Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS55186B1 - Kondenzovana jedinjenja piridina kao ligandi cb2 kanabinoidnog receptora - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS55186B1 - Kondenzovana jedinjenja piridina kao ligandi cb2 kanabinoidnog receptora - Google Patents

Kondenzovana jedinjenja piridina kao ligandi cb2 kanabinoidnog receptora

Info

Publication number
RS55186B1
RS55186B1 RS20160820A RSP20160820A RS55186B1 RS 55186 B1 RS55186 B1 RS 55186B1 RS 20160820 A RS20160820 A RS 20160820A RS P20160820 A RSP20160820 A RS P20160820A RS 55186 B1 RS55186 B1 RS 55186B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
lower alkyl
compound
group
substituted
amino
Prior art date
Application number
RS20160820A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuji Matsushima
Minoru Kameda
Shugo Honda
Yukihito Sugano
Hiroyuki Usuda
Tadashi Terasaka
Takeshi Terasawa
Fusako Nishigaki
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of RS55186B1 publication Critical patent/RS55186B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

OBLAST TEHNIKE
[0001]Predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju, naročito, na piridinsko jedinjenje sa fuzionisanim prstenom koje je korisno kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije za prevenciju i/ili lečenje bolesti koje su povezane sa kanabinoidnim receptorom tipa 2.
STANJE TEHNIKE
[0002]Kanabinoid je opšti termin za komponente marihuane koje su sadržane u kanabisu. Do sada, oko 60 ili više vrsta komponenti je poznato, koje uglavnom uključuju tetrahidrokanabinol, kanabinol, kanabidiol, i slično. Marihuana je korišćena hiljadama godina za lekove ili slično, izaziva psihološke i nervne reakcije, i uzrokuje senzomu konfuziju, euforiju, analgetičko dejstvo, halucinaciju, i slično. Kanabinoidi imaju različite tipove farmakoloških dejstava i pronađeno je da imaju imunosupresivno dejstvo, antiinflamatorno dejstvo, analgetičko dejstvo, i slično pored delovanja na centralni nervni sistem.
[0003]Kanabionoid je sedam transmembranski domen G-protein spregnuti receptor, i do sada, dva tipa uključujući kanabinoidni receptor tip 1 (CB1) i tip 2 (CB2) su identifikovani i ispitani (Nature, 1990, 346, 561-564; Nature, 1993. 365. 61-65). Humani CBl je formiran od 472 aminokiseline, i visoko eksprimiran u pallidum-u, corpus striatum-u, supstanciji nigri, hipokampusu, cerebelarnom molekularnom sloju, cerebralnom korteksu, i slično u mozgu. CBl je takođe eksprimiran u testisima, semevodu, materici, tankom crevu, krvnim sudovima, i slično, pored mozga. CB2 je sačinjen od 360 aminokiselina i pokazuje 44% homologije sa CBl. CB2 je visoko eksprimiran u slezini, krajnicima, i limfnim čvorovima i dalje u leukocitnim ćelijama kao što su makrofage. monociti, B-limfociti, NK ćelije, eozinofili i slično. CB2 je visoko eksprimiran u jetri, krajnicima, limfnim čvorovima i dalje u ćelijama leukocitne loze, kao Što su makrofage, monociti, B-Iimfociti, NK ćelije, eozinofili, i slično. Nedavno, saopšteno je daje CB2 takođe eksprimiran u mozgu (Science, 2005, 310, 329-332).
[0004)Saopšteno je da CB2 agonist pokazuje centralno analgetičko dejstvo (European Journal of Neuroscience, 2006, 23, 1530-1538) i periferno analgetičko dejstvo (Proceedings of the National Academv of Sciences, 2005, 102. 3093-3098). Dodatno, saopšteno je da pošto je CB2 visoko eksprimiran u hematocitima i imunocitima, CB2 agonist pokazuje imunosupresivno dejstvo i antiinflamatorno dejstvo (British Journal of Pharmacologv, 2003, 139, 775-786). Saopšteno je da CB2 agonist ima antipruritično dejstvo u kožnim bolestima (Science, 2007, 316, 1494-1497), i očekivano je da bude primenjen na atopijski đermatitis i slično. Takođe, zbog svog antiinflamatornog dejstva i imunosupresivnog dejstva, očekuje se da CB2 agonist bude efikasan za aterosklerozu (Nature, 2005, 434, 782-786), refluksni ezofagitis (European Journal of Pharmacologv. 2007. 573, 206-213), poremećaj jetre (British Journal of Pharmacologv, 2008, 153, 286-289), i hronične bolesti jetre (Expert Opinion of Therapeutic Targets, 2007, 11, 403-409). Štaviše, saopšteno je da je CB2 takođe sadržan u osteoblastima i osteoklastima, i to da CB2 agonist ima dejstvo da povećava aktivnost osteoblasta i da inhibira aktivnost osteoklasta, time imajući dejstvo inhibiranja osteoklazije (Proceedings of the National Academv of Sciences, 2006, 103, 696-701).
[0005]Kao jedinjenja koja imaju CB2 agonist dejstvo, na primer, jedinjenja predstavljena sledećom formulom (A) (Patentni dokument 1), formulom (B) (Patentni dokument 2), formulom (C) (Patentni dokumenti 3 i 4), formulom (D) (Nepatentni dokument 1), i formulom (E) (Patentni dokument 5) predstavljena su redom. Ipak, nijedan od gore navedenih dokumenata ne uključuje objavljivanje ih implikaciju jedinjenja formule (I) opisanog kasnije ili njegove soli prema predmetnom pronalasku. (u formulama (A) i (B), Xi posebno predstavlja NR<12>; Xj i Xj predstavljaju a -CR<l3=>CR<n->grupu u kombinaciji, ili X.s predstavlja NR<12>: Xi i X2predstavljaju -CR,<3=>CR"- grupu u kombinaciji, videti odgovarajuće službene glasnike radi detalja, videti odgovarajući glasnik za formulu (C), i videti odgovarajući glasnik za formulu (D), u formuli (E), R<6>predstavlja metil, hloro, ili CHxFn, videti odgovarajući glasnik radi detalja).
Stanje tehnike
Patentni dokument
[0006]
Patentni dokument 1: Pamflet internacionalne publikacije WO 2005/121140
Patentni dokument 2: Pamflet internacionalne publikacije WO 2007/017264
Patentni dokument 3: Pamflet internacionalne publikacije WO 2007/017237
Patentni dokument 4: Pamflet internacionalne publikacije WO 2008/116816
Patentni dokument 5: Pamflet internacionalne publikacije WO 2004/018433 Ne-patcntni dokument
[0007| Nepatentni dokument 1: Journal of Medicinal Chemistrv, 2009. Tom 52, Br. 19, str 5785-5788
Objava pronalaska
Problemi koji treba dabudurešeni pronalaskom
[0008] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, na primer, farmaceutsku kompoziciju koja ima CB2 agonističko dejstvo. naročito, farmaceutsku kompoziciju za prevenciju i/ili lečenje bolesti koje su povezane sa CB2 i jeđinjenje korisno kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije.
Sredstva za rešavanje problema
[0009]Pronalazači predmetnog pronalaska sproveli su temeljno istraživanje u vezi sa CB2 agonistom. Kao rezultat, oni su otkrili da fuzionisano prstenasto jeđinjenje piridina prikazano ispod ima odlično CB2 agonističko dejstvo i može da bude agens za prevenciju i/ili lečenje bolesti povezanih sa CB2, time upotpunjavajući predmetni pronalazak.
[0010]Odnosno, predmetni pronalazak se odnosi na jeđinjenje formule (I) ili njegovu so, i na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jeđinjenje ili njegovu so i ekscipijens,
(u formuli,
X i Y predstavljaju CH, C-niži alki], ili N, u kome ili X ili Y predstavljaju N, W predstavlja -NH-, -N(niži alkil)-, -O-, -S-, -S(O)-, ili -S(0)2-,
R<1>predstavlja cikloalkil koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz D grupe, aril koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz D grupe, aromatični heterocikl koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz D grupe, ili nearomatični heterocikl koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstutuenata odabranih iz D grupe,
R<2>predstavlja -Z-NR<3>R<4>ili -Z-ciklični amino koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz D grupe, i D grupa uključuje
(1) halogen,
(2) -OH i -SH,
(3) cijano i nitro,
(4) cikloalkil, -O-cikloalkil, i -C(0)-cikloalkil, koji može biti supstituisan
redom sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, -OH, -O-nižeg alkila. -O-halogeno-nižeg alkila, i halogeno-nižeg alkila,
(5) aril, -O-aril, i -C(0)-aril, koji može biti supstituisan redom sa jednom ili
više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila. halogena, -OH, - O-nižeg alkila, -O-halogeno-nižeg alkila, i halogeno-nižeg alkila,
(6) aromatični heterocikl, -O-aromatični heterocikl, i -C(0)-aromatični
heterocikl, koji može biti redom supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, -OH, -O-nižeg alkila, -O-halogeno-nižeg alkila, i halogeno-nižeg alkila,
(7) nearomatični heterocikl, -O-nearomatični heterocikl, i -C(0)-nearomatični
heterocikl, koji može bili redom supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, -OH, -O-nižeg alkila, -O-halogeno-nižeg alkila, i halogeno-nižeg alkila,
(8) -C(0)-niži alkil, -C(0)0-niži alkil, -NH-C(0)-niži alkil, -NH-niži alkil, -
N(niži alkil)2, -CONH-niži alkil, i CON(niži alkil)?. u kom niži alkil ostaci mogu biti redom supstituisani sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, -O-nižeg alkila, i -O-halogeno-nižeg alkila,
(9) NH2i CONH2,
(10) -S-niži alkil, -S(0)-niži alkil, i -S(0)2-niži alkil, u kom niži alkil ostaci
mogu biti redom supstituisani sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, -O-nižeg alkila, i -O-halogeno-nižeg alkila, i (11) niži alkil i -O-niži alkil koji može biti redom supstituisan sa grupom (grupama) odabranom od supstituenata opisanih u odeljcima iznad (1) do (10).
[0011] A deo predstavlja grupu predstavljenu formulom (II), (III), ili (IV),
R<3>predstavlja H ili niži alkil,
R<4>predstavlja niži alkil supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od -OH, -O-nižeg alkila, halogena, cikloalkila, cijano, -S-nižeg alkila, - S(0)-nižeg alkila, -S(0)2-nižeg alkila, i -O-halogeno-nižeg alkila,
R' su isti ili različiti jedan od drugog i predstavljaju niži alkil ili halogen,
Z su isti ili različiti jedan od drugog i predstavljaju -C(O)-, -CH2-. ili -S(0)2-,
Svi m su isti ili različiti jedan od drugog i predstavljaju ceo broj 0 do 10, i
Svi n su isti ili različiti jedan od drugog i predstavljaju ceo broj 0 do 2).
[0012] Dodatno, osim ako nije drugačije naznačeno, ako su simboli u hemijskoj formuli u predmetnoj specifikaciji takođe korišćeni u drugoj hemijskoj formuli, isti simboli imaju istu definiciju.
[0013]Osim toga, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za prevenciju i/ili lečenje bolesti povezanih sa CB2 koja sadrži jeđinjenje formule (I) ili njegovu so. U nastavku, farmaceutska kompozicija uključuje agens za prevenciju i/ili lečenje bolesti povezanih sa CB2 koja sadrži jeđinjenje formule (I) ili njegovu so.
[0014] Predmetni pronalazak takođe se odnosi na korišćenje jedinjenja formule (I) ili njegove soli za proizvodnju farmaceutske kompozicije za prevenciju i/ili lečenje bolesti povezanih sa CB2, korišćenje jedinjenja formule (I) ili njegove soli za prevenciju i/ili lečenje bolesti povezanih sa CB2, jeđinjenje formule (I) ili njegovu so za prevenciju i/ili lečenje bolesti povezanih sa CB2, i metod za prevenciju i/ili lečenje bolesti povezanih sa CB2 koji uključuje administraciju efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove soli subjektu. U nastavku, "subjekat" se odnosi na ljudsko biće ili druge sisare koji zahtevaju prevenciju ili lečenje, i kao drugo rešenje, subjekat se odnosi na ljudsko biće koje zahteva prevenciju ili lečenje.
EFEKTI PRONALASKA
[0015] Jeđinjenje formule (I) ili njegova so ima CB2 agonističko dejstvo, i može biti korišćeno kao agens za prevenciju i/ili lečenje bolesti povezanih sa CB2.
[0016] Primeri bolesti povezanih sa CB2 uključuju inflamatorne bolesti (na primer, reumatoidni artritis i deformativni artritis), bol (na primer, akutni bol. hronični bol, nociceptivni bol, inflamatorni bol, bol kod reumatoidne artropatije, i bol kod deformantne artroze), karcinom i tumore (na primer, karcinom imunog sistema, karcinom pluća, kolorektalni karcinom, i leukemija), respiratorne bolesti (na primer, sindrom respiratornog distresa, tuberkuloza pluća, astma, i hronična opstruktivna plućna bolest), bolesti jetre, bolesti mozga, očne bolesti (na primer, očna hipertenzija, katarakte, glaukom, i bolesti retine), kožne bolesti (na primer, pruritični dermatitis i mikoza na površini kože), bolesti cirkulacije (na primer, angina pektoris, infarkt miokarda, arterioskleroza, hipertenzija, restenoza nakon koronarnog stentiranja, i tromboza), alergijske bolesti (na primer, anafilaksis, alergijska astma, atopijska astma, i alergije na lekove), digestivne bolesti (na primer, konstipacija, dijareja, povraćanje, čir na želucu, sindrom razdražljivih creva, i ulcerativni kolitis), imunološke bolesti (na primer, imunološka nekompetentnost, psorijaza, reumatoidni artritis, osteoporoza, sepsa, i sistemski eritemski lupus), neurogene bolesti (na primer, neurodegenerativne bolesti, mučnina, neuropatija, demencija, Parkinsova bolest, šizofreni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj, post-traumatski stresni poremećaj, poremećaj pamćenja, nedostatak apetita, anoreksija. cirkadi jalna disritmija. spavačka apnea, zavisnost od lekova, diskinezija, konvulzije. i parestezija). osteogeneza, rekonstrukcija kostiju, gojaznost, i slično.
REŠENJA ZA SPROVOĐENJE PRONALASKA
[0017] U daljem tekstu, predmetni pronalazak biće opisan detaljno.
[0018] "Niži alkil" se odnosi na linearni ili razgranati alkil koji ima 1 do 6 atoma ugljenika (u daljem tekstu, skraćeno Ci-&), na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, n-heksil i slično. Kao drugo rešenje. niži alkil je C m alkil, i kao još jedno rešenje, niži alkil je metil, etil, ili n-propil.
[0019] "Niži alkilen" se odnosi na linearni ili razgranati Ci-6alkilen, na primer, metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametiien, heksametilen, propilen, butilen, metil metilen, etil etilen, 1,1-dimetiletilen, 2,2-dimetiletilen. 1,2-dimetiletilen, 1,1,2,2-tetrametiletilen, 1-metilbutilen i slično. Kao drugo rešenje, niži alkilen je Cm alkilen, i kao još jedno rešenje, niži alkilen je metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametiien, ili 1,2-dimetiletilen,
[0020] "Halogen" se odnosi na F, CI, Br, i I. Kao drugo rešenje. halogen je F ili CI. i kao još jedno rešenje. halogen je F, i kao još jedno rešenje, halogen je Cl.
[0021] "Halogeno-niži alkil" odnosi se na niži alkil supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma. Kao drugo rešenje, halogeno-niži alkil je niži alkil supstituisan sa l do 5 halogenih atoma, i kao još jedno rešenje, halogeno-niži alkil je trifiuorometil.
[0022] "Cikloalkil" se odnosi na C3-10zasićenu ugljovodoničnu prstenastu grupu. Cikloalkil može da ima most. Alternativno, deo veza prstena može biti nezasićen ili fuzionisan benzenovim prstenom. Primeri cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, ciklooktil, biđklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil, adamantil, indanil, i slično. Kao drugo rešenje, cikloalkil je ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2. Ijoktil, ili adamantil, i kao još jedno rešenje, cikloalkil je C3-8cikloalkil. Kao drugo rešenje, cikloalkil je C5-8cikloalkil, kao drugo rešenje, cikloalkil je cikloheksil, i kao drugo rešenje, cikloalkil je adamantil.
[0023J "Aril" se odnosi na monocikličnu do tricikličnu CV14aromatičnu ugljovodoničnu grupu prstenaste strukture, na primer, fenil, nafti 1 i slično. Kao drugo rešenje. aril je
monociklična do biciklična CVio aromatična ugljovođonična grupa prstenaste strukture, i kao još jedno rešenje, aril je monociklična C&-8aromatična ugljovođonična grupa prstenaste strukture. Kao drugo rešenje, aril je fenil, i kao još jedno rešenje, aril je naftil.
[0024]"Aromatični heterocikl" odnosi se na 5- do 6-člani aromatični heterocikl koji sadrži jedan ili više hetero atoma odabranih od 0, N, i S kao atoma koji su u sastavu prstena. Aromatični heterocikl može biti fuzionisan sa benzenovim prstenom ili prstenom tiofena. Primeri aromatičnog heterocikla uključuju piridil, piroril, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, imidazolil, triazolil, triazinil, tetrazolil, tiazolil. pirazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, tienil, furil, indolil. izoindolil, benzimidazolil, indazolil. hinolil. izohinolil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, benzotiazolil. benzizotiazolil, benzotiadiazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzofuranil, benzotienil, karbazolil, dibenzo[b,d]furanil, dibenzo[b,d]tienil, tienopiridil, tienopirimidinil, tienopirazil. i slično. Kao drugo rešenje, aromatični heterocikl je 5-člani do 6-člani monociklični aromatični heterocikl. i kao još jedno rešenje, aromatični heterocikl je 6-člani monociklični aromatični heterocikl. Kao drugo rešenje, aromatični heterocikl je piridil, piroril, pirazinil. pirimidinil, piridazinil, imidazolil, ili triazolil, i kao još jedno rešenje, aromatični heterocikl je piridil.
[0025]"Nearomatični heterocikl" odnosi se na 4-člani do 7-člani nearomatični heterocikl koji sadrži jedan ili više hetero atoma odabranih od O, N, i S kao atoma koji su u sastavu prstena. Dodatno, atom sumpora kao atom koji je u sastavu prstena može biti oksidovan. Primeri nearomatičnog heterocikla uključuju azetidinil. pirolidinil, piperidinil.. piperazinil, azepanil, diazepanil, morfolinil. tiomorfolinil, 1,1-dioksidotiomorfolinil, tetrahidropiridinil, oksetanil, tetrahidrofuranil,letrahidrotienil, tetrahidropiranil, dioksolanil, dioksanil, ili tetrahidrotiopiranil, i slično. Kao drugo rešenje, nearomatični heterocikl je 5-člani do 6-člani monociklični nearomatični heterocikl, i kao još jedno rešenje, nearomatični heterocikl je 6-člani monociklični nearomatični heterocikl. Kao drugo rešenje, nearomatični heterocikl je piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1.1-dioksidotiomorfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili tetrahidrotiopiranil. i kao još jedno rešenje, nearomatični heterocikl je piperidinil, morfolinil, 1,1-dioksidotiomorfolinil, ili tetrahidropiranil.
[0026]"Ciklični amino" odnosi se na grupu koja ima atom azota među gornjim "nearomatičnim heterociklima", i predstavlja nearomatični heterocikl koji ima vezu na atomu azota. Primeri cikličnog amino uključuju azetidin-l-il, pirazolidin-l-il, imidazolidin-l-il, 1,4-diazepan-l-il, 3-azabiciklo[3.1.1]hepto-3-il, 2-azabiciklo[2.2.2]okto-2-il, pirolidin-l-il. piperidin-l-ii, azepan-l-il, piperazin-l-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, I-oksiđotiomorfolin-4-il, l,l-dioksidotiomorfolin-4-il. l,3-tiadian-3-il. l-oksido-l,3-tiadian-3-il, l,l-dioksido-l,3-tiadian-3-il, l,4-oksaazepan-4-il, i slično. Kao drugo rešenje, ciklični amino je pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, piperazin-l-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, l,l-dioksidotiomorfolin-4-il, ili 1,4-oksaazepan-4il, i kao još jedno rešenje, ciklični amino je pirolidin-l-il, piperidin-l-il, morfolin-4-il, l,l-dioksidotiomoriblin-4-il, ili 1,4-oksaazepan-4-iI. Kao još jedno rešenje. ciklični amino je 6-člani monociklični ciklični amino. Kao drugo rešenje, ciklični amino je piperidin-l-il, morfolin-4-il. ili l.l-dioksidotiomorfolin-4-il.
