RS55319B1 - Derivati panototenata za lečenje neuroloških poremećaja - Google Patents
Derivati panototenata za lečenje neuroloških poremećajaInfo
- Publication number
- RS55319B1 RS55319B1 RS20160939A RSP20160939A RS55319B1 RS 55319 B1 RS55319 B1 RS 55319B1 RS 20160939 A RS20160939 A RS 20160939A RS P20160939 A RSP20160939 A RS P20160939A RS 55319 B1 RS55319 B1 RS 55319B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound
- subject
- treatment
- compounds
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/242—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyaryl compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/222—Amides of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Ova prijava zahteva prednost U.S. Provisional Application No. 61/639,602, podnesene 27. aprila 2012.
Oblast tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate pantotenata za lečenje neuroloških poremećaja (kao što je neurodegeneracija povezana sa pantotenat kinazom), na farmaceutske smeše koji sadrže takva jedinjenja, i na njihovo korišćenje u lečenju neuroloških poremećaja.
Stanje
Neurodegeneracija povezana sa pantotenat kinazom (PKAN) predstavlja oblik za koji se smatra da je odgovoran za polovinu neurodegeneracija sa akumulacijom gvožđa u mozgu (NBIA), što dovodi do ekstrapiramidalne disfunkcije (npr., distonije, ukočenosti, horeoatetoze)
(A. M. Gregorv i S. J. Havflick, "Neurodegeneration With Brain Iron Accumulation", Orphanet Encvclopedia, septembar 2004). Smatra se da je PKAN genetski poremećaj koji proističe iz nedostatka enzima pantotenat kinaze, koji je odgovoran za konverziju pantotenata (vitamin B-5) u 4'-fosfopantotenat. 4'-fosfopantotenat se, nakon toga, konvertuje u koenzim A (CoA) (kao što je prikazano u nastavku) (R. Leonardi, Y.-M. Zhang, C. O. Rock, i S. Jackovvski, "Coenzvme A: Back In Action", Progress in Lipid Research, 2005, 44,125-153).
Određenije, pantotenat se posredstvom enzima pantotenat kinaze (PANK) konvertuje u 4'-fosfopantotenat, koji se prevodi u 4'-fosfopantotenoilcistein posredstvom enzima 4'-fosfopantotenoilcistein sintetaze (PPCS), a nakon toga se vrši dekarboksilacija u 4'-fosfopantetin posredstvom 4'- fosfopantotenoilcistein dekarboksilaze (PPCDC). 4'-fosfopantetin se, nakon toga, povezuje na adenozin, posredstvom dejstva fosfopantetin adeniltransferaze (PPAT), da bi se dobio defosfo CoA, koji se, konačno konvertuje u koenzim A (CoA) posredstvom defosfo-CoA kinaze (DPCK).
Klasični PKAN je uglavnom prisutan kod dece u prvih deset do petnaest godina, mada, takođe, postoji i atipični oblik koji se može pojaviti do 40. godine života. PKAN je progresivna degenerativna bolest, koja dovodi do gubitka mišićno-skeletne funkcije, sa devastirajućim uticajem na kvalitet života.
Jedan pristup lečenju PKAN-a moglo bi biti korišćenje proizvoda enzimske reakcije, to jest, 4'-fosfopantotenata. Ovaj pristup je pominjan u literaturi, ali je prepoznato da veoma naelektrisan molekul ne bi bio u stanju da prodire kroz lipofilnu ćelijsku membranu (C. J. Balibar, M. F. Hollis-Symynkywicz, i J.Tao, "Pantethine Rescues Fosfopantothenoylcysteine Svnthetase And Fosfopantothenoylcysteine Decarboxylase Deficiency In Escherichia Coli But Not In Pseudomonas Aeruginosa", J. Bacteriol., 2011, 193, 3304-3312; S. J. Hayflick "Unraveling the Hallervorden-Spatz syndrome: pantothenate kinase-associated neurodegeneration is the name.", Current Opinion in Paediatrics , 2003, 15, 572-577).
Izlaganje suštine pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na prolekove 4'-fosfopantotenata ili surogat za 4'-fosfopantotenat. Ovi prolekovi imaju veću ćelijsku permeabilnost od 4'-fosfopantotenata. Bez želje da se povezuju sa bilo kojom posebnom teorijom, veruje se da će zamena 4'-fosfopantotenata, ili korišćenje surogata za njega, omogućiti organizmu da sintetiše CoA ili njegovu aktivnu varijantu. Sledstveno tome, prolekovi su od koristi za lečenje poremećaja, za koje je odgovorna deficijencija 4'-fosfopantotenata i/ili CoA.
Ovaj pronalazak obezbeđuje u ostvarenjima:
1. Jedinjenje koje ima formulu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koji su odabrani iz grupe koju sačinjavaju:
2. Jedinjenje ostvarenja 1, pri čemu su R, R' i R" metil.
3. Jedinjenje ostvarenja 1, pri čemu R je metil, R' je etil i R" je benzil.
4. Jedinjenje ostvarenja 1, pri čemu je R metil, a R' i R" su metilciklopropil.
5. Jedinjenje ostvarenja 1, pri čemu je R IH-indol-3il-metil, R' je benzil i R" je etil.
6. Farmaceutsku smešu koja sadrži jedinjenje iz bilo kog od ostvarenja 1-5, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. 7. Farmaceutsku smešu iz ostvarenja 6, pri čemu je farmaceutska smeša u formi jedinice dozaže. 8. Jedinjenje iz bilo kog od ostvarenja 1-5 za korišćenje u vidu leka za lečenje neurodegeneracije povezane sa pantotenat kinazom kod ispitanika. 9. Jedinjenje za korišćenje iz ostvarenja 8, pri čemu ispitanik boluje od neurodegeneracije sa akumuliranjem gvožđa u mozgu. 10. Jedinjenje iz bilo kog od ostvarenja 1-5 za korišćenje u vidu leka za lečenje ispitanika koji ima neuronske ćelije sa prekomernom akumulacijom gvožđa.
