16 sati na sobnoj t emperaturi. Reakciona smeša je koncent rovana in v acuo i osu šena primen om visoko g vakuuma na 40°C t okom 4 sat a kako se dobilo n aslovljeno jedinjenje u vidus b ele čvrste supstance (75 mg, kv ant..); LC -MS (UV površina pod pikom /ESI) nd, 143.0928 (M H)<+>.
c) [1-(3- amino-[1,2 ,4]oksadiaz ol-5-il)-1-m etiletil]-am id 5-ciklo propil-6-cik lopropilme toksipiridin-2 -karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42a) i 5-(1 -amino-1-m etil-etil)-[1,2,4]o ksadiazol-3 -ilamin hid rohlorida ( 1:1) (Prim er 309b) k ao polaznih materijala , LC-MS (UV pov ršina pod p ikom /ESI) 100%, 358.1872 (M+H )<+>.
Primer 310
[(S)-1-(3 ,3-difluor- azetidin-1- karbonil)- 2,2-dimetil -propil]-am id 6-ci klopropilm etoksi-5-(3,3-dif luor-azetid in-1-il)-pir idin-2-karb oksilne kis eline
hiralan
a) (S)-m etil 2-(6-( ciklopropilm etoksi)-5- (3,3-difluor azetidin-1-i l)pikolinam ido)-3,3-dimetilb utanoat
2
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-(ciklopr opilmetoksi )-5-(3,3-dif luorazetidin -1-il)pikol inske kiseli ne (Primer 69 b) i (S )-metil 2-amino-3 ,3-dimetilb utanoat hid rohlorida ( CAN 63038-27-7) kao polaznih materijala. MS (EI): m/e = 412.3 [M+H]<+>.
b) (S )-2-(6-(cikl opropilmeto ksi)-5-(3,3 -difluorazet idin-1-il)pik olinamido) -3,3-dimeti lbutanska kiselina
Analogn o procedur i opisanoj u Primeru 5 c), (S)-m etil 2-(6-(c iklopropilm etoksi)-5-(3,3-difl uorazetidin -1-il)pikolin amido)-3,3 -dimetilbut anoat je saponifik ovan sa litijum hidroksi dom kako s e dobilo na slovljeno je dinjenje. M S (EI): m/e = 396.1 [M -H]-.
c) [(S)-1 -(3,3-diflu or-azetidin- 1-karbonil) -2,2-dimetil -propil]-am id 6-ciklo propilmetok si-5-(3,3-difl uor-azetidin -1-il)-pirid in-2-karbok silne kiseli ne
Naslovlj eno jedinj enje je sin tetisano an alogno Pri meru 1, k orišćenjem (S)-2-(6-(ciklopr opilmetoksi )-5-(3,3-dif luorazetidin -1-il)pikol inamido)-3, 3-dimetilbu tanske kise line i 3,3-difluora zetidin hidr ohlorida (C AN 288315 -03-7)) kao polaznih m aterijala. M S (EI): m/ e = 473.0 [M+H]<+>.
Primer 311
[(S)-1-(3 ,3-difluor- azetidin-1- karbonil)- 3-metil-but il]-amid 6 -cikloprop ilmetoksi-5 -(3,3-difluor- azetidin-1- il)-piridin- 2-karboksi lne kiseline
hiralan
2
a) (S)-et il 2-(6-(cik lopropilmet oksi)-5-(3,3 -difluoraze tidin-1-il)p ikolinamido )-4-metilpe ntanoat
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-(ciklopr opilmetoksi )-5-(3,3-dif luorazetidin -1-il)pikol inske kiseli ne (Primer 69 b) i ( S)-etil 2-amino-4 -metilpenta noat hidroh lorida (CA N 2743-40- 0) kao pola znih mater ijala. MS (E I): m/e = 426.3 [M H]<+>.
b) (S)-2-(6-(c iklopropilm etoksi)-5-(3 ,3-difluora zetidin-1-il) pikolinami do)-4-metil pentanska kiselina
Analogn o procedur i opisanoj u Primeru 5 c), (S)- etil 2-(6-(c iklopropilm etoksi)-5-(3,3-difl uorazetidin -1-il)pikolin amido)-4-m etilpentan oat je sapon ifikovan sa litijum hid roksidom kako se dobilo nasl ovljeno jedi njenje. MS (EI): m/e = 396.3 [M- H]-.
c) [(S)-1 -(3,3-diflu or-azetidin- 1-karbonil) -2,2-dimetil -propil]-am id 6-ciklo propilmetok si-5-(3,3-difl uor-azetidin -1-il)-pirid in-2-karbok silne kiseli ne
Naslovlj eno jedinj enje je sin tetisano an alogno Pri meru 1, k orišćenjem (S)-2-(6-(ciklopr opilmetoksi )-5-(3,3-dif luorazetidin -1-il)pikol inamido)-4- metilpentan ske kiselin e i 3,3-difluora zetidin hidr ohlorida (C AN 288315-03-7) kao polaznih m aterijala. M S (EI): m/ e = 473.3 [M+H]<+>.
Primer 312
2
etil esta r 2-[(6-cik lopropilm etoksi-5-tri fluormetil- piridin-2-k arbonil)-a mino]-2-et ilbuterne kiseline
Analogn o procedur i opisanoj u Primeru 293, 6-cik lopropilme toksi-5-trif luormetilpiridin-2 -karboksiln a kiselina (Primer 113 d) i etil 2-amino-2 -etilbutano at hidrohlo rid (CAN 1135219 -29-2) su k ondenzova ni u naslovl jeni proizvo d. MS (EI) : m/e = 403.4 [M+H]<+>.
Primer 313
(1-etil-1 -metilkarb amoil-prop il)-amid 5-cikloprop il-6-((R)-3 -hidroksi-1 -trifluorm etilpropok si)-piridin- 2-karboksi lne kiseline
hira lan
a) 5-cik lopropil-6-( (R)-3-hidro ksi-1-trifluo rmetil-prop oksi)-pirid in-2-karbok silna kiseli na
6-Hlor-5 -ciklopropi l-2-piridink arboksilna kiselina (C AN 1211530-95-8; 100 mg, 506 μmol), (R)-4,4,4-tr ifluorbutan -1,3-diol (219 mg, 1.52 mmol) i kalijum ter c-butoksid (114 mg, 1.01 mm ol) se spo je sa DMF -om (2 mL ) kako na staje bela s uspenzija. Reakciona smeša se
2
zagreva na 140°C i meša u tok u 20 h. Pos le hlađenja, smeša se d oda u hladn u 1M HCl (15 mL) i ekstrahu je sa etil ac etatom (2 x 75 mL). F aze se spoj e, osuše sa Na2SO4i k oncentruju in vacuo. Ostatak je prečišćen a preparati vnom HPL C da bi se d obilo naslo vljeno jedi njenje (12 m g, 7.8%) i njegov regioizome r; MS (EI) 304.2 (M+H )<+>.
b) (1-eti l-1-metilka rbamoilprop il)-amid 5 -ciklopropi l-6-((R)-3-h idroksi-1-t rifluormetil -propoks i)-piridin-2 -karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-((R)-3 -hidroksi-1 -trifluormet il-propoksi )-piridin-2- karboksilne kiseline (Primer 313a) i 2-amino-2 -etil-N-met il-butiramid a (Primer 70b) kao po laznih mate rijala; MS ( EI) 432.4 ( M+H)<+>.
Primer 314
(1-etil-1 -metilkarb amoilprop il)-amid 5 -cikloprop il-6-((R)-4, 4,4-trifluor -3-hidroks ibutoksi )-piridin-2- karboksiln e kiseline
hiralan
a) 5-cik lopropil-6-( (R)-3-hidro ksi-1-trifluo rmetil-prop oksi)-pirid in-2-karbok silna kiseli na
6-Hlor-5 -ciklopropi l-2-piridink arboksilna kiselina (C AN 1211530-95-8; 100 mg, 506 μmol), (R)-4,4,4-tr ifluorbutan -1,3-diol (219 mg, 1.52 mmol) i kalijum ter c-butoksid (114 mg, 1.01 mm ol) se spo je sa DMF -om (2 mL ) kako na staje bela suspenzija. Reakciona smeša je zagreva na na 140°C i mešana 20 h. Posle hlađenja, s meša je sip ana u hladn u 1M HCl (15 mL) i ekstraho vana sa et il acetatom (2 x 75 m L). Faze s e spoje, osu še sa Na2S O4i konc entruju in vacuo. O statk je pr ečišćen pre parativnom HPLC da bi se dobil o naslovlje no jedinjen je (8 mg, 5.2%) i njegov regi oizomer; M S (EI) 304.2 (M+H)<+>.
2
b) (1-et il-1-metilka rbamoil-pr opil)-amid 5-cikloprop il-6-((R)-4 ,4,4-trifluor -3-hidroksi -butoksi)-piridin-2 -karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-((R)-3 -hidroksi-1 -trifluormet il-propoksi )-piridin-2- karboksilne kiseline (Primer 314a) i 2-amino-2 -etil-N-met il-butiramid a (Primer 70b) kao po laznih mate rijala; MS ( EI) 432.4 ( M+H)<+>.
Primer 315
(3-metil -1-piridin- 2-ilbutil)-a mid 6-cik lopropilme toksi-5-(3,3 -difluor-a zetidin-1-il )-piridin-2-karbo ksilne kise line
Analogn o procedu ri opisan oj u Prim eru 293, 6-(ciklop ropilmetok si)-5-(3,3-difluora zetidin-1-il) pikolinska kiselina ( Primer 69 b) i 3-m etil-1-(pirid in-2-il)buta n-1-amin (CAN 825647-69-6 ) su konden zovani u na slovljeni p roizvod. MS (EI): m/e = 431.4 [M H]<+>. Primer 316
[1-(3,3- difluor-aze tidin-1-kar bonil)-1-et il-propil]-a mid 6-cik lopropilme toksi-5-trifluor metil-pirid in-2-karbo ksilne kise line
2 1
Analogn o procedur i opisanoj u Primeru 293, 2-[(6-cik lopropilme toksi-5-trif luormetilpiridin-2 -karbonil)- amino]-2-e til-buterna k iselina (Pr imer 252 b) i 3,3-difluo razetidin h idrohlorid (CAN 288315-03-7 ) su konden zovani u na slovljeni p roizvod. MS (EI): m/e = 450.0 [M H]<+>. Primer 317
((S)-1-k arbamoil-3 -metil-but il)-amid 6 -[(4-fluor-f enil)-hidro ksi-metil]- piridin-2-karbok silne kiselin e
a) metil 6-((4-fluorf enil)(hidro ksi)metil)pi kolinat
Suspenz ija (6-brom piridin-2-il )(4-fluorfen il)metanola (1 g, 3.54 mmol; CAN 875562-77-9), 1,1’-bis(dife nilfosfino) ferocen-pal adijum(II)d ihlorid dih lormetan k ompleksa (174 mg, 0.06 eq .; CAN 95464-05-4) i trietilamina (464 mg, 639 μL, 4.6 mmol) u metanolu ( 10 mL) je mućkan a u autokla vu pod pr itiskom od 70 bara u gljen mon oksida, na 110°C tok om 18 h. Reakcio na smeša je filtrirana i koncen trovana in vacuo. Sir ovi materij al je preč išćen fleš hromato grafijom (s ilika gel, 70 g, 20% d o 60% EtO Ac u hepta nu) da bi s e dobilo na slovljeno jedinjen je (853 mg, 92 %) u vi du bledo žu tog ulja. M S (EI): m/e = 262.0 [M H]<+>.
b) 6-((4 -fluorfenil)( hidroksi)m etil)pikolins ka kiselina
Analogn o proced uri opisano j u Prime ru 5 c), metil 6-((4 -fluorfenil) (hidroksi) metil)pi kolinat je s aponifikova n sa litijum hidroksid om da bi s e dobilo na slovljeno j edinjenje. MS (EI) : m/e = 246.1 [M-H]-.
2 2
c) ((S) -1-karbamo il-3-metil-b util)-amid 6-[(4-fluor -fenil)-hidro ksi-metil]- piridin-2-ka rboksilne kiseline
Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano a nalogno P rimeru 1, korišćenj em 6-((4-fluorfen il)(hidroksi )metil)piko linske kisel ine i (2S)-2 -amino-4-m etil-pentan amida (CAN 687-51-4) kao p olaznih ma terijala. MS (EI): m/e = 360.1 [M+ H]<+>.
Primer 318
[(S)-3-m etil-1-(5-m etil-[1,2,4] oksadiazol -3-il)-butil ]-amid 6- [(4-fluor-fe nil)-hidrok si-metil]-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano a nalogno P rimeru 1, korišćenj em 6-((4-fluorfen il)(hidroksi )metil)piko linske kisel ine i (S)-5- metil- α-(2- metilpropil )-1,2,4-oks adiazol-3-metanam in hidroh lorida (ko ji je prip remljen o d (2S)-2- [(terc-butok sikarbonil) amino]-4-metilpen tanske kise line (CAN 13139-15- 6) analogno procedura ma opisanim u Primer u 38 a do e) kao p olaznih mat erijala. MS (EI): m/e = 399.2 [M+ H]<+>.
Primer 319
(1-etil-1 -metilkarb amoil-prop il)-amid 5-cikloprop il-6-((S)-3 -hidroksi-1 -trifluorme tilpropok si)-piridin- 2-karboksi lne kiseline
h iralan
a) 5-cik lopropil-6-( (S)-3-hidro ksi-1-trifluo rmetil-prop oksi)-pirid in-2-karbok silna kiselin a
2
Pomešaj u se 6-hlor -5-ciklopro pil-2-piridin karboksiln a kiselina ( CAN 1211530-95-8; 180 mg, 901 μmol) , (S)-4,4,4-t rifluorbutan -1,3-diol ( 394 mg, 2.73 mmol) i k alijum terc -butoksid (307 mg , 2.73 mm ol) sa DMF (3 mL) k ako nastaje suspenzija bele boje. Reakciona smeša se zagreva na 140°C i meša se 48 h. Nakon hlađenja, s meša se do da u hladnu 1M HC1 (15 mL) i ekstrahu je sa etil ac etatom (2 x 75 mL). F aze se spoj e, osuše sa Na2SO4i k oncentruju in vacuo. Ostatak je prečišćen preparativ nom HPLC kako se do bija naslov ljeno jedinj enje (15 m g, 5.4%) i njegov r egioizomer ; MS (EI) 304.2 (M+H )<+>.
b) (1-eti l-1-metilka rbamoilprop il)-amid 5 -ciklopropi l-6-((S)-3-h idroksi-1-t rifluormetil -propoks i)-piridin-2 -karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-((S)-3 -hidroksi-1 -trifluormet il-propoksi) -piridin-2-k arboksilne kiseline (Primer 319a) i 2-amino-2 -etil-N-met il-butiramid a (Primer 70b) kao po laznih mate rijala; MS ( EI) 432.4 ( M+H)<+>.
Primer 320
(1-etil-1 -metilkarb amoilprop il)-amid 5 -cikloprop il-6-((S)-4,4 ,4-trifluor -3-hidroks ibutoksi )-piridin-2- karboksiln e kiseline
hiralan
a) 5-cik lopropil-6-( (S)-3-hidro ksi-1-trifluo rmetil-prop oksi)-pirid in-2-karbok silna kiselin a
2 4
Pomešaj u se 6-hlor -5-ciklopro pil-2-piridin karboksiln a kiselina ( CAN 1211530-95-8; 180 mg, 901 μmol) , (S)-4,4,4-t rifluorbutan -1,3-diol ( 394 mg, 2.73 mmol) i k alijum terc -butoksid (307 mg , 2.73 mm ol) sa DMF (3 mL) k ako nastaje suspenzija bele boje. Reakciona smeša se zagreva na 140°C i meša 48 h. Nakon h lađenja, sm eša se dod a u hladnu 1M HCl ( 15 mL) i ekstrahu je sa etil ac etatom (2 x 75 mL). F aze se spoj e, osuše sa Na2SO4i k oncentruju in vacuo. Ostatak je prečišćen preparativ nom HPLC kako se do bija naslov ljeno jedinj enje (23 m g, 8.3%) i njegov r egioizomer ; MS (EI) 304.2 (M+H )<+>.
b) (1-et il-1-metilk arbamoil-pr opil)-amid 5-ciklopro pil-6-((S)-4 ,4,4-trifluor -3-hidroksi -butoksi)-piridin-2 -karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-((S)-3 -hidroksi-1 -trifluormet il-propoksi) -piridin-2-k arboksilne kiseline (Primer 320a) i 2-amino-2 -etil-N-met il-butiramid a (Primer 70b) kao po laznih mate rijala; MS ( EI) 432.4 ( M+H)<+>.