(0027]U predmetnoj specifikaciji, izraz "može biti supstituisan" znači da grupa može biti nesupstituisana ili imati jedan do pet supstituenata. Kao drugo rešenje, izraz znači da grupa može biti nesupstituisana ili imati jedan do tri supstituenata, i kao još jedno rešenje, izraz znači da grupa može biti nesupstituisana ili imati jedan supstituent. Kao drugo rešenje, izraz znači da grupa može biti nesupstituisana. Pored toga. kada grupa ima mnoštvo supstituenata. ovi supstituenti mogu biti isti ili različiti jedan od drugog.
[0028]U formuli (I), kao supstituenti prihvatljivi u "cikloalkil koji može biti supstituisan", "aril koji može biti supstituisan", "aromatični heterocikl koji može biti supstituisan", i "nearomatični heterocikl koji može biti supstituisan " predstavljeni sa R<1>, i u "ciklični amino koji može biti supstituisan" u "-Z-ciklični amino koji može biti supstituisan" predstavljeni sa R<2>, supstituenti kao što je navedeno u patentnom zahtevu 1 mogu biti korišćeni. Primeri prethodno navedenog uključuju supstituente sledeće D grupe.
[0029]D grupa
(1) halogen,
(2) -OH, -O-niži alkil, -O-halogeno-niži alkil, i -SH,
(3) cijano i nitro,
(4) cikloalkil, -O-cikloalkil, i -C(0)-cikloalkil koji može biti redom supstituisan sa
jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, - OH, -O-nižeg alkila, -O-halogeno-nižeg alkila, i halogeno-nižeg alkila.
(5) aril, -O-aril, i -C(0)-aril koji može biti redom supstituisan sa jednom ili više grupa
odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, -OH, -O-nižeg alkila, -O-halogeno-nižeg alkila, i halogeno-nižeg alkila.
(6) aromatični heterocikl, -O-aromatični heterocikl, i -C(0)-aromatični heterocikl koji
može biti redom supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, -OH, -O-nižeg alkila, -O-halogeno-nižeg alkila, i halogeno-nižeg alkila,
(7) nearomatični heterocikl, -O-nearomatični heterocikl, i -C(0)-nearomatični
heterocikl koji može biti redom supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, -OH, -O-nižeg alkila, -O-halogeno-nižeg alkila, i halogeno-nižeg alkila,
(8) -CXO)-niži alkil, -C(0)0-niži alkil, -NH-C(0)-niži alkil, -NH-niži alkil. -N(niži
alkil)2, -C(0)-NH-niži alkil, i -CfO)-N(niži alkil)2, u kome niži alkil ostaci mogu biti redom supstituisani sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, -O-nižeg alkila, i -O-halogeno-nižeg alkila,
(9) -NH2 i -C(0)-NH2,
(10) -S-niži alkil, -S(0)-niži alkil, i -S(0)?-niži alkil, u kome niži alkil ostaci mogu
biti redom supstituisani sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, -O-nižeg alkila. i -O-halogeno-nižeg alkila, i (11) niži alkil i -O-niži alkil koji može biti supstituisan redom sa jednom ili više grupa
odabranih iz grupe koja se sastoji od supstituenata opisanih u gornjim odeljcima (1) do (10).
[0030] Kao rešenje, D grupa uključuje
(1) halogen,
(2) -OH, -O-niži alkil, i -O-halogeno-niži alkil,
(3) cijano i nitro.
(4) cikloalkil i -O-cikloalkil koji mogu biti redom supstituisani sa jednom ili više
grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, -OH, -O-nižeg alkila, -O-halogeno-nižeg alkila, i halogeno-nižeg alkila,
(5) aril, -O-aril, i -C(0)-aril koji može biti redom supstituisan sa jednom ili više grupa
odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, -OH, -O-nižeg alkila, -O-halogeno-nižeg alkila, i halogeno-nižeg alkila.
(6) -C(0)-niži alkil i -C(0)0-niži alkil u kome niži alkil ostatak može biti redom
supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, - OH, -O-nižeg alkila, i -O-halogeno-nižeg alkila.
(7) -S-niži alkil, -S(0)-niži alkil, i -S(0)2-niži alkil u kome niži alkil ostaci mogu biti
supstituisani redom sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, -O-nižeg alkila, i -O-halogeno-nižeg alkila, i
(8) niži alkil i -O-niži alkil koji može biti supstituisan redom sa jednom ili više grupa
odabranih iz grupe koja se sastoji od supstituenata opisanih u gornjim ođeljcima (1) do (7).
[0031] Kao drugo rešenje, D grupa uključuje
(1) halogen,
(2) -OH,
(3) cijano,
(4) -S-niži alkil, -S(0)-niži alkil, i -S(0)i-niži alkil, u kome niži alkil ostaci mogu biti
supstituisani redom sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, -O-nižeg alkila, i -O-halogeno-nižeg alkila, i
(5) niži alkil i -O-niži alkil koji može biti supstituisan redom sa jednom ili više grupa
odabranih iz grupe koja se sastoji od supstituenata opisanih u gornjim ođeljcima (1) do (4).
[0032] Kao drugo rešenje supstituenata u "cikloalkil koji može biti supstituisan", "aromatični heterocikl koji može biti supstituisan", i "nearomatični heterocikl koji može biti supstituisan" predstavljeno sa R<1>u formuli (I), i) niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, OH, i -O-nižeg alkila, u) halogen, iii) nitro, i iv) -OH predstavljeni su u primerima. Kao još jedno rešenje, jedna ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, i -OH su prikazane, i kao drugo rešenje, jedna ili više grupa odabranih iz metila, F, Cl, i -OH predstavljene su u primerima.
[0033]Kao drugo rešenje supstituenata prihvatljivih u "aril koji može biti suptituisan" u formuli (1),
(1) niži alkil ili -O-niži alkil koji može biti supstituisan redom sa jednom ili više grupa
odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, -O-nižeg alkila, i arila.
(2) halogen,
(3) -OH,
(4) cijano,
(5) cikloalkil ili -O-cikloalkil koji može biti supstituisan redom sa nižim alkilom,
(6) aril, -O-aril, ili -C(0)-aril koji može biti supstituisan redom sa grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, -OH, -O-nižeg alkila, -0-(nižeg alkila supstituisanog sa halogenom). i nižeg alkila supstituisanog sa halogenom, (7) aromatični heterocikl ili -O-aromatični heterocikl koji može biti supstituisan redom sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila i halogena, (8) nearomatični heterocikl ili -O-nearomatiČni heterocikl koji može biti supstituisan redom sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila i halogena, (9) -C(0)-niži alkil, -C(0)0-niži alkil, -NH-C(0)-niži alkil, ili -niži aIkenilen-C(0)0-niži alkil, u kome niži alkil ostaci mogu biti supstituisani redom sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena i-OH,
(10) -NH2, -NH-niži alkil, ili -N(niži alkil)2, i
(11) -S-niži alkil, -S(0)-niži alkil, ili -S(0)?-niži alkil mogu biti predstavljeni kao primeri.
[0034]Neka rešenja jedinjenja formule (I) ili njegove soli biće prikazani ispod.
[0035]
(1) Jeđinjenje ili njegova so gde ih X ili Y predstavlja CH ili njegovu so; kao drugo
rešenje, jeđinjenje gde X predstavlja CH i Y predstavlja N; kao još jedno rešenje, jeđinjenje ili njegova so gde X predstavlja N i Y predstavlja CH ili njegovu so;
(2) jeđinjenje ili njegova so u kome je A deo predstavljen formulom (II) ili (III); kao drugo rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome je A deo predstavljen formulom (II); kao još jedno rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome je A deo predstavljen formulom (III); (3) jeđinjenje ili njegova so u kome n u formuli (II) predstavlja 0 ili 1; kao drugo rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome n u formuli (II) predstavlja 1; (4) jeđinjenje ili njegova so u kome n u formuli (III) predstavlja 0 ili 1; kao drugo rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome n u formuli (III) predstavlja 0; kao još jedno rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome n u formuli (III) predstavlja 1; (5) jeđinjenje ili njegova so u kome W predstavlja -NH-. -O-, -S-, ili -S(0)2-; kao drugo rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome W predstavlja -NH-, -O-, ili -S-; kao još jedno rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome W predstavlja -NH-, -O-, ili - S(0)2-; kao drugo rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome W predstavlja -NH- ili -O-; kao drugo rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome W predstavlja -NH- ili -S-; kao drugo rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome W predstavlja -NH- ili -S(0)2-; kao drugo rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome W predstavlja -NH-; kao drugo rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome W predstavlja -0-; kao drugo rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome W predstavlja -S(0)2-; (6) jeđinjenje ili njegova so u kome R<1>predstavlja cikloalkil, aril, aromatični heterocikl, i nearomatični heterocikl koji može biti supstituisan redom sa jednom ili više grupa odabranih iz D grupe; kao drugo rešenje. jeđinjenje ili njegova so u kome R' predstavlja i) cikloalkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, i-OH. ii) aril koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila. halogena, halogeno-nižeg alkila, -O-nižeg alkila, -O-halogeno-nižeg alkila, -S-nižeg alkila. -S(0)-nižeg alkila, -S(0)2-nižeg alkila. cijano, -C(0)-nižeg alkila, -C(0)0-nižeg alkila, -NH2, -NH-nižeg alkila, i -N(nižeg alkila)2, iii) aromatični heterocikl koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena. i -OH, ili iv) nearomatični heterocikl koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, i -OH; kao još jedno rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome R<1>predstavlja i) cikloalkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena i -OH, ili ii) aril koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila,
halogena, halogeno-nižeg alkila, -O-nižeg alkila, -O-halogeno-nižeg alkila, -S-nižeg alkila, - S(0)-nižeg alkila, -S(0)2-nižeg alkila, cijano, -C(0)-nižeg alkila, -C(0)0-nižeg alkila, -NH2, -NH-nižeg alkila, i -N(nižeg alkila)2; kao drugo rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome R<1>predstavlja i) cikloalkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, i -OH, ili ii) aril koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, halogeno-nižeg alkila, cijano, -S(0)2-nižeg alkila, i -O-halogeno-nižeg alkila;
(7) jeđinjenje ili njegova so u kome R<2>predstavlja -/-N'R'R'1 ili -Z-ciklični amino koji
može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od D grupe; kao drugo rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome R2 predstavlja -Z-ciklični amino koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz D grupe; kao još jedno rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome R2 predstavlja grupu predstavljenu formulom (V), (VI) ili (VII); kao drugo rešenje. jeđinjenje ili njegova so u kome R<2>predstavlja formulu (V) ili (VI); kao drugo rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome R<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom ( V); kao drugo rešenje jeđinjenje ili njegova so u kome R<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (VI); i kao drugo rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome R<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom
(VII)
(u formuli, svi R6 su isti ili različiti jedan od drugog i predstavljaju niži alkil, koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih od -OH, -O-nižeg alkila, halogena, cikloalkila, cijano, -S-nižeg alkila, -S(0)-nižeg alkila, -S(0)2-nižeg alkila, i -O-halogeno-nižeg alkila, -OH, -O-nižeg alkila, halogena, cikloalkila, cijano, -0-nižeg alkilena-OH, -S-nižeg alkila. -S(0)-nižeg alkila, -S(0)2-nižeg alkila. ili -O-halogeno-nižeg alkila); (8) jeđinjenje ili njegova so u kome R<6>u formuli (VI) predstavlja -niži alkilen-OH; kao drugo rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome R<6>u formuli (VI) predstavlja Cmalkilen-OH; (9) jeđinjenje ili njegova so u kome R6 u formuli (VII) predstavlja halogen ili -OH; (10) jeđinjenje ili njegova so u kome m u (R<5>)m u formuli (II) predstavlja 0, ili R<5>predstavlja niži alkil kada m predstavlja 1 ili 2; kao drugo rešenje. jeđinjenje ili njegova so u kome m u (R<5>)m u formuli (II) predstavlja 0; (11) jeđinjenje ili njegova so u kome m u formuli (III) predstavlja 0, ili m predstavlja 1 ili 2 i R<5>predstavlja niži alkil; kao drugo rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome m u formuli (III) predstavlja 0; (12) jeđinjenje ili njegova so u kome Z predstavlja -C(O)- ili -CH2-; kao drugo rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome Z predstavlja -C(O)-; kao još jedno rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome Z predstavlja -CH2-; (13) jeđinjenje u kome n u formuli (VI) predstavlja 1 ili 2 ili njegovu so, kao drugo rešenje, jeđinjenje u kome n u formuli (VI) predstavlja 1 ili njegovu so; (14) jeđinjenje ili njegova so u kome m u formuli (VI) predstavlja 0 ili 1; kao drugo rešenje. jeđinjenje ili njegova so u kome m u formuli (VI) predstavlja 0; (15) jeđinjenje ili njegova so u kome n u formuli (VII) predstavlja 1 ili 2; kao drugo rešenje, jeđinjenje ili njegova so u kome n u formuli (VII) predstavlja 2; (16) jeđinjenje ili njegova so koje predstavlja kombinaciju dva ili više rešenja opisanih u gornjim ođeljcima (1) do (15)
Kao stoje opisano u gornjem odeljku (16), predmetni pronalazak uključuje jeđinjenje ili njegovu so koje predstavlja kombinaciju dva ili više rešenja opisanih u gornjim ođeljcima (1) do (15). Kao njihovi specifični primeri, sledeća rešenja su takođe data kao primeri. (17) Jeđinjenje ili njegova so u kome X i Y predstavljaju CH, C-niži alkil, ili N; u kome ili X ili Y predstavlja N,
W predstavlja -NH-, -N(niži alkil)-, -O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2-
R<1>predstavlja cikloalkil koji može biti supstituisan. aril koji može biti supstituisan. aromatičnu heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana, ili nearomatičnu heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana,
R<2>predstavlja -C(0)-NR<3>R<4>ili grupu odabranu iz formula (V), (VI), i (VII),
A deo predstavlja grupu odabranu iz formula (II), (III), i (IV),
R<3>predstavlja H ili niži alkil,
R<4>predstavlja -niži alkilen-OH, -niži alkilen-O-niži alkil, ili -niži alkilen-S(0)2-niži alkil,
Svi R<5>su isti ili različiti jedan od drugog i predstavljaju niži alkil ili halogen.
Svi R<6>su isti ili različiti jedan od drugog i predstavljaju niži alkil. halogen, -OH, ili niži alkilen-OH,
Svi Z su isti ili različiti jedan od drugog i predstavljaju -C(O)-, -CH2-, ili-S(0)2-
m predstavlja ceo broj 0 do 4, i
n predstavlja ceo broj 0 do 2.
(18) jeđinjenje ili njegova so gde R' predstavlja cikloalkil. aril, aromatični heterocikl, ili nearomatični heterocikl koji može biti supstituisan redom sa jednim ili više supstituenata odabranih iz D grupe, R<2>predstavlja -Z-NR<3>R<4>ili -Z-ciklični amino koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz D grupe, (19) jeđinjenje ili njegova so prema odeljku (18) gde R<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (V), (VI), ili (VII), svi R<6>su isti ili različiti jedan od drugog i predstavljaju niži alkil koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od -OH, -O-nižeg alkila, halogena, cikloalkila, cijano, -S-nižeg alkila, - S(0)-nižeg alkila, -S(0)2-nižeg alkila, i -O-halogeno-nižeg alkila, -OH, -O-nižeg alkila, halogena, cikloalkila, cijano, -O-nižeg alkilena- OH, -S-nižeg alkila, -S(O)-nižeg alkila, -S(0)2-nižeg alkila, ili -O-halogeno-nižeg alkila, (20) jeđinjenje ili njegova so prema odeljku (19) gde R<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (V) ili (VI), Z predstavlja -C(O)-, W predstavlja -NH ili -O-, i A deo predstavlja grupu predstavljenu formulom (II) ili (III), (21) jeđinjenje ili njegova so prema odeljku (20) u kome X predstavlja CH, Y predstavlja N, R<1>predstavlja i) cikloalkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, i OH. ili ii) aril koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, halogeno-nižeg alkila. i -O-halogeno-nižeg alkila, A deo predstavlja grupu predstavljenu formulom (II) u kojoj n predstavlja 0 ili 1 i m predstavlja 0, n u formuli (VI) predstavlja 1 ili 2, i m u formuli (VI) predstavlja 0, (22) jeđinjenje ili njegova so prema odeljku (21) gde n u formuli (II) predstavlja 0, n u formuli (VI) predstavlja 1, R<1>predstavlja fenil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -O-halogeno-nižeg alkila, i halogeno-nižeg alkila, (23) jeđinjenje ili njegova so prema odeljku (20) gde X predstavlja CH. Y predstavlja N, R' predstavlja i) cikloalkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, i OH, ii) aril koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, halogeno-nižeg alkila, -O-nižeg alkila, i -O- halogeno-nižeg alkila, ili iii) nearomatični heterocikl koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, i -OH. A deo predstavlja grupu predstavljenu formulom (III) u kojoj, n predstavlja 0 ili 1 i m predstavlja 0, n u formuli (VI) predstavlja 1 ili 2, i m u formuli (VI) predstavlja 0, (24) jeđinjenje ili njegova so prema odeljku (23) gde R<1>predstavlja fenil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -O-halogeno-nižeg alkila, i halogeno-nižeg alkila, R<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (V), i W predstavlja -NH-. (25) jeđinjenje ili njegova so prema odeljku (20) gde X predstavlja N. Y predstavlja CH, R<1>predstavlja i) cikloalkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od R°, halogena. i -OH, ili ii) aril koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, halogeno-nižeg alkila, i -O-halogeno-nižeg alkila, A deo predstavlja grupu predstavljenu formulom (II) u kojoj n predstavlja 1 i m predstavlja 0, n u formuli (VI) predstavlja I, i m u formuli (VI) predstavlja 0, (26) jeđinjenje ili njegova so prema odeljku (25) gde R<1>predstavlja fenil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena i halogeno-nižeg alkila, Z predstavlja -C(O)-, R<2>predstavlja formulu (V). (27) jeđinjenje ili njegova so prema odeljku (20) gde X predstavlja N, Y predstavlja CH, R<1>predstavlja i) cikloalkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, i OH, ili ii) aril koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, halogeno-nižeg alkila, -O-nižeg alkila, -O-halogeno-nižeg alkila, -S-nižeg alkila, -S(0)-nižeg alkila, -S(0)2-nižeg alkila. cijano, -C(0)-nižeg alkila, - C(0)0-nižeg alkila, NH2, -NH-nižeg alkila. i -N(nižeg alkila)2, A deo predstavlja grupu predstavljenu formulom (III) u kojoj n predstavlja 0 ili 1. i m predstavlja 0, n u formuli (VI) predstavlja 1, R6 u formuli (VI) predstavlja -niži alkilen-OH, i m u formuli (VI) predstavlja 0 ili 1, (28) jeđinjenje ili njegova so prema odeljku (27) gde n u formuli (III) predstavlja 1,
R<!>predstavlja fenil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, i -O-halogeno-nižeg alkila, i R<2>predstavlja formulu (V),
[0036]Primeri specifičnih jedinjenja uključenih u jeđinjenje formule (I) ili njegovu so uključuju sledeće: {1-[(3-hlorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-iI}( 1,1-dioksidotiomorfolin-4-iljmetanon, {4-[(3-hlorofeniI)amino]-5.6,7.8-tetrahidroizohinolin-1 -il} (1,1 -dioksidotiomorfolin-4-iI)metanon, morfolin-4-il(l-{[3-(trifluorometoksi)fenil]amino}-5,6,7.8-tetrahidroizohinolin-4-il)metanon, (1, l-dioksidotiomorfolin-4-il){4-[3-(trifluorometil)fenoksi]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1 -il} metanon, (1,1 -dioksidotiomorfolin-4-il)(4-{[3-(trifluorometiI)fenil]aniino}-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1 -il)metanon. (1 J-dioksidotiomorfolin-4-il){l-[3-(trifluorornetil)fenoksi]-5,6.7,8-tetrahidroizohinolin-4-iI} metanon, {44(3-hlorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5.8-etanoizohinolin-l-il}(l,l-dioksidotiomorfolin-4-il)metanon. {14(3-hIorofenil)amino]-5,6.7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolin-4-il }(1,1 - dioksidotiomorfolin-4-il)metanon, (l,l-dioksidotiomorfolin-4-il)(l-{[3-(trifluorom 5,8-etanoizohinolin-4-il)metanon, (1,1 -dioksidotiomorfolin-4-iI)(4-{ [3-(trifluorometoksi)fenil]amino} -5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolin-l-il)metanon, {4-[(3,4-ditluorofenil)amino]-5.6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolin-l-il}(l,l-đioksidotiomorfolin-4-il)metanon, {l-[(3-hloro-4-lfuorofeniI)amm^ dioksidotiomorfolin-4-il)metanon, (l,l-dioksidotiomorfoIin-4-il)(1-{(3-(trifIuorometoksi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-il)metanon, (l,l-dioksidotiomorfoIin-4-i!)(I-{[4-fluoro-3-(trilfuorometil)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8 -metanoizohinolin-4-i Ijmetanon, {1 -[(3-hlorofenil)amino]-5,6,7,84etrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-iIK 1,1 - dioksidotiomorfolin-4-il)metanon, {1-[(3,4-difluorofenil)aminoJ-5,6,7,8-tetrahidro-5.8-etanoizohinolin-4-il}(l ,1-dioksi dotiomorfolin-4-i l)metanon, (l,]-dioksidotiomorfolin-4-il){4-[(2-fiuoro^ 5,8-etanoizohinolin-l-il metanon, (l,l-dioksidotiomorfolin-4-il){4-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinoIin-l-iI}metanon, {4-[(3-hloro-4-metilfenil)ammo)-5,6,7.8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolin-l-il}fl,l-dioksidotiomorfolin-4-il)metanon, {l-[(3-hloro-5-fluorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolin-4-tI}(l,l-dioksidotiomorfolin-4-il) metanon, i njihove soli.