11. Jedinjenje za korišćenje iz bilo kog od ostvarenja 8-10, pri čemu je ispitanik dete.
12. Jedinjenje za korišćenje iz ostvarenja 11, pri čemu je dete starosti 10 do 15 godina.
13. Jedinjenje za korišćenje iz bilo kog od ostvarenja 8-10, pri čemu je ispitanik odrasla osoba. 14. Jedinjenje iz bilo kog od ostvarenja 1-5 za korišćenje u vidu leka za lečenje ćelija ili tkiva, uključenih u patologiju, koja je karakterisana abnormalnom neuronskom funkcijom kod ispitanika.
Dalja jedinjenja koja su izložena u ovoj specifikaciji uključuju jedinjenja koja imaju formulu:
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu: (pri čemu je Bn benzil, Cy je cikloheksil, Et je etil, hex je heksil, iBu je izobutil, iPr je izopropil, Me je metil, MeCyPr je metilciklopropil (t.j., -CH2-ciklopropil), i Melndol je (1H-indol-3-il)metil). U jednom ostvarenju, prethodno pomenuta jedinjenja imaju sledeću stereohemiju:
Jedno drugo ostvarenje je farmaceutska smeša koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U jednom ostvarenju, farmaceutska smeša sadrži efektivnu količinu jedinjenja za lečenje neurološkog poremećaja. Farmaceutska smeša može biti u obliku dozne jedinice, kao što je tableta ili kapsula.
Jedno drugo ostvarenje su navedena jedinjenja pronalaska za korišćenje u postupku lečenja poremećaja povezanog sa deficijencijom pantotenat kinaze, 4'-fosfopantotenata ili koenzima A kod ispitanika. Postupak obuhvata primenu ispitaniku efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska.
Jedno drugo ostvarenje su navedena jedinjenja pronalaska za korišćenje u postupku lečenja neurodegeneracije povezane sa pantotenat kinazom kod ispitanika. Postupak obuhvata primenu ispitaniku efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska. Ispitanik može bolovati od neurodegeneracije sa akumulacijom gvožđa u mozgu.
Jedno drugo ostvarenje su navedena jedinjenja pronalaska za korišćenje u postupku lečenja Parkinsonove bolesti kod ispitanika. Postupak obuhvata primenu ispitaniku efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska.
Jedno drugo ostvarenje su navedena jedinjenja pronalaska za korišćenje u postupku lečenja ćelija ili tkiva uključenih u patologiju, koja je karakterisana abnormalnom neuronskom funkcijom kod ispitanika. Postupak obuhvata primenu ispitaniku efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska. Patologija može biti odabrana od: distonije, ekstrapiramidalnih efekata, disfagije, rigidnosti i/ili ukočenosti ekstremiteta, horeoatetoze, tremora, demencije, spastičnosti, mišićne slabosti i napada.
Jedno drugo ostvarenje su navedena jedinjenja pronalaska za korišćenje u postupku tretiranja ćelija ili tkiva uključenih u patologiju, koja je karakterisana disfunkcionalnošću neuronskih ćelija, izazvanom pogrešnom regulacijom gena povezanog sa enzimom pantoten kinazom. Postupak obuhvata primenu ispitaniku efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska.
Jedno drugo ostvarenje su navedena jedinjenja pronalaska za korišćenje u postupku lečenja patologije, koja je karakterisana disfunkcionalnošću neuronskih ćelija, izazvanom pogrešnom regulacijom gena povezanog sa enzimom pantoten kinazom kod ispitanika. Postupak obuhvata primenu ispitaniku efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska.
Jedno drugo ostvarenje su navedena jedinjenja pronalaska za korišćenje u postupku tretiranja ćelija ili tkiva uključenih u patologiju, koja je karakterisana disfunkcionalnošću neuronskih ćelija, izazvanom pogrešnom regulacijom ekspresije gena povezanog sa enzimom pantoten kinazom. Postupak obuhvata primenu ispitaniku efektivne količine jedinjenja tekućeg pronalaska.
Jedno drugo ostvarenje su navedena jedinjenja pronalaska za korišćenje u postupku lečenja patologije, koja je karakterisana disfunkcionalnošću neuronskih ćelija, izazvanom pogrešnom regulacijom ekspresije gena povezanog sa enzimom pantoten kinazom kod ispitanika. Postupak obuhvata primenu ispitaniku efektivne količine jedinjenja tekućeg pronalaska.
Jedno drugo ostvarenje su navedena jedinjenja pronalaska za korišćenje u postupku lečenja ispitanika koji ima neuronske ćelije sa prekomernom akumulacijom gvožđa. Postupak obuhvata primenu ispitaniku efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska.