Primer 321
(3-metil -1-piridazi n-3-ilbutil) -amid 6-c iklopropilm etoksi-5-( 3,3-difluor -azetidin-1 -il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
a) 3-met il-1-(pirida zin-3-il)but an-1-amin
2
Suspenz ija 3-metil- 1-(piridazin -3-il)butan -1-ona (0.85 g, 5.2 mm ol; CAN 138835-88-8), natri jum cijano borohidrida (1.2 g, 19.2 mmol) i amonijum acetata (1.28 g, 16.6 mmol) u metanol u (11.1 mL ) se zagrev a na 70°C 12 h. Rast varač se uk lanja pod sniženim p ritiskom i zaostalo ulje se po deli između EtOAc i 1M vodeno g HC1 ras tvora. Vode ni sloj se p revede u alkalan sa 10% vod enim rastv orom NaOH i ekstrahu je sa EtOA c. Spojeni ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom i osuše p reko Na2SO4. Filtrira nje i upar avanje obe zbeđuje na slovljeno jedinjen je (233 mg , 27 %) u vidu smeđ eg ulja, koj e dovoljne čistoće i k oristi se u sledećem koraku. MS (EI): m /e = 166.2 [M+H]<+>.
b) (3-me til-1-pirida zin-3-ilbuti l)-amid 6- ciklopropilm etoksi-5-( 3,3-difluor- azetidin-1-i l)-piridin-2 -karboksiln e kiseline
Analogn o procedu ri opisan oj u Prim eru 293, 6-(ciklop ropilmetok si)-5-(3,3-difluora zetidin-1-il) pikolinska kiselina (P rimer 69 b) i 3-metil-1 -(piridazin -3-il)butan- 1-amin se kondenz uju u naslo vljeni proiz vod. MS (E I): m/e = 432.4 [M+H]<+>.
Primer 322
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-ciklop ropilmetok si-5-(3-oks oazetidin -1-il)-pirid in-2-karbo ksilne kise line
a) [1-m etil-1-(5-me til-[1,2,4] oksadiazol- 3-il)-etil]-am id 5-brom -6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-karboks ilne kiseline
2
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, ko rišćenjem 5 -brom-6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilne kiseline (Pr imer 9d) i α, α,5-trim etil-1,2,4-ok sadiazol-3-metan amina (Prim er 33d) ka o polaznih materijala; M S (EI) 455.1 (M+H)<+>.
b) [1-me til-1-(5-me til-[1,2,4]ok sadiazol-3 -il)-etil]-am id 6-ciklo propilmetok si-5-(3-hid roksiazetidin -1-il)-piridi n-2-karbok silne kiselin e
[1-metil -1-(5-metil- [1,2,4]oksa diazol-3-il) -etil]-amid 5-brom-6 -cikloprop ilmetoksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (150 mg, 380 μmol) s e rastvori u toluenu (6.0 mL) kak o nastaje bezboja n rastvor. O vaj rastvo r je degasir an u struji argona u t rajanju od 5 minuta. D odaju se cezijum karbonat ( 371 mg, 1.14 mmol), Pd2(dba)3C HCl3(39.3 mg, 38.0 μmol), [rac ]-BINAP (47.3 m g, 75.9 μm ol) i 3-azet idinol hidro hlorid (1:1 ) (CAN 18621-18-6; 49.9 mg, 455 μmol) i smeša s e zagreva 18 sati u mikrotalas nom reakt oru na 100°C. Posle hlađenja do sobne tempera ture, smeša se razblaž i sa etil ace tatom (5 m L) i vodom (3 mL), f iltrira kroz Celite® i filterski sloj se ispe re sa vodom (10 mL) i etil acetat om (30mL) . Faze se ra zdvoje i vo dena faza se ekstra huje sa etil acetatom ( 20 mL). Or ganske faze se spoje, o suše sa Na2SO4i konc entruju in vacuo. Ostatak je prečišćen f leš hromato grafijom ( silika gel,20 g, 0% do 100% eti l acetat u heptanu ) kako se do bilo naslov ljeno jedin jenje (80 m g, 54%) u v idu žute čv rste supstan ce; NMR urađen.
c) [1-me til-1-(5-me til-[1,2,4] o ksadiazol-3 -il)-etil]-am id 6-ciklop ropilmetok si-5-(3-oks oazetidin -1-il)-piridi n-2-karbok silne kiselin e
U rastvo r oksalil h lorida (14.4 mg, 9.94 μl, 114 μm ol) u dihl ormetanu ( 1 mL) uz mešanje se doda DM SO (17.7 mg, 16.1 μ l, 227 μmol ) u dihlorm etanu (0.5 m L) na -60° C. Smeša
2
se meša 15 minuta na -60°C do -50°C. Do daje se rast vor [1-meti l-1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-il)-etil]- amida 6-c iklopropilm etoksi-5-(3 -hidroksi-a zetidin-1-il) -piridin-2-k arboksilne kiseline (40 mg, 103 μmol ) u dihlorm etanu (1 m L) na -50° C tokom p erioda od 2 minuta. M ešanje se nastavlj a 1 sat na -60°C do -50 °C. Posle to ga se dodaj e trietilami n (52.2 mg , 72.0 μl, 516 μmol) i reakcion a smeša se ostavi da s e polako za zagreva do sobne tem perature i m eša se još 16 sati na sobnoj t emperaturi. Dodaje se voda (10 m L) i smeša se ekstrahu je sa dihlor metanom (3 x10 mL). Organsk e faze se spoje, osuš e sa Na2SO4i konce ntruju in v acuo. Osta tak je preč išćen fleš hromato grafijom (s ilika gel, 5 g, 0% do 100% etil ac etat u hept anu) kako se dobilo na slovljeno jedinjen je (34 mg, 85%) u vidu beličaste č vrste supsta nce; LC-M S (UV povr šina pod pi kom/ESI) 92%, 386.1820 (M+ H)<+>.
Primer 323
[(+)-1-c iklopropil- 1-(5-metil- [1,2,4]oksa diazol-3-il) -etil]-amid 5-ciklopr opil-6-ciklopro pilmetoks i-piridin-2- karboksiln e kiseline
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42 a) i α-cik lopropil- α, 5-dimetil-1,2,4-ok sadiazol-3- metanamin a (CAN 1155536-64- 3) kao po laznih mat erijala. Pr oizvod je izolovan hiralnom hromatogra fijom na L ux 5u Ami lose-2, kori šćenjem el uenta hepta n/15% 2-propano l. Izoluje s e (+)-enan tiomer. LC -MS (UV p ovršina po d pikom/E SI) 100%, 383.2090 (M+H)<+>, α<20>
D(MeOH ) = 49,3º
Primer 324
[(-)-1-ci klopropil-1 -(5-metil-[ 1,2,4]oksad iazol-3-il)- etil]-amid 5-ciklopro pil-6-ciklopro pilmetoks i-piridin-2- karboksiln e kiseline
2
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42 a) i α-cik lopropil- α, 5-dimetil-1,2,4-ok sadiazol-3- metanamin a (CAN 1155536-64- 3) kao po laznih mat erijala. Pr oizvod je izolovan hiralnom hromatogra fijom na L ux 5u Ami lose-2, kori šćenjem el uenta hepta n/15% 2-propano l. Izoluje s e (-)-enant iomer. LC- MS (UV p ovršina po d pikom/E SI) 100%, 383.2082
Primer 325
(3-metil -1-piridin- 3-ilbutil)-a mid 6-cik lopropilme toksi-5-(3,3 -difluor-a zetidin-1-il )-piridin-2-karbo ksilne kise line
Analogn o procedu ri opisan oj u Prim eru 293, 6-(ciklop ropilmetok si)-5-(3,3-difluora zetidin-1-il) pikolinska kiselina ( Primer 69 b) i 3-m etil-1-(pirid in-3-il)buta n-1-amin (CAN 938459-12-2 ) se konden zuju u nasl ovljeni proi zvod. MS ( EI): m/e = 431.5 [M+H ]<+>.
Primer 326
((S)-1-k arbamoil-2 -cikloprop il-etil)-ami d 5-ciklop ropil-6-(4- fluor-benz il)-piridin- 2-karbok silne kiselin e
2
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(4-flu or-benzil)-p iridin-2-kar boksilne kiseline (Primer 155 g) i (S)-2 -amino-3-ciklopro pilpropanam id hidrohl orida (Prim er 97 a) kao polaznih m aterijala. M S (EI): m/ e = 382.1 [M+H]<+>.
Primer 327
[(S)-2-c iklopropil- 1-(5-metil- [1,2,4]oksa diazol-3-il) -etil]-amid 5-ciklopr opil-6-(4-fl uorbenzil)- piridin-2-k arboksilne kiseline
hiral an
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(4-flu or-benzil)-p iridin-2-kar boksilne k iseline (Pri mer 155 g ) i (S)-2-c iklopropil- 1-5-metil-[1,2,4]o ksadiazol-3 -il)-etilamin a (Primer 38e) kao p olaznih ma terijala. M S (EI): m/e = 421.1 [M+H]<+>.
Primer 328
[(S)-kar bamoil-(4- fluor-fenil) -metil]-am id 5-ci klopropil-6 -cikloprop ilmetoksi-p iridin-2-karbok silne kiselin e
2
h iralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42a) i ( α S)- α-amin o-4-fluorbenzene acetamida (CAN 785041-04-5) kao polazn ih materija la; LC-MS (UV pov ršina pod pikom/E SI) 100%, 384.1716 (M H)<+>.
Primer 329
[(S)-kar bamoil-(4- hlor-fenil)- metil]-ami d 5-ci klopropil-6 -cikloprop ilmetoksi-p iridin-2-karbok silne kiselin e
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42a) i ( αS)- α-amin o-4-hlorbenzene acetamida (CAN 488836-04-0) kao polazn ih materija la; LC-MS (UV pov ršina pod pikom/E SI) 95%, 400.1434 (M H)<+>.
Primer 330
((S)-1-k arbamoil-3 -metil-but il)-amid 6-(2-metil -propan-1- sulfonil)-p iridin-2-ka rboksilne kiseline
2 1
h iralan
a) 6-(izo butilsulfon il)pikolinon itril
Smeša 6 -(izobutilti o)pikolinon itrila (109 mg, 567 μ mol; CAN 1342094-07-8) i 3-hlorbenz operoksi k iseline (293 mg, 1.7 m mol) u dihl ormetanu ( 3 mL) je m ešana na te mperaturi sredine 24 h, uga šena je sa vodenim rastvorom Na2S2O3i razblažena sa dihlor metanom. Organsk i sloj je i spran sa za sićenim vo denim ras tvorom Na HCO3, osu šen preko Na2SO4i ukoncen trisan in va cuo kako s e dobilo na slovljeno je dinjenje (126 mg, 99% ) u vidu b ele čvrste supstanc e, koje im a dovoljnu čistoću da se koristi u sledećem koraku. M S (EI): m/ e = 225.1 [M+H]<+>.
b) 6-(izo butilsulfon il)pikolinsk a kiselina
Suspenz ija 6-(izob utilsulfonil )pikolinoni trila (126 mg, 562 μmol) i sprašenog natrijum hidroksida (89.9 mg, 2.25 mmol ) u vodi (15 mL) je za grevana na 90°C 24 h , sipana u led vod u / 0.1N vo deni HCl r astvor (1:1) i ekstraho vana 3 puta sa EtOAc . Organski slojevi su isprani sa led vodo m/slanim r astvorom ( 1:1), osušen i preko Na2SO4i uko ncentrisani in vacuo kako se dobilo nas lovljeno je dinjenje (116 mg, 85% ) u vidu bele čvrste supstance, koje ima dovoljnu čistoću da se koristi u sledećem k oraku. MS (EI): m/e = 241.9 [M- H]-.
c) ((S)-1 -karbamoil -3-metil-bu til)-amid 6 -(2-metil-pr opan-1-sul fonil)-piridi n-2-karbok silne kiseline
2 2
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-(izobuti lsulfonil)pik olinske ki seline i (2S )-2-amino- 4-metil-pen tanamida ( CAN 687- 51-4) kao polaznih materijala . MS (EI): m /e = 356.2 [M+H]<+>.
Primer 331
((S)-1-k arbamoil-3 -metil-but il)-amid 6- izobutilsul fanil-piridi n-2-karbo ksilne kisel ine h iralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-(izobuti ltio)pikolin ske kiseline (CAN 1247607-03-9) i (2S)-2-am ino-4-met ilpentanam ida (CAN 687-51- 4) kao pola znih materij ala. MS (E I): m/e = 324.2 [M+H]<+>.
Primer 332
((S)-2,2 ,2-trifluor- 1-piridin-2 -il-etil)-am id 5-ciklo propil-6-(4 -fluor-benz il)-piridin- 2-karbok silne kiselin e
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(4-flu or-benzil)-p iridin-2-kar boksilne k iseline (Prim er 155 g) i (S)-2,2,2 -trifluor-1-( piridin-2-il)etanam in hidrohl orida (CAN 336105-45-4) kao p olaznih ma terijala. M S (EI): m/e = 430.3 [M+H]<+>.
Primer 333
2-{[5-ci klopropil-6 -(4-fluor-b enzil)-pirid in-2-karbo nil]-amino }-2-etil-bu terna kisel ina
2
a) etil 2- (5-ciklopro pil-6-(4-flu orbenzil)pi kolinamido )-2-etilbutan oat
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(4-flu or-benzil)-p iridin-2-kar boksilne k iseline (Pr imer 155 g ) i etil 2- amino-2-et ilbutanoat hidrohlo rida (CAN 1135219-29-2) kao po laznih mate rijala. MS ( EI): m/e = 413.1 [M+H ]<+>. b) 2-{[5 -ciklopropi l-6-(4-fluor -benzil)-pir idin-2-karb onil]-amino }-2-etil-but erna kiselin a
Analogn o proced uri opisano j u Prim eru 252 b), etil 2 -(5-ciklopr opil-6-(4-fluorben zil)pikolina mido)-2-et ilbutanoat j e obrađen sa natrijum hidroksid om kako se dobilo naslovlj eno jedinjen je u vidu b ele čvrste s upstance. M S: 383.3 [M -H]-.
Primer 334
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-ciklop ropilmetok si-5-(3-oks opirolidi n-1-il)-piri din-2-karb oksilne kis eline
2 4
a) [1-m etil-1-(5-me til-[1,2,4] o ksadiazol- 3-il)-etil]-am id 6-ciklo propilmetok si-5-((S)-3 -hidroksipirolidin -1-il)-pirid in-2-karbok silne kiseli ne
h iralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Primer u 322b, ko rišćenjem [ 1-metil-1-(5-metil -[1,2,4]oksa diazol-3-il )-etil]-amid a 5-brom -6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-ka rboksilne kiseline (Primer 322a) i (3S)-3 -[[(1,1-dim etiletil)dime tilsilil]oksi ]-pirolidina (CAN 207113-36-8) kao pola znih mater ijala. Zaštit na grupa je uklonjena sa tetrabut ilamonijum fluoridom u THF-u; LC-MS (UV površi na pod pik om/ESI) 100 %, 402.2134 (M+H)<+>.
c) [1-me til-1-(5-me til-[1,2,4]ok sadiazol-3 -il)-etil]-am id 6-ciklop ropilmetok si-5-(3-oks opirolidin -1-il)-pirid in-2-karbok silne kiseli ne
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Primer u 322c, ko rišćenjem [ 1-metil-1-(5-metil -[1,2,4]oksa diazol-3-il )-etil]-amid a 6-ciklopr opilmetoksi -5-((S)-3-h idroksipirol idin-1-il)-piridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 334 a) kao pola znog mate riala; LC-M S (UV pov ršina pod pikom/E SI) 100%, 400.1987 (M H)<+>.