[0037]Jeđinjenje formule (I) ima tautomere ili geometrijske izomere u zavisnosti od tipa supstituenata.
[0038]Pored toga, jeđinjenje formule (I) može da ima asimetrične atome ugljenika ili osu hiralnosti u nekim slučajevima, i mogu postojati optički izomeri bazirani na ovom slučaju. Predmetni pronalazak takođe uključuje razdvojene optičke izomere jedinjenja formule (I) ili njihovu smešu.
[0039]So jedinjenja formule (I) odnosi se na farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja formule (I), i so formira kiselu adicionu so ili so sa bazom u nekim slučajevima zavisnom od tipa supstituenta. Specifični primeri soli uključuju kisele adicione soli sa neorganskom kiselinom kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, ili fosforna kiselina ili sa organskom kiselinom kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, bademova kiselina, vinska kiselina, dibenzoil vinska kiselina, ditoluoil vinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, asparaginska kiselina, ili glutaminska kiselina, soli sa neorganskom bazom kao što su natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum, ili aluminijum, ili sa organskom bazom kao što su metilamin, etilamin. etanolamin, lizin, ili ornitin, soli sa različitim amino kiselinama i derivatima amino kiselina kao što su acetil leucin, amonijumove soli, i slično.
[0040]Predmetni pronalazak takođe uključuje različite hidrate ili solvate i polimorfne supstance jedinjenja formule (I) i njihovu so. U nastavku, predmetni pronalazak uključuje jedinjenja obeiežena različitim radioizotopima ili neradiokativnim izotopima.
(Proces pripremanja)
[0041]Jeđinjenje formule (I) ili njegova so mogu da se pripreme primenjujući različite poznate procese sinteze, korišćenjem karakteristika zasnovanih na njihovoj baznoj strukturi ili na tipu supstituenta. U vezi sa tim, u zavisnosti od tipa funkcionalnih grupa, u nekim slučajevima je efikasno unapred supstituisati funkcionalnu grupu sa odgovarajućom zaštitnom grupom (grupa koja lako može biti pretvorena u funkcionalnu grupu) tokom perioda od faze početnog materijala do faze intermedijera, u pogledu tehnike pripreme. Primeri zaštitne grupe uključuju zaštitne grupe objavljene u Wuts-u (P. G. M. Wuts) i Greene-u (T. W. Greene), "Greene's Protcctivc Groups in Organic Svnthesis (4<l/danic>. 2006)", i slično. Zaštitna grupa se može koristiti tako što je odgovarajuće odabrana prema njenim reakcionim uslovima. U ovom metodu, zaštitna grupa je uvedena da izazove reakciju, i onda je zaštitna grupa opciono uklonjena, čime se može dobiti željeno jeđinjenje.
(0042)Pored toga. prolek jedinjenja formule (I) može da se pripremi uvođenjem specifične grupe tokom perioda od faze početnog materijala do faze intermedijera baš kao gornje zaštitne grupe, ili daljim izazivanjem reakcije korišćenjem dobijenog jedinjenja formule (I). Reakcija se može izvesti primenom metoda koje su poznate prosečnom poznavaocu stanja tehnike, kao što su esterifikacija, amidacija, i dehidracija. (0043jU daljem tekstu, tipičan proces pripremanja jedinjenja formule (I) biće opisan. Svaki proces pripremanja se može izvesti sa osvrtom na referentni dokument uključen u odgovarajući opis. Takođe, svaki proces pripremanja pronalaska nije ograničen sledećim primerima.
(Prosec pripremanja 1)
[0044]
(U formuli. B predstavlja cikličnu amino grupu koja može biti supstituisana. W predstavlja - NH-, -N(niži alkil)-, -O-, -S-, ili -S(0)2-)
[0045]Jeđinjenje formule (1-1) ili jeđinjenje formule (1-2) može da se dobije reakcijom amidacije između jedinjenja (1) i odgovarajućeg jedinjenja cikličnog amina (2) ili lančanog amino jedinjenja (3) koje može biti supstituisano.
[0046]Na primer, u ovoj reakciji, i jeđinjenje (1) i odgovarajuće ciklično amino jeđinjenje (2) ili lančano amino jeđinjenje (3) koje može biti supstituisano se koriste u ekvivalentnoj količini, ili je jedno od jedinjenja korišćeno u višku. Smeša ovih jedinjenja se meša obično 0.1 sat do 5 dana u uslovima u rasponu od hlađenja do zagrevanja, poželjno na -20°C do 100°C, u rastvaraču neaktivnom na reakciju u prisustvu kondenzujućeg agensa, lako nisu posebno ograničeni, primeri ovde korišćenog rastvarača uključuju aromatične ugljovodonike kao Što su benzen, toluen, ksilen i slično, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlorometan, 1,2-đihloroetan, hloroform i slično, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilimidazolidinon, dimetilsulfoksid, etil acetat, acetonitril, etanol. voda, i njihova smeša. Primeri kondenzujućeg agensa uključuju, ali nisu ograničeni na, l-[bis(dimetilamino)metilen]-lH-l,2,3-triazoIo[4,5-b]piridin-l-ijum3-oksid heksafluorofosfat (MATU). l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (WSC), dicikloheksilkarbodiimid (DCC). I.l'-karbonildiimidazol (CD1), difenil fosfat azid, i fosfor oksihlorid, i slično. Poželjno je da se koristi aditiv (na primer. 1-hidroksibenzotriazol (HOBt)) u nekim slučajevima za reakciju. Ponekad, pogodno je izvršiti reakciju u prisustvu organske baze kao što je trietilamin, N.N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin ili slično, ili neorganske baze kao što je kalijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum hidroksid ili slično, kasko bi se prouzrokovalo glatko odvijanje reakcije.
[0047]Pored toga, takođe je moguće koristiti metod pretvaranja ostatka karboksilne grupe derivata karboksilne kiseline (1) u reaktivni derivat i onda reagovanje ovog sa cikličnim amino jedinjenjem (2) ili lančanim amino jedinjenjem (3) koje može biti supstituisano. Primeri reaktivnog derivata karboksilne kiseline uključuju kiselinske halide đobijene kada karboksilna kiselina reaguje sa agensom za halogenovanje kao što su fosfor oksihlorid, tionil hlorid ili slično, pomešani kiselinski anhidridi đobijeni kada karboksilna kiselina reaguje sa izobutil hloroformatom ili slično, i aktivni esteri đobijeni kada je karboksilna kiselina fuzionisana sa 1-hidroksibenzotriazolom ili slično. Reakcija između ovih reaktivnih derivata i jedinjenja (2) ili (3) može biti izvedena u rastvaraču koji je neaktivan u reakciji, kao što su halogenovani ugljovodonici, aromatični ugijovodonici, ili etri. u uslovima u rasponu od hlađenja do zagrevanja poželjno na -20°C do 60°C.
[Dokument]
[0048]S. R. Sandler i W. Karo, "Organic Functional Group Preparations". 2. izdanje. Tom 1. Academic Press Inc., 1991
[0049JThe Chemical Societv of Japan., "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5. izdanje)". Tom 16, (2005) (MARUZEN Co., Ltd.)
(Proces pripremanja 2)
[0050]
(U formuli, p predstavlja 1 ili 2)
[0051] Jeđinjenje formule (1-4) može da se dobije reakcijom oksidacije jedinjenja formule (I-3) u kojoj W predstavlja -S-, među jedinjenjima formule (1-1) ili jedinjenjima formule (1-2) dobijenih procesom pripremanja 1.
[0052] Na primer, jeđinjenje (1-3) može biti tretirano oksidansom koji se koristi u ekvivalentnoj količini prema jedinjenju ili se koristi u višku u poređenju sa jedinjenjem obično 0.1 sat do 3 dana u rastvaraču neaktivnom na reakciju, u uslovima u rasponu od hlađenja do zagrevanja poželjno na -20°C do 80°C. Primeri ovđe korišćenog rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, halogenovane ugljovodonike kao što su dihloroetan, 1,2-dihloroetan, hloroform i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen i slično, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, i etil acetat. voda, i njihova mešavina. Kao oksidans, na primer, m- hloroperbenzoeva kiselina, natrijum perjodat, i slično su odgovarajuće korišćeni.
[Dokumenti]
[0053] B. M. Trost, "Comprehensive Organic Svnthesis", Tom 7. 1991
[0054] M. Hudlickv, "Oxidation in Organic Chemistry (ACS Monograph: 186)", ACS, 1990
[0055] The Chemical Societv of Japan., "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv) (5 izdanje)", Tom 17, (2005) (MARUZEN Co., Ltd.)
(Proces pripremanja 3)
[0056]
(U formuli, L<1>predstavlja eliminacionu grupu, i Q predstavlja -NH- ili -0-)
[0057]Jeđinjenje formule (1-5) može da se dobije reakcijom između jedinjenja (4) i jedinjenja (5). Ovde, primeri eliminacione grupe uključuju halogen, metansulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi grupu, i slično.
[0058]U reakciji, i jeđinjenje (4) i jeđinjenje (5) korišćeni su u ekvivalentnoj količini, ili je jedno jeđinjenje korišćeno u višku. Njihova smeša se meša obično 0.1 sat do 5 dana u rastvaraču neaktivnom na reakciju u prisustvu baze i paladijum katalizatora, u uslovima u rasponu od hlađenja do zagrevanja pod refluksom poželjno na 0°C do 100°C. Iako nisu posebno ograničeni, primeri ovde korišćenog rastvarača uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen i slično, etre kao što je dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, đimetoksietan i slično, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlorometan, 1,2-dihloroetan, hloroform i slično, N,N-dimetiIformamid, dimetilsulfoksid. etil acetat, acetonitril, i njihova smeša. Ponekad, pogodno je da se izvrši reakcija u prisustvu organske baze kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin ili slično, ili neorganske baze kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, natrijum terc-butoksid, kalijum terc-butoksid ili slično, kako bi se prouzrokovalo glatko odvijanje reakcije. Primeri paladijum katalizatora uključuju tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum i slično. U nastavku, pogodno je u nekim slučajevima izvesti reakciju u prisustvu 2,2'-bis(difenilfosfmo)-U 'binaftila ili slično kao odvojenog Uganda, kako bi se prouzrokovalo glatko odvijanje reakcije.
[0059]Osim toga, u predmetnom procesu, kada W predstavlja -O-, i jeđinjenje (5) i baza su korišćeni u ekvivalentnoj količini, ili je jedno od njih korišćeno u višku. Njihova smeša se meša obično 0.1 sat do 5 dana u rastvaraču neaktivnom na reakciju u uslovima u rasponu od hlađenja do zagrevanja pod refluksom, i onda je jeđinjenje (4) tome dodato, praćeno mešanjem sa zagrevanjem pod refluksom od sobne temperature, čime jeđinjenje (1-5) može biti dobijeno. Primeri baze korišćene ovde uključuju natrijum hidrid.
[0060]Takođe je moguće koristiti metod gde je i jeđinjenje (4) i jeđinjenje (5) korišćeno u ekvivalentnoj količini, ili je jedno od njih korišćeno u višku, njihova smeša je zagrevana u rastvaraču neaktivnom na reakciju kako bi se pripremilo jeđinjenje (1-5). U ovom slučaju, pogodno je u nekim slučajevima izvesti reakciju u kiselim uslovima, na primer, u prisustvu 4 M hlorovodoničnog/đioksan rastvora, kako bi se prouzrokovalo glatko odvijanje reakcije.
(Proces pripremanja 4)
[0061]
[0062]Jeđinjenje formule (1-6) ili (1-7) može da se dobije pretvaranjem hidroksilne grupe jedinjenja (6) u eliminacionu grupu i zatim reagovanjem eliminacione grupe sa odgovarajućim cikličnim amino jedinjenjem (2) ili lančanim amino jedinjenjem (3) koje može biti supstituisano.
[0063]Reakcija se može izvesti pretvaranjem hidroksilne grupe jedinjenja (6) u, na primer, halogen kao što su hlor, brom, jod ili slično, ili sulfoniloksi kao što su metansulfoniloksi, etansulfoniloksi, benzensulfoniloksi, 4-metilbenzensulfoniloksi, trifluormetansulfoniloksi ili slično, ili trifluorometoksi grupu i mešanjem proizvoda obično tokom 0.1 sata do 5 dana u prisustvu odgovarajuće baze, u rastvaraču neaktivnom na reakciju ili bez korišćenja rastvarača, u uslovima u rasponu od hlađenja do zagrevanja poželjno na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje. Nakon toga, i jeđinjenje (7) čija je hidroksilna grupa pretvorena u eliminacionu grupu i jeđinjenje cikličnog amina (2) ili lančano amino jeđinjenje (3) koje može biti supstituisano se koriste u ekvivalentnoj količini, ili je jedno od jedinjenja korišćeno u višku, i jedinjenja se mešaju obično 0.1 sat do 5 dana u prisustvu baze, u rastvaraču neaktivnom na reakciju u uslovima u rasponu od hlađenja do zagrevanja pod refluksom. Iako nisu posebno ograničeni, primeri ovde korišćenog rastvarača uključuju aromatične ugljovodonike kao Što su benzen, toluen, ksilen i slično, etre kao Što su dietiletar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlorometan, 1,2-dihloroetan, hloroform i slično, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetat, acetonitril, i njihova smeša. Primeri baze uključuju organske baze kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, l,8-diazabicikIo[5.4.0]-7-undecen, n-butillitijum i slično, i neorganske baze kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidrid. kalijum terc-butoksid i slično. Ponekad, pogodno je izvesti reakciju u prisustvu katalizatora faznog-transfera kao sto je tetra-n-butilamonijum hlorid.
| Dokument]
[0064]S. R. Sandler i W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2. izdanje. Tom 1, Academic Press Inc., 1991
[0065]The Chemical Societv of Japan., "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5 izdanje)". Tom 14, (2005) (MARUZEN Co., Ltd.)
(Sinteza 1 početnog materijala)
[0066]
(U formuli. A' deo predstavlja formulu (II) ili (III). T predstavlja NH, - O-, ili -S-, L2 predstavlja halogen, i R<10>predstavlja cijano ili -C(0)0-niži alkil)
[0067]Ovaj proces pripremanja je metod pripremanja jedinjenja (17) gde je A deo predstavljen formulom (II) ili (III), među jedinjenjima (1) kao početnog jeđinjenje procesa pripremanja 1.
(Korak 1)
[0068]Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (9) oksidacijom jedinjenja (8) koje je pripremljeno metodom opisanom u Tetrahedron-u, 1992, 48(36). 7663-7678. ili metodom koja je zasnovana na metodi iznad.
[0069]Ova reakcija se može izvesti istom metodom kao u procesu pripremanja 2.
(Korak 2)
[0070]Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (10) uvođenjem metoksi grupe u jedinjenje (9).
[0071]U ovoj reakciji, baza se dodaje smeši jedinjenja (9) i metanolu, i proizvod se meša obično 0.1 sat do 3 dana u uslovima u rasponu od hlađenja do zagrevanja. Primeri baze korišćene ovde uključuju natrijum metoksid.
(Korak 3)
[0072]Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (11) halogenacijom jedinjenja (10).
[0073]U ovoj reakciji, i jeđinjenje (10) i agens za halogenovanje su korišćeni u ekvivalentnoj količini, ili je jedan od njih korišćen u višku. Jeđinjenje i agens se mešaju obično 0.1 sat do 5 dana u rastvaraču neaktivnom na reakciju u uslovima u rasponu od hlađenja do zagrevanja pod refluksom, Čime se može izvesti reakcija. Iako nisu posebno ograničeni, primeri ovde korišćenog rastvarača uključuju halogenovane ugljovodonike kao Što su dihlormetan, 1,2-dihloroetan, hloroform i slično. Pored toga, kao agens za halogenovanje, N-bromosukcinimid, N-hlorosukcinimid, i slično može biti korišćen.
(Korak 4)
[0074JOvaj korak je korak dobijanja jedinjenja (12) cijanidacijom ili esterifikacijom jedinjenja (11).
[0075]U ovoj reakciji, i jeđinjenje (11) i unapred određeno cijano jeđinjenje se koriste u ekvivalentnoj količini, ili se jedno od jedinjenja koristi u višku. Njihova smeša se meša obično 0.1 sat do 5 dana u rastvaraču neaktivnom na reakciju, u prisustvu paladijum katalizatora uz zagrevanje pod refluksom od sobne temperature, čime se može izvesti reakcija. Iako nisu posebno ograničeni, primeri ovde korišćenog rastvarača uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen i slično, etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlorometan, 1,2-dihloroetan, hloroform i slično, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, N-metilpirolidon, i njihova smeša. Primeri cijano jedinjenja uključuju cink cijanid, natrijum cijanid, kalijum cijanid, i slično. Primeri paladijum katalizatora uključuju tris(diberizilidenaceton)dipaladijum i slično. Takođe, pogodno je u nekim slučajevima izvesti reakciju u prisustvu l,l-biz(difenilfosfino)ferocena kao dodatnog liganda. kako bi se prouzrokovalo glatko odvijanje reakcije. Štaviše, ponekad, pogodno je izvesti reakciju u prisustvu metalnog praha, na primer, cinka u prahu, kako bi se prouzrokovalo glatko odvijanje reakcij<e.>
[0076] U nastavku, umesto cijanizacije, ugljen monoksid može biti ubačen ujedinjenje (11), i jeđinjenje potom reaguje sa alkoholom u reakcionom sistemu, čime jeđinjenje (12) kao derivat estra može biti pripremljeno.