U prethodno pomenutim postupcima, ispitanik može biti dete (na primer, starosti 10 do 15 godina) ili odrasla osoba.
Ovde je, dalje, izložen postupak izrade jedinjenja ovog pronalaska posredstvom:
(a) zaštite obe hidroksil grupe pantotenske kiseline; (b) esterifikacije kiselinskog dela zaštićene pantotenske kiseline, da bi se obrazovalo jedinjenje formule:
pri čemu svaki Pg nezavisno predstavlja zaštitnu grupu, a R" je definisan kao prethodno; (c) uklanjanja zaštite hidroksil grupa;
(d) fosforilacije deprotektovanog jedinjenja sa jedinjenjem formule:
pri čemu je L odlazeća grupa (npr., halogen kao što je hioro), a R i R' su kao što su prethodno definisani; i
(e) opciono, formiranjem soli jedinjenja obrazovanog u koraku (d).
Jedno drugo ostvarenje je postupak izrade jedinjenja tekućeg pronalaska posredstvom: a) esterifikacije pantotenske kiseline sa alkoholom formule R"OH, da bi se obrazovalo jedinjenje formule:
pri čemu je R" kao što je prethodno definisan; (b) fosforilacije esterifikovanog jedinjenja sa jedinjenjem formule:
pri čemu je L odlazeća grupa (npr., halogen), a R i R' su kao što su prethodno definisani; i (c) opciono, formiranjem soli jedinjenja obrazovanog u koraku (b). Esterifikacija u koraku (a) može se izvršiti podvrgavanjem pantotenske kiseline uslovima Fischer esterifikacije.
Kratak opis slika
Slika 1 je štapićasti grafik koji prikazuje nivoe acetil CoA u humanim HEK 293T ćelijama, koji su utvrđeni merenjem masenom spektrometrijom, nakon tretmana jedinjenjima Primera 2, 5, 7 i 12.
Slika 2 je štapićasti grafik koji pokazuje nivoe mBBr CoA kod Pank w+ miševa (WT), koji nisu podvrgnuti tretmanu, Pank H" "knock-out" miševa (pankIKO), koji nisu podvrgnuti tretmanu i PANK "knock-out" miševa nakon primene jedinjenja Primera 2 (Pank KO + Primer 2).
Detaljan opis pronalaska
Definicije
Kako su ovde korišćene, određene stavke mogu imati sledeća definisana značenja.
Kako su korišćene u specifikaciji i patentnim zahtevima, reference u jednini uključuju reference u množini ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije. Na primer, naziv "ćelija"
obuhvata mnoštvo ćelija, uključujući njihove mešavine. Na sličan način, korišćenje "jedinjenja" za lečenje ili izradu lekova kako je ovde opisano, uzima u obzir korišćenje jednog ili više jedinjenja pronalaska za takvo lečenje ili izradu ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije.
Kako je ovde korišćen, izraz "sadržavati" utvrđen je kako bi označavao da smeše i postupci uključuju navedene elemente, ali ne isključujući ostale. Sledstveno tome, smeša koja je u suštini sastavljena od elemenata kao što su ovde definisani, ne bi isključivala kontaminirajuće elemente u tragovima, proistekle iz postupka izolacije i prečišćavanja, i farmaceutski prihvatljive nosače, kao što su slani rastvor puferisan fosfatnim puferom, konzervansi i slično. Izraz "sastavljen od" bi označavao isključivanje više od samih elemenata ostalih sastojaka u tragovima i značajne korake postupka primene smeše ovog pronalaska. Ostvarenja koja su definisana svakim od prelaznih izraza nalaze se unutar okvira ovog pronalaska.
Naziv "alkil" odnosi se na ravnolačani ili razgranati ugljovodinični radikal koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, i koji ne sadrži nezasićene veze. Ukoliko nije specifično navedeno drugačije, naziv "alkil" se odnosi na grupu koja ima od jednog do osam atoma ugljenika (na primer, jedan do šest atoma ugljenika, ili jedan do četiri atoma ugljenika), i koja je za ostatak molekula vezana jednostrukom vezom. Primeri alkil grupa uključuju, ali bez ograničavanja na njih, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, t-butil, s-butil, n-pentil i s-pentil.
Naziv "alkenil" se odnosi na alifatsku ugljovodoničnu grupu koja sadrži dvostruku vezu ugljenik-ugljenik, i koja može biti ravnog ili razgranatog lanca. Ukoliko nije specifično naznačeno drugačije, naziv "alkenil" se odnosi na grupu koja ima 2 do oko 10 atoma ugljenika, npr., etenil, 1-propenil, 2-propenii (alil), izo-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil i 2-butenil.
Naziv "alkinil" se odnosi na ugljovodonični radikal ravnog ili razgranatog lanca, koji ima jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Ukoliko nije specifično drugačije naznačeno, naziv "alkinil" se odnosi na grupu koja ima broj ugljeničnih atoma koji se kreće u rasponu od 2 sve do oko 12 (na primer, 2 do 10, 2 do 10 atoma ugljenika), npr., etinil, propinil i butinil.