Primer 335
[(S)-3-m etil-1-(5-m etil-[1,2,4] oksadiazol -3-il)-butil ]-amid 6-( 2-metil-pro pan-1-sulf onil)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
h iralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-(izobuti lsulfonil)pik olinske k iseline (Pr imer 330 b) i (S) -5-metil- α- (2-metilprop il)-1,2,4-oksadiaz ol-3-metan amin hi drohlorida (koji je prip remljen od (2S )-2-[(terc-
2
butoksik arbonil)am ino]-4-meti lpentanske kiseline ( CAN 13139-15-6) an alogno pro cedurama opisanim u Primeru 38 a do e) kao polazni h materijal a. MS (EI): m/e = 395.2 [M+H]<+>.
Primer 336
(S)-2-{[ 5-cikloprop il-6-(4-fluo r-benzil)-p iridin-2-k arbonil]-am ino}-4-me til-pentans ka kiselina
h iralan
a) (S)-et il 2-(5-ciklo propil-6-(4 -fluorbenzi l)pikolinam ido)-4-met ilpentanoat
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(4-flu or-benzil)-p iridin-2-kar boksilne kiseline ( Primer 155 g) i (S)-etil 2 -amino-4-metilpen tanoat hidr ohlorida (C AN 2743- 40-0) kao p olaznih m aterijala. M S (EI): m/ e = 413.2 [M+H]<+>.
b) (S)-2 -{[5-ciklopr opil-6-(4- f l uor-benzil) -piridin-2-k arbonil]-am ino}-4-me til-pentansk a kiselina Analogn o procedu ri opisano j u Prim eru 5 c), (S)-etil 2 -(5-ciklopr opil-6-(4-fluorben zil)pikolina mido)-4-m etilpentano at je sapon ifikovan sa litijum h idroksidom da bi se dobilo n aslovljeno j edinjenje. M S (EI): m/ e = 385.2 [ M+H]<+>.
Primer 337
2-{[5-ci klopropil-6 -(tetrahidr o-piran-4- ilmetoksi)- piridin-2-k arbonil]-am ino}-2-eti lbuterna kiselina
a) etil 2- (5-ciklopro pil-6-((tetra hidro-2H-p iran-4-il)m etoksi)piko linamido)-2 -etilbutano at
2
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(tetrah idro-piran- 4-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilne kiseline (k oja se npr. , može pro izvesti na sličan način kao 5-ciklopro pil-6-(tetra hidrofuran- 2-ilmetoksi )-piridin-2- karboksilna kiselina (Primer 166 b)) i etil 2-amin o-2-etilbuta noat hidroh lorida (CA N 1135219 -29-2) kao polaznih materija la. MS (EI) : m/e = 419.3 [M+H]<+>.
b) 2- {[5-ciklopro pil-6-(tetra hidro-piran -4-ilmetoks i)-piridin-2 -karbonil]-a mino}-2-et il-buterna kiselina
Analogn o procedur i opisanoj u Primeru 252 b), eti l 2-(5-ciklo propil-6-((t etrahidro-2H-pira n-4-il)meto ksi)pikolina mido)-2-et ilbutanoat j e obrađen s a natrijum hidroksidom kako se dobilo n aslovljeno j edinjenje u vidu bele č vrste supsta nce. MS: 389.3 [M-H] -.
Primer 338
[1-metil -1-(4-metil -5-okso-4,5 -dihidro-[ 1,2,4]oksad iazol-3-il)- etil]-amid 5-ciklopro pil-6-ciklopro pilmetoks i-piridin-2- karboksiln e kiseline
a) terc-b util estar [1-metil-1-( 5-okso-4,5- dihidro-[1, 2,4]oksadia zol-3-il)-eti l]-karbamin ske kiseline
U bez bojan rast vor terc-b util estra [1-(N-hi droksikarba midoil)-1-m etil-etil]-karbami nske kiselin e (CAN 1251430-04-2 , 1.0 g, 4.6 mmol) u D MF-u (7.5 mL) dodat je piridin (455 m g, 465 μl, 5.75 mmol ). Smeša j e ohlađena na 0°C i iz jednog dela, doda se metil
2
hlorform ijat (478 m g, 392 μl, 5.06 mmol) . Smeša se ostavi da s e zazagreva i meša se na sobnoj tempera turi još 90 m inuta. Ras tvarači se u klanjaju in vacuo i osta tak se pode li između e til acetata (30 mL) i vode (15 mL). Vod ena faza se ekstrahuje sa etil acet atom (30 m L), organsk e faze se spoje, o suše sa Mg SO4i konc entruju in v acuo. Ostat ak (1.2 g b ele čvrste s upstance) s e pomeša sa pirid inom (5 mL ) i meša 3 sata na tem peraturi re fluksa. Pir idin se uklo ni in vacu o kako se dobija n aslovljeno jedinjenje (1.0 g, 89 %) u vidu beličaste č vrste sups tance; LC-M S (ESI) 242.1151 (M-H)-.
b) terc-b util estar [1-metil-1-( 4-metil-5-o kso-4,5-dih idro-[1,2,4 ]oksadiazol -3-il)-etil]-karbami nske kiselin e
U bezbo jan rastvor terc-butil estra [1-me til-1-(5-oks o-4,5-dihid ro-[1,2,4]ok sadiazol-3-il)-etil ]-karbamin ske kiseline (1.5 g, 6.17 mmol) u THF-u (30.0 mL) se do da metanol (296 mg, 374 μl, 9.25 mmol ) i trifenilf osfin (1.94 g, 7.4 mmo l). Smeša se ohladi n a 0-5°C i polako se dodaje d iizopropil azodikarbok silat (1.5 g , 1.46 ml, 7.4 mmol) tokom peri oda od 20 m inuta na maksim um 5°C. S meša se m eša još 30 minuta n a 0-5°C i 16 sati na sobnoj tem peraturi. Rastvara či se vakuu mski uklon e i ostatak je prečišće n fleš hrom atografijom (silika gel , 70g, 0% do 100% etil aceta t u heptanu ) kako se d obija naslo vljeno jedi njenje (1.4 g, 89%) u vidu bele čvrste su pstance; G C-MS (EI) 98%, 257.0 (M)<+>.
c) 3-(1-a mino-1-me til-etil)-4-m etil-4H-[1, 2,4]oksadia zol-5-on hi drohlorid (1 :1)
U rastvo r terc-buti l estra [1-m etil-1-(4-m etil-5-okso- 4,5-dihidro -[1,2,4]oks adiazol-3-il)-etil]- karbaminsk e kiseline ( 1.45 g, 5.64 mmol) u e tanolu (15 m L) se doda 4M-HCl u dioksanu (5.64 m L, 22.5 mm ol) i reak ciona smeš a se meša na sobnoj temperatur i 16 sati. R astvor se koncent ruje in vacu o do zapre mine od 5 mL. Uz me šanje, u vi du kapi se dodaje diet il etar (15 mL) tok om period a od 30 m inuta i m ešanje se n astavlja jo š 30 minu ta. Talog se izoluje
2
filtriranj em, ispere sa dietil etrom (3x1 mL) i os uši in vacu o, kako s e dobija na slovljeno jedinjen je (1.0 g, 95 %) u vidu bele čvrste supstance; G C-MS (EI ) 157.0 (M)<+>.
d) [1-me til-1-(4-me til-5-okso-4 ,5-dihidro- [1,2,4]oksa diazol-3-il) -etil]-amid 5-cikloprop il-6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilne k iseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42 a) i 3-(1-a mino-1-me til-etil)-4-metil-4H -[1,2,4]ok sadiazol-5-o n hidrohlo rida (1:1) ( Primer 338 c) kao pola znih mater ijala; LC-MS (UV površina p od pikom / ESI) 99%, 373.1870 (M H)<+>.
Primer 339
(3-metil -1-pirimid in-2-ilbutil )-amid 6-c iklopropil metoksi-5- (3,3-difluor -azetidin-1 -il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i 3-metil-1- (pirimidin-2 -il)butan-1 -amina (CA N 1178500-15-6) kao polaznih materijala, MS (EI): m/e = 432.4 [M+H]<+>.
Primer 340
[1-ciklo propil-1-(5 -metil-[1,2 ,4]oksadiaz ol-3-il)-etil ]-amid 6- ciklopropil metoksi-5- (3,3-difluor- azetidin-1- il)-piridin- 2-karboksi lne kiseline
2
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i αciklopro pil-a,5-dim etil-1,2,4-o ksadiazol-3 -metanamin a (CAN 1155536-64-3) kao polaznih materija la. MS (EI) : m/e = 434.5 [M+H]<+>.
Primer 341
[2-ciklo propil-1-m etil-1-(5-m etil-[1,2,4]o ksadiazol- 3-il)-etil]-a mid 6-ci klopropilm etoksi-5-(3,3-dif luor-azetid in-1-il)-pir idin-2-karb oksilne kis eline
a) 2-am ino-3-ciklop ropil-2-me til-propioni tril
U rastvo r 1-ciklopr opil-propan -2-ona (1.0 g, 10.2 mm ol; CAN 4160-75-2) i vodenog amonija ka (25% u v odi 15 mL ) u EtOH ( 10 mL) dod a se amonij um hlorid ( 1.63 g, 30.61 mmol). Reakcio na smeša s e meša na t emperaturi 1 sat. U ov o se, deo po deo, doda kalijum cij anid (900 mg, 15.3 mmol) i r eakciona sm eša se meš a na temper aturi sredin e 12 h. Dod a se ledena voda (50 mL) i s meša se ek strahuje sa etil acetat om (3x50 mL). Organ ske faze s e isperu sa ledenom vodom, spoje, osuš e sa Na2SO4i koncentr uju in vacu o kako se d obija naslo vljeno jedin jenje (0.8 g, 63%) u vidu žuto g ulja.<1>H- NMR (DM SO, 400 MH z): 0.14-0.16 (d, 6.4H z, 2H); 0.45-0.49 (d, 6.4Hz, 2 H); 0.78-0.85 (m, 1H ); 1.39 (s, 3 H); 1.46-1.51 (m, 1H ), 1.53-1.63 (m, 1H); 2.52 (br s, 2H).
b) terc-b util estar (c ijano-ciklo propilmetil- metil-metil )-karbamin ske kiseline
2
U rastvo r 2-amino- 3-cikloprop il-2-metil-p ropionitrila (0.8 g, 6.45 mmol) i d iizopropil etil amin a (3.36 mL , 19.8 mm ol) u dihlor metanu (20 mL) doda se di-terc-b util dikarbo nat (2.38 mL, 9.76 mmol). R eakciona smeša se m eša na tem peraturi sr edine 12 sa ti. Organsk e faze se isperu s a ledenom v odom, slan im rastvor om, osuše sa Na2SO4i koncentruju in vacuo. O statak se prečišća va hromat ografijom ( silika gel, 100 g, 1: 9 etil acet at / n-hek san) kako se dobija naslovlj eno jedinje nje (0.8 g, 66%) u vid u svetlo-žu te tečnosti .<1>H-NMR (DMSO, 400 MHz): 0.12-0.21 (m, 2H); 0.46-0.48 (m, 2H); 0.72-0.77 (m , 1H); 1.44 (s, 9H); 1.55 (s, 3H); 1.66-1.68 (dd, 13.8Hz & 7.2 H z, 1H); 1.82-1.87 (dd , 13.8Hz & 7.2 Hz, 1H) ; 7.47 (br s , 1H).
c) terc-b util estar [2 -ciklopropi l-1-(N-hidr oksicarbam imidoil)-1-m etil-etil]-k arbaminske kiseline
Natrijum bi karbon at (0.204 g, 2.9 mmol) se rastvori u EtOH (10 mL) i vodi (10 mL). Dodaje se hidroksil amin hidroh lorid (0.204 g, 2.9 mm ol) na 25°C . U to se d oda rastvor terc-butil estra (ci jano-ciklop ropilmetil-m etil-metil) -karbamins ke kiseline (3) (0.7g, 2.67 mmol) u etanolu (5 mL) i dobijena reakciona smeša se z agreva na 80°C 12 sa ti. Posle up aravanja r astvarača, ostatak se rastvara u etil acetat u (30 mL) i onda filtrir a. Filtrat se koncentruje in vacuo. Ostatak je prečišće n hromatog rafijom (C ombi-Fleš, 40 g, 5:95 etil acetat / n-heksan ) kako bi se dobilo naslovlj eno jedinje nje (0.45 g, 65%) u vi du bele čvr ste supstanc e; LC-MS (ELSD pov ršina pod pikom, E SI) 100%, 258.2 [M+ H]<+>.
d) terc-b util estar [ 2-cikloprop il-1-metil-1 -(5-metil-[ 1,2,4]oksad iazol-3-il)-e til]-karbam inske kiseline
2 1
U rastv or terc-but il estra [ 2-ciklopropil -1-(N-hidro ksicarbami midoil)-1-m etil-etil]-karbami nske kiselin e (300 mg , 1.16 mmo l) u sirćetn om anhidrid u (10 mL) se grejao n a 100°C i mešan j e 5 sati. Po uparavanju rastvarača , ostatak se rastvori u H2O (20 m L) i zaalka liše se sa vodenim rastvorom NaHCO3(pH~7-8). V odeni sloj se ekstrah uje sa etil a cetatom (3 x50 mL). Sjedinje ni organski slojevi se isperu sa vo dom (20 m L), slanim rastvorom ( 20 mL), os uše preko Na2SO4i koncentru ju in vacu o. Sirovi pr oizvod je p rečišćen hr omatografij om na kolo ni (silika gel, 100 -200 mesh, 20 g, eluac ija sa 20% etil acetato m u petrol etru) da bi se dobilo na slovljeno jedinjen je (0.15 g; 46%) u vidu bezbojne l epljive čvrs te supstanc e.<1>H-NMR (DMSO, 400 MHz): 0.012-0.014 (m, 2H ); 0.31-0.38 (m, 2H); 0.56-0.58 (m , 1H); 1.32 (s, 9H); 1.55 (s, 3H); 1.69-1.98 (brs, 2H ); 2.56 (s, 3 H), 7.19 (b r s, 1H).
e) 2-cik lopropil-1-m etil-1-(5-m etil-[1,2,4] oksadiazol- 3-il)-etilam in hidrohlo rid
U rastv or terc-but il estra [2 -ciklopropi l-1-metil-1- (5-metil-[1 ,2,4]oksadi azol-3-il)-etil]-kar baminske k iseline (0.4 g, 1.43 mm ol) u metan olu (10 mL ) doda se h idrohloridn a kiselina (4N u d ioksanu, 3.5 mL, 14.8 mmol) i re akciona sm eša se meš a na tempe raturi sredi ne 4 sata. Organsk i sloj se i spere sa sl anim rastv orom (20 m L), osuši preko anh idrovanog Na2SO4i koncent ruje kako se dobija naslovljeni proizvod (0.25 g, 81%) u vidu svetlo žu te čvrste supstanc e.<1>H-NMR (DMSO, 400 MHz): 0.010-0.02 (m, 2H); 0.38-0.42 (m , 2H); 0.61 -0.63 (m, 1H); 1.67 (s, 3H); 1.78-1.91 (m , 2H); 2.66 (s, 3H); 8.89 (br s, 3H ).
f) [2-cik lopropil-1-m etil-1-(5-m etil-[1,2,4 ] oksadiazo l-3-il)-etil]- amid 6-cik lopropilme toksi-5-(3,3-difl uor-azetidin -1-il)-pirid in-2-karbok silne kiseli ne
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i 2-
2 2
ciklopro pil-1-metil- 1-(5-metil- [1,2,4]oksa diazol-3-il) -etilamin hidrohlorid a kao polaznih materija la. MS (EI) : m/e = 448.5 [M+H]<+>.
Primer 342
((S)-1-k arbamoil-3 -metilsulfa nil-propil) -amid 6-c iklopropilm etoksi-5-( 3,3-difluor -azetidin -1-il)-pirid in-2-karbo ksilne kise line
h iralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i (2S)-2-a mino-4-(m etiltio)-buta namid mo nohidrohlo rida (CAN 14510-08-1) kao polaznih materija la.MS (EI): m/e = 415.16 [M+H]<+>.