[0077] U ovoj reakciji i jeđinjenje (11) i ugljen monoksid su korišćeni u ekvivalentnoj količini, ili je jedan od njih korišćen u višku. Jeđinjenje i ugljen monoksid se mešaju obično 0.1 sat do 5 dana u prisustvu paladijum katalizatora i baze, u sledećem rastvaraču u uslovima u rasponu od hlađenja do zagrevanja pod refluksom, čime se može izvesti reakcija. Iako nisu posebno ograničeni, primeri ovde korišćenog rastvarača uključuju N,N-dimetilformamid i slično, alkohole kao što je metanol etanol i slično, i njihovu smešu. Štaviše, kao paladijum katalizator, na primer, korišćen je paladijum acetat. Pored toga, kao baza, korišćen je trietil amin na primer. Štaviše, pogodno je u nekim slučajevima izvesti reakciju u prisustvu liganda, na primer, đifenilfbsfinferocena, kako bi se prouzrokovalo glatko odvijanje reakcije.
(Korak 5)
[0078] Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (13) demetilacijom jedinjenja (12).
[0079] U ovoj reakciji, i jeđinjenje (12) i. na primer, trimetilsilil hlorid su korišćeni u ekvivalentnoj količini, ili je jedno od njih korišćeno u višku. Njihova smeša se meša obično 0.1 sat do 5 dana u rastvaraču neaktivnom na reakciju uz zagrevanje pod refluksom od sobne temperature, pri čemu se može izvesti reakcija. Iako nisu posebno ograničeni, primeri ovde korišćenog rastvarača uključuju acetonitril i slično. U nastavku, u nekim slučajevima je pogodno izvesti reakciju u prisustvu kalijum jodida. natrijum jodiđa ili slično, kako bi se prouzrokovalo glatko odvijanje reakcije.
[0080] Štaviše, umesto trimetilsilil hlorida, koncentrovana hlorovodonična kiselina iii slično može da se koristi. U ovom slučaju, kao rastvarač, na primer. dioksan, voda, i njihova smeša može da se koristi.
(Korak 6)
[0081]Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (14) pretvaranjem hidroksilne grupe jedinjenja (13) u unapred određenu eliminacionu grupu.
[0082]U ovoj reakciji, hidroksilna grupa jedinjenja (13) se mesa obično 0.1 sat do 5 dana u prisustvu agensa za halogenovanje ili slično i odgovarajuće baze. u rastvaraču neaktivnom na reakciju do reakcije ili bez korišćenja rastvarača, u uslovima u rasponu od hlađenja đo zagrevanja, poželjno uz zagrevanje od sobne temperature, čime hidroksilna grupa jedinjenja može biti pretvorena u halogen kao što je hlor, brom. jod ili slično, ili sulfoniloksi grupu kao što je metansulfoniloksi, etansulofniloksi, benzensulfoniloksi. 4-metilbenzensulfoniloksi, ili trifluormetansulfoniloksi ili slično, ili trifluorometoksi grupu.
(Korak 7)
[0083]Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (16) reakcijom između jedinjenja (14) i jedinjenja (15).
[0084]Ova reakcija se može izvesti metodom opisanom u procesu pripremanja 3.
[0085]Pored toga, kada T predstavlja -S-, oba jedinjenja (14) i R'-SH- su korišćena u ekvivalentnoj količini, ili je jedan od njih korišćen u višku. Njihova smeša se meša 0.1 sat do 5 dana u rastvaraču neaktivnom na reakciju, u prisustvu paladijum katalizatora uz zagrevanje pod refluksom od sobne temperature, pri čemu se izvodi reakcija. Iako nisu posebno ograničeni, primeri ovde korišćenog rastvarača uključuju dioksan i slično. Kao paladijum katalizator, na primer, paladijum acetat se pogodno koristi. Štaviše, u nekim slučajevima pogodno je izvesti reakciju u prisustvu liganda, na primer, bis[2-(difenilfosfin)fenil]etra, kako bi se prouzrokovalo glatko odvijanje reakcije.
(Korak 8)
[0086]Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (17) izazivanjem hidrolize jedinjenja (16).
[0087]U ovoj reakciji, kada R<10>u jedinjenju predstavlja cijano, jeđinjenje se meša obično 0.1 sat đo 5 dana u sledećem rastvaraču uz zagrevanje pod refluksom od sobne temperature, poželjno uz zagrevanje pod refluksom, u kiselim ili baznim uslovima. Primeri ovde korišćenog rastvarača uključuju etre kao što su dietiletar, tetrahiđrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, alkohole kao što su metanol etanol i slično, vodu, i njihovu smešu. Primeri kiseline korišćene kada se reakcija izvodi u kiselim uslovima uključuju hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, i slično. Primeri baze korišćene kada se reakcija izvodi u baznim uslovima uključuju vodeni rastvor natrijum hidroksida, vodeni rastvor kalijum hidroksida, i slično.
[0088]U slučaju jedinjenja u kome R<10>predstavlja CO2R<1>',reakcija se može izvesti pozivajući se na Greene i Wuts-ovu, "Protective Groups in Organic Svnthesis". 3. izdanje, John Wiley & Sons Ine, 1999.
(Sinteza 2 početnog materijala)
[0089J
[0090]Ovaj proces pripremanja je metod pripremanja jedinjenja (23) u kome A deo predstavlja formulu (II) ili (III), među jedinjenjima (1) kao početno jeđinjenje procesa pripremanja 1.
(Korak I)
[0091]Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (19) aminacijom jedinjenja (18).
[0092]Uslovi reakcije su isti kao u procesu pripremanja 3.
(Korak 2)
]0093]Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (20) demetilacijom jedinjenja (19).
[0094]Uslovi reakcije su isti kao u koraku 5 sinteze 1 početnog materijala.
(Korak 3)
(0095]Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (21) pretvaranjem hidroksilne grupe jedinjenja (20) u unapred određenu eliminacionu grupu.
(0096]Uslovi reakcije su isti kao u koraku 6 sinteze 1 početnog materijala.
(Korak 4)
(0097]Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (22) cijanidacijom ili esterifikacijom eliminacione grupe L<1>jedinjenja (21).
[0098JUslovi reakcije su isti kao u koraku 4 sinteze 1 početnog materijala.
(Korak 5)
[0099]Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (23) hidrolizom jedinjenja (22).
[0100]Uslovi reakcije su isti kao u koraku 8 sinteze 1 početnog materijala.
(Sinteza 3 početnog materijala)
[0101]
[0102]Ovaj proces pripremanja je metod pripremanja jedinjenja (27) i jedinjenja (28) u kome -Z- predstavljeno sa R<2>predstavlja -S(0)2-, među jedinjenjima (4) kao početno jeđinjenje procesa pripremanja 3.
(Korak 1)
[0103JOvaj korak je korak dobijanja jedinjenja (25) pretvaranjem hidroksilne grupe jedinjenja (24) u tiolnu grupu.
[0104]U ovoj reakciji, jeđinjenje (24) je tretirano Lavesonovim reagensom koji je korišćen u ekvivalentnoj količini prema jeđinjenju ili se koristi u višku u poređenju sa jedinjenjem. obično 0.1 sat do 3 dana u rastvaraču neaktivnom na reakciju u uslovima u rasponu od hlađenja đo zagrevanja. Iako nisu posebno ograničeni, primeri ovde korišćenog rastvarača uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen i slično.
(Korak 2)
[0105]Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (26) pretvaranjem tiolne grupe jedinjenja (25) u sulfonil hlorid.
[0106]U ovoj reakciji, jeđinjenje (25) se tretira oksidansom koji se koristi u ekvivalentnoj količini prema jeđinjenju ili se koristi u višku u poređenju sa jedinjenjem, obično 0.1 sat do 3 dana u rastvaraču neaktivnom na reakciju u uslovima u rasponu od hlađenja do zagrevanja, u kiselim uslovima. Iako nisu posebno ograničeni, primeri ovde korišćenog rastvarača uključuju halogenovane ugljovodonike kao što su đihlormetan. 1,2-dihloretan, hloroform i slično, vodu, i njihovu smešu. Kao oksidans, na primer, koristi se natrijum hipohlorit. Da bi se stvorili kiseli uslovi, na primer, koristi se koncentrovana hlorovodonična kiselina.
(Korak 3)
[0107]Ovaj korak je korak dobijanja jedinjenja (27) ili jedinjenja (28) amidacijom jedinjenja (26) .
[0108]Ova reakcija se može izvesti istom metodom kao u procesu pripremanja 1.
(Sinteza 4 početnog materijala)
[0109[
(U formuli, R<11>predstavlja niži alkil)
[0110]Ovaj proces pripremanja je metod pripremanja jedinjenja (6) kao početnog jedinjenja procesa pripremanja 4.
[0111]Jeđinjenje (6) može da se pripremi redukovanjem estarske grupe jedinjenja (29).
[0112]U ovoj reakciji, jeđinjenje (29) je tretirano redukcionim sredstvom koje se koristi u ekvivalentnoj količini kao i jeđinjenje ili je korišćeno u višku u poređenju sa jedinjenjem, obično 0.1 sat do 3 dana u rastvaraču neaktivnom na reakciju, u uslovima u rasponu od hlađenja do zagrevanja, poželjno na -20°C do 80°C. Iako nisu posebno ograničeni, primeri rastvarača korišćenih ovde uključuju etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i slično, alkohole kao što su metanol. etanol, 2-propanol i slično, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen i slično, N,N-dimetilformamid. dimetilsulfoksid, etil acetat, i njihovu smešu. Kao redukciono sredstvo, hidridno redukciono sredstvo kao što su natrijum borohidrid, diizobutil aluminijum hidrid. ili slično, metalna redukciona sredstva kao što su natrijum, cink, gvožđe ili slično, i ostala redukciona sredstva objavljena u sledećim dokumentima se pogodno koriste. U nastavku, pogodno je u nekim slučajevima izvesti rekaciju u prisustvu aditiva, na primer, kaicijum hlorida, kako bi se prouzrokovalo glatko odvijanje reakcije.
[Dokumenti]
J0113]M. Huđlickv, "Reductions in Organic Chemistrv, 2. izdanje (ACS Monograph: 188).
ACS, 1996
R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2. izdanje, VCH Publishers, Inc. 1999
T..1. Donohoe. "Oxidation and Reduction in Organic Svnthesis (Oxforđ Chemistrv Primers 6), Oxford Science Publications, 2000
The Chemical Societv of Japan., "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5. izdanje)". Tom 14, (2005) (MARUZEN Co., Ltd.)
[0114]Fannakološka aktivnost jedinjenja formule (I) potvrđena je sledećim testovima.
Test Primer 1: test inhibicije proizvodnje humanog CB2-posredovanog cikličnog AMP
(cAMP)
[0115]Ovaj test je izvršen korišćenjem CHO ćelija kod koji je prouzrokovana ekspresija humanog CB2 ("Molecular Pharmacology". 1995. tom 48, str 443-450).
[0116]Suspenzija humanih CB2-eksprimirajućih CHO ćelija (2.5x10<3>/mL) i test medijum koji je obogaćen testiranom supstancom i forskolinom (konačna koncentracija 0.5 uM) su bili pomešani zajedno u jednakim količinama, što je praćeno inkubacijom od 30 minuta na sobnoj temperaturi, i zatim je 0.6% Triton X-100 rastvor je tome dodat, čime se dobija ćelijski lizat. cAMP koncentracija u ćelijskom lizatu je izmerena koristeći cAMP kita (proizveden od strane Cisbio International). Test medijum je dobijen dodavanjem a-MEM proizvedenog od strane Invitrogen-a sa 0.02% CHAPS-om, 1 mM izobulilmetilksantin-om, i 0.5 mg/mL goveđim serumskim albuminom. cAMP koncentracija u ćelijskoj suspenziji bez forskoiina se smatrala kao 0% povećanje cAMP-a, i cAMP koncentracija u ćelijskoj suspenziji kojoj je dodat forskolin se smatrala kao 100% povećanje cAMP-a, time omogućavajući izračunavanje stope inhibicije unutarćelijskog povećanja cAMP-a u 30 nM test supstance.
[0117] Rezultati đobijeni od nekoliko tipičnih jedinjenja prikazani su u Tabeli 1. U toj tabeli, Ex predstavlja broj primera testiranog jedinjenja koje je kasnije opisano, i Inh predstavlja stopu inhibicije povećanja cAMP-a. Test primer 2: efekat inhibicije na distribuciju težine na zadnjoj šapi kod pacova kod koga je indukovan artritis pomoćnim sredstvom.
[0118]Za ovaj test, korišćene su ženke Luisovih pacova (7- do 8-nedelja-stare). 50 pL ubijenih Mvcobacterium tuberculosis H37 Ra (proizvedene od strane DIFCO MICROBIOLOGY) suspendovanih u tečnom parafinu koncentracije od 10 mg/mL subkutano je administrirano na oslonac zadnje desne šape. Sledećeg dana. test supstanca je administrirana oralno, i nakon nekog vremena, opterećenje na levoj i desnoj zadnjoj šapi je izmereno koristeći Incapacitance Tester (proizveden od strane Linton Instruments), time izračunavajući razliku u opterećenju između leve i desne šape. Razlika u opterećenju grupe kojoj je administriran nosač se smatrala kao stopa inhibicije od 0%, i razlika u opterećenju normalne grupe smatralo se da ima stopu inhibicije od 100%, time dozvoljavajući izračunavanje stope inhibicije testirane supstance.
[0119]Rezultati đobijeni od različitih tipičnih jedinjenja su prikazani u tabeli 2. U tabeli, Ex predstavlja broj primera testiranog jedinjenja opisanog kasnije, a vrednosti u zagradama označavaju dozu. [0120)Kao stoje prikazano u gornjem testu, nekoliko tipičnih jedinjenja imaju odlično CB2 agonističko dejstvo, i ovo pokazuje da jedinjenja mogu da se koriste za prevenciju i/ili lečenje sledećih bolesti povezanih sa CB2. [0121J Inflamatorne bolesti, na primer, bolesti kao što su dermatitis, kontaktni dermatitis, alergijski dermatitis, atopijski dermatitis, dermatitis kao što su trovanje lakom i osip izazvan kozmetikom, alergijski rinitis, sezonski alergijski rinitis. hronični bronhitis, bronhitis, pneumonija, iznenadna intersticijalna pneumonija, refluksni ezofagitis, gastritis, atopijski gastritis, pankreatitis, miokarditis, perikardilis, endokarditis, hepatitis, crevne inflamatorne bolesti, kolitis, uporne crevne bolesti, ulcerozni kolitis, inflamatomi enteritis, lokalizovani ileitis, nefritis, glomerulonefritis, nefrotski sindrom, angiitis, alergijski granulomatozni angiitis, ulcerozni angiitis, vaskulitis, reumatoidni spondilitis, artritis, osteoartritis, psoriatični artritis, gihtni artritis, juvenilni artritis, reaktivni artritis, nediferencirani spondiloartritis, retinitis, uveitis, horoiditis uvealnog trakta, konjuktivitis, alergijski konjuktivitis, keratokonjuktivitis, infektivni konjuktivitis, nodozni periarteritis, tiroiditis, polimiozitis. ulitis, pireksija, tendinitis, burzitis, cistitis. ankilozni spondilitis, encefalitis, meningitis, maligni meningitis, bakterijski encefalomeningitis, citomegalovirusni meningitis, neuritis. opekotine od sunca, opekotine, reumatska groznica, vulvarni vestibulitis, stomatitis. akutni vaginitis, balanitis, balanopostitis. hronična inflamacija mukozne membrane, dermatomiozitis, Hašimotov tiroiditis, i hronične inflamatorne bolesti (bol praćen reumatoidnim artritisom, deformantnom artrozom, reumatoidnim spondilitisom, gihtnim artritisom, juvenilnim artritisom, i multiplom sklerozom).
[0122] Bol, na primer, bol kod reumatoidnog artritisa, bol kod deformantne artroze, hronični bol, inflamatomi hronični bol, akutni bol, akutni periferni bol, bol u donjem delu leđa, hronični bol u donjem delu leđa, bol u leđima, glavobolja, migrena, zubobolja, inflamatomi bol, nociceptivni bol, neurogeni bol, neuropatski bol, mialgija. fibromialgija, visceralgija, bol u kartici, neuralgija, neuralgija išijasnog živca, postherpetična neuralgija, bol usled dijabetesa, bol povezan sa HlV-om, bol kod karcinoma, centralna trigeminaina neuralgija, neurogeni bol u donjem delu leđa, fibromuskularni i skeletni bol, psihogena bol, dismenoreja. paralgezija, hiperpatija, hipalgija, zubobolja, bol u vratu, bol praćen virusnom infekcijom, bol praćen infekcijom virusa gripa, funkcionalan bol u abdomenu (ne-ulcerativni gastrointestinalni poremećaj, nekardijalni bol, sindrom razdražljivih creva. i slično), bol praćen miokardijalnom ishemijom, bol prouzrokovan traumom i otrovom, alodinija, i bol prouzrokovan infarktom, i bolesti kao što su uganuće i mišićno istegnuće.
[0123] Karcinom i tumori, na primer, bolesti kao što su karcinom imunog sistema, karcinom pluća, kolorektalni karcinom, maligni tumor na mozgu, karcinom kože, karcinom uterusa, karcinom dojke, karcinom prostate, leukemija, benigni tumor kože. karcenogeni tumor, papiloma, karcinom malih ćelija pluća, glioblastom, meduloepileliom. međuloblastom, neuroblastom, embrionalni tumor, astrocitom, astroblastom, ependimom, oligodendrogliom, tumor pleksusa, neuroepitelni tumor, tumor epifize, ependimoblastom, neuroektodermalni tumor, sarkom, maligni melanom. švanom, limfom, neurogliom, tiroidni epiteliom, neuroblastom, kožni T-ćelijski limfom, neuroglioma. tumori, pinealni tumor, i maligni mijelom.
[0124] Respiratorne bolesti, na primer, bolesti kao što su sindrom respiratornog distresa, sindrom akutnog respiratornog distresa, plućna tuberkuloza, bolesti kašlja, bronhijalna astma, kašalj kao posledica povećane hipersenzitivnosti respiratornog trakta (bronhitis, infekcija gornjih disajnih puteva, astma, opstruktivna plućna bolest, i slično), sindrom prehlade, antitusivni efekat, hipersenzitivnost respiratornog trakta, tuberkulozna lezija, astma (inflamatorna ćelijska infiltracija u respiratornom traktu, povećana hipersenzitivnost respiratornog trakta, bronhokonstrikcija, hipersekrecija sluzi, i slično), hronična opstruktivna bolest pluća, emfizem, plućna fibroza, idiopatska plućna fibroza, kašalj, reverzibilna opstrukcija respiratornog trakta, sindrom respiratornih bolesti odraslih, pluća uzgajivača ptica, pluća farmera, bronhopulmonarna displazija, poremećaj respiratornog trakta, i pneumatoza.
[0125] Bolesti jetre, na primer, bolesti kao što su fibroza jetre, infarkt jetre, i hronična ciroza jetre.
[0126] Bolesti mozga, na primer. bolesti kao što su povreda mozga, cerebralni infarkt, moždani udar, agens za lečenje tumora mozga, cerebralna ishemija, akutna cerebralna ishemija, i cerebrovaskularna ishemija.
[0127]Očne bolesti, na primer, bolesti kao što su očna hipertenzija, katarakte, glaukom, ablacija retine, retinoza, bolesti mrežnjače, poremećaj očne jabučice, i ulceracija rožnjače.
[0128] Kožne bolesti, na primer, bolesti kao što su svrab, pachvderma, staračka kseroderma. i skleroderma.
[0129] Bolesti cirkulacije, na primer, bolesti kao što su angina pektoris, nestabilna angina, infarkt miokarda, otkazivanje srca. multipla skleroza, arterioskleroza. ateroskleroza. aritmija, hipertenzijski sindrom, ishemijska bolest srca, srčana kriza, srčana ishemija, kardioplegija, periferna vazodilatacija, hipertenzija, hipotenzija, restenoza nakon koronarnog stenta, tromboza, vaskularne bolesti, i simptomi kardiovaskularnih bolesti praćeni vaskularnim remodeliranjem.