Naziv "cikloalkil" označava ne-aromatični mono- ili multi-ciklični sistem prstena od oko 3 do 12 atoma ugljenika, kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Naziv "cikloalkilalkil" se odnosi na radikal koji uključuje ciklični prsten, koji sadrži broj ugljeničnih atoma koji se kreće u rasponu od oko 3 do 8, koji su direktno povezani na alkil grupu, koja je onda vezana za glavnu strukturu na bilo kom ugljeniku alkil grupe, što dovodi do stvaranja stabilne strukture, kao što je ciklopropilmetil, ciklobutiletil i ciklopentiletil.
Naziv "aril" se odnosi na mono- ili multi-ciklični aromatični radikal koji poseduje ugljenične atome u broju koji se kreće u rasponu od 6 sve do 20, kao što je fenii, naftil, tetrahidronaft.il, indanil i bifenil.
Naziv "arilalkil" se odnosi na ari! grupu kao što je prethodno definisana, koja je direktno vezana na alkil grupu, kako je prethodno definisana, npr., -CH2C6H5 i -C2H5C6H5.
Naziv "heterociklil" se odnosi na ne-aromatični radikal sa 3 do 15 članova prstena, koji je sastavljen od atoma ugljenika i najmanje jednog heteroatoma, odabranog od: azota, fosfora, kiseonika i sumpora. Heterociklični prstenasti radikal može biti mono-, bi-, tri- ili tetra-ciklični prstenasti sistem, koji može uključiti spojene, premoštene ili spiralne sisteme prstena, a atomi azota, fosfora, ugljenika, kiseonika ili sumpora u heterocikiičnom prstenastom radikalu mogu biti opciono oksidirani do raznih oksidacionih stanja. Pored toga, atom azota može biti opciono kvaternizovan.
Naziv "heterociklilalkil" se odnosi na heterociklil grupu, kako je prethodno definisana, koja je direktno vezana za alkil grupu, kao što je ranije definisana.
Naziv "heteroaril" se odnosi na opciono supstituisani aromatični prsten sa 5-14 članova, koji poseduje jedan ili više heteroatoma, odabranih od N, O i S, kao atoma prstena. Heteroaril može biti mono-, bi- ili tri-ciklični sistem prstena. Primeri takvih heteroarilnih prstenastih radikala uključuju, ali bez ograničavanja na njih, oksazolil, tiazolil imidazolil, pirolil, furanil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, benzofuranil, indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, karbazolil, hinolil i izohinolil.
Naziv "heteroarilalkil" se odnosi na heteroaril grupu, kako je prethodno definisana, koja je direktno vezana za alkil grupu, kao što je prethodno definisana, npr., -CH2C6H4N i - C2H5C6H4N.
Naziv "halogen" uključuje F, Cl, Br i J,
Izraz "bočni lanac aminokiseline" odnosi se bočni lanac R alfa aminokiseline sa formulom H2N-CH(R)-COOH. Na primer, bočni lanac alanina je metil, bočni lanac glicina je vodonik, bočni lanac valina je izo-propil, a bočni lanac triptofana je (1H-indol-3-il)metil. Pogodni aminokiselinski bočni lanci u jedinjenjima ovog pronalaska uključuju lance prirodnih aminokiselina, uključujući proteinogene aminokiseline. Ne-ograničavajući primeri prirodnih aminokiselina uključuju standardne aminokiseline ili proteinogene aminokiseline uključujući, ali bez ograničavanja na njih, alanin, arginin, asparagin, asparaginsku kiselinu, cistein, glutaminsku kiselinu, glutamin, glicin, histidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, prolin, pirolizin, selenocistein, serin, treonin, triptofan, tirozin i vaiin.
Izraz "supstituisan", ukoliko nije specifično naznačeno drugačije, odnosi se na supstituisanje sa bilo kojom ili svakom kombinacijom sledećih supstituenata: vodonik, hidroksi, halogen, karboksil, cijano, nitro, okso (=0), tio(=S), alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heterociklil, heteroaril, -COOR<x>, -C(0)R<x>, -C(S)R<X>, -C(0)NR<x>R<y>, - C(0)ONR<x>R<y>, -NR<y>R<z>, -NR<x>CONR<y>R<z>, -N(R<x>)SOR<y>, -N(R<x>)S02R<y>, -{=N-N(Rx)Ry), -NRX C(0)ORy, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(0)R<y->, -NR<x>C(S)R<y>-NR<x>C(S)NR<y>R<z>, -SONR<x>R<y->, -S02NR<x>R<y->, -0R<X>, - OR<x>C(0)NR<y>R<z>, -OR<x>C(0)OR<y->, -OC{0)R<x>, -OC{0)NR<x>R<y>, -R<x>NR<y>C(0)R<z>, -R<x>OR<y>, - R<x>C(0)OR<y>, -R<x>C(0)NR<y>R<z>, -R<x>C(0)R<x>, -R<x>OC(0)R<y>, -SR<X>, -SOR<x>, -S02R<x>i -0N02, pri čemu R<x>, Ry i R<z>u svakoj od prethodnih grupa mogu biti atom vodonika, alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkenil, amino, aril, heteroaril, heterociklil, ili bilo koja dva od R<x>, R<y>i R<z>mogu biti spojena da bi obrazovala zasićeni ili nezasićeni 3-10 člani prsten, koji opciono može uključiti heteroatome, koji mogu biti isti ili različiti, a odabrani su od: O, NH ili S.u jednom ostvarenju, izraz supstituisan se odnosi na supstituciju sa jednim ili više halogena (npr., fluor).
