RS55195B1 - Modulatori farmakokinetičkih svojstava terapeutika - Google Patents

Description

OBLAST PRONALASKA

[0001]Ova prijava se generalno odnosi na jeđinjenja i farmaceutske kompozicije koja modifikuju, na primer, poboljšavaju, farmakokinetiku koadminlstriranog leka i njihovu upotrebu u metodama modifikovanja, npr, poboljšanja, farmakokinetike leka pomoću koadministracije ovih jeđinjenja sa lekom.

STANjE TEHNIKE

[0002]Oksidativni metabolizam sa citohrom P450 enzimima je jedan od primarnih mehanizama metabolizma leka. Može biti teško održavati u krvnoj plazmi terapeutski efikasne nivoe tekova koji se brzo metabolišu pomoću citohrom P450 enzima. Shodno tome, nivoi u krvnoj plazmi lekova koji su podložni degradaciji enzimima citohrom P450 se mogu održati ili poboljšati koadministracijom inhibitora citohroma P450, čime se poboljšava farmakokinetika leka.

[0003] Dok je za neke lekove poznato da inhibiraju citohrom P450 enzime, poželjan je veći broj i/ili više boljih, inhibitora citohrom P450 monooksigenaza. Naročito bi bilo poželjno imati inhibitore citohrom P450 monooksigenaza koji nemaju značajniju biološku aktivnost osim inhibicije citohroma P450. Takvi inhibitori mogu biti korisni za minimiziranje nepoželjne biološke aktivnosti, npr. neželjene efekte. Osim toga, bilo bi poželjno imati inhibitore P450 monooksigenaza koji nemaju ili imaju smanjeni nivo aktivnosti inhibitora proteaza. Takvi inhibitori mogu biti korisni za poboljšanje efikasnosti antiretrovirusnih lekova. istovremno minimizirajući mogućnost izazivanja virusne rezistentnosti, pogotovo protiv inhibitora proteaza.

SUŠTINA PRONALASKA

[0004]Jedan aspekt predstavljene prijave je usmeren na jeđinjenja i farmaceutske kompozicije koje modifikuju, na primer, poboljšavaju, farmakokinetiku koadministriranog leka, npr. inhibiranjem citohrom P450 monooksigenaza.

[0005] Pronalazak se naročito odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule IIB kako je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, stereoizomer i/ili estar, farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent ili bar jedan terapeutski agens koji je izabran iz grupe koju čine nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze.

[0006] Pronalazak je definisan obimom priloženih patentnih zahteva. Dalje realizacije opisane u tekstu koje nisu u okviru obima zahteva su date kao informacija.

[0007] Predmetni pronalazak generalno obezbeđuje jeđinjenja koja imaju strukturu u skladu sa Formulom IV,

ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/iti estar, gde je svako L<3>nezavisno alkiten ili supstituisani alkilen;

svako A je nezavisno aril ili supstituisani aril:

X je heterociklilalkil; Yje heterociklilalkil ili alkil; G<1>i G<?>su nezavisno CH ili N, pod uslovomda su G<1>i G<s>različiti; G3je -NR7-ili -0-; R\ R<3>, R<6>i R' su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, arilalkil, i supstituisani arilalkil;R'je nezavisno izabrano iz grupe koju čine supstituisani alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, trialkilsiloksialkil, heterociklilalkil, supstituisani heterociklilalkil, aminoalkil, supstituisani aminoalkil, -alkiien-N(R<a>)-C(0)-alkil, -alkilen-NR<8->C(0)-N{RB)j, -alkilen-NR<a->C(=N-R<b>)-N(R<a>)2, -alkilen-C(=N-R<b>)-N(R<a>)2, -alkilen-C(0)-OH, -alkilen-C(0)-Oalkil i -alkilen-C(0)-N(R<c>)2;

R<s>i R<9>su svaki, jedan ili vise supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, halogen i -CN;

svako R<a>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil i supstituisani alkil;

R"je izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, CN, i-S{03)-alkil; i

svako R<c>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil. heterociklil, supstituisani heterociklil,

-S(O0 -alkil, -S(02)-aril i supstituisani -S(02)-aril.

DETALjAN OPIS

Definicije

[0008] Ukoliko nije drugačije naglašeno, sledeći termini i fraze kako su ovde korišćeni treba da imaju sledeća značenja: Kada su ovde korišćeni trgovački nazivi, namera podnosilaca prijave je bila da nezavisno uključe proizvod sa trgovačkim nazivom kao i aktivni(e) farmaceutski(e) sastojak(ke) proizvoda sa tim trgovačkim nazivom.

[0009] Kako je ovde korišćeno, "jedinjenje iz pronalaska" označava jedinjenje formule (llb) ili njegovu farmaceutski pnhvatljivu so, solvat, estar ili stereoizomer, ili njegov fiziološki funkcionalan derivat. Slično, u pogledu meduproizvoda koji se mogu izdvojiti, izraz "jedinjenje formule (broj)" označava jedinjenje koje ima tu formulu i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate.

[0010] "Alkil" je ugljovodonik koji sadrži normalne, sekundarne, tercijarne ili ciklične atome ugljenika. Na primer, alkil grupa može imati 1 do 20 atoma ugljenika (t.j. Ci-Cm alkil), 1 do 10 atoma ugljenika (tj. Ci-CtDalkil), ili 1 do 6 atoma ugljenika (tj. d-C6 alkil). Primeri pogodnih alkil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metil (Me, -CH3), etil (Et, -CH2CH3), 1-propil (n-Pr, rj-propil, -CH2CH2CH3), 2-propil {i-pr, j-propil, -CH(CH3)2), 1-butil (n-Bu, n-butil, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil(i-Bu, i-butil, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (s-Bu, s-butil, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (i-Bu, 1-butil, -C (CH3)3), 1 pentil (n-pentil, -CH2CH3CH2CH2CH3), 2-pentil(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil(-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3) , 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil(-CH2CH2CH(CH3)3), 2-meiil-1-butil(-CH3CH(CH3)CH2CH3), 1-heksil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksil (-CH(CH,)CH2CH2CH2CH3), 3-heksil<-CH(CH?CH3)(CH2CH2CH3)). 2-metil-2-pentil(-C{CH3)3CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil(-CH(CH;.CHj)CH (CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil {-CH(CH3)C(CH3)3, i oktil (-(CH2),CH3).

[0011] "Alkoksi" označava grupu koja ima formulu -O-alkil, u kojoj je alkil grupa, kako je prethodno definisano, vezana za matični molekul preko atoma kiseonika. Alkilni deo alkoksi grupe može imati 1 do 20 atoma ugljenika (tj. C)-C2q alkoksi), 1 do 12 atoma ugljenika (tj. C1-C12alkoksi), ili 1 do 6 atoma ugljenika (tj. CrC6alkoksi). Primeri pogodnih alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi (-O-CH3ili -OMe), etoksi (-OCH7CH3ili -OEt), t-butoksi (-OC (CH3)3 ili -OtBu) i slično.

[0012] "Haloalkil" je alkil grupa, kao što je definisano gore, u kojoj je jedan ili više atoma vodonika alkil grupe je zamenjen atomima halogena. Alkilni deo haloalkil grupe može imati 1 do 20 atoma ugljenika (tj CrC? haloalkil), 1 do 12 atoma ugljenika (tj d-Ci2 haloalkil), ili 1 do 6 atoma ugljenika (tj d-C6alkil ). Primeri pogodnih haloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, i slično.

[0013] "Alkenil" je ugljovodonik koji sadrži normalne, sekundarne, tercijarne ili ciklične atome ugljenika sa najmanje jednim nezasićenim mestom, tj. ugljenik-ugljenik,sp<!>dvostrukom vezom Na primer, alkenil grupa može imati 2 do 20 atoma ugljenika (tj. C2-C?t>alkenil), 2 do 12 atoma ugljenika (tj. CrCt2alkenil), ili 2 do 6 atoma ugljenika (tj. CrC6 alkenil). Primeri pogodnih alkenil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, etilen ili vinil (-CH=CH2), alil (-CH2CH=CH2), ciklopentenil (-C5H7), i 5-heksenil (-CH2CH2CH2CH5CH=CH2).

[0014] "Alkinil" je ugljovodonik koji sadrži normalne, sekundarne, tercijarne ili ciklične atome ugljenika sa najmanje jednim nezasićenim mestom, tj. ugljenik-ugljenik, sp trostruka veza. Na primer, alkinil grupa može imati 2 do 20 atoma ugljenika (tj. C2-C20alkinil), 2 do 12 atoma ugljenika (tj. C2-C1; alkinil,), ili 2 do 6 atoma ugljenika (tj. CVCs alkinil ). Primeri pogodnih alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, acetilen (-C=CH), propargil (-CH2CeCH), i slično.

[0015] "Alkilen" se odnosi na zasićen, razgranati ili sa ravnim lancem ili ciklični ugljovodonični radikal koji ima dva centra monovalentnog radikala izvedena uklanjanjem dva atoma vodonika sa istog ili dva različita atoma ugljenika matičnog alkana. Na primer, alkilen grupa može imati 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. Tipični alkilen radikali uključuju, ali nisu ograničeni na, metilen (-CH2-), 1,l-etil(-CH(CH3)-), 1,2-etil (-CH2CH2-), 1,1-propil (-CH(CH,CH3)-), 1,2-propil (-CH2CH(CH3)-). 1.3-propil {-CH2CH?CH2-), 1.4-butil (-CH2CH2CH2CHj-), i slično.

[0016] "Alkenilen" se odnosi na nezasićen, razgranati ili sa ravnim lancem ili ciklični ugljovodonični radikal koji ima dva centra monovalentnog radikala izvedena uklanjanjem dva atoma vodonika sa istog ili sa dva različita atoma ugljenika matičnog alkena. Na primer, i alkenilen grupa može imati 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. Tipični alkenilen radikali uključuju, ali nisu ograničeni na 1,2-etilen (-CH=CH-).

[0017] "Alkinilen" se odnosi na nezasićeni, razgranati ili sa ravnim lancem ili ciklični ugljovodonični radikal koji ima dva centra monovalentnog radikala izvedena uklanjanjem dva atoma vodonika sa istog ili dva različita ugljenikova atoma matičnog alkina. Na primer, alkinilen grupa može imati 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. Tipični alkinilen radikali uključuju, ali nisu ograničeni na. acetilen (-C=C-), propargil (-CH;C=C-) i 4-pentinil (-CH2CH2CH2C5CH-).

[0018] "Amino" podrazumeva -NH2ili -NR2grupu u kojoj su "R" grupe nezavisno H, alkil, haloalkil, hidroksilalkil, karbociklil (supstituisane ili nesupstituisane, uključujući zasićene ili delimično nezasićene cikloalkil i aril grupe), heterociklil (supstituisane ili nesupstituisane, uključujući zasićene ili nezasićene heterocikloalkil i heteroaril grupe), arilalkil (supstituisane ili nesupstituisane) ili arilalkil (supstituisane ili nesupstituisane) grupe. Neograničavajući primeri amino grupa uključuju -NH3, -NH (alkil), NH(haloalkil), -NH(karbociklil), -NH(heterociklil), -N(alkil)2, -N(karbociklil)2, -N (hetero-ciklil)j, -N(alkil)(karbociklil), -N(alkil)(heterociklil), -N(karbociklil)(heterociklil), itd, pri čemu alkil, karbociklil i heterociklil mogu biti supstituisani ili nesupstituisani i kako je ovde definisano i opisano. "Supstituisani" ili "zaštićeni" amino označava aminoalkil kako je ovde opisan i definisan u kojem je H iz amino grupe zamenjen npr. acil grupom, na primer konvencionalnim amino zaštitnim grupama kao što su 9-Fluorenilmetil karbamat ("Fmoc"), t-Butil karbamat ("Boe"), Benzil karbamat {"Cbz"), acetil, trifluoracetil, -C(0)-amino, ftalimidil, trifenilmetil, p-Toluensulfonil ("Tozil"), metilsulfonil ("mezil"), itd.

[0019] "Aminoalkil" označava aciklični alkil radikal u kome je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ilisp<3>ugljenikov atom, zamenjen sa amino radikalom kako je ovde definisano i opisano. Neograničavajući primeri aminoalkila obuhvataju -CH2-NH2, -CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH(CH3)-NH2, -CH2CH2CH(CH3)-NH2, -CH;-NH (CHj), -CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH3). -CH2CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH(CH3) -NH (CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2-N(CH3}?(-CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CHJCH2-N(CH3)2, - CH2CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2-NH(CH2CH3), -CHjCH^Hj-NHfCHjCHj). -CH;CH2CH2CH2-NH{CH;.CH3), -CH2CH (CH3)-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3), -CH2-N(CH2CH3)2( -CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH (CH,)-N(CH2CH3)5, itd. "Supstituisani" ili "zaštićeni" aminoalkil označava aminoalkil kako je ovde opisano i definisano u kojem je H iz amino grupe zamenjen npr. acil grupama, na primer konvencionalna amino zaštitna grupa kao što je 9-fluorenilmetil karbamat ("Fmoc"), t-Butil karbamat ("Boe"), Benzil karbamat ("Cbz"), acetil, -C(0)-amino, trifluoracetil, ftalimidil, trifenilmetil, p-toluensulfonil ("Tozil"), metilsulfonil ("mezil"), itd.

[0020] "Aril" označava aromatični ugljovodonični radikal dobijen uklanjanjem jednog atoma vodonika sa jednog atoma ugljenika matičnog aromatičnog prstenskog sistema. Na primer, aril grupa može imati 6 do 20 ugljenikovih atoma, 6 do 14 atoma ugljenika, ili 6 do 12 atoma ugljenika Tipične aril grupe obuhvataju. ali nisu ograničene na. radikals

[0021] poreklom iz benzena (npr, fenil). supstituisanog benzena. naftalina, antracena. bifeniia i slično.

[0022] "Arilalkil" označava aciklični alkil radikal u kome je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ili sp'atom ugljenika, zamenjen aril radikalom. Tipične arilalkil grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na. benzil, 2-feniletan-1-il, naftilmetil, 2-naftiletan-1-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-1il i slično. Arilalkil grupa može sadržati 6 do 20 atoma ugljenika, na primer, alkilni deo sa 1 do 6 atoma ugljenika i arilni deo sa 6 do 14 atoma ugljenika.

[0023] "Arilalkenil" označava aciklični alkenil radikal u kome je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ilispJ atomugljenika, ali isp! atomugljenika, zamenjen arilnim radikalom. Arilni deo arilalkenila može uključivati, na primer, bilo koju od ovde opisanih aril grupa, a alkenilni deo arilalkenila može uključivati, na primer, bilo koju od ovde opisanih alkenil grupa. Arilalkenil grupa može sadržati 6 do 20 atoma ugljenika, na primer, alkenil grupu sa 1 do 6 atoma ugljenika i arilni ostatak sa 6 do 14 atoma ugljenika.

[0024] "Arilalkinil" označava aciklični alkinil radikal u kojem je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ilisp<3>ugljenikov atom, ali ispatom ugljenika, zamenjen aril radikalom. Arilni deo arilalkinila može uključivati, na primer, bilo koju od ovde opisanih aril grupa, a alkinilni deo arilalkinila može uključivati, na primer, bilo koju od ovde opisanih alkinil grupa. Arilalkinil grupa može sadržati 6 do 20 atoma ugljenika, na primer, alkinil grupu sa 1 do 6 atoma ugljenika i arilni ostatak sa 6 do 14 atoma ugljenika.

[0025] Izraz "supstituisan" u vezi sa alkilom, alkilenom, arilom, arilalkilom. heterociklilom, heteroarilom, karbociklilom, itd., na primer, "supstituisani alkil", "supstituisani alkilen", "supstituisani aril", "supstituisani arilalkil", "supstituisani heterociklil" i "supstituisani karbociklil" označava alkil, alkilen, aril, arilalkil, heterociklil, karbociklil redom, u kojem je jedan ili više atoma vodonika nezavisno zamenjen nevodoničnim supstituentom. Tipični supstituenti uključuju, ali nisu ograničeni na, -X, -R, -O-, =0, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N<*>R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, -N3, -NHC(=0)R, -NHS(=0)2R, -C(=0)R, -C(=0)NRR -S(=0)20-, -S(=0)2OH, -S(=0)2R, -OS(=0)? OR, -S(=0)2NR, -S(=0)R, -OP(=0)(OR)2, -P(=0)(OR)2, -<p>(=0)(0-)2, -P(=0)(OH)2, -P(0)(OR)(0-), -C<=0)R, -C(=0)OR, -C(=0)X, -C(S)R, -C(0)OR , -C(0)0-, -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR, gde je svako X nezavisno halogen: F, Cl, Br ili J; a svako R je nezavisno H, alkil, aril, arilalkil, heterocikl, ili zaštitna grupa ili prolek. Alkilen, alkenilen i alkinilen grupe mogu takođe biti slično supstituisane. Kada je naznačen broj ugljenikovih atoma za supstituisanu grupu, broj atoma ugljenika se odnosi na grupu, a ne na supstituent (osim ako nije drugačije naznačeno). Na primer, CHsupstituisani alkil se odnosi na CH alkil, koji može biti supstituisan sa grupama koje imaju više, npr. 4 atoma ugljenika.

[0026] Termin "prolek" kako se ovde koristi se odnosi na bilo koje jedinjenje koje kada se primeni na biološki sistem prizvodi lekovitu supstancu, tj. aktivni sastojak, kao rezultat spontane hemijske reakcije (reakcija), enzimski katalizovane hemijske reakcije (reakcija), fotolize i/ili metaboličke hemijske reakcije (reakcija). Prolek je na taj način kovalentno modifikovani analog ili latentni oblik terapeutski aktivnog sastojka.

[0027] Stručnjak će prepoznati da bi supstituenti i drugi radikali jeđinjenja formule I1B mogli da se izaberu sa ciljem da se obezbedi jedinjenje koje je dovoljno stabilno da obezbedi farmaceutski korisno jedinjenje koje može biti formulisano u prihvatljivo stabilan farmaceutski preparat. Za jeđinjenja formule NB koji imaju takvu stabilnost se smatra da su unutar obima predstavljenog pronalaska.

[0028] "HeteroalkiP označava alkil grupu u kojoj su jedan ili više atoma ugljenika zamenjeni sa heteroatomom, kao što su, O, N ili S. Na primer, ako je atom ugljenika iz alkit grupe koji je vezan za matični molekul zamenjen heteroatomom (npr. O, N ili S) dobijene heteroalkil grupe su, respektivno, alkoksi grupa (npr. OCH3, itd.), amino (npr. -NHCHs, -N(CH3)2, itd.), ili tioalkil grupa (npr. -SCH3). Ako se neterminalni atom ugljenika iz alkil grupe koja nije vezana za matični molekul zameni heteroatomom (npr., O, N ili S) dobijene heteroalkil grupe su, redom, alkil etar (npr. -CHjCHj-O-CHj, itd), alkil amin (npr -CH2NHCH3, -CH2N(CH,)2. itd.), ili tioalkil etar (npr. -CHrS-CHj). Ako se terminalni atom ugljenika iz alkil grupe zameni sa heteroatomom (npr., O, N ili S), dobijene heteroalkil grupe su, respektivno, hidroksialkil grupa (npr. -CH2CH2-OH), aminoalkil grupa (npr. -CH2NH2), ili alkil tiol grupa (npr. -CH2CH;r-SH). Heteroalkil grupa može imati, na primer, 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. Ci-Ce heteroalkil grupa označava heteroalkil grupu sa 1 do 6 atoma ugljenika.

[0029] "Heterocikl" ili "heterociklil" kako se ovde koristi obuhvata kao neograničavajuće primere one heterocikle opisane u Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocvclic Chemistrv (W.A. Benjamin, New York, 1968), naročito Poglavlja 1, 3, 4, 6, 7, i 9; The Chemistrv of Heterocvclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley&Sons, New York, 1950 do danas), naročito Poglavlja 13, 14, 16, 19, and 28; i J. Am. Chem. Soc. (1960) 82.5566, U jednoj specifičnoj varijanti pronalaska "heterocikl" uključuje "karbocikl", kako je ovde definisan, pri čemu su jedan ili više (npr. 1, 2, 3 ili 4) atoma ugljenika zamenjeni heteroatomom (npr. O. N ili S). Termin "heterocikl" ili "heterociklil" obuhvata zasićene prstenove (tj. heterocikloalkile), delimično nezasićene prstenove, i aromatične prstenove (tj. heteroaromatične prstenove). Supstituisani heterocikli uključuju, na primer, heterociklične prstenove supstituisane sa bilo kojim od supstituenata koji su ovde opisani uključujući karbonilne grupe. Neograničavajući primer karbonil supstituisanog heterociklila je:

[0030] Primeri heterocikla obuhvataju putem primera i bez ograničenja: piridil, dihidroipiridil, tetrahidropiridil (piperidil), tiazolil, tetrahidrotiofen, tetrahidrotiofen oksidovan sumporom, pirimidinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, tianaftalenil, indolil, indolenil, hinolinil, izohinolinil, benzimidazolil. piperidinil, 4-piperidonil, pirolidinil, 2-pirolidonil, pirolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, dekahidrohinolinil, oktahidro-izohinolinil, azocinil, triazinii, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 2H.6H-1,5,2-ditiazinil, tienil, tiantrenil, piranil, izobenzofuranil, hromenil, ksantenil, fenokatinil, 2H-pirolil, izotiazolil, izoksazolil, pirazinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, 1H-indazolil, purinil, 4H-kvino!izinil, ftalazinil, naftiridinil, hinoksalinil, hinazolinil, hinolinil, pteridinil, 4aH-karbazolil, karbazolil, (5-karbolinil, fenantridinil, akridinil, pirimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoksazinil, izohromanil, hromanil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperazinil, indolinil, izoindolinil, hinuklidinil, morfolinil, oksazolidinil, benzotriazolil, benzisoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil, izatinoi! i bis-tetrahidrofuranil:

[0031] Putem primera i bez ograničavanja, ugljenikom vezani heterocikli su vezani na pozicijama 2, 3, 4, 5 ili 6 piridina, pozicijama 3,4, 5 ili 6 piridazina, pozicijama 2, 4, 5 ili 6 pirimidina, pozicijama 2, 3, 5 ili 6 pirazina, pozicijama 2, 3, 4 ili 5 furana, tetrahidrofurana, tiofurana, tiofena, pirola ili tetrahidropirola, pozicijama 2, 4 ili 5 oksazola, imidazola ili tiazola, pozicijama 3, 4 ili 5 izoksazota, pirazola ili izotiazola, pozicijama 2 ili 3 aziridina, pozicijama 2, 3 ili 4 azetidina, pozicijama 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 kvinolina ili pozicijama 1, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 izokvinolina. Još tipičnije, ugljenikom vezani heterocikli uključuju 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 5-piridil, 6-piridil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 5-piridazinil, 6-piridazinil, 2-pirimidinil, 4- pirimidinil. 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 2pirazinil, 3-pirazinil, 5-pirazinil, 6-pirazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil ili 5-tiazolil.

[0032] Putem primera i bez ograničavanja, azotom vezani heterocikli vezani su na poziciji 1 aziridina, azetidina, pirola, pirolidina, 2-pirolina, 3-pirolina, imidazola, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazola, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indola, 1H-indazola, poziciji 2 izoindola ili izoindolina, poziciji 4 morfolina i poziciji 9 karbazola, ili p-karbolina. Još tipičnije, azotom vezani heterocikli uključuju 1-aziriđil, 1-azeteđil, 1-pirolil, 1-imidazolil, 1-pirazolil i 1-piperidinil.

[0033] "Heterociklilalkil" označava aciklični alkil radikal u kojem je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ilisp3ugljenikov atom, zamenjen heterociklićnim radikalom (tj. heterociklil-alkilen-ostatkom). Tipične heterociklil alkilne grupe uključuju, ali nisu ograničene na heterociklil-CH2-, heterociklil-CH(CH3)-, heterociklil CHjCHj-, 2-(heterociklil)etan-1-il i slično, pri čemu "heterociklil" deo uključuje bilo koju od gore opisanih heterocikličnih grupa, uključujući one opisane u Principles of Modern Heterocvclic Chemistrv. Stručnjak će takođe razumeti da heterociklil grupa može biti vezana za alkilni deo heterociklil alkila pomoću ugljenik-ugljenik veze ili veze ugljenik-heteroatom, pod uslovom da je dobijena grupa hemijski stabilna. Heterociklilalkilna grupa sadrži 2 do 20 atoma ugljenika, npr. alkilni deo heterociklilalkil grupe sa 1 do 6 atoma ugljenika i heterociklilni sa 1 do 14 atoma ugljenika. Primeri heterociklilalkila uključuju, kao na primer, bez ograničavanja, 5-točlane heterocikle koji sadrže sumpor, kiseonik i/ili azot poput tiazolilmetil, 2-tiazoliletan-1-il, imidazolilmetil, oksazolilmetil, tiadiazolilmetil itd., 6-točlane heterocikle koji sadrže sumpor, kiseonik i/ili azot, poput piperidinilmetila, piperazinilmetila, morfolinilmetila, piridinilmetila, piridizilmetila, pirimidilmetila, pirazinilmetila, itd.

[0034] "Heterociklilalkenil" označava aciklični alkenil radikal u kojem je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ilisp3atom ugljenika, ali isp2atom ugljenika, zamenjen heterociklil radikalom (tj. heterocikiil-alkenilen-ostatkom). Heterociklilni deo heterociklil alkenil grupe obuhvata bilo koju ovde opisanu heterociklil grupu, uključujući one opisane u Principles of Modern Heterocvclic Chemistrv. a alkenilni deo heterociklil alkenil grupe obuhvata bilo koju ovde opisanu alkenil grupu. Stručnjak će takođe razumeti da heterociklil grupa može biti vezana za alkenil deo heterociklil alkenila pomoću veze ugljenik-ugljenik ili veze ugljenik-heteroatom, pod uslovom da je dobijena grupa hemijski stabilna. Heterociklilalkenil grupa sadrži 3 do 20 atoma ugljenika, npr. alkenil deo heterociklil alkenil grupe sa 2 do 6 atoma ugljenika i heterociklil deo sa 1 do 14 atoma ugljenika.

[0035] "Heterociklilalkinil" označava aciklični alkinil radikal u kojem je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ilisp3atom ugljenika, ali i sp atom ugljenika, zamenjen heterociklil radikalom (tj. heterociklil-alkinilen ostatkom). Heterociklilni deo heterociklil alkinil grupe obuhvata bilo koju ovde opisanu heterociklil grupu, uključujući one opisane u Principles of Modem Heterocvclic Chemistrv. a alkinil deo heterociklil alkinil grupe obuhvata bilo koju ovde opisanu alkinil grupu. Stručnjak u ovoj oblasti će takođe razumeti da heterociklil grupa može biti vezana za alkinil deo heterociklil alkinila pomoću veze ugljenik-ugljenik ili veze ugljen-heteroatom, pod uslovom da je dobijena grupa hemijski stabilna. Heterociklilalkinil grupa sadrži 3 do 20 atoma ugljenika, npr. alkinil deo heterociklilalkinil grupe sa 2 do 6 atoma ugljenika i heterociklil deo sa 1 do 14 atoma ugljenika.

[0036] "Heteroaril" se odnosi na aromatični heterociklil koji ima najmanje jedan heteroatom u prstenu. Neograničavajući primeri pogodnih heteroatoma koji mogu biti uključeni u aromatičnom prstenu uključuju kiseonik, sumpor i azot. Neograničavajući primeri heteroaril prstenova uključuju sve one navedene u definiciji "heterociklil", uključujući piridinil, pirolil, oksazolil, indolil, izoindolil, piranil, furanil, tienil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, imidazolil, tiazolil, izoksazolil, pirazolil, izotiazoiil, hinolil, izohinolil, piridazil, pirimidil, pirazil, itd.

[0037] "Karbocikl" ili "karbociklil" se odnosi na zasićeni (npr. cikloalkil), delimično nezasićeni (npr. cikloakenil, cikloalkadienil, itd.) ili aromatični prsten koji ima 3 do 7 atoma ugljenika kao monocikl, 7 do 12 atoma ugljenika kao bicikl, i do oko 20 ugljenikovih atoma kao policikl. Monociklični karbocikli imaju 3 do 6 atoma u prstenu, još tipičnije 5 ili 6 atoma u prstenu. Biciklični karbocikli imaju 7 do 12 atoma u prstenu, npr. raspoređeni kao bicikl [4,5], [5,5], [5,6] ili [6.6] sistem, ili 9 ili 10 atoma u prstenu raspoređanih kao biciklo [5,6] ili [6,6] sistem ili prstenovi sa spiro-vezom. Neograničavajući primeri monocikličnih karbocikla uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, 1-ciklopent-1-enil, 1-ciklopent-2-enil, 1-ciklopent-3-enil, cikloheksil, 1-cikloheks-1-enil, 1- cikloheks-2-enil, 1-cikloheks-3-enil, i fenil. Neograničavajući primeri biciklo karbocikla uključuje naftil.

[0038] "Arilheteroalkil" se odnosi na heteroalkil kako je ovde definisano, u kojem je atom vodonika (koji može biti vezan za atom ugljenika ili za heteroatom) zamenjen sa aril grupom kako je ovde definisano. Aril grupe mogu biti vezane za atom ugljenika heteroalkil grupe, ili za heteroatom u heteroalkil grupi, pod uslovom da rezultujuća arilheteroalkil grupa obezbeđuje hemijski stabilan deo molekula. Na primer, arilheteroalkil grupa može imati opšte formule -alkilen-O-aril, -alkilen-O-alkilen-aril, -alkilen-NH-aril, -alkilen-NH-alkilen-aril, -alkilenS-aril, -alkilen -S--alkilen-aril, itd. Osim toga, svaki od alkilen ostataka u gornjim opštim formulama može biti dalje supstituisan sa bilo kojim od supstituenata koji su ovde definisani ili navedeni kao primeri.

[0039] "Heteroarilalkil" se odnosi na alkil grupu, kako je ovde definisano, u kojoj je atom vodonika zamenjen heteroaril grupom kako je ovde definisano. Neograničavajući primeri heteroaril alkila uključuju -CH2-piridinil, -CH^pirolil, -CH2-oksazolil, -CHrindolil, -CH2-izoindolil, -CHz-purinil, -CHj-furanil, -CH^tienil, -CHz-benzofuranil, -CH2-benzotio fenil, -CHj-karbazolil, -CH2-imidazolil, -CH2-tiazolil, -CH2-izoksazolil, -CH2-pirazolil, -CH2-izotiazolil, -CH2-hinolil, -CH2-izohinolil, -CHrpiridazil, -CHj-pirimidil, -CH2-pirazil, -CH(CH3)-piridinil, -CH(CH3)-pirolil, -CH(CH3)-oksazolil, -CH(CH3)-indolil, -CH(CH3)-izoindolil, -CH(CH3)-purinil, -CH(CH3)-furanil, -CH(CH3)-tienil, -CH(CH3)-benzofuranil, -CH(CH3)-benzotiofenil, -CH(CH3)-karbazolil, -CH(CH3Hmidazolil, -CH (CH3)-tiazolil, -CH(CH3)-isoksazolil, -CH(CH3)-pirazolil, -CH(CH3)izotiazolil, -CH(CH3)-hinolil, -CH(CH3)-izohinolil, -CH(CH3)-piridazil, -CH(CH3)-pirimidii, -CH(CH3)-pirazil itd.

[0040] Izraz "opciono supstituisan" u vezi sa određenom grupom u jedinjenju Formule NB (npr. opciono supstituisana aril grupa) se odnosi na grupu koja ima 0, 1, 2 ili više supstituenata.

"Ac" označava acetil (-C(O)CHj).

"ACjO" označava sirćetni anhidriđa.

"DCM" označava dihlorometan (CH5CI:).

"DIBAL" označava diizobutilaluminijum hidrid.

"DMAP" označava dimetilaminopiridin.

"EDC" označava 1-{3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid.

"Et" označava etil.

"EtOAc" označava etilacetat.

"HOBt" označava N-hidroksibenzotriazol.

"Me" označava metil (-CH3).

"MeOH" označava metanol.

"MeCN" označava acetonitril.

"PR" označava propil.

"i-Pr" označava izopropil (-CHfCH,)?).

"i-PrOH" označava izopropanol.

"st" označava sobnu temperaturu.

"TFA" označava trifluorosirćetnu kiselinu.

THF" označava tetrahidrofuran.

[0041] Termin "hiralni" se odnosi na molekule koji imaju osobinu da se sa partnerom ne mogu poklopiti kao sa likom u ogledalu, dok termin "ahiralni" označava molekule koji se sa partnerom mogu poklopiti kao sa likom u ogledalu.

[0042] Termin "stereoizomeri" se odnosi na jeđinjenja koja imaju identičnu hemijsku konstituciju, ali se razlikuju u pogledu rasporeda atoma ili grupa u prostoru.

[0043] "Dijastereomer" se odnosi na stereoizomer sa dva ili više centara hiralnosti i čiji molekuli međusobno nisu kao slike u ogledalu. Dijastereomeri imaju različite fizičke osobine, npr. tačke topljenja, tačke ključanja, spektratne osobine i reaktivnosti. Smeše dijastereomera mogu da se razdvoje analitičkim postupcima visoke rezolucije kao što su elektroforeza i hromatografija.

[0044] "Enantiomeri" se odnosi na dva stereoizomera jeđinjenja koja su međusobno nepreklopivi likovi u ogledalu.

[0045] Stereohemijske definicije i konvencije koje su ovde korišćene generalno slede S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionarv of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Companv, New York; i Eliel, E. and VVilen, S , Stereochemistrv of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Mnoga organska jeđinjenja postoje u optički aktivnim oblicima, tj., imaju sposobnost da rotiraju ravan polarizovane svetlosti. U opisivanju optički aktivnog jeđinjenja, prefiksi D i L ili R i S se koriste da označe apsolutnu konfiguraciju molekula oko njegovog hiralnog centra (centara). Prefiksi d i I ili (+) i (-) se koriste za označavanje znaka rotacije ravni-polarizovane svetlosti od strane jeđinjenja, sa (-) ili I znači da je jedinjenje levorotatorno. Jedinjenje sa prefiksom {+) ili d je dekstrorotatorno. Za datu hemijsku strukturu, ovi stereoizomeri su identični osim što su slike u ogledalu jedan drugog. Specifičan stereoizomer može takođe biti označen kao enantiomer, a smeša takvih izomera se često naziva enantiomemom smešom. Smeša enantiomera 50:50 je racemska smeša ili racemat, koja može nastati tamo gde nije bilo stereoselekcije ili stereospecifičnosti u hemijskoj reakciji ili procesu. Izrazi "racemska smeša" i "racemat" označavaju ekvimolarnu smešu dve enantiomerne vrste, bez optičke aktivnosti.

Zaštitne<g>rupe

[0046] U kontekstu predmetnog pronalaska, zaštitne grupe uključuju prolekove i hemijske zaštitne grupe.

[0047] Zaštitne grupe su dostupne, opšte poznate i korišćene, a opciono se koriste za sprečavanje sporednih reakcija sa zaštićenom grupom tokom postupaka sinteze, tj. načina ili metoda za dobijanje jeđinjenja iz ovog pronalaska. Odluka o tome koje grupe i kada treba zaštititi i o prirodi hemijske zaštitne grupe "PG" (eng. Protective group), najvećim delom će zavisiti od priprode reakcije od koje treba da bude zaštićena (npr, kiseli, bazni, oksidacioni, redukcioni ili drugi uslovi) i nameravanog smera sinteze. PG grupe ne moraju da budu, i generalno nisu, iste ako je jedinjenje supstituisano sa višestrukim PG. Uopšteno, PG će se koristiti za zaštitu funkcionalnih grupa kao što su karboksilna, hidroksilna, tio ili amino grupa i na taj način sprečavanjem sporednih reakcija ili na drugi način olakšati efikasnost sinteze. Redosled deprotekcije da se dobiju slobodne, deprotektovane grupe zavisi od nameravanog smera sinteze i reakcionih uslova sa kojima se susrećemo, a može biti po bilo kom redosledu koji određuje stručnjak.

[0048] Različite funkcionalne grupe jeđinjenja iz pronalaska mogu biti zaštićene. Na primer, zaštitne grupe za -OH grupe (bilo hidroksilna, karboksilna kiselina, fosfonske kiseline ili druge funkcije) uključuju grupe koje grade etre ili estre. Grupe koje grade etar ili estar mogu da funkcionišu kao hemijske zaštitne grupe u šemama sinteze koje su ovde navedene. Međutim, neke hidroksilne i tio zaštitne grupe ne grade ni etre ni estre, što će biti razumljivo stručnjacima, i uključene su sa amidima, razmatranim dalje u tekstu.

[0049] Veoma veliki broj hidroksilnih zaštitnih grupa i grupa koje grade amide i odgovarajuće reakcije hemijskog cepanja su opisani u Protective Groups in Organic Svnthesis, Theodora W. Greene i Peter G.M. Wuts (John Viley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene"). Pogledajte takođe Kocienski, Philip J,; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994). Posebno Poglavlje 1, Protecting Groups: Pregled, stranice 1-20, Poglavlje 2, Hydroxyl Protecting Groups, stranice 21-94, Poglavlje 3, Diol Protecting Groups, 95-117, Poglavlje 4, Carboxyl Protecting Groups, stranice 118-154, Poglavlje 5, Carbonyl Protecting Groups, stranice 155-184. Za zaštitne grupe za karboksilnu kiselinu, fosfonsku kiselinu, fosfonate, sulfonsku kiselinu i druge zaštitne grupe za kiseline vidi Greene kako je navedeno dalje u tekstu. Takve grupe putem neograničavajućih primera obuhvataju estre, amide, hidrazide i slično.

Začtitne grupe koie grade Etre i Estre

[0050] Grupe koje grade etre uključuju: (1) grupe koje grade fosfonatne estre, kao što su fosfonamidat estri, fosforotioat estri, fosfonatni estri i fosfon-bis-amidati; (2) grupe koje grade karboksilne estre i (3) grupe koje grade sumporne estre, poput sulfonata, sulfata i sulfinata.

Metaboliti jeđinjenja iz pronalaska

[0051] U obim ovog pronalaska takođe spadaju in vivo metabolički proizvodi jeđinjenja koja su ovde opisana. Takvi proizvodi mogu da nastanu na primer oksidacijom, redukcijom, hidrolizom, amidacijom, esterifikacijom i si. administriranog jeđinjenja, prvenstveno usled enzimskih procesa. Prema tome, pronalazak obuhvata jeđinjenja proizvedena pomoću postupka koji sadrži dovođenje u kontakt jeđinjenja iz ovog pronalaska sa sisarom tokom perioda vremena dovoljnog da se dobije njegov metabolički proizvod. Takvi proizvodi se obično identifikuju pripremom radioaktivno obefeženog (npr. C" ili H<3>) jeđinjenja iz pronalaska, njegovom administracijom parenteralno u detektabilnoj dozi (npr. većoj od oko 0.5 mg/kg) životinji kao što je pacov, miš, zamorac, majmun ili Čovek, ostavljajući dovoljno vremena za metabolizam (obično oko 30 sekundi do 30 sati) i izdvajanjem proizvoda njegove konverzije iz urina, krvi ili drugih bioloških uzoraka. Ovi proizvodi se lako izdvajaju pošto su obeleženi (drugi se izdvajaju pomoću antitela sposobnih da vezuju epitope koji opstaju u metabolitu). Strukture metabolita se određuju na uobičajeni način, na primer, pomoću MS ili NMR analize. Uopšteno, analiza metabolita se vrsi na isti način kao u konvencionalnim studijama metabolizma lekova koje su dobro poznate stručnjacima. Proizvodi konverzije, dokle god se inače ne nalaze in vivo, su korisni u dijagnostičkim testovima za terapijsko doziranje jeđinjenja prema pronalasku čak i ako ne poseduju sopstvenu anti-infektivnu aktivnost.

Jeđinjenja Formule I

[0051] Opisana su jeđinjenja prema Formuli I,

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i/ili estri, gde,

L<1>je izabrano iz grupe koju čine -C(R<6>)?-, -C(O)-, - S( 02)-. -N(Rr)-C(0)-, i -O-C(O)-;

L^je kovalentna veza, -C(R<6>);- ili -C(O)-;

svako L3 je nezavisno kovalentna veza, alkilen ili supstituisani alkilen;

svako L" je nezavisno izabrano iz grupe koju čine kovalentna veza, alkilen, supstituisani alkilen, -O-, -CH;-0-, i -NH-;

svako A je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril, heterociklil, i supstituisani heterociklil,

pod uslovom da kada Aje H, p je 0;

Z1 i7}su svaki nezavisno -O- ili -N(R')-;

Y i X su nezavisno izabrani iz grupe koju čine heterociklil i heterociklilalkil:

svako Ar je nezavisno izabrano iz grupe koju čine aril, supstituisani aril, heteroaril i supstituisani heteroaril; R\ R<3>, i Rs su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, arilalkil, i supstituisani arilalkil; svako R<2>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituirani alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, arilheteroalkil, supstituisani arilheteroalkil, arilalkil, supstituisani arilalkil, heterociklilalkil, supstituisani heterociklilalkil, aminoalkil, supstituisani aminoalkil, -alkilen-C(0)-OH, -alkilen-C(0)-O alkil, -alkilen-C(0)amino, -alkilen-C(0)-alkil;

R4 i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkit, supstituisani alkil, i heteroalkil;

svako R<7>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, heteroalkil, karbociklil, supstituisani karbociklil, heterociklil i supstituisani heterociklil;

R<6>i R<*>su svaki jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, halogen, aril, supstituisani aril, heterociklil, supstituisani heterociklil, i -CN;

m je 1 ili 2;

n je 0 iti 1; i

svako p je nezavisno 0 ili 1.

[0053] Jeđinjenja Formule I mogu imati jednu od sledećih struktura:

uključujući stereoizomere ili smeše njihovih stereoizomera. Stručnjak će prepoznati đa stereoizomeri ili smeše stereoizomera jeđinjenja iz predmetne patentne prijave obuhvataju enantiomere, dijastereomere, i druge stereoizomere. Na primer, za: razmatrani stereoizomeri uključuju najmanje:

kao i smeše dva ili više ovih stereoizomera.

[0054] U sledećoj realizaciji, jeđinjenja iz pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, stereoizomeri i/ili njihovi estri, imaju sledeću strukturu I IO:

R<i!B>jRio<b>su svakj ne2aVjSno h ili -c,jalkil; R12 je H ili -CH3; R" je -(CH^CR^R^NR^R<*1>, -(CH2)M CR"R18NR,7C(O)NR20R;,1 -(CH;),.3 CtOJR22, -(CH2),.sS(0)s RJJ ili -{CH2),.3-R<M>;

R" i R<1s>su svaki nezavisno H, -Cu alkil ili arilalkil;

R" i R<18>su svaki nezavisno H ili -Ci3 alkil;

R19je H, -Cm alkil ili arilalkil;

RM i R<21>su svaki nezavisno H, -C,,3alkil, -C(0)R<n>ili -S(0)2R"; ili

R<21>i R<21>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i O;

R25 je H, -C,.3alkil, -OR<19>ili -NR^R<21>; i

R<23>je nesupstituisani ili supstituisani 5-6 člani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i O.

[0055] U još jednoj realizaciji jeđinjenja formule IIB, R'3 je -(CH2)03CR,<7>R<18>NR<m>R<2>', -( CH2)^ CR"R<1S>NR<1?>C(0)-NR^R<21>, ili -(CH2),.3-R" gde R<20>i R<21>formiraju 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od N i 0, ili R23 je nesupstituisani ili supstituisani 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i O, a 5-6-točlani heterociklil prsten je opciono supstituisan sa Ci.2alkilom.

[0056] U sledećoj realizaciji, jeđinjenja Formule IIB ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, stereoizomeri i/ili njihovi estri, imaju sledeću strukturu IIC:

u kojoj:

R13 je -(CF^mCR^R^NR^R21, -{CH^-CR^NR^OJNR^R21, -{CH2)13C(0}R22 ili -(CH2),.3-R<23>;

R" i R'<c>su svaki nezavisno H ili Ci3 alkil;

R1S je H, -C-, alkil ili arilalkil;

R<20>i R<Z1>su svaki nezavisno H, -C,.3alkil, -C{0)R<17>ili -S(0)2R<17>; ili

Ra i R<21>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i O;

R<a>je H, -C,.3alkil, -OR" ili -NR20R21; i

R" je 5-6-točtani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana između N i O.

[0057] U još jednoj realizaciji jeđinjenja Formule IIC, R13 je -(CH^CR^^NR^R<21>, -( CH-^ CR"R,<8>NR<17>C(0)-NR^R<21>, ili -(CH2)i-3-R<23>gde Rm i R<21>formiraju 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i O, iliRZ1je nesupstituisani ili supstituisani 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i O, a 5-6-točlani heterociklil prsten je opciono supstituisan sa Ci.2alkilom.

[0058] U još jednoj realizaciji jeđinjenja Formule IIC, Rn je -(CH^o-uCR^R^NR^R21.Uposebnoj realizaciji, R'3 je C,., alkilen-NH2grupa, ili Ci4alkilen-N(alkil)2grupa.

[0059] U još jednoj realizaciji jeđinjenja Formule IIC, R"je -{CHj^CR^R^NR^CtOJ-NR^R<2>'. U posebnoj realizaciji, R13 je CHalkilen-C{0)NH2grupa ili C,-.alkilen-C(0)N{alkil)2grupa.

[0060] U još jednoj realizaciji jeđinjenja Formule IIC, R13 je -CH2CH2NHC(0)CH3 ili

[0061] Takođe su opisana jeđinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, stereoizomeri i/ili estri, koji imaju sledeću strukturu UD:

u kojoj,

L' je izabrano iz grupe koju čine -C(R<>, -C(O)-, -S(Oj)-, -N(R')-C(0)-. i -O-C(O)-;

svako L3 je nezavisno kovalentna veza, alkilen ili supstituisani alkilen;

svako L<4>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine kovalentna veza, alkilen, supstituisani alkilen, -O-, -CH2-0-, i -NH-;

svako A je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril, heterociklil, i supstituisani heterociklil,

pod uslovom da kada A je H, p je 0;

Z<1>iZ<2>su svaki nezavisno -O- ili -N (R'}-;

Y i X su nezavisno izabrani iz grupe koju čine heterociklil i heterociklilalkil;

svako Ar je nezavisno izabrano iz grupe koju čine aril, supstituisani aril, heteroaril i supstituisani heteroaril;

R\ R<3>, i R<5>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, arilalkil, i supstituisani arilalkil;

RJ je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, arilheteroalkil, supstituisani arilheteroalkil, arilalkil, supstituisani arilalkil, heterociklilalkil, supstituisani heterociklilalkil, aminoalkil, supstituisani aminoalkil, -alkilen-C(0)-OH, -alkilen-C(0}-Oalkil, -alkilen-C(0)amino, -alkilen-C(0)-alkil;

R4 i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, i heteroalkil;

svako R<7>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, heteroalkil, karbociklil, supstituisani karbociklil, heterociklil i supstituisani heterociklil;

R<8>i R<9>su svaki jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine H. alkil, supstituisani alkil, halogen, aril, supstituisani aril, heterociklil, supstituisani heterociklil, i -CN; i

svako p je nezavisno 0 ili 1.