Primer 343
[(S)-2-c iklopropil- 1-(5-metil- [1,2,4]oksa diazol-3-il) -etil]-amid 6-(3 -hlor-4-flu or-fenil)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
hir alan
a) [(S)- 2-cikloprop il-1-(5-met il-[1,2,4]ok sadiazol-3- il)-etil]-ami d 6-brom- piridin-2-ka rboksilne kiseline
2
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 1, ko rišćenjem 6 -brom-2-piridink arboksilne kiseline (C AN 21190- 87-4) i (S) -2-ciklopro pil-1-(5-me til-[1,2,4]ok sadiazol-3-il)-etil amina (Prim er 38e) ka o polaznih materijala, M S (EI) 353.0 (M+H)<+>.
b) [(S)-2 -cikloprop il-1-(5-meti l-[1,2,4] ok sadiazol-3-i l)-etil]-ami d 6-(3-hlo r-4-fluor-fe nil)-piridin-2 -karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sint etisano ana logno Prim eru 177b, korišćenj em [(S)-2-ciklopro pil-1-(5-me til-[1,2,4]o ksadiazol-3 -il)-etil]-am ida 6-brom -piridin-2- karboksilne kiseline (Primer 343a) i B-(3-hlor-4 -fluorfenil) -borne kis eline (CAN 144432- 85-9) kao polaznih materija la, LC-MS (UV površi na pod pik om /ESI) 100%, 401.1179 (M+H)<+>.
Primer 344
{(S)-3-m etil-1-[(7- nitro-benzo [1,2,5]oksa diazol-4-il amino)-me til]-butil}-a mid 6-ciklopro pilmetoks i-5-pirolidi n-1-il-pirid in-2-karbo ksilne kise line
hiralan
a) ((S)-1 -azidometi l-3-metil-bu til)-amid 6-cikloprop ilmetoksi-5 -pirolidin-1 -il-piridin-2 -karboks ilne kiseline
U bezbo jan rastvor ((S)-1-hidr oksimetil-3 -metil-butil )-amida 6-c iklopropilm etoksi-5-pirolidin -1-il-piridi n-2-karboks ilne kiselin e (Primer 14b; 231 mg , 639 μmol ) u DMF (25.6 mL) i CCl4(6.4 mL) dod a se natriju m azid (49.9 mg, 767 μmol) i trif enilfosfin ( 352 mg, 1.34 mmol). Dobijen a reakcion a smeša se meša na 90°C 4 sa ta. Posle h lađenja na sobnu tem peraturu rastvara č se uklanj a in vacuo . Ostatak s e podeli izm eđu vode i etil aceta ta; organsk e faze se isperu s a slanim ra stvorom, sp oje, osuše sa Na2SO4, filtriraju i koncentruj u in vacuo . Ostatak,
2 4
smeđa v oskasta čvr sta materija , se prečišć ava fleš hro matografij om (silika g el, 50 g, 0% do 60% etil acet at u heptan u) kako se dobija nas lovljeno jed injenje (110 mg, 45% ) u vidu b ele čvrste supstanc e; MS (ESI ) 387.3 (M H)<+>.
b) ((S)-1 -aminomet il-3-metil-b util)-amid 6-ciklopro pilmetoksi- 5-pirolidin- 1-il-piridin- 2-karboks ilne kiseline
Pomeša se ((S)-1-a zidometil-3 -metil-buti l)-amid 6-c iklopropilm etoksi-5-pi rolidin-1-il-piridin -2-karboks ilne kiselin e (107 mg , 277 μmo l) sa 2-pro panolom (725 μl) kak o nastaje suspenz ija beličaste boje. U ov u suspenzi ju se dodaj e trietilami n (56.0 mg , 77.2 μl, 554 μmol), 1,3-prop anditiol (3.00 mg, 2.8 μl, 27.7 μm ol) i natrij um borohidr id (15.7 mg , 415 μmol ). Nastala reakcion a smeša se meša na s obnoj temp eraturi 20 s ati. Isparljiv e materije se uklone i n vacuo i ostatak se meša sa 10% rastvo rom limuns ke kiseline (5 mL) i s mešom etil acetat/hept an (5 mL, 1:1). Vo deni sloj se pomoću 2 N NaOH do vede na pH =12 i ekst rahuje dva puta sa etil acetatom. Organsk e faze se s poje, osuše sa Na2SO4, i koncen truju in va cuo kako s e dobija na slovljeno jedinjen je (32 mg, 32%) u vidu bezbojnog viskoznog ulja, koje se u sledeće m koraku k oristi bez prethodn og prečišć avanja; MS (ESI) 361.3 (M+H)<+>.
c) {(S)-3 -metil-1-[( 7-nitro-ben zo[1,2,5]ok sadiazol-4- ilamino)-m etil]-butil}- amid 6-ciklopro pilmetoksi- 5-pirolidin -1-il-piridin -2-karboksi lne kiseline
U bezb ojan rastvo r ((S)-1-am inometil-3 -metil-butil) -amida 6-c iklopropilm etoksi-5-pirolidin -1-il-piridi n-2-karboks ilne kiselin e (30 mg, 83.2 μmol) u THF (555 μl) se dod a 7-nitro-2,1,3-be nzoksadiaz ol-4-amin ( CAN 10199 -91-4, 19.9 mg, 100 μ mol). Reak ciona smeš a se meša na sobn oj temperatu ri 30 minu ta, zatim se meša na te mperaturi r efluksa 2 sa ta. Posle hl ađenja do sobne t emperature , smeša se sipa u vo du (20 mL ) i ekstrah uje sa etil acetatom (20 mL). Organsk a faza se ispere sa s lanim rastv orom; i vo dena faza se ekstrahu je sa etil acetatom. Organsk e faze se sp oje, osuše sa Na2SO4i koncentru ju in vacuo . Crna, čvrs ta materija ostatka je prečišće na fleš hro matografij om (bazna silika gel, 10 g, 0% d o 100% et il acetat u 1:1 smeši
2
dihlorm etana i hept ana) kako s e dobija na slovljeno je dinjenje (25 mg, 57%) u vidu sm eđe čvrste supstanc e; LC-MS (UV površi na pod piko m /ESI) 100%, 524.2609 (M+H)<+>.
Primer 345
((S)-1-k arbamoil-3 -metansul fonil-propi l)-amid 6- ciklopropi lmetoksi-5- (3,3-difluo razetidin -1-il)-pirid in-2-karbo ksilne kise line
hiralan
(S)-N-(1 -amino-4-( metiltio)-1- oksobutan-2 -il)-6-(cikl opropilmet oksi)-5-(3,3 -difluora zetidin-1-il) pikolinami d (10 mg, 24.1 μmol; P rimer 342) se rastvori u dihlorme tanu (200 μL). Ra stvor žute b oje se ohla di na 0°C. Doda se 3- hlorbenzen karboperok si kiselina (8.33 mg, 48.3 μm ol). Reak ciona smeš a se meša 1 dan n a temp. sr edine, dod a se na s mešu led voda/za sićeni NaH CO3-rastvo r (20 mL) i ekstrahuj e sa dihlor metanom ( 30 mL). E kstrakt se ispira s a smešom led voda/ slani rastv or (20 mL ). Vodeni sloj se po novo ekst rahuje sa dihlorm etanom (30 mL). Orga nski slojev i se spoje, o suše preko Na2SO4i koncentruju in vacuo kako se dobija čvrs ta materija žute boje k oja se preči šćava prepa rativnom t lc (silika ge l, EtOAc, eluacija sa dihlorm etan/EtOAc 1:1) da bi se dobilo n aslovljeno jedinjenje (11 mg, 37% ) u vidu belog ul ja. MS (EI) : m/e = 447.4 [M+H]<+>.
Primer 346
((S)-1-k arbamoil-3 -metil-but il)-amid 5 -cikloprop il-6-izobuti lsulfanil-p iridin-2-ka rboksilne kiseline
hiralan
a) 5-br om-6-(izobu tiltio)pikol inska kiseli na
2
5-Brom- 6-hlorpikol inska kise lina (2 g , 8.46 m mol; CAN 959958-25-9), 2-metilpro pan-1-tiol (915 mg, 1.1 mL, 10.2 mmol) i cezsijum k arbonat (6.89 g, 21.1 mmol) se suspend uju u DMS O (100 mL) . Reakcion a smeša se zagreva na 150°C i me ša se 1 dan i doda se na led vodu/1N H Cl (100 m L). Voden i sloj se e kstrahuje s a EtOAc ( 2x250 mL) . Spojeni ekstrakt i se isperu sa led vod om/slanim ra stvorom (100 mL), os uše preko N a2SO4i ko ncentruju in vacuo da bi se dobilo nasl ovljeno jed injenje (2.49 g, 51%) kao čvrsta materija na randžaste boje, ko je je u sled ećem korak u korišćeno bez pretho dnog preči šćavanja. M S (EI): m/ e = 288.4 [M-H]-.
b) metil 5-brom-6-( izobutiltio) pikolinat
5-Brom- 6-(izobutilt io)pikolins ka kiselina (500 mg, 1.72 mmol) s e rastvori u metanolu (5 mL) kako nastaj e žuti rastv or. Dodaje se sumpor na kiselina (169 mg, 92.3 μL, 1.72 mmol). Reakcio na smeša s e zagreva n a 80°C i m eša se 1 dan . Reakcion a smeša se ohladi na 0 °C i doda na led v odu/slani ra stvor (25 m L). Voden i sloj se eks trahuje sa E tOAc (2x40 mL) i isp ere sa led vodom/ slanim rastv orom (20 m L). Organ ski slojevi se spoje, os uše preko N a2SO4i ko ncentruju in vacuo kako se d obija sirovo naslovljen o jedinjenj e u vidu žu tog ulja. U lje je preči šćeno fleš hromato grafijom (s ilika gel, 5 g, 0% do 15% EtO Ac u hepta nu) da bi se dobio n aslovljeni proizvod (205 mg, 39%) kao b ezbojno ulj e. MS (EI): m/e = 306.3 [M+H]<+>.
c) 5-cik lopropil-6- (izobutiltio) pikolinska kiselina
2
Naslovlj eno jedinje nje je proi zvedeno an alogno pro ceduri opis anoj za Pri mer 5 a), korišćen jem metil 5-brom-6-(i zobutiltio)p ikolinata k ao polazne materije. M S (EI): m/ e = 252.4 [M+H]<+>.
d) ((S)-1 -karbamoil -3-metil-b util)-amid 5 -cikloprop il-6-izobuti lsulfanil-pir idin-2-karb oksilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(izobu tiltio)pikol inske kisel ine i (2S) -2-amino-4 -metil-penta namida (C AN 687-51-4) kao polaznih materijala . MS (EI): m /e = 364.5 [M+H]<+>.
Primer 347
[(S)-2-c iklopropil- 1-(5-metil- [1,2,4]oksa diazol-3-il) -etil]-amid 6-(3-fl uor-fenil)-p iridin-2-karbok silne kiselin e
hiral an
Naslovlj eno jedinje nje se mož e proizvesti analogno P rimeru 177 b, korišćen jem [(S)-2-ciklop ropil-1-(5-m etil-[1,2,4 ]oksadiazol -3-il)-etil]-a mida 6-brom- piridin-2-ka rboksilne kiseline (Primer 343a) i B -(3-fluorfen il)-borone kiseline ( CAN 768- 35-4) kao polaznih materija la, LC-MS (UV površi na pod pik om /ESI) 99 %, 367.1571 (M+H)<+>.
Primer 348
[(S)-2-c iklopropil- 1-(5-metil- [1,2,4]oksa diazol-3-il) -etil]-amid 6-(4-f luor-3-trifl uormetilfenil)-p iridin-2-ka rboksilne k iseline
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje se može proizvesti analogno P rimeru 177b , korišćenj em [(S)-2-ciklop ropil-1-(5-m etil-[1,2,4 ]oksadiazol -3-il)-etil]-a mida 6-br om-piridin-2 -karboksiln e
2
kiseline (Primer 343a) i B-(4-fl uor-3-(trifl uormetil)-fe nil)-borone kiseline (C AN 182344 -23-6) kao pola znih mater ijala, LC-M S (UV povr šina pod pi kom /ESI) 100%, 435.1442 (M+H )<+>.
Primer 349
(3-meta nsulfonil-1 ,1-dimetil- propil)-am id 5-ciklo propil-6-ci klopropilm etoksi-piri din-2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42 a) i 2-meti l-4-(metilsu lfonil)-2-butanam ina (CAN 1250515-16-2) kao p olaznih ma terijala; LC -MS (UV površina p od pikom /ESI) 95 %, 381.1843 (M+H)<+>.
Primer 350
[1-metil -1-(5-metil -tiazol-2-il )-etil]-amid 5-ciklopr opil-6-cikl opropilme toksi-piridi n-2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiselin e (Prime r 42a) i α, α,5-t rimetil-2-tiazolem etanamina (CAN 1155530-59-8) kao polaz nih materij ala; LC-M S (UV pov ršina pod pikom / ESI) 94%, 372.1743 (M H)<+>.
Primer 351
((S)-1-k arbamoil-3 -metilbuti l)-amid 5 -cikloprop il-6-(2-met il-propan-1 -sulfonil)-p iridin-2-karbok silne kiselin e
hiralan
2
a) metil 5-brom-6- (izobutilsul fonil)pikoli nat
Metil 5- brom-6-(izo butiltio)pik olinat (30 mg, 98.6 μ mol, Primer 346 b) se rastvori u dihlorm etanu (1 mL ). Rastvor se ohladi n a 0°C. Dod a se 3-hlor benzoperok si kiselina (34.0 mg, 197 μm ol). Reakci ona smeša se meša 1 dan na te mp. sredine , doda na led vodu ( 20 mL) i ekstrahu je sa dihlo rmetanom (2 x 30 m L). Ekstra kti se ispe ru sa 10% vodenim Na2O3S2-rastvor om (15 mL) . Vodeni sl oj je nanov o bio ekstra hovan sa d ihlormetan om (30 mL ). Spojeni organsk i slojevi su bili isprani sa 10% vo denim rastv orom natrij um hidroge n karbonat a, osušeni preko N a2SO4i u koncentrisa ni in vacu o kako se dobio sirov i proizvod u vidu b ele čvrste supstanc e. Filtracij om kroz s ilika gel ( 3 g, hepta n/EtOAc 1 :1) obezbe đuje se na slovljeno jedinjen je (19 mg, 70%) kao b elo ulje. MS (EI): m/e = 338.3 [M+ H]<+>.
b) 5-cik lopropil-6-( izobutilsulf onil)pikolin ska kiselin a
Naslovlj eno jedinje nje je proi zvedeno an alogno pro ceduri opis anoj za Pri mer 5 a), korišćen jem metil 5-brom- 6-( izobutilsul fonil)pikolin ata kao po lazne mate rije. MS (E I): m/e = 284.3 [M H]<+>.
c) ((S)-1 -karbamoil -3-metil-bu til)-amid 5 -ciklopropi l-6-(2-meti l-propan-1- sulfonil)-pi ridin-2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(izobu tilsulfonil)p ikolinske k iseline i (S )-2-amino- 4-metilpent anamid hid rohlorida (C AN 687-51-4) ka o polaznih materijala. MS (EI): m /e = 395.5 [ M+H]<+>.
Primer 352
[(S)-2-c iklopropil- 1-(5-metil- [1,2,4]oksa diazol-3-il) -etil]-amid 5-ciklopr opil-6-(2-m etilpropan -1-sulfonil) -piridin-2- karboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(2-me til-propan-1 -sulfonil)-p iridin-2-ka rboksilne k iseline (Prim er 351 b) i (S)-2-cikl opropil-1-5-metil- [1,2,4]oksa diazol-3-il) -etilamina ( Primer 38e ) kao polaz nih materij ala. MS (E I): m/e = 433.2 [M H]<+>.
Primer 353
[1-metil -1-(5-metil -tiazol-2-il )-etil]-amid 6-ciklop ropilmetok si-5-(3,3-d ifluor-azet idin-1-il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetiloks i-5-(3,3-dif luorazetidin -1-il)-pirid in-2-karbok silne kisel ine (Prim er 69b) i α, α,5-tr imetil-2-tia zolemetana mina (CAN 1155530-59-8) kao p olaznih ma terijala; LC -MS (UV površina pod pikom /ESI) 100% , 422.4588 (M+H)<+>.