Naziv "ispitanik" se odnosi na sisara, kao što su kućni ljubimci (na primer, pas ili mačka), ili čovek. Poželjno, ispitanik je čovek.
Izraz "efektivna količina" odnosi se na količinu koja je, kada se primenjuje ispitaniku ili pacijentu u svrhu lečenja bolesti, dovoljna za izvršenje takvog lečenja bolesti.
"Tretman" ili "lečenje" obuhvata (1) inhibiciju bolesti kod ispitanika ili pacijenta, koji ima iskustvo ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti (npr., zaustavljanje daljeg razvijanja patologije i/ili simptomatologije), (2) ublažavanje bolesti kod ispitanika ili pacijenta koji ima iskustvo ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti (npr., preusmeravanje patologije i/ili simptomatologije), i/ili (3) ostvarivanje bilo kakvog merljivog smanjenja stanja bolesti kod ispitanika ili pacijenta koji ima iskustvo ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti.
Farmaceutske formulacije i putevi primene
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjena brojnim putevima koji uključuju oralnu primenu i primenu putem injekcija (npr., supkutano, intravenski i intraperitonealno).
Jedinjenja mogu biti primenja oralno u formi čvrstog ili tečnog doznog obilka. U oba slučaja, jedinjenje može biti obloženo materijalom za njegovu zaštitu od delovanja kiselina i drugih prirodnih uslova, koji mogu inaktivirati jedinjenje. Jedinjenja mogu biti formulisana u vidu vodenih rastvora, tečnih disperzija, tableta (za gutanje), bukalnih tableta, lozengi, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupi i vafla. Oralni dozni oblici mogu uključiti ekscipijense koji su u ovoj oblasti poznati, kao što su sredstva za vezivanje, dezintegrišuća sredstva, sredstva za ukus, antioksidansi i konzervansi. Tečni dozni oblici mogu uključiti razblaživače, kao što je slani rastvor ili vodeni pufer.
Jedinjenja, takođe, mogu biti primenjena putem injekcije. Formulacije koje su pogodne za injiciranje mogu sadržavati sterilne vodene rastvore (kada postoji rastvorljivost u vodi) ili disperzije, i sterilne praškove za ex tempore izradu sterilnih injekcionih rastvora ili disperzija. Smeša može biti sterilna i fluidna do stepena koji omogućuje lako ubrizgavanje. Ona može biti stabilna pod uslovima proizvodnje i skladištenja i zaštićena od kontaminirajućeg dejstva mikroorganizama, kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvarač ili disperzivni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (kao što je, glicerol, propiien giikol i tečni polietilen giikol), njihove pogodne mešavine i biljna ulja. Odgovarajuća fluidnost može biti održavana, na primer, posredstvom upotrebe omotača, kao što je lecitin, očuvanjem zahtevane veličine čestice u slučaju disperzije i korišćenjem surfaktanata. Sprečavanje dejstva mikroorganizama može se postići raznim antibakterijskim i protugljivičnim sredstvima, kao što su, na primer, parabeni, hlorobutanol, fenol i askorbinska kiselina. U mnogim slučajevima će biti poželjno da se u smešu uključe izotonična sredstva, na primer, šećeri, natrijum hlorid ili polialkoholi, kao što je manitol i sorbitol. Produžena apsorpcija injekcionih smeša može se postići uključivanjem u smešu sredstva koje odlaže apsorpciju, na primer, aluminijum monostearata ili želatina.
Sterilni injekcioni rastvori mogu biti izrađeni uključivanjem terapeutskog jedinjenja u potrebnoj količini u odgovarajući rastvarač sa, prethodno nabrojanim, pojedinačnim ili kombinovanim sastojcima, prema potrebi, nakon čega bi sledila sterilizacija putem filtracije. Uopšteno, disperzije se izrađuju uključivanjem terapeutskog jedinjenja u sterilni nosač, koji sadrži bazni disperzivni medijum i ostale potrebne sastojke od onih koji su prethodno nabrojani. U slučaju sterilnih praškova za izradu sterilnih injekcionih rastvora, postupci izrade obuhvataju vakuumsko sušenje i sušenje zamrzavanjem, čime se dobija prašak aktivnog sastojka (t.j., terapeutsko jedinjenje) uz dodatak bilo kog dodatnog željenog sastojka iz njihovog prethodno sterilno- filtriranog rastvora.
Aktuelna dozna količina jedinjenja koja se primenjuje ispitaniku može biti utvrđena od strane lekara i na osnovu fizioloških faktora, kao što su starost, pol, telesna težina, ozbiljnost stanja, vrsta bolesti koja se leči, postojanje prethodnih ili istovremenih terapeutskih intervencija, idiopatija ispitanika i put primene. Ove faktore može utvrditi lice stručno u ovoj oblasti. Stučnjak u praksi koji je odgovoran za primenu uobičajeno će odrediti koncentraciju aktivnog sastojka (sastojaka) u smeši i pogodnu dozu(doze) za pojedinačnog ispitanika.
U jednom ostvarenju, humanom ispitaniku se primenjuju dnevne doze od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg.
Razmatrane su pojedinačne ili višestruke doze jedinjenja. Željene vremenske intervale za oslobađanje višestrukih doza može utvrditi lice uobičajene stručnosti u ovoj oblasti koristeći rutinske eksperimente. Kao primer, ispitanicima se mogu primenjivati dve doze na dan u približno 12-satnim intervalima. U nekim ostvarenjima, jedinjenje se primenjuje jednom dnevno.