[0062] Takođe su opisana jeđinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, stereoizomeri i/ili estri, koji imaju sledeću strukturu IV:

u kojoj,

svako L<3>je nezavisno alkilen ili supstituisani alkilen,

svako A je nezavisno aril ili supstituisani aril;

X je heterociklilalkil;

Y je heterociklilalkil ili alkil;

G1 iG<2>su nezavisno CH ili N, pod uslovom da se G1 iG<2>razlikuju;

G3je -NR7- ili -0-;

R<1>, R<3>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, arilalkil, i supstituisani arilalkil;

H<2>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine supstituisani alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, trialkilsilokialkil, heterociklilalkil, supstituisani heterociklilalkil, aminoalkil, supstituisani aminoalkil, -alkilen-N(R<a>)-C(0)-alkil, -alkilen-NRA-C(0)-N(R% -alkilen-NR<a->C(=N-R<b>)-N(R<a>);, -alkilen-C(=N-R°)-N(R<a>)2, -alkilen-C(0)-OH, -alkilen-C{0)-Oalkil i -alkilen-C{0)-N(Rc);,;

R<8>i R<9>su svaki, jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, halogen i -CN;

svako R<a>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil i supstituisani alkil;

R<b>je izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, CN. i -S(02)-alkil; i

svako R'Je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, heterociklil i -S(03) -alkil.

(0063] Jeđinjenja formule IV mogu imati sledeće strukture:

[0064] Jeđinjenja Formule IV mogu imati sledeće strukture:

[0065] Jeđinjenja Formule IV mogu imati sledeće strukture:

[0066] Jeđinjenja Formule IV mogu imati sledeće strukture:

[0067] Jeđinjenja Formule IV mogu imati sledeće strukture:

[0068] U još jednoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima aktivnost inhibicije protiv P450 na nivou jednakom ili većem od aktivnosti inhibicije jeđinjenja koja je predstavljena sa IC50manjim od oko 2000 nM, manjim od oko 1500 nM, manjim od oko 1000 nM, manjim od oko 900 nM, manjim od oko 800 nM, manjim od oko 700 nM, manjim od oko 650 nM, manjim od oko 600 nM, manjim od oko 550 nM, manjim od oko 500 nM , manjim od oko 400 nM, manjim od oko 350 nM, manjim od oko 300 nM, manjim od oko 250 nM. manjim od oko 200 nM, manjim od oko 100 nM, ili manjim od oko 50 nM.

[0069] U još jednoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima aktivnost inhibicije protiv izozima P450,npr.3A u rasponu predstavljenom sa ICso od oko 2000 nM do oko 100 nM, od oko 1000 nM do oko 100 nM, od oko 900 nM do oko 200 nM, od oko 800 nM do oko 300 nM, od oko 700 nM do oko 200 nM, od oko 600 nM do oko 200 nM, od oko 500 nM do oko 200 nM, od oko 700 nM do oko 300 nM, od oko 600 nM do oko 300 nM, od oko 700 nM do oko 400 nM, od oko 600 nM do oko 400 nM, od oko 400 nM do oko 100 nM, od oko 300 nM do oko 100 nM, ili od oko 600 nM do oko 150 nM.

[0070] U još jednoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima aktivnost inhibicije protiv P450 na nivou jednakom ili većem od aktivnosti inhibicije jeđinjenja koja je predstavljena sa ICsomanje od oko 2000 nM, manje od oko 1500 nM, manje od oko 1000 nM, manje od oko 900 nM, manje od oko 800 nM, manje od oko 700 nM, manje od oko 650 nM, manje od oko 600 nM, manje od oko 550 nM, manje od oko 500 nM, manje od oko 400 nM, manje od oko 350 nM, manje od oko 300 nM, manje od oko 250 nM, manje od oko 200 nM, manje od oko 100 nM, ili manje od oko 50 nM, pod uslovom da takvo jedinjenje takođe suštinski ne pokazuje druge biološke aktivnosti, osim aktivnosti inhibicije protiv P450. Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska može imati smanjenu ili beznačajnu aktivnost inhibicije proteaze, uključujući bez bilo kakvog ograničenja nivo inhibicije proteaza predstavljen sa HIV ECh većom od oko 1000 nM, većom od oko 900 nM, većom od oko 800 nM, većom od oko 700 nM, većom od oko 600 nM, većom od oko 500 nM, većom od oko 400 nM, većom od oko 300 nM. većom od oko 200 nM, većom od oko 100 nM, većom od oko 50 nM, većom od oko 40 nM, većom od oko 30 nM, većom od oko 20 nM, većom od oko 10 nM, većom od oko 5 nM, ili većom od oko 1 nM.

[0071] U još jednoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima aktivnost inhibicije specifično protiv jednog ili više izozima P450 uključujući, bez ograničenja 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1 i 3A4, 5, 7, itd.

[0072] U još jednoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima aktivnost inhibicije specifično protiv izozima P450 koji je uključen u metabolizam anti-virusnih lekova,npr.indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir itd.

[0073] U još jednoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima aktivnost inhibicije specifično protiv jednog ili više izozima P450, ali ne i protiv drugog (drugih). Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska može imati aktivnost inhibicije specifično protiv P450 3A, ali smanjenu, slabu, ili minimalnu aktivnost inhibicije protiv drugog izozima P450,npr.P450 2C9.

Farmaceutske Formulacije

[0074] Jeđinjenja iz ovog pronalaska su formulisana sa konvencionalnim nosačima i inertnim ekscipijentima, koji se biraju u skladu sa uobičajenom praksom. Tablete sadrže ekscipijente, glidante, punioce, vezivna sredstva i slično. Vodene formulacije se pripremaju u sterilnom obliku, i kada su namenjene za primenu na drugi način osim oralnog, obično su izotonične. Sve formulacije opciono sadrže ekscipijente kao što su oni navedeni u Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Ekscipijenti uključuju askorbinsku kiselinu i druge antioksidante, helatirajuča sredstva kao što je EDTA, ugljene hidrate kao što je dekstrin, hidroksialkil, hidroksialkilmetilceluloza, stearinska kiselina i slično. PH ovih formulacija je u rasponu od oko 3 do oko 11, ali je obično oko 7 do 10.

[0075] lako se aktivni sastojci mogu primeniti i sami, može biti poželjno da budu u obliku farmaceutske formulacije. Formulacije iz ovog pronalaska za veterinarsku i za humanu upotrebu sadrže najmanje jedan aktivni sastojak, npr, jedinjenje iz predmetnog pronalaska, zajedno sa jednim ili više prihvatljivih nosača i opciono sa drugim terapeutskim sastojcima. Nosač(i) mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima iz formulacije i fiziološki neškodljiv za primaoca.

[0076] Formulacije obuhvataju one koje su pogodne za navedene puteve primene. Formulacije pogodno mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze i mogu biti pripremljene bilo kojim od postupaka koji su dobro poznati u farmaciji. Tehnike i formulacije generalno se mogu naći u Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). Takvi postupci obuhvataju korak dovođenja u vezu aktivnog sastojka sa nosačem koji čini jedan ili više pomoćnih sastojaka. Uopšteno, formulacije se pripremaju ujednačenim i dovođenjem u bliski kontakt aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino raspodeljenim čvrstim nosačima ili sa oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda.

[0077] Formulacije iz ovog pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu biti predstavljene kao posebne jedinice kao što su kapsule, škrobne kapsule (eng. Cachets) ili tablete od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prašak ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili ne-vodenoj tečnosti; ili kao tečna emulzija ulje-u-vodi ili kao tečna emulzija voda-u-ulju. Aktivni sastojak se takođe može primenjivati kao bolus, elektuarijum ili pasta.

[0078] Tableta se pravi presovanjem ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu biti pripremljene na pogodnoj mašini, presovanjem aktivnog sastojka u tečljivom obliku kao što su prašak ili granule, koji je opciono pomešan sa vezivnim sredstvom, lubrikantom, inertnim razblaživačem, konzervansom, površinski aktivnim sredstvom ili sredstvom za dispergovanje. Oblikovane tablete mogu biti izrađene modeliranjem na pogodnoj mašini, smeše sprašenog aktivnog sastojka ovlaženog sa inertnim tečnim diluentom. Tablete po izboru mogu biti obložene ili sa zarezom i po izboru se formulišu tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka.

[0079] Za primenu na oko ili druga spoljna tkiva npr. usta i kožu, formulacije se poželjno primenjuju u obliku površinske masti ili kreme koja sadrži aktivni sastojak (sastojke) u količini od, na primer, 0.075 do 20% tež/tež

(uključujući aktivni sastojak (sastojke) u opsegu između 0.1% i 20% u inkrementtma od 0.1% tež/tež poput 0.6% tež/tež, 0.7% tež/tež, itd.), poželjno 0.2 do 15% tež/tež i najpoželjnije 0.5 do 10% tež/tež. Kada se formulišu kao mast, aktivni sastojci mogu da se koriste ili sa parafinskom bazom ili sa bazom koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani u obliku kreme na bazi emulzije ulje-u-vodi.

[0080] Ako je poželjno, vodena faza baze kreme može uključivati, na primer, najmanje 30% tež/tež polihidroksilnog alkohola, odnosno alkohola koji ima dve ili više hidroksilnih grupa kao što su propilen glikol, butan 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol i polietilen glikol (uključujući PEG 400) i njihove smeše. Površinske formulacije mogu poželjno da obuhvataju jedinjenje koje pojačava apsorpciju ili penetraciju aktivnog sastojka kroz kožu ili druge pogođene površine. Primeri takvih poboljšivača dermalne penetracije uključuju dimetil sulfoksid i srodne analoge.

[0081] Uljna faza emulzije iz ovog pronalaska može biti sačinjena od poznatih sastojaka na poznati način. Dok ova faza može sadržati samo emulgator (poznat i kao emulgent), ona poželjno sadrži smešu od najmanje jednog emulgatora sa masti ili uljem ili i mast i ulje. Poželjno, hidrofilni emulgator je uključen zajedno sa lipofilnim emulgatorom koji deluje kao stabilizator. Takođe je poželjno uključiti i ulje i mast. Zajedno, emulgator(i) sa ili bez stabilizatora čine takozvani emulgujući vosak, a vosak zajedno sa uljem i masti čini takozvanu emulgujuću bazu za mast koja formira uljastu dispergovanu fazu kreme.

[0082] Emulgatori i stabilizatori emulzije pogodni za upotrebu u formulaciji prema ovom pronalasku obuhvataju Tween®60, Span® 80, cetostearil alkohol, benzil alkohol, miristil alkohol, gliceril mono-stearat i natrijum lauril sulfat.

[0083] Izbor pogodnih ulja ili masti za formulaciju je zasnovan na postizanju željenih kozmetičkih svojstava. Krema poželjno treba da bude nemasna, da ne ostavlja fleke, lako se pere i ima pogodnu konzistenciju kako bi se izbeglo curenje iz tuba ili drugih kontejnera. Mogu se koristiti jedno- ili dvobazni alkil estri sa ravnim ili razgranatim lancem kao što su di-izoadipat, izocetil stearat, propilen glikol diestar kokosovih masnih kiselina, izopropil miristat, decil oleat, izopropil palmitat, butil stearat, 2-etilheksil palmitat ili mešavina estara sa razgranatim lancem poznata kao Crodamol CAP, pri čemu su poželjni estri poslednja tri. Oni se mogu koristiti pojedinačno ili u kombinaciji u zavisnosti od potrebnih osobina. Alternativno, koriste se lipidi sa visokom tačkom topljenja kao što su beli meki parafin i/ili tečni parafin ili druga mineralna ulja.

[0084] Farmaceutske formulacije prema predstavljenom pronalasku sadrže jedno ili više jeđinjenja iz ovog pronalaska zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata i opciono drugim terapeutskim agensima. Farmaceutske formulacije koje sadrže aktivni sastojak mogu biti u bilo kom obliku pogodnom za predviđeni način primene. Kada se koriste za oralnu primenu mogu biti pripremljene na primer tablete, pastile, lozengete, vodene ili uljane suspenzije, disperzibilni praškovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, sirupi ili eliksiri. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu biti pripremljene prema bilo kojem postupku koji je poznat u struci za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedno ili više sredstava, uključujući zaslađivače, arome, boje i konzervanse, kako bi se obezbedio ukusan preparat. Tablete sadrže aktivni sastojak u smeši sa ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijenti mogu biti, na primer, inertni diluenti, kao što su kalcijum ili natrijum karbonat, laktoza, laktoza monohidrat, kroskarmeloza natrijum, povidon, kalcijum ili natrijum fosfat: sredstva za granulaciju i dezintegraciju, kao što su kukuruzni škrob ili alginska kiselina; veziva kao što su celuloza, mikrokristalna celuloza, škrob, želatin ili akacija; i lubrikanti, kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama uključujući mikroinkapsulaciju da se odloži dezintegracija i adsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time obezbedi produženo delovanje u dužem periodu. Za odloženo oslobađanje može biti korišćen materijal kao što su npr. gliceril monostearat ili gliceril distearat, sam ili sa voskom.

[0085] Formulacije za oralnu upotrebu takođe mogu biti u obliku tvrdih želatinskih kapsula u kojima je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim diluentom, na primer kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljnim medijumom, kao što su ulje kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.

[0086] Vodene suspenzije prema ovom pronalasku sadrže aktivne materijale u smeši sa inertnim ekscipijentima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijenti uključuju agens za suspendovanje, kao što su natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropil metilceluoza, natrijum alginat, potivinilpirolidon, tragakant guma i guma akacija i sredstva za dispergovanje ili sredstva za vlaženje kao što je prirodni fosfatid (npr. lecitin), proizvod kondenzacije alkilen oksida sa masnom kiselinom (npr. polioksietilen stearat), proizvod kondenzacije etilen oksida sa alifatičnim alkoholom dugog lanca (npr. heptadekaetilenoksicetanol), proizvod kondenzacije etilen oksida sa parcijanim estrom izvedenim iz masne kiseline i heksitol anhidrida (npr. polioksietilen sorbitan monooleat). Vodena suspenzija može takođe da sadrži jedan ili više konzervansa kao što su etil ili n-propil p-hidroksi-benzoat, jedno ili više sredstava za bojenje, jednu ili više aroma i jedan ili više zaslađivača, kao što su saharoza ili saharin.

[0087] Uljne suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, kao što je ulje od kikirikija, maslinovo ulje, susamovo ulje ili kokosovo ulje, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Oralne suspenzije mogu da sadrže ugušćivače, kao što je pčelinji vosak, čvrsti parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači, kao što su oni koji su ovde navedeni, i arome mogu da se dodaju da se obezbedi ukusan oralni preparat. Ove kompozicije mogu biti konzervisane dodavanjem antioksidanta kao što je askorbinska kiselina.

[0088] Disperzibilni praškovi i granule prema ovom pronalasku pogodni za pripremanje vodene suspenzije dodavanjem vode obezbeđuju aktivni sastojak u smeši sa sredstvom za dispergovanje ili vlaženje, agensom za suspendovanje i jednim ili više konzervansa. Pogodna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i sredstva za suspendovanje su na primer ona gore opisana. Takođe mogu biti prisutna dodatni ekscipijenti, na primer zaslađivači, arome i boje.

[0089] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku takođe mogu biti u obliku emulzije ulje-u-vodi. Uljna faza može biti biljno ulje, kao što je maslinovo ulje ili ulje kikirikija, mineralno ulje, kao što je tečni parafin, ili njihov mešavina. Pogodni emulgatori uključuju prirodne gume, kao što je guma akacija i tragakant guma, prirodne fosfatide, poput sojinog lecitina, estre ili parcijalne estre izvedene iz masnih kiselina i anhidrida heksitola, kao što je sorbitan monooleat, i proizvodi kondenzacije ovih parcijalnih estara sa etilen oksidom, kao što je polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzija takođe može da sadrži zaslađivače i arome. Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima kao što su glicerol, sorbitol ili saharoza. Takve formulacije takođe mogu sadržati demulcente, konzervanse, sredstvo za poboljšanje ukusa ili sredstvo za bojenje.

[0090] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu biti u obliku sterilnog injekcionog preparata, kao što su sterilne injekcione vodene ili uljne suspenzije. Ova suspenzija može biti formulisana prema poznatoj tehnici primenom pogodnih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i suspendovanje koja su ovde navedena. Sterilni injekcioni preparat može biti i sterilan injekcioni rastvor ili suspenzija u ne-toksičnom parenteralno prihvatljivom diluentu ili rastvaraču, kao što je rastvor u 1,3-butan-điolu ili preparat pripremljen kao liofilizovani prah. Među prihvatljivim tečnim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna fiksirana ulja mogu konvencionalno biti upotrebljena kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. Za ovu svrhu se može koristiti bilo koje blago fiksirano ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, za pripremanje injekcija, takođe mogu da se koriste masne kiseline kao što je oleinska kiselina.

[0091] Količina aktivnog sastojka koji se može kombinovati sa materijalom nosača da se proizvede jedinični dozni oblik varira u zavisnosti od domaćina koji se tretira a naročito od načina primene. Na primer, formulacija sa vremenski kontrolisanim oslobađanjem namenjena za oralnu primenu na ljudima, može sadržati približno 1 do 1000 mg aktivnog materijala sjedinjenog sa odgovarajućom i pogodnom količinom nosača, koja može varirati od oko 5 do oko 95% od ukupne kompozicije (tež/tež). Farmaceutska kompozicija može biti pripremljena da pruži lako merljive količine za administraciju. Na primer, vodeni rastvor namenjen za intravensku infuziju može da sadrži od oko 3 do 500 ug aktivnog sastojka po mililitru rastvora kako bi se mogla izvršiti infuzija pogodne zapremine pri brzini od oko 30 ml/h.

[0092] Formulacije pogodne za očnu primenu obuhvataju kapi za oči u kojima je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u pogodnom nosaču, naročito u vodenom rastvaraču za aktivni sastojak. Aktivni sastojak je poželjno prisutan u takvim formulacijama u koncentraciji od 0.5 do 20%, poželjno 0.5 do 10%, a naročito oko 1.5% tež/tež.

[0093] Formulacije pogodne za topikalnu primenu u ustima obuhvataju lozenge koje sadrže aktivni sastojak u bazi prijatnog ukusa, obično saharoza i akacija ili tragakant; pastile koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj bazi kao što je želatin i gticerin, ili saharoza i akacija; i tečnosti za ispiranje usta sadrže aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču.

[0094] Formulacije za rektalnu primenu mogu biti predstavljene kao supozitorije sa pogodnom bazom koja sadrži na primer kakao puter ili salicilat.

[0095] Formulacije pogodne za intrapulmonalnu ili nazalnu primenu imaju veličinu čestica na primer u opsegu od 0.1 do 500 pm (uključujući veličine čestica u opsegu između 0.1 i 500 pm u inkrementima od npr. 0.5 pm. 1 pm, 30 pm, 35Mm itd), koje se primenjuju brzom inhalacijom preko nazalnog prolaza ili putem inhalacije kroz usta tako da se dosegnu avleolame kese. Pogodne formulacije obuhvataju vodene ili uljne rastvore aktivnog sastojka. Formulacije pogodne za administraciju u obliku aerosola ili suvog praška mogu biti pripremljene prema uobičajenim postupcima i mogu biti isporučene sa drugim terapeutskim agensima kao što su jeđinjenja ranije korišćena u iečenju ili profilaksi infekcija kako je ovde opisano.

[0096] Formulacije pogodne za vaginalnu primenu mogu biti predstavljene kao ulošci, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprej formulacije koje pored aktivnog sastojka sadrže takve nosače koji su u struci poznati kao odgovarajući.

[0097] Formulacije pogodne za parenteralnu primenu obuhvataju vodene i ne-vodene sterilne injekcione rastvore koji mogu da sadrže antioksidante, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koje dne formulaciju izotoničnom sa krvlju primaoca; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije koje mogu sadržati sredstva za suspendovanje izgušnjavanje.

[0098] Formulacije su predstavljene u kontejnerima za jediničnu dozu ili za višestruke doze, na primer zatvorenim ampulama i bočicama, i mogu biti čuvane u liofilizovanom stanju koje zahteva dodavanje samo sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekciju, neposredno pre upotrebe. Nepripremljeni rastvori i suspenzije za injekcije se pripremaju od sterilnih praškova, granula i tableta prethodno opisane vrste. Poželjne formulacije jediničnih doza su one koje sadrže dnevnu dozu ili jedinicu dnevne subdoze, kako je ranije rečeno, ili njihov odgovarajući deo, aktivnog sastojka.

[0099] Podrazumeva se da pored sastojaka predviđenih ovim pronalaskom formulacije iz ovog pronalaska mogu uključivati druga sredstva uobičajena u struci imajući u vidu tip formulacije o kojoj je reč, na primer one pogodne za oralnu primenu mogu uključivati sredstva za popravljanje ukusa.

[0100] Pronalazak dalje obezbeđuje veterinarske kompozicije koje sadrže najmanje jedan aktivni sastojak, npr. jedinjenje iz predmetnog pronalaska zajedno sa veterinarskim nosačem.

[0101] Veterinarski nosači su materijali korisni za svrhu administriranja smeše i mogu biti čvrsti, tečni ili gasoviti materijali koji su inače inertni ili prihvatljivi u veterinarskoj struci i kompatibilni sa aktivnim sastojkom. Ove veterinarske smeše mogu da se primenjuju oralno, parenteralno ili bilo kojim drugim poželjnim putem.

[0102] Jeđinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe biti formulisana tako da obezbede kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka da se omogući manje učestalo doziranje ili poboljša farmakokinetički profil ili toksični profil aktivnog sastojka. Prema tome, pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije koje sadrže jedno ili više jeđinjenja iz ovog pronalaska formulisanih za produženo ili kontrolisano oslobađanje.

[0103] Efikasna doza aktivnog sastojka zavisi od prirode stanja koje se tretira, toksičnosti, od toga da li se jedinjenje koristi profilaktički (niže doze) ili protiv aktivne bolesti ili stanja, načina dostavljanja, farmaceutske formulacije i odrediće je kliničar korišćenjem uobičajenih studija eskalacije doze. Može se očekivati da efektivna doza bude od oko 0.0001 do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno Obično od oko 0.01 do oko 10 mg/kg telesne težine dnevno. Još češće od oko 0.01 do oko 5 mg/kg telesne težine dnevno. Još češće od oko 0.05 do oko 0.5 mg/kg telesne težine na dan. Na primer, dnevna doza za odraslog čoveka od oko 70 kg telesne težine biće u opsegu od 1 mg do 1000 mg, ili između 5 mg i 500 mg, i može biti u obliku pojedinačne doze ili višestrukih doza.

[0104] U još jednoj realizaciji, ova prijava opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili estre i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.

[0105] U još jednoj realizaciji, ova prijava opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili estre, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapijskim sredstvom i farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.

[0106] Prema predmetnom pronalasku, terapeutski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može da bude bilo koje sredstvo koje ima terapeutsko delovanje kada se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. Na primer, terapeutski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može da bude bilo koje sredstvo koje je dostupno oksidativnom metabolizmu sa citohrom P450 enzimima, posebno citohrom P450 monooksigenazama, npr. 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7 itd.

[0107] U drugom primeru, terapeutski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može biti bilo antiviralno sredstvo, npr. anti-HIV, anti-HCV itd., anti-bakterijski agens, antimikotik, imuno-modulator, npr. imunosupresant, antineoplastični agens, hemoterapeutski agens, agensi korisni za lečenje kardiovaskularnih stanja, neuroloških oboljenja, itd. [01 OS] U sledećem primeru, terapeutski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može da bude bilo koji inhibitor protonske pumpe, antiepileptici, NSAIL, oralni hipoglikemijski agens, angiotenzin II, sulfoniluree, beta blokator, antidepresiv, antipsihotici ili anestetici, ili njihova kombinacija.

[0109] U sledećem primeru, terapeutski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može biti bilo koji od: 1) makrolidni antibiotici, npr. klaritromicin, eritromicin, telitromicin, 2) anti-aritmici, npr. hinidin=>3-OH, 3) benzodiazepini, npr. alprazolam, diazepam=>30H, midazolam, triazolam, 4) imunomodulatori, npr. ciklosporin, takrolimus (FK506), 5) HIV antivirali, npr. indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, 6) prokinetik, npr. cisaprid, 7) antihistaminike, npr. astemizol, hlorfeniramin, terfenidin. 8) blokatore kalcijumovih kanala, npr. amlodipin, diltiazem, felodipin, lerkanidipin, nifedipin, nizoldipin, nitrendipin, verapamil, 9) inhibitori HMG CoA reduktaze, npr. atorvastatin, cerivastatin, lovastatin, simvastatin, ili 10) steroid 6beta-OH, npr estradiol, hidrokortizon, progesteron, testosteron.

[0110] U još jednom primeru. terapeutski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može biti bilo alfentanil, aprepitant, aripiprazol, buspiron, kafergot, kofein, TMU, cilostazol, kokain, kodein N-demetilacija, dapson, dekstrometorfan, docetaksel, domperidon, eplerenon, fentanil, finasterid, glivec, haloperidol, irinotekan, LAAM, lidokain, metadon, nateglinid, ondansetron, pimozid, propranolol, kvetiapin, kinin, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoksifen, taksol, terfenadin, trazodon, vinkristin, zaleplon ili zolpidem ili njihovu kombinaciju.

[0111] U jednoj realizaciji, ova prijava opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili estre, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim agensom izabranim iz grupe koju čine jeđinjenja koja inhibiraju HIV proteaze, nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, nenukleozidni inhibitori HCV, inhibitori CCR5 i njihove kombinacije i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.

[0112] U sledećoj realizaciji, predstavljena prijava obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili estre, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim agensom izabranim iz grupe koju čine amprenavir, atazanavir, fozamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, brekanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, kapravirin, emivirin, delavirdin, efavirenc, nevirapin, {+) kalanolid A. etravirin, GVV5634, DPC-083, DPC961 , DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpiviren), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudin, emtricitabin, didanozin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV210, Racivir (±-FTC), D-d4FC, fosfazid, fozivudin tidokil, apricitibin AVKS754, amdoksovir, KP-1461, i fosalvudin tidoksil (ranije HDP 99.0003), tenofovir dizoproksil fumarat, adefovir dipivoksil, GS-9131, kurkumin, derivati kurkumina, cihorinska kiselina, derivati cihorinske kiseline, 3,5-dikafeoilhininska kiselina, derivati 3,5-dikafeoilhininske kiseline, aurintrikarboksilna kiselina, derivati aurintrikarboksilne kiseline, fenetil estar kafeinske kiseline, derivati fenetil estra kafeinske kiseline, tirfostin, derivati tirfostina, kvercetin, derivati kvercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA011, enfuvirtid, sifuvirtid, FB006M, TRI-1144, AMD-070, SP01A, BMS-488043, BlockAide/CR immunitin, derivati benzimidazola, derivati benzo-1,2,4-tiadiazina, derivati fenilalanina, aplaviro, vikrivirok i maravirok, ciklosporin, FK-506, rapamicin, taksol, taksoter, klaritromicin, A-77003, A-80987, MK-639, sakvinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XlvM50, BILA 2011 BS , BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186.318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,Ndimetilglicil-N-(2-hidroksi-3-(((4-metoksifenil) sulfonil) (2-metilpropil)amino)-1-(fenilmetil) propil)-3-metil-L-valinamid), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 i U-103017 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.

[0113] U još jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, i/ili estar, u kombinaciji sa dva ili tri dodatna terapeutska agensa. Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat i/ili estar, se kombinuje sa dva ili tri dodatna terapeutska agensa odabrana iz klase inhibitora HIV proteaza, nenukleozidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze, nukleozidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze, nukleotidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze i inhibitore HIV integraze. Dva ili tri dodatna terapeutska sredstva mogu biti različiti terapeutski agensi odabrani iz iste klase terapeutskih agenasa, ili mogu biti izabrani iz različitih klasa terapeutskih agenasa. Jeđinjenja iz ovog pronalaska u takvim temernim ili kvaternernim kombinacijama mogu uključivati bilo koje od jeđinjenja Formule I koja su ovde opisana, na primer jeđinjenja Formule IIA-D ili Formule IV. U posebnoj realizaciji, farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku sadrže jedinjenje Formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, i/ili estar, u kombinaciji sa dva ili tri dodatna terapeutska agensa odabrana iz klasa inhibitora HIV proteaza, nenukleozidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze, nukleozidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze, HIV nukleotidne inhibitore reverzne transkriptaze i inhibitore HIV integraze. U još konkretnijoj realizaciji, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska sadrži Primer P, S ili X, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/ili estar. u kombinaciji sa dva ili tri dodatna terapeutska agensa odabrana iz klasa inhibitora HIV proteaza, nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleotidnih inhibitora reverzne HIV transkriptaze i inhibitora HIV integraze. Na primer, takve kombinacije mogu da sadrže Primer P, S ili X ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/ili estar u kombinaciji sa dva ili tri dodatna terapeutska agensa izabrana iz grupe koju čine tenofovir dizoproksil fumarat, GS-9131, emtricitabin, elvitegravir, efavirenz, atazanavir, darunavir, raltegravir i rilpivirin (ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili estre).

[0114] Specifične realizacije ternernih kombinacija obuhvataju, na primer, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/rilpivirin, Primer P/GS-9131/ emtricitabin, Primer P/GS-9131/elvitegravir, Primer P/GS9131 /efavirenz, Primer P/GS-9131/ atazanavir, Primer P/GS-9131/darunavir, Primer P/GS-9131/raltegravir, Primer P/GS-9131/rilpivirin, Primer P/emtricitabin/elvitegravir, Primer P/emtricitabin/efavirenz, Primer P/emtricitabin/atazanavir, Primer P/emtricitabin/darunavir, Primer P/emtricitabin/raltegravir, Primer P/emtricitabin/rilpivirin, Primer P/elvitegravir/efavirenz, Primer P/elvitegravir/atazanavir, Primer P/elvitegravir/darunavir, Primer P/elvitegravir/raltegravir, Primer P/elvitegravir/rilpivirin, Primer P/efavirenz/atazanavir, Primer P/efavirenz/darunavir, Primer P/efavirenz/raltegravir, Primer P/efavirenz/rilpivirin, Primer P/ atazanavir/darunavir, Primer P/atazanavir/raltegravir, Primer P/atazanavir/rilpivirin, Primer P/ darunavir/raltegravir, Primer P/darunavir/rilpivirin, Primer P/raltegravir/rilpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/irlpivirin, Primer S/GS-9131/ emtricitabin, Primer S/GS-9131/elvitegravir, Primer S/GS-9131/efavirenz, Primer S/GS-9131/ atazanavir, PrimerSIGS-9131/darunavir, Primer S/GS-9131/raltegravir, Primer S/GS-9131/rilpivirin, Primer S/emtricitabin /elvitegravir, Primer S/emtricitabin/efavirenz, Primer S/emtricitabin/atazanavir, Primer S/emtricitabin/darunavir, Primer S/emtricitabin/raltegravir, Primer S/emtricitabin/rilpivirin, Primer S/elvitegravir/efavirenz, Primer S/elvitegravir/atazanavir, Primer S/elvitegravir/darunavir, Primer S/elvitegravir/raltegravir, Primer S/elvitegravir/rilpivirin, Primer S/efavirenz/atazanavir, Primer S/efavirenz/darunavir, Primer S/efavirenz/raltegravir, Primer S/efavirenz/rilpivirin, Primer SI atazanavir/darunavir, Primer S/atazanavir/raltegravir, Primer S/atazanavir/rilpivirin. PrimerSIdarunavir/raltegravir. Primer S/darunavir/rilpivirin, Primer S/raltegravir/rilpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin, Primer X/ tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir, Primer Menofovir dizoproksil fumarat/raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/rilpivirin, Primer X/GS-9131/emtricitabin, Primer X/GS9131/elvitegravir, Primer X/GS-9l31/efavirenz, Primer X/GS-9131/atazanavir, Primer X/GS-9131/darunavir, Primer X/GS-9131/raltegravir, Primer X/GS-9131/ rilpivirin, Primer X/emtricitabin/elvitegravir, Primer X/emtricitabin/efavirenz, Primer X/emtricitabin/ atazanavir, Primer X/emtricitabin/ darunavir, Primer X/emtricitabin/raltegravir, Primer X/emtricitabin/ rilpivirin, Primer X/elvitegravir/ efavirenz, Primer X/elvitegravir/atazanavir, Primer X/elvitegravir/ darunavir, Primer X/elvitegravir/raltegravir, Primer X/elvitegravir/rilpivirin, Primer X/efavirenz/ atazanavir, Primer X/efavirenz/darunavir, Primer X/efavirenz/raltegravir, Primer X/efavirenz/ rilpivirin, Primer X/atazanavir/darunavir, Primer X/atazanavir/raltegravir, Primer X/atazanavir/ rilpivirin, Primer X/darunavir/raltegravir, Primer X/darunavir/rilpivirin t Primer X/raltegravir/ rilpivirin (uključujući farmaceutski prihvatljive soli, solvate, i/ili estre bilo kojeg od gore navedenog).

[0115] Specifične realizacije kvaternamih kombinacija obuhvataju, na primer, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/emtricitabin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/ elvitegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/efavirenz, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/atazanavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/darunavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131 /raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/ GS- 9131/ rilpivirin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/elvitegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/efavirenz, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/ atazanavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/darunavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/ rilpivirin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/efavirenz, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/atazanavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/darunavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/ elvitegravir/rilpivirin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/atazanavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/darunavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/rilpivirin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/ atazanavir/darunavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/rilpivirin, Primer P/ tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/ darunavir/ rilpivirin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/ raltegravir/rilpivirin, Primer P/GS-9131/emtricitabin/elvitegravir, Primer P/GS-9131/emtricitabin/ efavirenz, Primer P/GS-9131/emtricitabin/ atazanavir, Primer P/GS 9131/emtricitabin/darunavir, Primer P/GS-9131/emtricitabin/raltegravir, Primer P/GS-91 31/emtricitabin/rilpivirin, primer P/GS-9131/ elvitegravir/efavirenz, primer P/GS-9131/elvitegravir/atazanavir, primer P/GS-9131/elvitegravir/ darunavir, Primer P/GS-9131/ elvitegravir/raltegravir, primer P/GS-9131/elvitegravir/rilpivirin, Primer P/GS-9131/efavirenz/atazanavir, Primer P/GS-9131/efavirenz/darunavir, Primer P/GS-9131/efavirenz/ raltegravir, PrimerPlGS-9131/efavirenz/rilpivirin, Primer P/GS-9131/atazanavir/darunavir, Primer P/ GS-9131/atazanavir/raltegravir, Primer P/GS-9131/atazanavir/rilpivirin, Primer P/GS-9131/darunavir/ raltegravir, Primer P/GS9131/darunavir/rilpivirin, Primer P/GS-9131/raltegravir/rilpivirin, Primer P/emtricitabin/elvitegravir/efavirenz, Primer P/emtricitabin/elvitegravir/atazanavir, Primer P/ emtricitabin/elvitegravir/darunavir, Primer P/emtricitabin/elvitegravir/raltegravir, Primer P/ emtricitabin/elvitegravir/rilpivirin, Primer P/emtricitabin/efavirenz/atazanavir, Primer P/emtricitabin/ efavirenz/darunavir, Primer P/emtricitabin/efavirenz/raltegravir, Primer P/emtricitabin/efavirenz/ rilpivirin, Primer P/emtricitabin/atazanavir/darunavir, Primer P/emtricitabin/atazanavir/raltegravir, Primer P/emtricitabin/atazanavir/rilpivirin, Primer P/emtricitabin/darunavir/raltegravir, Primer P/ emtricitabin/darunavir/rilpivirin, Primer P/emtricitabin/raltegravir/rilpivirin, Primer P/elvitegravir/ efavirenz/atazanavir, Primer P/elvitegravir/efavirenz/darunavir, Primer P/elvitegravir'efavirenz/ raltegravir, Primer P/elvitegravir/efavirenz/rilpivirin, Primer P/elvitegravir/atazanavir /darunavir, Primer P/elvitegravir/atazanavir/raltegravir, Primer P/elvitegravir/atazanavir/rilpivirin, Primer Pl elvitegravir/darunavir/raltegravir, Primer P/elvitegravir/darunavir/rilpivirin, Primer P/elvitegravir/ raltegravir/rilpivirin, Primer P/efavirenz/atazanavir/darunavir, Primer P/efavirenz/atazanavir/ raltegravir, Primer P/efavirenz/atazanavir/ rilpivirin, Primer P/efavirenz/darunavir/raltegravir, PrimerPlefavirenz/darunavir/rilpivirin, Primer P/efavirenz/raltegravir/rilpivirin, Primer P/atazanavir/darunavir/ raltegravir, Primer P/atazanavir/darunavir/rilpivirin, Primer P/darunavir/raltegravir/ rilpivirin , Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/emtricitabin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ GS9131/elvitegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/efavirenz, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/atazanavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131 /darunavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/rilpivirin. Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/elvitegravir, Primer SI tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/efavirenz, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ emtricitabin/atazanavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/darunavir, PrimerSItenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ emtricitabin/rilpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/efavirenz, PrimerSItenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/atazanavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ elvitegravir/darunavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/raltegravir, PrimerSItenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/rilpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/ atazanavir. Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/darunavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/rilpivirin, Primer S/ tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/darunavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ atazanavir/ raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/rilpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir/raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir/rilpivirin, PrimerSItenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir/rilpivirin, Primer S/GS-9131/emtricitabin/eivitegravir, primer S/GS-9131/emtricitabin/ efavirenz, primer S/GS-9131/emtricitabin/atazanavir, primer S/GS-9131/ emtricitabin/darunavir, primer S/GS-9131/emtricitabin/raltegravir, primer S/GS-9131/emtricitabin/ rilpivirin, Primer S/GS-9131/elvitegravir/efavirenz, Primer S/GS9131/elvitegravir/ atazanavir, Primer S/GS-9131/elvitegravir/darunavir, Primer S/GS-9131/elvitegravir/raltegravir, Primer S/GS-9131/elvitegravir/rilpivirin, Primer S/GS-9131/efavirenz/atazanavir, Primer S/GS-9131/efavirenz/ darunavir, Primer S/GS-9131/efavirenz/ raltegravir, Primer S/GS-9131/efavirenz/ rilpivirin, PrimerSIGS9131/atazanavir/darunavir, Primer S/GS-9131/atazanavir/raItegravir, Primer S/GS-9131/atazanavir/ rilpivirin, Primer S/GS-9131/darunavir/raltegravir, Primer S/GS-9131/darunavir/rilpivirin, PrimerSIGS-9131/raltegravir/rilpivirin, Primer S/emtricitabin/elvitegravir/efavirenz, Primer S/emtricitabin/ elvitegravir/atazanavir, Primer S/emtricitabin/elvitegravir/darunavir, Primer S/emtricitabin/ elvitegravir/raltegravir, Primer S/erntricitab i n/el viteg ravi r/rit pivi r i n. Primer S/emtricitabin/efavirenz/ atazanavir, Primer S/emtricitabin/efavirenz/darunavir, Primer S/emtricitabin/efavirenz/raltegravir, Primer S/emtricitabin/efavirenz/rilpivirin, Primer S/emtricitabin/atazanavir/darunavir, PrimerSIemtricitabin/atazanavir/raltegravir, Primer S/emtricitabin/atazanavir/rilpivirin, Primer S/emtricitabin/ darunavir/raltegravir, Primer S/emtricitabin/darunavir/rilpivirin, Primer S/emtricitabin/raltegravir/ rilpivirin, Primer S/elvitegravir/efavirenz/atazanavir, Primer S/elvitegravir/efavirenz/ darunavir, Primer S/elvitegravir/efavirenz/raltegravir, Primer S/elvitegravir/efavirenz/rilpivirin, Primer S/elvitegravir/ atazanavir/darunavir, Primer S/elvitegravir/atazanavir/raltegravir, Primer S/elvitegravir/ atazanavir/ rilpivirin, Primer S/elvitegravir/darunavir/raltegravir, Primer S/elvitegravir/darunavir/ rilpivirin, Primer S/elvitegravir/raltegravir/rilpivirin, Primer S/efavirenz/atazanavir/darunavir, PrimerSIefavirenz/ atazanavir/raltegravir, Primer S/efavirenz/atazanavir/rilpivirin, Primer S/efavirenz/ darunavir/ raltegravir, Primer S/efavirenz/daainavir/rilpivirin, Primer S/efavirenz/raltegravir/rilpivirin, Primer S/atazanavir/darunavir/raltegravir, Primer S/atazanavir/darunavir/rilpivirin, Primer S/darunavir/ raltegravir/rilpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/ GS-9131/emtircitabin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/GS9131 /elvitegravir, PrimerXItenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131 /efavirenz, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/ atazanavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/darunavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/raltegravir, Primer X/ tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/rilpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/ elvitegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/efavirenz, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/atazanavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/ darunavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/rilpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/ efavirenz, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/atazanavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/darunavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/ raltegravir, Primer Menofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/rilpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/atazanavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/darunavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/ efavirenz/raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/rilpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/darunavir, PrimerX/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/ raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/ atazanavir/rilpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir/raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir/rilpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir/rilpivirin, Primer X/GS-9131/emtricitabin/elvitegravir, Primer X/GS-9131/emtricitabin/efavirenz, Primer X/GS-9131/emtricitabin/atazanavir, Primer X/GS-9131/emtricitabin/darunavir, Primer X/GS-9131/ emtricitabin/raltegravir, Primer X/GS-9131/emtricitabin/rilpivirin, Primer X/GS-9131/elvitegravir/ efavirenz, Primer X/GS9131/elvitegravir/atazanavir, Primer X/GS-9131/elvitegravir/darunavir, Primer X/GS-9131/elvitegravir/raltegravir, Primer X/GS-9131/elvitegravir/rilpivirin, Primer X/GS-9131/ efavirenz/atazanavir, Primer X/GS-9131/efavirenz/darunavir, Primer X/GS-9131 /efavirenz/ raltegravir, Primer X/GS-9131/efavirenz/rilpivirin, Primer X/GS9131/atazanavir/darunavir, Primer X/GS-9131/ atazanavir/raltegravir, Primer X/GS-9131/atazanavir/rilpivirin, Primer X/GS-9131/darunavir/ raltegravir, Primer X/GS-9131/darunavir/rilpivirin, Primer X/GS-9131/raltegravir/rilpivirin, PrimerXIemtricitabin/elvitegravtr/efavirenz, Primer X/emtricitabin/etvitegravir/atazanavir, PrimerX/emtricitabin/elvitegravir/darunavir, Primer X/emtricitabin/elvitegravir/raltegravir, PrimerXIemtricitabin/elvitegravir/rilpivirin, Primer X/emtricitabin/efavirenz/atazanavir, Primer X/emtricitabin/ efavirenz/darunavir, Primer X/emtricitabin/efavirenz/raltegravir, Primer X/emtricitabin/efavirenz/ rilpivirin, Primer X/emtricitabin/atazanavir/darunavir, Primer X/emtricitabin/atazanavir/raltegravir, Primer X/emtricitabin/atazanavir/rilpivirin, Primer X/emtricitabin/darunavir/raltegravir, PrimerXIemtricitabin/darunavir/rilpivirin, Primer X/emtricitabin/raltegravir/rilpivirin, Primer X/elvitegravir/ efavirenz/atazanavir, Primer X/elvitegravir/efavirenz/darunavir, Primer X/elvitegravir/efavirenz/ raltegravir, Primer X/elvitegravir/efavirenz/rilpivirin, Primer X/elvitegravir/atazanavir/darunavir, Primer X/elvitegravir/atazanavir/raltegravir, Primer X/elvitegravir/ atazanavir/rilpivirin, PrimerXIelvitegravir/darunavir/raltegravir, Primer X/e!vitegravir/darunavir/rilpivirin. Primer X/elvitegravir/ raltegravir/rilpivirin, Primer X/efavirenz/atazanavir/darunavir, Primer X/efavirenz/ataza navir/ raltegravir. Primer X/efavirenz/atazanavir/rilpivirin, PrimerXIefavirenz/darunavir/raltegravir, Primer X/efavirenz/darunavir/rilpivirin, Primer X/efavirenz/raltegravir/rilpivirin, Primer X/atazanavir/ darunavir/raltegravir, Primer X/atazanavir/darunavir/rilpivirin i Primer X/darunavir/raltegravir/ rilpivirin (uključujući farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili estre bilo čega gore navedenog).

[0116] U još jednoj realizaciji, predmetna prijava obezbeđuje kombinaciju farmaceutskih agensa koji sadrže: a) Prvu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili estar; i b) Drugu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens izabran iz grupe koju čine jeđinjenja koja inhibiraju HIV proteaze, nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni

inhibitori HIV reverzne transkriptaze, HIV nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, inhibitori gp41, inhibitori CXCR4, inhibitori gp120. inhibitori CCR5, interferoni, analozi ribavirina, inhibitori NS3 proteaze, inhibitori alpha-glukozidaze 1, hepatoprotektanti, nenukleozidni inhibitori HCV, i drugi lekovi zalečenje

HCV, i njihove kombinacije.

Putevi administracije

[0117] Jedno ili više jeđinjenja iz pronalaska (ovde označena kao aktivni sastojci) se administriraju bilo kojim putem odgovarajućim za stanje koje se tretira. Pogodni načini su oralno, rektalno, nazalno, topikalno (uključujući bukalno i sublingvalno), vaginalno i parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno, intravenozno, intradermalno, intratekalno i epiduralno), i slično. Razume se da poželjan put može varirati npr. sa stanjem primaoca. Prednost jeđinjenja iz ovog pronalaska je da su oralno bioraspoloživa i mogu se dozirati oralno.

Kombinovana terapija

[0118] U jednoj realizaciji, jeđinjenja iz predstavljenog pronalaska se mogu koristiti samostalno, npr. za inhibiranje citohrom P450 monooksigenaza. U sledećoj realizaciji, jeđinjenja iz ovog pronalaska se koriste u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima ili terapeutskim agensima. Poželjno, drugi aktivni terapeutski sastojci ili agensi se metabolišu ili su dostupni u oksidativnom metabolizmu citohrom P450 enzima, npr. enzima monooksigenaze kao što su 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7, itd.