Primer 354
((R)-3-m etil-1-piri dazin-3-ilb util)-amid 6-ciklop ropilmetok si-5-(3,3-d ifluor-azet idin-1-il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
hiralan
1
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i 3-metil-1- (piridazin-3 -il)butan-1 -amina (Pr imer 321 a) kao po laznih mat erijala. Pro izvod je izolovan hiralnom h romatogra fijom na Re prosil Chira l NR, koriš ćenjem sm eše heptana , etanola i 2-propa nola kao elu enta. Izoluj e se (+)-en antiomer. M S (EI): m/e = 432.5 [M H]<+>.
Primer 355
((S)-3-m etil-1-pirid azin-3-ilb util)-amid 6-ciklop ropilmetok si-5-(3,3-d ifluor-azet idin-1-il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
hiralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i 3-metil-1- (piridazin-3 -il)butan-1 -amina (Pr imer 321 a) kao po laznih mat erijala. Pro izvod je izolovan hiralnom h romatogra fijom na Re prosil Chira l NR, koriš ćenjem sm eše heptana , etanola i 2-propa nola kao elu enta. Izoluj e se (-)-ena ntiomer. M S (EI): m/e = 432.5 [M H]<+>.
Primer 356
[1-etil-1 -(2-hidrok si-etilkarba moil)-prop il]-amid 5 -cikloprop il-6-ciklop ropilmetok sipiridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano analogno P rimeru 1, korišćenj em 2-(5-ciklopro pil-6-(ciklo propilmeto ksi)pikolina mido)-2-et ilbutanske kiseline (P rimer 274 a) i 2-(tlimetil sililoksi)eta namina (C AN 5804-92-2)-kao p olaznih ma terijala. M S (EI): m/e = 390.5 [M+H]<+>.
Primer 357
2
[(+)-2-c iklopropil- 1-metil-1-( 5-metil-[1,2 ,4]oksadia zol-3-il)-et il]-amid 5- ciklopropi l-6-ciklopro pilmetoks i-piridin-2- karboksiln e kiseline
hir alan
a) 2-am ino-3-ciklo propil-2-me til-propion itril
U rastvo r 1-ciklopr opil-propan -2-ona (CA N 4160-75 -2; 1.0 g, 10.2 mmol) i vodenog amonija ka (25% u vodi 10 m L) u etan olu (10 mL ) doda se amonijum h lorid ( 1.63 g, 30.6 mmol). Reakciona smeša se m eša na tem peraturi s redine 1 sa t. U ovo s e doda, de o po deo, kalijum cijanid (1 g , 15.30 mm ol) i reak ciona smeš a se meša n a temperat uri sredine 12 h. Led voda (50 mL) se d oda i ekstr ahuje se sa etil acetat om (3x50 m L). Organ ske faze se isperu sa ledenom vodom, sp oje, osuše sa Na2SO4i koncentr uju in vacu o kako bi s e dobilo na slovljeno jedinjen je (0.8 g, 62.99%) kao žuto ulje; NMR (400 MHz, DM SO) δ = 2.52 (bds, 2H ); 1.6-1.5 (m, 1H) ; 1.49-1.4 ( m, 1H); 1.39 (S, 3H); 0.85-0.75 (m, 1H); 0.49-0.44 (m , 2H); 0.16 -0.14 (m, 2H).
b) terc- butil estar (1-cijano-2- ciklopropil -1-metil-eti l)-karbamin ske kiselin e
U rastvo r 2-amino- 3-cikloprop il-2-metil-p ropionitrila (1.0 g, 6.4 mmol) i tri etil amina (3.36 m L, 19.8 mm ol) u dihlor metanu (20 mL) doda se di-terc-b util dikarbo nat (CAN 24424-99-5, 2.38 m L, 9.47 m mol). Reak ciona smeša se meša n a temperatu ri sredine 12 sati. Orga nska faza se isper e sa led vo dom, slanim rastvorom , osuši sa Na2SO4i k oncentruje in vacuo. O statak je prečišće n hromato grafijom (s ilika gel, 50 g, 1:9 etil acetat / n-heksan ) kako bi se dobilo naslovlj eno jedinje nje (1.2 g, 66%) kao tečnost sv etlo žute b oje; LC-M S (UV pov ršina pod pikom, E SI) 83%, 225.14 (M+ H).
c) terc-b util estar [2 -ciklopropi l-1-(N-hidr oksikarbam imidoil)-1- metil-etil]-k arbaminske kiseline
Natrijum bikarbona t (247.52 m g, 2.94 m mol) je ras tvoren u vo di (2 mL) i doda se hidroksi lamin hidro hlorid (204.747 mg, 2.94 mmol ). U to se doda rastvo r terc-butil estra (1-cijano-2 -ciklopropi l-1-metil-et il)-karbami nske kiselin e (600 mg, 2.69 mmol ) u etanolu (10 mL) i dobijena reakciona smeša se zagreva na 80°C 12 sa ti. Posle u paravanja r astvarača, ostatak se rastvori sa etil ace tatom (20 mL) i zatim , filtrira. F iltrat se k oncentruje in vacuo. O statak je prečišće n hromatog rafijom (sil ika gel, 25 g, 3:7 etil a cetat / n-hek san) kako se dobilo na slovljeno jedinjen je (450 mg , 66%) u vi du bele čvr ste supstan ce; LC-MS (UV površ ina pod pik om, ESI) 100%, 258.4 (M+H ).
d) terc -butil est ar 2-ciklo propil-1-me til-1-(5-me til-[1,2,4]ok sadiazol-3 -il)-etil]-kar baminske kiseline
Rastvor terc-butil estra [ 2-ciklopropil -1-(N-hidro ksikarbami midoil)-1-m etil-etil]-karbami nske kiselin e (300 mg , 1.16 mmo l) u sirćetn om anhidrid u (10 mL) je grejan n a 120°C i mešan 4 sata. Posle uparavanja rastvarača , ostatak je prečišćen h romatografi jom na kol oni (silika gel, 20 g , eluirajući sa 20% eti l acetatom u petrol etru ) kako se d obija naslo vljeno jedin jenje (0.2 g; 61%) u vidu bez bojne leplj ive tečnost i; LC-MS ( UV površin a pod piko m, ESI) 90 %, 282.2 (M+H).
e) 2-cik lopropil-1-m etil-1-(5-m etil-[1,2,4] oksadiazol- 3-il)-etilam in
4
U rastvo r terc-butil estra 2-cikl opropil-1-m etil-1-(5-m etil-[1,2,4] oksadiazol- 3-il)-etil]-karbami nske kiselin e (0.2 g, 0.7 mmol) u metanolu ( 5 mL) doda se hlorovo donična kis elina (4N u dioksa nu, 0.87 m L, 3.5 mmo l) i reakcio na smeša s e meša na t emperaturi sredine 4 sa ta. Zatim se doda voda (20 m L). Voden a faza se i spere sa eti l acetatom (2 x 20 mL ) i sa 2M r astvorom natrijum hidroksida podesi se pH = 9~10. Onda se ekstrahuje sa etil ace tatom (2 x 20 mL). Organsk i sloj se i spere sa sl anim rastv orom (20 m L), osuši preko anh idrovanog Na2SO4i koncent ruje kako s e dobija sir ovi proizvo d u vidu b ele čvrste supstance ( 0.1 g, 78% ); LC-MS (UV pov ršina pod p ikom, ESI) 80%, 182.0 (M+H).
f) [(+)-2 -ciklopropi l-1-metil-1- (5-metil-[1 ,2,4]oksadia zol-3-il)-et il]-amid 5- ciklopropil -6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilne k iseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42 a) i 2-cikl opropil-1-m etil-1-(5-metil-[1 ,2,4]oksadi azol-3-il)-et ilamina (P rimer 357 e) kao po laznih mat erijala. Pro izvod je izolovan hiralnom hromatog rafijom na Reprosil Chiral NR , korišćen jem heptan /10% 2-propano la kao elu enta. Izolov an je (+)- enantiomer . LC-MS ( UV površi na pod pik om /ESI) 100%, 397.2230 (M H)<+>,
Primer 358
[(-)-2-ci klopropil-1 -metil-1-(5 -metil-[1,2 ,4]oksadiaz ol-3-il)-eti l]-amid 5- ciklopropi l-6-ciklopro pilmetoks i-piridin-2- karboksiln e kiseline
hiral an
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42 a) i 2-cikl opropil-1-m etil-1-(5-metil-[1 ,2,4]oksadi azol-3-il)-et ilamina (P rimer 357 e) kao po laznih mat erijala. Pro izvod je izolovan hiralnom hromatog rafijom na Reprosil Chiral NR , korišćen jem heptan /10% 2-propano la kao eluen ta. Izolova n je (-)-ena ntiomer. LC -MS (UV p ovršina po d pikom /E SI) 100%, 397.2244 (M+H)<+>,
Primer 359
terc-bu tilamid 6- ciklopropil metoksi-5- (3,3-difluo r-azetidin- 1-il)-piridin -2-karbok silne kiseline
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i terc-but ilamina (CA N 75-64-9 ) kao polazn ih materija la. MS (EI) : m/e = 340.5 [M+H]<+>.
Primer 360
etil est ar 2-{[5-ci klopropil-6 -(2-metil-p ropan-1-su lfonil)-pir idin-2-karb onil]-amin o}-2-etilbuterne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(izobu tilsulfonil)p ikolinske k iseline (Pri mer 351 b) i etil estra 2-amino-2- etil-butansk e kiseline (CAN 189631-96-7 ) kao polaz nih materija la. MS (EI ): m/e = 425.4 [M+H]<+>.
Primer 361
((S)-3,3 -dimetil-1- metilkarba moil-butil) -amid 5- ciklopropil -6-(2-metil -propan-1- sulfonil)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
hiralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(izobu tilsulfonil)p ikolinske k iseline (Pr imer 351 b) i (2S)-2-am ino-N,4,4- trimetil-pen tanamida (CAN 1160161-70- 5) kao pola znih materi jala. MS (E I): m/e = 424.6 [M+H]<+>.
Primer 362
((S)-2-o kso-tetrahi dro-furan- 3-il)-amid 5-ciklopr opil-6-ciklo propilmeto ksi-piridin -2-karbok silne kiselin e
hiral an
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42 a) i (3S)-3- aminodihid ro-2(3H)-furanon a (CAN 2185-02-6) k ao polaznih materijala ; LC-MS (UV površi na pod pik om /ESI) 100%, 317.1500 (M H)<+>.
Primer 363
terc-but il estar N ’-(5-ciklopr opil-6-cikl opropilmet oksi-piridi n-2-karbon il)-N-ciklopro pilmetil-h idrazinkar boksilne ki seline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42a) i 1,1 -dimetiletil estra 1-(ciklopr opilmetil)-h idrazinkarb oksilne kis eline (CAN 1314973 -05-1) kao polaznih m aterijala; LC-MS (UV površi na pod pik om /ESI) 100%, 402.2375 (M+H)<+>.
Primer 364
((S)-2,2 -dimetil-1- metilkarba moil-propi l)-amid 5- ciklopropil -6-(2-metil -propan-1- sulfonil)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
h iralan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(izobu tilsulfonil)p ikolinske k iseline (Pr imer 351 b ) i (2S)-2-a mino-N,3,3 -trimetil-bu tanamida (CAN 89226-12-0) kao polazn ih materijal a. MS (EI): m/e = 410.6 [M+H]<+>.
Primer 365
((S)-2,2 ,2-trifluor- 1-piridin-3 -iletil)-ami d 5-ciklop ropil-6-(2- metil-prop an-1-sulfon il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
hiral an
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(izobu tilsulfonil)p ikolinske k iseline (Pri mer 351 b) i (S)-2,2,2- trifluor-1-(p iridin-3-il) etanamin hidrohlo rida (CAN 336105-46 -5) kao pola znih mater ijala. MS (E I): m/e = 442.4 [M+H ]<+>.
Primer 366
terc-but il estar (S)-2-[(5- ciklopropil -6-ciklopro pilmetoksi -piridin-2- karbonil)-a mino]-4-metil-pe ntanske k iseline
hiral an
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline ( Primer 42a ) i L-leucin 1,1-dimet iletil estar hidrohlo rida (1:1) ( CAN 2748 -02-9) kao polaznih m aterijala; L C-MS (UV površina p od pikom /ESI) 98.7%, 403.2599 (M+H)<+>.
Primer 367
(1-etil-1 -metilkarb amoil-prop il)-amid 5 -cikloprop il-6-(2-met il-propan-1 -sulfonil)-p iridin-2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(izobu tilsulfonil)p ikolinske kiseline ( Primer 351 b) i 2- amino-2-eti l-N-metil-b utiramida (Primer 70 b) kao p olaznih ma terijala. MS (EI): m/e = 410.21 [M H]<+>.
Primer 368
terc-bu tilamid 5-c iklopropil- 6-ciklopro pilmetoksi -piridin-2-k arboksiln e kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline ( Primer 42 a ) i terc-buti lamina (CA N 75-64-9) kao p olaznih ma terijala. MS (EI): m/e = 289.4 [M+ H]<+>.
Primer 369
terc-bu tilamid 5-c iklopropil- 6-(tetrahid ro-furan-2 -ilmetoksi) -piridin-2-k arboksil ne kiseline
Naslovlj eno jedinj enje je si ntetisano analogno P rimeru 1, korišćenj em 2-(5-ciklopro pil-6-((tetra hidrofuran -2-il)metok si)pikolinam ido)-2-etil butanske ki seline (Prim er 166 b) i terc-bu tilamina (C AN 75-64- 9) kao pola znih materij ala. MS (E I): m/e = 319.4 [M+H]<+>.
Primer 370
(3-metil -oksetan-3 -il)-amid 6-ciklo propilmeto ksi-5-(3,3- difluor-aze tidin-1-il)-p iridin-2-karbok silne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i (3-metilok setan-3-il)-a mina (CAN 874473-14 -0) kao po laznih mate rijala.
Primer 371
(2-okso -[1,3]oksaz inan-3-il)-a mid 5-cik lopropil-6- ciklopropi lmetoksi-pi ridin-2-ka rboksilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseline (Primer 42 a) i 3-ami notetrahidr o-2H-1,3-oksazin- 2-ona (CA N 54924-47-9) kao p olaznih ma terijala; LC -MS (UV površina p od pikom /ESI) 98.7%, 332.1612 (M+H)<+>.
Primer 372
((S)-1-k arbamoil-3 -metilbuti l)-amid 5 -cikloprop il-6-(2,2,2-t rifluor-1-m etil-etoksi )-piridin-2-karbo ksilne kise line
hiralan
a) 5-bro m-6-(1,1,1- tiifluorprop an-2-iloksi )pikolinska kiselina
1
5-Brom- 6-hlorpikol inska kisel ina (5 g, 21.1 mmol; C AN 959958-25-9) se rastvori u DMSO (100 mL) k ako bi se d obio bezboj an rastvor. Ovom rastv oru se dod aje kalijum hidroksid (4.75 g, 84.6 mmo l). Reakcio na smeša p ostaje bela suspenzija koja je me šana tokom 15 min. Zatim, d odaje se 1, 1,1-trifluorp ropan-2-ol (2.41 g, 1.92 mL, 21.1 mmol). Sm eša je meš ana 1 dan na temp . sredine, s ipana na led -vodu/1N HCl (200 m L) i ekstra hovana sa E tOAc (2 x 400 mL). Organsk i slojevi su isprani sa ledvodom /slanim ras tvorom (200 mL), spo jeni i osuš eni preko Na2SO4i ukoncent risani in va cuo kako s e dobija na slovljeno j edinjenje (6.9 g, kvant ..) u vidu čvrste su pstance na randžaste b oje. MS (EI ): m/e = 312.3 [M-H]-.
b) 5-cik lopropil-6-( 1,1,1-trifluo rpropan-2- iloksi)pikol inska kiseli na
5-Brom- 6-(1,1,1-tri fluorpropan -2-iloksi)p ikolinska ki selina (2 g, 6.37 mmol ), kalijum ciklopro piltrifluorb orat (952 mg, 6.43 mmol), ce zijum karb onat (6.22 g, 19.1 mmol) i paladiju m(II)acetat (28.6 mg, 127 μmol) se suspend uju u tolue nu (55 mL ) i vodi (6.11 mL) u atmosfe ri argona. D odaje se b util-1-adam antilfosfin (68.5 mg, 191 μmol) , reakciona smeša se zagreva na 120°C 1 d, sipa na ledenu vo du/1N HCl (150 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 300 mL). Sp ojeni organ ski slojevi se isperu s a ledenom vodom/sla nim rastvor om (150 m L), osuše preko N a2SO4i kon centruju in vacuo kak o se dobija naslovljeno jedinjenje (1.38 g, 79 %) u vidu žute čvr ste supstanc e. MS (EI) : m/e = 276.2 [M+H]<+>.
c) ((S)- 1-karbamoi l-3-metil-bu til)-amid 5 -cikloprop il-6-(2,2,2-t rifluor-1-m etil-etoksi)- piridin-2-karboks ilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(1,1,1 -trifluorpro pan-2-iloks i)pikolinske kiseline i (2S)-2-am ino-4-metil -pentanami da (CAN 687-51- 4) kao pola znih materij ala. MS (E I): m/e = 388.4 [M+H]<+>.