Jedinjenja se mogu primenjivati rutinskim rasporedom. Kako je ovde korišćen, rutinski raspored se odnosi na prethodno-utvrđene naznačene vremenske razmake. Rutinski raspored može uključiti vremenske razmake koji su istovetni ili koji se razlikuju po dužini, kako je planom prethodno utvrđeno. Na primer, rutinski raspored može uključiti primenu dva puta na dan, svakog dana, svaka dva dana, svaka tri dana, svaka četiri dana, svakih pet dana, svakih šest dana, na nedeljnoj bazi, na mesečnoj bazi ili u bilo kojim razmacima u danima ili nedeljama između navedenih. Alternativno, prethodno-utvrđeni rutinski raspored može uključiti primenu na bazi dva puta dnevno prve nedelje, nakon čega bi sledila primena jednom dnevno tokom nekoliko meseci. U ostalim ostvarenjima, pronalazak obezbeđuje da sredstvo(sredstva) mogu biti uzimana oralno, i da vreme primene bude ili ne bude zavisno od unosa hrane. Sledstveno tome, sredstvo se može uzimati svakog jutra i/illi svake večeri, bez obzira na to kada je ispitanik jeo ili kada će jesti.
Kombinovana terapija
Pored korišćenja u vidu monoterapije, jedinjenja, isto tako, mogu biti korišćena u kombinovanim terapijama. Efektivna kombinovana terapija može biti ostvarena posredstvom jedne smeše ili farmakološke formulacije koja uključuje oba sredstva, ili sa dve zasebne smeše ili formulacije, koje se primenjuju u isto vreme, pri čemu jedna smeša sadrži jedinjenje ovog pronalaska, a druga smeša uključuje drugo sredstvo(sredstva). Alternativno, terapija može prethoditi ili slediti nakon tretmana drugim sredstvom, u intervalima koji se kreću u rasponima koji se mere minutima do raspona u mesecima.
Dodatno sredstvo ili sredstva mogu biti odabrani od bilo kog sredstva ili sredstava koja su od koristi za lečenje neurološkog poremećaja, na primer, od bilo kog sredstva ili sredstava koja su korisna za lečenje deficijencije pantotenat kinaze, 4'-fosfopantotenata ili koenzima A. U jednom ostvarenju, dodatno sredstvo ili agens je koristan za poboljšanje kognitivne funkcije, npr., inhibitor acetilholinesteraze, kao što je fizostigmin, neostigmin, piridostigmin, ambenonijum, demarkarijum, rivastigmin, gaiantamin, donezepil i njihove kombinacije. U drugom ostvarenju, dodatno sredstvo ili sredstva su helatizirajuća sredstva za gvožđe, kao Što je deferipron, deferoksamin, deferasiroks i njihove kombinacije.
Sinteza derivata fosfopantotenata
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti izrađena iz pantotenske kiseline (vitamin B5), koja je lako dostupna. Sinteza pantotenske kiseline je opisana, na primer, u U.S. patentima Br. 2,676,976 i 2,870,188.
Sledeći sintetski postupak za izradu jedinjenja ovog pronalaska može biti adaptiran za izradu drugih jedinjenja ovog pronalaska. Jedinjenje ovog pronalaska može biti izrađeno posredstvom (a) zaštite obe hidroksil grupe pantotenske kiseline, (b) esterifikacije kiselinskog dela zaštićene pantotenske kiseline da bi se obrazovalo jedinjenje sa formulom:
u kojoj svaki Pg nezavisno predstavlja zaštitnu grupu, a R" je definisan kao prethodno, (c) uklanjanja zaštite hidroksil grupa, (d) fosforilacije jedinjenja kome je odstranjena zaštita sa jedinjenjem formule: pri čemu je L odlazeća grupa (npr., halogen), a R i R' su definisani kao prethodno i (e) opciono, obrazovanjem soli jedinjenja, koje je formirano u koraku (d). Ova reakciona šema je prikazana u nastavku (pri Čemu je L Cl):
(Napomena: R<1>u poslednjem koraku može biti vodonik.)
Korak zaštite (a) može biti izvršen putem obrade pantotenske kiseline sa benzaldehidom i cink hloridom, da bi se dobio odgovarajući acetal (T. W. Green i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, Wiley-lnterscience, New York, 1999, 217-224, 716-719). Pantotenska kiselina može, isto tako, biti zaštićena putem obrade pantotenske kiseline sa acetonom i toluen-sulfonskom kiselinom (M. Carmack i C. J. Kelley, "Synthesis of optically active Cleland's reagent [(- )-1,4-dithio-L-threitol]", J. Org. Chem., 1968, 33, 2171-2173), da bi se dobio odgovarajući acetal. U drugom primeru, pantotenska kiselina se tretira sa natrijum hidridom, a zatim sa benzil bromidom, da bi se dobila di-O-benzilovana pantotenska kiselina (T. W. Green et al.,supra).
Nakon diprotekcije hidroksil grupa, obrazovanje estra (R") može biti izvršeno posredstvom, na primer, reakcije diprotektovane pantotenske kiseline sa pogodnim alkoholom, i dicikloheksildikarbodimidom (DCC), ili dietil-azodikarboksilatom (DEAD) i trifenilfosfinom (Mitsunobu reakcija). Alternativno, zaštićena pantotenska kiselina može biti konvertovana u odgovarajući kiseli hlorid (na primer, sa tionil hloridom ili oksalil hloridom), nakon čega bi sledio tretman sa odgovarajućim alkoholom.