[0119] Kombinacije jeđinjenja iz predmetnog pronalaska se obično biraju na osnovu stanja koje se leći, unakrsne reaktivnosti sastojaka i farmakoloških osobina kombinacije. Na primer, kada se leči infekcija (npr. HIV ili HCV), kompozicije prema ovom pronalasku se kombinuju sa anti-infektivnim agensima (kao oni ovde opisani).

[0120] U jednoj realizaciji, neograničavajući primeri pogodnih kombinacija obuhvataju kombinacije jednog ili više jeđinjenja iz ovog pronalaska sa jednim ili više anti-viralnih agenasa, npr. anti-HIV, anti-HCV, itd., anti-bakterijskim agensima, antimikoticima, imuno-modulatorima, npr. imuno-supresanti, anti-neoplastični agensi, hemoterapeutski agensi, agensi za tretiranje kardiovaskularnih stanja, neuroloških stanja, itd.

[0121] U narednoj realizaciji, neograničavajući primeri pogodnih kombinacija obuhvataju kombinacije jednog ili više jeđinjenja iz ovog pronalaska sa jednim ili više od sledećeg: inhibitori protonske pumpe, antiepileptici, NSAIL, oralni hipoglikemici, angiotenzin II, sulfoniluree, beta blokatori, antidepresivi, antipsihotici ili anestetici ili njihove kombinacije.

[0122] U još jednoj realizaciji, neograničavajući primeri pogodnih kombinacija obuhvataju kombinacije jednog ili više jeđinjenja iz predmetnog pronalaska sa jednim ili više od sledećeg: 1) makrolidni antibiotici, npr. klaritromicin, eritromicin, telitromicin, 2) anti-aritmici, npr. hinidin=>3-OH, 3) benzodiazepini, npr. alprazolam, diazepam=>30H, midazolam, triazolam, 4) imuno-modulatori. npr. ciklosporin, takrolimus (FK506), 5) HIV antivirali, npr. indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, 6) prokinetici, npr. cisaprid, 7) antihistaminici, npr. astemizol, hlorfeniramin, terfenidin, 8) blokatori kalcijumovih kanala, npr. amlodipin, diltiazem, felodipin, lerkanidipin, nifedipin, nizoldipin, nitrendipin, verapamil, 9) inhibitori HMG CoA reduktaze, npr. atorvastatin, cerivastatin, lovastatin, simvastatin, ili 10) steroid 6beta-OH, npr. estradiol, hidrokortizon, progesteron, testosteron.

[0123] U sledećoj realizaciji, neograničavajući primeri pogodnih kombinacija obuhvataju kombinacije jednog ili više jeđinjenja iz ovog pronalaska sa jednim ili više jeđinjenja izabranih iz sledeće grupe: alfentanil, aprepitant, aripiprazol, buspiron, kafergot, kofein=>TMU, cilostazol, kokain, kodein N-demetilacija, dapson, dekstrometorfan, docetaksel, domperidon, eplerenon, fentanil, finasterid, glivec, haloperidol, irinotekan, LAAM, lidokain, metadon, nateglinid, odanestron, pimozid, propranolol, kvetiapin, kinin, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoksifen, taksol, terfenađin, trazodon, vinkristin, zaleplon i zolpidem ili njihova kombinacija.

[0124] U još jednoj realizaciji, neograničavajući primeri pogodnih kombinacija obuhvataju kombinacije jednog ili više jeđinjenja iz ovog pronalaska sa jednim ili više jeđinjenja koja inhibiraju HIV proteaze, ne-nukleozidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, inhibitori gp41, inhibitori CXCR4. inhibitori gp120. inhibitori CCR5. i drugi lekovi za lečenje HlV-a, interferoni, ribavirin analozi, inhibitori HCV NS3 proteaze, inhibitori alfa-glukozidaze 1, hepatoprotektanti, nukleozidni ili nukleotidni inhibitori HCV, nenukleozidni inhibitori HCV, i drugi lekovi za lečenje HCV.

[0125] Preciznije, jedno ili više jeđinjenja iz ovog pronalaska se mogu kombinovati sa jednim ili više jeđinjenja izabranih iz grupe koju čine 1) amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17. GS-8374, PPL-100, DG35 i AG 1859. 2) nenukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, npr. kapravirin, emivirin, delavirdin, efavirenc, nevirapin, (+) kalanolid A, etravirin, GV5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 i TMC-120, TMC-278 (rilpiviren), efavirenc. BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 i RDEA806, 3) nukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, na primer, zidovudin, emtricitabin, didanozin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, racivir (6-FTC), D-d4FC, emtricitabin, fosfazid, fozivudin tidoksil, apricitibin (AVX754), GS7340, KP-1461 i fosalvudin tidoksil (ranije HDP 99.0003), 4) nukleotidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, na primer. tenofovir dizoproksil fumarat i adefovir dipivoksil, 5) inhibitor HIV integraze, npr. kurkumin, derivati kurkumina, cihorinska kiselina, derivati cihorinske kiseline, 3,5-dikafeoilhininska kiselina, derivati 3,5-đikafeoilhininske kiseline, aurintrikarboksilna kiselina, derivati aurintrikarboksilne kiseline, fenetil estar kafeinske kiseline, derivati fenetil estra kafeinske kiseline, tirfostin, derivati tirfostina, kvercetin, derivati kvercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L870812, i L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, i BA011, 6) gp41 inhibitor npr. enfuvirtid, sifuvirtid, FB006M i TRI-1144, 7) a CXCR4 inhibitor, npr AMD-070, 8) inhibitor ulaza, npr. SP01A, 9) inhibitor gp120, npr. BMS-488043 ili BlockAide/CR, 10) inhibitor G6PD i NADH oksidaze, npr. immunitin, 11) inhibitor CCR5, na primer, aplaviro, vikrivirok, maravirok, PRO-140, INCB15050, PF232798 (Pfizer) i CCR5mAb004, 12) drugi lekovi za lečenje HlV-a, na primer, BAS-100 SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1 PA-457 (bevirimat)), ampligen, HRG214, Citolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-1798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, i PA-1050040 (PA040), 13) interferon, npr. pegilovani rIFN-alfa 2b, pegilovani rlFN-alfa 2a, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, konsenzus IFN alfa (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, MFN-beta, infergen+actimmune, IFN-omega sa DUROS-om, albuferon, lokteron, Albuferon, Rebif, Oralni interferon alfa, IFNalfa-2b XL AVI 005. PEG Infergen, i Pegilovani IFN-beta, 14) i ribavirin analogni, na primer, Rebetol, kopegus, viramidin (taribavirin), 15) inhibitor NS5b polimeraze, npr. NM283, valopicitabin, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV 796, BILB 1941, XTL-2125 MK-0608 NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF- 868554 i GSK625433, 16) inhibitor NS3 proteaze, npr. SCH-503034 (SCH-7), WKS-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, i ITMN-191, 17) inhibitor alfa-glukozidaze 1, npr MX-3253 (celgosivir), UT-231B, 18) hepatoprotektanti, npr. IDN-6556, ME 3738, LB-84451, i MitoQ 19) nenukleozidni inhibitor HCV, npr. derivati benzimidazola, derivati benzo-1,2,4-tiadiazina, derivati fenilalanina, A-831, GS-9190, i A-689; i 20) drugi lekovi za lečenje HCV, na primer, zadaksin, n'rtazoksanid (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altireks), KPE02003002, aktilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005 ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, VMV4065. Bavituksimab. Oglufanid, i VX-497 (merimepodib).

[0126] Takođe je predviđeno da jeđinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korišćena sa bilo kojim drugim aktivnim terapeutskim agensom ili sastojkom koji se značajno metaboliše pomoću enzima citohrom P450 monooksigenaza, npr. citohrom P450 monooksigenaza 3A, smanjujući tako količinu ili brzinu pri kojoj se metaboliše drugo aktivno terapeutsko sredstvo iti sastojak, pri čemu je poboljšana farmakokinetika drugog aktivnog terapeutskog agensa ili sastojka. Takva poboljšanja mogu uključivati podizanje nivoa u krvnoj plazmi drugog terapeutskog agensa ili sastojka ili održavanje efikasnijeg terapeutskog nivoa u krvnoj plazmi drugog terapeutskog aktivnog sredstva ili sastojka - u poređenju sa nivoom u krvnoj plazmi drugog terapeutskog agensa ili sastojka administriranog bez jeđinjenja iz predmetnog pronalaska.

[0127] Takođe je moguće kombinovati bilo koje jedinjenje prema ovom pronalasku sa jednim ili više drugih aktivnih terapeutskih agensa u obliku jedinične doze za simultanu ili sekvencijalnu administraciju pacijentu. Kombinovana terapija se može ordinirati kao simultana ili kao sekvencijaina. Kada se primenjuje sekvencijalno, kombinacija se može davati u dva ili više navrata.

[0128] Koadministracija jeđinjenja iz pronalaska sa jednim ili više drugih aktivnih terapeutskih agensa generalno se odnosi na simultanu ili sekvencijalnu primenu jeđinjenja iz ovoga pronalaska sa jednim ili više drugih aktivnih terapeutskih agenasa, tako da su terapeutski efikasne količine jeđinjenja iz pronalaska i jedan ili više drugih aktivnih terapeutskih agenasa prisutne u telu pacijenta.

[0129] Koadministracija obuhvata primenu jediničnih doza jeđinjenja iz ovog pronalaska pre ili posle primene jediničnih doza jednog ili više drugih aktivnih terapeutskih agensa, na primer, primena jeđinjenja iz pronalaska nekoliko sekundi, minuta ili sati od administracije jednog ili više drugih aktivnih terapeutskih agensa. Na primer, prvo može biti primenjena jedinična doza jeđinjenja iz ovog pronalaska, a zatim nakon nekoliko sekundi ili minuta jedinična doza jednog ili više drugih aktivnih terapeutskih agenasa. Alternativno, prvo može biti primenjena jedinična doza jednog ili više drugih terapeutskih agensa, a zatim nakon nekoliko sekundi ili minuta jedinična doza jeđinjenja iz ovog pronalaska. U nekim slučajevima, može biti poželjno da se administrira jedinična doza jeđinjenja prema ovom pronalasku, a zatim, nakon višečasovnog perioda (npr. 1-12 sati), jedinična doza jednog ili više drugih aktivnih terapeutskih agensa. U drugim slučajevima, može biti poželjno da se administrira jedinična doza jednog ili više drugih aktivnih terapeutskih agenasa, a nakon, nakon višečasovnog perioda (npr. 1-12 sati), jedinična doza jeđinjenja iz pronalaska.

[0130] Kombinovana terapija može obezbediti "sinergiju" i "sinergistički efekat", tj. efekat postignut kada se aktivni sastojci koriste zajedno je veći od zbira efekata koji je rezultat odvojene primene ovih jeđinjenja. Sinergistički efekat se može postići kada su aktivni sastojci: (1) koformulisani i primenjeni ili isporučeni simultano u kombinovanoj formulaciji; (2) isporučeni naizmenično ili paralelno kao odvojene formulacije; ili (3) sa nekim drugim režimom. Kada se isporučuju u naizmeničnoj terapiji, sinergistički efekat se može postići kada se jeđinjenja primenjuju ili isporučuju redom, npr. u odvojenim tabletama, pilulama ili kapsulama, ili različitim injekcijama u odvojenim špricevima. Uopšteno, tokom naizmeriične terapije, efikasna doza svakog aktivnog sastojka se primenjuje sekvencijalno, odnosno serijski, dok se u kombinovanoj terapiji, efikasne doze dva ili više aktivnih sastojaka administriraju zajedno.

[0131] Opisan je postupak za poboljšanje farmakokinetike leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim lekom, terapeutski efikasne količine jeđinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra.

[0132] Opisan je postupak za poboljšanje farmakokinetike leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim lekom, terapeutski efikasne količine kombinacije koja sadrži navedeni lek i jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra.

[0133] Opisan je postupak za poboljšanje farmakokinetike leka koji metaboliše citohrom P450 monooksigenaza 3A, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim lekom, terapeutski efikasne količine jeđinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/iti estra.

[0134] Opisan je postupak za povećanje nivoa u krvnoj plazmi leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim lekom, terapeutski efikasne količine jeđinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra.

[0135] Opisan je postupak za povećanje nivoa u krvnoj plazmi leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim lekom, terapeutski efikasne količine kombinacije koja sadrži pomenuti lek i jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/ili estar.

[0136] Opisan je postupak za povećanje nivoa u krvnoj plazmi leka koji metaboliše citohrom P450 monooksigenaza 3A, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim lekom, terapeutski efikasne količine jeđinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra.

[0137] Opisan je postupak za povećanje nivoa u krvnoj plazmi leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim lekom, terapeutski efikasne količine jeđinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, i pri čemu količina jeđinjenja iz ovog pronalaska koja se administrira, efikasno inhibira citohrom P450 monooksigenaze.

[0138] Opisan je postupak za inhibiranje citohrom P450 monooksigenaza kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno količine jeđinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, koja efikasno inhibira citohrom P450 monooksigenaze.

[0139] Opisan je postupak za inhibiranje citohrom P450 monooksigenaze 3A kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno količine jeđinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, koja efikasno inhibira citohrom P450 monooksigenazu 3A.

[0140] Opisan je postupak za inhibiranje citohrom P450 monooksigenaza koji uključuje dovođenje u kontakt citohrom P450 monooksigenaza sa onom količinom jeđinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, koja efikasno inhibira citohrom P450 monooksigenaze.

[0141] Opisan je postupak za inhibiranje citohrom P450 monooksigenaze 3A koji uključuje dovođenje u kontakt citohrom P450 monooksigenaze 3A sa količinom jeđinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, koja efikasno inhibira citohrom P450 monooksigenazu 3A.

[0142] Opisan je postupak za tretiranje HIV infekcije, koji uključuje primenu na pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jeđinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estar, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih iz grupe koju čine jeđinjenja koja inhibiraju HIV proteaze, nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze i inhibitori CCR5.

[0143] Opisan je postupak za lečenje HIV infekcije, koji uključuje administraciju pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jeđinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih iz grupe koju čine amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450) JE-2147 (AG1776) L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, i GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 AG 1859, kapravirin, emivirin, delavirdin, efavirenc, nevirapin, (+) kalanolid A, etravirin, GVV5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150. TMC120, TMC-278 (rilpiviren), efavirenc, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudin, emtricitabin, didanozin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabin, fosfazid, fozivudin tidokil, apricitibin (AVX754), amdoksovir, KP-1461, fosalvudin tidoksil (ranije HDP 99.0003), tenofovir dizoproksil fumarat, adefovir dipivoksil, kurkumin, derivati kurkumina, cihorinska kiselina, derivati cihorinske kiseline, 3,5-dikafeoilhininska kiselina, derivati 3,5-dikafeoilhininske kiseline, aurintrikarboksilna kiselina, derivati aurintrikarboksilne kiseline, fenetil estar kafeinske kiseline, derivati fenetil estra kafeinske kiseline, tirfostin, derivati tirfostina, kvercetin, derivati kvercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, i BA011, enfuvirtid, sifuvirtid, FB006M i TRI-1144, AMD-070, inhibitor ulaza, SP01A, BMS-488043, BlockAide/CR, inhibitor G6PD i NADH-oksidaza, immunitin, aplaviro, vikrivirok, maravirok, maravirok PRO-140, INCB15050, KC-232798 (Pfizer), CCR5mAb004, BAS-100 SPI-452, REP 9 , SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Citolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, i PA-1050040 (pA-040).

[0144] Opisan je postupak za lečenje HCV infekcije koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jeđinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih iz grupe koju čine pegilovani rIFN-alfa 2b, pegilovani rIFN-alfa 2a, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, konsenzus IFN alfa (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen+aktimun, IFN-omega sa DUROS, lokteron, albuferon, rebif, Oral interferon alfa, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-INFERGEN®, i PEG IFNbeta, Rebetol, copegus, viramidin (taribavirin) NM-283, valopicitabin, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV 796, BILB 1941, XTL-2125 MK-0608 NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554 , GSK625433, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, ITMN-191, MX-3253 (celgosivir), UT-231B. IDN-6556, ME 3738, LB-84451, MitoO, derivati benzimidazola, derivati benzo-1,2,4-tiadiazina, derivati fenilalanina, A-831, A-689, zadaksin, Nitazokanid (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, aktilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGx^10C , EMZ-702, AVI 4065, Bavituksimab, Oglufanid i VX-497 (merimepodib).

[0145] Opisana je upotreba jeđinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, i/ili estra, za dobijanje leka za inhibiciju citohrom P450 monooksigenaza kod pacijenta.

[0146] Opisana je upotreba jeđinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, za dobijanje leka za lečenje HIV infekcije.

[0147] Opisana je upotreba jeđinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, za dobijanje leka za povećanje nivoa u krvnoj plazmi leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze.

[0148] Opisana je upotreba jeđinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, za dobijanje leka za poboljšanje farmakokinetike leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze

Primeri

[0149] Primeri jeđinjenja koje ne spadaju u obim priloženih patentnih zahteva su dati samo kao informacija

Priprema Primera A

[0167]

Jedinjenje 2

[0151] U rastvor Jeđinjenja 1 (ritonavir) (1.8 g, 2.5 mrnol) u 1,2-đihloretanu (15 mL) je dodat 1,1'tiokarbonildiimidazol (890 mg, 5.0 mmol). Smeša je zagrevana na 75 "C tokom 6 časova i hlađena do 25 °C. Evaporacija pod sniženim pritiskom je dala belu čvrstu supstancu. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: EtOAc) je dalo Jedinjenje 2 (1.6 g). m/z: 831.1 (M+H)*.

Primer A

[0152] U rastvor, pod refluksom, tributil hidrida (0.78 mL, 2.9 mmol) u toluenu (130 mL) đodavan je rastvor Jeđinjenja 2 (1.6 g, 1.9 mmol) i 2,2'-azobisizobutironitril (31 mg, 0.19 mmol ) u toluenu (30 mL) tokom 30 minuta. Smeša je zagrevana na 115 °C tokom 6 časova i hlađena do 25 °C. Toluen je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: heksan/EtOAc=1/10) je dalo Primer A (560 mg), m/z: 705.2 (M+H)*. 'H-NMR (CDCIj) 5 8.79 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7.26-7.05 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.28 (1 H, m), 6.03 (1 H, m), 5.27 (1 H, m), 5.23 (2 H, s), 4.45-4.22 (2 H, m), 4.17 (1 H, m). 3.98 (1 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.91 (3 H, s), 2.67 (4 H, m), 2.36 (1 H, m), 1.6-1.2 (10 H, m), 0,85 (6 H, m).

Priprema Primera B

[0153]

Primer B

Primer B

[0154] U rastvor Jeđinjenja 1 (ritonavir) (98 mg, 0.136 mmol) u dihlorometanu (4 mL) dodat je DessMartin perjodinan (61 mg, 0.143 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 sati. Smeša je zatim raspodeljena izmedju dihlormetana i slanog rastvora, sloj dihlorometana je odvojen, osušen i uparen do suvog. Prečišćavanje na CombiFlash® (slacionarna faza: silika gel; eluent: 40-80% EtOAc/ Heksan gradijent) je dalo Primer B kao belu čvrstu supstancu. Primer B je dalje prečišćen trituractjom sa MeOH/heksan da se dobije 83 mg bele čvrste supstance. m/z: 719 (M+H)\

Priprema Primera C

[0155]

Primeri

[0149]Primeri jeđinjenja koji ne pripadaju području priloženih patentnih zahteva navedeni su isključivo u vidu referenci.

Priprema jeđinjenja iz Primera A

[0150]

Jedinjenje 2

[0151]U rastvor Jeđinjenja 1 (ritonavir) (1,8 g; 2,5 mmol) u 1,2-dihloroetanu (15 ml) dodat je 1,1-tiokarbonildiimidazol (890 mg; 5,0 mmol). Smeša je zatim grejana na 75°C tokom 6 časova, pa je ohlađena do 25°C. Uparavanjem pod sniženim pritiskom je dobijena bela čvrsta supstanca, a njenim prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: EtOAc) je dobijene Jedinjenje 2 (1,6 g). m/z: 831,1 (M+H)".

Primer A

[0152]U rastvor tributil hidrida (0,78 ml, 2,9 mmol) u toluenu (130 ml), grejan na temperaturi refluksa, dodat je tokom 30 minuta rastvor Jeđinjenja 2 (1,6 g; 1,9 mmol) i 2,2'-azobisizobutironitril (31 mg; 0,19 mmol) u toluenu (30 ml). Smeša je zatim grejana na 115°C tokom 6 časova, a potom je smeša ohlađena do 25°C. Toluen je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: heksan/EtOAc = 1/10) je obezbedilo jedinjenje iz Primera A (560 mg), m/z: 705,2 (M+H)4. 'H-NMR (CDCI3) 5 8,79 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,26-7,05 (10 H, m), 6,98 (1 H, s), 6,28 (1 H, m), 6,03 (1 H, m), 5,27 (1 H, m), 5,23 (2 H, s), 4,454,22 (2 H, m), 4,17 (1 H, m), 3,98 (1 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,91 (3 H. s), 2,67 (4 H, m), 2,36 (1 H, m), 1,6-1,2 (10 H, m), 0,85 (6H,m).

Priprema iedinjenia iz Primera B

[0153]

Primer B

[0154]U rastvor Jeđinjenja 1 (ritonavir) (98 mg; 0,136 mmol) u dihlorometanu (4 ml) je dodat Dess-Martin-ov perjodinan (61 mg; 0,143 mmol). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati, pa je smeša preraspodeljena izmedju dihlormetana i koncentrovanog slanog rastvora. Zatim je izdvojen dihlorometanski sloj koji je dalje osušen i uparen do suva. PrečišćavanjeCombiFlash®hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 40-80% EtOAc/heksan, gradijent) je obezbedilo jedinjenje iz Primera B u vidu bele čvrste supstance. Jedinjenje iz Primera B je končano prečišćeno trituracijom sa smešom MeOH i heksana i tako je dobijeno 83 mg bele čvrste supstance. m/z: 719 (M+H)<*>.

Priprema jedinienia iz Primera C

[0155]

Jedinjenj e 3

[0156] Jedinjenje 3 je pripremljeno praćenjem procedura publikovanih uJ. Med. Chem.1998, 41, 602 - referenca je u tekst predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene.

Jedinjenje 4

[0157] U laboratorijsku bocu je na sobnoj temperaturi sipan ciklopropilamin (8,2 ml; 117,8 mmol). Zatim je u kapima, tokom 5 minuta, dodat rastvor Jeđinjenja 3 (1 g; 4,71 mmol) u MeCN (8,5 ml), a da bi se dobio bistar žuti rastvor koji je dalje ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Isparljive materije su potom uklonjenein vacuo.Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent elucija, sa od 0 do 50% smeše EtOAc i heksana) i tako je dobijeno 0,65 g (70%) Jeđinjenja 4 u vidu žute tečnosti (LC/MSmlz197 (M+H)<+>; 218 (M+Na)<*>).

Jedinjenje 5

[0158]Jedinjenje 5 je nabavljeno od firmeAidrichili alternativno pripremljeno praćenjem procedura publikovanih uJ. Org. Chem.1994, 59, 1937 - referenca je u tekst predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene.

Jedinjenje6

[0159]U rastvor Jeđinjenja 4 u DCM (3 ml) na sobnoj temperaturi je dodato Jedinjenje 5 (0,1 ml, 0,695 mmol). Dobijeni bistar rastvor je ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvara č je zatim uklonjenin vacuo,a ostatak je direktno prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu (gradijent elucija, sa od 0 do 50% smeše EtOAc i heksana). Tako je dobijeno 0,218 g (89%) Jeđinjenja 6 (LC/MSmlz354 (M+H)<*>; 729 (2 M+Na)*) u vidu bezbojne staklaste supstance.

Jedinjenje 7

[0160]Jedinjenje 6 je rastvoreno u THF (5 ml) na sobnoj temperaturi i zatim je dodat LiOH (1 M rastvor u HzO). Dobijena reakciona smeša je dalje energično mešana tokom 1,5 h, pa je zakišeljena đo pH 3 dodavanjem 1 M HCI (praćeno upotrebom pH test-traka). Zakišeljena reakciona smeša je ekstrahovana nekoliko puta sa EtOAc, a organske faze su spojene, isprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene upotrebom anhidrovanog Na2S04i koncentrovanein vacuo.Tako je dobijeno 0,20 g (kvantitativni prinos) Jeđinjenja 7 (LC/MSmlz340 (M+H)<*>) u vidu bezbojnog filma. Ovakav materijal je upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Eiimer C

[0161]Jeđinjenja 7 (0,034 g; 0,100 mmol) i 8 (0,034 g; 0,083 mmol) su razblažena u THF (2 ml) na sobnoj temperaturi. U dobijeni rastvor su zatim dodati N.N-diizopropiletilamin (0,022 ml; 0,125 mmol), EDC (0,018 ml; 0.099 mmol) i HOBt (0,013 g; 0,099 mmol). Rastvor je potom ostavljen da stoji preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je zatim uklonjenin vacuo,a ostatak je rastvoren u MeCN (0,5 ml) i profiltrian kroz filter tipaAcrodisc LC13 PVDF(0,45 uM). Ostatak je dalje prečišćen preparativnim HPLC postupkom i tako je dobijeno 0,043 g (71%) jeđinjenja tz Primera C u vidu bele penaste čvrste supstance. ('H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,79 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,27-7,02 (m, 10 H); 6,81 (s, 1H); 5,97 (brd, J= 8,7 Hz, 1H); 5,76(brd, J =7,2 Hz, 1H); 5,21(đt, J=7,5; 12,6 Hz, 2H); 5,02 (br d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,58 (s, 2H); 4,16 (m, 1H); 3,99 (brt, J = 6,6 Hz, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,27 (pent,J =6,6 Hz, 1H); 2,85-2,50 (m, 3H); 2,23 (m. 1H); 1,82 (br s, 2H); 1,60-1,22 (m, 4H); 1,36 (d,J=6,6 Hz, 6H); 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,90-0,7 (m, 4H); 0,80 (d,J= 6,6 Hz, 3H); LC/MSmlz731 (M<+>)).

Pripremafedinjenia izPrimeraP- t

[0162]

Jedinjenje 9

[0163]Jedinjenje 9 je pripremljeno praćenjem procedura publikovanih uJ . Med . Chem .1998,41, 602.

Jedinj enje 10

[0164]Strukture Jeđinjenja10su pripremljene praćenjem procedura publikovanih uJ . Med . Chem .1998, 41, 602.

Jedinjenje 11

[0165]Strukture jeđinjenja11su nabavljene od firmeAldrich ilisu pripremljene praćenjem procedura publikovanih uJ . Oro. Chem .1994, 59,1937.

Jedinjenje 12

[0166]Postupak 1: U rastvor Jeđinjenja 9 (0,8 mmol) u THF (2 ml) je dodat karbamat Jeđinjenja10(0,6 mmol), a zatim su dodati i DMAP (16 mg) i trietilamin (0,25 ml). Dobijena smeša je grejana na 70°C tokom dva sata, pa je smeša dalje razblažena sa EtOAc. Organska faza je izdvojena, sekvencijalno isprana zasićenim vodenim rasvorom Na;C03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 1/1 -1/3 heksani/EtOAc, gradijent) je dobijeno Jedinjenje12.

[0167]Postupak 2: U rastvor Jeđinjenja 9 (2.4 mmol) u CH5CI3(2 ml) dodat je izocijanat Jeđinjenja11(2 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 4 sata, pa je smeša koncentrovana. Prečišćavanje ostatka fleš hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/EtOAc 1/1 -1/3) je obezbedilo Jedinjenje 12.

Jedinjenje 13

[0168]U rastvor Jeđinjenja 12 (1,8 mmol) u dioksanu (8 ml) i vodi (8 ml) dodat je natrijum hidroksid (3,6 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana 1 sat, pa je dalje zakišeljena sa HCI u dioksanu (3,6 mmol). Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc, a organska faza je osušena upotrebom anhidrovanog MgSO*. Koncentrovanje osušene organske faze je obezbedilo Jedinjenje 13.

Jedinjenje 16

[0169]U rastvor Jeđinjenja15(komercijalno nabavljenog od firmeMolekula)(17 mmol) u DCM (40 ml) je dodato Jedinjenje14(19 mmol), a zatim je dodat i trietilamin (26 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana tokom 12 sati, pa je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je dalje razblažena sa EtOAc i sekvencijalno isprana zasićenim vodenim rastvorom Na2C03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Rastvarač je potom uklonjen pod sniženim pritiskom, a prečišćavanje ostatka fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: heksani/EtOAc = 1/1) je obezbedilo Jedinjenje16(4,7 g).

Jedinjenje 17

[0170]Jedinjenje17je pripremljeno praćenjem procedura publikovanih uTetrahedron1997, 53, 4769 - referenca je u tekst predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene.

Jedinjenje18

[0171]Jedinjenje 18 je pripremljeno praćenjem procedura publikovanih uJ . Org . Chem .1987, 52, 3759 - referenca je u tekst predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene.

Jedinjenje19

[0172]Suspenzija Jeđinjenja 18 (7,4 mmol) u THF (200 ml) je grejana na temperaturi refiuksa sve dok nije dobijen bistar rastvor. Rastvor je zatim ohlađen do -78°C, pa je u kapima dodat n-butillitijum (14,8 mmol). Tako je dobijen rastvor dianion sulfona18.

[0173]U rastvor DIBAL-H (7,8 mmol) na 0"C je dodat rastvor MeOH (7,8 mmol) u THF (5 ml). Smeša je zatim mešana tokom 5 minuta, pa je ohlađena na - 78°C. U ovakav DIBAL-H/MeOH rastvor je dalje dodat rastvor Jeđinjenja17(6,6 mmol) u THF (5 ml) i reakciona smeša je mešana još 5 minuta. Dobijeni rastvor komplekasa aldehida je zatim prebačen u rastvor dianion sulfona 18, pa je nastavljeno mešanje smeše na -78°C tokom 30 minuta. Reakcija je potom zaustavljena dodavanjem vodenog rastvora NH4CI, pa je smeša zagrejana do 25T. Na kraju, smeša je ekstrahovana sa EtOAc i koncentrovana. Tako je dobijeno Jedinjenje 19 u vidu smeše diastereomera.

(m/z 737,3 (M+Na)<*.>

Jedinjenje20

[0174]U rastvor Jeđinjenja 19 u DCM (20 ml) je dodat Ac20 (1,5 ml), a zatim je dodat i piridin (3 ml). Dobijena smeša je mešana tokom 12 sati, pa je koncentrovana. Koncentrat je rastvoren u MeOH (30 ml). Rastvor je dalje ohlađen do 0°C i u njega je dodat NaHzP04(4,9 g). Potom je dodat i sveže pripremljen Na-Hg (6%, 6 g), pa je dobijena smeša zagrejana do 2S°C i mešana tokom 12 časova. Dalje je dodata voda (50 ml) i smeša je profiltrirana i koncentrovana. Koncentrovani rastvor je razblažen sa EtOAc i ispran koncentrovanim rastvorom soli, a organska faza je koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: heksani/EtOAc = 10/1) dobijeno je Jedinjenje 20 (1,4 g).

Jedinjenje 21

[0175]U tečni amonijak (25 ml) na -33°C je dodat rastvor Jeđinjenja 20 (1,4 g) u THF (2,5 ml). Zatim je polako dodavan natrijum sve dok se nije stabilno razvila plava boja rastvora. Dobijena smeša je dalje mešana 1 sat, pa je dodat čvrst NH4CI (6 g) i smeša je zagrejana do 25°C. Amonijak je uparen, a smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom i koncentrovanim rastvorom soli, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje dobijenog ostatka fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: heksani/EtOAc = 5/1) je obezbedilo Jedinjenje 21 (1,15 g).

Jedinjenje 22

[0176]Smeša jeđinjenja 21 (1,15 g) i 10% Pd/C (160 mg) u MeOH (20 ml) je hidrogenizovana tokom 12 sati. Zatim je dodat CELIT i dobijena smeša je mešana tokom 5 minuta. Smeša je dalje profiltrirana i koncentrovana da bi se dobilo intermedijemo jedinjenje (1 g). Intermedijero jedinjenje (700 mg) je rastvoreno u DCM (20 ml) i TFA (4 ml), pa je nastavljeno mešanje smeše tokom 4 časa. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Koncentrovana smeša je dalje razblažena sa EtOAc, pa sekvencijalno isprana zasićenim vodenim rastvorom NajCOa, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Koncentrovanje isprane EtOAc smeše je obezbedilo Jedinjenje 22 (420 mg).

Jedinjenje 8

[0177]U rastvor Jeđinjenja 22 (1,57 mmol) u CH3CN (16 ml) je dodato Jedinjenje 16 (1,57 mmol), a zatim je dodat i diizopropiletilamin (3,14 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 12 sati. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc, pa isprana zasićenim vodenim rastvorom Na5C03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Prečišćavanje reverzno-faznim HPLC postupkom (Phenomenex Svnergi® Comb-HTS kolona, eluent: 25% -100% CH3CN u vodi) obezbedilo je Jedinjenje 8 (460 mg).

Primer D

[0178]U rastvor Jeđinjenja13a(R = H; 0,08 mmol) i Jeđinjenja 8 (0,06 mmol) u THF (1 ml) dodati su HOBt (15 mg), EDC (26 mg) i diizopropiletilamin (0,25 ml). Smeša je zatim mešana tokom 12 sati, pa je koncentrovana. Prečišćavanje reverzno-faznim HPLC postupkom (Phenomenex Svnergi® Comb-HTS kolona, eluent: 25% - 100% CH3CN u vodi) je obezbedilo jedinjenje iz Primera D (27 mg), m/z 663,1 (M+H)<*>. 'H-NMR (CDCI3) 5 8,79 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.25-7,04 (10 H, m), 6,98 (1 H, s), 6,25 (1 H, m), 5,25 (3 H, m). 4.40 (2 H, s), 4,12 (1 H, m), 3,8 (3 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,95 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 1,60 (4 H, m), 1,26 (6 H, d, J = 7 Hz).

Primer E

[0179] Jedinjenje iz Primera E je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera D (30 mg), s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja13aupotrebljeno Jedinjenje13b.m/z 677,1 (M+H)*.

PrimerF

[0180]Jedinjenje iz Primera F je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera D (40 mg), s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja13aupotrebljeno Jedinjenje 13c. m/z 691,2 (M+H)<*>.<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,80 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,25-7,06 (10 H, m), 6,98 (1 H, s), 6,35 (1 H, m), 6,23 (1 H, m), 5,24 (2 H,

S), 5,12 (1 H, m), 4,34 (2 H, s),4,10 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,90 (3 H, s), 2,68 (4 H, m), 1,90 (2 H, m), 1,7-1,4 (4 H, m), 1,36 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 0,90 (3 H, t, J = 7,3 Hz)

PrimerG

[0181]Jedinjenje iz Primera G je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera D (84 mg), s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja13aupotrebljeno Jedinjenje13d.m/z 783.2 (M+H)<*>.

Primer H

[0182]Jedinjenje iz Primera H je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera D (90 mg), s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 13a upotrebljeno Jedinjenje 13e. m/z 763,2 (M+H)*.

Primer I

[0183]Jedinjenje tz Primera H (24 mg) je rastvoreno u TFA (2 ml) i smeša je mešana tokom 12 sati, pa je koncentrovana. Prečišćavanje reverzno-faznim HPLC postupkom (Phenomenex Svnergi® Comb-HTS kolona, eluent: 25% - 100% CH3CN u vodi) je obezbedilo jedinjenje iz primera I (14 mg), m/z 707,2 (M+H)<*>.<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,82 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,26-7,04 (10 H, m), 7,0 (1 H, s), 5,25 (2 H, s), 4,86 (1 H, m), 4,56 (1 H, m), 4,37 (2 H, m), 4,13 (1 H, m), 4,06 (1 H, m), 3,86 (1 H, m), 3,32 (1 H, m), 2,99 (3 H, s), 2,8-2,6 (4H, m), 1,6-1,4 (4 H, m), 1,37 (6 H, m), 1,15 (3 H, m).

Priprema jeđinjenja izPrimeraJ

[0184]

Primer J

[0185]Jedinjenje23je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu Jeđinjenja13,s tom razlikom što je metil 3-isocijanatopropionat upotrebljen umesto Jeđinjenja11.

[0186]Jedinjenje iz Primera J je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera D (37 mg), s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja13aupotrebljeno Jedinjenje23.m/z 677.2 (M+H)*.

Priprema jeđinjenja iz Primera K

[0187]

PrimerK

Jedinjenje 3a

[0188]Jedinjenje 5a je pripremljeno pripremljeno praćenjem procedure koja je publikovana uSvnthesis823,1976 - referenca je u tekst predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene.

Jedinjenje 3b

[0189]U rastvor Jeđinjenja 3a (700 mg; 3,9 mmol) u THF (10 ml) je dodata voda (69 pl; 3,9 mmol), a zatim je dodat i trifenilfosfin (1,06 g; 4,0 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 12 sati, pa su uklonjeni rastvarači i smeša je osušena. Tako je dobijeno Jedinjenje 3b koji je iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Jedinjenje 3c

[0190]U rastvor trifozgena (110 mg; 0,37 mmol) u CH2CI2 (2 ml) na 0°C su dodati rastvori Jeđinjenja 3b (1 mmol) i iPrNEt2(0,38 ml; 2,2 mmol) u CHSCI2(3,5 ml) tokom perioda od 30 minuta. Smeša je zatim mešana tokom 30 minuta, pa su dodati rastvor HCI soli amino N-metil leucin metil estra {182 mg; 1 mmol) i iPrNEt2(0,34 ml, 2,2 mmol) u CH2CI2(2 ml) i nastavljeno je mešanje smeše tokom 12 sati. Smeša je dalje razblažena sa EtOAc. Rastvor je potom ispran zasićenim rastvorom Na2C03 (2x), vodom (2x) i koncentrovanim rastvorom soli i dalje osušen upotrebom Na2SOi. Koncentrovanje i prečišćavanje na silika gel fleš koloni je obezbedilo Jedinjenje5c(300 mg).

Jedinjenje 3d

[0191]Jedinjenje 3d je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu Jeđinjenja 13, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 12 upotrebljeno Jedinjenje3c.

PrimerK

[0192]Jeđinjenja iz Primera K je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera D (7 mg), s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 13a upotrebljeno Jedinjenje 3d. m/z 705,2 (M+H)<*>. 'H-NMR (CDCI3) 6 8,8 (1 H, m), 7,86 (1 H, s), 7,26-6,8 (11 H, m), 6,10 (1 H, m), 5,5-5,10 (4 H, m), 4,46 (2 H , m), 4,2-3,75 (3H,m), 3,25(1 H. m), 2,82/2,4 (3 H), 2,8-2,5 (4 H, m), 2,17(1 H, m), 1,7-1,2(10 H, m), 0,8(6 H, m).

Pripremajeđinjenja iz Primera L

[0193]

Primer L

[0194]U rastvor Jeđinjenja 22 (1,57 mmol) u CH3CN (16 ml) je dodato Jedinjenje16(3,14 mmol), a zatim je dodat i trietilamin (4,71 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 12 sati. Reakciona smeša je dalje razblažena sa EtOAc i sekvencijalno isprana zasićenim vodenim rastvorom Na2C03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: heksani/EtOAc = 1/1) je obezbedilo jedinjenje iz Primera L (460 mg), m/z 551,2 (M+H)<*>. 'H-NMR (CDCI3) 5 8,81 (2 H, s), 7,85 (2 H, s), 7,26-7.0 (10 H, m), 5,24 (4 H, s), 4,50 (2 H. m), 3,87 (2 H, m). 2,73 (4 H, m), 1,4-1,2 (4 H, m).

Alternativna pri<p>rema Jeđinjenja 22

Jedinjenje25

[0195]Jedinjenje 25 je pripremljeno praćenjem procedure opisane uJ. Org. Chem.1996, 61, 444 (referenca je u tekst predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene), s tom razlikom stoje umesto D-izomera upotrebljen L-izomer.

Jedjnjenje 26

[0196]Smeša jeđinjenja 25 (7,4 g) i 1,1-tiokarbonildiimidaksola (4,5 g) u THF (260 ml) je grejana na 65°C tokom 54 sati i zatim je iz smeše pod sniženim pritiskom uklonjen rastvarač. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (silika gel, heksani/EtOAc = 1/1) je obezbedilo Jedinjenje26(7,33 g).

Jedinjenje27

[0197]Smeša jeđinjenja 26 (7,3 g) i trietilfosfita (100 ml) je grejana na 160°C tokom 4 sata. Višak reagenasa je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom, pa je prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (silika gel, heksani/EtOAc = 3/1) dobijeno Jedinjenje27(5 g).

Jedinjenje22

[0198]Smeša jeđinjenja 27 (250 mg) u i-PrOH/EtOAc (5 ml/5 ml) je hidrogenizovana tokom 14 sati u prisustvu 10% Pd/C (75 mg). U smešu je zatim dodat CELIT i smeša je mešana tokom 5 minuta. Filtriranjem i uparavanjem rastvarača je dobijeno Jedinjenje22(116 mg).

[0199]Iskusnom stručnjaku će biti nedvosmisleno jasno da se procedura prikazana na Semi 12 može upotrebiti i za pripremu raznih 1,4-supstituisanih 1,4-diaminskih jeđinjenja analognih Jedinjenju 22. Na primer, moguće je pripremiti 2,3-dihidroksi-1,4-diaminske analoge Jeđinjenja 25 zaštićene amino grupom:

naznačene time, što L<3>, A, Ar i P označavaju grupe definisane u tekstu predmetne specifikacije, dok "P" zaštitna grupa označava bilo koju od aminskih zaštitnih grupa koje su opisane u publikacijiProtective Groups in Organic Synthesis,Theodor V. Greene-a i Peter G. M. Wuts-a (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) - referenca je u tekst predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene. Analozi Jeđinjenja 25 se mogu dalje transformisati, praćenjem postupaka koji su u kratkim crtama navedeni na Šemi 12, tako da se obrazuju analozi Jeđinjenja 26: analozi Jeđinjenja 27; i analozi Jeđinjenja22:

Pripremajeđinjenjaiz Primera M i N

[0200]

Jedinjenje 29

[0201]Jedinjenje 28 je pripremljeno praćenjem procedure nalik proceduri koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja 6 (opisana na Šemi 4), s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 4 upotrebljeno Jedinjenje9.

[0202]U rastvor Jeđinjenja 28 (0,757 g; 2,31 mmol) u THF (9 ml) na sobnoj temperaturi je dodat sveže pripremljen 1M rastvor LiOH (4,6 ml; 4,6 mmol). Nakon 1,5 sata, đodata je i 1 M HCI (7 ml; 7 mmol), pa je reakciona smeša u potpunosti ekstrahovana sa EtOAc (5 x 15ml). Organski slojevi su spojeni i osušeni upotrebom anhidrovanog NajSOa, nakon čega su ispartjive supstance uklonjenein vacuo.Tako je dobi/eno 0,677 g (93%) Jeđinjenja 29 u vidu bezbojne, staklaste, čvrsle supstance (LC/MSmlz314,0 (M+H)<*>) koja je iskorišćena u narednim procedurama bez daljeg prečišćavanja.

Jedinjenje 30

(0203]Jedinjenje30je nabavljeno od firmeAldrich Chemical Co. iupotrebljeno je bez daljeg prečišćavanja.

Jedinjenje 31

[0204]U rastvor Jeđinjenja30(8,25 g; 80 mmol) u MeOH (50 ml) je dodat benzaldehid (8,1 ml; 80 mmol) i dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, reakciona smeša je ohlađena do 0°C, pa je u porcijama dodat NaBH4 (3,33 g; 88 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature tokom 2 h, pa je dodata glacijalna sirćetna kiselina (2 ml) i dobijeni viskozni rastvor je koncentrovanin vacuo.Dalje su dodati EtOAc i HjO (50 ml svakog), a vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Organske faze su spojene, isprane zasićenim rastvorom NaHC03, koncentrovanim rastvorom soli i koncentrovanein vacuo.Dobijeni materijal je na sobnoj temperaturi rastvoren u THF (25 ml) i H?0 (25 ml), pa je rastvor dodat BoC?0 (15,1 g; 69,2 mmol). Tako je dobijena neprozirna suspenzija koja je dalje enerigčno mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. THF je uklonjenin vacuo,a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su spojeni, isprani koncentrovanim rastvorom soli i osušeni upotrebom anhiđrovanog MgS04, pa su koncentrovaniin vacuo.Hromatografija na koloni sa Si02(3/1 Hex/EtOAc)je obezbedila 18,5 g (79%) Jeđinjenja 31 u vidu bezbojnog ulja (LC/MSmlz293,9 (M+H)<*>.