11
Primer 373
[1-metil -1-(5-metil -[1,2,4]oks adiazol-3-i l)-etil]-ami d 5-ciklop ropil-6-(2, 2,2-trifluor -1-metiletoksi)- piridin-2-k arboksilne kiseline
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(1,1,1 -trifluorpro pan-2-iloks i)pikolinske kiseline (Primer 372 b) i α, α,5-trim etil-1,2,4-oksadiaz ol-3-metan amina (CA N 1153831 -97-0) kao polaznih m aterijala. M S (EI): m/ e = 399.5 [M+H]<+>.
Primer 374
((+)-kar bamoil-cik lopropil-m etil)-amid 5-ciklopr opil-6-ciklo propilmet oksi-piridin -2-karbok silne kiselin e
hir alan
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseli ne (Pri mer 42a ) i α-aminociklopro panacetami da (CAN 1100749-41-4) kao p olaznih m aterijala. P roizvod je izolovan hiralnom hromatog rafijom na Chiralpak A D, korišće njem hepta n/20% 2-pr opanola ka o eluenta. Izolovan je (+)-ena ntiomer. LC -MS (UV p ovršina po d pikom /ES I) 97.7%, 330.1804 (M H)<+>, Primer 375
((-)-kar bamoil-cik lopropil-m etil)-amid 5-ciklopro pil-6-ciklo propilmeto ksi-piridin -2-karbok silne kiselin e
12
hiral an
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-ciklop ropilmetilo ksipiridin-2 -karboksiln e kiseli ne (Pri mer 42a ) i α-aminociklopro panacetami da (CAN 1100749-41-4) kao p olaznih m aterijala. P roizvod je izolovan hiralnom hromatog rafijom na Chiralpak A D korišće njem hepta n/20% 2-pr opanola ka o eluenta. Izolovan je (-)-enan tiomer. LC -MS (UV p ovršina pod pikom /ES I) 100%, 330.1806 (M H)<+>; Primer 376
((+)-kar bamoil-cik lopropil-m etil)-amid 6-ciklop ropilmetok si-5-(3,3-d ifluor-azet idin-1-il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
hiralan
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetiloks i-5-(3,3-dif luorazetidin -1-il)-pirid in-2-karbok silne kiseli ne (Primer 69b) i αamino-c iklopropana cetamida (CAN 1100749-41-4 ) kao pol aznih mate rijala. Pro izvod je izolovan hiralnom hromatogr afijom na Chiralpak AD korišć enjem hept an/40% eta nola kao eluenta. Izolovan j e (+)-enant iomer. LC- MS (UV p ovršina po d pikom /E SI) 100%, 381.1739 (M+H)<+>,
Primer 377
((-)-kar bamoil-cik lopropil-m etil)-amid 6-ciklop ropilmetok si-5-(3,3-d ifluor-azet idin-1-il)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
1
hiral an
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetiloks i-5-(3,3-dif luorazetidin -1-il)-pirid in-2-karbok silne kiseli ne (Primer 69b) i αamino-c iklopropana cetamida (CAN 1100749-41-4 ) kao pol aznih mate rijala. Pro izvod je izolovan hiralnom hromatogr afijom na Chiralpak AD korišć enjem hept an/40% eta nola kao eluenta. Izolovan j e (-)-enanti omer. LC- MS (UV p ovršina pod pikom /E SI) 100%, 381.1734 (M+H)<+>,
Primer 378
(1-triflu ormetil-cik lopropil)- amid 6-cik lopropilm etoksi-5-(3 ,3-difluor-a zetidin-1-i l)-piridin- 2-karboksi lne kiselin e
Naslovlj eno jedin jenje je sintetisano analogno Primeru 1, korišće njem 6-ciklopro pilmetoksi- 5-(3,3-diflu orazetidin- 1-il)-piridin -2-karboks ilne kiselin e (Primer 69 b) i 1-(trifluor metil)ciklop ropanamin a (CAN 112738-68-8) kao polaz nih materij ala. MS (E I): m/e = 392.4 [M H]<+>.
Primer 379
[(S)-2-c iklopropil- 1-(3-hidrok si-pirolidi n-1-ilkarba moil)-etil] -amid (+)-5 -cikloprop il-6-ciklopro pilmetoks i-piridin-2- karboksiln e kiseline
14
hirala n
a) (S)-3 -ciklopropil -2-[(5-ciklo propil-6-ci klopropilme toksi-piridi n-2-karbon il)-amino]-propion ska kiselina
hiralan
Metil estar (S)-3-ciklop ropil-2-[(5 -ciklopropi l-6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-karbonil )-amino]-p ropionske k iseline (Pri mer 258, 42 mg, 117 μmol) je r astvoren u THF-u (2 mL). Po sle dodava nja vode ( 0.66 mL) i litijum hid roksid mon ohidrata (14.8 mg, 352 μmol), smeša s e zagreva i meša 3 sata na refluksn oj tempera turi. Smeša se ohladi d o sobne tem perature, doda se voda (7 mL ) i smeša z akiseli sa 1N HCl. Sme ša se zatim ekstrahuje sa etil aceta tom (14 i 7 mL), o rganski slo jevi se ispe ru sa slanim rastvorom (10 mL), s poje, osuše preko anh idrovanog Na2SO4i koncentru ju in vacuo kako se do bije naslov ljeno jedinj enje (36 mg , kvant.) u vidu bele čvrste su pstance; L CMS (UV p ovršina po d pikom /ES I) 100%, 345.1814 (M H)<+>.
b) [(S)-2 -cikloprop il-1-((RS)-3 -hidroksi-p irolidin-1-il karbamoil) -etil]-amid 5-cikloprop il-6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-k arboksilne k iseline
U r astvor (S)-3-ciklop ropil-2-[(5 -ciklopropi l-6-ciklopro pilmetoksi- piridin-2-karbonil )-amino]-p ropionske k iseline (100 mg, 0.29 mmol) u D MF (3 m L), dodaju se TBTU (103 mg , 0.319 m mol), DIEA (249 μL, 1.45 mmo l) i na kra ju 1-amino -3-pirolidin ol (CAN 887591- 10-8, 30 m g, 0.29 m mol). Rea kciona sm eša se meš a 16 h na sobnoj te mperaturi
1
koncent ruje in vac uo i prečist i fleš hrom atografijom (silika ge l, 10 g, 0% do 20% m etanol u dihlorm etanu) kako se dobija n aslovljeno jedinjenje, u vidu epim erne smeš e proizvoda , (90 mg, 72%) ka o bela pena ; LC-MS (U V površin a pod pikom /ESI) 96% , 429.2493 (M+H)<+>.
c) (+)-5 -ciklopropi l-6-ciklopro pilmetoksi -piridin-2-k arboksilne kiseline [(S )-2-ciklopr opil-1-(3-hidroksi -pirolidin-1 -ilkarbamo il)-etil]-ami d
Naslovlj eno jedinje nje je izo lovano hira lnom hrom atografijom Primera 379 b na Chiralpa k AD, kor išćenjem sm eše heptan /20% etano la kao elue nta. Izolov an je (+)-en antiomer. LC-MS (UV površi na pod pik om /ESI) 100%, 429.2495 (M+H)<+>.
Primer 380
[(S)-2-c iklopropil- 1-(3-hidrok si-pirolidi n-1-ilkarba moil)-etil] -amid (-)-5 -cikloprop il-6-ciklopro pilmetoks i-piridin-2- karboksiln e kiseline
hira lan
Naslovlj eno jedinje nje je izo lovano hira lnom hrom atografijom Primera 379 b na Chiralpa k AD, kor išćenjem sm eše heptan /20% etan ol kao elue nta. Izolov an je (-)-en antiomer. LC-MS (UV površi na pod pik om /ESI) 100%, 429.2503 (M+H)<+>.
Primer 381
[1-ciklo propil-1-(5 -metil-[1,2 ,4]oksadiaz ol-3-il)-etil ]-amid (+) -5-ciklopro pil-6-(2-me tilpropan -1-sulfonil) -piridin-2- karboksiln e kiseline
hiralan
a) [(R,S )-1-ciklopro pil-1-(5-me til-[1,2,4]o ksadiazol-3 -il)-etil]-am id 5-ciklop ropil-6-(2-m etilpropan- 1-sulfonil)- piridin-2-ka rboksilne k iseline
1
Naslovlj eno jedinje nje je sinte tisano analo gno Prime ru 1, korišć enjem 5-ci klopropil-6-(izobu tilsulfonil)p ikolinske kiseline (Primer 351 b) i α-ciklopro pil-a,5-dim etil-1,2,4-oksadiaz ol-3-metan amina (CA N 1155536 -64-3) kao polaznih m aterijala. M S (EI): m/ e = 433.4 [M+H]<+>.
b) [1-cik lopropil-1- (5-metil-[1 ,2,4]oksadia zol-3-il)-et il]-amid (+) -5-ciklopro pil-6-(2-me tilpropan- 1-sulfonil)- piridin-2-ka rboksilne k iseline
Naslovlj eno jedinj enje je izo lovano hir alnom hro matografij om Primera 381 a). Izoluje s e (+)-enant iomer. MS (EI): m/e = 433.4 [M+ H]<+>.
Primer 382
[1-ciklo propil-1-(5 -metil-[1,2 ,4]oksadiaz ol-3-il)-etil ]-amid (-)- 5-cikloprop il-6-(2-me tilpropan -1-sulfonil) -piridin-2- karboksiln e kiseline
hi ralan
Naslovlj eno jedinj enje je izo lovano hir alnom hro matografij om Primera 381 a). Izoluje s e (-)-enanti omer. MS ( EI): m/e = 433.4 [M+H ]<+>.
Primer 383
Farmak ološki test ovi
Izveden i su sledeći testovi u ci lju određiva nja aktivno sti jedinjen ja formule I : Test vez ivanja radio liganda
Afinitet jedinjenja p ronalaska z a kanabino idne CB1 r eceptore je određen ko rišćenjem preporu čenih količ ina membra nskih prep arata (Perk inElmer) će lija human ih embrion a bubrega
1
(HEK) koje eksprimuju humane CNR1 ili CNR2 receptore zajedno sa 1.5 odnosno, 2.6 nM [<3>H]-CP-55,940 (Perkin Elmer) kao radioliganda. Vezivanje je izvedeno u puferu za vezivanje (50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA i 0.5% (tež/vol) BSA bez masnih kiselina, pH 7.4 za CB1 receptor i 50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EGTA i 0.1% (tež/vol) BSA bez masnih kiselina, pH 7.4 za CB2 receptor) u ukupnoj zapremini od 0.2 ml u toku 1h na 30°C uz mešanje. Reakcija je završena brzom filtracijom kroz mikrofiltracione ploče obložene sa 0.5% polietileniminom (UniFilter GF/B filter ploča; Packard). Vezana radioaktivnost je analizirana za Ki korišćenjem nelinearne regresione analize (Activity Base, ID Business Solution, Limited), sa Kd vrednostima za [<3>H]CP55,940 određenim u ogledima saturacije. Jedinjenja formule (I) pokazuju odličan afinitet za CB2 receptor.
Jedinjenja koja su u skladu sa formulom I imaju aktivnost u gornjem testu (Ki) praktično od 0.5 nM do 10 μM. Naročita jedinjenja formule (I) imaju aktivnost u gornjem testu (Ki) između 0.5 nM i 3 μM. Druga posebna jedinjenja formule (I) imaju aktivnost u gornjem testu (Ki) između 0.5 nM i 100 nM.
cAMP test
CHO ćelije, koje ekspresuju humane CB1 ili CB2 receptore, se zaseju 17-24 sata pre eksperimenta: 50.000 ćelija po reakcionom mestu na crnoj ploči sa 96 pozicija sa ravnim providnim dnom (Corning Costar #3904) u DMEM (Invitrogen No. 31331), 1xHT suplementom, sa 10 % fetalnog goveđeg seruma i inkubiraju se pri 5%CO2i na 37°C u vlažnom inkubatoru. Medijum za rast je zamenjen sa Krebsovim Ringerovim bikarbonatnim puferom sa 1 mM IBMX i inkubirano je na 30°C u toku 30 min. Jedinjenja su dodata za konačnu test zapreminu od 100 μl i inkubirana u toku 30 min na 30°C. Korišćenjem cAMP-Nano-TRF detekcionog kita, test (Roche Diagnostics) je zaustavljen dodatkom 50 μl lizirajućeg reagensa (Tris, NaCl, 1.5% Triton X100, 2.5% NP40, 10% NaN3) i 50 μl rastvora za detekciju (20 μM mAb Alexa700-cAMP 1:1, i 48 μM Ruthenium-2-AHA-cAMP) i mućkano je u toku 2h na sobnoj temperaturi. Meren je transfer energije sa vremenskim odmakom pomoću TRF čitača (Evotec Technologies GmbH), koji je opremljen sa ND:YAG laserom kao ekscitacionim izvorom. Ploče se mere dva puta sa ekscitacijom na 355 nm i emisijom sa zakašnjenjem od 100 ns i prolazom od 100 ns, ukupnim vremenom izlaganja od 10s na 730 (širina trake 30 nm) odnosno, 645 nm (širina trake 75 nm). FRET signal se računa na sledeći način: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645) sa P = Ru730-B730/Ru645-B645, gde T730 je test pozicija merena na 730 nM, T645 je test pozicija merena na
1
645 nm, B730 i B645 su puferske kontrole na 730 nm odnosno, 645 nm. Sadržaj cAMP se određuje iz funkcije standardne krive s rasponom od 10 μM do 0.13 nM cAMP.
EC50vrednosti su određene korišćenjem Activity Base analize (ID Business Solution, Limited). EC50vrednosti za širok opseg kanabinoidnih agonista generisanih ovim testom slagale su se sa vrednostima publikovanim u naučnoj literaturi.
U ovom testu, jedinjenja prema pronalasku imaju EC50vrednosti za humani CB2 između 0.5 nM i 10 μM. Naročita jedinjenja prema pronalasku imaju EC50vrednosti za humani CB2 između 0.5 nM i 1 μM. Sledeća jedinjenja prema pronalasku imaju EC50vrednosti za humani CB2 između 0.5 nM i 100 nM. Ispoljavaju najmanje 10 puta selektivnost prema humanom CB1 receptoru, ili u oba testa i sa radioligandom i cAMP, ili u jednom od ova dva testa.
Rezultati koji su dobijeni za reprezentativna jedinjenja pronalaska, dati su u sledećoj tabeli.
1
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
Test β-arestin translokacije-PathHunter™ (DiscoveRx)
PathHunter™ β-arestin CHO-K1 CNR1 ćelijska linija (kataloški broj #93-0200C2) i β-arestin CHO-K1 CNR2 ćelijska linija (kataloški broj #93-0706C2) su nabavljene od DiscoveRx korporacije. Ćelijska linija je konstruisana da eksprIMUJE β-galaktozidazni EA fragment spojen sa β-arestinom i ProLink komplementarni peptid spojen sa ciljnim receptorom. Test PathHunter™ proteinske komplementarnosti (DiscoveRx Corporation #93-0001) je izveden prema protokolu proizvođača. Test ploče su zasejane sa sadržajem 7500 (CNR1) i 10000 (CNR2) ćelija u pločama sa 384 pozicije (Corning Costar #3707, bele, providnog dna) u 20 μL reagensa 2 za ćelijsko postavljanje na ploču (Discoverx #93-0563R2A). Posle inkubiranja na 37°C (5% CO2, 95% relativna vlažnost) preko noći doda se 5 μl test jedinjenja (1% konačne DMSO koncentracije) i inkubiranje nastavi na 30°C u toku 90 min. Zatim je dodat detekcioni reagens (12 μl) i inkubacija je nastavljena na sobnoj temperaturi u toku 60 min. Ploče su zatim analizirane na hemiluminescentni signal upotrebom Victor<3>V čitača (Perkin Elmer).