[0130] Alergijske bolesti, na primer, bolesti kao što su anafilaksa, alergija digestivnog trakta, gastrointestinalne alergijske bolesti, alergijska astma, atopijska astma, alergijska bronhopulmonalna aspergiloza, alergija na polen, i alergije na tekove.
[0131] Digestivne bolesti, na primer, bolesti kao što su konstipacija. dijareja, sekretorna dijareja, povraćanje (hemoterapija karcinoma koja izaziva povraćanje), mučnina, naročito, mučnina nakon hemoterapije, mučnina praćena sindromom gubitka telesne težine usled AIDS-a, gastroezofagusna refluksna bolest, čir na želucu, sindrom razdražljivih creva, funkcionalni gastrointestinalni poremećaj, inflamatorna intestinalna bolest, i ulcerativni kolitis.
[0132] Urogenitalne bolesti, na primer, bolesti poput komplikovane menstruacije.
[0133] Imunološke bolesti, na primer, bolesti kao što su imunološka nekompetentnost, imunoregulacija, autoimune bolesti, T-ćelijski limfom. psorijaza, psorijaza vulgaris, reumatoidni artritis, osteoporoza, sepsa, septički šok, sistemski eritemski lupus, autoimuna hemolitička anemija, i AIDS.
[0134] Komplikacija nakon transplatacije, na primer. bolesti kao što su odbacivanje nakon transplatacije organa i bolest primaoca protiv davaoca.
[0135] Neurogene bolesti, na primer, bolesti kao što su neurodegenerativne bolesti, depresija, manična depresija, mučnina, vrtoglavica, fantomski ud, poremećaj nerava, bolest perifernih nerava, povreda nerava, traumatska neuroza, demencija, staračka demencija, demencija, staračka demencija, Alchajmerova bolest, psihoza, šizofrenija, Pikova bolest, Hantingtonova bolest, drhtavica, Parkinsonova bolest, Krojcfeld-Jakobova bolest, bolesti motornog nerva, demencija usled višestrukog cerebralnog infarkta, anoksija. avitaminoza, poremećaj pamćenja usled starenja, šizofreni poremećaj, depresija, anksioznost, panični poremećaj, agorafobija, socijalna fobija, opsesivno-kompulzivni poremećaj, post traumatski stresni poremećaj, poremećaj pamćenja, amnezija, apestat, nedostatak apetita, anoreksija. bulimija nervoza, funkcionalni poremećaj, cirkadijalna disritmija, poremećaj sna, disomnija, insomnija, hipersomnija, spavačka apnea. zavisnost od lekova, gorušica, disfagija, preosetljivost kartice, neurodegeneracija (koju prate infarkt, srčani zastoj, traumatski poremećaj mozga, i mijelopatija), diskinezija, konvulzije. grč mišića, tremor. parestezija, i hiperestezija.
[0136]Druge bolesti kao što su Gilen-Bareov sindrom, Pagetova bolest, hronična slabost, averzija, miastenija gravis, dijabetes, diabetes mellitus tipa I, ishemijsko stanje, spontani pneumotoraks, neurodegenerativni sindrom, koprivnjača, Sjogrenov sindrom, oštećenje kičmene moždine, traumatska povreda hrskavice, epilepsija, prolazni cerebralni ishemijski napad, oportunističke infekcije (HIV i slično), lihen planus. pemfigus, bulozna epidermoliza, hipertrofični ožiljak, keloidi, artroza, ishemijski poremećaj srca, infarkt, serumska bolest, ishemija bubrega, aftozni čir, Kronova bolest, celijakija. aplastična anemija, Hodžkinova bolest, nefrotski sindrom, endotoksični šok, hipotenzivni šok, za smanjenje plodnosti, Turetov sindrom, za inhibiciju memorije, ekcem, sarkoidoza, sindrom respiratornog distresa odraslih, bolest koronarne arterije, melanom, Gravesova bolest, Goodpasturov sindrom, amiloidoza, bolesti koje utiču na plazma ćelijsku liniju, odložena ili neposredna hipersenzitivnost, parazitska, virusna, ili bakterijska infekcija, spinalna povreda, vrtoglavica, gojaznost, bolesti vezivnog tkiva, bolesti koje utiču na hematopoetski limfni sistem, amiotrofična lateralna skleroza, komplikovani mišićni grč, komplikovan kaheksija sindrom, i bakterijski meningitis.
[0137]Farmaceutska kompozicija koja sadrži jednu ili dve ili više vrsta jedinjenja formule (I) ili so tog jedinjenja kao aktivni sastojak može biti pripremljena korišćenjem ekscipijenasa koji se obično koriste u stanju tehnike, odnosno, korišćenjem ekscipijenasa ili nosača za lekove, metodama koje se obično koriste.
[0138]Kompozicija može biti administrirana u bilo kom obliku kao što je oralna administracija korišćenjem tablete, pilule, kapsule, granula, praha, ili tečnosti, i parenteralna administracija korišćenjem preparata za injekcije kao što su intraartikulama injekcija, intravenska injekcija, i intramuskularna injekcija, supozitorija, kapi za oči, mast za oči. transdermalna tečnost, mast, transdermalni flaster, transmukozalna tečnost, transmukozalni flaster, ili inhalacija.
[0139] Kao čvrsta kompozicija za oralnu administraciju, tableta, prah, granule, i slično se koriste. U takvoj Čvrstoj kompoziciji, jedan ili dva ili više vrsta aktivnih sastojaka se mešaju sa najmanje jednom vrstom neaktivnog ekscipijensa. Kompozicija može da sadrži neaktivne aditive, na primer, lubrikant, agens za dezintegraciju, stabilizator, i pomoćno sredstvo za rastvaranje prema uobičajenim metodama. Tableta ili pilula mogu po izboru da budu obložene šećerom ili slojem gastričnog ili enteričkog materijala.
[0140] Tečna kompozicija za oralnu administraciju uključuje farmaceutski prihvatljiv opalizer, rastvor, suspenziju, sirup, eliksir, ili slično, i sadrži opšte korišćen neaktivni razblaživač, na primer. prečišćenu vodu ili etanol. Tečna kompozicija može da sadrži pomoćni agens kao što je solubilizator, sredstvo za vlaženje, ili suspenziju, zaslađivač, sredstvo za poboljšanje ukusa, aromu, i konzervans, pored neaktivnog razblaživaČa. [0141J Injekcioni preparat za parenterainu administraciju sadrži sterilni vodeni ili nevodeni rastvarač, suspenziju, ili opalizer. Primeri vodenog rastvarača uključuju destilovanu vodu za injekcije i fiziološki rastvor. Primeri nevodenog rastvarača uključuju alkohole kao što je etanol. Ove kompozicije mogu dal je da sadrže sredstvo za izotonizaciju, konzervans. sredstvo za vlaženje, emulgator, rasprŠivaČ, stabilizator, ili solubilizator. Oni su sterilisani, na primer, filtriranjem gde se filtriraju kroz bakterijski retencioni filter. mešanjem sa germicidom, ili i radijacijom. Osim toga, oni mogu da se koriste tako što su pripremljeni kao sterilna čvrsta kompozicija i rastvoreni ili suspendovani u sterilnoj vodi ili sterilnom nosaču za injekciju pre korišćenja.
[0142] Primeri agenasa za spoljnu upotrebu uključuju mast, flaster, kremu, gel, kataplazmu, sprej, losion, kapi za oči, mast za oči, i slično. Agens za spoljnu upotrebu sadrži obično korišćene supstrate masti i losiona, vodenu ili ne-vodenu tečnu formulaciju, suspenziju, emulziju, i slično.
[0143] Transmukozalni agensi kao što si inhalacioni i transnazalni agens se koriste u obliku tečnosti ili polučvrstom obliku, i mogu biti pripremljeni u skladu sa metodama poznatim u stanju tehnike. Na primer, poznati ekscipijens, pH regulator, konzervans, surfaktant. lubrikant, stabilizator, zgušnjivaČ ili slično mogu se njima pogodno dodati. Za administraciju, pogodni uređaji za inhalaciju ili insuflaciju se mogu koristiti. Na primer, korišćenjem poznatog uređaja kao što je merni dozni inhalator ili atomizer. jeđinjenje može biti administrirano samo ili administrirano kao prah formulisane smeše ili kao rastvor ili suspenzija koja je kombinacija jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Inhalator za suvi prah i slično može biti za pojedinačnu administraciju ili višestruku administraciju, i suvi prah ili kapsule koje sadrže prah mogu da se koriste. Alternativno, jeđinjenje može biti administrirano u obliku aerosol sprcja pod pritiskom korišćenjem pogodnog cjekcionog agensa, na primer, gasa kao što su hlorofluoroalkan, hiđrofluoroalkan, ili ugljen dioksid.
[0144| Obično, u slučaju oralne administracije, pogodna dnevna doza je oko 0.001 mg/kg do 100 mg/kg u skladu sa masom tela, poželjno 0.1 mg/kg do 30 mg/kg, i još poželjnoije 0.1 mg/kg do 10 mg/kg, koja je administrirana jednom ili dva ili četiri puta u odvojenim dozama. U slučaju intravenozne administracije, pogodna dnevna doza je oko 0.0001 mg/kg do 10 mg/kg u skladu sa masom tela, koja je administrirana jednom ili više puta dnevno u odvojenim dozama. Pored toga, transmukozalni agens je administrirali jednom dnevno ili više puta dnevno u odvojenim dozama, u dozi oko 0.001 mg/kg do 100 mg/kg u skladu sa masom tela. Doza je pogodno određena od slučaja do slučaja u zavisnosti od simptoma, godišta, pola, i slično.
[0145] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska sadrži jednu ili više vrsta jedinjenja formule (I) i njegovu so kao aktivni sastojak, u količini 0.01% po masi do 100% po masi, i 0.01% po masi do 50% po masi kao rešenje, iako iznos varira od puta ađministriranja. doziranih oblika, mesta ađministriranja, i tipa ekscipijensa ili ađitiva.
[0146] Jeđinjenje formule (I) može da se koristi istovremeno sa agensom za lečenje ili prevenciju različitih bolesti za koje se smatra da su bolesti za koje je jeđinjenje formule (I) efektivno. U istovremenoj upotrebi, jeđinjenje i agens mogu biti administrirani simultano, administrirani sekvencijalno jedno po jedno, ili administrirani u određenom vremenskom intervalu. Preparat za simultanu administraciju može biti pripremljen kao individualni preparat ili farmaceutska kompozicija koja sadrži različite agense za lečenje ili prevenciju bolesti za koje se smatra da su bolesti za koje je jeđinjenje formule (I) efikasno i jeđinjenje formule (I).
Primeri
[0147]U daljem tekstu, proces pripremanja jedinjenja formule (I) biće opisan detaljno na osnovu primera, ali predmetni pronalazak nije ograničen na jeđinjenje opisano u sledećim primerima. Pored toga, proces pripremanja početnih jedinjenja biće prikazan redom u primerima pripremanja. Proces pripremanja jedinjenja formule (I) nije ograničen na procese pripremanja specifičnih primera prikazanih ispod. Jeđinjenje formule (I) može biti pripremljeno kombinovanjem ovih procesa pripremanja, ili metodom koja je jasno poznata prosečnom poznavaocu stanja tehnike.
[0148]U primerima pripremanja, primerima, i tabelama opisanim kasnije, sledeće skraćenice biće korišcene u nekim slučajevima.
[0149]PEx: broj primera za pripremanje (kada su brojevi primera za pripremanje, na primer. 39-1 i 39-2, ovo ukazuje da su ova jedinjenja u odnosu enantiomera), Ex: broj primera (kada su brojevi primera, na primer, 5-1 i 5-2, ovo ukazuje da su ova jedinjenja u odnosu enantiomera), Str: hemijska strukturna formula, PSvn: metoda za pripremanje (ukazuje da je odgovarajuće jeđinjenje pripremljeno istim procesom pripremanja kao jeđinjenje označeno brojem primera za pripremanje koji je opisan u koloni), Syn: metoda za pripremanje (ukazuje da je odgovarajuće jeđinjenje pripremljeno istim procesom pripremanja kao jeđinjenje označeno brojem primera koji je opisan u koloni), podaci: fizičko hemijski podaci, NMR1: 8 (ppm) karakterističnog pika u 'H-NMR u DMSO-dć, ESI+: vrednost m/z u masovnoj spektrometriji (jonizacija ESI, (M+H)<+>dok drugačije nije navedeno), ESI-: ukazuje na vrednost m/z (jonizacija ESI, (M-H)" ukoliko nije drugačije naznačeno). Pored toga, jeđinjenje koje ima simbol<*>u svojoj strukturi predstavlja jedini enantiomer. [M] u primeru za pripremanje i primeru ukazuje [mol/L]. [cc]D ukazuje na optičku rotaciju, i c ukazuje na koncentraciju u trenutku kada se meri optička rotacija. Osim toga, Temp u tabeli ukazuje na početnu temperaturu ekstrapolađje (°C) u diferencijalnoj pretražnoj kalomelriji (DSC). ;Primer za pripremanje 1 ;[0150]Suspenzija N,N-dimetilformamiđa (25 mL) koja sadrži 4-bromo-l-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin (2.13 g), cink u prahu (115 mg), cink cijanid (2.07 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (201 mg), i l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen (244 mg) je mešana 2 sata na 120°C u atmosferi azota, praćeno hlađenjem do sobne temperature. Nakon toga, etil acetat se dodaje tome. nerastvorljiv materijal je uklonjen filtracijom sa celitom, i proizvod je ispran sa etil acetatom. Filtrat je ispran razblaženim vodenim amonijakom, vodom, i zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija l-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karbonitril (992 mg) kao bledo braon prah. ;Primer za pripremanje 2 ;[0151JTrimetilsilil hlorid (0.564 mL) je dodat suspenziji acetonitrila (10 mL) koja sadrži 1-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karbonitril (420 mg) i kalijum jodid (741 mg), i proizvod je mešan 4 sata na 70°C što je praćeno hlađenjem do sobne temperature. Nakon toga, tome se dodaje voda što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, praćeno fdtracijom. Đobijeni Filtrat je koncentrovan, i ostatak je suspendovan u hloroformu. Nerastvorljive čvrste supstance prikupljene su filtracijom, čime se dobija l-okso-5,2.5.6,7,8-heksahidroizohinolin-4-karbonitril (74 mg) kao bledo žućkasti prah. Filtrat je koncentrovan. i ostatak je suspendovan u etil acetatu. Nerastvorljive čvrste supstance bile su prikupljene filtracijom, čime se dobija l-okso-l,2,5,6,7.8-heksahidroizohinolin-4-karbonitril (201 mg) kao crveni prah. Filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hioroform-metanol), čime se dobija 1-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidroizohinolin-4-karbonitril (15 mg) kao bledo braon prah. ;Primer za pripremanje 3 ;[0152]Smeša 1-okso-l,2,5,6,7,8-heksahidroizohinolin-4-karbonitrila (290 mg) i fosfor oksihlorida (8.23 g) je zagrevana pod refluksom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i voda je dodata ostatku što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, čime se dobija l-hloro-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karbonitril (320 mg) kao žute čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 4 ;[0153]Smeša l-hloro-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karbonitril (315 mg), 3-hloroanilin (1 g), i N-mctilpirolidon je mešan 4 sata na 180°C što jc praćeno hlađenjem do sobne temperature. Nakon toga, tome je dođata voda praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija l-[(3-hlorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karbonitril (225 mg) kao bledo braon prah. Proces pripremanja 5 ;[0154]Smeša l-|(3-hlorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karbonitrila (125 mg) i 50% vodenog rastvora sumporne kiseline (4 mL) je zagrevana pod refluksom 7 sati što je praćeno hlađenjem do sobne temperature. Nakon toga, voda i hloroform su tome dodati, što je praćeno mešanjem 10 minuta na sobnoj temperaturi. Nerastvorljivi materijal je prikupljen filtracijom i ispran vodom i hloroformom, čime se dobija 1-[(3-hlorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karboksilna kiselina (59.3 mg) u obliku bledo braon čvrste supstance. Vodeni sloj filtrataje odvojen, i vodeni rastvor natrijum hidroksida je tome dodat da podesi pH vrednost od 3 do 4 što je praćeno ekstrakcijom sa hloroformom/metanolom (20:1), sušenjem preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i mala količina hloroforma je tome dodata. Nerastvorljive čvrste supstance su prikupljene filtracijom i isprane sa diizopropil etrom. Čime je dobijena l-[(3-hlorofenil)amino]]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karboksilna kiselina (39.4 mg) u obliku bledo braon čvrste supstance. Filtrat je koncentrovan. i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform-metanol), čime se dobija l-[(3-hlorofenil)aminoj]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karboksilna kiselina (3 mg) kao bledo braon prah. ;Primer za pripremanje 6 ;[0155]Paladijum acetat (76.8 mg), difenilfosifnoferocen (189 mg), i trietilamin (3 mL) su dodati smeši 4-brom-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-l(2H)-ona (1.56 g), etanola (15.6 mL), i N.N-dimetilformamida (31.2 mL), i proizvod je mešan 48 sati na 100°C u atmosferi ugljen monoksida. Voda je dodata reakcionoj smeši, i nerastvorlji vi materijal je uklonjen filtracijom što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), Čime se dobija etil 1-okso-l.2,5,6,7,8-heksahidroizohinolin-4-karboksilat (964 mg) u obliku braon čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 7 ;[0156]Smeša etil l-okso-I,2,5,6.7,8-heksahidroizohinolin-4-karboksilata (531 mg) i fosfor oksihlorida (7.1 mL) je mešana 2 sata na 100°C. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, led i vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati ostatku što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, čime se dobija etili 1-hloro-5,6.7,8-tetrahidroizohinolin-4-karboksilat (574 mg) u obliku braon čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 8 ;[0157]3-(Trifluorometil)fenol (340 uL) dodat je smeši 60% natrijum hidrida (120 mg) i N,N-dimetilformamida (31.2 mL) pri hlađenju ledom što je praćeno mešanjem 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga, etil l-hloro-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karboksilat (565 mg) je dodat tome što je praćeno mešanjem 120 sati na 80°C. Voda je dodata reakcionoj smeši pri hlađenju ledom što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija etil l-[(3-trifluorometil)fenoksi]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karboksilat (193 mg) u obliku braon čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 9 ;[0158]Metil 2-oksociklopentan karboksilat (3.41 g) i natrijum metoksid (1.77 g) su dodati etanolnoj (40 mL) suspenziji koja sadrži 3-amino-3-iminopropanamid hidrohlorid (3.00 g) što je praćeno zagrevanjem pod refluksom tokom 4.5 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i tome je dodata voda što je praćeno neutralizacijom sa sirćetnom kiselinom. Talog je prikupljen filtracijom i ispran sa etanolom, čime se dobija 3-amino-l-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-4-karboksamid (1.66 g) u obliku bezbojne čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 10 ;[0159]Smeša 3-amino-l-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[cjpiridin-4-karboksamida (1.65 ;g) i fosfor oksihlorida (8 mL) je zagrevana pod refluksom tokom 3 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je dodat ledenoj vodi što je praćeno ;neutralizacijom sa natrijum karbonatom i ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i onda je ostatak prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (hloroform:metanol=10:l), čime se dobija 3-amino-l-hloro-6,7-dihidro-5H-cikIopenta[c]piridin-4-karbonitril (725 mg) u obliku bledo žute čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 11 ;|0I60|Bakarni prah je dodat smeši N-amil nitrita i tetrahidrofurana (10 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša 3-amino-l-hloro-6,7-dihidro-5H-cikIopenta[c]piridin-4-karbonitrila (598 mg), tetrahidrofurana (15 mL), i N,N-dimetilformamida (15 mL) dalje je tome dodata u kapima. 