Jedinjenje 32

[0205]Jedinjenje 31 (5,95 g; 20,3 mmol) i Et3N (9,9 ml; 71 mmol) su rastvoreni u DMSO (65 ml), pa je smeša ostavljena da zri na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Smeša je zatim ohlađena do 0°C. Dalje je dodata jedna pocija piridin-SOs, pa je reakciona smeša držana na 5"C da bi se spečilo zamrzavanje. Nakon 45 min, reakciona smeša je prebačena u ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom NaHC03, H30 i osušeni upotrebom anhiđrovanog MgSO*, pa su koncentrovaniin vacuo(temperatura u vodenom kupatilu je bila 25°C). Tako je dobijeno 4,39 g (74%) Jeđinjenja 32 u vidu bistrog, žuto obojenog ulja koje je zatim iskorišćeno bez daljeg prečišćavanja. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 (glavni rotamer) 9,36 (br s, 1H); 5,01 (d,J- 15 Hz, 1H); 4,12 (d, J= 15 Hz, 1H); 3,45 (m, 1H); 2,04-1,88 (m, 1H); 1,80-1,58 (m, 1H); 1,54-1,20 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H). (malo zastupljen rotamer) 9,46 (br s, 1H); 4,71 (d,J= 15 Hz, 1H); 4,20 (d,J= 15 Hz, 1H); 3,78 (m, 1H); 2,04-1,88 (m, 1H); 1,80-1,58 (m, 1H); 1,54-1,20 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 0,91 (t. J=7,2 Hz, 3H)

Jedinjenje 34

[0206]Suspenzija Jeđinjenja 33 (6,23 g; 16,6 mmot) u THF (500 ml) je grejana na temperaturi refluksa dok se nije dobio homogeni rastvor. Rastvor je zatim ohlađen na -78°C i uveden je 1.6 M n-BuLi (19,7 ml; 31.5 mmol). a da bi se dobio bistar žuti rastvor. U međuvremenu, pripremljen je DIBAL-OMe rastvor, razblaživanjem DIBAL-H (1M u heksanima, 18,1 ml; 18,1 mmol) u THF (8 ml) i hlađenjem do 0°C, nakon čega je dodat MeOH (0,73 ml; 18,1 mmol). Ovakav rastvor je ostavljen da zri dok je Jedinjenje 32 (4,39 g; 15,1 mmol) razblaženo u THF (15 ml) i ohlađeno do -78°C. Rastvor DIBAL-OMe je zatim kanilacijom uveden u rastvor Jeđinjenja 32, pa je i ova smeša ostavljena da zri tokom 5 min. Kanilacijom je dalje smeša prebačena u rastvor sumpor dianiona. Dobijeni bistri žuti rastvor je takođe ostavljen da zri na -78°C tokom 1 h. Reakcija je zatim zaustavljena dodavanjem zasićenog rastvora NH„CI (100 ml) na -78°C, nakon čega je smeša zagrejana do sobne temperature. Dalje je dodavana voda sve dok se nije rastvorila isprecipitirana čvrsta supstanca i dok se slojevi nisu razdvojili. Sloj sa THF je potom koncentrovanin vacuo,a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su spojeni i isprani koncentrovanim rastvorom soli, pa je dobijena emulzija tretirana čvrstim NaOH sve đok nije došlo do obrazovanja dva homogena sloja. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa EtOAc, dok su organski slojevi spojeni i osušeni upotrebom anhiđrovanog NaaSOi Koncentrovanjein vacuo jeobezbedilo 9,57 g (95%) Jeđinjenja 34 u vidu amorfne bele čvrste supstance (LC/MSm/z: 689,3 (M+Na)*) koja je zatim iskorišćena u narednim procedurama bez daljeg prečišćavanja.

Jedinj enje35

[0207]Neprečišćeno Jedinjenje 34 je resuspendovano u CH2CI2(65 ml) i nakon toga su u rastvor dodati piridin (6,7 ml; 83 mmol) i anhidriđ sirćetne kiseline (3,5 ml; 36,5 mmol). Dobijeni rastvor je ostavljen da zri na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je dodat MeOH (6 ml) i nakon 10 min reakciona smeša je prebačena u koncentrovani slani rastvor. Dalje je dodavana voda, a time je došlo do obrazovanja dva sloja koji su zatim razvojeni. Vodena faza je više puta ekstrahovana sa CH2CI2, a organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhiđrovanog MgSO.. i koncentrovaniin vacuo.Tako je dobijeno 8,95 g (88%) bele čvrste supstance koja je odmah rastvorena u MeOH (100 ml). U rastvor je dalje dodat Na2HP04 (11,4 g; 80,3 mmol), pa je dobijen gusti rastvor ohlađen do 0'C i u njega je u porcijama dodat Na-Hg (6%, 14,5 g; 37,8 mmol). Nakon postupka zrenja na sobnoj temperaturi tokom noći, dodata je H20 (30 ml) i reakciona smeša je profiltrirana kroz sloj celita, pa jein vacuoje uklonjen MeOH. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni upotrebom anhiđrovanog MgS04 i koncentrovaniin vacuodo žutog ulja koje je prečišćeno hromatografijom na Si02(0-15% EtOAc/heksani). Tako je dobijeno 2,14 g (34%) Jeđinjenja 35 u vidu bezbojnog ulja (LC/MSm/z:531.2 (M+Na)<*>).

Jedinjenje 36

[0208]Jedinjenje 35 (1,73 g; 3,4 mmol) je razblaženo u MeOH (7,5 mi) i zatim je dodat 10% Pd/C (0,36 g; 0,34 mmol). Sobna atmosfera je zamenjena atmoferom H2u balonu, pa je reakciona smeša ostavljena da zri na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, reakciona smeša je profiltrirana kroz sloj celita i filtrat je ispran nekoliko puta sa MeOH. Organski slojevi su spojeni i koncentrovaniin vacuoi tako je dobijeno 1,45 g (83%) Jeđinjenja 36 u vidu bezbojnog ulja (LC/MSm/ z:533,2 (M+Na)<*>) koje je iskorišćeno u narednim procedurama bez daljeg prečišćavanja.

Jedinjenje 37

[0209]Jedinjenje 36 (0,528 g; 1,03 mmol) je razblaženo u THF (3 ml) i rastvor je dalje prebačen u tečni amonijak (pribl. 20 ml) na -35°C. Zatim su dodavani mali komadi Na sve dok plava boja rastvora nije postala stabilna. Nakon 1,5 h, u porcijama je dodat i čvrst NH4CI da bi se preostali Na razgradio. Rastvor je zatim ostavljen na sobnoj temperaturi dok amonijak nije ispario. Dalje su dodati vođa i EtOAc (20 ml svakog), a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni upotrebom Na2S04 i koncentrovanain vacuo.Tako je dobijeno 0,395 g (91%) Jeđinjenja 37 u vidu amorfne bele čvrste supstance koja je upotrebljena u narednim procedurama bez daljeg prečišćavanja (LC/MSmlz:421,1 (M+H)*; 443,2 (M+Na)*).

Jedinjenje 38

[0210]Jedinjenje 37 (0,362 g; 0,861 mmol) je razblaženo u CH2CI2(3,2 mi). Zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (0,8 ml) i dobijeni bistar rastvor je ostavljen da zri preko noći. Nakon koncentrovanjain vacuo,ostatak je azeotropiran nekoliko puta sa toluenom da bi se uklonio zaostati TFA. Prikupljeno je 0,382 g (99%) bis-trifluoroacetatne soli Jeđinjenja 38 u vidu bezbojnog ulja koje je zatim iskorišćeno bez daljeg prečišćavanja (LC/MSmlz:221,1 (M+H)*).

Jedinienja 39i40

[0211]Jedinjenje 38 (0,382 g; 0,852 mmol) je rastvoreno u MeCN (10 ml), pa su dodati /V./V-diizopropiletilamin (0,60 ml; 3,41 mmol) i rastvor Jeđinjenja 16 u MeCN (1,5 ml). Dobijeni bistar, žuti rastvor je ostavljen da zri tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Isparljive supstance su zatim uklonjenein vacuo.Ostatak je rastvoren u 3/1 smeši CHCI3i IPA (v/v, 13 ml), pa je rastvor tretiran zasićenim Na2COa (3 ml). Dobijena suspenzija je dalje razblažena sa H20 (3 ml), a vodena faza je u potpunosti ekstrahovana sa 3/1 smešom CHCI3i IPA. Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom 3/2 (w/w) smeše anhiđrovanog Na2S04i anhiđrovanog Na2C03, pa su koncentrovaniin vacuo.Hromatografijom na Si02(0-20% MeOH/CH2CI2) je dobijeno 0,043 g (14%) Jeđinjenja 39 u vidu bezbojnog filma (LC/MSm/z:362,1 (M+H)<*>) i 0,105 g (34%) Jeđinjenja40u vidu bezbojnog filma (LC/MSmlz.362,1 (M+H)*).

Primer M

[0212]U laboratorijsku bocu je sipano Jedinjenje 39 (0,048 g; 0,133 mmol), pa je dodato Jedinjenje 29 u vidu 0,2 M rastvora u THF (0,8 ml; 0,160 mmol). Zatim je dodato još THF (1 ml), a dalje su dodati i DIPEA (0,026 ml; 0,145 mmol), HOBt (0,022 g; 0,160 mmol) i konačno EDC (0,028 ml; 0,160 mmol). Dobijeni bistar, bezbojni rastvor je ostavljen da zri preko noći. Isparljive materije su zatim uklonjenein vacuo,a ostatak jepodrvrgnut hormatografiji na SiO2(0-20% MeOH/CH2CI2). Frakcije koje su sadržavale željeno Jedinjenje su koncentrovanein vacuoi podvrgnute prečišćavanju upotrebom LC/MS postupka. Tako je dobijeno 0,018 g (20%) jeđinjenja iz Primera M u vidu bezbojnog filma. LC/MSm/z:657,2 (M+H)<*>; 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,95 (s, 1H); 7,88 (br s, 1H); 7,27-7,04 (m, 5H); 7,04 (s, 1H); 6,60-6,20 (m, 2H); 5,22 (m, 2H); 5,12(d, J =9,3 Hz, 1H); 4,50 (m, 2H); 4,01 (br s, 1H); 3,83 (m, 2H); 3,38 (m, 1H); 3,10-2,94 (m, 3H); 2,74 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 1,64-1,15 (m, 8H); 1,40 (d, J = 6,9Hz, 6H); 0,96 (m, 6H); 0,83 (t,J^6,9 Hz, 3H).

Primer N

[0213]Jedinjenje iz Primera N je pripremljeno primenom postupaka sličnih onima koji su upotrebljeni za pripremu jeđinjenja iz Primera M, korišćenjem sledećih reagenasa: Jeđinjenja40(0,055 g; 0,152 mmol); Jeđinjenja 29 (0,92 ml 0,2 M rastvora u THF, 0,183 mmol); THF (1 ml); DIPEA (0,040 ml; 0,228 mmol); HOBt (0,025 g; 0,182 mmol); EDC (0,032 ml; 0,182 mmol). Tako je izolovano 0,087 g (87%) jeđinjenja iz Primera N u vidu bezbojnog filma (LC/MSmlz:657,2 (M+H)*; 'H-NMR CCl3. 300 MHz) 5 8,84 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,27-7,04 (m, 5H); 7,04 (s, 1H); 6,28 (brs, 1H); 6,12 (brs, 1H); 5,25 (m, 2H); 5,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 4,624,32 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,01 (brs, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,10-2,90 (m, 3H); 2,72 (d,J =6,0 Hz, 2H); 2,29 (m, 1H); 1,65-1,18 (m, 8H); 1,39 (d,J =6.9 Hz. 6H); 1.00-0.78 (m, 9H).

Priprema jeđinjenja iz Primera OiP

[0214]

[0215]Jedinjenje 41 je pripremljeno praćenjem procedure opisane uJ. Org. Chem.1996, 61,444-450.

Jedinjenje42

[0216]Smeša jeđinjenja 41 (1,73 g; 3 mmol) i 1,1-tiokarbonildiimidazola (1,14 g; 6,1 mmol) u THF (60 ml) je grejana na 65°C tokom 72 sata, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc i sekvencijalno isprana sa 1N rastvorom HCI, vodom i koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušena upotrebom MgSOa. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (silika gel, heksani/EtOAc = 1/1) je obezbedilo Jedinjenje 42 (980 mg), m/z: 611,1 (M+H)<+>.

činjenje 43

[0217]Smeša jeđinjenja 42 (980 mg) i trietil fosfita (10 ml) je grejana na 160°C tokom 14 sati, pa je višak reagenasa uklonjen pod sniženim pritiskom. Rekristalizacijom iz smeše heksana (11 ml) i EtOAc (3,6 ml) je dobijeno Jedinjenje 57 (580 mg), m/z: 557,3 (M+Na)<+>.

Jedinienie44

[0218]Smeša jeđinjenja 43 (580 mg) u i-PrOH/EtOAc (12 ml/12 ml) je hid roge nizova na pod visokim pritiskom (100 psi) tokom 24 sata u prisustvu 10% Pd/C (200 mg). Zatim je dodat celit i smeša je mešana 5 minuta. Filtriranjem i uparavanjem je dobijeno Jedinjenje 44 (285 mg), m/z: 269,1 (M+H)<*>.

[0219]Iskusnom stručnjaku će biti nedvosmisleno jasno da se postupak naveden u glavnim crtama na Šemi 16 može upotrebiti i za pripremu različitih 1,4-supstituisanih 1,4-diaminskih jeđinjenja analognih Jedinjenju 44. Na primer, moguće je pripremiti 2,3-dihidroksi-1,4-diaminske analoge Jeđinjenja 41 zaštićene amino grupom:

naznačene time, što L<3>, A, Ar i P označavaj grupe defmisane tekstom specifikacije, dok zaštitna grupa označena kao "P" označava bilo koju aminsku zašitnu grupu koja je opisana u publikacijiProtective Groups in Organic Synthesi$,Tneodor V. Greene-a i Peter G. M. Wuts-a (John Wiley & Sons, Inc., New YorK, 1999, ISBN 0-471-16019-9). Analozi Jeđinjenja41mogu dalje biti transformisani, praćenjem postupaka navedenih na Šemi 16, a da bi se sintetisafi analozi Jeđinjenja 42: analozi jeđinjenja43: analozi jeđinjenja44:

[0220]Stručnjaci će takođe razumeti da se stereohemijske konfiguracije jeđinjenja drugačije od prikazanih (odnosno enantiomeri ili dijastereomeri) mogu pripremiti selekcijom analoga Jeđinjenja41sa odgovarajućom stereohemijskom konfiguracijom u hiralnim centrima.

Jedinjenje 46

[0221]U rastvor Jeđinjenja45(950 mg; 3,5 mmol) u CH3CN (36 ml) na 0°C je dodato Jedinjenje16(892 mg; 3,2 mmol), a zatim je dodat i diizopropiletilamin (1,2 ml; 7 mmol). Smeša je mešana tokom 12 sati na 25°C, pa je dalje razblažena sa EtOAc i isprana zasićenim Na5C03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 100% EtOAc do CH2CI2/ MeOH = 4/1) je dobijeno Jedinjenje46(770 mg), m/z: 410,1 (M+H)*.

[0222]Iskusni stručnjak će takođe prepoznati da se postupak naveden u glavnim crtama na Semi 17 može upotrebiti za pripremu različitih jeđinjenja analognih Jedinjenju 46. Na primer. moguće je tako pripremiti 1,4-diaminska jeđinjenja analogna Jedinjenju 44 kao što je to prethodno navedeno:

[0223]Analozi Jeđinjenja 44 mogu zatim reagovati sa anaiozima Jeđinjenja 16: (naznačenim time, što2?,X i R<s>označavaju grupe definisane u tekstu specifikacije) da bi se obrazovali analozi Jeđinjenja 46:

[0224]Podrazumeva se i da se stereohemijske konfiguracije drugačije od onih koje su prikazane (odnosno enantiomeri ili dijastereomeri) mogu pripremiti selekcijom analoga Jeđinjenja 44 sa odgovarajućom stereohemijskom konfiguracijom u hiralnim centrima.

Jedinjenje 47

[0225]Jedinjenje47je komercijalno dostupno kod firmeTCI.

Jedinjenje48

[0226]U rastvor Jeđinjenja 9 (500 mg; 3 mmol) u CH;CI2(3 ml) je dodato Jedinjenje 47 (500 mg; 2,5 mmol), Smeša je zatim mešana tokom 14 sati. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (heksani/EtOAc = 1/1,5) je obezbedilo Jedinjenje48(242 mg), m/z: 372,1 (M+H)*.

Jedinjenje 49

[0227] U rastvor Jeđinjenja48(240 mg; 0,65 mmol) u dioksanu (4 ml) i vodi (4 ml) je dodat natrijum hidroksid (40 mg; 1 mmol). Smeša je zatim mešana 1 sat, pa je zakišeljena sa 4 N rastvorom HCI u dioksanu (0,25 ml; 1 mmol). Smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc, a organska faza je osušena upotrebom MgS04. Koncentrovanjem rastvora je dobijeno Jedinjenje49(200 mg), m/z: 356,2 (M-H)<*>.

PrimerO

[0228]U rastvor odgovarajuće kiseline49(30 mg; 0,08 mmol) i Jeđinjenja46(22 mg; 0,05 mmol) u THF (1 ml) dodati su HOBt (15 mg; 0,11 mmol), EDC (20 uf, 0,11 mmol) i diizopropiletilamin (0,2 ml). Smeša je zatim mešana tokom 12 sati, pa je koncentrovana. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (heksani/EtOAc = 1/5 do 0/100) obzebedilo je jedinjenje iz Primera O (17 mg), m/z: 749,3 (M+H)<*>.

Primer P

[0229]Jedinjenju iz Primera O (17 mg) je dodat TFA (2 ml), pa je smeša mešana tokom 3 sata i koncentrovana. Smeša je zatim razblažena sa THF (2 ml) i polako je doda van 1,0 N rastvor NaOH sve dok pH rastvora nije dostigao vređnost 11. Smeša je dalje mešana još 10 minuta, pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (EtOAc) je obezbedilo jedinjenje iz Primera P (12 mg). 'H-NMR (CDCI3) 5 8,76 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 7,25-6,9 (11 H, m), 6,51 (1 H, širok opseg), 5,42 (1 H, m), 5,18 (2 H, m), 4,42 (2 H, m), 4,22 (1 H, m). 4,10 (1 H, m), 3,95 (1 H. m), 3,79 (1 H, m), 3,58 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,9-2,5 (4 H, m), 1,6-1,2 (10 H, m); m/z: 693,2 (M+H)*.

Priprema iedinjenja iz Primera Q. R i S

[0230]

Jedjnjenje 50

[0231]Jedinjenje50je bilo komercijalno dostupno kod firmeChem lmpex International iupotrebljeno je bez daljeg prečišćavanja.

Jedinjenje 51

[0232]Jedinjenje50(7,0 g; 26,0 mmol) je rastvoreno u CH2CI2(330 ml), pa je dodat 1,1-karbonildiimidazol (4,22 g; 26,0 mmol), a zatim je dodat i t-Pr2NEt (19 ml, 104 mmol). Dobijena smeša je mešana na 25°C tokom 12 sati. Jedinjenje 9 (4,44 g; 26,0 mmoi) je rastvoreno u 20 ml CHjCI2i zatim je rastvor dodat u reakcionu smešu. Smeša je dalje mešana na 25°C tokom 7 sati. Rastvarao je potom uklonjenin vacuo,a ostatak je razblažen etil acetatom i ispran vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni (Na2S04), profiltirani i upareni. PrečišćavanjeCombiflash®hromatografijom (stacionarna faza: silika gel: eluent: 66-100% EtOAc/heksan, gradijent) je obezbedilo Jedinjenje 51 (7,34 g). m/z: 429,0 (M+H)*.

Jedinienie 52

[0233]Jedinjenje 51 (7,34 g; 17,13 mmol) je rastvoreno u THF (90 ml) i dalje je dodat 1M vodeni rastvor LiOH (35 ml). Smeša je zatim mešana na 25°C tokom 0,5 sata. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 1M HCI (51 ml). pH smeše je zatim podešen na vrednost 2 i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski slojevi su osušeni upotrebom Na2S04, profiltirani i upareni. Tako je dobijeno Jedinjenje 52 (7,00 g) koje je iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 415,0 (M+H)<*>.

[0234]Iskusni stručnjak će prepoznati da se postupak naveden u glavnim crtama na Šemi 19 može upotrebiti za pripremu različitih jeđinjenja analognih Jedinjenjenima 51 i52.Na primer, a mini jeđinjenja analognih Jedinjenju 9 mogu reagovati sa odgovarajućim amino estrom koji je analog Jedinjenju 50: da bi se obrazovala jeđinjenja analogna Jedinjenju 51, a koja dalje mogu reagovati tako da obrazuju jeđinjenja analogna Jedinjenju 52:

naznačena time, što R<1>, R<2>, R<7>, Ra i Y označavaju grupe koje su definisane u tekstu specifikacije.

[0235]Takođe se podrazumeva da se stereohemijske konfiguracije drugačije od prikazanih (odnosno enantiomeri ili dijastereomeri) mogu dobiti odabirom analoga Jeđinjenja50sa odgovarajućom stereohemijskom konfiguracijom u hiralnom centru.

Primer Q

[0236]Jedinjenje52(2,57 g; 6,21 mmol) je rastvoreno u THF (67 ml). Zatim je dodato Jedinjenje 8 (2,10 g; 5,13 mmol), a dalje su dodati i HOBt (1,04 g; 7,70 mmol), i-Pr2NEt (3,67 ml; 20,52 mmol) i EDC (1,82 ml; 10,26 mmol). Smeša je zatim mešana na 25°C tokom 12 sati, pa je rastvarač u klonjen pod sniženim pritiskom, dok je ostatak razblažen etil acetatom i ispran zasićenim vodenim rastvorom Na2C03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organska faza je osušena upotrebom Na2S04. profiltirana i uparena. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: 5% iPrOH/CH2CI2) je obezbedilo jedinjenje iz Primera Q (3,02 g). m/z: 806,2

(M+H)<*>.

Primer R

[0237]Jedinjenje iz Primera Q (3,02 g; 3,74 mmol) je resuspendovano u smeši 4,0 N rastvora HCI i dioksana (30 ml) i smeša je zatim mešana na 25°C tokom 3 časa. Rastvarač je potom uklonjen pod sniženim pritiskom, pa je u reakcionu smešu dodat Et20. Dobijena suspenzija je energično mešana tokom 1,5 h. Nakon što je suspenzija ostavljena da se čvrsta supstanca slegne, etarski sloj je izdvojen dekantovanjem. Ispiranje taloga sa Et20 je ponovljeno još dva puta. Dobijeni proizvod je osušenin vacuoi tako je dobijena bela čvrsta supstanca (3,18 g; kvantitativni prinos). U sledećem koraku je uz mešanje u navedenu čvrstu supstancu (3,18 g) dodavan zasićeni vodeni rastvor Na2C03sve dok se čvrsta supstanca nije rastvorila. Vodeni rastvor je zatim ekstrahovan etil acetatom, a organske faze su osušene upotrebom Na2S04, profittirane i uparene. Tako je dobijeno jedinjenje iz Primera R u vidu žute pene (2.44g, 81%). Dobijena količina jeđinjenja iz Primer R je upotrebljena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 706,1 (M+H)<*>.

Primer S

Postupak I:

[0238]Jedinjenje iz Primera R (1,00g, 1,42 mmol) je rastvoreno u DMF (20 ml), a potom je u kapima dodat bromoetil etar (196 uL; 1,56 mmol) i dalje NaHC03(0,239 g; 2,84 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 25°C tokom 2 sata, pa je rastvor zagrejan do 65°C i mešan još 12 časova. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran vodom i koncentrovanim rastvorom soli, a organska faza je osušena upotrebom N32SO4, profiltrirana i uparena. Prečišćavanje reverzno-faznim HPLC postupkom (Phenomenex Svnergi® Comb-HTS kolona, eluent: 5-95% CH3CN/voda) je obezbedilo Jedinjenje 70 (580 mg; 53%).<1>H NMR (CDCI3) 5 8,98 (S, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,40-7,00 (m, 11H), 6,55 (br s, 1H); 5,58 (m, 1H); 5,28, 5,19 (d^, J = 14 Hz, 2H); 4,70-4,37 (m, 3H); 3,99 (m, 5H); 3,76 (br s, 1H); 3,65-3,30 (m, 3H); 2,97 (m, 5H); 2,90-2,60 (m, 6H); 2,28 (br s, 1H); 1,91 (br s, 1H); 1,60-1,30 (m, 10H). m/z: 776,2 (M+H)<*>

Postupak II:

[0239]

Jedinjenje 54

[0240]Jedinjenje 54 je pripremljeno praćenjem procedure opisane uJ. Med. Chem.1993, 36,1384 (referenca je u tekst predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene).

[0241]U rastvor Jeđinjenja53(0,550 g; 5,28 mmol)( Sigma- Aldrich)u H20 (8,8 ml) na 0°C je dodat NalO< (1,016 g; 4,75 mmol). Smeša je zatim ostavljena da se polako zagreje do 25°C, pa je smeša mešana tokom 12 časova. U rekacionu smešu je dalje dodat NaHC03dok pH nije dostigao vrednost 7. U smešu je zatim dodat i CHC3(16 ml) i smeša je ostavljena da se meša dodatnih 5 minuta. Smeša je potom profiltrirana, a dobijena čvrsta supstanca je isprana sa CHCb (6 ml). Kombinovani H20/CHC3rastvor je direktno iskorišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Primer S

[0242]U rastvor jeđinjenja iz Primera R (70 mg; 0,1 mmol) u CH3CN (5 ml) je dodat natrijum cijanoborohidrid (50 mg) u vodi (5 ml). U ovakvu smešu je zatim dodat rastvor dialdehida Jeđinjenja 54 (0,6 mmol) u CHCIj/H20 (4 ml/1 ml), pa je smeša mešana tokom 12 sati i pH je podešen do baznog dodavanjem zasićenog Na2C03rastvora. Smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc, a organska faza je isprana vodom, koncentrovanim rastvorom soli i osušena upotrebom Na2SO,i. Prečišćavanje reverzno-faznim HPLC postupkom (Phenomenex Svnergi® Comb-HTS kolona) je obezbedilo jedinjenje iz PrimeraS(57 mg).

Postupak III

[0243]

Jedinjenje 55

[0244]Jedinjenje 51 (0,28 g; 0,66 mmol) je rastvoreno u CH2Ci2(4 mf) i zatim je u kapima dodat TFA (1 ml). Reakciona smeša je zatim mešana na 25°C tokom 1 h, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno Jedinjenje 55 (0,39 g). m/z: 329,0 (M+H)".

Jedinjenje 56

[0245]U rastvor Jeđinjenja 55 (0,39 g; 0,89 mmol) u CH3CN (45 ml) su dodati NaBH3CN (0,45 g; 7,12 mmol) i HsO (45 ml). Zatim je dodat i rastvor Jeđinjenja 54 (0,55 g; 5,34 mmol) u CHCIj/HjO (40 ml), pa je smeša mešana na 25°C tokom 12 sati. Dalje je pH reakcione smeše podešen do baznog dodavanjem zasićenog NazCOsrastvora, a potom je smeša sekvencijalno ekstrahovana etil acetatom i dihlorometanom. Spojeni organski slojevi su isprani sa HjO i rastvorom soli, osušeni upotrebom Na2SO,i, profiltirani i upareni. PrečišćavanjeCombiflash®hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 0-10% MeOH/CH7CI2gradijent) je obezbedilo Jedinjenje 56 (0,17 g). m/z: 399,1

(M+H)<*>.

Jed)nje?e57

[0246]Jedinjenje 56 (377 mg, 0,95 mmol) je rastvoreno u THF (4 ml) i potom je dodat 1M vodeni rastvor LiOH (1,90 ml). Smeša je zatim mešana na 25°C tokom 1 sata, pa je reakcija neutralisana dodavanjem 1M HCI. THF je uklonjen pod sniženim pritiskom, a vodeni rastvor je liofiiizovan da bi se obezbedilo Jedinjenje 57 (365 mg). Dobijeni materijal je direktno iskorišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 385,1 (M+H)<*>.

Primer S

[0247]Jedinjenje iz Primera S (185 mg; 57%) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje jeđinjenja iz Primera Q, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja52upotrebljeno Jedinjenje 57 (160 mg; 0,42 mmol). Maseni spektar m/z: 776,2 (M+H)<*>.

[0248]Iskusnom stručnjaku će biti jasno da se postupak naveden u glavnim crtama na Šemi22može iskoristiti za pripremu različitih jeđinjenja analognih Jedinjenjima 55-57:

[0249]naznačenih time, što R<7>, R<8>i Y označavaju grupe koje su definisane u tekstu predmetne specifikacije.

[0250]Podrazumeva se takođe da se stereohemijske konfiguracije drugačije od prikazanih (tj. enantiomeri ili dijastereomeri) mogu pripremiti odabirom analoga Jeđinjenja51sa odgovarajućom stereohemijskom konfiguracijom u hiralnom centru.

Postupak IV

[0251]

Jedinjenje 59

[0252]U rastvor Jeđinjenja122(33 g; 112 mmol) (pogledati Šemu 69) u etanolu (366 ml) na 0°C je dodat rastvor natrijum hidroksida (4,7 g; 117 mmol) u vodi (62 ml). Smeša je zatim mešana tokom jedog sata na 25°C, pa su rastvaraći uklonjeni pod sniženim pritiskom. Smeša je potom kouparena sa etanolom (3 x 400 ml) i osušena pod visokim vakuumom tokom dva sata na 60°C. Dobijena je čvrsta bela supstanca. U rastvor ovakve čvrste supstance u DMF (180 ml) dalje je dodat benzil bromid (16,2 ml; 136 mmol), pa je smeša mešana u mraku tokom 16 časova i potom je reakcija zaustavljena dodavanjem vode (300 ml). Smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc (4x300 ml), a spojene organske faze su isprane vodom (5x) i koncentrovanim rastvorom soli i osušene upotrebom Na2S04. Koncentrovanje rastvora je obezbedilo Jedinjenje59(48 g) koje je iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Jedinjenje 60

[0253]Smeša jeđinjenja59(33 g; 74 mmol) u DMSO (225 ml) i Et3N (36 ml) je mešana tokom 30 minuta. Smeša je zatim ohlađena do 0-10°C, dodat je SOs'piridin (45 g) i mešanje je nastavljeno tokom 60 minuta. Dalje je dodat led (300 g), pa je smeša mešana još 30 minuta. Nakon toga, u smešu su dodati i EtOAc (300 ml) i zasićeni rastvor Na2C03, sve dok pH nije dostigao vrednost 9-10. Organska faza je zatim razdvojena od vodene faze Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2x300ml), dok su organske faze spojene, isprane zasićenim rastvorom Na2C03(2x), vodom (3x) i koncentrovanim rastvorom soli. Smeša je konačno osušena upotrebom Na2S04i koncentrovana. Tako je dobijeno Jedinjenje60(32 g) koje je iskorišćeno direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Jedinienie 61

[0254]U rastvor Jeđinjenja60(32 g) u CH3CN (325 ml), u reakcionom sudu držanom u vodenom kupatilu, dodat je morfolin (12,9 ml; 148 mmol), a dalje su dodati i HOAc (8.9 ml; 148 mmol) i NaBH(OAc)3(47 g; 222 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 12 sat, pa je pod sniženim pritiskom uklonjen CH3CN i smeša je razblažena sa EtOAc (300 ml). U smešu je potom dodavan zasićen rastvor NaiC03sve dok pH nije dostigao vrednost 9-10, pa je organska faza razdvojena od vodene faze. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 300 ml), dok su organske faze spojene, isprane zasićenim rastvorom Na2C03(2x), vodom (1x) i koncentrovanim rastvorom soli (1x). Smeša je dalje osušena upotrebom Na2S04. Dobijeni ostatak je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (EtOAc do DCM/iPrOH = 10/1) i tako je dobijeno Jedinjenje61(30 g).

Jedinienie 57

[0255]U rastvor Jeđinjenja61(26,5 g; 56 mmol) u etanolu (160 ml) na 0°C je dodat rastvor natrijum hidroksida (2,5 g; 62 mmol) u vodi (30 ml). Smeša je zatim mešana tokom jednog sata na 25°C, pa su rastvaraći uklonjeni pod sniženim pritiskom. Smeša je potom razblažena vodom (200 ml) i isprana sa CH2CI2(6x100 ml), pa je vodena faza zakišeljena dodavanjem 12 N rastvora HCI (5,2 ml) i osušena pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno Jedinjenje 57 (22 g).

Primer S

[0256]Jedinjenje57je prevedeno u jedinjenje iz Primera S upotrebom procedure koja je prethodno opisana u poglavlju Postupak III.

Priprema Jeđinjenja TiU

[0257]

Primer T

Postupak I

[0258]Hidrohloridna so jeđinjenja iz Primera R (100 mg; 0,13 mmol) je resuspendovana u CH2CI2(2 ml), pa je rastvorena dodavanjem iPr2NEt (69 ul). Zatim je u kapima dodat acetil hlorid (11 pl) i smeša je ostavljena da se meša na 25°C tokom 4 časa. Rastvarač je potom uklonjenin vacuo.Prečišćavanje ostatka fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: 8% iPrOH/CH2CI2) obezbedilo je jedinjenje iz Primera T (39 mg; 40%). m/z: 748,2 (M+H)*. 'H NMR (CDCIj) 5 8,85 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 13H); 6,45 (br s, 1H); 5,70 (m, 1H); 5,32, 5,22 (dAB,J = 13Hz, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,20-3,90 (m, 4H); 3,78 (m, 1H); 3,38 (m, 2H); 3,20-2,50 (m, 8H); 1,95 (s, 4H); 1,82 (m, 2H); 1,41 (m, 6H).

Postupak II

[0259]Zasićeni vodeni rastvor Na2C03je, uz mešanje, dodavan u hidrohloridnu so jeđinjenja iz Primera R (3,18 g; 3,46 mmol) sve dok se čvrsta suspstanca nije rastvorila, pa je vođeni rastvor ekstrahovan etil acetatom. Organske faze su osušene upotrebom Na2SOj, profiltrirane i uparene i tako je dobijeno jedinjenje iz Primera R u vidu žute pene (2,44g, 81%). Ovakav materijal je iskorišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 706,1 (M+H)*.

[0260]Jedinjenje iz Primera R (300 mg; 0,43 mmol) je rastvoreno u THF (5,5 ml). Zatim je dodata sirćetna kiselina (37 ul; 0,64 mmol), a dalje su dodati i HOBt (85 mg; 0,64 mmol), iPr2NEt (304 pl; 1,70 mmol) i EDC (151 ul; 0,85 mmol). Reakciona smeša je potom ostavljena da se meša na 25°C tokom 12 sati, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc i sekvencijalno ispran zasićenim vodenim rastvorom Na2C03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organska faza je osušena upotrebom Na2SO.i, profiltrirana i uparena. PrečišćavanjeCombiflash®hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 10% MeOH/CH2CI2) je obezbedilo jedinjenje iz Primera T (249 mg; 77%). m/z: 748,2 (M+H)*.

PrimerU

[0261]Jedinjenje iz Primera R (100 mg; 0,13 mmol) je resuspendovano u CH2CI2(2 ml), pa je rastvoreno dodavanjem iPr2NEt (69 ml). U kapima je dalje dodat metansulfonil hlorid (12 ul) i smeša je ostavljena da se meša na 25°C tokom 4 časa. Rastvarač je potom uklonjenin vacuo.Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: 8% iPrOH/CH2CI2) je dobijeno jedinjenje iz Primera U (55 mg; 54%). m/z: 784,2 (M+H)*. 1H NMR (CDCI3) 5 8.90 (s, 1H); 7,88 (s. 1H); 7,40-7,00 (m, 12H); 6.54 (br s, 1H); 6,19 (brs, 1H); 5,25 (s. 2H); 4,53 (s, 2H); 4,38 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,99 (s, 3H); 2,90 (m, 3H); 2.73 (m, 6H); 2,00 (m, 1H); 1,79 (m, 1H); 1,60-1,18 (m, 10H).

Priprema jeđinj enja iz Primera V. W. XiY

[0262]

Primer V

[0263]Jedinjenje iz Primera V (692 mg) je pripremljeno praćenjem iste proceduje koja je upotrebljena za dobijanje jeđinjenja iz Primera Q, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 8 upotrebljeno Jedinjenje 46. m/z: 806,2 (M+H)*.

Primer W

[0264]Jedinjenje iz PrimeraW(770 mg; kvantitativni prinos) je pripremljeno praćenjem iste proceduje koja je upotrebljena za dobijanje jeđinjenja iz Primera R, s tom razlikom što je jedinjenje iz Primera V upotrebljeno umesto jeđinjenja iz Primera Q. m/z: 706,2 (M+H)*. 1HNMR(CD3OD) 6 9,86 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 5,29, 5,17 (d«, J = 13 Hz, 2H); 4,804,60 (m, 2H); 4.18 (s, 2H); 4.26 (m, 2H): 3,67 (brs. 1H): 3,55 (m, 2H); 3.03 (m, 3H); 2,90-2,60 (m, 8H); 2,53 (s, 2H); 2,00-1,80 (m, 2H); 1,85-1,30 (m, 10H).

Primer X

Postupak I

[0265]Jedinjenje iz Primera X (107 mg; 55%) je pripremljeno praćenjem Postupka I procedure koja je upotrebljena za dobijanje jeđinjenja iz Primera T, s tom razlikom što je umesto jeđinjenja iz primera R upotrebljeno jedinjenje iz Primera W. m/z: 748,2 (M+H)*. 'H NMR (CDCb) 5 8,80 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,38-7,00 (m, 10H), 6,94 (s, 1H); 6,30 (m, 2H); 5,75 (m, 1H); 5,30, 5,23 ( Ćab, J = 13 Hz, 2H); 4,54, 4,46 (d^,J = 8Hz, 2 H); 4,20-3,90 (m, 2H); 3,74 (br s, 1H); 3,46 (br s, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,98 (s, 3H); 2,83 (m, 3H); 2,72 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,05-1,20 (m, 15H).

Postupak II

[0266]Jedinjenje iz Primera X (205 mg; 65%) je pripremljeno praćenjem Postupka II procedure koja je upotrebljena za dobijanje jeđinjenja iz Primera T, s tom razlikom što je umesto jeđinjenja iz Primera R upotrebljeno jedinjenje iz Primera W. m/z: 748,2 (M+H)<*>.

Primer Y

[0267]Jedinjenje iz Primera Y (106 mg; 50%) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje jeđinjenja iz Primera U, s tom razlikom što je umesto jeđinjenja iz Primera R upotrebljeno jedinjenje iz Primera W. m/z: 784,2 (M+H)*. 'H NMR (CDCb) 5 8,81 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,40-7,05 (m, 10H), 6,98 (s, 1H); 6,22 (br s, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,25 (m, 4H); 4.29 (m, 2H); 4,33 (br s, 1H); 4,12 (br s, 1H); 3,77 (br s, 1H); 3,10 (br s, 1H); 2,98 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 2,73 (m, 6H); 2,00-1,20 (m, 12H).

Priprema jeđinjenja iz Primera Z- AD

[0268]

Jedinjenje 62

[0269]Terc-butil 2-aminoetilkarbamat (62) je komercijalno dostupan kod firmeAldrich ibio je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.

Jedinjenje 63

[0270]U rastvor Jeđinjenja 62 (2,0 mmol) u CH3CN (15 ml) je dodato Jedinjenje 16 (1,82 mmol), a zatim je dodat i N,W-diizopropiletilamin (0,61 ml), pa je smeša je mešana na 25°C tokom 12 sati. Rastvarač je potom uklonjenin vacuo,a ostatak je razblažen etil acetatom i sekvencijalno ispran zasićenim vodenim rastvorom Na2C03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni upotrebom Na2SOJtprofiltrirani i upareni. PrečišćavanjeCombiflash®hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 25-100% EtOAc/heksan, gradijent) je obezbedilo Jedinjenje 63. m/z: 301,9 (M+H)*.

Jedinjenje 64

[0271]U rastvor Jeđinjenja 63 (1,05 mmol) u EtOAc (3 ml) je dodat rastvor 4N HCI/dioksan (1,1 ml). Smeša je zatim ostavljena da se meša na 25°C tokom 12 sati, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno Jedinjenje 64 u vidu belog praha. Ovakav materijal je iskorišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 216,0 (M+H)*.

Primer Z

[0272]Jedinjenje 64 (70 mg; 0,29 mmol) je rastvoreno u THF (2,2 ml). Zatim je u reakcionu posudu dodato Jedinjenje 29 (91 mg; 0,29 mmol) u vidu 1,0 M rastvora u THF, a potom su dodati i HOBt (59 mg; 0,44 mmol),N, N-diizopropiletilamin (207 pl; 1,16 mmol) i EDC (103 pl; 0,58 mmol). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se meša na 25°C tokom 12 sati, pa je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc i sekvencijalno ispran zasićenim vodenim rastvorom Na2C03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni upotrebom Na2S04, profiltrirani i upareni. PrečišćavanjeCombiflash®hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 0-10% Me0H/CH2CI2, gradijent) je obezbedilo jedinjenje iz Primera Z (54 mg; 38%). m/z: 497,1 (M+H)<*>.<1>H NMR (CDCb) 5 8,78 (s. 1H); 7,83 (s, 1H); 6,99 (s, 1H); 6,80 (brs, 1H); 6,22 (brs, 1H); 5,87 (brs, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,43 (S, 2H); 3,97 (m, 1H); 3,34 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 2,22 (m, 2H);1,38 (d, J = 7 Hz, 6H); 0,97 (d, J = 7 Hz, 6H).

Primer AA

[0273]Jedinjenje iz Primera AA je pripremljeno praćenjem koraka l-lll(Šema 20)procedure koja je upotrebljena za dobijanje jeđinjenja iz Primera Z, s tom razlikom što je umesto terc-butil 2-aminoetilkarbamata (Jedinjenje 62) upotrebljen terc-butil 3-aminopropilkarbamat. NakonCombiflash®hromatografskog prečišćavanja, dobijeno je 38 mg (34%) jeđinjenja iz Primera AA. m/z: 511,1 (M+H)*. 'H NMR (CDI3) 6 8,78 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 6,96 (s, 2H); 6.17 (br s, 1H); 5,80 (m, 1H); 5,26 (m, 2H); 4,44 (s, 2H); 4,09 (m, 1H); 3,40-3,10 {m, 5H); 2,97 (s, 3H); 2,20 (m, 1H); 1,60 (m, 2H); 1,36 (d,J= 7 Hz, 6H); 0,96 (d,J =7 Hz, 6H).

PrimerAB

[0274]Jedinjenje iz Primera AB je pripremljeno praćenjem koraka l-lll(Šema20) procedure koja je upotrebljena za dobijanje jeđinjenja iz Primera Z, s tom razlikom što je umesto terc-butil 2-aminoetilkarbamata (Jedinjenje 62) upotrebljen terc-butil 1-piperazinkarboksilat. NakonCombiflash®hromatografskog prečišćavanja, dobijeno je 64 mg (45%) jeđinjenja iz Primera AB. m/z: 523,1 (M+H)<*>. 'H NMR (CDI3) 5 8,82 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 5,93 (br s, 1H); 5,35 (s, 2H); 4,62 (m, 1H); 4,50 (m, 2H); 3,80-3,40 (m, 8H); 3,34 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 1,97 (m, 1H); 1,40 (d,J = 7Hz, 6H); 0,96, 0,93 (d,J = 7Hz, 6H).

PrimerAC

[0275] Jedinjenje iz Primera AC je pripremljeno praćenjem koraka l-lll(Šema 20)procedure koja je upotrebljena za dobijanje jeđinjenja iz Primera Z, s tom razlikom što je umesto terc-butil 2-aminoetilkarbamata (Jedinjenje 62) upotrebljen terc-butil 4-amino-1-piperidinkarboksilat. NakonCombiflash®hromatografskog prečišćavanja, dobijeno je 60 mg (44%) jeđinjenja iz Primera AC. m/z: 537,1 (M+H)<*>. 'H NMR (CDb) 6 8,82 (s, 1H); 7.87 (s. 1H): 6,97 (s. 1H); 5,82 (br s, 1H); 5,30 <m, 3H); 4,80-4,40 (m, 5H); 4,03 (m, 1H); 3,72 (br s, 1H); 3.34 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,01 (s, 3H); 2,79 (m, 1H); 2,20-1,90 (m, 4H); 1,40 (d, J = 7 Hz, 6H); 0,97, 0,90 (d,J = 7Hz, 6H).

Primer AD

[0276]Jedinjenje iz Primera AD je pripremljeno praćenjem koraka l-lll procedure za dobijanje jeđinjenja iz Primera Z, s tom razlikom što je umesto jeđinjenja terc-butil 2-aminoetilkarbamata (Jedinjenje62)upotrebljen terc-butil 4-piperidinilkarbamat. NakonCombiflash®hromatografskog prečišćavanja, dobijeno je 49 mg (36%) jeđinjenja iz Primera AD.m/z:537,1 (M+H)*. 1H NMR (CDCI3) 5 8,82 (s, 1H): 7.87 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,33 (br s, 1H); 6.11 (br s, 1H); 5,32 (s, 2H); 4,47 (s, 2H); 4,20-3,80 (m, 4H); 3,35 (m, 1H); 3,10-2,80 (m, 6H); 2,21 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,40 (d,J= 7 Hz, 6H); 0,97 (d,J = 7Hz. 6H).

Priprema iedinienja iz Primera AE- AG

[0277]

Jedinjenje 65

[0278] Jedinjenje 65 je komercijalno dostupno kod firmeChem lmpex Internationali bilo je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.

Jedinjenje 66

[0279] Jedinjenje 65 (956 mg; 4,0 mmol) je rastvoreno u CH2CI2(45 ml), pa su dodati 1,1-karbonildiimidiazol (648 mg; 4,0 mmol) i-Pr2NEt (2,8 ml; 16 mmol). Rastvor je zatim mešan na 25°C tokom 12 sati. Dalje je u CH2CI2(5 ml) rastvoreno Jedinjenje 9 (679 mg; 4,0 mmol) i ovakav rastvor je dodat u prethodnu reakcionu smešu. Smeša je zatim ostavljena da se meša tokom 5 sati, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen etil acetatom, profiltriran kroz sloj celita i etil acetat je uklonjenin vacuo.Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: EtOAc) je obezbedilo Jedinjenje 66 (841 mg), m/z: 400,0 (M+H)<*>.

Jedinjenje 67

[0280] Jedinjenje 66 (841 mg; 2,11 mmol) je rastvoreno u THF (9 ml), pa je dodat je 2N vodeni rastvor NaOH. Rastvor je zatim mešan na 25°C tokom 2 časa i nakon toga je pH smeše podešen na 2 dodavanjem 1N rastvora HCI. Smeša je dalje ekstrahovana etil acetatom, osušena upotrebom Na2S04, profiltrirana i uparena. Jedinjenje 67 (772 mg) je direktno upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 386,0 (M+H)".

Primer AE

[0281] Jedinjenje 67 (569 mg; 1,48 mmol) je rastvoreno u THF (17 ml). Zatim je dodato Jedinjenje 8 (970 mg; 2,37 mmol), a dalje su dodati HOBt (300 mg; 2,22 mmol), i-Pr2NEt (1,06 ml; 5,92 mmol) i EDC (0,52 ml; 2,96 mmol), pa je smeša mešana na 25°C tokom 36 sati. Rastvarač je potom uklonjen pod sniženim pritiskom, s dobijeni ostatak je razblažen etil acetatom i sekvencijalno ispran zasićenim vodenim rastvorom N32CO3, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organska faza je osušena upotrebom Na2S04, profiltrirana i uparena. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: 8% iPrOH/CH2CI2) je obezbedilo jedinjenje iz Primera AE (3,02 g). m/z: 777,2 (M+H)".