Uklanjanje zaštite može biti izvršeno bilo kojim u struci poznatim postupkom, kao što je opisano u T. W. Green et al.,supra.
Kao alternativa koracima (a) do (c), pantotenska kiselina može biti esterifikovana sa alkoholom formule R"OH, na primer, podvrgavanjem pantotenske kiseline uslovima Fischer esterifikacije (t.j., višak alkohola, i katalitička kiselina pod refluksom).
Primarna hidroksil grupa na jedinjenju, obrazovanom u koraku (c), može biti selektivno fosforilisana.VidiJ. D. Patrone, J. Yao, N. E. Scott, i G. D. Dotson, "Selective Inhibitors of Bacterial Fosfopantothenoylcysteine Synthetase", J. Am. Chem. Soc, 2009, 131, 16340-16341). Za ovu reakciju mogu biti korišćeni uslovi koji su opisani u D. M. Lehsten, D. N. Baehr, T. J. Lobi, i A. R. Vaino, "An Improved Procedure for the Svnthesis of Nucleoside Fosforamidates", Organic Process Research & Development, 2002, 6, 819-822.
Ovaj postupak je prikazan u nastavku sa postupkom za pripremu reagensa za fosfori lacij u.
Opciono, optički čist proizvod može biti dobijen izvođenjem hiralnog razdvajanja finalnog proizvoda, ili jednog od intermedijera među koracima u sintezi.
Alternativno, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljena putem koji je opisan u B. S. Ross, P. G. Reddy, H.-R. Zhang, S. Rachakonda, i M, J. Sofia, "Synthesis of Diastereomerically Pure Nucleotide Fosforamidates", J. Org. Chem., 2011, 76, 8311-8319. Ovim putem može biti dobijen optički čist proizvod bez izvođenja završnog hiralnog separacionog koraka.
Primeri
Primeri 1
(nije u skladu sa pronalaskom)
Sinteza etil 3-((2R)-4-(((((S)-1-etoksi-1-oksopropan-2-iil)amino)(fenoksi)fosforil)oksi)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanamido)propanoata
Hidrohlorid L-alanin etil estra (0.50 g, 3.25 mmol) je suspendovan u 10 ml_ CH2CI2i tretiran je sa fenil fosforodihloridatom (0.50 mL, 3.35 mmol) na -10°C i pod atmosferom azota. Dobro izmešana mešavina je, nakon toga, obrađena dodavanjem, u vidu kapi, N-metilimidazola (1.0 mL, 12.5 mmol). Nakon 1 sata, još uvek na temperaturi od -10°C, polagano je dodat etil pantotenat (0.70 g, 2.8 mmol) u 3 mL CH2CI2. Ova mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature, a nakon 3 sata dodata su 2 mL metanola. Ekstrakcija je vršena naizmenično sa 1M HCI, vodom, 5% NaHCOsi slanim rastvorom. Organska faza je osušena (Na2S04), a rastvarač je uparen, čime je dobijeno 1.11 g bistrog, bezbojnog sirupa. Ovaj materijal je prečišćen posredstvom flash hromatografije na koloni, uz korišćenje 30 g silika gela i uz eluaciju sa 1:1 EtOAc/heksani, koji sadrže 5% EtOH. Postupak je ponavljan sve dok se ne dobije 1.1 g fosforamidata. Posredstvom HPLC-a je prikazan proizvod kao mešavina dijastereomera u odnosu 1:1, sa čistoćom od 97%.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 8 1.08 (s, 3H, CH3), 1.21 (d, 3H, J = 2.7 Hz, CH3), 1-27 (m, 6H, CH3), 1.35 (t, 3H,J =6.9 Hz, CH3), 2.53 (q, 2H,J= 4.2 Hz, CH2), 3.50 (m, 2H, CH2), 3.60 (m, 1H, CH), 3.78 (d,J =7.5 Hz, CH), 3.9 (m, 2H, CH2), 4.10 (m, 6H, CH2), 4.79 (t, 1H,J= 6.5 Hz, CH), 7.15 i 7.40 (2Ms, 5H, Ph). Očekivana molekulska težina 502.21, Dobijena molekulska težina 503.09 (M + H<+>]
Primer 2
Sinteza metil 3-((2R)-2-hidroksi-4-(((((S)-1-metoksi-1-oksopropan-2-il)amino)(fenoksi)fosforil) oksi)-3,3-dimetilbutanamido)propanoata
Hidrohlorid L-alanin metil estra (1.35 g, 9.65 mmol) je suspendovan u dihlorometanu (20 mL) i obrađen je sa fenil fosfodihloridatom (1.51 mL, 10.15 mmol) na -78°C u atmosferi argona. Diizopropiletilamin (2.6 mL, 20.27 mmol) je dodavan kap po kap. Mešavina je mešana na -78°C tokom 30 minuta, nakon čega je ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom 1 sata. Mešavina je ohlađena do -5°C i, dodat je u vidu kapi, metil pantotenat (1.6 mL, 20.27 mmol) u dihlorometanu. Dodat je /V-metilimidazol (1.6 mL, 20.27 mmol), a nakon mešanja na -5°C tokom 30 minuta i na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, dodato je 2 mL metanola. Mešavina je ispirana uzastopno sa vodom (30 mL), 5% limunskom kiselinom (30 mL) i slanim rastvorom (10 mL). Organska faza je osušena (Na2S04), a rastvarač je odstranjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje je izvršeno sa 1:1 mešavinom EtOAc:heksan, da bi se dobio proizvod u vidu bistrog bezbojnog ulja. (1.1 g, 24% prinos). Posredstvom HPLC-a je prikazan proizvod, kao 1:1 mešavina dijastereomera koja ima čistoću od 97%.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 8 1.11 (s, 3H, CH3), 1.27, 1.39 i 1.40 (2 Ss, 3H, CH3), 1.41 (preklapajući d, 3H,J= 1.2 Hz, CHCH3), 3.55 (m, 2H, CH2), 3.60 (m, 1H, CH2), 3.63 (m, 1H, CH), 3.66 i 3.68 (2 Ss, 3H, COCH3), 3.70 i 3.74 (2 Ss, 3H, COCH3), 3.78 (m, 1H CH), 4.03 (m, 1H, CH), 4.17 (m, 1H, CH), 7.16 i 7.35 i 7.40 (2 Ms, 5H, Ph). Očekivana molekulska težina 474.18, Dobijena molekulska težina 475.03
(M + H<+>].