Primer A
Film-obložene tablete, koje sadrže sledeće sastojke mogu da se proizvedu na konvencionalan način:
1
Aktivni sastojak se proseje i pomeša sa mikrokristalnom celulozom i smeša se granuliše sa rastvorom polivinilpirolidona u vodi. Granulat se zatim pomeša sa natrijum skrobnim glikolatom i magnezijum stearatom i izvrši se kompresovanje da bi se dobila jezgra od 120 odnosno, 350 mg. Jezgra se lakiraju sa vodenim rastvorom / suspenzijom gore pomenutog film omotača.
Primer B
Kapsule, koje sadrže sledeće sastojke mogu da se proizvedu na konvencionalan način:
Sastojci se proseju i pomešaju i pune u kapsule veličine 2.
Primer C
Injekcioni rastvori mogu imati sledeći sastav:
Aktivni sastojak se rastvori u smeši polietilen glikola 400 i vode za injekcije (deo). pH se podesi na 5.0 dodavanjem sirćetne kiseline. Zapremina se podesi na 1.0 ml dodavanjem ostatka količine vode. Rastvor se filtrira, puni u ampule korišćenjem odgovarajućeg punjača i steriliše.
2

Claims (5)

Patentni zahtevi
1. Jedinjenje odabrano od:
metil 2-metil-2-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoretoksi)pikolinamido)propanoata;
metil estra 2-[(6-cikloheksil-piridin-2-karbonil)-amino]-2-metil-propionske kiseline; metil estra 2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-metil-propionske kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidropiran-4-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estra 2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-metilpropionske kiseline;
((S)-1-hidroksimetil-3-metil-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karboksilne kiseline;
(6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-il)-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona;
(6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-il)-tiomorfolin-4-il-metanona; piperidin-1-ilamida 6-cikloheksil-piridin-2-karboksilne kiseline;
[5-metil-6-(piperidin-1-sulfonil)-piridin-2-il]-piperidin-1-il-metanona;
metil estra 2-[(6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karbonil)-amino]-2-metilpropionske kiseline;
(6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-il)-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-metanona;
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(2-metil-pirolidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-ilpiridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-metilkarbamoil-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
piperidin-1-ilamida 6-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(5-ciklopentil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-il)-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona;
(1-metil-1-metilkarbamoil-etil)-amida 5-ciklopentil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
piperidin-1-ilamida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-metilkarbamoil-etil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
piperidin-1-ilamida 6-ciklopropilmetoksi-5-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopentil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopentil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 5-ciklopentil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2-ciklopropil-1-tiazol-2-iletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-oksazol-2-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(2-okso-pirolidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(4,5-dihidro-oksazol-2-il)-1-metiletil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karboksilne kiseline;
4
((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2-ciklopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
piperidin-1-ilamida 6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-iletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-[1,2,4]oksadiazol-3-il-etil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1,1-dioksido-1,2-izotiazolidin-2-il)-N-[2-(1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]piridin-2-karboksamida;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-piridin-2-il]-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona;
(1-metil-1-metilkarbamoiletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-[1,2,4]oksadiazol-3-il-etil)-amida 5-hlor-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2-hidroksi-cikloheksil)-amida 6-cikloheksil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-metilkarbamoiletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estra 2-[(6-cikloheksil-piridin-2-karbonil)-amino]-cikloheksankarboksilne kiseline; (1-metil-1-oksazol-2-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
piperidin-1-ilamida 6-ciklopentil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2-ciklopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropiletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amida 5-ciklopentil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-hlor-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 5-hlor-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amida 5-brom-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 5-ciklopentil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropiletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-[1,2,4]oksadiazol-3-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetilpiridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2-hidroksimetil-cikloheksil)-amida 6-cikloheksil-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-oksazol-2-il-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropiletil)-amida 5-ciklopropilamino-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropilamino-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-ciklopropilmetil-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropiletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2-hidroksi-cikloheksil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-ciklopropilmetil-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropil-6-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((R)-2-ciklopropil-2-hidroksi-propil)-amida 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-hinolin-2-karboksilne kiseline;
7,7-dimetil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksamida;
N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-2-karboksamida; ((S)-2-ciklopropil-1-tiazol-2-iletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(piridin-2-ilmetil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((S)-2-hidroksimetilpirolidin-1-il)-metanona;
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3-hidroksi-oksetan-3-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropil-6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(2-metoksietoksimetil)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amida 5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-6-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amida 5-ciklopropilamino-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(1-hidroksiciklobutil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amida 5-ciklopropil-6-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amida 5-[bis-(2,2,2-trifluor-etil)-amino]-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoilpropil)-amida 5-[bis-(2,2,2-trifluor-etil)-amino]-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
N-(2-cijanopropan-2-il)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)pikolinamida;
(S)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il) pikolinamida;
N-(1-amino-2,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi) pikolinamida;
N-(1-amino-2-metil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)pikolinamida; 5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklobutil) pikolinamida;
(S)-N-(2-amino-2-okso-1-feniletil)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)pikolinamida; (R)-N-(2-amino-2-okso-1-feniletil)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)pikolinamida; (R)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(1-hidroksi-4-metilpentan-2-il)pikolinamida; 5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(1-(hidroksimetil)ciklopentil)pikolinamida; 5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propan-2-il) pikolinamida;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-brom-6-(4-fluor-fenoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
N-(1-amino-2,4-dimetil-1-oksopentan-2-il)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi) pikolinamida;
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)pikolinamida; (4-karbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(S)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oksopentan-2-il) pikolinamida;
(S)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oksopentan-2-il) pikolinamida;
5-ciklopropil-N-((S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il)-6-((tetrahidrofuran-2-il) metoksi)pikolinamida;
5-ciklopropil-N-((S)-4-metil-1-(metilamino)-1-oksopentan-2-il)-6-((tetrahidrofuran-2-il) metoksi)pikolinamida;
5-ciklopropil-N-((S)-4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oksopentan-2-il)-6-((tetrahidrofuran-2-il) metoksi)pikolinamida;
N-((S)-1-amino-4-metil-1-oksopentan-2-il)-5-ciklopropil-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi) pikolinamida;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropil-6-(4-fluor-fenoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 5-brom-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
5-ciklopropil-N-(1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklobutil)-6-(piridin-2-ilmetoksi) pikolinamida;
5-ciklopropil-N-(ciklopropil(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)-6-(ciklopropilmetoksi) pikolinamida;
((R)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
4
5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(4-hidroksi-2-metilbutan-2-il)pikolinamida;
(S)-5-ciklopropil-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)pikolinamida;
(S)-5-ciklopropil-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oksopentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)pikolinamida;
[ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amida (-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amida (+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
5-ciklopropil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-6-(piridin-2-ilmetoksi) pikolinamida;
(S)-N-(1-amino-4-metil-1-oksopentan-2-il)-5-ciklopropil-6-(piridin-2-ilmetoksi) pikolinamida;
(S)-5-ciklopropil-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il)-6-(piridin-2-ilmetoksi) pikolinamida;
5-ciklopropil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)pikolinamida;
(S)-5-ciklopropil-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oksopentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)pikolinamida;
5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-N-((S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il)-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pikolinamida;
2-(6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)pikolinamido)-2-etilbutanske kiseline; (S)-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il)pikolinamida;
(S)-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oksopentan-2-il)pikolinamida;
(S)-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oksopentan-2-il)-6-(3-(trifluormetil)fenil)pikolinamida; (S)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il)-6-(3-(trifluormetil)fenil)pikolinamida; (S)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(2,2,2-trifluor-1-(piridin-3-il)etil)pikolinamida; (R)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(2,2,2-trifluor-1-(piridin-3-il)etil)pikolinamida;
41
[ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amida 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estar 2-({5-[bis-(2,2,2-trifluor-etil)-amino]-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil}-amino)-2-etil-buterne kiseline;
[ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2-ciklopropil-1-dimetilkarbamoiletil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2,2,2-trifluor-1-piridin-2-iletil)-amida 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2,2,2-trifluor-1-piridin-2-iletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((-)-metilkarbamoil-fenil-metil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((+)-dimetilkarbamoil-fenil-metil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((-)-dimetilkarbamoil-fenil-metil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-3,3-dimetil-1-metilkarbamoilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
[ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-3,3-dimetil-1-metilkarbamoil-butil)-amida 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-dimetilkarbamoil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estra 2-{[5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-etil-buterne kiseline;
((S)-3,3-dimetil-1-metilkarbamoil-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(6-oksa-1-azaspiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
42
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(6-oksa-1-azaspiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(6-oksa-1-aza-spiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((R)-2,2,2-trifluor-1-piridin-3-iletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estra 2-etil-2-{[6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-5-trifluormetil-piridin-2-karbonil]-amino}-buterne kiseline;
metil estra (S)-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-3,3-dimetil-buterne kiseline;
((S)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(-)-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(+)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(-)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(+)-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
[(-)-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
((-)-cijano-metil-metil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((-)-1-cijano-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((+)-cijano-ciklopropil-metil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estra 2-[(6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterne kiseline;
4
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estra 2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterne kiseline;
2-[(6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterne kiseline; (1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-5-trifluormetilpiridin-2-karboksilne kiseline;
etil estra 2-etil-2-{[6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-5-trifluormetil-piridin-2-karbonil]-amino}-buterne kiseline;
(dimetilkarbamoil-fenil-metil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2-ciklopropil-1-dimetilkarbamoil-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
etil estra 2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterne kiseline;
metil estra (S)-3-ciklopropil-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-propionske kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-dimetilkarbamoil-1-etil-propil)-amida 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-5-trifluormetilpiridin-2-karboksilne kiseline;
etil estra 2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(6-oksa-1-aza-spiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-etil-buterne kiseline;
(1-dimetilkarbamoil-1-etil-propil)-amida 6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-5-trifluormetilpiridin-2-karboksilne kiseline;
etil estra 2-[(5-brom-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterne kiseline; etil estra 2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-l-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-etil-buterne kiseline;
metil estra 2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-2-okso-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-etil-buterne kiseline;
44
metil estra (S)-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-4-metilpentanske kiseline;
(1-cijano-3-metil-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-hidroksimetil-1,3-dimetilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(azetidin-1-karbonil)-1-etil-propil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-etil-1-(2-metoksi-etilkarbamoil)-propil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-etil-1-(etil-metil-karbamoil)-propil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline; ((R)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amida 6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline; ((S)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 5-brom-6-(3-metil-oksetan-3-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-tiazol-2-il-oksetan-3-il)-amida 5-brom-6-(3-metil-oksetan-3-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-tiazol-2-il-oksetan-3-il)-amida 5-brom-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amida 5-brom-6-(3-metil-oksetan-3-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(ciklopropilmetil-karbamoil)-1-etil-propil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
4
((S)-3,3-dimetil-1-metilkarbamoil-butil)-amida 6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(3,3-difluor-azetidin-1-karbonil)-1-etil-propil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-iletil)-amida 5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
etil estra 2-[(6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterne kiseline;
(1-metil-5-okso-pirolidin-3-il)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
2-[(6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterne kiseline;<(1,1-diokso-tetrahidro-1 λ6>-tiofen-3-il)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
N’-(1,1-diokso-tetrahidro-1 λ<6>-tiofen-3-il)-hidrazida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-iletil)-amida 5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-6-(3-metil-oksetan-3-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1-metiletil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-3,3-dimetil-1-metilkarbamoilbutil)-amida 5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-karbamoilfenil-metil)-amida 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
4
(2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amida 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-hidroksimetil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-tiazol-2-il-oksetan-3-il)-amida 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2,2-dimetil-1-tiazol-2-il-propil)-amida 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(3,3-difluor-azetidin-1-karbonil)-1-etil-propil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
<N’-(1,1-diokso-tetrahidro-1 λ6>-tiofen-3-il)-hidrazida 6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(3-amino-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-1-metiletil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-1-(3,3-difluor-azetidin-1-karbonil)-2,2-dimetil-propil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-1-(3,3-difluor-azetidin-1-karbonil)-3-metil-butil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
etil estra 2-[(6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoilpropil)-amida 5-ciklopropil-6-((R)-3-hidroksi-1-trifluormetilpropoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 5-ciklopropil-6-((R)-4,4,4-trifluor-3-hidroksibutoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-metil-1-piridin-2-ilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(3,3-difluor-azetidin-1-karbonil)-1-etilpropil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetilpiridin-2-karboksilne kiseline;
4
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 6-[(4-fluor-fenil)-hidroksi-metil]-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amida 6-[(4-fluor-fenil)-hidroksi-metil]-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoilpropil)-amida 5-ciklopropil-6-((S)-3-hidroksi-1-trifluormetilpropoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 5-ciklopropil-6-((S)-4,4,4-trifluor-3-hidroksibutoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-metil-1-piridazin-3-ilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3-oksoazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(+)-1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(-)-1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-metil-1-piridin-3-ilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amida 5-ciklopropil-6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-(4-fluorbenzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-karbamoil-(4-fluor-fenil)-metil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-karbamoil-(4-hlor-fenil)-metil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 6-izobutilsulfanil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amida 5-ciklopropil-6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
4
2-{[5-ciklopropil-6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-etil-buterne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3-oksopirolidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline,
[(S)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amida 6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(S)-2-{[5-ciklopropil-6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karbonil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline;
2-{[5-ciklopropil-6-(tetrahidropiran-4-ilmetoksi)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-etil-buterne kiseline;
[1-metil-1-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-metil-1-pirimidin-2-ilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metilsulfanilpropil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
{(S)-3-metil-1-[(7-nitro-benzo[1,2,5]oksadiazol-4-ilamino)-metil]-butil}-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metansulfonil-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropil-6-izobutilsulfanil-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-metansulfonil-1,1-dimetil-propil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
4
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-(2-metilpropan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((R)-3-metil-1-piridazin-3-ilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-3-metil-1-piridazin-3-ilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-etil-1-(2-hidroksi-etilkarbamoil)-propil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(+)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(-)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
terc-butilamida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
etil estra 2-{[5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-etilbuterne kiseline;
((S)-3,3-dimetil-1-metilkarbamoilbutil)-amida 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2-okso-tetrahidro-furan-3-il)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
tercbutil estra N’-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-N-ciklopropilmetilhidrazinkarboksilne kiseline;
((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoilpropil)-amida 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2,2,2-trifluor-1-piridin-3-iletil)-amida 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
terc-butil estra (S)-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-4-metil-pentanske kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
terc-butilamida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
terc-butilamida 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline; (3-metil-oksetan-3-il)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2-okso-[1,3]oksazinan-3-il)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amida 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluor-1-metiletoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((+)-karbamoil-ciklopropil-metil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((-)-karbamoil-ciklopropil-metil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((+)-karbamoil-ciklopropil-metil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((-)-karbamoil-ciklopropil-metil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-trifluormetil-ciklopropil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(3-hidroksi-pirolidin-1-ilkarbamoil)-etil]-amida (+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(3-hidroksi-pirolidin-1-ilkarbamoil)-etil]-amida (-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida (+)-5-ciklopropil-6-(2-metilpropan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline; i
1
[1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida (-)-5-ciklopropil-6-(2-metilpropan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, odabrano od:
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidropiran-4-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-hidroksimetil-3-metil-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(2-metil-pirolidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-metilkarbamoil-etil)-amida 5-ciklopentil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopentil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-tiazol-2-iletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
2
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropiletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropiletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropilamino-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-ciklopropilmetil-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2-ciklopropil-1-tiazol-2-iletil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropil-6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(2-metoksietoksimetil)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoilpropil)-amida 5-[bis-(2,2,2-trifluor-etil)-amino]-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(S)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il) pikolinamida;
(S)-N-(2-amino-2-okso-1-feniletil)-5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)pikolinamida; N-((S)-1-amino-4-metil-1-oksopentan-2-il)-5-ciklopropil-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi) pikolinamida;
((R)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(S)-5-ciklopropil-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oksopentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)pikolinamida;
[(SR)-ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amida (+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
2-(6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)pikolinamido)-2-etilbutanske kiseline;
[ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amida 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2-ciklopropil-1-dimetilkarbamoiletil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((+)-dimetilkarbamoil-fenil-metil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-3,3-dimetil-1-metilkarbamoilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estra 2-{[5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karbonil]-amino}-2-etil-buterne kiseline;
kiseline ((S)-3,3-dimetil-1-metilkarbamoil-butil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(6-oksa-1-aza-spiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-karboksilne;
metil estra 2-etil-2-{[6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-5-trifluormetil-piridin-2-karbonil]-amino}-buterne kiseline;
metil estra (S)-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-3,3-dimetil-buterne kiseline;
[(+)-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
((-)-1-cijano-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil estra (S)-3-ciklopropil-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-amino]-propionske kiseline;
4
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-hidroksimetil-1,3-dimetilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-etil-1-(etil-metil-karbamoil)-propil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((R)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amida 6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline; ((S)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(3,3-difluor-azetidin-1-karbonil)-1-etil-propil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-3,3-dimetil-1-metilkarbamoilbutil)-amida 5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(3,3-difluor-azetidin-1-karbonil)-1-etil-propil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 5-ciklopropil-6-((R)-4,4,4-trifluor-3-hidroksibutoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-(3,3-difluor-azetidin-1-karbonil)-1-etilpropil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluormetilpiridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 6-[(4-fluor-fenil)-hidroksi-metil]-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amida 5-ciklopropil-6-((S)-4,4,4-trifluor-3-hidroksibutoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(+)-1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-metil-1-piridin-3-ilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amida 5-ciklopropil-6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-karbamoil-(4-fluor-fenil)-metil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amida 5-ciklopropil-6-(4-fluor-benzil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[2-ciklopropil-1-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
{(S)-3-metil-1-[(7-nitro-benzo[1,2,5]oksadiazol-4-ilamino)-metil]-butil}-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-pirolidin-1-il-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropil-6-izobutilsulfanil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amida 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((R)-3-metil-1-piridazin-3-ilbutil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(+)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
[(-)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
terc-butilamida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2,2,2-trifluor-1-piridin-3-iletil)-amida 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline;
((+)-karbamoil-ciklopropil-metil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline;
(1-trifluormetil-ciklopropil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline; i
[1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida (+)-5-ciklopropil-6-(2-metilpropan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, za upotrebu kao terapeutski aktivne supstance.