Primer AF

[0282] Jedinjenje iz Primera AE (100 mg; 0,13 mmol) je rastvoreno u čistom TFA (3 ml). Smeša je zatim mešana na 25°C tokom 2 časa, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje reverzno-faznim HPLC postupkom (Phenomenex Svnergi® Comb-HTS kolona, eluent: 5-95% CH3CN/H20, gradijent) je obezbedilo jedinjenje iz Primera AF (20 mg; 21%). m/z: 721,2 (M+H)*.<1>H NMR (CDI3) 5 8,92 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 11H); 6,41 (brs, 1H); 6,12 (brs, 1H); 5,40-5,00 (m, 3H); 4,704,50 (m, 3H): 4,05 (brs, 1H); 3,81 (brs, 1H); 3,51 (brs, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90-2,60 (m, 6H); 1,41 (d, J = 7 Hz, 10H).

Primer AG

[0283] Jedinjenje iz Primera AF (70 mg; 0,10 mmol) je rastvoreno u dioksanu (0,5 ml). Zatim su dodati DMF (83 pl), piridin (25 ul; 0,29 mmol), di-terc-butildikarbonat (27 mg; 0,13 mmol) i amonijum bikarbonat (15 mg; 0,19 mmol). Smeša je najpre mešana na 25°C tokom 48 časova, a zatim je razblažena sa etil acetatom i sekvencijalno isprana vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organska faza je osušena upotrebom Na2SO„, profiltrirana i uparena. Prečišćavanje reverzno-faznim HPLC postupkom (Phenomenex Svnergi® Comb-HTS kolona, eluent: 5-95% CH3CN/H20, gradijent) je obezbedilo jedinjenje iz Primera AG (35 mg; 50%). 'H NMR (CDI3) 5 8,80 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 7,08 (s, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,65 (m, 1H); 5,40-5,10 (m, 4H); 4,604,40 (m, 3H); 4,06 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90-2,60 (m, 6H); 2,45 (m, 1H); 1,70-1,20 (m, 10H).

Priprema Jedinjenia 68 i 69

[0284]

Jedinjenje 15

[0285]Jedinjenje 15 je komercijalno dostupno kod firmeMolekula ibilo je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.

Jedinjenje 68

[0286]Jedinjenje15(6,81 g; 59,1 mmol) je rastvoreno u CH3CN (340 ml), pa su sekvencijalno dodati metansulfonil hlorid (7,03 ml; 65,1 mmol) i trietilamin (9,03 ml; 65,1 mmol). Pošto je smeša mešana tokom 20 min, u reakcionu smešu je dodat 40% wt rastvor metilamina u vodi (516 ml). Rastvor je zatim mešan tokom 12 sati na 25°C. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je preraspodeljen između zasićenog vodenog Na2C03 i CH2CI2. Organska faza je izdvojena, osušena upotrebom Na2SOd, profiltrirana i uparena. Prečišćavanje fleš hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 0-10% MeOH/CH2CI?gradijent) je obezbedilo Jedinjenje68(5,07 g). m/z: 128,9

(M+H)<*>.

Jedinje<p>je 69

[0287]Jedinjenje15(10,0 g; 80 mmol) je rastvoreno u CH3CN (500 ml), pa su dodati metansulfonil hlorid (7,0 ml; 88 mmol) i zatim trietilamin (12,3 ml; 88 mmol). Nakon mešanja tokom 2 h, u reakcionu smešu je dodat i ciklopropilamin (140 ml; 2000 mmol) u CH3CN (500 ml), pa je rastvor mešan dodatnih 36 sati na 25°C. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom i suspenzija je preraspodeljena između zasićenog vodenog rastvora Na2C03i 3:1 smeše CH2CI2i i-PrOH. Dalje je organska faza izdvojena, osušena upotrebom Na2SOi, profiltrirana i uparena. Jedinjenje69(12,81 g) je iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 155,0 (M+H)*.

Priprema jedinjenia Iz Primera AH i Al

[0288]

Jedinjenje 70

[0289]Jedinjenje68(1,00 g; 7,80 mmol) je rastvoreno u THF (25 ml), dodato je Jeđinjenja10e(2,51 g; 7,09 mmol), a zatim su dodati i W,W-dimetaminopiridin (200 mg; 1,63 mmol) i trietilamin (4,34 ml; 31,2 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na 60°C tokom 6 časova, pa je pod sniženim pritiskom uklonjen rastvarač, a ostatak je razblažen sa etil acetatom i skevencijano ispran zasićenim vodenim rastvorom Na2C03, H20 i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO.i, profiltriran i uparen. Dobijeni ostatak je prečišćenCombiflash®hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 20-100% EtOAc/heksan, gradijent) i tako je dobijeno Jedinjenje70(2,14 g). m/z: 343,9 (M+H)<1>.

Jedinjenje 71

[0290]Jedinjenje70(2,14 g; 6,23 mmol) je rastvoreno u THF (25 ml) i zatim je dodat 1M vodeni rastvor LiOH (12,5 ml). Smeša je mešana na 25°C tokom 2 časa. Reakcija je zaustavljen dodavanjem 1M rastvora HCI (15 ml), pa je pH smeše podešen na 2. Smeša je dalje ekstrahovana etil acetatom. Organski slojevi su osušeni upotrebom Na2SO<, profiltrirani i upareni i tako je dobijeno Jedinjenje71(1,96 g). Ovakav materijal je iskorišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 330,0 (M+H)<*>.

Primer AH

[0291]Jedinjenje71(43 mg; 0,13 mmol) je rastvoreno u THF (1,5 ml). Zatim je dodato Jedinjenje 8 (50 mg; 0,12 mmol), a dalje su dodati i HOBt (24 mg; 0,18 mmol), iPr2NEt (86 ul; 0,48 mmol) i EDC (42 ul; 0,24 mmol). Smeša je potom mešana na 25°C tokom 12 sati, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je razblažen etil acetatom i sekvencijalno ispran zasićenim vodenim rastvorom Na2C03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli, dok je organska faza osušena upotrebom Na2S04, profiltrirana i uparena. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: 1-10% MeOH/CH?Cl2, gradijent} je obezbedilo jedinjenje iz PrimeraAH(66 mg), m/z: 721,2 (M+H)*.

Jedinjenje Al

[0292]Jedinjenje iz PrimeraAH(66 mg; 0,09 mmol) je rastvoreno u TFA i rastvor je ostavljen da se meša na 25°C tokom 3 časa. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen sa THF (3 ml). U rastvor je dalje dodat 2N vodeni rastvor NaOH sve dok pH nije dostigao vrednost 12. Smeša je zatim ostavljena da se meša tokom 20 min, pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sekvencijalno ispran vodom i koncentrovanim rastvorom soli, osušen upotrebom NajSO*, profiltriran i uparen. Prečišćavanje fleš hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 0-20% i-PrOH/CHjCIjgradijent) je obezbedilo jedinjenje iz PrimeraAl(71 mg; 97%). m/z: 665,2 (M+H)*, *H NMR (CDI3) 5 8,84 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,69 (m, 1H); 5,34 (m. 1H); 5,24 (s, 2H); 4,86 (m, 2H); 4,73, 4,59 (dAa,J= 16 Hz. 2H); 4,30 (s, 1H); 4,15 (m, 2H); 3,86 (br s, 1H); 2,88 (s, 3H); 2,85-2,60 (m, 4H); 2,01 (s, 1H); 1,58 (s, 2H); 1,44 (s, 2H); 1,09 (d, J = 6 Hz, 3H).

Priprema jeđinjenja iz Primera AJiAK

[0293]

Jedin<j>enje 47

[0294]Jedinjenje47je komercijalno dostupno kod firmeTCI Americai bilo je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.

Jedinjenje 72

[0295]Jedinjenje 72 je pripremljeno praćenjem procedure za dobijanje Jeđinjenja 48 (Postupak II), s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 9 upotrebljeno Jedinjenje68.

Jedinjenje 73

[0296]Jedinjenje 73 je pripremljeno praćenjem procedure za dobijanje Jeđinjenja 49, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 48 upotrebljeno Jedinjenje72.

Prime r, AT

[0297]Jedinjenje iz Primera AJ (70 mg) je pripremljeno praćenjem istog postupka koji je upotrebljen za dobijanje jeđinjenja iz Primera AH, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 71 upotrebljeno Jedinjenje 73 (41 mg; 0,13 mmol).

m/z: 707,2 (M+H)<*>.

Primer AK

[0298]Jedinjenje iz Primera AK (43 mg; 67%) je pripremljeno praćenjem istog postupka koji je upotrebljen za dobijanje jeđinjenja iz Primera Al, s tom razlikom što je umesto jeđinjenja iz Primera AH upotrebljeno jedinjenje iz Primera AJ (70 mg; 0,10 mmol). m/z: 651,2 (M+H)* 'H NMR (CDCI3) 5 8,83 (s, 2H); 7,84 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,65 (brs, 1H); 5,47 (brs, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,90 (m, 1H); 4,82-4,50 (m, 2H); 4,30-4,00 (m, 3H); 3,84 (brs, 1H); 3,49 (m, 1H); 2,87 (s, 3H); 2,75 (br s, 5H); 1,60-1,20 (m, 4H).

Pripremajeđinjenjaiz Primera AL i AM

[0299]

Jedinjenje 74

[0300]Jedinjenje69(1,56 g; 10,1 mmoi) je rastvoreno u CH2CI2(10 ml). U rastvor je zatim dodato Jedinjenje47(1,7 g; 8,5 mmoi) u CHjCb (20 ml), a nakon toga je dodat i iPr;NEt (3,02 ml, 16,9 mmol). Reakciona smeša je dalje mešana na 25°C tokom 12 sati, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen etil acetatom i sekvencijalno ispran vodom i koncentrovanim rastvorom soli, osušen upotrebom Na2S04, profiltriran i uparen. PrečišćavanjeCombiflash®hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 50-100% EtOAc/heksan, gradijent) je obezbedilo Jedinjenje74(2,92 g).m/z:356,0 (M+H)<*>.

Jedinjenje 75

[0301]Jedinjenje74(0,97 mmol) je rastvoreno u THF (3 ml), pa je rastvor tretiran sveže pripremljenim 1M rastvorom LiOH (2 mmol) i energično mešan tokom 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 1M rastvora HCI (2,5 mmol). Smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc (3x15 ml), a organski slojevi su spojeni, isprani koncentrovanim rastvorom soli (25 ml), osušeni upotrebom anhiđrovanog Na;S04 i koncentrovaniin vacuo.Tako je dobijeno 0,331 g (kvant) Jeđinjenja75u vidu bezbojnog filma( mlz342,0 (M+H)").

Primer AL

[0302]Jedinjenje iz PrimeraAL(2,20 g) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje jeđinjenja iz PrimeraAH,s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja71upotrebljeno Jedinjenje 75 (2,00 g; 4,88 mmol).

m/z: 733,2 (M+H)*.

Primer AM

[0303J Jedinjenje iz PrimeraAM(1,88 g; 92%) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje jeđinjenja iz Primera Al, s tom razlikom što je umesto jeđinjenja iz PrimeraAHupotrebljeno jedinjenje iz PrimeraAL(2,20 g; 3,01 mmol). m/z: 677,2 (M+H)*. 'H NMR (CDCb) 6" 8,79 (s, 1H); 8,72 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,59 (m, 1H); 6,31 (m, 1H); 5,23 (s, 2H); 5,00 (m, 1H); 4,72, 4,60 (d*B,J =15 Hz, 2H); 4,18 (s, 2H); 4,03 (m, 1H); 3,84 (br s, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,85-2,60 (m, 4H): 2,37 (brs. 2H); 1,58 (s, 2H); 1,41 (s, 2H); 0,93 (m, 2H); 0,76 (m, 2H).

Jedinjenje 76

[0304]Jedinjenje 76 (diamin,mlz117,0 (M+H)*) je pripremljeno upotrebom procedure slične onoj koja je upotrebljena za pripremu Jeđinjenja 22 (prikazano na Šemi 12), s tom razlikom što je umesto CBZ-L-fenilalininola upotrebljen CBZ-L-alininol, a u koraku II je dodat 1 M rastvor HCI.

Jedinjenje 77

[0305]Jedinjenje 77 (diamin,m/ z145,0 (M+H)*) je pripremljeno upotrebom procedure slične onoj koja je upotrebljena za pripremu Jeđinjenja 76, s tom razlikom Što je umesto CBZ-L-alininola upotrebljen (S)-(+)-2-CBZ-amino-1-butanol.

Je dinje nj e 79

[0306]Jedinjenje 76 (7,93 mmol) je dodato u rastvor NaOH (16,7 mmol) u H20 (5 ml) koji je bio ohlađen do 0°C, pa je rastvor razblažen sa MeCN (40 ml) i dalje je dodata DIPEA (2,1 ml; 11,9 mmol). Zatim je u MeCN (40 ml) rastvoreno Jedinjenje 16 (7,9 mmol) i ovakav rastvor je u kapima dodat u prethodni reakcioni rastvor tokom 1 časa, upotrebom levka za dodavanje. Dobijeni rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je zatim uklonjenin vacuo,a ostatak je rastvoren u 3/1 smeši CHCb i IPA (50 ml). Rastvor je dalje ispran zasićenim rastvorom Na2C03(50 ml), pa je dodavana voda sve dok vodeni sloj nije postao homogen. Vodeni sloj je potom ekstrahovan sa 3/1 smešom CHCI3 i IPA (3 x 25 ml), dok su organski slojevi spojeni, osušeni, sekvencijalno isprani zasićenim rastvorom Na2C03(50 ml), vodom (50 ml) i koncentrovanim rastvorom soli (50 ml) i osušeni upotrebom anhiđrovanog Na2SCv Rastvarač je na kraju uklonjenin vacuo,a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa Si02(100% EtOAc, zatim 0 do 20% MeOH/DCM). Tako je dobijeno 0,63 g (31%) Jeđinjenja 78 u vidu beličaste čvrste supstance. (m/z 258,0 (M+H)*).

Jedinjenje 79

[0307]Jedinjenje 79( mlz286,1 (M+H)+) je pripremljeno praćenjem postupka za dobijanje Jeđinjenja 78, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 76 upotrebljeno Jedinjenje 77.

Primer AN

[0308]Jedinjenje iz Primera AN (68 mg) je pripremljeno praćenjem istog postupka koji je upotrebljen za dobijanje jeđinjenja iz Primera AH, sa time što je umesto Jeđinjenja 71 upotrebljeno Jedinjenje 49 (68 mg; 0,19 mmol), dok je Jedinjenje 79 (50 mg; 0,18 mmol) upotrebljeno umesto Jeđinjenja 8. m/z: 625,2 (M+H)<*>.

Primer AP

[0309]Jedinjenje iz Primera AO (66 mg; 76%) je pripremljeno praćenjem istog postupka koji je upotrebljen za dobijanje jeđinjenja iz Primera Al, s tom razlikom što je umesto jeđinjenja iz Primera AH upotrebljeno jedinjenje iz Primera AN (43 mg; 0,13 mmol). m/z: 569,2 (M+H)*. 'H NMR (CDCt3) 6 8,85 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 6,81 (m, 1H); 5,29 (s, 2H); 4,87 (m, 1H); 4,63, 4,48(dAB, J=16Hz, 2H);4,31 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 3,76 (m, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,02 (m, 4H); 1,60-1,20 (m, 14H); 1,00-0,70 (m, 6H).

Pripremajeđinjenjaiz Primera APiAQ

[0310]

Jedinjenje 13e

[0311]Jedinjenje13e(1,39 g) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja 71, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja70upotrebljeno Jedinjenje12e(1,53 g; 3,97 mmol). m/z: 372,0 (M+H)*.

Primer AP

[0312]Jedinjenje iz PrimeraAP(87 mg) je pripremljeno praćenjem istog postupka koji je upotrebljen za dobijanje jeđinjenja iz PrimeraAH,s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 71 upotrebljeno Jeđinjenja13e(71 mg; 0,19 mmol), dok je umesto Jeđinjenja 8 upotrebljeno Jedinjenje79(50 mg; 0,18 mmof). m/z: 639,2 (M+H)*.

Jedinienie AQ

[0313]Jedinjenje iz PrimeraAQ(61 mg; 76%) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje jeđinjenja iz PrimeraAl,s tom razlikom što je umesto jeđinjenja iz PrimeraAHupotrebljeno jedinjenje iz PrimeraAP(87 mg; 0,14 mmol). m/z: 583,2 (M+H)<*>,1H NMR (CDCI3) 5 8,81 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,52 (s, 1H); 5,28 (m, 2H); 4,47 (m, 1H); 4,59, 4,43 (d^, J= 16 Hz, 2H); 4,45 (m, 1H); 4,17 (brs, 1H); 3,75 (brs, 1H); 3,52 (brs, 1H); 3,35 (brs, 1H); 3.01 (m, 3H); 2,07 (brs, 1H); 1,60-1,10 (m, 17H); 1,00-0,70 (m, 6H).

Priprema jeđinjenja iz Primera AR

[0314]

Jedinjenje80

[0315]Jedinjenje80je komercijalno dostupno kod firmeChem lmpex Internationali bilo je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja.

Jedinjenje81

[0316]Jedinjenje 80 (2,0 g; 11,0 mmol) je rastvoreno u CH3Clj(170 ml), pa je u rastvor dodat 1,1-karbonildiimidazol (1,78 g; 11,0 mmol), a nakon toga je dodat i iPr2NEt (7,83 ml, 43,8 mmol). Rastvor je zatim ostavljen da se meša na 25°C tokom 12 sati. Dalje je Jedinjenje 9 (1,86 g: 11,0 mmol) rastvoreno u 20 ml CH2CI2 i ovakav rastvor je dodat u prethodnu reakcionu smešu. Rastvor je zatim mešan na 25°C tokom 12 sati. Dalje je rastvarač uklonjenin vacuo,a ostatak je razblažen etil acetatom i ispran vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni upotrebom Na2S04, profiltrirani i upareni. PrečišćavanjeCombiflash®hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 66-100% EtOAc/heksan, gradijent) je obezbedilo Jedinjenje 81 (0,252 mg), m/z: 343,0 (M+H)<*>.

Jedinjenje 82

[0317]Jedinjenje 82 (0,252 g; 0,74 mmol) je rastvoreno u THF (4 ml) i zatim je dodat 1M vodeni rastvor LiOH (1,48 ml). Smeša je mešana na 25°C tokom 3 časa. Reakcija je zatim zaustavljena dodavanjem 1M HCI (2 ml), pa je pH smeše podešen do vrednosti 2. Smeša je dalje ekstrahovana etil acetatom, a organski slojevi su osušeni upotrebom Na2S04, profiltrirani i upareni. Tako je dobijeno Jedinjenje 82 (0,18 g). Ovakav materijal je iskorišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 329,1 (M+H)<*>.

Primer AR

[0318]Jedinjenje 82 (182 mg; 0,55 mmol) je rastvoreno u THF (7,15 ml). Potom je u rastvor dodato Jedinjenje 46 (225 mg; 0,55 mmol), a zatim su dodati i HOBt (112 mg; 0,83 mmol), iPR2NEt (393 ul; 2,20 mmol) i EDC (194 pl; 1,10 mmol). Smeša je mešana na 25°C tokom 12 sati. Rastvarač je potom uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen etil acetatom i sekvencijalno ispran zasićenim vodenim rastvorom Na2COa, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organska faza je osušena upotrebom NajSO^, profiltrirana i uparena. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: 5-10% MeOH/CH2CI2, gradijent) je obezbedilo jedinjenje iz PrimeraAR(208 mg; 53%). m/z: 720,2 (M+H)'.<*>H NMR (CDIa) č 8,80 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,97 (s, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,65 (brs, 1H); 5,99 (m, 1H); 5,40-5,10 (m, 4H); 4,52 (m, 3H); 4,06 (m, IH); 3,79 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90-2,60 (m, 5H); 2,50-2,40 (brs, IH): 1,80-1,20 (m, 10H).

Priprema jeđinjenja iz Primera AS

[0319]

Jedinjenje 85a

[0320]Jedinjenje85aje pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za sintezu Jeđinjenja 4, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 3 upotrebljen 4-hlorometiltiazol (nabavljen od firmeTCI America),dok je izopropilamin upotrebljen umesto metilamina.

Jedinjenje 83

[0321]U rastvor Jeđinjenja85a(0,40 g; 3,12 mmol) u CH2CI2(9 ml) je dodat W,W-diizopropiletilamin (1,04 ml; 5,85 mmol), a zatim je dodato i Jedinjenje 5 (280 pl; 1,95 mmol). Reakciona smeša je potom mešana 3,5 sati na 25°C, pa je rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. PrečišćavanjeCombiflash®hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 90-100% EtOAc/heksan, gradijent) je obezbedilo Jedinjenje83(0,51 g). m/z: 286,0 (M+H)*.

Jedinjenje 84

[0322]Jedinjenje83(0,51 g; 1,77 mmol) je rastvoreno u THF (10 ml) i zatim je u rastvor dodat 1M vodeni rastvor LiOH (3,54 ml). Smeša je mešana na 25°C tokom 2 časa. Reakcija je potom zaustavljena dodavanjem 1M rastvora HCI (4,8 ml), pa je pH smeše podešen na 2. Smeša je dalje ekstrahovana etil acetatom, a organski slojevi su osušeni upotrebom Na2S04, profiltrirani i upareni. Tako je dobijeno Jedinjenje 84 (0,430 g). Ovakav materijal je iskorišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 272,0 (M+H)<*>.

Primer AS

[0323]Jedinjenje84(150 mg; 0,55 mmol) je rastvoreno u THF (7,15 ml). Zatim je u rastvor dodato Jedinjenje 8 (225 mg; 0,55 mmol), a dalje su dodati i HOBt (112 mg; 0,83 mmol), iPR2NEt (393 ul; 2,20 mmol) i EDC (198 ul; 1,11 mmol). Smeša je potom mešana na 25<*>C tokom 12 sati, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen etil acetatom i sekvencijalno ispran zasićenim vodenim rastvorom Na2C03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli, dok je organska faza osušena upotrebom Na2S04, profiltrirana i uparena. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: 7% i-PrOH/CH2CI2) je obezbedilo jedinjenje iz PrimeraAS(219 mg; 60%). m/z: 663,1 (M+H)*. 1H NMR (CDI3) 5 8,87 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,22 (brs, 1H); 5,73 (brs, 1H); 5,22 (m, 2H); 4,50 (m, 2H);4,16 (brs, 1H); 4,05 (brs, 1H); 3,75 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,90-2,60 (m, 5H);2,90(m, 1H); 2,31 (m, 1H); 1,60-1,30 (m, 4H); 1,00-0,80 (m, 6H).

Priprema jeđinjenja iz Primera AT

[0324]

Jedinjenje 87

[0325] Jedinjenje 87 (386 mg) je pripremljeno polazeći od Jeđinjenja 86, praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja 7 polazeći od Jeđinjenja 6, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 4 upotrebljeno Jedinjenje 68. m/z 286,0 (M+H)*

Priprema iedinieniaizPrimera AU

Jedinjenje 85b

[0326]Jedinjenje85bje pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za sintezu Jeđinjenja 4, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 3 upotrebljen 4-hlorometiltiazol (nabavljen od firmeTC! America).

Jedinjenje 88

[0327]Jedinjenje88(341 mg) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja 83, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja85aupotrebljeno Jedinjenje85b(300 mg; 1,95 mmol). m/z: 312,0 (M+H)

Jedinjenje 89

[0328]Jedinjenje89(341 mg) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za sintezu Jeđinjenja 84, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja83upotrebljeno Jedinjenje88(293 mg; 0,99 mmol). m/z: 298,0 (M+H)<*>.

Primer AU

[0329]Jedinjenje iz PrimeraAU(226 mg; 64%) je pripremljeno praćenjem iste procedura koja je upotrebljena za dobijanje jeđinjenja iz PrimeraAS,s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja84upotrebljeno Jedinjenje89(150 mg; 0,51 mmol). m/z: 689,1 (M+H)*. *H NMR (CDCI3) 5 8,87 (s, 1H); 8,74 (s, 1H): 7,83 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,21 (m, 1H); 5,73 (m, 1H); 5,29 (m, 1H); 5,17 (m,2H); 4,88 (đ,J = 16 Hz, 1H); 4,47 (d, J= 16 Hz,1H);4,18(m, 1H); 3,75 (brs, 1H); 2,90-2,60 (m, 6H); 2,51 (brs, 1H); 2,31 (m, 1H); 1,60-1,30 (m, 4H); 1,00-0,80 (m, 10H).

Pripremajeđinjenjaiz Primera AV

[0330]

Jedinjenje 90

[0331]Jedinjenje 90 (190 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu Jeđinjenja 4, s tom razlikom stoje umesto Jeđinjenja 3 upotrebljen 4-(hlorometil)-2-metiltiazol. m/z 141,1 (M-H)

Jedinjenje91

[0332]Jedinjenje 91 (400 mg) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja 6, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 4 upotrebljeno Jedinjenje 90. m/z 300,0 (M+H)"

Jedinjenje 92

[0333]Jedinjenje 92 (188 mg) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za sintezu Jeđinjenja 7, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 6 upotrebljeno Jedinjenje 91. m/z 284,0 (M-H)"

Primer AV

[0334]Jedinjenje iz Primera AV (107 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom Što je umesto Jeđinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 92.<1>H NMR (CDCI3) 5 8,76 (S, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,27-7,07 (m, 10H), 6,93 (s, 1H), 6,25 (m, 2H), 5,39 (m, IH), 5,19 (m, 2H), 4,37-4,32 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,81 (brs, 1H), 2,83 (m, 4H), 2.65 (brs, 7H), 2,28-2,22 (m, 1H), 1,51-1,37 (m, 4H), 0,82 (m, 6 H): m/z 677,2 (m + H)<*>

Priprema jeđinjenja iz Primera AW

[0335]

Jedinjenje 93

[0336]Jedinjenje93je komercijalno dostupno od firme TCI i bilo je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.

Jedinjenje 94

[0337]U rastvor Jeđinjenja93(500 mg; 3,76 mmol) u metanolu (20 ml) u kapima je dodat tionil hlorid (0,5 ml; 6,6 mmol). Smeša je zatim mešana na 60°C tokom 20 minuta, pa je koncentrovanain vacuo.Tako je dobijeno Jedinjenje94.

Jedinjenje 95

[0338]U mešani rastvor Jeđinjenja94(3,7 mmol) i diizopropiletilamina (1,4 ml; 8,3 mmol) u dihlorometanu (50 ml) dodat je CDI (609 mg; 3,7 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 12 sati. Dalje je dodato Jedinjenje 9 i smeša je ponovo mešana tokom 12 sati. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (0-100%: EtOAc/heksan) je dobijeno Jedinjenje 95 (100 mg), m/z 344,3 (M+H)*

Jedinjenje 96

[0339]Jedinjenje96(39 mg) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja 7, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 6 upotrebljeno Jedinjenje 95. m/z 328,3 (M-H)"

Primer AW

[0340]Jedinjenje iz Primera AW (107 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 96. 'H NMR (CDCI3) 5 8,79 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,27-7,09 (m, 10H), 6,95 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,22 (s, 3H), 4,45 (m, 2 H), 4,35-4,0 (m, 3 H), 3,8 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,21 (m, 2H) , 2,95 (s, 3H), 2,8-2,6 (m, 4 H), 2,0-1,4 (m, 4 H), 1,25 (m, 4 H), 1,05 (m, 4H): m/z 721,3 (m + H)<*>

Priprema jeđinje nja iz Primera AX i AY

[0341]

Primer AX

[0342]U rastvor jeđinjenja iz Primera I (650 mg; 1,00 mmol) u DMSO (3,5 ml) dodat je trietilamin (0,5 ml), pa je smeša mešana tokom 30 minuta. Zatim je u smešu dodat piridin S03 i smeša je mešana još 60 minuta na 5°C. Smeša je dalje presuta u ledenu vodu i opet mešana tokom 30 minuta. Finalno, smeša je razblažena sa EtOAc i sekvencijalno isprana vodom, zasićenim rastvorom NaHCOs i rastvorom soli. Ko ncent rova njem je dobijeno jedinjenje iz Primera AX. m/z 705,2 (M+H)*

Primer AY

[0343]U mešani rastvor jeđinjenja iz Primera AX (70 mg; 0,099 mmol) i metilamina (1,5 ml; 2M) u MeOH (1,5 ml) dodat je AcOH (119 mg; 1,99 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 2 sata. Dalje je dodat NaBH(OAc)3(94 mg), pa je smeša mešana dodatnih 2 sata. Koncentrovanjem i prečišćavanjem preparativnim HPLC postupkom je dobijeno jedinjenje iz PrimeraAY(30 mg). 1H NMR (CDCI3) 5 8,79 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,27-7,09 (m, 10H), 6,95 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,35-4,0 (m, 4 H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,8-2,6 (m, 4H), 2,0-1,4 (m, 4H), 1,25 (m, 4H), 1,05 (m, 4H): m/z 720,3 (M+H)<*>

Priprema jeđinjenja iz Primera AZ

[0344]

Primer AZ

[0345]Jedinjenje iz Primera AZ (61 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 87, dok je umesto Jeđinjenja 8 upotrebljeno Jedinjenje 79. 'H NMR (CDCIj) 5 8,77 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,23 (đ, 1H), 5,28-5,24 <m, 2H), 4,85 (đ, 1H), 4,71-4,57 (m, 2H), 4,08-4,03 (m, 1H), 3,78 (brs, 1H), 3,51 (brs, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,33 (brs, 1H), 2,13-2,06 (m, 1H), 1,49-1,33 (m, 8H), 0,93-0,80 (m, 12 H): m/z 539,2 (m + H)*

Priprema jeđinjenja iz Primera BA i BB

[0346]

Jedinjenje97

[0347]Jedinjenje 97 je komercijalno dostupno od firmeTCI ibilo je upotrebljeno u obliku u kome je isporučeno.

Jedinienie 98

[0348]U mešani rastvor Jeđinjenja97(1 g; 2,2 mmol) i diizopropiletilamina (1,6 ml; 8,9 mmol) u dihlorometanu (26 ml) dodat je CDI (362 mg; 2,2 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 12 sati. Zatim je dodato Jedinjenje 9 i smeša je mešana dodatnih 12 sati. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (0-8%: MeOH/DCM) dobijeno je Jedinjenje98(1,2 g). m/z 608,1 (M+H)*

Jedinienie 99

[0349]Jedinjenje99(1,2 g) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja 67, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 66 upotrebljeno Jedinjenje 98. m/z 592,2 (M-H)'

P rim er ba

[0350]Jedinjenje iz Primera BA (111 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje99.m/z 986,1 (M+H)"

Primer BB

[0351]U mešani rastvor jeđinjenjaizPrimeraBA(111 mg; 0,113 mmol) i TFA (1,4 ml) dodat je Et3SiH (0,1 ml). Smeša je mešana tokom 60 minuta, a zatim je koncentrovana i preraspodeljena između EtOAc i zasićenog rastvora NaHC03. Smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc (2x) i osušena upotrebom Na?S04. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (0-15%: MeOH/DCM) je dobijeno jedinjenje iz PrimeraBB(50 mg).

[0352]1 H-NMR(CDIj) 5 8,75 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7.22-7,12 (m, 9H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (m, 2H), 5,51 (brs, 1H), 5.17 (m, 2H), 4,57-4,52 (m, 1H), 4,39-4,35 (m, 2 H), 4,07 <m, 1 H), 3.74 (brs 1 H). 3,28-3,19 (m, 1H), 3,09-2,76 (m, 6 H), 3,65-2,58 (m, 3 H), 1,49 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m, 8 H); m/z 743,2 (M+H)<+>

Priprema jeđinjenja iz Primera BC

[0353]

Primer BC

[0354]Jedinjenje iz Primera BC (95 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom Što je umesto Jeđinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 29, dok je umesto Jeđinjenja 3 upotrebljeno Jedinjenje 78. 'H NMR (CDCI3) 6 8,75 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,26-5,21 (m, 3H), 4,47-4,30 (m, 2H), 4,11-4,00 (m, 1H), 3,91 (brs, 1H), 3,59 (brs, 1H), 3.28 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 3H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,39-1,24 (m, 10H), 1,09-1,01 (m, 6 H), 0,94-0,86 (m, 6 H): m/z 553,1 (m + H)<4>

Priprema jedinienia iz Primera BD i BE

[0355]

Primer BD

[0356]Jedinjenje iz Primera BD (148 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje13e,dok je umesto Jeđinjenja 8 upotrebljeno Jedinjenje78.m/z 611,1 (M+H)'

Primer BE

[0357]Jedinjenje iz PrimeraBD(148 mg; 0,242 mmol) je rastvoreno u TFA (3 ml) i rastvor je mešan na 25°C tokom 3 sata. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen sa THF (3 ml) u koji je dalje polako dodat 2N vodeni rastvor NaOH sve dok nije dostignut pH 10. Smeša je potom ostavljena da se meša tokom 20 min, pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sekvencijalno ispran vodom i koncentrovanim rastvorom soli, osušen upotrebom ^SO«, profiltriran i uparen. Prečišćavanje fleš hromatografijom (0-10% MeOH/CH2Cb) je obezbedilo jedinjenje iz PrimeraBE(109 mg). 1H NMR (CDCb) 5 8,75 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,97-6,94 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,32 (brs, 1H), 5,26-5,22 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,51-4,39 (m, 3H), 4,254,22 (m, 2H), 3,87 (brs, 1H), 3,62 (br s, 1H), 3,27-3.18 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 1,41-1,31 (m, 10 H), 1,13-1,00 (m, 9 H). m/z: 555,1 (M+H)'.

Priprema iedinienia iz Primera BF

[0358]

Jedinjenje 100

[0359]Jedinjenje100je pripremljeno upotrebom istog postupka koji je upotrebljen za dobijanje Jeđinjenja122,s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 68 upotrebljeno Jedinjenje 9 (pogledati Šemu 70).

Jedinjenje 101

[0360]Jedinjenje100(108 mg; 0,423 mmol) je rastvoreno u THF (2 ml), a zatim je dodato 847 pl 1 M rastvora IJOH/H2O. Nakon mešanja preko noći, dodato je i 843 pl 1 M rastvora HCI. Koncentrovanje je obezbedilo Jedinjenje

101.

Primer BF

[0361]Jedinjenje iz Primera BF (24 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje101.'H NMR (CDCI3) 6 8,77 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,27-7,10 (m, 10H), 6,55-6,52 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,21-5,19 (m, 3 H), 4,77-4,53 (m, 2H), 4,39 (brs, 1H), 4,11-3,99 (m, 2 H), 3,81 (brs, 1H), 3,58 (m, 2 H), 2,86 (s, 3H), 2,81-1,72 (m, 5H), 2,04 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,66-1,37 (m, 6 H): m/z 665,2 (m + H)<*>

Priprema jeđinjenjaizPrimera BG

[0362]

Primer BG

[0363] Jedinjenje iz Primera R (102 mg; 0,137 mmol) je rastvoreno u THF (2 ml), a zatim je u rastvor dodato 2 ml etiltrifluoroacetata. Dalje su u rastvor dodati 1,3 ekv. Mel i Cs3C03u višku. Nakon mešanja od jednog dana, smeša je preraspodeljena između EtOAc i zasićenog rastvora NajC03, pa je ekstrahovana sa EtOAc (2x) i osušena upotrebom NasS04. Prečišćavanje fleš hromatografijom (0-20% MeOH/CHjClj) je obezbedilo jedinjenje iz Primera BG (6,5 mg).<1>H NMR (CD3OD)5 9,94 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,30-7,10 (m, 10H), 5,29, 5,17 (d 2H), 4,72 (s, 3H), 4,29 (m, 1H), 4,15 (brs, 1H), 3,83 (br s, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,82-2,70 (m, 4H), 2.68-2,58 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,70-1,40 (m, 10H). m/z: 720,2 (M+H)*.

Priprema jeđinjenja iz PrimeraBH

[0364]

PrimerBH

[0365]Jedinjenje iz PrimeraBH(78 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 87, dok je umesto Jeđinjenja8 upotrebljeno Jedinjenje 46.'H NMR (CDCI3) 6 8,73 (s, IH), 8,68 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (s. 1H), 7,18-7,09 (m, 10H), 6,26 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5.22-5,18 (m, 4H), 4,714,65 (d, 1H), 4,46-4,40 (d, 1H), 4,11-4,04 (m, 2H), 3,81 (brs, 1H), 3,14 (brs, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,76-2,52 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 1.51-1,37 (m, 2H). 0,73-0,69 (m, 6 H) m/z 663,2 (M+H)<*>

Priprema jeđinjenja iz Primera BI l BJ

[0366]

Primer BI

[0367]Jedinjenje iz PrimeraBI(1,78 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 99, dok je umesto Jeđinjenja 8 upotrebljeno Jedinjenje46.m/z 986,1 (M+H)<*>

Primer BT

[0368]Jedinjenje iz PrimeraBJ(728 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera BB, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja iz PrimeraBAupotrebljeno jedinjenje iz Primera BI.

'H-NMR (CDCI3) 5 8,75 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,22-7,12 (m, 9H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (m, 2H), 5,51 (brs, 1H), 5,17 (m, 2H), 4,57-4,52 (m, 1H), 4,39-4,35 (m, 2 H), 4,07 (m, 1H), 3.74 (brs, 1 H), 3,28-3,19 (m, 1H), 3,09-2,76 (m, 6 H), 3,65-2,58 (m, 3 H), 1,49 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m, 8 H); m/z 743,2 (M+H)<*>

Priprema Jeđinjenja 104* 115

[0369]

Jedinjenje 102

[0370]Jedinjenje102je komercijalno dostupno kod firmeAldrich Chemical Co.i bilo je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.

Jedinjenje 103

[0371]Jedinjenje102(5,5 mmol) je resuspendovano u MeCN (55 ml) i DIPEA (8,25 mmol). Zatim je karbonil diimidazol (5,5 mmol) razblažen u MeCN (20 ml) i ovakav rastvor je polako dodavan u prethodnu reakcionu smešu tokom 45 minuta. Dobijena smeša je dalje ostavljena da zri preko noći. Nakon toga, Jedinjenje 9 (5,5 mmol) je razblaženo u MeCN (10 ml) i dobijeni rastvor je tretiran sa DIPEA (8,25 mmol), pa je sve dodato u prvu reakcionu smešu koja je dalje ostavljena da zri preko noći. Isparljive materije su zatim uklonjenein vacuo,dok je ostatak rastvoren u EtOAc (50 ml) i ispran sa 1M HCI (50 ml). Dalje su razdvojeni slojevi i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 ml), a organski slojevi su spojeni i isprani zasićenim rastvorom Na2C03dok pH tečnosti za ispiranje nije bila - pH 8. Potom su organski slojevi isprani i koncentrovanim rastvorom soli (30 ml), pa su osušeni upotrebom anhiđrovanog MgSO„. Nakon koncentrovanjain vacuo,ostatak je prečišćen na koloni sa SiO?(0-65% EtOAc/heksan) da bi se dobilo 0,340 g (20%) Jeđinjenja103u vidu amorfne bele čvrste supstance( mlz314,0 (M+H)<*>).

Jedin jenje 104

[0372]Jedinjenje103(1,1 mmol) je razblaženo u THF (5 ml) i tretirano sveže pripremljenim 1M rastvorom LiOH (2,2 mmol). Ovakav dvofazni rastvor je energično mešan tokom 2 časa, a zatim je reakcija zaustavljena dodavanjem 1 M rastvora HCI (3 mmol). Reakciona smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc (5 x 15 ml), pa su kombinovani organski slojevi isprani koncentrovanim rastvorom soli (30 ml), osušeni upotrebom anhiđrovanog NajSO* i koncentrovani. Tako je dobijeno 0,282 g (86%) Jeđinjenja104u vidu amorfnog belog praha koji je dalje iskorišćen sa dodatnog prečišćavanja 'H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,06 (s, 1H); 4,37 (s, 1H); 3,28 (p, J = 6.9 Hz, 1H): 3,00 (s, 3H): 1.62 (s, 6H); 1,39 (d, J=6,9 Hz, 6H).

Jedinjenje 105

[0373]Jedinjenje105je komercijalno dostupno kod firmeAldrich Chemical Co.i bilo je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.

Jedinjenje 106

[0374]Racemsko jedinjenje105(12,2 mmol) je razblaženo u MeOH (100 ml). Zatim je u rastvor dodata smeša HCI i dioksana (4M, 25 mmol) i rastvor je grejan na temperaturi retluksa tokom noći. Isparljive materije su potom uklonjenein vacuoi tako je dobijeno 2,60 g (97%) Jeđinjenja106u vidu racemske smeše. Navedena penasta bela čvrsta supstanca je upotrebljena dalje bez dodatnog prečišćavanja(m/z147,0 (M+H)<*>).

Jedinjenje 107

[0375]Jedinjenje106(5 mmol) je razblaženo u MeCN (65 ml) i tretirano sa DIPEA (25 mmol). Dobijeni rastvor je polako dodat upotrebom levka za dodavanje u rastvor CDI (5 mmol) u MeCN (30 ml), pa je smeša ostavljena da zri preko noći. Zatim su u reakcioni rastvor dodati Jedinjenje 9 (5 mmol) i DIPEA (3 mmol) i rastvor je ponovo ostavljen da zri tokom noći. Isparljive materije su potom uklonjenein vacuo,a ostatak je rastvoren u EtOAc i zasićenom rastvoru Na2C03(30 ml svakog). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (3 x 25 ml), dok su organski slojevi spojeni, isprani koncentrovanim rastvorom soli (50 ml) i osušeni upotrebom anhiđrovanog MgSO*. Nakon koncentrovanjain vacuoi prečišćavanja hromatografijom na koloni sa Si02(0-10% MeOH/DCM) dobijeno je 0,36 g (21%) racemskog Jeđinjenja107u vidu žutog ulja( mlz343.1 (M+H)").

Jedinjenje 108

[0376]Jedinjenje107(1,05 mmol) je rastvoreno u THF (5 ml) i tretirano sa sveže pripremljenim 1M rastvorom LiOH (2,1 mmol). Rastvor je zatim energično mešan tokom 2 h, pa je reakcija zaustavljena dodavanjem 1M rastvora HCI (2,1 mmol) i isparljive materije su uklonjenein vacuo.Dobijeno ulje je podvrgnuto azotropizaciji sa toluenom sve dok kvantitativni prinos racemskog Jeđinjenja108nije predstavljao belu Čvrstu supstancu koja je dalje iskorišćena bez dodatnog prečišćavanja( mlz329,1 (M+H)<*>).

Jedinjenje 109

[0377]Jedinjenje109je komercijalno dostupno kod firmeBachemi upotrebljeno je u obliku u kome je isporučeno.

JedinionfeHO

[0378]Jedinjenje109(4,1 mmol) je razblaženo sa DCM (5 ml) i tretirano N-metilmorfolinom (8,2 mmol). Ovakav rastvor je polako dodat u DCM (5 ml) rastvor 4-nitrofenil hloroformata (4,1 mmoi) na 0°C, pa je reakciona smeša ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Isparljive materije su zatim uklonjenein vacuo,a ostatak je rastvoren u EtOAc i zasićenom rastvoru Na2C03. Vodeni sloj je potom ekstrahovan sa EtOAc (3 x 10 ml), a organski slojevi su spojeni, isprani koncentrovanim rastvorom soli (30 ml) i osušeni upotrebom anhiđrovanog Na2S04. Nakon koncentrovanjain vacuo,ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa Si02(0-25% EtOAc/heksan) i tako je dobijeno 0,75 g (51%) Jeđinjenja110u vidu amorfne bele čvrste supstance( mlz354,8 (M+H)+).

Jedinjenje 111

[0379]Jedinjenje110(1,1 mmol) je razblaženo u THF (3,5 ml). Zatim je Jedinjenje 9 (1,4 mmoi) razblaženo u THF (3 ml), tretirano sa Et3N (2,8 mmol) i prebačeno u prethodni reakcioni rastvor. U reakciju je dalje dodat DMAP (0,11 mmol) i smeša je grejana do 70°C tokom 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodati su EtOAc (10 ml) i zasićen rastvor Na5C03. Vodena faza je potom ekstrahovana sa EtOAc (3x10 ml), a kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom Na2C03, H20 i koncentrovanim rastvorom soli (15 ml svakog). Nakon sušenja upotrebom anhiđrovanog MgS04, uklonjene su isparljive komponentein vacuoi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa SiOj(0-50% EA/heksan). Tako je dobijeno 0,346 g (82%) Jeđinjenja 111( m/ z386,0 (M+H)<*>).

?dinjenje112

[0380]Jedinjenje 111 (0,88 mmol) je rastvoreno u THF (4 ml) i tretirano sa sveže pripremljenim 1M rastvorom LiOH (1,8 mmol). Reakciona smeša je zatim energično mešana tokom 1,5 h, pa je reakcija zaustavljena dodavanjem 1M rastvora HCI (2,5 mmol). Reakciona smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc (3x10 ml), a kombinovani organski slojevi su isprani koncentrovanim rastvorom soli (30 ml) i osušeni upotrebom anhiđrovanog Na2S04. Koncentrovanjemin vacuoje dobijeno 0,300 g (92%) Jeđinjenja112u vidu bezbojnog filma koje je zatim iskorišćeno bez daljeg prečišćavanja( mlz372,0 (M+H)<*>).

Jedinjenje 113

[0381]Jedinjenje113je komercijalno dostupno kod firmeChem- lmpex ibilo je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.

Jedinjenje 114

[0382]Jedinjenje113(3,2 mmol) je razblaženo u THF (15 ml). Zaim je polako dođavan TMSCHN2(3,2 mmol), a dalje i MeOH (5 ml). Rastvor je ubrzo postao bezbojan i moglo se uočiti obimno izdvajanje gasa. Nakon držanja rastvora da zri preko noći, isparljive supstance su uklonjenein vacuo,pa je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni sa SiOj(0-50% EtOAc/heksan). Tako je dobijeno 0,805 g (52%) Jeđinjenja114( mlz505,2 (M+Na)<*>).

Jedinjenje 115

[0383]Jedinjenje 114 (1,7 mmol) je razblaženo u DMF (4 ml), pa je dodat piperidin (1 ml). Nakon 30 min, isparljive supstance su uklonjenein vacuo,a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa Si02(0-5% MeOH/DCM). Tako je dobijeno 0,414 (94%) Jeđinjenja115u vidu amorfne bele čvrste supstance( mlz261,0 (M+H)*).