15 minuta kasnije, proizvod je zagrevan do 80°C i mešan 4 sata na istoj temperaturi. Voda je dodata tome što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat=3:l), čime se dobija l-hlor,-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-4-karbonitril (394 mg) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 12 ;[0161]Smeša l-hlor-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-4-karbonitriIa (452 mg), 3-hloroanilina (1.45 g), i l-metil-2-pirolidona (7 mL) je mešana 4 sata na 180°C. Voda je dodata reakcionoj smeši, što je praćeno mešanjem jedan sat. Nakon toga, precipitirane čvrste supstance prikupljene su filtracijom i isprane vodom i posle toga smešom heksametil acetat (4:1), što je praćeno sušenjem pod sniženim pritiskom, čime se dobija l-[(3-hlorofenil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-4-karbonitril (633 mg) u obliku bledo braon čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 13 ;[0162]Smeša l-[(3-hlorofenil)amino]-6,7-dihidro-5H-cik!openta[c]piridin-4-karbonitrila (633 mg), sumporne kiseline (6 mL), i vode (6 mL) je mešana 10 sati na 120°C. Nakon stoje reakciona smeša ostavljena da se hladi, ledena voda je dodata tome praćeno neutralizacijom sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida i mešanjem jedan sat na sobnoj temperaturi. Precipitirane čvrste supstance su prikupljene filtracijom i isprane vodom i posle toga smešom heksametil acetat (3:1), što je praćeno sušenjem pod sniženim pritiskom, čime se dobija 1-[(3-hlorofenil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-4-karboksilna kiselina (633 mg) u obliku bledo sive čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 14 ;[0163]Smeša l-(metilsulfanil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolina (280 mg) i hloroforma, (5 mL) je dodata u kapima smeši 3-hlorperbenzoeve kiseline (340 mg) i hloroforma (10 mL) pri hlađenju ledom. Reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi, i onda je tome dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata. Vodeni sloj je ekstraktovan sa hloroformom. i organski sloj je ispran sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, što je praćeno filtracijom i koncentracijom, čime se dobija l-(metilsulfinil)-5,6,7,8-tetrahidro-5.8-metanoizohinolin (303 mg) kao bledo žuto ulje. Primer za pripremanje 15 ;[0164]Natrijum metoksid (4 mL) je dodat smeši l-(metilsulfianil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolina (303 mg) i metanola (2 mL), i proizvod je zagrevan pod refluksom 15 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija l-metoksi-5,6.7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin (363 mg) kao bledo žuto ulje. ;Primer za pripremanje 16 ;[0165]N-bromosukcinimid (286 mg) je dodat smeši l-metoksi-5.6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolina (256 mg) i hloroforma (4 mL), i proizvod je mešan 36 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija 4-brom-I-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin (286 mg) kao bezbojno ulje. ;Primer za pripremanje 17 ;[0166]Paladijum acetat (13 mg), difenilfosfinoferocen (31 mg), i trietilamin (470 uL) su dodati smeši 4-brom-l-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolina (286 mg), etanola (3 mL), i N,N-dimetilformamida (6 mL), i proizvod je mešan tokom 15 sati na 100°C u atmosferi ugljen monoksida. Voda je dodata reakcionoj smeši što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, što je praćeno fi ltracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan. i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija etil l-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-karboksilat (140 mg) kao bezbojno ulje. ;Primer za pripremanje 18 ;[0167]Natrijum jodid (96 mg) i trimetilsilil hlorid (81 uL) su dodati smeši etil 1-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metaizohinolin-4-karboksilata (140 mg) i acetonitrila (4 mL) što je praćeno mešanjem 4 sata na sobnoj temperaturi i 15 sati na 50°C. Voda je dodata reakcionoj smeši što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, čime se dobija etil 1-okso-l,2,5,6,7,8-heksahidro-5,8-metanoizohinolin-4-karboksilat (134 mg) u obliku braon čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 19 ;[0168]Smeša etil l-okso-l,2,5,6,7,8-heksahidro-5,8-metaizohinolin-4-karboksilata (2.04 g) i fosfor oksihlorida (12 mL) je mešana jedan sat na 100°C. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat ostatku što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, čime se dobija etil l-hloro-5,6.7,8-tetrahidro-5.8-metanoizohinolin-4-karboksilat (1.75 g) u obliku braon Čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 20 ;[0169]Smeša etil l-hlor-5,6,7,8-tetrahidro-5.8-metanoizohinolin-4-karboksilata (674 mg), 3-(trifluorometil)anilina (1 mL), i l-metil-2-pirohdona (3.4 mL) je mešana 12 sati na 180°C. Voda je dodata rekacionoj smeši što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan. i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime je dobijen etil l-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5.8-metanoizohinolin-4-karboksilat (1.0 g) u obliku žute čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 21 ;[0170] Smeša etil l-hlor-5,6,7,8-tetrahidro-5.8-metanoizohinolin-4-karboksilata (700 mg), 3-hlor-4-fluoranilina (486 mg), 4 M hidrogen hlorid/dioksan rastvora (139 uL), i N-metilpirolidona (3.5 mL) je mešana 48 sati na 120°C. Voda je dodata reakcionoj smeši što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija etil l-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-5.6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-karboksilat (878 mg) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 22 ;(0171]AIM vodeni rastvor natrijum hidroksida (6 mL) je dodat smeši etil l-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-karboksilata (1.0 g), etanola (5 mL), i tetrahidrofurana (5 mL), i proizvod je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, voda je dodata ostatku, i proizvod je ispran etrom. 1 M hlorovodonična kiselina je dodavana vodenom sloju do dostizanja pH vrednosti 1 što je praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je ispran sa heksan-etil acetatom (4:1). čime se dobija l-{[3-(trifluorometil)feniI]amino}-5,6.7.8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-karboksilna kiselina (659 mg) u obliku žute čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 23 ;[0172]Biciklo[2.2.2]okta-2-en (25 g) je dodat smeši 3-(metilsulfanil)-l,2.4-triazina (16.6 g) i tolucna (16.6 mL) što je praćeno mešanjem tokom 18 sati na 180°C u zatvorenoj epruveti. Dobijena reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat). Čime se dobija l-(metilsulfanil)-5.6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolin (10.4 g) kao bledo žuto ulje. ;Primer za pripremanje 24 ;[0173]Natrijum perjodat (12 g) je dodat smeši l-(metilsulfanil)-5.6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolina (10.4 g), tetrahidrofurana (40 mL), metanola (40 mL), i vode (40 mL) pri hlađenju ledom što je praćeno mešanjem 15 sati na 50°C. Nakon što je nerastvorljivi materijal odvojen filtracijom, organski rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, i preostali vođeni sloj je ekstraktovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, čime se dobija l-(metilsulfmil)-5.6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolin (8.05 g) kao bledo žuto ulje. ;Primer za pripremanje 25 ;[0174]2,2,-Bis(difenilfosfin)-l,l'-binattil (205 mg), natrijum terc-butoksid (794 mg), i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (76 mg) su dodati smeši 4-brom-l-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroizohinolina (1 g), 3-hloroanilina (518 uL), i toluena (15 mL) što je praćeno mešanjem 16 sati na 100°C u atmosferi argona. Zasićeni slani rastvor je dodat reakcionom rastvoru, nerastvorljivi materijal je odvojen filtracijom. i zatim je filtrat ekstraktovan sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija N-(3-hlorofenil)-l-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-amin (1.02 g) kao crvenkasto braon ulje. ;Primer za pripremanje 26 ;[0175]Kalijum jodid (1.76 g) i trimetilsilil hlorid (1.34 mL) su dodati smeši N-(3-hlorofeniI)-l-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-amina (1.02 g) i acetonitrila (10 mL) sto je praćeno mešanjem 18 sati na 70°C. Voda je dodata reakcionom rastvoru, i dobijene čvrste supstance su prikupljene filtracijom i isprane sa etil acetatom. Nakon toga, proizvod je osušen pod sniženim pritiskom, čime se dobija 4-((3-hlorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-l(2H)-on u obliku bele čvrste supstance. Filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (metanol-hloroform) i mešan sa prethodno dobijenim čvrstim supstancama, Čime se dobija 4-[(3-hlorofenil)amino|-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1 (2H)-on (792 mg) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 27 ;[0176]Smeša 4-[(3-hlorofenil)amino]-5,6,7.8-tetrahidroizohinolin-l(2H)-ona (792 mg) i fosfor oksihlorida (3 mL) je mešana 20 sati na 120 °C. Nakon što je reakcioni rastvor koncentrovan, voda je dodata ostatku što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat jc koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija l-hlor-N-(3-hlorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-amin (187 mg) kao žuto ulje. ;Primer za pripremanje 28 ;[0177]Cink cijanid (150 mg). di fenil fosil noferocen (18 mg), i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (15 mg) su dodati smeši l-hlor-N-(3-hlorofenil)-5,6,7,8-tetrahiđroizohinolin-4-amina (187 mg) i N-metilpirolidona (3 mL) što je praćeno mešanjem tokom 18 sati na 120°C u atmosferi argona. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nerastvorljivi materijal je odvojen filtracijom, i onda je filtrat ekstraktovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan. i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija 4-[(3-hlorofenil)amino]-5,6.7,8-tetraliidroizohinolin-l-karbonitril (99 mg) u obliku bledo žute čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 29 ;[0178]Vodeni rastvor natrijum hidroksida (15 wt%, 3 mL) je dodat smeši 4-[(3-hlorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-l-karbonitrila (98 mg) i etanola (2 mL), i proizvod je mešan 2 dana na 80°C. Reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C, i 1 M hlorovodonična kiselina je dodata tome dopostizanja pH vrednosti 3. Dobijene čvrste supstance su prikupljene filtracijom, isprane vodom, i onda osušene pod sniženim pritiskom, čime se dobija 4-[(3-hIorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-3-karboksilna kiselina (80 mg) u obliku bledo žute čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 30 ;[0179JCezijum karbonat (2.02 g), N,N-dimetilglicin (160 mg), i bakar jodid (98 mg) su dodati smeši 4-bromo-l-metoksi-5,6,7.8-tetrahidroizohinolina (500 mg), 3-(trifluorometil)fenola (369 uL), i dioksana (7.5 mL), i proizvod je mešan 3 dana na 100°C u atmosferi argona. Voda je dodata reakcionom rastvoru što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostratak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija 1-metoksi-4-[3-(trifluorometil)fenoksi]-5,6,7.8-tetrahidroizohinolin (278 mg) kao bledo žuto ulje. ;Primer za pripremanje 31 ;[0180[U atmosferi argona, smeša 3-hlorbenzen tiola (480 uL) i dioksana (2 mL) je dodata smeši 4-brom-l-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroizohinolina (lg), natrijum terc-butoksida (595 mg), bis[2-(difenilfosfmo)fenil]etra (133 mg), paladijum acetata (46 mg), i dioksana (8 mL) na sobnoj temperaturi što je praćeno mešanjem 24 sata na 100°C. Voda je dodata reakcionom rastvoru što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što jc praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija 4-[3-(hlorolenil)sulfanil]-I-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin (628 mg) kao bezbojno ulje. ;Primer za pripremanje 32 ;[0181]Lavesonov reagens (620 mg) je dodat smeši 4-brom-5,6.7,8-tetrahidroizohinolin-l(2H)-ona (500 mg) i toluena (20 mL) što je praćeno mešanjem 4 sata na 130°C u atmosferi argona. Nakon što je reakcioni rastvor koncentrovan, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat) i dalje ispran sa etil acetat-heksan-om (1:1), čime se dobija 4-brom-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-l(2H)-tion (314 mg) u obliku žute Čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 33 ;[0182]10% vodeni rastvor natrijum hipohlorita (2 mL) jc u kapima dodat smeši 4-brom-5,6,7,8-tetrahidroizohinolm-l(2H)-tiona (150 mg), dihlorometana (2 mL), vode (2 mL), i koncentrovane hlorovodonične kiseline (600 uL) tokom 5 minuta pri hlađenju ledom i uz snažno mešanje koje je praćeno mešanjem narednih 45 minuta. Reakcioni rastvor je ekstraktovan sa dihlormetanom, i organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, čime se dobija sirovi proizvod 4-brom-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-l-suIfonil hlorid. Smeša dobijenog sirovog proizvoda 4-brom-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-l-sulfonil hlorida i dihlormetana (2 mL) je u kapima dodata smeši morfolina (80 pL), trietilamina (257 pL), i dihlormetana (2 mL) pri hlađenju ledom što je praćeno mešanjem 18 sati na sobnoj temperaturi. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata dodat je reakcionom rastvoru što je praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan. i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija 4-brom-l-(morfolin-4-ilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin (131 mg) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 34 ;[0183]2,2,-Bis(difenilfosfm)-],r-binaftil (126 mg), natrijum terc-butoksid (486 mg), i tris(dibenziliđenaceton)dipaladijum (46 mg) dodati su smeši 4-brom-l-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolina (642 mg), 3-(trifluorometoksi)anilina (388 uL) i toluena (10 mL) stoje praćeno mešanjem 16 sati na 100°C u atmosferi argona. Zasićeni slani rastvor je dodat reakcionom rastvoru, nerastvorljivi materijal je odvojen filtracijom. i filtrat je ekstraktovan sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. ;Što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija l-metoksi-N-[3-(trifluorometoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinoIin-4-amin (839 mg) kao crvenkasto braon ulje. ;Primer za pripremanje 35 ;[0184]Natrijum jodid (896 mg) i trimetilsilil hlorid (756 pL) su dodati smeši 1-metoksi-N-[3-(trifluorometoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-amina (838 mg) i acetonitrila (10 mL), i proizvod je mešan preko noći na 60°C. Vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata dodat je reakcionom rastvoru Što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (metanol-hloroform), čime se dobija 4-{[3-(trifluorometoksi)fenirjamino} -5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-l (2H)-on (613 mg) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 36 ;[0185]Trifluormetansulfonski anhidrid (337 pL) je dodat smeši 4-{[3-(trifluorometoksi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-l(2H)-ona (613 mg), piridina (2 mL), i đihlorometana (6 mL) pri hlađenju ledom što je praćeno mešanjem jedan sat. Reakcioni rastvor je koncentrovan, i etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati ostatku što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Toluen je dodat dobijenom filtratu, i filtrat je koncentrovan. Ova operacija je ponovljena tri puta, čime se dobija 4-{[3-(trifluorometoksi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-l -il tritluorometansulfonat (850 mg) kao braon ulje. ;Primer za pripremanje 37 ;[0186]Paladijum acetat (20 mg), difenilfosifnoferocen (50 mg), i trietilamin (759 uL) su dodati smeši 4-{[3-(trifluorometoksi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-l-il trifluorometansulfonata (850 mg), etanola (4 mL). i N,N-dimetilformamida (8 mL) što je praćeno mešanjem 14 sati na 100°C u atmosferi ugljen monoksida. Voda je dodata reakcionoj smeši što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. ;Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija etil 4-{[3-(trilfuorometoksi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-l-karboksilat (665 mg) kao bele čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 38 ;[0187]Vodeni rastvor natrijum hidroksida (15 wt%, 3 mL) je dodat smeši etil 4-{[3-(trifluorometoksi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-l-karboksilata (660 mg) i etanola (8 mL) što je praćeno mešanjem 3 sata na 60°C. Nakon što je etanol evaporisan u reakcionom rastvoru, preostali vodeni rastvor je ohlađen do 0°C, i 1 M hlorovodonična kiselina je tome đodavana sve dok pH ne dostigne vrednost 3. Nakon stoje natrijum hlorid dodat tome da zasiti rastvor što je praćeno ekstrakcijom sa smešom metanol-hloroform (1:10). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, stoje praćeno filtracijom i koncentrovanjem, čime se dobija 4-{[3-(trifluorometoksi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-l-karboksilna kiselina (605 mg) u obliku bledo žute Čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 39 ;[0188]Koncentrovana hlorovodonična kiselina (3 mL) je dodata smeši l-metoksi-N-(3-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-amina (526 mg), dioksana (1 mL), i vode (1 mL) što je praćeno mešanjem 36 sati na 100°C. Vodeni rastvor natrijum hidroksida (15 vvt%) je dodavan reakcionom rastvoru sve dok pH ne dostigne vrednost 9, i dobijene čvrste supstance su prikupljene filtracijom i isprane vodom i etil acetatom, čime se dobija 4-[(3-metoksifenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-l(2H)-on (407 mg) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 40 ;[0189]SmeŠa etil 1-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidro-5.8-metanoizohinolin-4-karboksilala (171 mg) i fosfor oksihlorida (1.3 mL) je mešana 3 sata na 110°C. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, toluen (10 mL) je dodat ostatku, i azeotropna operacija je ponovljena tri puta. Vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat ostatku što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom i koncentrovanjem. 3-hloroanilin (77 pL) i N-metilpirolidon (1.5 mL) su dodati dobijenom žutom ulju što je praćeno mešanjem 7 sati na 180°C. Voda je dodata reakcionoj smeši što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija etil l-{[3-hlorofenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-karboksilat (262 mg) u obliku bledo žute Čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 41 ;[0190]2,2,-Bis(difenilfosifno)-l,l'-binaftil (118 mg), natrijum terc-butoksid (459 mg), i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (43 mg) su dodati smeši 4-brom-l-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolina (599 mg), 3-(trifIuorometil)anilina (330 uL), i toluena (2 mL) što je praćeno mešanjem 30 minuta na 150°C uz zračenje mikrotalasima u atmosferi argona. Zasićeni slani rastvor je dodat reakcionom rastvoru, nerastvorljivi materijal je odvojen filtracijom, i zatim je filtrat ekstraktovan sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija I-metoksi-N-[3-(trifluorometil)fenil]-5.6.7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-amin (818 mg) kao žuto ulje. ;Primer za pripremanje 42 ;[0191] L3-Bis(2,6-diizopropilfenil)-lH-imiđazol-3-ijum hidrohlorid (459 mg), paladijum (II) acetat (113 mg), i natrijum terc-butoksid (809 mg) su dodati smeši 4-brom-l-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolina (1.5 g), 3-aminoadamantan-l-il-acetata (1.40 g), i toluena (10 mL) što je praćeno mešanjem 30 minuta na 150°C uz zračenje mikrotalasima u atmosferi argona. Zasićeni slani rastvor je dodat reakcionom rastvoru, nerastvorljivi materijal je odvojen filtracijom, i zatim je filtrat ekstraktovan sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija 3-[(I-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolin-4-il)amino]adamantan-l-il acetat (776 mg) kao braon pena. ;Primer za pripremanje 43 ;[0192]Natrijum borohidrid (43.6 mg) je dodat smeši etil 4-[(3,5-difluoroadamantan-l-il)amino]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-l-karboksilata (150 mg), kalcijum hlorida (128 mg), i etanola (3 mL) pri hlađenju ledom, i proizvod je mešan 3 dana na sobnoj temperaturi. Voda je dodata reakcionoj smeši što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, čime se dobija {4-[(3,5-difluoroadamantan-l-il)amino]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-l-il}metanol (133 mg) u obliku bele čvrste supstance. Primer za pripremanje 44 ;[0193]Smeša etil l-hIor-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karboksilata (455 mg). 3-(trifluorometoksi)anilina (1.0 g), i l-metil-2-piroliđona (2 mL) je mešana jedan sat na 180°C uz zračenje mikrotalasima. Voda je dodata reakcionoj smeši što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija etil l-{[3-(trifluorometoksi)feniI]amino}-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karboksilata (269 mg) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 45 ;[0194]Trifluorometansulfonski anhidrid (750 pL) je dodat smeši etil l-okso-I,2,5,6,7,8-heksahidroizohinolin-4-karboksilata (800 mg), trietilamina (1.5 mL), i dihlorometana (16 mL) pri hlađenju ledom Što je praćeno mešanjem tokom jednog sata. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat reakcionom rastvoru što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija etil 1-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi{-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karboksilat (1.06 g) kao žuto ulje. ;Primer za pripremanje 46 ;[0195]Smeša etil l-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-5.6.7.8-tetrahidroizohinoIin-4-karboksilata (1.01 g), 3,3-dimetilcikloheksilamin hidrohlorida (702 mg), diizopropiletilamina (1.5 mL), molekularnih sita 4A (5.05 g), i N-metilpirolidona (15 mL) je mešana 5.5 sati na 180°C. Etil acetat je dodat reakcionoj smeši, nerastvorljivi materijal je odvojen filtracijom, i zatim je filtrat ispran sa vodom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija etil l-[(3,3-dimetilcikloheksiI)amino]-5.6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karboksilat (915 mg) kao bledo žuto ulje. ;Primer za pripremanje 47 ;[0196]Trifluorometansulfonski anhidrid (640 pL) je dodat smeši etil l-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidro-5,8-metanoizohinolin-4-karboksilata (740 mg), trietilamina (1.3 mL), i dihlormetana (15 mL) uz hlađenje ledom dihlormetana praćeno mešanjem tokom 1.5 sata. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat reakcionom rastvoru Što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, Što je praćeno filtracijom i koncentrovanjem. 3-Aminoadamantan-l-ol (796 mg), điizopropiletilamin (1.63 mL). molekularna sita A4 (5 g), i N-metilpirolidon (5 mL) su dodati dobijenom braon ulju što je praćeno mešanjem 16 sati na 180°C. Etil acetat je dodat reakcionoj smeši, nerastvorljivi materijal je odvojen filtracijom, i onda je filtrat ispran sa vodom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat). čime se dobija etil l-[(3-hidroksiadamantan-l-il)amino]-5,6,7,8,-tetrahidro-5,8-metanoizohinoIin-4-karboksilat (393 mg) kao bledo žuto ulje. ;Primer za pripremanje 48 (Referentni primer) ;[0197](5s, 8s)-4-Hlor-5,6,7,8-tetrahidro-5.8-etanoftalazin-l-karbonitril (730 mg) je suspendovan u 1,4-dioksanu (12 mL), 3-hloroanilinu (1.27 g) i 4 M hidrogen hlorid/dioksan rastvor (0.83 mL) je dodat tome što je praćeno reakcijom tokom jednog sata na 150°C uz zračenje mikrotalasima. Nakon što jc reakcioni rastvor ohlađen, etil acetat i vodeni rastvor natrijum hidrogen hlorida su dodati tome da se izvrši razdvajanje tečnosti. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, što je praćeno filtracijom, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat). čime se dobija 4-[(3-hlorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoftalazin-l-karbonitril (550 mg) kao bledo braon prah. ;Primer za pripremanje 49 (Referentni primer) ;[0198]Smeša 4-[(3-hIorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoftaIazin-l-karbonitrila (649 mg), 1,4-dioksana (3 mL), i 5 M vodenog rastvora natrijum hidroksida (2.1 mL) je zagrevana pod refluksom tokom 8 sati praćeno hlađenjem do sobne temperature. Etil acetat i voda su dodati tome, i pH vrednost je podešena na 2 korišćenjem 6 M hlorovodonične kiseline, što je praćeno razdvajanjem tečnosti. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom i onda osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Nakon toga, rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija 4-[(3-hlorofenil)amino|-5.6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoftalazin-l -karboksilna kiselina (140 mg) kao bledo braon prah. ;Primer za pripremanje 50 ;[0199]Smeša etil l-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-karboksilata (2.75 g), etanola (25 mL), i vođenog rastvora natrijum hidroksida (15 \vt%, 17 mL) je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u vodi, i 1 M hlorovodonična kiselina je dodata tome sve dok pH vrednost nije dostigla 1. Dobijene čvrste supstance su prikupljene filtracijom i osušene. Čime se dobija 1-metoksi-5,6,7,8-tetrahiđro-5,8-metanoizohinolin-4-karboksilna kiselina (2.35 g) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 51 ;[0200]Smeša l-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-karboksilne kiseline (2.49 ;g), (1R, 2S, 5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksanola (1.95 g), N-[3-(đimetilamino)propil]-N'-etilkarbodiimid hidrohlorida (2.61 g). N,N-dimetilaminopiriđina (1.66 g). i dihlormetana (25 ;mL) je mešana 6 sati na sobnoj temperaturi. Voda je dodata reakcionom rastvoru, i ekstrakcija je izvršena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija (1R, 2S, 5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil l-metoksi-5.6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-karboksilat (3.9 g) kao bezbojno ulje. (1R, 2S, 5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil 1 -metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinoIin-4-karboksilat (4.22 g) kao smeša dijastereomera je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (heksan-toluen), čime se dobija đijastereomer niske polarnosti (1.53 g) (1R, 2S, 5R)-2-izopropil-5-metilcikIoheksil-l-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-karboksilat kao bezbojno ulje. ;Primer za pripremanje 52 ;[0201]Natrijum jodid (784 mg) i trimetilsilil hlorid (635 uL) su dodati smeši dijastereomera niske polarnosti (1.53 g) (1R, 2S, 5R)-2-izopropil-5-metilcikioheksil l-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-karboksilata i acetonitrila (30 mL) što je praćeno mešanjem tokom jednog sata na 100°C i hlađenjem đo sobne temperature. Nakonloga, voda je dodata tome što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, čime se dobija (1R, 2S, 5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil l-okso-l,2,5,6,7,8-heksahidro-5.8-metanoizohinolin-4-karboksilat (1.41 g) u obliku braon čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 53 ;[0202]Smeša (1R, 2S, 5R)-2-izopropiI-5-metilcikloheksil l-okso-l,2,5,6,7,8-heksahidro-5.8-metanoizohinolin-4-karboksilata (1.4 g) i fosfor oksihlorida (9 mL) je mešana tokom 1.5 sata na 100°C. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat ostatku što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, čime se dobija (1R, 2S, 5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil l-hlor-5,6,7.8-tetrahidro-5.8-metanoizohinolin-4-karboksilat (1.47 g) u obliku braon čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 54 ;[0203]Smeša (1R, 2S, 5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil l-hlor-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-karboksilata (755 mg). 3-hloroanilina (660 uL), i 1 -metil-2-pirolidona (4 mL) je mešana tokom 12 sati na 1 80°C. Voda je dodata reakcionoj smeši što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija (1R, 2S, 5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksi! l-[(3-hlorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-karboksiIat (899 mg) u obliku žute čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 55 ;[0204]Smeša (1R, 2S, 5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil l-[(3-hlorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-karboksiIata (890 mg), etanola (6 mL), tetrahidrofurana (6 mL), i vodenog rastvora natrijum hidroksida (15 wt%, 4 mL) je mešana 5 dana na 60°C. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, voda je dodata ostatku što je praćeno ispiranjem sa smešom etra i heksana. 1 M hlorovodonična kiselina je dodata vodenom sloju sve dok pH ne dostigne 1 što je praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom i koncentrovanjem, čime se dobija l-[(3-hlorofenil)amino]-Sjć^S-tetrahidro-S.S-metanoizohinolin^-karboksilna kiselina (584 mg) u obliku bledo žute čvrste supstance. ;Primer za pripremanje 56 (Referentni primer) ;[0205]Natrijum jodid i 57% jodovodonična kiselina (3.3 mL) bile su dodate 1,4-đihloro-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoftalazinu (1.15 g). i proizvod je reagovao 40 minuta na 120°C korišćenjem mikrotalasnog reaktora. Nakon što je ohlađen, reakcioni rastvor je suspendovan u 10% vodenom rastvoru natrijum tiosulfata zajedno sa etil acetatom, i nerastvorljivi materijal je odvojen filtracijom sa celitom. Tečno razdvajanje je izvedeno i organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, što jepraćeno filtracijom. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija (5s, 8s)-l-hloro-4-jod-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoftalazin (1.37 g) kao žuti prah. ;Primer za pripremanje 57 (Referentni primer) ;[0206]Bakar (I) cijanid (754 mg) je dodat smeši (5s, 8s)-I-hIor-4-jod-5,6,7,8-tetrahiđro-5,8-etanoftalazina (1.35 g) i acetonitrila (13 mL) što je praćeno mešanjem 40 minuta na 160°C korišćenjem mikrotalasnog reaktora i hlađenjem đo sobne temperature. Nakon toga, etil acetat i voda su dodati tome da rastvore ciljnu supstancu, i nerastvorljivi materijal je odvojen filtracijom sa celitom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Nakon toga, rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen liro malo grafijom na silika gel koloni (eluent: heksan-etil acetat). Čime se dobija (5s, 8s)-4-hlor-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoftalazin-l-karbonitril (750 mg) kao bledo žuti prah. ;Primer za pripremanje 58 ;[0207]Od 4-brom-l-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolina pripremljenog u primeru za pripremanje 16, neophodne komponente su razdvojene frakcionim kolektorom (kolona: CHIRALPAK AD-H, veličina: 10 cm I. D.x25 cm L, mobilna faza: 100% metanol. protok: 142 mL/min, merenje talasne dužine: 280 nm, temperatura: 25°C). na osnovu detekcionog hromatograma UV detektora. Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom i osušene u vakuumu redom, čime se dobija prvi pik (primer za pripremanje 58-1) i drugi pik (primer za pripremanje 58-2) redom kao jedan enantiomer. ;Primer 1 ;[0208]Morfolin (23 mg), N-[(dimetilamino)(3H-[ 1,2,3 ]triazolo[4.5-b]piridin-3-iIoksi)metiIen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat (136 mg), i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (51 mg) su dodati smeši 1-[(3-hlorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline (54 mg) i N.N-dimetilformamida (2 mL) što je praćeno mešanjem 15 sati na 30°C. Nakon toga, voda je dodata tome što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat ). Dobijene čvrste supstance su rastvorene u hloroformu, i diizopropiletar je dodat tome uz mešanje. Dobijene Čvrste supstance su prikupljene filtracijom, isprane diizopropiletrom, i osušene, čime se dobija N-(3-hlorofenil)-4-(morfolin-4-ilkarbonil)-5,6,7,8-tetrahiđroizohinolin-l-amin (45.3 mg) kao beli prah. ;Primer 2 ;[0209]2,2,-Bis(difenilfosifno)-l,l'-binaftil (9 mg), natrijum terc-butoksid (35 mg), i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (3 mg) su dodati smeši 4-brom-l-(morfolin-4-ilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidroizohinolina (65 mg), 3-hloroanilina (23 pL), i toluena (3 mL) što je praćeno mešanjem 16 sati na 100°C u atmosferi argona. Zasićeni slani rastvor je dodat reakcionom rastvoru, nerastvorljivi materijal je odvojen filtracijom, i zatim je filtrat ekstraktovan sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat) i onda ispran sa diizopropiletrom, čime se dobija N-(3-hlorofenil)-l-(morfolin-4-ilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-amin (23 mg) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer 3 ;[0210J3-Hloroperbenzoeva kiselina (102 mg) je dodata smeši (4-[(3-hlorofenil)sulfanil]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-l-il}(4,4-difluoropiperidin-l-il)metanona (84 mg) i ;dihlorometana (3 mL) pri hlađenju ledom što je praćeno mešanjem tokom 4 sata. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat reakcionom rastvoru hlorofenil što je praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan. i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat) i zatim rekristalizovan iz etil acetat-diizopropiletra, čime se dobija (4-[(3-hlorofenil)sulfonil|-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-]-il}(4,4-difluoropiperidin-l-il)metanon (69 mg) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer 4 ;[0211]Morfolin (19 mg). N-[(dimetilamino)(3H-[1.2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi)metilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorfosfat (113 mg), i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (48 mg) su dodati smeši l-(ciklooktilamino)-5.6,7.8-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline (45 mg) i N.N-dimetilformamida (I mL) što je praćeno mešanjem 15 sati na sobnoj temperaturi. Nakon toga, tome je dodata voda što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat). Dobijene čvrste supstance su rastvorene u etanolu (2 mL), i 4 M vodonik hlorid/dioksan rastvor (1 mL) je dodat tome što je praćeno zagrevanjem 30 minuta na 70°C. Nakon toga, rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u mešanom rastvoru koji uključuje etil acetat i metanol, i diizopropiletar je tome dodat uz mešanje. Dobijene Čvrste supstance su prikupljene filtracijom, isprane diizopropiletrom. i osušene, čime se dobija [l-(cik]ooktilamino)-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-i!](morfolin-4-ii)metanon monohidrohlorid (31 mg) kao beli prah. ;Primer 5 ;[0212]{4-[(3-Hlor-4-fluoroefnil)amino]-5.6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-l-il}(l.l-dioksidotiomorfolin-4-il)metanon (120 mg) kao racemska smeša je razdvojena pomoću CHIRALPAK AD-H (0.46 cm<p><25 cm L, heksan-etanol-dietilamin), čime se dobija enantiomer niske polarnosti i enantiomer visoke polarnosti. Dobijene dve komponente su redom rastvorene u metanolu (lmL), 4 M rastvor vodonik hlorid/etil acetat (0.1 mL) je dodat tome, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je mešan u etil acetat-etanolu, i dobijene čvrste supstance su prikupljene filtracijom. čime se redom dobijaju enantiomer niske polarnosti (54 mg, primer br. 5-1) i enantiomer visoke polarnosti (53 mg. primer br. 5-2) {4-[(3-hIor-4-fluorofeniI)amino]-5,6,7.8-tetrahidro-5,8-metaizohinolin-l - il}(l ,l-đioksidotiomorfoIin-4-il)metanon monohidrohlorid, u obliku bele čvrste supstance. ;Primer 6 ;[0213]N,N-diizopropiletilamin (71 mg) je dodat smeši 4-[(3-hlorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoftalazin-l-karboksilne kiseline (120 mg), morfolina (38 mg), 2-(lH-7-azabenzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronijum heksailuorfosfata (166 mg), i N,N-dimetilimidazolidinona (5 mL) na sobnoj temperaturi što je praćeno mešanjem 16 sati na 100°C u atmosferi azota i hlađenjem do sobne temperature. Nakon toga, etil acetat i voda su dodati tome da se izvršei razdvajanje tečnosti. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, što je praćeno filtracijom, i onda je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat). čime se dobija {4-[(3-hlorofenil)amino]-5.6,7,8-tetrahidro-5.8-etanoftalazin-l-il}(morfolin-4-il)metanon (15 mg) kao bledo braon prah. ;Primer 7 ;[0214]N-[(dimetilamino)(3H-[ 3,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi)metilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorfosfat (397 mg) je dodat smeši 4-j(3,4-difluorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahiđro-5.8-metanoizohinolin-l -karboksilne kiseline (300 mg), tiomorfolin dioksida (167 mg), diizopropiletilamina (405 pL), i N.N-dimetilformamida (12 mL) pri hlađenju ledom što jc praćeno mešanjem 15 sati na sobnoj temperaturi. Voda je dodata reakcionom rastvoru, i ekstrakcija je izvedena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (eluent: heksan-etil acetat). Dobijena racemska smeša je razdvojena pomoću CHIRALPAK AD-H (0.46 cm(p*25 cm L, heksan-etanol-dietilamin). čime se dobija enantiomer niske polarnosti i enantiomer visoke polarnosti. Dobijene dve komponenete su redom rastvorene u metanolu (1 mL), 4 M hlorovodonična kiselina/etil acetat rastvor (0.1 mL) je dodat tome, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je mešan u etil acetat-etanolu, i dobijene čvrste supstance su prikupljene filtracijom, čime su redom đobijeni enantiomer niske polarnosti (107 mg, primer br. 7-1) i enantiomer visoke polarnosti (156 mg. primer br. 7-2) {4-f(3,4-difluorofenil)amino]-5,6,7.8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-l-il}(l,l-dioksidotiomorfolin-4-il)metanon monohidrohlorid, u obliku bele čvrste supstance.
Primer 8
[0215]Vodeni rastvor natrijum hidroksida (15 wt%, 3 mL) je dodat smeši etil l-[(3-acetoksiadamantan-l-il)amino]-5.6,7, 8-tetrahidroizohinolin-4-karboksilata (250 mg), etanola (3 mL), i tetrahidrofurana (2 mL), i proizvod je mešan tokom 24 sata na sobnoj temperaturi i 24 sata na 40°C. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, voda je dodata ostatku, i ostatak je ispran sa etrom. 1 M hlorovodonična kiselina je dodata vodenom sloju sve dok pH ne dostigne vrednost 1 što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan. N.N-dimetilformamid (4.3 mL), tiomorfolin dioksid (127 mg), IH-benzotriazol-l-ol (101 mg), i N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (144 mg) su dodati dobijenim žutim čvrstim supstancama, i proizvod je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Voda je dodata reakcionom rastvoru, i ekstrakcija je izvedena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat). Dobijene čvrste supstance su rastvorene u etil acetatu (2 mL), i 4 M vodonik hlorid/dioksan rastvor (0.2 mL) je dodat tome. Proizvod je mešan jedan sat na sobnoj temperaturi, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u mešanom rastvoru koji uključuje etil acetat i heksan, čvrste supstance su prikupljene filtracijom i osušene, Čime se dobija (l,l-dioksidotiomorfolin-4-il){ l-[(3-hidroksiadamantan-l-il)amino]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-il} metanon monohidrohlorid (66 mg) kao bledo žuti prah.
Primer 9
[0216]Metansulfonil hlorid (22 pL) je dodat smeši {4-[(3,5-difiuoroadamantan-l-il)amino]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-l-il}metanola (67 mg), trietilamina (80 pL). i etil acetata (3 mL) pri hlađenju ledom što je praćeno mešanjem tokom jednog sata. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat reakcionoj smeši što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Ostatak je rastvoren u N,N-đimetilformamiđu (3 mL), kalijum karbonat (80 mg) i tiomorfolin dioksid (52 mg) su dodati tome na sobnoj temperaturi Što je praćeno mešanjem preko noći. Voda je dodata reakcionoj smeši što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, što je praćeno filtracijom. Đobijeni filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-etil acetat), čime se dobija etil N-(3,5-difluoroadamantan-l-il)-l-[(l,l-dioksidotiomorfolin-4-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-amin (3.5 mg) u obliku bele čvrste supstance.
[0217]Jedinjenja prikazana u sledećim tabelama su pripremljena na isti način kao u primerima za pripremanje i primerima opisanim iznad.
[0218]U nastavku, jedinjenja predmetnog pronalaska koja su dobijena metodom opisanom u primerima iznad ili sličnom metodom mogu takođe biti dobijena kao kristali po želji, tokom koraka kristalizacije koji je poznat prosečnom poznavaocu stanja tehnike. Na primer, jeđinjenje pr. 120-2 opisano u sledećoj tabeli 70 je dobijeno u vidu belih kristala (63 mg) metodom u kojoj su bele čvrste supstance (75 mg) dobijene istom metodom kao u primeru 4 bile suspendovane u smeši (2 mL) koja uključuje aceton i vodu (20:1). i proizvod je mešan 48 sati na sobnoj temperaturi, prikupljen filtracijom, ispran sa acetonom, i onda sušen 12 sati na sobnoj temperaturi pod sniženim pritiskom.
[0219]Jedinjenja primera sa brojevima 10. 16, 30, 36, 52, 98. 101, 112, 117-2. 139-2, 125, 127, 133-2, 138, 164, 165, 167, i 179 prikazana u sledećim tabelama su dobijena kao kristali tokom istog koraka kristalizacije kao što je opisano iznad. Za ove kristale, početna temperatura ekstrapolacije je izmerena sledećom metodom merenja koristeći diferencijalnu kalorimetriju za skeniranje (DSC).
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)
[0220]Kristali (3 mg) su uneti u namenjenu posudu za uzorak napravljenu od aluminijuma, promena kalorija prozrokovana između uzorka i reference (prazna posuda za uzorak napravljena od aluminijuma) je uzastopno merena u atmosferi azota (50 mL/min) pri stopi rasta temperaturne od 10°C/min, u okviru memog opsega od sobne temperature do 300°C. i rezultati su zabeleženi. Pored toga, rukovanje instrumentom uključujući obradu podataka je zasnovano na toj metodi i redosledu propisanom odgovarajućim instrumentima (instrumenti: Hi-Res DSC 2910 i DSC Q20 proizveden od sirane T'A Instruments).
[0221]Hemijska strukturna formula, metod za pripremanje, i fizičko hemijski podaci jedinjenja primera za pripremanje su prikazani u sledećim tabelama 3 do 60. Pored toga, sledeće tabele 61 do 88 prikazuju hemijsku strukturnu formulu jedinjenja primera, i tabele 89 do 107 prikazuju metode za pripremanje i fizičko-hemijske podatke jedinjenja primera.