4. Farmaceutska smeša koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 iterapeutski inertan nosač.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, za upotrebu u lečenju ili profilaksi bola, ateroskleroze, regulacije koštane mase, inflamacije, ishemije, reperfuzionog oštećenja, sistemske fibroze, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, hronične alograft nefropatije, kongestivne srčane slabosti infarkta miokarda, sistemske skleroze, glomerulonefropatije, oštećenja toplotom, opekotina, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze jetre ili tumora.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20160666A 2011-06-10 2012-06-07 Piridin-2-amidi korisni kao cb2 agonisti RS55073B9 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011075606 2011-06-10
EP12725834.1A EP2718266B9 (en) 2011-06-10 2012-06-07 Pyridin-2-amides useful as cb2 agonists
PCT/EP2012/060785 WO2012168350A1 (en) 2011-06-10 2012-06-07 Pyridin- 2 -amides useful as cb2 agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS55073B1 RS55073B1 (sr) 2016-12-30
RS55073B9 true RS55073B9 (sr) 2019-07-31

Family

ID=46208600

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180645A RS57262B1 (sr) 2011-06-10 2012-06-07 Piridin -2- amidi upotrebljivi kao cb2 agonisti
RS20160666A RS55073B9 (sr) 2011-06-10 2012-06-07 Piridin-2-amidi korisni kao cb2 agonisti

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180645A RS57262B1 (sr) 2011-06-10 2012-06-07 Piridin -2- amidi upotrebljivi kao cb2 agonisti

Country Status (35)

Country Link
US (2) US9321727B2 (sr)
EP (2) EP3072886B1 (sr)
JP (3) JP5997265B2 (sr)
KR (1) KR20140042848A (sr)
CN (2) CN103608332B (sr)
AR (1) AR086881A1 (sr)
AU (2) AU2012266369B2 (sr)
BR (1) BR112013031463A2 (sr)
CA (1) CA2835745A1 (sr)
CL (1) CL2013003486A1 (sr)
CO (1) CO6811864A2 (sr)
CR (1) CR20130616A (sr)
CY (1) CY1117878T1 (sr)
DK (2) DK2718266T3 (sr)
EA (2) EA027247B1 (sr)
EC (1) ECSP13013074A (sr)
ES (2) ES2673614T3 (sr)
HR (2) HRP20161064T2 (sr)
HU (2) HUE037666T2 (sr)
IL (2) IL229685B (sr)
LT (1) LT3072886T (sr)
MA (1) MA35245B1 (sr)
MX (1) MX339992B (sr)
MY (1) MY184978A (sr)
PE (2) PE20180037A1 (sr)
PH (2) PH12013502317A1 (sr)
PL (2) PL3072886T3 (sr)
PT (2) PT3072886T (sr)
RS (2) RS57262B1 (sr)
SG (1) SG10201604687QA (sr)
SI (2) SI3072886T1 (sr)
TR (1) TR201808273T4 (sr)
TW (1) TWI567062B (sr)
UA (1) UA114087C2 (sr)
WO (1) WO2012168350A1 (sr)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9321727B2 (en) * 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor
HRP20171459T1 (hr) 2012-12-07 2017-11-03 F. Hoffmann - La Roche Ag Piridin-2-amidi korisni kao agonisti cb2
SI2928882T1 (sl) 2012-12-07 2017-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirazinski derivati kot agonisti receptorja CB2
HRP20180672T1 (hr) * 2012-12-07 2018-06-01 F. Hoffmann - La Roche Ag Novi derivati piridina
JP6426619B2 (ja) * 2012-12-07 2018-11-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｃｂ２アゴニストとして有用なピリジン−２−アミド
EA027935B1 (ru) 2013-03-07 2017-09-29 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные пиразола
PE20151559A1 (es) * 2013-03-26 2015-11-05 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de piridina
CN105209466B (zh) 2013-05-02 2018-05-18 豪夫迈·罗氏有限公司 作为cb2受体激动剂的嘌呤衍生物
HUE035333T2 (en) 2013-05-02 2018-05-02 Hoffmann La Roche Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives as CB2 receptor agonists
CA2935683A1 (en) * 2013-12-30 2015-07-09 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
MX2016012690A (es) * 2014-04-04 2017-04-27 Hoffmann La Roche Piridin-2-carboxamidas 5,6-disustituidas como agonistas del receptor cannabinoide.
CN106132958A (zh) * 2014-04-04 2016-11-16 豪夫迈·罗氏有限公司 作为cb2激动剂的吡啶‑2‑酰胺类化合物
CN104004006B (zh) * 2014-05-15 2016-04-06 广州康瑞泰药业有限公司 一种3,6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法
CN104003934B (zh) * 2014-06-13 2016-04-13 西华大学 6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成
GB201415569D0 (en) * 2014-09-03 2014-10-15 C4X Discovery Ltd Therapeutic Compounds
AU2016342027B2 (en) 2015-10-23 2021-05-13 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Sestrin-GATOR2 interaction and uses thereof
WO2017089389A1 (en) * 2015-11-26 2017-06-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Trypanosomes inhibitors
SI3386951T1 (sl) * 2015-12-09 2020-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenilni derivati kot agonisti kanabinoidnega receptorja 2
GB201601703D0 (en) 2016-01-29 2016-03-16 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds
CA3026149A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
SI3571193T1 (sl) 2017-01-23 2022-04-29 Cadent Therapeutics, Inc. Modulatorji kalijevega kanalčka
PL3615019T3 (pl) * 2017-04-26 2026-01-19 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulator interakcji sestryna-gator2 do zastosowania w leczeniu depresji opornej na leczenie
TW201904943A (zh) 2017-06-20 2019-02-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新穎吡啶衍生物
JP7478672B2 (ja) * 2018-06-27 2024-05-07 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー カンナビノイド受容体２の阻害剤としての新規なアゼチジン置換ピリジン及びピラジン化合物
CN112638430B (zh) * 2018-06-27 2023-05-16 豪夫迈·罗氏有限公司 放射性标记的大麻素受体2配体
CA3096777A1 (en) * 2018-06-27 2020-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
EP3814337B1 (en) * 2018-06-27 2025-05-14 F. Hoffmann-La Roche AG Pyridine and pyrazine derivatives as preferential cannabinoid 2 agonists
US20200085810A1 (en) * 2018-07-26 2020-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds for use in treating kidney disorders
CA3116339A1 (en) 2018-10-22 2020-04-30 Cadent Therapeutics, Inc. Crystalline forms of potassium channel modulators
EP3870158A4 (en) 2018-10-24 2022-08-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CN109665982B (zh) * 2019-01-22 2022-07-08 深圳市第二人民医院 奈非西坦中间体2-吡咯烷酮的合成方法
US11723890B2 (en) 2019-11-01 2023-08-15 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment using an mTORC1 modulator
CA3169779A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Andrew Mark Griffin Kcnt1 inhibitors and methods of use
AU2021241530A1 (en) * 2020-03-23 2022-10-20 Praxis Precision Medicines, Inc. KCNT1 inhibitors and methods of use
JP2023541601A (ja) 2020-09-10 2023-10-03 プレシリックス・ナームローゼ・ベンノートシヤープ Ｆａｐに対する抗体フラグメント
US11773088B2 (en) 2020-11-02 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. KCNT1 inhibitors and methods of use
EP4359399A4 (en) * 2021-06-24 2025-04-23 Reservoir Neuroscience, Inc. EP2 antagonist compounds
EP4490145A1 (en) * 2022-03-11 2025-01-15 Syngenta Crop Protection AG Herbicidal compounds
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
AU2023264245A1 (en) 2022-05-02 2024-12-19 Precirix N.V. Pre-targeting

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9005965D0 (en) * 1990-03-16 1990-05-09 Shell Int Research Herbicidal carboxamide derivatives
GB9025828D0 (en) * 1990-11-28 1991-01-09 Shell Int Research Herbicidal carboxamide derivatives
AU643140B2 (en) * 1991-05-31 1993-11-04 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Leukotriene B4 antagonist
TW226012B (sr) * 1991-11-19 1994-07-01 Dunlena Pty Ltd
GB2277930A (en) 1993-05-11 1994-11-16 Shell Int Research Herbicidal picolinamide derivatives
EP1492784A4 (en) * 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
FR2838438A1 (fr) 2002-04-11 2003-10-17 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine,leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
AU2003265398A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
GB0222493D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2555402A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Celine Bonnefous Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20070244153A1 (en) * 2004-07-21 2007-10-18 Mitsui Chemicals, Inc. Diamine Derivative, Process of Preparation Thereof, and Fungicide Comprising Diamine Derivative as an Active Ingredient
RU2404164C2 (ru) 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
WO2007011760A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
MX2009000110A (es) 2006-06-28 2009-01-23 Glaxo Group Ltd Derivados de piperazinilo utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor grp38.
US7928123B2 (en) * 2006-09-25 2011-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
CN101522644B (zh) 2006-10-04 2013-04-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb2受体调节剂的吡嗪-2-羧酰胺衍生物
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
SE535157C2 (sv) * 2010-07-14 2012-05-02 Fairchild Semiconductor Konduktivitetsmodulering i en bipolär transistor i kiselkarbid
WO2012031817A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Determination of abca1 protein levels in cells
US9321727B2 (en) * 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140042848A (ko) 2014-04-07
EA201591527A1 (ru) 2016-04-29
CA2835745A1 (en) 2012-12-13
JP2017031162A (ja) 2017-02-09
PT3072886T (pt) 2018-06-12
TR201808273T4 (tr) 2018-07-23
AU2012266369A1 (en) 2013-11-21
AU2017200801B2 (en) 2018-11-22
CN106349156B (zh) 2018-12-11
IL229685B (en) 2018-02-28
MY184978A (en) 2021-04-30
DK2718266T3 (en) 2016-06-13
IL229685A0 (en) 2014-01-30
PL2718266T3 (pl) 2016-11-30
PH12013502317A1 (en) 2014-01-06
RS57262B1 (sr) 2018-08-31
EA023287B1 (ru) 2016-05-31
EP3072886B1 (en) 2018-04-18
JP6484746B2 (ja) 2019-03-13
AU2017200801A1 (en) 2017-03-02
SG10201604687QA (en) 2016-07-28
CR20130616A (es) 2018-01-26
NZ617464A (en) 2016-01-29
ECSP13013074A (es) 2014-01-31
EP2718266B1 (en) 2016-05-25
TWI567062B (zh) 2017-01-21
ES2673614T3 (es) 2018-06-25
JP2018150367A (ja) 2018-09-27
HRP20180897T1 (hr) 2018-07-13
HUE037666T2 (hu) 2018-09-28
CN103608332B (zh) 2016-09-28
ES2588327T9 (es) 2017-02-21
EA201391822A1 (ru) 2014-05-30
CO6811864A2 (es) 2013-12-16
SI3072886T1 (en) 2018-07-31
PT2718266T (pt) 2016-07-11
CL2013003486A1 (es) 2014-11-03
EP2718266A1 (en) 2014-04-16
PH12016501375A1 (en) 2017-12-11
MX2013014564A (es) 2014-03-21
CY1117878T1 (el) 2017-05-17
WO2012168350A1 (en) 2012-12-13
JP6349360B2 (ja) 2018-06-27
HRP20161064T2 (hr) 2017-02-24
HUE027669T2 (en) 2016-11-28
US20160137606A1 (en) 2016-05-19
HRP20161064T1 (hr) 2016-10-21
DK3072886T3 (en) 2018-06-25
CN106349156A (zh) 2017-01-25
EP3072886A1 (en) 2016-09-28
MA35245B1 (fr) 2014-07-03
RS55073B1 (sr) 2016-12-30
AR086881A1 (es) 2014-01-29
TW201311645A (zh) 2013-03-16
EP2718266B9 (en) 2016-09-28
HK1231465A1 (zh) 2017-12-22
IL256826B (en) 2018-08-30
CN103608332A (zh) 2014-02-26
SI2718266T1 (sl) 2016-08-31
JP5997265B2 (ja) 2016-09-28
US9321727B2 (en) 2016-04-26
EA027247B1 (ru) 2017-07-31
NZ715284A (en) 2017-06-30
PE20180037A1 (es) 2018-01-09
JP2014516071A (ja) 2014-07-07
ES2588327T3 (es) 2016-11-02
BR112013031463A2 (pt) 2016-12-06
AU2012266369B2 (en) 2016-11-10
PE20141583A1 (es) 2014-10-25
US20120316147A1 (en) 2012-12-13
PL3072886T3 (pl) 2018-08-31
UA114087C2 (xx) 2017-04-25
LT3072886T (lt) 2018-07-10
MX339992B (es) 2016-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55073B9 (sr) Piridin-2-amidi korisni kao cb2 agonisti
JP6280132B2 (ja) Ｃｂ２アゴニストとして有用なピリジン−２−アミド
IL198880A (en) Indazolil&#39;s affluent history, their pharmaceutical preparations, their process and their use in the preparation of medications for the treatment of infectious diseases, asthma or copd
RU2612138C2 (ru) Новые производные пиразина
RS57143B1 (sr) Novi derivati piridina
CN105189497A (zh) 作为janus激酶抑制剂的n-(2-氰基杂环基)吡唑并吡啶酮
CN108368094A (zh) 用于局部药物递送的非甾体类糖皮质激素受体调节剂
CN121986100A (en) Substituted heterocyclic carboxamides and their use
NZ617464B2 (en) Pyridin-2-amides useful as cb2 agonists
NZ715284B2 (en) Pyridin-2-amides useful as cb2 agonists