Priprema jeđinjenja iz Primera BK

[0384]

Jedinjenje BK

[0385]Jedinjenje 79 (0,70 mmol) i Jedinjenje 29 (0,91 mmol) su rastvoreni u THF (7 ml). Zatim su na sobnoj temperaturi dodati jedan za drugim HOBt (0,91 mmol), DIPEA (1,05 mmol) i EDC (0,91 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da zri preko noći. Isparljive materije su zatim uklonjenein vacuo,a ostatak je rastvoren u 3/1 smeši CHCI3i IPA i zasićenom rastvoru Na2C03(15 ml svakog). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa 3/1 smešom CHCI3ilPA{3 x 10 ml), a organski slojevi su spojeni, sekvencijalno isprani zasićenim rastvorom Na2C03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli (15 ml svakog). Nakon sušenja upotrebom anhiđrovanog MgSO«, isparljive supstance su uklonjenein vacuoi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa Si02(0-10% MeOH/DCM). Tako je dobijeno 8,5 mg (2%) jeđinjenja BK.mlz581,2 (M+H)*; 'H-NMR (CDCI3. 300 MHz): 8,91 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 6,52-6,0 (br m, 2H); 5,26 (s, 2H); 5,18 (br d,J= 8,1Hz, 1H); 4,55 (s, 2 H); 4,06 (br s, 1H); 3,79 (br s, 1H); 3,48 (m, 2H); 3.09 (s. 3H, manje zastupljen rotamer); 3,01 (s, 3H, glavni rotamer); 2,34 (m, 1H); 1,60-1,30 (m, 8H); 1,42 (d,J =6,9 Hz, 6H); 0,98 (t,J =7,2 Hz, 6H); 0,86 (m, 6H).

Priprema jeđinjenja iz Primera BL

[0386]

Primer BL

[0387]Jedinjenje iz Primera BL je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje iz Primera BK, upotrebom Jeđinjenja104(0,26 mmol) i Jeđinjenja 8 (0,29 mmol), a zarad dobijanja 0,087 g (64%) jeđinjenja iz Primera BL u vidu amorfne bele čvrste supstance.mlz691,3 (M+H)*. 1 H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 8,82 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,30-7,10 (m, 11H); 7,06 (s, 1H); 6,54 (d.J= 9,6 Hz, 1H); 5,89 (đ,J= 8.4 Hz. 1H); 5,22 (s, 1H); 5,07 (m, 1H); 4,45 (AB d,J -16,5 Hz, 1H); 4,37 (AB d,J=15,6 Hz, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,68 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,06 (s, 3H, manje zastupljen rotamer); 2,89 (s, 3H, glavni rotamer); 2,90-2,54 (m. 4H): 1.60-1.25 (m, 16H).

Priprema jeđinjenja iz PrimeraBMa i BMb

[0388]

PrimeriBMaiBMb

[0389]Jeđinjenja iz PrimeraBMaiBMbsu pripremljena na sličan način kao Sto je pripremljeno Jedinjenje BK, upotrebom racemskog Jeđinjenja108(0,36 mmol) i Jeđinjenja 8 (0,28 mmol). Enantiomerni proizvodi su razdvojeni preparativnim HPLC postupkom (Chiralcel OD-H (250 x 4,6 mm), 70:30 heptan/IPA, 30 min) i tako je dobijeno 0,008 g (4%) enantiomeraBMa(HPLC Rt = 11,71 min)mlz720,3 (M+H)'; 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 8,73 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7,41 (brs, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,94 (s, 1H); 5,40 (brs, 1H); 5,18 (brs,2H); 4,56 (AB d, J =15 Hz, 1H); 4,48 (AB đ,J =16 Hz, 1H); 4,39 (br s, 1H); 4.05 (br s, 1H); 3,73 (br s, 1H); 3,25 (s. 3H. manje zastupljen rotamer); 3,23 (m, 1H); 2,98 (s, 3H, glavni rotamer); 2,82-2,30 (m, 10H); 1,60-1,20 (m, 6H); 1,32 (d,J =7 Hz, 6H) i 0,010 g (5%) enantiomeraBMb(HPLC RT= 15,41 min),[ mlz720,3 (M+H)'; 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 8,78 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,38 (brd, J = 8 Hz, 1H); 7,30-7,7,05 (m, 11H); 7,02 (s,1H); 5,52 (d, J = 9 Hz,1H); 5,25 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5,21 (AB đ,J =13 Hz, 1H); 4,854,62 (m, 2H); 4,44 (d,J =16 Hz, 1H); 3,99 (br s, 1H); 3.78 (br s, 1H); 3.37 (br s, 3H, manje zastupljen rotamer); 3,26 (m, 1H); 3,07 (s, 3H, glavni rotamer); 2,77 (s, 6H); 2,86-2,60 (m, 4H); 1,6-1,3 (m, 6H);1,35 (d, J- 7 Hz, 6H).

Priprema iedinienja iz Primera BN i BO

[0390]

Primer BN

[0391]Jedinjenje iz Primera BN je pripremljeno na način sličan načinu pn<p>reme jeđinjenja iz Primera BK, upotrebom Jeđinjenja112(0,78 mmol) i Jeđinjenja 8 (0,60 mmol), a zarad dobijanja 0,227 g (50%) Jeđinjenja BN u vidu bezbojnog filma,(m/z763,3 (M+H)').

Primer BO

[0392]Jedinjenje iz Primera BO je pripremljeno na način sličan načinu pnpreme jeđinjenja iz Primera AM, upotrebom jeđinjenja iz Primera BN (0,29 mmol), a zarad dobijanja 0,149 g (72%) jeđinjenja iz Primera BO u vidu amorfne bele čvrste supstance.{ mlz707,3 (M+H)<*>. 'H-NMR <CDCI3, 300 MHz): 8,82 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,26-7,03 (m, 11H); 6,99 (s, 1H); 6,69 (d, J = 9,6, 1H); 6,42 (brs, 1H); 5,47(brd, J=8,7 Hz, 1H); 5,27 (AB d, J= 13 Hz, 1H); 5,22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4,55 (AB d, J= 16 Hz,1H); 4,43 (AB d, J=16 Hz, 1H); 4,18 (m, 1H): 4,00 (m, 2H); 3,72 (br s, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,99 (s, 3H); 2,84-2,60 (m, 3H); 2,54-2,42 (m, 1H); 1,64-1,12 (m, 4H); 1,37 <d,J= 7Hz, 6H); 1,11 (d,J=6 Hz, 3H).

Priprema jedinienia iz Primera BP- BR

[0393]

Primer BP

[0394]Jedinjenje iz PrimeraBPje pripremljeno na način sličan načinu pripreme jeđinjenja iz Primera BK, upotrebom Jeđinjenja52(0,22 mmol) i Jeđinjenja78(0,20 mmol), a zarad dobijanja 0,091 g (71%) jeđinjenja iz PrimeraBPu vidu bezbojnog filma (m'z654,2 (M+H)*).

Primer BQ

[0395]Jedinjenje iz PrimeraBP(0,14 mmol) je tretirano sa 4M rastvorom HCI u dioksanu (2 ml) i na taj način je tokom 5 minuta dobijen beli talog. Zatim su uklonjeni rastvaraći, a čvrsta supstanca je rastvorena u MeOH. Koncentrovanjemin vacuoje dobijeno 0,083 g (99%) HCI soli jeđinjenja iz PrimeraBQu vidu bezbojnog filma{ mlz554,1 (M+H)<*>. 1 H-NMR (CDsOD, 300 MHz): 10,03 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 5,48 (s, 2H, manje zastupljen rotamer); 5,35 (s, 2H, glavni rotamer); 4,74 (s, 2H); 4,34 (br s, 1H); 3,90 (br s, 1H); 3,78-3,54 (m, 2H); 3,20-2,98 (m, 5H), 2,20 (brs, 1H); 2,07 (br s, 1H); 1,60-1,4 (m, 10H); 1,12 (m,6H).

Primer BR

[0396]Jedinjenje iz PrimeraBQ(0,11 mmol) je rastvoreno u MeOH (1,5 ml). U rastvor je zatim dodat formaldehid (37% u H?0, 13,4 mmol) i rastvor je ostavljen da zri tokom 10 minuta. Nakon toga, u rastvor je dodat NaHB(OAc)3(0,324 mmol), pa je dalje reakciona smeša ponovo ostavljena đa zri na sobnoj temperaturi preko noći. Potom je dodato još formaldehida (13,4 mmol), a nakon toga je dodat i NaHB(OAc)3(0,324 mmol) i smeša je ostavljena da zri dodatnih 6 h na sobnoj temperaturi. Rastvaraći su dalje uklonjeniin vacuo,a proizvod je izolovan preparativnim HPLC postupkom. Tako je dobijeno 0,058 g (77%) TFA soli jeđinjenja iz PrimeraBRu viđu amorfne čvrste supstance.m/ z582,3 (M+H)<*>; 'H-NMR (CD3OD, 300 MHz): 9,07 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 5,47 (s, 2H, manje zastupljen rotamer); 5,28 (s, 2H, glavni rotamer); 4,59 (AB d,J= 16 Hz, 1H); 4,53 (AB d,J =16 Hz, 1H); 4,31 (dd, J = 9,2, 5 Hz, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,20 (m, 2H); 2,98 (s. 3H); 2,89 (brs, 6H); 2.23 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,44 (m,4H); 1,37 (d, J = 7Hz, 6H); 1,10 (m,6H).

Priprema jeđinjenja iz Primera BSiBT

[0397]

Jedinjenje 116

[0398]Jedinjenje116je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jeđinjenja iz Primera 75, upotrebom Jeđinjenja 4 (0,76 mmol) i Jeđinjenja 47 (0,64 mmol), a zarad dobijanja 0,218 g (90%) Jeđinjenja 116 u vidu penaste bele čvrstesupstance ( mlz 384,1(M+H)*).

Primer BS

[0399]Jedinjenje iz Primera BS je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jeđinjenja iz Primera BK, upotrebom Jeđinjenja116(0,28 mmol) i Jeđinjenja 8 (0,25 mmol), a zarad dobijanja 0,139 g (72%) jeđinjenja iz Primera BS u vidu bezbojnog filma( mlz775,3 (M+H)*).

Primer BT

[0400] Jedinjenje iz Primera BT je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jeđinjenja iz Primera AM, upotrebom jeđinjenja iz Primera BS (0,18 mmol), a zarad dobijanja 0,080 g (62%) jeđinjenja iz Primera BT u vidu amorfne bele čvrste supstance.mlz719,3 (M+H)*. 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 8,79 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7.27-7.0 (m, 10H); 6,98-6,82 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,44 (br s, 1H); 5,30 (s, 2H, manje zastupljen rotamer); 5,22 (s, 2H, glavni rotamer): 5,04 (brs,1H);4,62(AB d, J= 15 Hz,1H); 4,54 (AB d,J= 15 Hz,1H); 4,27 (brs, 1H); 4,11 (brs, 1H); 3,97 (brd,J=10 Hz, 1H); 3,82, brs, 1H); 3,57 (brs, 1H); 3,40-3,10 (m, 2H); 2,80-2,60 (m, 4H); 2,55 (m, 1H); 1,54 (m, 2H); 1.46-1,30 (m, 2H); 1,35 (d,J = 7Hz, 6H); 0,94-0,72 (m, 4H).

Priprema jeđinjenja iz Primera BDiBV

[0401]

Jedinjenje 117

[0402]Jedinjenje117je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jeđinjenja iz Primera 13d, s tom razlikom što su Jedinjenje 4 (1,5 mmol) i L-enantiomer Jeđinjenja10d(1,15 mmol) upotrebljeni zarad dobijanja 0,328 g (88%) Jeđinjenja190u vidu penaste bele supstance( mlz398,1 (M+H)*).

Primer BU

[0403]Jedinjenje iz PrimeraBUje pripremljeno na način sličan načinu pripreme jeđinjenja iz PrimeraAL,upotrebom Jeđinjenja117(0,33 mmol) i Jeđinjenja 8 (0,30 mmol) zarad dobijanja 0,196 g (84%) jeđinjenja iz Primera BU u vidu amorfne bele čvrste supstance( mlz789,3 (M+H)+).

Primer BV

[0404]Jedinjenje iz PrimeraBVje pripremljeno na način sličan načinu pripreme jeđinjenja iz PrimeraAM,upotrebom jeđinjenja iz PrimeraBU(0,29 mmol), a zarad dobijanja 0,140 g (77%) jeđinjenja iz PrimeraBVu vidu amorfne bele čvrste supstance.mlz733,3 (M+H)<*>; 1 H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 8,80 (s. 1H); 7,84 (s. 1H); 7,27-7,10 (m, 10H); 6,70-6,10 (m, 1H); 6,86 (s,1H); 6,20 (brd, 7 Hz, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,81(brd,J = 7 Hz, 1H);4,82(s, 2H); 4,34 (brd, J= 7 Hz, 1H); 4,16 (br s, 1H); 4,07 (br d, J = 6 Hz, 1H); 3,86 (br s, 1H); 3,38 (brs, 1H); 2,69 (m, 6H); 1,62-1,50 (m, 2H); 1,50-1,34 (m, 2H); 1,38 (m, 6H); 1,13 (d,J -6 Hz, 3H); 0,98-0,76 (m, 4H).

Priprema jeđinjenja iz Primera BW i BX

[0405]

Primer BW

[0406]Jedinjenje iz PrimeraBWjepripremljeno na način sličan načinu pripreme jeđinjenja iz PrimeraBK,upotrebom Jeđinjenja75(0,27 mmol) i Jeđinjenja46(0,24 mmol), a zarad dobijanja 0,154 g (86%) jeđinjenja iz PrimeraBWu vidu amorfne bele čvrste supstance( mlz733,3 (M+H)').

Primer BX

[0407]Jedinjenje iz PrimeraBXje pripremljeno na način sličan načinu pripreme jeđinjenja iz PrimeraAM,upotrebom jeđinjenja iz PrimeraBW(0,21 mmol), a zarad dobijanja 0,091 g (98%) TFA soli jeđinjenja iz PrimeraBXu vidu amorfne bele čvrste supstance.mlz677,5 (M+H)*; 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 8,83 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,27-7,00 (m, 10H); 6,62 (d,J =9 Hz, 1H); 6,44 (d,J =6 Hz, 1H); 5,35 (d,J=10 Hz, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,69 (AB d,J =15 Hz, 1H); 4,62 (AB d,J =16 Hz, 1H); 4,14 (br m, 2H); 3,96-3,78 (m, 2H); 3,51 (dd, J = 11, 4,5 Hz, 1H); 3,38 (brs, 1H); 2,82-2,58 (m, 4H); 2,41 (m, 1H); 1,70-1,24 (m, 4H); 1,20-0,88 (m, 2H); 0,88-0,54 (m, 2H).

Priprema iedinienja iz Primera BY i BZ

[0408]

Jedinjenje 118

[0409]Jedinjenje 118 je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jeđinjenja iz Primera104,s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 102 upotrebljeno Jedinjenje 115 (0,40 mmol) koje je reagovalo sa Jedinjenjem 9 (0,48 mmol). Tako je dobijeno 0,075 g (89%) Jeđinjenja118u vidu penaste bele supstance( mlz443,4 (M+H)<*>).

PrimerBY

[0410]Jedinjenje iz Primera BY je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jeđinjenja iz Primera BM, upotrebom Jeđinjenja 118 (0,17 mmol) i Jeđinjenja 8 (0,15 mmol), a zarad dobijanja 0,079 g (62%) jeđinjenja iz Primera BY u vidu amorfne bele čvrste supstance( mlz 834,3(M+H)").

PrimerBZ

[0411]Jedinjenje iz Primera BZ je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jeđinjenja iz Primera BQ, upotrebom jeđinjenja iz Primera BY (0,095 mmol), a zarad dobijanja 0,082 g (99%) HCI soli jeđinjenja iz Primera BZ u vidu amorfne bele čvrste supstance.mlz734,2 (M+H)*; 'H-NMR (DMSO-ds, 300 MHz): 8,08 (s, 1H); 7,86 (br m, 3H); 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,25-7,00 (m. 11H); 6,32 (brs, 1H); 5,16 (s, 2H); 4,99 (br m, 4H); 4,48 (AB d,J=15 Hz, 1H); 4,43 (AB d, J= 15 Hz, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,89 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,22 (hep,J = 7 Hz,1H); 2,87 (s. 3H); 2,76-2,56 (m. 4H); 1,58-1,15 (m, 10H); 1,29(d, J= 7Hz, 6H).

Priprema jeđinjenja <z Primera CA

[0412]

Primer CA

[0413]Jedinjenje iz Primera R (0,11 mmol) je razblaženo sa DCM (1 ml) i tretirano 4-morfolinkarbonil hloridom (0,13 mmol) i sa DIPEA (0,16 mmol). Nakon 2 h, uklonjene su isparljive komponentein vacuo, aostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa SiO;(0-20% MeOH/DCM). Tako je dobijeno 0,068 g (76%) jeđinjenja iz PrimeraCAu vidu amorfne bele čvrste supstance.mlz819,1 (M+H)*; 1H-NMR (CDCIS, 300 MHz): 8,82 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,27-7,07 (m, 12H); 6,94 (s, 1H); 6,26 (brs, 1H); 5,73 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,28 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5,22 (AB d, J= 13 Hz, 1H); 4,50 (AB d, J= 16 Hz, 1H); 4,44 (AB đ, J= 16 Hz, 1H);4,17{m, 1H); 3,98 (br s, 1H)3,76 (br s, 1H); 3,68 (br s, 1H); 3,60 (m, 4H); 3,40 (m, 2H), 3,32 (m, 4H); 2,97 (s, 3H); 2,87 (dd,J= 13, 5 Hz, 2H); 2,73, (m, 2H); 2,57 (m, 2H);

1,79 (m, 2H); 1,60-1,20 (m, 6H); 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H).

Priprema jeđinjenja CB

[0414]

Primer CB

[0415]Jedinjenje iz PrimeraAF(0,15 mmol) je razblaženo u THF (1 ml) i tretirano morfolinom (0,61 mmol), sa HOBt (0,18 mmol) i konačno sa EDC (0,18 mmol). Reakciona smeša je zatim ostavljena da zri preko noći, pa je razblažena sa EtOAc i zasićenim rastvorom NaiC03. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi su isprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni upotrebom anhiđrovanog MgSOai koncentrovaniin vacuo.Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnim HPLC postupkom i tako je dobijeno 0,024 g (20%) jeđinjenja iz Primera CB u vidu amorfne bele Čvrste supstance.mlz790,4 (M+H)*; 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 8,81 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,27-7,10 (m, 10H); 6,96 (s, 1H); 6,78 (d,J = 8Hz, 1H); 6,67 (s. 1H); 5,36 (d,J = 9Hz, 1H); 5,27 (AB d,J=13 Hz, 1H); 5,20 (AB đ,J =13 Hz, 1H); 4,59 (s, 1H); 4,51 (s, 2H); 4,02 (m, 1H); 3,80-3,30 (m, 10H); 2,98 (s, 3H); 2,90-2,45 (m, 6H); 1,52 (m, 2H);1,39 (d, J = 7Hz, 6H); 1,32 (m, 2H).

Priprema jeđinjenja iz Primera CC

[0416]

primerCC

[0417]Jedinjenje iz Primera CC je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jeđinjenja iz Primera CB, s tom razlikom što je N-metilpiperazin (0,16 mmol) reagovao sa Jedinjenjem AF (0,10 mmol) umesto morfolina, a DIPEA (0,19 mmol) je dodata da bi se obezbedilo 0,009 g (11%) jeđinjenja iz Primera CC u vidu amorfne bele čvrste supstance.m/z803,4 (M+H)<*>; 'H-NMR (CDCi3, 300 MHz): 8,80 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,27-7,10 (m, 11H); 6,91 (s, 1H); 6,78 (m, 2H); 5,27 (AB d,J =13 Hz, 1H); 5,21 (AB d,J= 13 Hz, 1H); 4,59 (m, 1H); 4,49 (AB d,J= 16 Hz), 4,44 (AB d,J=16 Hz, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,90-3,40 (m, 4H); 3,27 (hep, J = 7 Hz. 1H); 3,10-2,90 (m, 1H); 2,97 <s, 3H); 2,90-2,30 (m, 11H); 1,60-1,25 (m, 6H); 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H).

Priprema jeđinjenja iz Primera CD

[0418]

Primer CD

[0419]U rastvor jeđinjenja iz Primera R (30,5 mg, 0,043 mmoi) u metanolu (1,5 ml) dodat je formaldehid (1 ml; 37% u HjO). Nakon mešanja od 10 minuta, dodat je i NaBH(OAc)3 (49 mg; 0,23 mmol), pa je dobijena smeša mešana tokom 10 h. Reakcija je praćena LC/MS analizom uzorka. Kada je LC/MS postupkom pokazano odsustvo polaznog materijala jeđinjenja iz Primera R, reakciona smeša je uparena do suva i profiltrirana kroz čep od vate. Sirovi proizvod je dalje prečišćen upotrebomCombiflashhromatografije (10% MeOH/CH2Cf2) i tako je dobijeno 29,7 mg jeđinjenja iz Primera CD. 'H-NMR (CDCt3, 500 MHz): 8,78 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,12-7,22 (m, 10H); 6,85 (s, 1H); 5,83 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,23( ćAB,2H, J = 13,1 Hz); 4,49 (dAS, 2H, J = 16,5 Hz); 4,29 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,87 (dd, 1H, J1 = 5,5 Hz, J2 = 13,5 Hz); 2,72 (m, 2H); 2,66 (dd, J1 = 7,3 Hz, J2 = 13,3 Hz), 2,47 (brs, 1H), 2,36 (br s, 1H), 2,23 (s, 6H), 1,91 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,40 (d, 6H, J = 6,8 Hz),m/z 734(M+H)'; 756 (M+Na)<*>;

Priprema jeđinjenjaizPrimeraCE

[0420]

Jedinjenje 119

[0421]Jedinjenje119je komercijalno dostupno od firmeAldrich iupotrebljeno je u obliku u kome je isporučeno,

Jedinjenje 120

[0422]Smeša jeđinjenja 119 (200 mg; 0,91 mmol), Jeđinjenja 8 (373,7 mg, 0,91 mmol), EDC (212 mg; 1,37 mmol), HOBt (160,3 mg; 1,19 mmol) i iPr2NEt (794,7 ul; 4,56 mmol) u THF je mešana tokom 10 h na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim uparena do male zapremine i prečišćena upotrebomCombiFlashbromatografije (uz eluiranje sa od 1 do 10% MeOH/CH2CI2). Prikupljene su frakcije koje su sadržavale željena jeđinjenja, pa su iste ponovno prečišćene upotrebomCombiFlashhromatografije (40-100% EtOAc/heksani). Tako je dobijeno 449 mg Jeđinjenja120u vidu

ulja. (m/z 611,0 (M+H)*).

Primer CE

[0423]Jedinjenje120(449 mg; 0,74 mmol) je tretirano smešom HCI i dioksana (3 ml). Dobijena smeša je uparena do suva i liofilizirana. Tako je obezbeđeno 373,6 mg bele čvrste supstance.

[0424]U rastvor prethodno dobijenog belog jeđinjenja (52,5 mg; 0,096 mmol) u CH2CI2(10 ml) dodati su Jedinjenje 9 (19,8 mg, 0,096 mmol), CDI (15,6 mg; 0,096 mmol), a zatim i iPr2NEt (33,4 pl; 0,192 mmol). Smeša je dalje mešana tokom 20 h i potom uparena do suva. U smešu je zatim dodat CH2CI2, pa je smeša profiltrirana kroz čep od vate. Filtrat je uparen do suva i prečišćenCombiFlashhromatografijom. Prikupljene su frakcije koje su sadržavale jeđinjenja iz Primera CE, frakcije su ponovno prečišćene i tako je dobijeno 15.1 mg jeđinjenja iz Primera CE. 'H-NMR (CDCta, 300 MHz): 8,79 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,09-7,27 (m, 10H), 6,94 (s, 1H); 6,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 5,23 (s, 2H); 5,17 (brs, 1H); 4,43 (dAs, 2H, J = 16,5 Hz); 4,29 (m, 1H); 4,13 (m, 1H), 3.76 (m, 2H); 3,48 (m, 1H); 3,29 (s. 3H); 3,25 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,65-2,82 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,39 (d. 5H, J = 6,9 Hz),mlz707 (M+H)<*>; 729 (M+Na)<*.>

Priprema jeđinjenja iz Primera CF

[0425]

Primer CF

[0426]Jedinjenje iz PrimeraCFje pripremljeno upotrebom istog postupka koji je upotrebljen za dobijanje jeđinjenja iz Primera CE, s tom razlikom što je Jedinjenje 9 zamenjeno Jedinjenjem 68. 'H-NMR (CDCI2, 300 MHz): 8,79 (s, 1H); 8,74 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (s, 1H); 7,12-7,27 (m, 10H); 6,15 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 5,21 (s, 2H), 5,06 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 4,64 (d«,, 2H, J = 15,5 Hz); 4,28 (m, 1H); 4,134 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,70 (m, 1H); 3,34 <m, 1H); 3,28 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,72 (m, 4H); 1,57 (m, 2H);1,50 (m, 2H).( mlz665,2 (M+H)*; 687,3 (M+Na)<*>.

Priprema Jeđinjenja CG

[0427]

Jedinjenje 121

[0428]Jedinjenje121je komercijalno dostupno kod firmeAldrichi upotrebljeno je u obliku u kome je isporučeno.

Jedinjenje 122

[0429]U suspenziju Jeđinjenja121(2,05 g; 11,3 mmol) u CH2CI2(40 ml) dodat je iPr2NEt (5.87 ml; 33,9 mmol), a zatim je dodat i CDI (1,86 g; 11,3 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h, pa je dodato Jedinjenje 9 (2,33g, 11,3 mmol). Novodobijena smeša je mešana još 10 h i dalje je uparena do suva. Smeša je potom ponovo rastvorena u CH2CI2, a čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem. Filtrat je zatim uparen do suva i ostatak je prečišćenCombiFlashhromatografijom (uz eluiranje sa 20-80% smešom EtOAc i heksana). Tako je dobijeno 3,2 g Jeđinjenja207u vidu bledo žutog ulja.mlz298,0 (M+H)*.

Jedinjenje 123

[0430]U rastvor Jeđinjenja122(3,2 g; 10,8 mmol) u THF (100 ml) je dodat sveže pripremljen 1M rastvor LiOH (10,8 mmol). Navedena dvofazna smeša je najpre energično mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova, a zatim je reakcija zaustavljena dodavanjem 1 M rastvora HCI.Dalje je pH vrednost smeše podešena na 2,5-3, pa je smeša uparena do male zapremine. Smeša je potom preraspodeljena između CH2CI2i koncentrovanog rastvora soli (50 ml), vodeni sloj je izdvojen i ekstrahovan sa CH?CI2dva puta, dok su spojeni CH2CI2slojevi osušeni upotrebom anhiđrovanog Na2SO*i koncentrovani. Tako je dobijeno 3,37 g Jeđinjenja123u vidu bledo žutog ulja koje je zatim iskorišćeno bez daljeg prečišćavanja,mlz316,0 (M+H)<*>, 338 (M+Na)<*>;

Primer CG

[0431]Jedinjenje iz PrimeraCGje pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje123.'H-NMR (CDCI3, 500 MHz): 8,80 (S, 1H); 7,83 (S, 1H), 7,11-7,26 (m, 10H), 6,96 (s, 1H); 7,12-7,27 (m, 10H); 6,52 (br s, 1H), 6,40 (br s, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 4,44 (dAB, 2H, J = 15,5 Hz), 4,39 (m, 1H). 4,11 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,28 (sep, 1H, J = 7,0 Hz); 2,94 (s, 3H), 2,79 (dd, 1H, J1 = 6,1 Hz, J2 = 13,4 Hz); 2,71 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,71 (m, IH), 1,54 (m, 1H), 1,38 (d, 6H. J = 7,0 Hz) 1.37 (m, 1H). (:)<*>;mlz707,3 (M+H)*), 729,2 (M+Na)*.

Priprema Jeđinjenja 100

[0432]

[0433] Jedinjenje 100 je pripremljeno praćenjem istog postupka koji je upotrebljen za dobijanje Jeđinjenja 122, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 68 upotrebljeno Jedinjenje 9.

Priprema jeđinjenja iz Primera CH

[0434]

Jeđinjenja 124 i 125

[0435]U rastvor Jeđinjenja29(135 mg; 0,43 mmol) i Jeđinjenja22(116 mg; 0,43 mmol) u THF (5 ml) dodati su HOBt (70 mg; 0,52 mmol), EDC (94 ul; 0,52 mmol) i diizopropiletilamin (150 pl; 0,83 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 12 sati, pa je koncentrovana. Prečišćavanjem reverzno HPLC postupkom, dobijeni su Jedinjenje124(70 mg) i Jedinjenje125(120 mg). Jedinjenje124:<1>H-NMR(CDCi3) 5 7,2-7.1 (10 H, m), 7,0 (2 H, s), 6,45 (2 H, m), 6,15 (2 H, m), 4,45 (4H, s), 4,1 (2 H, m), 3,96 (2 H, m), 3,3 (2 H, m), 2,98 (6 H, s), 2,7 (4 H, m), 2,1 (2 H, m), 1,6-1,3 (16 H, m), 0,90 (12 H, m). m/z 859,3 (M+H)<*>; Jedinjenje125:m/z 564,3 (M+H)+

Je dinj enj e 126

[0436]U rastvor Jeđinjenja125(120 mg; 0,21 mmol) u CH3CN (1 ml) dodat je 37% rastvor formaldehida (17 pl; 0,23 mmol), a zatim je dodat i HOAc (24 pl; 0,42 mmol). Smeša je potom mešana tokom 2 sata, pa je dodat NaBH(OAc)3(140 mg; 0,63 mmol), smeša je dodatno mešana 2 sata i dalje razblažena sa EtOAc. Organska faza je sekvencijalno isprana zasićenim rastvorom NasCOj, vođom i koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušena upotrebom NajSCv Koncentrovanje je obezbedilo Jedinjenje126koji je iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z 578,3 (M+H)<*>

Primer CH

[0437]Jedinjenje iz Primera CH (26 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera L, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja22upotrebljeno Jedinjenje 126. 1H-NMR (CDCI3) 5 8,91 (1 H, m), 7,82 (1 H, m), 7,2-7,0 (11 H, m), 6,4 (1 H, m), 6,2 (1 H, m), 5,23 -5,05 (2 H, m), 4,44 (2 H, s), 4,44 (1 H, m), 4,2 (1 H, m), 3,95 (1 H, m), 3,32 (1 H, m), 2,98 (3 H, s), 2,8-2.5 (7 H, m), 2,15 (1 H, m), 1.7-1,2 (10 H, m), 0,88 (6 H, m). m/z 719,3 (M+H)'

Pripremajedinjeniaiz Primera Cl

[0438]

Jedinjenje 127

[0439]Jedinjenje127(110 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu Jeđinjenja126,s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja125upotrebljeno Jedinjenje 8. m/z 424,4 (M+H)<*>

Primer Cl

[0440]Jedinjenje iz PrimeraCl(7 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom što su Jeđinjenja127i 29 upotrebljena umesto Jeđinjenja 8 i 7. 'H-NMR (CDCI3) 5 9,0 (1 H, s), 8,92 (1 H, s), 7,4-7,0 (11 H, m), 5,25 (2 H, m), 4,6-4,0 (5 H, m), 3,4 (1 H, m), 3,1-2,6 (10 H, m), 1,9(1 H, m), 1,8 (10 H, m), 0,9(6 H, m); m/z 719,2 (M+H)*

Priprema jedinienia CJ

[0441]

Jedinj enj e128

[0442]U rastvor Jeđinjenja21(100 mg) u dihlorometanu (5 ml) dodat je TFA (1 ml). Smeša je zatim mešana tokom 3 sata i višak reagenasa je uparen. Ulje je dalje razblaženo sa EtOAc, pa isprano zasićenim rastvorom Na2C03 (2x), vodom (2x) i koncentrovanim rastvorom soli i potom osušeno upotrebom Na;S04. Koncentrovanje je obezbedilo Jedinjenje128(46 mg), m/z 267,1 (M+H)*

Jedinienie 129

[0443]Jedinjenje129(44 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja 8, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja22upotrebljeno Jedinjenje128.m/z 408,10 (M+H)+

Primer CJ

[0444]Jedinjenje iz PrimeraCJ(55 mg) je pripremljeno praćenjem procedure za dobijanje jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom što su Jeđinjenja129i29upotrebljena umesto Jeđinjenja 8 i 7. 'H-NMR (CDCI3) 5 8,81 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,2-7,0 (11 H, m), 6,4 (1 H, m), 6,12 (1 H, m), 5,44 (2 H, m), 5,26 (2 H, s), 4,85 (1 H, m), 4,70 (1 H, m), 4,4 (3H, m), 4,06 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,98 (3 H, s). 2,78 (4 H, m), 2,21 (1 H, m), 1,38 (6 H, m), 0,88 (6 H, m); m/z 703,2

(M+H)<*>

Priprema jeđinjenja iz Primera CK i CL

[0445]

Primer CK

[0446]Jedinjenje iz PrimeraCK(88 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje49.m/z 749,2 (M+H)"

Primer CL

[0447]Smeša jedinjenje iz PrimeraCK(85 mg) i TFA (5 ml) je mešana tokom 3 sata, pa je višak TFA uparen i smeša je osušena pod visokim vakuumom. Smeša je zatim rastvorena u THF (5 ml) i dalje je dodavan 1,0 N rastvor natrijum hidroksida sve dok nije postignut pH 11. Rastvor je dalje mešan tokom 10 minuta, pa je ekstrahovan sa EtOAc. Organska faza je isprana vodom, koncentrovanim rastvorom soli i osušena upotrebom Na?SOa.

[0448]Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (EtOAc) dobijeno je jedinjenje iz PrimeraCL(66 mg). 'H-NMR (CDCI3) 5 8,81 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 7,30-6,96 (11 H, m), 5,22 (2 H, s), 4,90 (1 H, m), 4,45 (1 H, m), 4,35-4,0 (4 H, m), 3,8 (1 H, m), 3,6 (1 H, m), 3,21 (1 H, m), 2,95 (3 H, s), 2,8 -2,6 (4 H, m), 2,0-1,4 (4H, m), I, 25 (6H, m). m/z 693,2 (M+H)<*>.

Priprema jeđinjenja iz Primera CM

[0449]

Jedinienie130

[0450]Jedinjenje130je komercijalno dostupno kod firmeTCI iupotrebljeno je u obliku u kome je isporučeno.

Jedinienie 131

[0451]U rastvor Jeđinjenja130(510 mg; 3 mmol) u metanolu (12 ml) na 0<D>C je u kapima dodat tionil hlorid (0,5 ml; 6,6 mmol). Smeša je zatim mešana na 0°C tokom 30 minuta i dalje na temperaturi refluksa tokom 3 sata. Koncentrovanje smeše je obezbedilo Jedinjenje131u vidu bele čvrste supstance.

Jedinienie 132

[0452]U mešani rastvor Jeđinjenja131(3 mmol) i diizoproplletilamina (2 ml, 12 mmol) u dihlorometanu (35 ml) dodat je CDI (486 mg; 3 mmol), pa je smeša mešana tokom 12 sati. Zatim je dodato Jedinjenje 9 i smeša je mešana još 12 sati. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (CH;CI;/iPrOH = 10/1} je dobijeno Jedinjenje132(414 mg), m/z 380,0 (M+H)<*>

Jedinienie 133

[0453]Jedinjenje133je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu Jeđinjenja 67, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja66upotrebljeno Jedinjenje 132. m/z 364,0 (M-H)"

Primer CM

[0454]Jedinjenje iz PrimeraCM(600 mg) je pripremljeno praćenjem procedure za dobijanje jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 133. 'H-NMR (CDCI3) 5 9,18 (1 H, s), 8,35 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 7,6 (1 H, m), 7,3-7,0 {11 H, m), 5,22 (2 H, m), 4,70 (1 H, m), 4,50 (2 H, m), 4,05 (1 H, m), 3,86 (3 H, s), 3,80 (2 H, m), 3,55 (1 H, m), 3,10 (1 H, m), 2,90 (3 H. s), 2,70 (4 H, m), 1,45 (10 H, m); m/z 757,3 (M+H)*.

Priprema jeđinjenja iz PrimeraO,p CNiCO

[0455]

Primer O

[0456]Jedinjenje iz Primera O (17 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom što su Jeđinjenja46i 49 upotrebljena umesto Jeđinjenja 8 i 7. m/z 749,3

(M+H)<*>

Primer CN

[0457]Jedinjenje iz Primera CN (22 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom što su Jeđinjenja 46 i 13e upotrebljena umesto Jeđinjenja 8 i 7. m/z 763,2

(M+H)<*>

Primer P

[0458]Jedinjenje iz Primera P (12 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera CL, s tom razlikom što je jedinjenje iz Primera O upotrebljeno umesto jeđinjenja iz Primera CK. 1 H-NMR (CDCI3) 5 8,76 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 7,25-6,9 (11 H, m), 6,51 (1 H, širok spektar), 5,42 (1 H, m), 5,18 (2 H, m), 4,42 (2 H, m), 4,22 (1 H, m), 4,10 (1 H, m), 3,95 (1 H, m), 3,79 (1 H, m), 3,58 (1 H. m), 3,23 (1 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,9-2,5 (4H, m), 1,6-1,2 (10 H. m); m/z: 693,2 (M+H)*.

Jedinjenje CO

[0459]Jedinjenje iz Primera CO (13 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera CL, s tom razlikom što je umesto jeđinjenja iz primera CK upotrebljeno jeđinjenja iz Primera CN.

'H-NMR (CDCb) 6 8,85 (1H, m), 7,88 (1 H, m), 7,3-7,0 (11 H, m), 6,55 (1 H, m), 6,24 (1 H, m), 5,45 (1 H, m) , 5,23 (2 H, m). 4,6 (2 H, m), 4,2 (1 H, m), 4,0 (2 H, m), 3,7 (1 H, m), 3,5 (1 H, m), 3,02 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 1,6-1,0 (13 H, m); m/z: 707,3 (M+H)<*>.

Priprema jeđinjenja iz Primera CP- CS

[0460]

-iejd)njc?c134

[0461]Jedinjenje134je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu Jeđinjenja 76, s tom razlikom što je CBZ-D-alaninol upotrebljen umesto CBZ-L-alaninola.

Jedinjenje 135

[0462]Jedinjenje135je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu Jeđinjenja 8, s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja22upotrebljeno Jedinjenje134.

Primer CP

[0463]Jedinjenje iz PrimeraCP(12 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pnpremu jeđinjenja iz Primera C. s tom razlikom što su Jeđinjenja135i49upotrebljena umesto Jeđinjenja 8 i 7.mlz597,2

(M+H)*.

Primer CO.

[0464]Jedinjenje iz Primera CQ (11 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom što su Jeđinjenja 135 i13dupotrebljena umesto Jeđinjenja 8 i 7. m/z 611,2

(M+H)<*>.

Primer CR

[0465]Jedinjenje iz Primera CR (7 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera P, s tom razlikom što je jedinjenje iz PrimeraCPupotrebljeno umesto jeđinjenja iz Primera O.

'H-NMR (CDCI3) 5 8,82 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 7,02 (1 H, s), 6,92 (1 H, m), 6,28 (2 H, s), 5,10 (1 H, m), 4.5 (2 H, m), 4,15 (2 H, m), 3,88 (1 H, m), 3,8-3,5 (2 H, m), 3,35 (1 H. m), 3,0 (3H, s), 1,5-1,0 (16 H, m); m/z: 541,1 (M+H)*.

Primer CS

[0466]Jedinjenje iz Primera CS (8 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera CO. s tom razlikom što je jedinjenje iz Primera CQ upotrebljeno umesto jeđinjenja iz Primera CN. 'H-NMR (CDCI3) 5 8,83 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 6,98 (1 H, s), 6,81 (1 H, m), 6,58 (1 H, m), 5,28 (2 H, s), 5,18 (1 H, m), 4,4-4,3 (2 H, m), 4,03 (1 H, m), 3,85 (1 H, m), 3,58 (2 H, m). 3,3 (1 H, m), 2,99 (3 H, s), 1,5-0.98 (19 H, m); m/z: 555,2 (M+H)*.

Priprema jedinienia iz Primera CT- CV

[0467]

Jedinjenje 136

[0468]Jeđinjenja136a-csu komercijalno dostupna( SigmaAldrich).

Jedinjenje 137

[0469]U rastvor Jeđinjenja136(20 mmol) u metanolu (25 ml) u kapima je dodat benzaldehid (40 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 2 sata i potom je ohlađena na 0 °C, pa je u porcijama dodat natrijum borohidrid (44 mmol). Smeša je dalje zagrejana do 25 °C i potom mešana tokom 2 sata. Nakon toga je u smešu dodata sircetna kiselina {10 ml) i smeša je ponovo mešana tokom 10 minuta. Po uklanjanju metanola, smeša je preraspodeljena između EtOAc i 3 N rastvora NaOH. Organski sloj je izdvojen, a vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2x). Spojeni organski slojevi su isprani vodom, koncentrovanim rastvorom soli i osušeni upotrebom Na2S04. Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje 137.

Jedinjenje 138

[0470]Jedinjenje138je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja 8, s tom razlikom što je Jedinjenje137upotrebljeno umesto Jeđinjenja 22.

Primer CT

[0471]Jedinjenje iz Primera CT (70 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom što su Jeđinjenja29i 138a upotrebljena umesto Jeđinjenja 7 i 8. 'H-NMR (CDCIa) 5 8,79 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 6,97 (1 H, s), 6,49 (1 H, m), 6,15 (1 H, m), 5,28 (2 H, s), 5,20 (1 H, m), 4,44 (2 H, m), 4,05 (1 H, m), 3,25 (5H, m), 3,0 (3H, s), 2.24 (1 H, m), 1,8- 1,45 (4 H, m), 1,38 (6 H, m), 0.97 (6 H, m); m/z: 525,2 (M+H)*.

PrimerCU

[0472]Jedinjenje iz PrimeraCU(140 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom što su Jeđinjenja 29 i 138b upotrebljena umesto Jeđinjenja 7 i 8. 'H-NMR (CDCI5) 5 8,78 (1 H, s), 7,85 (1 H, m), 7,4-7,05 (10 H, m), 6,93 (1 H, s), 5,90 (1 H, m), 5,35 (2 H, s), 4,94,6 (2 H, m), 4,64,4 (4H, m), 4,2 (1 H, m), 3,4-3,05 (5H, m). 3,0 (3H. s), 2,0 (1 H. m), 1,8-1,3 (10 H. m), 0,90 (6 H, m); m/z: 705,2

(M+H)*.

PrimerCV

[0473]Jedinjenje iz PrimeraCV(145 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera C, s tom razlikom što su Jeđinjenja29i 138c upotrebljena umesto Jeđinjenja 7 i 8. 'H-NMR (CDCIj) č 8,76 (1 H, m), 7,86 (1 H, m), 7,4-7,02 (10 H, m), 6,97 (1 H, m), 5,75 (1 H, m), 5,38 (2 H, m), 4,954,3 (6H, m), 4,15 (1 H, m), 3,4-3,0 (5H. m), 3,0 (3 H, s), 2,2-1,6 (3H, m), 1,4 (6 H, m), 0,88 (6 H, m); m/z: 691,2 (M+H)*.

Priprema jeđinjenjaizPrimera CW

[0474]

[0475]Jedinjenje iz PrimeraCWse može pripremiti, npr. reakcijom Jeđinjenja 8 sa jedinjenjem sledeće strukture:

naznačenim time, što "LG" označava odlazeću grupu poput halogene grupe. Ovakva jeđinjenja se mogu pripremiti razlaganjem jednog od ugljenika u odgovarajućoj karboksilnoj kiselini ili estru (npr. u Jedinjenjima28ili 29) poznatim postupcima kao što su to Hunsdieker-ova ili Kochi-ova reacija, ili pak sličnim postupcima.

Priprema jeđinjenja iz Primera CX

[0476]

Primer R

[0477]Jedinjenje iz Primera R (hidrohloridna so) je sintetisano praćenjem procedure koja je upotrebljena u Internacionalnom patentnom spisu br. WO 2008/010921 A2 (referenca je u tekst predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene) ili kao što je to prethodno opisano.

Primer CX

[0478]U suspenziju Jedinjenje iz Primera R (hidrohloridna so) (150 mg; 0,2 mmol) u THF (2 ml) dodat je diizopropiletilamin (70 pl; 0,4 mmol). Smeša je zatim mešana sve dok nije dobijen bistar rastvor. U ovakav rastvor je u kapima dodat trimetilsilil izocijanat (30 pl; 0,22 mmol), pa je smeša mešana još 12 sati. Zatim je uklonjen rastvarač i smeša je kouparena dva puta sa 5 ml MeOH. Prečišćavanje preparativnom tankoslojnom hromatografijom (preparativni TLC) obezbedilo je jedinjenje iz PrimeraCX(86 mg), m/z: 749,2 (M+H)\<1>H NMR (CD3OD) 5 8,99 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,22 (s, 2H); 4,54 (s, 2H); 4,19 (s, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,30-2,90 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 2.71 (m, 4H); 1,79 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 1,38 (d. 6H, J = 7 Hz).

Priprema jeđinjenja iz Primera CY

[0479]

Primer CY

[0480]U rastvor jeđinjenja iz Primera R (hidrohloridna so) (269 mg; 0,36 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat diformilhidrazin (95 mg; 1,1 mmol), a zatim su dodati i hlortrimetilsilan (2,7 ml) i trietilamin (0,34 ml). Smeša je grejana na 100°C tokom 14 časova, pa su rastvaraći uklonjeni. Reakcija je zaustavljena dodavanjem vode i smeša je zatim ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Organski sloj je osušen upotrebom Na3S04, pa koncentrovan i tako je dobijena bela čvrsta supstanca. Prečišćavanje upotrebom HPLC i preparativnog TLC postupka (5% MeOH u dihlorometanu) obezbedilo je jedinjenje iz Primera CY (5 mg), m/z: 758,3 (M+H)*.<1>H NMR (CD3OD) 8 8,98 (s, 1H); 8,50 (s, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,21 (s, 2H); 4,54 (m, 2H); 4,11 (m, 4H); 3,76 (m, 1H); 3,28 <m, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,69 (m, 4H); 2,04 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).

Priprema jeđinjenja iz Primera CZ

[0481]

Primer CZ

[0482]U suspenziju Jedinjenje iz Primera R (hidrohloridna so) (200 mg; 0,27 mmol) i natrijum bikarbonata (92 mg; 1,1 mmol) u DMF (2 ml) dodat je rastvor metil 4-bromobutirata (74 ul; 0,54 mmol) u DMF (1 ml). Smeša je zatim grejana na 65"C tokom 20 sati, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Reakcija je zaustavljena dodavanjem vode i smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran tri puta vodom, dva puta rastvorom natrijum karbonata i jedan put koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušen upotrebom NajSOa. Koncentrovanjem, a zatim i prečišćavanjem primenom HPLC postupka je dobijeno jedinjenje iz Primera CZ u vidu bele čvrste supstance (23 mg), m/z: 774,3 (M+H)*. 1H NMR (CD3OD) 5 8,99 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,22 (s, 2H); 4,55 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 3,90-3,60 (m, 1H); 3,55-3,10 (m, 5H); 2,98 (s, 3H); 2,71 (m, 4H); 2,37 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).