INDUSTRIJSKA PRIMENLJIVOST
[0222]Jeđinjenje kao aktivni sastojak leka predmetnog pronalaska ima moćno agonističko dejstvo na kanabinoidni receptor tip 2 i ima odlično farmakološko dejstvo zasnovano na agonističkom dejstvu. Prema tome, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može da se koristi kao agens za prevenciju ili lečenje bolesti povezanih sa kanabinoidnim receptorom tip 2-, kao što je inflamatorne bolest i bol.

Claims (25)

1. Jeđinjenje formule (I) ili njegova so, (gde, X i Y predstavljaju CH, C-niži alkil, ili N, u kom ili X ili Y predstavljaju N, W predstavlja -NH-, -N(niži alkil)-, -O-, -S-, -S(0>, ili -S(0)2-, R<1>predstavlja cikloalkil koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe D, aril koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz D grupe, aromatični heterocikl koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz D grupe, ili nearomatični heterocikl koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz D grupe, R<2>predstavlja -Z-NR<3>R<4>ili -Z-ciklični amino koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz D grupe, i D grupa obuhvata (1) halogen, (2) -OH i -SH, (3) cijano i nitro, (4) cikloalkil, -O-cikloalkil, i -C(0)-cikloalkil, koji može biti supstituisan redom sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, -OH, -0-nižeg alkila, -O-halogeno-nižeg alkila, i halogeno-nižeg alkila, (5) aril, -O-aril, i -C(0)-aril, koji može biti supstituisan redom sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, -OH, -O-nižeg alkila, -O-halogeno-nižeg alkila, i halogeno-nižeg alkila, (6) aromatični heterocikl, -O-aromatiČni heterocikl, i -C(0)-aromatični heterocikl, koji može biti supstituisan redom sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, -OH, -O-nižeg alkila, -O-halogeno-nižeg alkila, i halogeno-nižeg alkila, (7) nearomatični heterocikl, -O-nearomatični heterocikl, i -C(0)-nearomatični heterocikl, koji može biti supstituisan redom sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, -OH, -O-nižeg alkila, -O-halogeno-nižeg alkila, i halogeno-nižeg alkila, (8) -C(0)-niži alkil, -C(0)0-niži alkil, -NH-C(0)-niži alkil, -NH-niži alkil, -N(niži alkil)2, -CONH-niži alkil, i CON(niži alkil)2, gde niži alkil ostaci mogu biti supstituisani redom sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, -O-nižeg alkila, i -O-halogeno-nižeg alkila, (9) NH2i CONH2, (10) -S-niži alkil, -S(0)-niži alkil, i -S(0)2-niži alkil, gde niži alkil ostaci mogu biti supstituisani redom sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, - OH, -O-nižeg alkila, i -O-halogeno-nižeg alkila, i (11) niži alkil i -O-niži alkil koji može biti supstituisan redom sa grupom (grupama) odabranim od supstituenata opisanih u donjim ođeljcima (1) do (10). A predstavlja grupu predstavljenu formulom (II), (III), ili (IV), R3 predstavlja H ili niži alkil, R<4>predstavlja niži alkil supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od -OH, -O-nižeg alkila, halogena, cikloalkila, cijano, -S-nižeg alkila, -S(0)-nižeg alkila, -S(0)2-nižeg alkila, i -O-halogeno-rdžeg alkila, Svi R<5>su isti ili različito jedan od drugog i predstavljaju niži alkil ili halogen, Svi Z su isti ili različito jedan od drugog i predstavljaju -C(O)-, -CH2-, ili -S(0)2-, Svi m su isti ili različito jedan od drugog i predstavljaju ceo broj 0 do 10, i Svi n su isti ili različito jedan od drugog i predstavljaju ceo broj 0 do 2; gde je niži alkil linearna ili razgranata alkil grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika; cikloalkil je zasićena ugljovođonična grupa prstenaste strukture koja ima 3 do 10 atoma ugljenika; aril je monociklična do triciklična aromatična ugljovođonična grupa prstenaste strukture koja ima 6 do 14 atoma ugljenika; aromatični heterocikl je 5- do 6-člani aromatični heterocikl koji sadrži jedan ili više hetero atoma odabranih od O, N, i S kao prstenasto-konstituisanih atoma; nearomatični heterocikl je 4- do 7-člani nearomatični heterocikl koji sadrži jedan ili više hetero atoma odabranih od O, N, i S kao prstenasto-konstituisanih atoma; i ciklični amino je nearomatičan heterocikl koji ima atom azota i vezu na navedenom atomu azota.
2. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova so, gde R<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (V), (VI), ili (VII), R<6>su isti ili različito jedan od drugog i predstavljaju niži alkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih od -OH, -O-nižeg alkila, halogena, cikloalkila, cijano, -S-nižeg alkila, - S(0)-nižeg alkila, -S(0)2-nižeg alkila, i -O-halogeno-nižeg alkila, -OH, -O-nižeg alkila, halogena, cikloalkila, cijano, -O-nižeg alkilena-OH, -S-nižeg alkila, -S(0)-nižeg alkila, - S(0)2-nižeg alkila, ili -O-halogeno-nižeg alkila.
3. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 2 ili njegova so, gde R<2>predstavlja grupu predstavljenu formulom (V) ili (VI), Z predstavlja -C(O)-, W predstavlja -NH ili -O-, i A deo predstavlja grupu predstavljenu formulom (II) ili (III).
4. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 3 ili njegova so, gde X predstavlja CH, Y predstavlja N, R<1>predstavlja i) cikloalkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji ođ nižeg alkila, halogena, i OH, ili ii) aril koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, halogeno-nižeg alkila, i -O-halogeno-nižeg alkila, A deo predstavlja grupu predstavljenu formulom (II) u kojoj n predstavlja 0 ili 1 i m predstavlja 0, n u formuli (VI) predstavlja 1 ili 2, i m u formuli (VI) predstavlja 0.
5. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 4 ili njegova so, gde n u formuli (II) predstavlja 0, n u formuli (VI) predstavlja 1, R<l>predstavlja fenil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -O-halogeno-nižeg alkila, i halogeno-nižeg alkila.
6. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 3 ili njegova so, gde X predstavlja CH, Y predstavlja N, R<1>predstavlja i) cikloalkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, i OH, ii) aril koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, halogeno-nižeg alkila, -O-nižeg alkila, i -0-halogeno-nižeg alkila, ili iii) nearomatični heterocikl koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, i -OH, A deo predstavlja grupu predstavljenu formulom (III) u kojoj n predstavlja 0 ili 1 i m predstavlja 0, n u formuli (VI) predstavlja 1 ili 2, i m u Formuli (VI) predstavlja 0.
7. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 6 ili njegova so, gde R<1>predstavlja fenil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -O-halogeno-nižeg alkila, i halogeno-nižeg alkila, R<2>predstavlja formulu (V), i W predstavlja -NH-.
8. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 3 ili njegova so, gde X predstavlja N, Y predstavlja CH, R<1>predstavlja i) cikloalkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od R°, halogena, i - OH, ili ii)aril koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, halogeno-nižeg alkila, i -O-halogeno-nižeg alkila, A deo predstavlja grupu predstavljenu formulom (II), n predstavlja 1, m predstavlja 0, n u formuli (VI) predstavlja 1, i m u formuli (VI) predstavlja 0.
9. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 8 ili njegova so, gde R<1>predstavlja fenil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena i halogeno-nižeg alkila, Z predstavlja -C(O)-, i R<2>predstavlja formulu (V).
10. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 3 ili njegova so, gde X predstavlja N, Y predstavlja CH, R<1>predstavlja i) cikloalkil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, i OH, ili ii) aril koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, halogeno-nižeg alkila, -O-nižeg alkila, -0-halogeno-nižeg alkila, -S-nižeg alkila, -S(0)-nižeg alkila, -S(0)2-nižeg alkila, cijano, -C(O)-nižeg alkila, -C(0)0-nižeg alkila, -NH2, -NH-nižeg alkila, i -N(niži alkil)2, A deo predstavlja grupu predstavljenu formulom (III), n predstavlja 0 ili 1, m predstavlja 0, n u formuli (VI) predstavlja 1, R5 predstavlja -niži alkilen-OH, i m predstavlja 0 ili 1.
11. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 10 ili njegova so, gde n u formuli (III) predstavlja 1, R<1>predstavlja fenil koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, i -O-halogeno-nižeg alkila, i R<2>predstavlja formulu (V).
12. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova so, gde je jeđinjenje {l-^-UorofemlJaminoj-S^^jS-tetrahiđroizohinolin^-ilJ^ljl-dioksidotiomorfolin-4-il)metanon, {4-[(3-Morofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-l-il}(l,l-dioksidotiomorfolin-4-il)metanon, morfolin-4-il( 1 - {[3-(trifluorometoksi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-il)metanon, (l,l-dioksidotiomorfolin-4-H)4-[3-(trilfuorometil)fe^ tetrahidroizohinolin-1 -il} metanon, (l,l-đioksidotiomofrblin-4-il)(4-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,7,8-tetjahidroizohinolin-1 -il)metanon, (l,l-dioksidotiomorfolin-4-il){l-[3-(trifluorometil)fenoksi]-5,6,7,8-tetrahidroizohinoliri-4-il }metanon, {4-[(3-hlorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolin-l -il}(l, 1 - dioksidotiomorfolin-4-il)metanon, {l-[(3-hlorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolin-4-il}(l,l-dioksidotiomorfolin-4-iI)metanon, (1,1 -dioksidotiomorfolin-4-il)(l - {[3-(trilfuorometil)fenil]amino} -5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolin-4-il)metanon, (l,l-dioksidotiomorfolin-4-il)(4-{[3-(trifluorometoksi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolin-1 -il)metanon, {4-[(3,4-difluorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolin-l-il}(l,l-dioksidotiomorfolin-4-il)metanon, {l-[(3-hlor-4-fluorofenil)amm^^ dioksidotiomorfolin-4-il)metanon, (1 ,l-dioksidotiomorfolin-4-il)(l-{ [3-(trifluorometoksi)fenil]amino} -5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-il)metanon, (1, l-dioksidotiomorfolin-4-il)(l -{[4-fluor-3-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5!8-metanoizohinolin-4-il)metanon, {l-[(3-hlorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-il}(l,^ dioksidotiomorfolin-4-il)metanon, {1 -[(3,4-difluorofeml)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolin-4-il}( 1,1 - dioksidotiomorfolin-4-il)metanon, (l,I-dioksidotiomorfolin-4-il){4-[(2-fluor-3-meitlfenil)amino]-5,6,7,8-tetjah^ etanoizohinolin-1 -il} metanon, (l,l-dioksidotiomoifolin-4-il){4-[(2-fluor-5-metilfenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolin-1 -il} metanon, {4-[(3-hlor-4-metilfenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolin-l-il}(l, 1 - dioksidotiomorfolin-4-il)metanon, ili {l-[(3-rdor-5-fluorofeniI)ammo]-5,6,7,8-tetraWđro-5,8-etanoizohinolin-4-il}(1- dioksidotiomorfolin-4-il)metanon.
13. Jeđinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 12 gde je jeđinjenje {l-[(3-hlor-4-fluorofenil)ammo]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-il}(l, 1 - dioksidotiomorfolin-4-il)metanon.
14. Jeđinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 12 gde je jeđinjenje (1,1-đioksidotiomoifolin-4-il)(l-{[3-(tt^ metanoizohinolin-4-il)metanon.
15. Jeđinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 12 gde je jeđinjenje (1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)(l-{[4-fluor-3-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,7,8-teto metanoizohinolin-4-il)metanon.
16. Jeđinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 12 gde je jeđinjenje {1-[(3,4-difluorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolin-4-il} (1,1 -dioksidotiomorfolin-4-il)metanon.
17. Jeđinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 12 gde je jeđinjenje (-)-{l-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-il}(l, 1 - dioksidotiomorfolin-4-il)metanon monohidrohlorid.
18. Jeđinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 12 gde je jeđinjenje (-)-(l,l-dioksidotiomorfolin-4-il)(l-{[3-(Mfluorometoksi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-il)metanon monohidrohlorid.
19. Jeđinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 12 gde je jeđinjenje (-)-(l,l-dioksidotiomorfolin-4-il)( 1 - {[4-fluor-3 -(trifluorometil)fenil]amino} -5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoizohinolin-4-il)metanon monohidrohlorid.
20. Jeđinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 12 gde je jeđinjenje {l-[(3,4-difluorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoizohinolin-4-il}(l, 1 -dioksidotiomorfolin-4-iljmetanon monohidrohlorid.
21. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: jeđinjenje prema patentnom zahtevu 12 ili njegovu so; i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
22. Farmaceutska kompozicija za primenu u prevenciji ili lečenju bolesti povezanih sa kanabinoidnim receptorom tipa 2, sadrži jeđinjenje prema patentnom zahtevu 12 ili njegovu so.
23. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 22 za primenu prema patentnom zahtevu 22, gde bolesti povezane sa kanabinoidnim receptorom tipa 2 su inflamatorne bolesti.
24. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 22 za primenu prema patentnom zahtevu 22, gde bolesti povezane sa kanabinoidnim receptorom tipa 2 su bolovi.
25. Jeđinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 12 za primenu u prevenciji ili lečenju bolova kodarthrosis deformansi kroničnog bola u donjem delu leđa.
RS20160820A 2010-07-29 2011-07-28 Kondenzovana jedinjenja piridina kao ligandi cb2 kanabinoidnog receptora RS55186B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010170338 2010-07-29
PCT/JP2011/067222 WO2012014963A1 (ja) 2010-07-29 2011-07-28 縮環ピリジン化合物
EP11812552.5A EP2599774B1 (en) 2010-07-29 2011-07-28 Condensed pyridine compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55186B1 true RS55186B1 (sr) 2017-01-31

Family

ID=45530163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160820A RS55186B1 (sr) 2010-07-29 2011-07-28 Kondenzovana jedinjenja piridina kao ligandi cb2 kanabinoidnog receptora

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8791106B2 (sr)
EP (1) EP2599774B1 (sr)
JP (1) JP5776691B2 (sr)
KR (1) KR101760158B1 (sr)
CN (1) CN103038218B (sr)
AU (1) AU2011283563C1 (sr)
BR (1) BR112013003481A8 (sr)
CA (1) CA2806821C (sr)
CY (1) CY1118049T1 (sr)
DK (1) DK2599774T3 (sr)
EA (1) EA024353B1 (sr)
ES (1) ES2592161T3 (sr)
HR (1) HRP20161111T1 (sr)
HU (1) HUE031639T2 (sr)
IL (1) IL224342A (sr)
LT (1) LT2599774T (sr)
MX (1) MX341394B (sr)
PH (1) PH12013500150A1 (sr)
PL (1) PL2599774T3 (sr)
PT (1) PT2599774T (sr)
RS (1) RS55186B1 (sr)
SI (1) SI2599774T1 (sr)
TW (1) TWI482622B (sr)
UA (1) UA109550C2 (sr)
WO (1) WO2012014963A1 (sr)
ZA (1) ZA201300572B (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI610916B (zh) * 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
PL3417851T3 (pl) 2013-09-09 2020-12-14 Peloton Therapeutics, Inc. Etery arylowe i ich zastosowanie
US10512626B2 (en) 2015-03-11 2019-12-24 Peloton Therapeautics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
WO2016144825A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
US10278942B2 (en) 2015-03-11 2019-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016144826A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
WO2016168510A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
KR20190070985A (ko) * 2016-11-01 2019-06-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 RORc 조절제로서의 피리다진 유도체

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1107964E (pt) * 1998-08-11 2010-06-11 Novartis Ag Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese
EP1471049A4 (en) * 2002-01-30 2006-08-16 Kissei Pharmaceutical NEW THYROIDIAN HORMONE RECEPTOR LIGAND, MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME AND USE THEREOF
UY27939A1 (es) * 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
US20060247261A1 (en) 2002-08-21 2006-11-02 Eatherton Andrew J Pyrimidine compounds
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
GB0412908D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20070034049A (ko) * 2004-06-09 2007-03-27 글락소 그룹 리미티드 피롤로피리딘 유도체
GB0516379D0 (en) 2005-08-09 2005-09-14 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007017237A1 (en) * 2005-08-09 2007-02-15 Glaxo Group Limited Imidazopyridine derivatives as cannabinoid receptor ligands
GB0516380D0 (en) * 2005-08-09 2005-09-14 Glaxo Group Ltd Compounds
JP4847275B2 (ja) * 2005-10-21 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
BRPI0617659A2 (pt) * 2005-10-21 2011-08-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp composto de pirazolo[1,5-a]pirimidina e composição farmacêutica que o contém
CA2657247A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
EP2091921A2 (en) * 2006-11-03 2009-08-26 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bridged bicyclic indazoles as cannabinoid receptor ligands
GB0705803D0 (en) * 2007-03-28 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8338623B2 (en) * 2007-07-09 2012-12-25 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2226323A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011283563B2 (en) 2014-07-10
CN103038218A (zh) 2013-04-10
EA201390180A1 (ru) 2013-07-30
MX2013001202A (es) 2013-06-28
EP2599774B1 (en) 2016-07-06
LT2599774T (lt) 2016-10-10
BR112013003481A2 (pt) 2016-06-21
HUE031639T2 (en) 2017-07-28
US20130143874A1 (en) 2013-06-06
PT2599774T (pt) 2016-09-23
IL224342A (en) 2017-11-30
BR112013003481A8 (pt) 2017-12-26
ES2592161T3 (es) 2016-11-28
CA2806821C (en) 2017-05-09
ZA201300572B (en) 2014-03-26
KR20130136442A (ko) 2013-12-12
SI2599774T1 (sl) 2017-03-31
TWI482622B (zh) 2015-05-01
DK2599774T3 (en) 2016-10-24
AU2011283563A1 (en) 2013-02-21
EA024353B1 (ru) 2016-09-30
CY1118049T1 (el) 2017-05-17
UA109550C2 (uk) 2015-09-10
WO2012014963A1 (ja) 2012-02-02
CN103038218B (zh) 2016-04-13
JP5776691B2 (ja) 2015-09-09
CA2806821A1 (en) 2012-02-02
AU2011283563C1 (en) 2015-01-22
PH12013500150A1 (en) 2019-10-11
PL2599774T3 (pl) 2017-01-31
TW201208687A (en) 2012-03-01
HRP20161111T1 (hr) 2016-11-18
KR101760158B1 (ko) 2017-07-20
EP2599774A1 (en) 2013-06-05
MX341394B (es) 2016-08-18
EP2599774A4 (en) 2014-01-08
US8791106B2 (en) 2014-07-29
JPWO2012014963A1 (ja) 2013-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55186B1 (sr) Kondenzovana jedinjenja piridina kao ligandi cb2 kanabinoidnog receptora
CN107674013B (zh) 多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN105121443B (zh) 蛋白激酶抑制剂
NO328913B1 (no) P38-inhibitorer, deres anvendelse og farmasoytiske sammensetninger omfattende forbindelsene
FR2921657A1 (fr) Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CN107663159A (zh) 多环化合物、其药物组合物及应用
KR20120002581A (ko) 피리미딘 화합물
US20200299295A1 (en) Inhibiting creb binding protein (cbp)
WO2014146493A1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
AU2019229258B2 (en) Chromene derivatives as inhibitors of TCR-Nck interaction
JP2025508475A (ja) プロスタグランジンｅ２（ｐｇｅ２）受容体拮抗剤としてのアミド化合物
JP2012072068A (ja) 二環式へテロ環化合物
CA2992698A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
TW202434590A (zh) 稠合雙環化合物
CN111606888B (zh) 吡咯类衍生物及其制备方法与应用
CN115340502B (zh) Bcl-xl抑制剂及其制备方法和用途
CN115340527B (zh) 一种bcl-xl抑制剂及其制备方法和用途
CN110066271B (zh) 吡咯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
TW202542120A (zh) 化合物及其用途
WO2019218928A1 (zh) 吲哚啉-1-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
CN117736182A (zh) Mettl3抑制剂及其用途
CN118084941A (zh) 一类吡啶酮取代物或其衍生物及其制备方法、应用和药物组合物