Pripremajeđinjenja izPrimera DA

[0483]

Er.im.er PA

[0484]U suspenziju jeđinjenja iz Primera R (hidrohloridna so) (250 mg; 0.34 mmol) u sirćetnoj kiselini (0,73 ml) je dodat natrijum acetat (153 mg; 1,9 mmol), a zatim je dodat i 2,5-dimetoksi THF (44 ul; 0,34 mmol). Smeša je zatim grejana na 125°C tokom 90 minuta, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc, a organski sloj je sekvencijalno ispran zasićenim rastvorom NaHC03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušen upotrebom Na2S04. Koncentrovanjem i prečišćavanjem HPLC postupkom je dobijena bela čvrsta supstanca, koja je dalje dodatno prečišćena preparativnim TLC postupkom. Tako je dobijeno jedinjenje iz PrimeraDA(25 mg), m/z: 756,3 (M+H)*. "H NMR (CDaOD) 5 8,96 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,62 (s, 2H); 6,02 (s, 2H); 5,20 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,20-3,95 (m, 2H); 3,88 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,26 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,70 (m, 4H); 2,01 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).

Priprema jedinienia iz Primera PB

[0485]

Primer PB

[0486]Jedinjenje iz Primera R (220 mg; 0,34 mmol) u propanolu (1,9 ml) je dodato u vodeni rastvor amonijaka (39 mg; 0,34 mmol, 28-30%). Smeša je zatim mešana tokom 5 minuta. U navedenu smešu su dalje u kapima dodati rastvor glioksala (53 mg; 0,37 mmol, 40% wt) i formaldehid (30 mg; 0,37 mmol, 37% mas) u propanolu (3,7 ml), pa je smeša grejana na 80°C tokom 5 sati. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i koncentrovanim rastvorom soli i osušen upotrebom Na2S04. Koncentrovanjem organskog sloja i prečišćavanjem HPLC postupkom dobijeno je jedinjenje iz PrimeraPBu vidu belog praha (101 mg),mlz:757,3 (M+H)". 'H NMR (CD3OD) 5 8,97 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 12H); 6,96 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,53 (m, 2H); 4,20-3,90 (m, 4H); 3,76 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,70 (m, 4H); 2,02 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).

Priprema jeđinjenja iz Primera PC

[0487]

Primer PC

[0488]U rastvor jeđinjenja iz Primera R (220 mg; 0,34 mmol) u dihlorometanu (1,5 ml) dodat je anhidriđ ćilibame kiseline (41 mg; 0,41 mmol). Smeša je zatim grejana na 45°C tokom 12 sati. Potom je uklonjen rastvarač i dobijena bela čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom. U ovakvu čvrstu supstancu je zatim dodat natrijum acetat (10 mg; 0,12 mmol), a dalje je dodat i anhidriđ sirćetne kiseline (1,5 ml). Dobijena smeša je grejana na 85°C tokom 1 sata, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc i sekvencijalno ispran vodom, zasićenim rastvorom NaHC03, opet vodom i koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušen upotrebom Na2S04. Koncentrovanjem je dobijeno jedinjenje iz PrimeraPC(190 mg),m/z:788,2 (M+H)*.<1>H NMR (CD3OD) č 8,99 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,22 (s, 2H): 4,70-4,40 (m, 2H); 4,20-3,90 (m, 2H); 3,75 (m. 1H); 3,54 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,98 (s, 3H); 2,67 (m, 8H); 2,00 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,70-1,20 <m, 10H).

Priprema iedinjenia iz Primera DD

[0489]

Primer DD

[0490]U rastvor jeđinjenja iz Primera R (220 mg; 0,34 mmol) u DMF (3 ml) je dodat natrijum karbonat (100 mg), a zatim je dodat i 2,2,2-trifluoroetil trihlorometansulfonat (112 pl; 0,68 mmol). Smeša je zatim mešana 3 dana, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc, dok je organski sloj sekvencijalno ispran dva puta zasićenim rastvorom natrijum karbonata, jedan put vodom i jedan put koncentrovanim rastvorom soli, pa osušen upotrebom Na2S04. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (9% MeOH u dihlorometanu) je dobijeno jedinjenje iz PrimeraDD(109 mg), m/z; 788,2 (M+H)*. 'H NMR (CD3OD) 6 8,98 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,62 (d, 1H,J =9 Hz); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,85 (d, 1H, J = 9 Hz); 5,20 (m, 2H); 4,54 (s, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,31 (m, 2H); 3,12 (q, 2H,J =10 Hz); 2,95 (m, 3H); 3,80-2,50 (m, 6H); 1,77 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).<1S>F NMR (CD3OD) 5 -73,28 (t. 1H,J =10 Hz).

Pripremajeđinjenjaiz Primera DE

[0491]

Primer DE

[0492]U bistar rastvor dimetil N-cijanoditioiminokarbonata (50 mg; 0,34 mmol) u etanolu (0,5 ml) polako je dodat rastvor jeđinjenja iz Primera R (220 mg; 0,34 mmol) u etanolu (2,5 ml). Smeša je zatim mešana tokom 12 sati. U navedenu smešu je potom dodat rastvor metilamina u EtOH (1,6 ml; 33% wt) i nastavljeno je mešanje smeše tokom 6 časova, pa su rastvaraći uklonjeni pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje HPLC postupkom je obezbedilo jedinjenje iz PrimeraDE(92 mg), m/z: 787,3 (M+H)<*>.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,98 (s. 1H); 7,83 (s, 1H); 7.30-7,00 (m, 11H); 5,21 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 3,16 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 2,715 (m, 4H); 1,84 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,65-1,20 (m, 10H).

Priprema jeđinjenja iz Primera DF- DG

[0493]

Primer PF

[0494]U rastvor jeđinjenja iz Primera R {220 mg; 0,34 mmol) u DMF (1 ml) je dodat natrijum karbonat (72 mg; 0,68 mmol), a zatim je dodat i rastvor 2-bromoetanola (24 pl; 0,34 mmol) u DMF (0,4 ml). Smeša je dalje grejana na 70"C tokom 12 sati. Koncentrovanje pod visokim vakuumom je obezbedilo jedinjenje iz Primera DF. m/z: 750,2

PrimerPG

[0495]U suspenziju jeđinjenja iz Primera DF (0,34 mmol) u THF (3,4 ml) dodat je karbonildiimidazol (CDI) (83 mg; 0,51 mmol), a zatim i DMAP (4 mg). Smeša je grejana na 70°C tokom 3 sata i rastvarač je potom uklonjen. Ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran vodom i koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušen upotrebom Na2SO.t. Koncentrovanje i prečišćavanje upotrebom preparativnog TLC postupka obezbedilo je jedinjenje iz Primera DG (83 mg), m/z: 776,2 (M+H)<*>. 'H NMR (CD3OD) 5 8,98 (s, 1H); 7,83 {s, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,30-7,00 {m, 11H); 6,87 (m, 1H); 6,49 (m, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,704,40 (m, 2H); 4,34 (t, 2H,J= 8 Hz): 4,18 (m, 1H); 4,06 (m, 1H): 3,76 (m, 1H); 3,60 (t, 2H, J = 8Hz); 3.24 (m, 3H); 2,97 (s, 3H); 2,71 (m,4H); 1,86 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).

Priprema jedinienia iz PrimeraDH

[0496]

Primer W

[0497]Jedinjenje iz Primera W je sintetisano praćenjem procedure koja je upotrebljena u Internacionalnom patentnom spisu br. VVO2008/010921 A2 i kao što je to prethodno opisano na Šemi25.

Primer DH

[0498]Jedinjenje iz Primera DH (100 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera CY, s tom razlikom što je umesto jeđinjenja iz Primera R upotrebljeno jedinjenje iz Primera W. 1H NMR (CDjOD): 5 8,97 (s, 1H), 8,40 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,15 (m, 10H), 5,20 (s, 2H), 4,54 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,07(m, 1H), 3,87 (m, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,60 (m, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,60-1,43 (m, 4H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 6H). Masenispektar (m/e):(M+H)* 758,2, (M-H) - 755,9.

Priprema iedinjenia iz Primera Dl

[0499]

Primer Dl

[0500]Jedinjenje iz Primera Dl (28 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera CZ, s tom razlikom što je jedinjenje iz Primera W (160 mg) upotrebljeno umesto jeđinjenja iz Primera R. m/z: 774,2 (M+H)*. 1H NMR (CD3OD) č 8.97 (1 H, s). 7.81 (1 H, s), 7.24-7,02 (11 H, m), 5.20 (2 H, s), 4,54 (2 H, m), 4,18 (1 H, m), 4,0 (1 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,20 (4 H, m), 3,01 (1 H, m), 2,99 (3 H, s), 2,8-2,5 (4 H, m), 2,38 (2 H, m), 2,04 (2 H, m), 1,62-1,40 (6H, m), 1,31 (6 H, m).

Priprema jeđinjenja iz Primera DJ

[0501]

Primer DJ

[0502]Jedinjenje iz PrimeraDJ{44 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera DB. s tom razlikom što je umesto jeđinjenja iz Primera R upotrebljeno jedinjenje iz Primera W (160 mg), m/z: 757,3 (M+H)*. 'H NMR (CD3OD) 6 8,97 (1 H, s), 7,83 (1H, s), 7,50 (1 H, s), 7,25-7,04 (11 H, m), 6,99-6.96 (2 H, m). 5,20 (2 H, s), 4.52 (2 H, m), 4,20 (1 H, m), 4,03 (1 H, m), 3,78 (3 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,95 (3 H, s), 2,9-2,4 (4H, m), 1,8(2 H, m), 1,7-1,4 (4H, m), 1,31 (6 H, m).

Priprema iedinienia iz Primera DK- DL

[0503]

Primer DK

[0504]Jedinjenje iz Primera DK je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera DF, s tom razlikom što je jedinjenje iz Primera W (160 mg) upotrebljeno umesto jeđinjenja iz PrimeraR.

Primer DL

[0505]Jedinjenje iz PrimeraDL(28 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera DG s tom razlikom što je umesto jedinjenje iz PrimeraDKupotrebljeno jedinjenje iz Primera DF. m/z: 776,2 (M+H)*. 1H NMR (CD3OD) 8 8,97 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,25-7,05 (11 H, m), 5,20 (2 H, s), 4,55 (2 H, m), 4,31 (2 H, m), 4,2-4,0 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,44 (2 H, m), 3,3-3,0 (3H, m), 2,98 (3 H, s), 2,8-2,4 (4 H, m), 1,7-1,4 (6H, m), 1,32 (6H, m).

Pri<p>rema jeđinjenja iz Primera DM( a- c)

[0506]

Jedinjenje 8

[0507]Jedinjenje 8 je sintetisano praćenjem procedure opisane u Internacionalnom patentnom spisu br. VVO2008/010921 A2 i kao što je to prethodno opisano.

Jedinienja 138aJ138b/13Bc

[0508]Jeđinjenja138a,138b i 138c su nabavljena od firmeAldrich.

Jedinjen?e 139a

[0509]U rastvor kiseline138a(266 mg; 1,0 mmol) i amina 8 (409 mg; 1,0 mmol) u THF (10 ml) dodati su HOBt (203 mg; 1,5 mmol), EDC (294 ul; 2,0 mmol) i diizopropiletilamin (0,835 ml; 4,0 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 12 sati, pa su rastvaraći uklonjeni. Ostatak je razblažen sa EtOAc. Organska faza Je isprana tri puta zasićenim rastvorom Na2C03, dva puta vodom i jedan put koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušena upotrebom N33SO4. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (0% -10% MeOH u dihlorometanu) je dobijeno Jedinjenje139a(509 mg), m/z: 658,1 (M+H)*

Jedinjenje 139b

[0510]Jedinjenje 139b (543 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje138bupotrebljeno umesto Jeđinjenja138a.m/z: 658,1 (M+H)'.

Jedinjenje139c

[0511]Jedinjenje139c(587 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje138cupotrebljeno umesto Jeđinjenja138a.m/z: 658,2 (M+H)<*>.

Jedinjenje 140a

[0512]U rastvor Jeđinjenja139a(500 mg) je dodato 10 ml rastvora HCI i dioksana (4N, 40 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 1 sata, pa su rastvaraći uklonjeni. Ostatak je razblažen dietil etrom, pa je ponovo mešan tokom 1 sata. Dietil etarski sloj je izdvojen dekantovanjem. Čvrsta supstanca je isprana dietil etrom (2x) i osušenain vacuo.

Dobijeno je Jedinjenje140au vidu braon praha (520 mg), m/z: 558,3 (M+H)*

Jedinjenje140b

[0513]Jedinjenje140b(476 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja140a,s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja139aupotrebljeno Jedinjenje139b.m/z: 558.2 (M+H)<*>.

Jedinjenje 140c

[0514]Jedinjenje140c(536 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja140a,s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja 139a upotrebljeno Jedinjenje139c.m/z: 558,3 (M+H)<*>.

Jedinjenje 9

[0515]Jedinjenje 9 je sintetisano praćenjem procedure opisane u Internacionalnom patentnom spisu br. VVO2008/010921 A2.

Primer DM( a)

[0516]U mešani rastvor Jeđinjenja140a(520 mg; 0,75 mmol) i diizopropiletilamina (0,52 ml; 3,0 mmol) u dihlorometanu (6 ml) dodat je CDI (122 mg; 0,75 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 12 sati. U ovakvu smešu je dalje dodat rastvor Jeđinjenja 9 (128 mg; 0,75 mmoi) u dihlorometanu (2 ml) i mešanje smeše je nastavljeno tokom 5 sati. Potom su uklonjeni rastvaraći, a ostatak je razblažen sa EtOAc. Organski sloj je ispran dva puta vodom i jedan put koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušen upotrebom Na2SO<. Koncentrovanjem i prečišćavanjem HPLC postupkom je dobijeno jedinjenje iz PrimeraDM(a)(270 mg), m/z: 754,3 (M+H)<*>. 'H NMR (CD3OD) 5 8,97 (s, 1H); 8,41 (m, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,99 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,56 (m, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,02 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,15-2.90 (m, 2H): 2,93 (s, 3H); 2.68 (m. 4H): 1.60-1,30 (m, 10H).

Primer dm(b)

[0517]Jedinjenje iz PrimeraDM(b)(36 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz PrimeraDM(a),s tom razlikom što je Jedinjenje140bupotrebljeno umesto Jeđinjenja140a.m/z: 754,3 (M+H)*. 1H NMR (CD3OD) 6 8,97 (s, 1H); 8,38 (m, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,30-7,00 (m, 10H);

6,96 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,45 (m, 3H); 4,01 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,15-2,90 {m, 2H); 2,90 (s, 3H), 2,68 (m, 4H); 1,60-1,30 (m, 10H).

Primer DM( c)

[0518]Jedinjenje iz PrimeraDM(c)(283 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera DM(a), s tom razlikom što je umesto Jeđinjenja140aupotrebljeno Jedinjenje140c.m/z: 754,3 (M+H)*. 'H NMR (CD3OD) 5 8,97 (s, 1H); 8,39 (d, 2H,J= 6 Hz); 7,82 (s, 1H); 7,27 (d, 2H,J= 6 Hz); 7,30-7,00 (m, 10H); 6.94 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,53 (m, 1H); 4,45 (s, 2H); 4,03 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,32 <m, 1H); 3,10-2,90 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,72 (m, 4H); 1,60-1,30 (m, 10H).

Priprema jeđinjenja izPrimera DN

[0519]

Jedinjenje 141

[0520]Jedinjenje 141 je nabavljeno od firmeTC/.

Jedinjenje142

[0521]U rastvor Jeđinjenja141(1,0 g; 6,4 mmol) u metanolu (20 ml) na 0°C je u kapima dodat tionil hlorid (1,0 ml; 14,2 mmol). Smeša je zatim mešana na 0°C tokom 30 minuta i dalje na temperaturi refluksa tokom 3 sata. Koncentrovanje smeše je obezbedilo Jedinjenje142u vidu bele čvrste supstance.

Jedinjenje 143

[0522]Jedinjenje143(1,68 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz PrimeraDM(a),s tom razlikom stoje jedinjenje142upotrebljeno umesto Jeđinjenja140a.m/z: 366,0 (M+H)<*>.

Jedinjenj e 144

[0523]U rastvor Jeđinjenja143(1,68 g; 4,8 mmol) u MeOH/H20 (20 ml/20 ml) na 0°C je dodat natrijum hidroksid (229 mg; 5,74 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 1 sata, pa su rastvaraći uklonjeni pod sniženim pritiskom. Dalje je dodata hlorovodonična kiselina u dioksanu (1,5 ml; 4 N, 6 mmol) i smeša je uparena i osušena pod visokim vakuumom. Tako je dobijeno Jedinjenje144u vidu bele čvrste supstance (1,8 g).

Primer DN

[0524]Jedinjenje iz Primera DN (260 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje144upotrebljeno umesto Jeđinjenja 138a. m/z: 743,2 (M+H)<*>.<1>H NMR (CDCb) 5 8,78 (1 H. s). 7.81 (1H, s), 7,44 (1 H, s), 7,39 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,95 (2 H, m), 6,7 (1 H, br), 6,2 (1 H, m), 5,3 (1 H, m), 5,2 (2 H, m), 4,54,2 (5H, m), 4,1 (1 H, m), 3,70 (1 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,96 (3 H, s), 2,8-2.5 (4H, m), 1,5-1,2 (10 H, m).

Priprema jeđinjenja iz Primera DO

[0525]

Jedinj enje 46

[0526]Jedinjenje46je sintetisano praćenjem procedure opisane u Internacionalnom patentnom spisu br. VVO2008/010921 A2.

Primer DO

[0527] Jedinjenje iz PrimeraDO(215 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što su Jeđinjenja144i46upotrebljena umesto Jeđinjenja8i138a.m/z: 743,2 (M+H)

*. 1H NMR (CD3OD) 5 8,97 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 13H); 6,19 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,60-4,40 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,09 fm, 1H); 3,25 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,90-2,50 (m, 5H); 1,70-1,20 (m, 10H).

Priprema jeđinjenja iz Primera DP- DT

[0528]

Primer AF

[0529]Jedinjenje iz Primera AF je sintetisano praćenjem procedure koja je upotrebljena u Internacionalnom patentnom spisu br. WO2008/010921 A2 i kao što je to prethodno opisano naŠemi 27.

Primer DP

[0530]Jedinjenje iz Primera DP {23 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što su jedinjenje iz Primera AF i 2-aminopiridin upotrebljeni umesto Jeđinjenja8i138a.m/z: 797,2 (M+H)*. 'H NMR (DMSO-de) 5 10,45 (1H, s), 9,06 (1 H, s), 8,31 (1 H, m), 8,04 (1 H, m), 7,85 (1 H, m), 7,75 (1 H, m), 7,55 (1 H, m); 7,2-7,0 (13 H, m), 6,54 (1 H, m), 5,12 (2 H, s), 4,52 (1 H, m), 4,43 (2 H, s), 3,93 (1 H, m), 3,58 (1 H, m), 3,17 (1 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,8-2,4 (6 H, m), 1,36 (4 H, m), 1,25 (6 H, m).

Primer DQ

[0531]Jedinjenje iz Primera DQ (32 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što su jedinjenje iz Primera AF i 3-aminopiridin upotrebljeni umesto Jeđinjenja8i138a.m/z: 797,2 (M+H)<*>. 'H NMR (DMSO-d6) 6 10,39 (1H, s), 9,06 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 8,36 (1 H, m), 8,18 (1 H, m), 7,85 (1 H, s), 7,54 (2 H, m), 7,2-7,0 (12 H, m), 6,60 (1 H. m), 5.14 (2 H, s), 4,55 (1 H, m), 4,45 (2 H, s), 4,0-3,5 (2 H, m), 3,19 (1 H, m), 2,86 (3 H, s), 2,8-2,4 (6H, m), 1,37 (4 H, m), 1,26 (6 H, m).

Primer DR

[0532] Jedinjenje iz Primera DR (30 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što su jedinjenje iz Primera AF i 4-aminopiridin upotrebljeni umesto Jeđinjenja 8 i138a.m/z: 797,3 (M+H)*. 'H NMR (DMSO-d6) 6 11,24 (1 H, s), 9,05 (1 H, s), 8,61 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 7,96 (2 H, d, J = 6,3 Hz). 7.84 (1 H, s). 7,58 (1 H, m), 7,2-7,0 (12 H, m), 6,65 (1 H, m), 5,14 (2 H, s), 4,6 (1 H, m), 4,46 (2 H, s), 3,9 (1 H, m), 3,4 (1 H, m), 3,20 (1 H, m), 2,87 (3 H, s), 2,7-2,4 (6 H, m), 1,37 (4 H, m), 1,25 (6 H, m).

PrimerDS

[0533]Jedinjenje iz Primera DS (50 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što su jedinjenje iz Primera AF i 1-aminopirolidin upotrebljeni umesto Jeđinjenja 8 i138a.m/z: 789,2 (M+H)<*>. 'H NMR (DMSO-đ6) 5 9,06 (1 H, s), 8,63 (1 H, s), 8,26 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,55 (1 H, m), 7,35 (1 H, m), 7,2-7,0 (10 H, m); 6,40 (1 H, m), 5,15 (2 H, s), 4,554,30 (3H, m), 3,85 (1 H. m), 3,63 (1 H, m), 3,4-3,1 (5 H, m), 2,86 (3 H, s), 2,8-2,4 (6 H, m), 1,66 (4 H, m), 1,4-1,2 (10 H, m).

PrimerDT

[0534]Jedinjenje iz Primera DT (50 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja 139a, s tom razlikom što su jedinjenje iz Primera AF i metansulfonamid upotrebljeni umesto Jeđinjenja 8 i138a. m/z: 798,2 (M+H)*. 'H NMR (DMSO-d6) 5 11,65 (1H, s), 9,10 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 7,50 (1 H, m), 7,2-7,0 (12 H, m). 6,6 (1 H, m), 5,15 (2 H, s). 4,5-4,4 (3 H, m), 4,0-3,4 (2 H, m), 3,20 (1 H. m), 3,15 (3 H, s), 2,85 (3 H, s), 2,7-2,4 (6 H, m), 1,4-1,2 (10 H, m).

Priprema jeđinjenjaizPrimera DU( a- c)

[0535]

Jedinjenje 122

[0536]Jedinjenje122je sintetisano praćenjem procedure koja je opisana u Internacionalnom patentnom spisu br. VVO2008/010921 A2 i kao što je to prethodno opisano naŠemi69.

Jedinjenje 145

[0537]U rastvor Jeđinjenja122(1,0 g; 4 mmol) u dihlorometanu (5 ml) dodat je etil alkohol (1,5 ml; 25,6 mmol), a zatim je dodat i jodotrimetilsilan (2 ml; 14,3 mmol). Smeša je potom mešana tokom 6 časova, pa je kao takva direkto upotrebljena u sledećem koraku, m/z: 453,9 (M+H)*.

Jedinjenje 146a

[0538]U rastvor Jeđinjenja145(1 mmol) u dihlorometanu (2 ml) dodat je rastvor (R)-3-hidroksipirolidina (435 mg; 5 mmol) u dihlorometanu (1 ml). Smeša je zatim mešana tokom 12 sati, pa su rastvaraći uklonjeni pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (0-20% MeOH u dihlorometanu) je obezbedilo Jedinjenje146a(230 mg), m/z: 413,1 (M+H)<*>.

Jedinjenje 146b

[0539]Jedinjenje146b(200 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja146a,s tom razlikom što je jedinjenje (S)-3-hiđroksipirolidin upotrebljeno umesto jeđinjenja (R)-3-hidroksipirolidina.mlz: 413,1(M+H)4.

Jedinienie 146c

[0540]Jedinjenje146c(380 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja146a,s tom razlikom što je jedinjenje 4-hidroksipiperidin upotrebljeno umesto jeđinjenja (R)-3-hidroksipirolidin. m/z: 427.1 (M+H)4.

Jedinjenje147a

[0541]Jedinjenje147a(250 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja144,s tom razlikom što je Jedinjenje146aupotrebljeno umesto Jeđinjenja143.

Jedinienie 147b

[0542]Jedinjenje147b(210 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja144,s tom razlikom što je Jedinjenje146bupotrebljeno umesto Jeđinjenja143.

Jedinienie 147c

[0543]Jedinjenje 147c (400 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje jeđinjenja144,s tom razlikom što je Jedinjenje146cupotrebljeno umesto Jeđinjenja143.

Primer DU( a)

[0544]Jedinjenje iz PrimeraDU(a)(250 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje147aupotrebljeno umesto Jeđinjenja 138a. m/z: 776,3 (M+H)<*>. 'H NMR (CD,OD) 5 8,97 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,25-7,05 (11 H, m), 5,19 (2 H, m), 4,54 (2 H, m), 4,25 (1 H, m), 4,2-4,1 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,94 (3 H, s), 2,8-2,7 (6 H, m), 2,5-2,3 (4 H, m), 2,1-1,8 (2 H, m), 1,7-1,4 (6 H, m), 1,37 (6H, m).

Primer DUfbl

[0545]Jedinjenje iz PrimeraDU(b)(253 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje147bupotrebljeno umesto

[0546]Jeđinjenja13Ba.mlz: 776,3 (M+H)*. 1H NMR (CD3OD) 5 8,97 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7.22-7.05 (11 H, m), 5,18 (2 H, m), 4,5 (2 H, m), 4,25 (1 H, m), 4,2-4,1 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,95 (3 H, s), 2,8-2,6 (6H, m), 2,6-2,3 (4 H, m), 2,1-1,8 (2 H, m), 1,8-1,4 (6H, m), 1,37 (6 H. m).

Primer DU( c)

[0547]Jedinjenje iz Primera DU(c) (450 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a.s tom razlikom što je Jedinjenje147cupotrebljeno umesto Jeđinjenja138a.m/z: 790,3 (M+H)*. 1H NMR (CD3OD) 5 8,97 (1 H, s), 7,81 (1H, s), 7,25-7,05 (11 H, m), 5,20 (2 H, m), 4,54 (2 H, m), 4,2-4.0 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,58 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,97 (3 H, s), 2,8-2,6 (6 H. m). 2.25 (2 H, m). 2,08 (2 H, m), 1,9-1,6 (4 H, m), 1,6-1,4 (6H. m), 1,38 (6 H, m).

Priprema jeđinjenja iz primera DV

[0548]

Primer DV

[0549]Smeša Jeđinjenja iz Primera DU(c) {230 mg; 0,29 mmol) i trietilamina (0,14 ml) u DMSO (1 ml) je mešana na 25"C tokom 30 minuta, a zatim je ohlađena na 5-10°C. Potom je u ovakvu reakcionu smešu dodat sumpor trioksid/piridinski kompleks (0,17 g) i smeša je mešana 1 sat na 5-10°C. Smeša je dalje presuta u ledenu vodu, mešana 20 minuta, pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana dva puta vodom, dva puta zasićenim rastvorom NaHCOs, opet dva puta vođom i jedan put sa koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušena upotrebom NajSOi. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (0-20% MeOH u dihlorometanu) je dobijeno jedinjenje iz Primera DV (67 mg), m/z: 788,3 (M+H)*. <H NMR (CDCI3) 6 8,78 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,3-7,1 (10 H, m), 6,90 (1 H, s), 6,5 (1 H, br), 5,35 (1 H, m), 5,22 (2 H, s), 4,4^t,0 (4H, m), 3,78 (1 H, m), 3.23 {1 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,8-2,5 (8H , m), 2,4-2,2 (6 H, m), 2,0-1,4 (6 H, m), 1,32 (6 H, m).

Priprema jeđinjenja iz Primera DW

[0550]

Primer DV

[0551]Jedinjenje iz PrimeraDW(78 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera DV s tom razlikom što je jedinjenje iz PrimeraDU(a)upotrebljeno umesto jeđinjenja iz PrimeraDU(c).m/z: 774,3 (M+H)*. 1H NMR (CDCI3) 6 8,78 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,89 (1 H, s), 6,55 (1 H, br), 5,40 (1 H, m), 5,21 (2 H, s), 4,54,2 (3H, m), 4,15 (1 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 3,1-2,9 (4H , m), 2,9 (3 H, s), 2,8-2,5 (6 H, m), 2,40 (2 H, m), 1,90 (2 H, m), 1,55 (2 H, m), 1,38 (8 H , m).

Priprema jeđinjenja iz Primera DX(a-f)

[0552]

Jedinjenje 60

[0553]Jedinjenje60je sintetisano praćenjem procedure koja je upotrebljena u Internacionalnom patentnom spisu br. VVO2008/010921 A2 i kao što je to prethodno navedeno naŠemi 23.

Jedinjenje 148a

[0554]U rastvor Jeđinjenja60(800 mg; 2 mmol) u CH3CN (8 ml) je dodat rastvor 1-acetilpiperazina (512 mg; 4 mmol) u CH3CN (1 ml), a zatim su dodati i HOAc (240 pl; 4 mmol) i NaBH(OAc)3(1,33 g; 6 mmol). Smeša je dalje mešana tokom 12 časova, pa je razblažena sa EtOAc. Organska faza je zatim isprana zasićenim rastvorom Na2C03lvodom i koncentrovanim rastvorom soli i osušena upotrebom Na2SO„. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (0-12% iPrOH u dihlorometanu) je dobijeno Jedinjenje148a(250 mg), m/z: 516,1 (M+H)<*>.

Jedinjenje 148b

[0555]Jedinjenje148b(530 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja148a,stom razlikom što je 1-etilsulfonilpiperazin upotrebljen umesto 1-acetilpiperazina. m/z: 566,1 (M+H)<*>.

Jedinjenje148c

[0556]Jedinjenje148c(384 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja148a,s tom razlikom što je 4-trifluorometiIpiperidin upotrebljen umesto 1-acetilpiperazina. m/z: 541,2 (M+H)<*.>

Jedinjenje148d

[0557]Jedinjenje148d(342 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja148a,s tom razlikom što je 4,4-đifluoropiperiđin upotrebljen umesto 1-acetilpiperazina. m/z: 509,1 (M+H)*.

Jedinjenje 148e

[0558]Jedinjenje14Be(320 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja148a,s tom razlikom što je 4-fluoropiperidin upotrebljen umesto 1-acetilpiperazina. m/z: 491,1 (M+H)<*>.

Jedinienie 148f

[0559]Jedinjenje148f(389 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja148a,s tom razlikom što je 3,3-difluoropiperidin upotrebljen umesto 1-acetilpiperazina. m/z: 509,1 (M+H)<*>.

Primer 149a

[0560]U rastvor Jeđinjenja148a(250 mg; 0,48 mmol) u etil alkoholu (3 ml) je dodat 1,0 N rastvor natrijum hidroksida (0,53 ml; 0,53 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 1 sata, pa su rastvaraći uklonjeni pod sniženim pritiskom. Dalje je dodata 4,0 N hlorovodonična kiselina u dioksanu (0,13 ml; 0,52 mmol) i smeša je uparena. Koevaporacija sa DMF (2x100 ml) je obezbedila Jedinjenje149akoje je zatim iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Primer 149b

[0561]Jedinjenje149bje pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja149a,s tom razlikom stoje Jedinjenje148bupotrebljeno umesto Jeđinjenja148a.

Primer149c

[0562]Jedinjenje149cje pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja149a,s tom razlikom što je Jedinjenje148cupotrebljeno umesto Jeđinjenja148a.

Primer 149d

[0563]Jedinjenje149dje pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja149a,s tom razlikom što je Jedinjenje148dupotrebljeno umesto Jeđinjenja148a.

Primer 149e

[0564]Jedinjenje149eje pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja149ats tom razlikom što je Jedinjenje148eupotrebljeno umesto Jeđinjenja148a.

Primer 149f

[0565]Jedinjenje149f jepripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja149a,s tom razlikom što je Jedinjenje148fupotrebljeno umesto Jeđinjenja148a.

Primer DX' al

[0566]Jedinjenje iz PrimeraDX(a)(90 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje149aupotrebljeno umesto Jeđinjenja138a.m/z: 817,3 (M+H)<*>.<1>H NMR (CDCI3) 5 8,78 (1 H, s), 7,81 (1H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,90 (1 H, s), 6,40 (1 H, m), 5,40 (1 H, m), 5,22 (2 H, s), 4,64.3 (2 H. m), 4.34.1 (2 H, m). 3.78 (1 H, m), 3,5-3,2 (5H, m), 2,92 (3 H, s), 2,9-2,6 (4 H. m), 2,4-2,2 (6 H, m), 2.07 (3H,s), 1,9 (2H, m), 1,6-1,3 (10 H, m).

Primer DX( b)

[0567]Jedinjenje iz PrimeraDX(b)(150 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje149bupotrebljeno umesto Jeđinjenja138a.m/z: 867,3 (M+H)*. 'H NMR (CDCI3) 5 8,78 (1 H, s). 7,81 <1H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,92 (1 H, s), 6,4 (1 H, br), 5,35 (1 H, br), 5,2 (2 H, s), 4,64,0 (4 H, m), 3,78 (1 H, m). 3,3-3.1 (5 H, m), 2,92 (5 H, m), 2,8-2,6 (4 H, m), 2,5-2,2 (6 H, m), 1,90 (2 H, m), 1,6-1,3 (13 H, m).

Primer DX( c)

[0568]Jedinjenje iz PrimeraDX(c)(427 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje149cupotrebljeno umesto Jeđinjenja138a.m/z: 842,2 (M+H)<*>.<1>H NMR (CDCI3) 5 8,77 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,88 (1 H, s), 6,40 (1 H, br), 5,50 (1 H, br), 5,20 (2 H, m), 4,7-4,3 (2 H, m), 4,18 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 3,05-2,8 (4 H , m), 2,8-2,6 (4 H, m), 2,25 (2 H, m), 2,0-1,65 (6H, m), 1,6-1,2 (14 H, m).

PrimerDX' d>

[0569]Jedinjenje iz PrimeraDX(d)(390 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje149dupotrebljeno umesto Jeđinjenja 138a. m/z: 810.2 (M+H)*. 'H NMR (CDCI3) 5 8,78 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,4-7,0 (10 H, m), 6,89 (1 H, s), 6,40 (1 H, br), 5,40 (1 H, br), 5,22 (2 H, m), 4,6-4,3 (2 H, m), 4,22 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,24 (1 H, m), 3,0-2,6 (7 H . m), 2,5 -2,2 (6 H, m), 2,0-1,7 (6 H, m), 1,6-1,2 (10 H, m).

PrimerPX( e)

[0570]Jedinjenje iz PrimeraDX(e)(160 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje149eupotrebljeno umesto Jeđinjenja138a.m/z: 792,3 (M+H)<*>. 'H NMR (CDCI3) 5 8,77 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H. m), 6,87 (1 H, s), 6.45 (1 H, br), 5,55 (1 H, br), 5,20 (2 H, m), 4,9-4,3 (3 H, m), 4,34,1 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 3,1-2,8 (5 H, m), 2,8-2,6 (4 H, m), 2,6-2,1 (6 H, m), 2,0-1,4 (8 H, m), 1,37 (6 H, m).

Primer DX( f)

[0571]Jedinjenje iz PrimeraDX(f)(480 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje jeđinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje149fupotrebljeno umesto Jeđinjenja 138a. m/z: 810,2 (M+H)*.<1>H NMR (CDCI3) 5 8,77 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,93 (1 H. br), 6,84 (1 H, s), 6,40 (1 H, br), 5,50 (1 H, br), 5,20 (2 H, m), 4,54,3 (2 H, m), 4,34,1 (2 H, m), 3,75 (1 H, m). 3,24 (1 H , m), 3.05-2,8 (5 H, m), 2,8-2,6 (4 H, m), 2,5-2,2 (6 H. m). 2,0-1,75 (4 H, m), 1,7-1,37(10 H, m),

Priprema jeđinjenja iz Primera DY

[0572]

Jedinjenje 150

[0573]Jedinjenje 150 je nabavljeno od firmeAidrich.

Jedinjenje 151

[0574]U suspenziju Jeđinjenja150(25 g; 137 mmol) u THF (400 ml) je dodat trietilamin (21 ml; 151 mmol), a zatim je dodat i Boc20 (31,5 g; 144 mmol). Smeša je dalje mešana tokom 48 sati, pa su rastvaraći uklonjeni. Ostatak je potom razblažen sa EtOAc i ispran dva puta zasićenim rastvorom natrijum karbonata, jedan put vodom i jedan put koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušen upotrebom Na?S04. Koncentrovanje je obezbedilo Jedinjenje 151 (25 9)<.>

Jedinjenje 152

[0575]U rastvor Jeđinjenja151(2,0 g; 10 mmol) u MeOH (20 ml) na 0°C je dodat 4,4 N rastvor natrijum metoksida u metanolu (0,46 ml; 2 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 45 minuta, pa je reakcija zaustavljena dodavanjem zasićenog rastvora NH4CI. Rastvarač je potom uparen, a ostatak je razblažen sa EtOAc. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom NH4CI, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. pa osušena upotrebom Na?S04. Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje 152 (2,6 g).

Jedinjenje 153

[0576] Jedinjenje 153 (1,9 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera DV, s tom razlikom što je jedinjenje152upotrebljeno umesto jeđinjenja iz Primera DU(c).

Jedinjenje 154

[0577] Jedinjenje154(1,65 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja148a,s tom razlikom što su Jedinjenje 153 i 4-tiomorfolin upotrebljeni umesto Jeđinjenja 60 i 1-acetilpiperazina.

Jedinjenje 155

[0578]U rastvor Jeđinjenja154(1,55 g; 4,86 mmol) u smeši acetona i vode (270 ml/70 ml) je dodat 4-metilmorfolin N-oksid (1,25 g; 10 mmol), a zatim je dodat i rastvor OsO^tBuOH (6,8 ml; 2,5%). Smeša je dalje mešana tokom 12 sati, pa su rastvaraći uklonjeni pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka fleš hromatografijom na koloni (60-100% EtAOc u heksanima) je obezbedilo Jedinjenje 155 (1,44 g).

Jedinjenje 156

[0579] Jedinjenje 156 je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja 140a, s tom razlikom što je Jedinjenje 155 upotrebljeno umesto Jeđinjenja 139a.

Jedinjenje 157

[0580]Jedinjenje 157 (660 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz PrimeraDM(a),s tom razlikom što je Jedinjenje156upotrebljeno umesto Jeđinjenja 140a. m/z: 447,0 (M+H)<*>.

Jedinjenje 15?

[0581] Jedinjenje158je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja144,s tom razlikom što je Jedinjenje 157 upotrebljeno umesto Jeđinjenja 143. m/z: 433.1 (M+H)*.

PrimerDY

[0582]Jedinjenje iz Primera DY (350 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje 158 upotrebljeno umesto Jeđinjenja 138a. m/z: 824,2 (M+H)*. 'H NMR (CDCIj) 6 8,80 (1 H, s), 7,82 (1H, s), 7,2-7,0 (10 H, m), 6,96 (1 H, s), 6,71 (1 H, br), 6,4 (1 H, br), 5,21 (2 H, m), 5,15 (1 H, br), 4,5-4,1 (4H, m), 3,80 (1 H, m), 3,22 (1 H, m), 3,0-2,8 (11 H . m), 2,8-,2,6 (4 H, m), 2,47 (2 H, m), 2,0-1,7 (2 H, m). 1.6-1,3 (10 H, m).

Priprema jedinjenia iz PrimeraDZ- EA

[0583]

Jeđinjenja 159/ 160

[0584]U rastvor Jeđinjenja60(1.6 mmol) u EtOH/H20 (1,6 ml/1,6 ml) dodat je amonijum karbonat (600 mg; 6.4 mmol), a zatim je dodat i natrijum cijanid (158 mg). Smeša je potom grejana na 90°C tokom 16 časova, pa je ohlađena do 25°C i dalje je dodata 1 N hlorovodonična kiselina dok nije postignut pH 34. Ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organska faza je osušena upotrebom NajSO^i koncentrovana. Tako su dobijena Jeđinjenja 159 i 160 koja su iskorišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Primeri DZ/ EA

[0585]Jeđinjenja iz Primera DZ (80 mg) i EA (60 mg) su pripremljena praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje jeđinjenja139a,s tom razlikom što su Jeđinjenja 159 i160upotrebljeno umesto Jeđinjenja138a.Primer DM: m/z: 732,3 (M+H)<*>.<1>H NMR (CDCI3) 6 8,75 (1 H, m), 7,80 (1 H, m), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,95 (1 H, m), 6,8 (1 H, br), 6,40 (1 H, br), 5,8 (1 H, br), 5,20 (2 H, m), 4,40 (2 H, m), 4,2-3,8 (3 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,95 (3 H, m), 2,8-2,3(6 H, m), 1,6-1,3 (10 H, m). Primer EA: m/z: 775,2 (M+H)<*>. 'H NMR (CDCI3) 6 8,81 (1 H, s), 8,02 (1 H, br), 7,9 (1H, s), 7,85 (1 H, br), 7,3-7,0 (11 H, m), 6,3 (1 H, br), 5,4-5,1 (3H, m), 4,6-4,3 (2 H, m), 4.2-3,8 (2 H, m), 3,8-3,4 (1 H, m), 3,3 (1 H, m), 3,1-2,9 (3 H, m), 2,8-2,4 (4 H, m). 2,15 (2 H, m), 1,7-1,2 (10 H, m).

Priprema iedinjeniaiz PrimeraEB

[0586]

Jedinjenje 161

[0587]Jedinjenje161(11 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja148a,s tom razlikom što su Jedinjenje 153 i morfolin upotrebljeni umesto Jeđinjenja 60 i 1-acetilpiperazina. m/z: 303,0 (M+H)

Jedinjenje 162

[0588]Jedinjenje162(10,4 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja140a,s tom razlikom što je Jedinjenje161upotrebljeno umesto Jeđinjenja139a.m/z: 203,1 (M+H)<*>.

Primer 3b

[0589]Jedinjenje 3b je sintetisano praćenjem procedure opisane u Internacionalnom patentnom spisu br. VVO2008/010921 A2 i kao što je to prethodno navedeno naŠemi 10.

Primer 163

[0590] Jedinjenje 163 {540 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz PrimeraDM(a),s time su Jeđinjenja 162 i 36 upotrebljena umesto Jeđinjenja 140a i 9. m/z: 385,1 (M+H)*.

Primer164

[0591] Jedinjenje 164 (780 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja144,s tom razlikom što je Jedinjenje163upotrebljeno umesto Jeđinjenja143.m/z: 371,0 (M+H)*.

Primer EB

[0592] Jedinjenje iz Primera EB (210 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja 139a, s tom razlikom što je Jedinjenje164upotrebljeno umesto Jeđinjenja 138a. m/z: 762,2 (M+H)*. 'H NMR (DMSO-d6) 8 9,06 (1 H, s), 7,85 {1 H, s), 7,7 (1 H, br), 7.2-7,0 (12 H, m), 6,55 (1 H, br), 6,20 (1 H, br), 5,18 (2 H,S), 4,23 (2 H, m), 4,15 -3,8 (2 H, m), 3,65 (1 H, m), 3,55 (4 H, m), 3,2 (1 H, m), 2,7-2,4 (6 H, m), 2,3-2,0 (6 H, m), I, 5-1,2 {10 H. m).

Priprema Jeđinjenja 166

[0593]

Jedinjenje 3

[0594]Jedinjenje 3 je sintetisano praćenjem procedure opisane u Internacionalnom patentnom spisu br. WO2008/010921 A2.

Jedinje nje 165

[0595]U suspenziju Jeđinjenja 3 (2,65 g; 12,5 mmol) u vodi (10 ml) dodat je natrijum hidroksid (1,5 g; 38 mmol). Smeša je zatim grejana na 90°C tokom 12 časova, pa je ohlađena do 25°C i dalje ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran koncentrovanim rastvorom soli i osušen upotrebom Na2S04. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (50% EtOAc u heksanima) je obezbedilo Jedinjenje165(810 mg).

Jedinjenje 166

[0596]U rastvor Jeđinjenja165(810 mg; 5,2 mmol) u DCM (12 ml) je dodat bis(4-nitrofenil)karbonat (1,73 g; 5,7 mmol), a zatim je dodat i trietilamin (1,1 ml; 7,8 mmol). Smeša je potom mešana tokom 14 sati i nakon toga su rastvaraći uklonjeni. Ostatak je razblažen sa EtOAc, ispran dva puta zasićenim rastvorom natrijum karbonata, a zatim vodom i koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušen upotrebom Na2S04. Koncentrovanjem I prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (20% EtOAc u heksanima) je dobijeno Jedinjenje166(1,4 g).

Pripremajedinjeniaiz Primera EC

[0597]

Jedinjenje 167

[0598]Jedinjenje167je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja144,s tom razlikom što je Jedinjenje161upotrebljeno umesto Jeđinjenja143.

Jedinjenje 168

[0599]Jedinjenje168(1,2 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,stom razlikom što je Jedinjenje167upotrebljeno umesto Jeđinjenja138a.m/z: 680,3 (M+H)*.

Jedinjenje 16g

[0600]U rastvor Jeđinjenja168(1,2 g; 1,8 mmol) u MeOH (10 ml) dodat je 4 N rastvor hlorovodonične kiseline (4,4 ml; 17,6 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 6 Časova, pa su rastvaraći uklonjeni. Ostatku je povećana baznost dodavanjem 2 N rastvora natrijum hidroksida (pH = 11) i potom je smeša eksrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran koncentrovanim rastvorom soli i osušen upotrebom Na?S04. Koncentrovanjem je dobijeno jedinjenje iz Primera169(1,0 g).

Prime^EC

[0601]U rastvor Jeđinjenja169(116 mg; 0,2 mmol) u CH3CN (2 ml) je dodato Jedinjenje166(71 mg; 0,22 mmol), a zatim je dodat i trietilamin (71 ul; 0,4 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 48 sati, pa je smeša dalje razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum karbonata, vodom i koncentrovanim rastvorom soli i osušen upotrebom Na2S04. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (0-15% iPrOH u DCM) je obezbedilo Jedinjenje1073(130 mg), m/z: 763,3 (M+H)*. 1H NMR (CDCI3) č 8,75 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7.67 (1 H, br). 7,3-7,0 (11 H, m), 6,22 (1 H, m), 5,24 (2 H, s), 5,16 (2 H, s), 5,10 (1 H, br), 4,28-4,10 (2 H, m), 3,8 (1 H, m), 3,6 (4 H, m), 3,32 (1 H, m), 2,9-2,6 (4 H, m), 2,4-2,1 (6 H, m), 1,8(2H,m), 1,6 (2 H, m), 1,4 (8 H, m).

Priprema jeđinjenja 173

[0602]

Jedinjenje 170

[0603]Jedinjenje 170 je nabavljeno od firmeAlđrtch.

Jedinjenje 171

[0604]Gas vodonik sulfida je propušten kroz rastvor Jeđinjenja170(1,8 ml, 20 mmol) u piridinu (100 ml) i trietilaminu (4,4 ml) tokom 5 sati. Rastvor je zatim produvan azotom tokom 10 minuta, pa su rastvaraći uklonjeni i ostatak je kouparen tri puta sa 10 ml etil alkohola. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (10% iPrOH u DCM) je obezbedilo Jedinjenje171(2,0 g).

Jedinj enj e J 72

[0605]U rastvor Jeđinjenja171(2 g; 17 mmol) u acetonu (30 ml) je dodat 1,3-dihloroaceton (2,1 g; 17 mmol), a zatim je dodat i MgS04 (2,0 g; 17 mmol). Dobijena smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 12 sati i potom je ohlađena do 25°C. Smeša je dalje profiltrirana. Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje172.m/z: 191,9 (M+H)'.

Jedinjenje173

[0606]U rastvor 40% metilamina u vodi (36 ml) dodat je rastvor Jeđinjenja172(17 mmol) u vodi (10 ml). Smeša je zatim mešana tokom 1 sata, pa je dalje koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (10% MeOH u DCM) je obezbedilo Jedinjenje173.m/z: 187,0 (M+H)<*>.

Priprema jeđinjenja 177

[0607]

Jedinj enje 174

[0608]U rastvor Jeđinjenja151{10,5 g; 50 mmoi) u etil alkoholu (160 ml) je dodat rastvor natrijum hidroksida (2,1 g; 52,5 mmol, 30 ml). Smeša je zatim mešana tokom 1 sata, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je kouparen tri puta sa po 200 ml etil alkohola i dobijena bela čvrsta supstanca je dalje osušena na 60°C tokom 2 sata pod visokim vakuumom. U čvrsti ostatak je zatim dodat DMF (80 ml), a potom i benzil bromid (7,3 ml; 61 mmol), pa je smeša mešana tokom 12 sati u mraku i nakon toga razblažena sa EtOAc. Organska faza je isprana pet puta sa vodom, jedan put sa koncentrovanim rastvorom soli i zatim je osušena upotrebom Na2S04. Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje174(15 g).

Jedinjenje 175

[0609]Jedinjenje175je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje jeđinjenja iz Primera DV, s tom razlikom što je Jeđinjenja 174 upotrebljeno umesto jedinjenje iz PrimeraDU(c).

Jedinjenje 176

[0610]Jedinjenje176je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja148a,s tom razlikom što su Jedinjenje175i morfolin upotrebljeni umesto Jeđinjenja60i 1-acetilpiperazina.

Jedinjenje177

[0611]Jedinjenje177(3,4 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu Jeđinjenja140a,s tom razlikom što je Jedinjenje176upotrebljeno umesto Jeđinjenja139a.m/z: 279,1 (M+H)<*>.

Pripremajeđinjenja izPrimera EP

[0612]

Jedinjenje 178

[0613]Jedinjenje178(300 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz PrimeraDM(a),s tom razlikom što su Jeđinjenja173i177upotrebljena umesto Jeđinjenja140a i 9.m/z: 491,3 (M+H)

Jedinjenje 179

[0614]Jedinjenje179je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja149a,s tom razlikom što je Jedinjenje178upotrebljeno umesto Jeđinjenja148a.

Primer EP

[0615]Jedinjenje iz Primera ED (370 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje179upotrebljeno umesto Jeđinjenja138a.m/z: 792,3 (M+H)<*>. 'H NMR (CD3OD) 5 8,98 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,20-7,08 (11 H, m), 5,20 (2 H, m), 4,55 (2 H. m). 4,3-4,0 (4 H, m), 3,75 (3 H, m), 3,4 (2 H, m), 3,2-3,0 (4 H, m), 2,99 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 2,1-1,8 (2 H, m), 1,7-1,4 (10 H, m).

Priprema jeđinjenjaizPrimera EE

[0616]

Jedinienie180

[0617]Jedinjenje180je nabavljeno od firmeAldrich.

Jedinjenje 181

[0618]Jedinjenje181(1,6 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što su Jeđinjenja180i 9 upotrebljena umesto Jeđinjenja 8 i138a.m/z: 327,9 (M+H)*.

Jedinjenje 182

[0619]U suspenziju natrijum hidrida (52 mg; 60%, 1,3 mmol) u DMF (4 ml) je dodat rastvor Jeđinjenja181(327 mg; 1 mmol) u DMF (1 ml). Smeša je zatim mešana tokom 90 minuta, pa je dalje u kapima dodat rastvor 2-morfolinetil bromida (212 mg; 1,1 mmol) u DMF (1 ml). Smeša je potom mešana tokom 12 sati, pa je reakcija zaustavljena dodavanjem vode. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa EtOAc, dok su organske faze spojene, isprane pet puta sa vodom, jedan put sa koncentrovanim rastvorom soli i osušene upotrebom Na2SOi. Osušene organske faze su koncentrovane i prečišćene fieš hromatografijom na koloni (0-10% MeOH u DCM) i tako je dobijeno Jedinjenje182(267 mg), m/z: 441,1 (M+H)*.

Jedinienie183

[0620]Jedinjenje183(175 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja169,s tom razlikom što je Jedinjenje182upotrebljeno umesto Jeđinjenja168.m/z: 341,2 (M+H)<*.>

Primer EE

[0621]U rastvor trifozgena (56 mg; 0,19 mmol) u DCM (1 ml) na 0°C su dodati rastvor Jeđinjenja 8 (210 mg; 0,51 mmol) i DIPEA (194 ul) u DCM (1,8 ml). Smeša je zatim mešana tokom 30 minuta i potom su u smešu dodati rastvor Jeđinjenja183(175 mg; 0,51 mmol) i DIPEA (194 pl) u DCM (1 ml). Ovakva smeša je dalje grejana do 25°C i mešana tokom 12 časova. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc, isprana dva puta zasićenim rastvorom natrijum karbonata, jedan put vodom i jedan put sa koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušena upotrebom Na2SO<. Osušene organske faze su koncentrovane i prečišćene fleš hromatografijom na koloni (15% iPrOH u DCM). Tako je dobijeno jedinjenje iz PrimeraEE(150 mg), m/z: 776,3 (M+H)*. 'H NMR (CD.OD) 5 8,97 (1 H, s), 7,82 (1H, s), 7,25-7,05 (11 H, m), 5,21 (2 H, s), 4,6 (2 H, m), 4,34,1 (2 H, m), 3,95 (1 H. m), 3.75 (1 H, s), 3,47 (4 H, m), 3,3 (5 H, m), 3,06/2,94 (3 H, s), 2,7 (4 H, m), 2,30 (4 H, m), 1,6-1,2 (10 H, m).

Priprema jeđinjenja iz Primera EF- EH

[0622]

Jedinjenje 184

[0623]Jedinjenje184je nabavljeno od firmeAldrich.

Jedinjenje 185

[0624]Jedinjenje185(291 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz PrimeraDM(a),s tom razlikom što su Jedinjenje184i metilamin upotrebljeni umesto Jeđinjenja140ai9.m/z: 289,9

(M+H)<*>.

Jedinjenje 186

[0625]Jedinjenje186je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja144,s tom razlikom što je Jedinjenje185upotrebljeno umesto Jeđinjenja143.m/z: 275,9 (M+H)".

Primer EF

[0626]Jedinjenje iz Primera EF (102 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje186upotrebljeno umesto Jeđinjenja138a.m/z: 667,1 (M+H)<*>.

Primer EG

[0627]Jedinjenje iz Primera EG (144 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja169,s tom razlikom što je jedinjenje iz Primera EF upotrebljeno umesto Jeđinjenja168m/z: 567,2 (M+H)<*>.

Jedinjenje 54

[0628]Jedinjenje54je sintetisano praćenjem procedure opisane u Internacionalnom patentnom spisu br. VVO2008/010921 A2.

Primer EH

[0629]Jedinjenje iz Primera EH (25 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja148a,s tom razlikom što su jedinjenje iz Primera EG i Jedinjenje 54 upotrebljeni umesto Jeđinjenja60i 1-acetilpiperazina. m/z: 637,3 (M+H)*. 'H NMR (CDCI3) 6 9,00 (br s, 1H); 7,94 (br s, 1H); 7,72 (br s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 5,49 (m, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,47 (m, 1H);4,30 (m, 1H);4,02 (brs, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,41 (m, 2H); 2,76 (m, 9H); 2,25-1,70 (m, 4H); 1,70-1,40 (m, 6H).

Priprema jeđinjenjaizPrimera EI- EJ

[0630]

Jedinjenje 187

[0631]Jedinjenje187je nabavljeno od firmeAldrich.

<J>edinjenje188

[0632]Jedinjenje188(897 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz PrimeraDM(a),s tom razlikom što je Jedinjenje 187 upotrebljeno umesto Jeđinjenja140a.m/z: 298,0 (M+H)<*.>

Jedinjenje 189

[0633]Jedinjenje189(1,24 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja174,s tom razlikom što je Jedinjenje188upotrebljeno umesto Jeđinjenja151.m/z: 406,1 (M+H)<4>.

Jedinjenje190

[0634]Jedinjenje190(712 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera DV, s tom razlikom što je Jedinjenje189upotrebljeno umesto jedinjenje iz PrimeraDU(C).m/z: 40,4,0 (M+H)

Jedinjenje 191

[0635]Jedinjenje191(384 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja148a,s tom razlikom što su Jeđinjenja190i morfolin upotrebljeni umesto Jeđinjenja 60 i 1-acetilpiperazina. m/z: 475,1 (M+H)<*>.

Jedinjenje 192

[0636]Jedinjenje192(900 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja149a,s tom razlikom što je Jedinjenje191upotrebljeno umesto Jeđinjenja148a.m/z: 385,0 (M+H)<*>.

Primer El

[0637]Jedinjenje iz Primera El (151 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jeđinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje192upotrebljeno umesto Jeđinjenja138a.m/z: 776,2 (M+H)<*>.<1>H NMR (CDsOD) 6 8,97 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,3-7,1 (11 H, m), 5,2 (2 H, s), 4,5 (2 H, m), 4,18 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,59 (4 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,97 (3 H, s), 2,8-2,5 (4H, m), 2,5-2,1 (6 H, m), 1,9-1,6 (2 H, m), 1,6-1,3 (10 H, m).

Primer EJ

[0638]Jedinjenje iz Primera El je prečišćeno upotrebom HPLC postupka( Chiralcel OD- Hkolona proizvod firmeCniral Technologies ine,heptan/iPrOH = 70/30) i tako je dobijeno jedinjenje iz Primera EJ. m/z: 776,2 (M+H)<*.><1>H NMR (CDCI3) 5 8,98 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,40-7,00 (m, 15H), 6,55 (br s, 1H); 5,92 (br s, 1H); 7,75 (d, 1H); 5,28, 5,19 (dAo, J = 14 Hz, 2H); 4,70-4,37 (m, 3H); 3,99 (m, 5H); 3,76 (brs, 1H); 3,65-3,30 (m, 3H); 2,97 (m, 5H); 2,90-2,60 (m, 7H); 2,28 (br s, 2H); 1,91 (brs, 2H); 1,6-1,3 (m, 12H).

Priprema iedinjenja iz Primera EK

[0639]

Jedinjenje 193

[0640]Jedinjenje193je sintetisano praćenjem procedure navedene uJ. Med. Chem.,41(4), 1998, 602-617 (referenca je u tekst predmetne specifikacije inkorporisana u ceiosti i važi za sve namene).

Jedinjenje 194

[0641]Jedinjenje193(1,4 g; 7 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom THF (7 ml) i zatim je, uz mešanje, u kapima tokom 1 sata dodat 1 M rastvor LiAIH4u THF na 0°C pod parom azotom. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature, pa je mešana jedan sat sve dok HPLC postupkom nije pokazano da je reakcija završena. Reakciona smeša je dalje ohlađena u ledenom kupatilu i polako je dodat metanol, a zatim je dodat i vodeni rastvor kaliju m natrijum tartarata. Organski rastvor je ekstrahovan etil acetatom, osušen upotrebom anhiđrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno Jedinjenje194(1 g; 91%), koje je upotrebljeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.

Jedinjenje 195

[0642]Jedinjenje194(1 g; 6,37 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom toluenu (6 ml), pa je u dobijeni rastvor dodat PCI5(1,3 g; 6,37 mmol). Nakon što je reakciona smeša mešana tokom 1 sata, reakcija je završena. U reakcionu smešu je zatim dodat čvrsti natrijum bikarbonat i smeša je razblažena etil acetatom, pa je dalje isprana zasićenim vođenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vođenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen upotrebom anhiđrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno Jedinjenje195(0,91 g; 81%).

Jedinjenje 196

[0643]Jedinjenje 195 (0,91 g; 5,2 mmol) je rastvoreno u 2 M rastvoru metilamina u metanolu (15 ml). Reakciona smeša je zatim mešana tokom 15 sati i dalje koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je rastvoreno u razblaženom vodenom rastvoru HCI i tako je dobijen rastvor čiji je pH bio 2. Rastvor je potom ispran etil acetatom, a vodeni sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnim HPLC postupkom. Tako je dobijeno Jedinjenje 196 (0,6 g; 56%).

PrimerEK

[0644]Jedinjenje iz Primera EK (14 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz PrimeraDM(a),s tom razlikom što su Jeđinjenja 169 i 196 upotrebljena umesto Jeđinjenja 140a i9.'H NMR (CD3OD): 5 8,98 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,19 (m, 10H), 5,21 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 2,23-2,40 (m , 6H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Maseni spektar(m/e):(M+H)+ 776,3 (M-H) - 773,9

Priprema jeđinjenja iz Primera EL

[0645]

Primer EL

[0646]Jedinjenje iz Primera W (71 mg; 0,1 mmol) i 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetilen (17 mg; 0,1 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF (2 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta, a zatim još 16 sati na 40°C. Potom je dodat 10% rastvor 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetilena i smeša je mešana na 60°C još 8 sati, pa je dodat i 2M rastvor metilamina u metanolu (1,2 ml; 2,4 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je dalje razblažena etil acetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen upotrebom anhiđrovanog natrijum sulfata, pa je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (3-10% MeOH u DCM). Konačno prečišćavanje upotrebom Ci8-reverzno-faznog preparativnog HPLC postupka obezbedilo je jedinjenje iz PrimeraEL(55 mg; 68%). "H NMR (C03OD): 5 8,97 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,16 (m, 10H), 6,66 (s, IH), 5,20 (s, 2H), 4,54 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 9H), 2,63 (m, 3H), 1,60-1,43 (m, 6H), 1,33 (d, J =7,2Hz, 6H). Maseni spektar (m/e): (M+Hr806,3, (M-H)-804,1.

Priprema jedinjenia iz Primera EM- EN

[0647]

Jedinjenje 197

[0648]Jedinjenje122(460 mg; 1,5 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom DCM. U dobijeni rastvor je dodat EtOH (540 ul; 9,28 mmol), a zatim je u kapima dodat i TMS-l (663 pl; 4,6 mmol), pa je smeša mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Potom je dodato još TMS-l (200 pl) i smeša je mešana tokom 1 sata. Reakciona smeša je dalje koncentrovana pod sniženim pritiskom, dok je ostatak je rastvoren u EtOH i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ponovo rastvoren u drugom delu EtOH i dobijeno ulje je rastvoreno u anhidrovanom DMSO (5 ml). Dodat je i KCN i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je zatim razblažena etil acetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen upotrebom anhiđrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Nakon toga, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (EtOAc), a proizvod (260 mg; 0,74 mmol) je rastvoren u EtOH i mešan u ledenom kupatilu. Zatim je u vodi rastvoren NaOH (33 mg; 0.82 mmol). pa je ovakav rastvor u pocijama dodat u rastvor EtOH. Reakciona smeša je dalje zakišeljena dodavanjem 10% limunske kiseline dok nije dostignut pH 2-3 i smeša je potom ekstrahovana sa EtOAc, Organski sloj je osušen upotrebom anhiđrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno Jedinjenje197(228 mg; 47%) je iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Primer EM

[0649]Jedinjenje197(228 mg; 0,7 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom THF (5 ml), a zatim su u rastvor dodati EDC (202 mg; 1,05 mmol) i HOBt (162 mg; 1,05 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta. U reakcionu smešu je dalje dodato Jedinjenje 8 (214 mg; 0,7 mmol) zajedno sa anhidrovanim DMF (3 ml) i TEA (294 ul; 2,11 mmol), pa je mešanje smeše nastavljeno tokom 90 minuta. Smeša je potom razblažena sa EtOAc i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, dok je organski sloj je osušen upotrebom anhiđrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silika getom (0-10% MeOH u DCM). Konačno prečišćavanje Ci8-reverzno-faznim preparativnim HPLC postupkom obezbedilo je jedinjenje iz PrimeraEM(291mg, 58%) 1H NMR (CD2OD): 5 8,97 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,17 (m, 10H), 5,22 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,77 (m, 1H). 3,27 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,72 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 1,38 (d, J = 7.2 Hz, 6H). Maseni spektar(m/e):(M+H)* 716,2, (M-H)-713,9.

Primer EN

[0650]Jedinjenje iz PrimeraEM(120 mg; 0,168 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom MeOH (5 ml) i koncentrovano pod sniženim pritiskom. Ovakav proces je ponovljen dva puta dodavanjem svežih porcija MeOH, pa je ostatak rastvoren u MeOH (5 mi) i mešan u ledenom kupatilu pod parom azota. Dalje je u rastvor MeOH tokom 5-10 mintua uduvavan HCI u vidu gasa, a da bi se dobio zasićeni rastvor, pa je reakcioni sud zaptiven i reakciona smeša je mešana na 0<*>C tokom 8 sati. Reakciona smeša je potom koncentrovana pod sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran dva puta sa 10% vodenim rastvorom natrijum karbonata, a zatim i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen upotrebom anhiđrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 2-metoksi etanolu (5 ml), pa je u rastvor dodat sulfamid (161 mg; 1,68 mmol) i rastvor je mešan na 80°C tokom 8 časova, a dalje i na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc i sekvencijalno ispran zasićenim vođenim rastvorom natrijum bikarbonata i finalno zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen upotrebom anhiđrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (0-10% MeOH u DCM). Konačno prečišćavanje Cie-reverzno-faznim preparativnim HPLC postupkom obezbedilo je jedinjenje iz PrimeraEN(16 mg; 12%). 'H NMR (CD3OD): č 8,98 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,16 (m, 10H), 6,82 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,53 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,35 (đ, J = 7,2 Hz, 6H). Maseni spektar( m/ e) :(M+H)* 812,1, (M-H) - 810,0.

Priprema jeđinjenja iz Primera EO

[0651]

Jedinjenje 68

[0652] Jedinjenje 68 je sintetisano praćenjem procedure opisane u Internacionalnom patentnom spisu br. WO2008/010921 A2.

Primer EO

[0653] Jedinjenje iz Primera EO (39 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera DM(a), s tom razlikom što su Jeđinjenja 68 i 169 upotrebljena umesto Jeđinjenja 140a i 9. 'H NMR (CD3OD): 5 8,98 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,19 (m. 10H), 5,21 (s, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,64 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,74 (m, 4H), 2,38-2,28 (m, 6H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 4H).

Maseni spektar(m/e):(M+H)* 734,3, (M-H) - 731,9

Pripremanje jeđinjenja iz Primera EP- EQ

[0654]

Jedinjenje198

[0655]Jedinjenje198je nabavljeno od firmeAldrich.

Jedinjenje 199

[0656] Jedinjenje 198 (205 mg; 1 mmol) je pomešano sa Jedinjenjem 46 (446 mg; 1 mmol) i HOBt (230 mg; 1,5 mmol) u anhidrovanom DMF (5 ml), pa je dodat EDC (230 mg; 1,2 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta i dalje je dodat DIPEA (348 ul; 2 mmol), pa je smeša dodatno mešana još 2 sata. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen upotrebom anhiđrovanog natrijum sulfata i dalje koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (0-100% EtOAc u DCM) i tako je dobijeno Jedinjenje 199 (345 mg; 58%).

Jedinjenje 200

[0657] Jedinjenje 199 (345 mg; 0,58 mmol) je rastvoreno u maloj količini MeOH, pa je dodat 4 M rastvor HCI u dioksanu (5 ml). Dobijena smeša je mešana 1 sat i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je zatim osušen upotrebom anhiđrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u anhidrovanom DCM (10 ml), pa su dodati piridin (163 pl; 2 mmol) i t-butildimetilsilil hlorid (166 mg; 1,1 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 15 sati. Potom je u smešu dodato još piridina (163 pl) i TBS-CI (60 mg) i smeša je mešana još 24 časa. Smeša je konačno koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vođenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen upotrebom anhiđrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (0-5% MeOH u DCM). Tako je dobijeno Jedinjenje 200 (248 mg; 69%),

Primer EP

[0658] Jedinjenje iz Primera EP je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jeđinjenja iz Primera DM(a), s tom razlikom što su Jeđinjenja 200 i 68 upotrebljena umesto Jeđinjenja 140a t 9.

Primer EQ

[0659] Jedinjenju iz Primera EP je dodat 4 N rastvor HCI u dioksanu (4 ml), pa je smeša mešana tokom 1 h i rastvarač je uparen. Ostatak je razblažen sa EtOAc i sekvencijalno ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, vodom i koncentrovanim rastvorom soli, dok je organski sloj osušen upotrebom Na2S04i zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (10% iPrOH u DCM). Tako je dobijeno jedinjenje iz Primera EQ (35 mg). 'H NMR (CD3OD): 6 8,97 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,19 (m, 10H), 6,92 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,56 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,67 (m, 4H), 1,45 (m, 4H). Maseni spektar (m/e): (M+H)* 651,2, (M-H) - 648,8.

Određivanje IC«, vrednosti jeđinjenja u uzorcima humanog citohromoma P450 jetre

Materijali i opšti postupci

[0660] Objedinjenje mikrozomalne frakcije humanih jetri (n = 15 donora) nabavljene su od firmeBD- Gentest(VVoburn, MA) od koje su nabavljeni i hidroksi-terfenadin, 4'-hidroksidiklofenak i sistem regenerisanja NADPH. Ritonavir je pripremljen polazeći ođ komercijalno dostupnogNorvii<®>oralnog rastvora (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), dok su ostali reagensu poput terfenadina, feksofenadina, BRL-15572, diklofenaka i mefenaminske kiseline nabavljeni od firmeSigma- Aldrich(St. Louis, MO).

[0661] Inkubacije su rađene u duplikatu, u 50 mM kalijum fosfatnom puferu, pH 7,4, upotrebom sistema za regenerisanje NADPH, a kao što je to preporučeno od strane proizvođača. 2a finalne koncentracije mikrozomalnih proteina je prethodno utvrđeno da se nalaze u okvirima linearnih opsega aktivnosti, odnosno da ove koncentracije u toku inkubacije dovode do potrošnje supstrata od 20%. Upotrebtjene finalne koncetracije supstrata su bile jednake Km vrednostima aktivnosti koje su određene pod istim uslovima. Inhibitori su rastvoreni u DMSO tako da su njihove konačne koncentracije u DMSO-u, i u kontrolama za supstrate i za inhibitore, iznosile 1% (v/v). Inkubacije su izvođene na 37°C uz mućkanje i započinjane su dodavanjem supstrata. Iz reakcionih smeša su zatim uzimani alikvoti na 0,7 i 15 minuta. Uzorci su naime, da bi se reakcija zaustavila, tretirani smešom acetonitrila, mravlje kiseline i vode(94,8%/0,2%/5%,v/v/v) koja je sadržavala interni standard, (staloženi proteini su uklanjani centrifugiranjem na 3000 rpm tokom 10 min, a alikvot supernatanta je zatim analiziran LC-MS postupkom.

[0662]Koriščen je LC-MS sistem tipaVVaters Acquity UPLC,sa binarnim sistemom za ubrizgavanje rastvarača i sistemom za uzorke sa hlađenjem (8°C). Sistem je bio povezan saMicromass Ouattro Premier tandemmasenim spektrometrom sa elektrosprej jonizacionim režimom rada. Korišćena je kolona tipaWaters Acquity UPLC BEH C, e,dimenzija 2,1 x 50 mm i veličine pore od 1,7 pm. Mobilne faze su predstavljale smešu acetonitrila, mravlje kiseline i vode, pri čemu je sastav mobilne faze A bio 1%/0,2%/98,8% (v/v/v), dok je sastav mobilne faze B bio 94,8%/0,2%/5%

(v/v/v). Zapremina ubrizgavanja je bila 5 pl, a brzina protoka je bila 0,8 ml/min. Koncentracije metabolita su određene u odnosu na standardne krive dobijene sa autentičnim analitima i pod istim uslovima inkubacije.

[0663]Vrednosti !C5o(koncentracije inhibitora koje umanjuju aktivnost CYP3A za 50%) su izračunate nelinearnom regresijom upotrebom GraphPad Prism 4,0 kompujuterskog programa i sigmoidalnog modela krivih.

Analiza inhibicije CYP3A

[0664]Potentnost inhibitornih jeđinjenja predmetnog pronalaska u odnosu na humani citohrom P450 jetre CYP3A podfamilije (preciznije CYP3A4) određene su upotrebom terfenadin oksidaze, dobro okarakterisanog selektivnog supstrata CYP3A, a kao što je opisano u publikacijama Ling, K.-H.J. i saradnika, Drug Metab. Dispos. 23, 631-636

(1995) i Jurima-Romet-a i saradnika. Drug Metab. Discos. 22. 849-857 (1994). Finalne koncentracije mikrozomalnih proteina i terfenadinskog supstrata su iznosile 0,25 mg/ml i 3 pM, tim redom. Metaboličke reakcije su zaustavljane tretmanom sa sedam volumena stop rastvora koji je sadržavao 0,1 pM BRL-15572 u vidu internog standarda. Dodatnih 8 volumena vode je dodavano pre centrifugiranja, a alikvoti supernatanta su potom uzimani za analizu.

[0665]Tokom LC-MS analize, za hromatografsku eluciju je korišćena serija linearnih gradijenata počevši od 20% rastvora B uz zadržavanje od 0,1 minuta, nakon čega su sledili, na po 1,5 minut, rastvori rastućih koncentracija do 80% B uz zadržavanje od 0,4 minuta. Na kraju, uslovi su vraćani na početne tokom 0,05 min. Sistemu je pre sledećeg injeciranja uzorka bilo dozvoljeno da se ponovo uravnoteži i to najmanje 0,25 minuta. Maseni spektrometar je bio podešen na pozitivni jonski režim rada, a sledeći prekursorski([M+H]<*>)/produktski jonski parovi su praćeni i kvantifikovani upotrebom MassLynx 4,0 (SP4, 525) kompjuterskog programa: hidroksi-terfenadin 488,7/452,4; feksofenadin 502,7/466,4 i BRL 15572 407,5/209,1. Aktivnost terfenadin oksidaze je određena na osnovu ukupne količine metabolita hidroksi-terfenadina i karboksi-terfenadina (feksofenadina).

Analiza inhibicije CYP2C9

[0666]Potentnost inhibitornih jeđinjenja predmetnog pronalaska u odnosu na humani citohrom CYP2C9 jetre određene su upotrebom diklofenak 4'-hidroksilaze, specifičnog supstrata ovog enzima, a kao što je to opisano u publikaciji Leeman-a T. i saradnika, Life Sci. 52, 29-34, (1992). Finalne koncentracije mikrozomalnih proteina i diklofenak supstrata su iznosile 0,08 mg/ml i 4 pM, tim redom. Metaboličke reakcije su zaustavljane tretmanom sa tri volumena stop rastvora koji je sadržavao 1 pM mefenaminsku kiselina kao interni standard. Nakon centrifugiranja je dodavano još 4 zapremine vode, pa su alikvoti supernatanta uzimani i alizirani LC-MS postupkom.

[0667]Tokom LC-MS analize, za hromatografsku eluciju je korišćena serija linearnih gradijenata počevši od 20% rastvora B uz zadržavanje od 0,3 minuta, nakon čega je gradijent povećavan na 99% B tokom 1,2 minuta (zadržavanje 0,5 minuta). Na kraju, uslovi su vraćeni na početne tokom 0,25 min. Sistemu je pre sledećeg injeciranja uzorka bilo dozvoljeno da se ponovo uravnoteži i to najmanje 0,25 minuta. Maseni spektrometar je bio podešen na pozitivni jonski režim rađa, a sledeći prekursorski('M-H] )/produktski jonski parovi su praćeni i kvantifikovani upotrebom MassLynx 4,0 (SP4, 525) kompjuterskog programa: 4'-hidroksi-diklofenak 312 4/294,2 i mefenaminska kiselina 242,4/224,2.

Biološki testovi upotrebljeni za karakterizaciju inhibitora HIV proteaze

Enzimski HIV- 1 proteazni test( K/~)

[0668]Test se zasniva na fluorimetrijskoj detekciji razgradnje sintetičkog heksapeptidnog supstrata HIV-1 proteaze u definisanom reakcionom puferu kao što je to inicijalno opisano u publikaciji M.V. Toth-a i G.RMarshall-a, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990) (referenca je u tekst predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene).

[0669]U testu se koriste (2-aminobenzoil)Thr-lle-Nle-(p-nitro)Phe-Gin-Arg kao supstrat i rekombinantna HIV-1 proteaza eksprimirana u E.coli kao enzim. Oba reagenasa su nabavljena od firmeBachem California. Inc.(Torrance, CA; Kat br.H-2992). Pufer za reakciju je predstavljala smeša 100 mM amonijum acetata, pH 5,3, 1 M natrijum hlorida, 1 mM rastvora etilendiamintetrasirćetne kiseline, 1 mM ditiotreitol i 10% đimetilsulfoksid.

[0670]Za određivanje konstante inhibicije K„ pripremljena je serija rastvora koji su u reakcionom puferu sadržavali identičnu količinu enzima (1 do 2,5 nM) i različite koncentracije inhibitora koji su testirani. Rastvori su potom sekvencijalno preneti na belu mikrotitarsku ploču sa 96 bunarića (190 pl svakog) i ploča je preinkubirana tokom 15 min na 37°C. Potom su supstrati rastvoreni u 100% dimetilsulfoksiđu u koncentraciji od 800 pM, pa je po 10 pl ovakvog 800 pM supstrata prebačeno u svaki bunarić ploče, a da bi finalna koncentracija supstrata bila 40 uM. Kinetika reakcije u realnom vremenu je merena na 37°C, upotrebomGeminifiuorimetra za mikrotitar ploče (Molecular Devices, Sunnvvale, CA), na A(eksc) = 330 nm i A (em) 420 nm. Na ovaj način je utvrđivana inicijalna brzina reakcija sa različitim koncentracijama inhibitora i na osnovu toga su izračunate vrednosti K, (u pikomolarnim koncentracionim jedinicama) upotrebomEnzFitterkompjuterskog programa (Biosoft, Cambridge, UK). Korišćen je algoritam za čvrsto vezivanje kompetitivnom inhibicijom koji je opisan u publikaciji Ermolieff J, Lin. X. i Tang J.. Biochemistrv 36. 12364

(1997).

Enzimski HIV- 1 proteazrti test ( ICW)

[0671]Slično kao i test za određivanje K, vrednosti koji je prethodno opisan, test za određivanje IC50se zasniva na fluorimetrijskoj detekciji razlaganja sintetičkog heksapeptidnog supstrata dejstvom HIV-1 proteaze u definisanom reakcionom puferu, a kao što je to prethodno opisao u publikaciji M.V. Toth-a i G.R.Marshall-a,Int. J. Peptide Protein Res.36, 544 (1990).

[0672]U testu se koriste (2-aminobenzoil)Thr-lle-Nle-(p-nitro)Phe-Gin-Arg kao supstart i rekombinantna HIV-1 proteaza eksprimirana u E.coli kao enzim. Oba reagenasa su nabavljena od firmeBachem California, Inc.(Torrance, CA; Kat br. H-2992 i H-9040, tim redom). Pufer za ovu reakciju je predstavljala smeša 100 mM amonijum acetata, pH 5,5, 1 M rastvora natrijum hlorida, 1 mM rastvora etilendiamintetrasirćetne kisleine i 1 mM rastvora ditiotreitola, kao i 10% rastvor dimetilsulfoksida.

[0673]Za određivanje IC50vrednosti, po 170 pl reakcionog pufera je prebacivano u bunariće bele mikrotitar ploče sa 96 mesta. Pripremljena je serija trostrukih razblaženja inhibitora koji su testirani u DMSO, pa je po 10 pl dobijenih razblaženja prebačeno u pojedinačne bunariće mikrotitarske ploče. Potom je u svaki bunarić dodato po 10 pl 20-50 nM koncentrovanog rastvora enzima u reakcionom puferu. Tako je dobijena finalna koncentracija enzima od 1-2,5 nM. Ploče su potom preinkubirane 10 minuta na 37°C. Dalje je supstrat rastvoren u 100% dimetilsulfoksidu u koncentraciji od 400 pM i po 10 pl ovakvog 400 pM rastvora supstrata je prebačeno u svaki bunarić mikrotitar ploče da bi se dobila finalna koncentracija supstrata od 20 pM. Kinetika reakcije u realnom vremenu je merena na 37X, upotrebomGeminifiuorimetra za mikrotitar ploče (Molecular Devices, Sunnyvale, CA), na A(eksc) = 330 nm i A(em) 420 nm. Na ovaj način je utvrđivana inicijalna brzina reakcija sa različitim koncentracijama inhibitora, na osnovu toga su izračunate vrednosti IC5o(u nanomolamim koncentracionim jedinicama) upotrebom GraphPad Prism™ kompjuterskog programa i nelinearne regresije krivih.

Test anti- HIV- 1 aktivnosti u kulturićelija ( EC^n)

[0674]Test se zasniva na kvantifikaciji HIV-1-asociranog citopatskog efekta, odnosno na kolorimetrijskom određivanju vijabilnosti ćelija inficiranih virusom u prisustvu ili odsustvu ispitivanih inhibitora predmetnog pronalaska. Stepen ćelijske smrti indukovane HIV-1 virusom određen je upotrebom metaboličkog supstrata 2,3-bis(2-metoksM-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolium-5-karboksanilida (XTT) koji se isključivo u intaktnim ćelijama prevodi u proizvod sa specifičnim karakteristikama apsorpcije, a kao što je to opisano u publikaciji VVeislov OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH i Boyd MR,J. Nat. Cancer Inst. 81, 577(1989) (referenca je u tekst predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene.).

[0675]MT2 ćelije (NIH program AIDS reagenasa. Kat. br. 237). gajene u RPMI-1640 medijumu sa 5% fetalnim serumom govečeta i antibioticima, su najpre inficirane divljim tipom HIV-1 soja IIIB( Advanced Biotechnologies,Columbia, MD) tokom 3 sata na 37°C, i to upotrebom titra virusa koji je odgovarao multiplicitetu virusne infekcije (M.O.I) od 0,01. Inficirane ćelije u medijumu su dalje zasejane u bunariće mikrotitar ploče sa 96 bunarića (20,000 ćelija u 100 pl/bunariću), pa su ploče dalje inkubirane 5 dana na 37°C u prisustvu niza rastvora koji su sadržavali petostruka serijska razblaženja testiranih inhibitora (100 pl/bunariću). Uzorci netretiranih inficiranih i netretiranih tažno-inficiranih kontrolnih ćelija su zasejavani u bunariće mikrotitar ploče i inkubirani pod istim uslovima.

[0676]Za određivanje antivirusne aktivnosti testiranih inhibitora, rastvor supstrata XTT (6 ml po ploči za testiranje), u koncentraciji od 2 mg/ml u fosfatnom puferu pH 7,4, je grejan u vodenom kupatilu tokom 5 min na 55°C. Zatim je na svakih 6 ml XTT rastvora dodato po 50 pl N-metilfenazonijum metasulfata (5 pg/ml), a nakon uklanjanja po 100 pl medijuma iz svakog bunarića na mikrotitar ploči, u iste je sipano po 100 pl rastvora supstrata XTT. Ćelije i rastvor XTT su inkubirani na 37°C tokom 45 do 60 min u inkubatoru sa CO?. Potom je, zarad inaktivacije virusa, u svaki bunarić dodato po 20 pl 2% rastvora Triton X-100. Vijabilnost, u vidu količine proizvedenog XTT metabolita, kvantifikovana je spektrofotometrijski, apsorpcijom na 450 nm (uz oduzimanje apsorbance šuma na 650 nm). Dobijeni podaci su izraženi kao procenat apsorbance u odnosu na apsorbancu u netretiranim ćelijama, a efektivna koncentracija od 50% (EC50) je izračunata kao koncentracija jeđinjenja koja dovodi do povećanja procenta produkcije XTT metabolita u inficiranim ćelijama tretiranim jedinjenjem za 50%, a u odnosu na količinu koja se produkuje u neinficiranim, netretiranim ćelijama.

Test anti- HIV- 1 aktivnostiukulturićelija ( EC»)u prisustvu 40%humano'- seruma iliproteina humanog

seruma

[0677]Navedeni test je gotovo identičan testu anti-HIV-1 aktivnosti u kulturi ćelija koji je prethodno opisan, s tom razlikom što je infekcija urađena u prisustvu ili odsustvu 40% humanog seruma (tip AB Male Cambrex 14-498E) ili fiziološke koncentracije proteina humanog seruma( Human a- acid Glycoprotein,Sigma G-9885;Human Serum Albumin,Sigma A1653, 96-99%). Stepen ćelijske smrti indukovane HIV-1 virusom određen je kao što je to prethodno opisano, s tom razlikom što su inficirane ćelije gajene u mikrotitar ploči u prisustvu 80% humanog seruma (2X koncentrovanom) ili u prisustvu 2 mg/ml humanog a-kiselog glikoproteina + 70 mg/ml HSA(2X koncentrovan) umesto u standardnom medijumu za gajenje ćelija.

Test citotoksičnosti ukulturićelija ( CC ™)

[0678]Test se zasniva na određivanju citotoksičnih efekata testiranih jeđinjenja upotrebom metaboličkog supstrata 2,3-bis(2-metoksi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolium-5-karboksanilida (XTT), a kao što je to opisano u publikacijiVVeislov OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH i Boyd MR,J. Nat. Cancer Inst. 81, 577(1989). Test je skoro identičan prethodno opisanom testu (test anti-HIV-1 aktivnosti u kulturi ćelija), s tom razlikom što se u testu koriste ćelije koje nisu inficirane. Stepen ćelijske smrti (ili redukcije rasta ćelija) do koje dovodi jedinjenje koje se testira određuje se kao što je to prethodno opisano.

[0679]MT2 ćelije, gajene u RPMI-1640 medijumu sa 5% fetalnim serumom govečeta i antibioticima, su zasejane u bunariće mikrotitar ploče (20,000 ćelija u 100 pl/bunariću) i inkubirane tokom 5 dana na 37°C u prisustvu ili odsustvu petostrukih serijskih razblaženja testiranih inhibitora predmetnog pronalaska (100 pl/bunariću). Kontrole su predstavljale netretirane inficirane ćelije i inficirane ćelije zaštićene dodavanjem 1 pM rastvora P4405 (Podofilotoksina, Sigma, Kat. br. P4405).

[0680]Za određivanje citotoksičnosti, rastvor XTT (6 ml po ploči za testiranje), u koncentraciji od 2 mg/ml u fosfatnom puferu pH 7,4, je grejan u mraku u vodenom kupatilu tokom 5 min na 55°C i potom je na svakih 6 ml XTT rastvora dodata po 50 pl N-metilfenazonijum metasulfata (5 pg/ml). Nakon uklanjanja 100 pl medijuma iz svakog bunarića mikrotitar ploče, u iste je sipano po 100 pl rastvora supstrata XTT. Ćelije i rastvor XTT su zatim inkubirani na 37°C tokom 45 do 60 min u CO2inkubatoru. Dalje je, zarad maktivacije virusa, u svaki bunarić dodato po 20 pl 2% Triton X-100. Vijabilnost, u vidu količine proizvedenog XTT metabolita, je kvan ti tikova na spektrofotometrijski, apsorpcijom na 450 nm (uz oduzimanje apsorbance šuma na 650 nm). Dobijeni podaci su izraženi kao procenat apsorbance u odnosu na apsorbancu u netretiranim ćelijama, a citotoksična koncentracija od 50% (EC5o) je izračunata kao koncentracija jeđinjenja koja dovodi do povećanja procent rasta ćelija za 50% kod ćelija koje su tretirane, a u odnosu na stopu rasta ćelija u neinficiranim, netretiranim ćelijama.

[0681]Eksperimentalni podaci dobijeni za reprezentativne PrimereA-EQsu ukazali da Jeđinjenja predmetnog pronalaska formule (IV) mogu ispoljavati inhibitornu aktivnost u odnosu na CYP450 3A4 u opsegu koji je predstavljen IC50vrednostima od oko 100 nM do oko 4700 nM, dok je inhibitorna aktivnost prema CYP450 2C9 u opsegu ICMvrednosti od oko 100 nM do oko 10,000 nM.

[0682]Eksperimentalni podaci dobijeni za reprezentativne PrimereA-EQukazuju da Jeđinjenja predmetnog pronalaska formule (IV) mogu ispoljavati inhibitornu aktivnost prema HIV proteazi u opsegu koji je predstavljen opsegom ECK vrednosti od oko 140 nM do vrednosti većih od oko 30000 nM.

[0683] Eksperimentalni podaci dobijeni za reprezentativne Primere P, S i T su pokazali da navedena jeđinjenja ispoljavaju inhibitornu aktivnost prema CYP450 3A4 u opsegu koji je predstavljen ICMvrednostima od oko 80-150 nm, dok je inhibitorna aktivnost prema CYP450 2C9 u opsegu ICm vrednosti od oko 1000-10.000 nM. Inhibitorna aktivnost na HIV proteazu je pak u opsegu predstavljenom ECM vrednostima većim od oko 30,000 nM.

Claims (12)

1. Farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje formule IIB: ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, stereoizomer i/ili estar, naznačene time, što: R'0* i R'°- nezavisno označavaju H ili -CM alkil radikal; R<1S>označava H ili -CH3 radikal; R" označava -(CHZV3CR,<7>R<18>NR<20>R<21>, -{CH^.CR^R^NR^CfOJNR^R2', -<CH?)13C(0)R<2J>, -{CHJ)1.1S<0)iR21 ili -(CHjJlj-R" radikal; R" i R<15>nezavisno označavaju H, -C1.4alkil ili arilalkil radikal; R" iR<18>nezavisno označavaju H ili -Ci3alkil radikal; R19 označava H, -C,jalkil ili arilalkil radikal; R<a>i R<2>' nezavisno označavaju H, -C,.3alkil, -C(0)R<17>ili S(0)jR17 radikal; ili R<20>i R<!1>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju nesupstituisani ili supstituisani heterociklični prsten sa 5-6 članova koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i O; R<22>označava H, -C,.3alkil, -OR'<s>ili -NR<20>R<2>' radikal; i R" označava nesupstituisan ili supstituisan heterociklični prsten sa 5-6 članova koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i O; i što su navedeni nesupstituisani ili supstituisani heterociklični prsten sa 5-6 članova obrazovan od R<20>i R21 i naveden nesupstituisan ili supstituisan heterociklični prsten sa 5-6 članova obrazovan od R<23>, nezavisno nesupstituisani ili supstituisani sa C,.2alkil radikalom, koja dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens i najmanje jedan dodatni terapijski agens izabran iz grupe koju čine nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze.

2. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 1 koja sadrži jedinjenje formule IIB ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, stereoizomer i/ili estar, naznačene time, što R'<3>označava -(CH2)&3CR<l>^R<1fl>NR^<0>R^,, -(CH3)o.jCR^R^NR^CJOJMR^R<31>ili -(CHa),.3-R23 radikal.

3. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 2 koja sadrži jedinjenje formule IIB ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, stereoizomer i/ili estar, naznačene time, što R" označava -(CHJ)0.3CR,,R,<e>NR<20>R<21>ili -(CH2)o-3CR,7R1SNR,7C(0)NR2<,R2' radikal.

4. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 1. naznačena time, što jedinjenje formule ItB označava jedinjenje formule IIC: ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, stereoizomer i/ili estar, naznačene time, što: R13 označava -{CH2)(v3CR"R<l8>NR<20>R<21>, -(CH2)o-3CR,7R,eNR,^C(0)NR^,)R^,, -(CH2),.3C(0)R<22>ili -(CH^.a-R23 radikal; R17 i R<18>nezavisno označavaju H ili Ci.3alkil radikal;R<19>označava H, -C« alkil ili arilalkil radikal; R20 i R<21>nezavisno označavaju H, -C,-3alkil, -C{0)R17 ili S(0)2R" radikal; ili R<20>i R<2>', zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten sa 5-6 članova koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i O; R22 označava H, -C,.3alkii, -OR,<e>ili -NR<2>0R21radikal; i R23 označava nesupstituisan ili supstituisan heterociklični prsten sa 5-6 članova koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i O.

5. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što jedinjenje formule IIB označava jedinjenje formule IIBa: ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/ili estar.

6. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što jedinjenje formule IIB označava jedinjenje formule IIBb: ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/ili estar.

7. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6, naznačena time, što se najmanje jedan dodatni terapijski agens metaboliše dejstvom citohrom P450 monooksigenaze.

8. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 7, naznačena time, što su navedeni nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze izabrani iz grupe koju čine tenofovir dizoproksil fumarat, adefovir dipivoksil i GS-7340.

9. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 8, naznačena time, što navedeni nukleotidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze označava tenofovir dizoproksil fumarat.

10. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 8, naznačena time, što navedeni nukleotidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze označava GS-7340.

11. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 10, naznačena time, što sadrži kombinaciju izabranu iz grupe koju čine: jedinjenje formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131, jedinjenje formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenc, jedinjenje formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir i jedinjenje formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/rilpivirin.

12. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 9. naznačena time, što sadrži kombinaciju izabranu iz grupe koju čine: jedinjenje formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/efavirenc, jedinjenje formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/raltegravir, jedinjenje formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/rilpivirin, jedinjenje formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenc/raltegravir, jedinjenje formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenc/rilpivirin i jedinjenje formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir/rilpivirin.