Primeri 3- 14
Jedinjenja koja su prikazana u tabeli u nastavku pripremljena su prema sintetskim procedurama, koje su prikazane u Primerima 1 i 2, uz korišćenje odgovarajućih polaznih materijala.
Samo su primeri 2, 5, 7 i 12 u skladu sa pronalaskom.
Primer 15: Bakterijskoin vitrotestiranje
SJ16 je sojEscherichie colikome je potrebno dodavanje pantotenske kiseline za proliferaciju (t.j., soj poseduje mutaciju tako da je pantotenska kiselina inaktivna). Sledstveno tome, on služi kao koristan test za utvrđivanje da li jedinjenje može biti od pomoći organizmu deficijentnom u PANK-u, što je uzrok PKAN-a. Jedinjenjima ovog pronalaska je ispitana toksičnost i sposobnost da potpomažu rastEscherichie coliK-12 sojeva SJ16( vidi,npr., Jackovvski et al., J. Bacteriol., 148, 926-932, 1981) i DV70( vidi,npr., Vallari et al., J. Bacteriol., 169, 5795-5800, 1987) pod dopuštajućim i ne-dopuštajućim uslovima. Test jedinjenje u rastvaraču (dimetilsulfoksid, DMSO) je dodato medijumu za uzgajanje u završnoj koncentraciji od 8\ xM.Sam rastvarač (DMSO) je dodat medijumu za uzgajanje u završnoj koncentraciji od ž 0.1% kao kontrola.
Soj SJ16 je uzgajan na 37°C tokom 18 sati na čvrstom medijumu koji sadrži agar (1.5%), M9 minimalne esencijalne soli( vidi,Miller, Experiments in Molecular Genetics. Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 1972), glukozu (0.4%), metionin (50 p.g/ml) i sa (dopuštajući uslovi) ili bez (ne-dopuštajući uslovi) kalcijum pantotenata (1fiM). Izostanak rasta u slučaju dodatka kalcijum pantotenata kao suplementa ukazivao je na toksičnost. Porast bez kalcijum pantotenata kao suplementa bio je pokazatelj sposobnosti bakterija da metabolišu jedinjenje, da bi se proizveo pantotenat ili B-alanin.
Soj DV70 je rastao na 30°C (dozvoljeno) ili 42°C (nije dozvoljeno) tokom 18 sati na čvrstom medijumu koji sadrži agar (1.5%), M9 minimalne esencijalne soli, glukozu (0.4%), metionin (50 (ig/ml) i kalcijum pantotenat (1 p.M). Izostanak rasta na 30°C ukazivao je na toksičnost. Porast ne 42°C bio je pokazatelj metabolisanja jedinjenja i siedstvene konverzije u koenzim A od strane bakterija.
Rezultati povraćaja SJ16 za jedinjenja Primera 2, 5, 7 i 12 prikazani su u Tabeli u nastavku. Potvrdan rezultat 'Da" ukazuje da su bakterije žive nakon 18 sati. Jedinjenja Primera 2, 5, 7 i 12 nisu kao rezultat imala povraćaj soja DV70.
Primer 16
Jedinjenja Primera 2, 5, 7 i 12 su testirana na obesmrćenim humanim ćelijama (HEK 293T). Koncentracije acetil-CoA (nishodni rezultat PANK-a) nakon primene jedinjenja Primera 2, 5, 7 i 12 utvrđene su posredstvom masene spektrometrije. Rezultati su prikazani na Slici 1.
Kao što se može videti iz Slike 1, tretman HEK 293T ćelija sa 200\ xMjedinjenja Primera 2 doveo je do 42%-tnog povećanja acetil CoA iznad bazalnog nivoa (p < 0.0005). Tretman HEK 293T ćelija sa 20 u.M jedinjenja Primera 7 doveo je do povećanja acetil CoA od 38% iznad bazalnog nivo (p < 0.005).
Primer 17: Ispitivanjein vivo
Jedinjenjima pronalaska je ispitana efikasnost naPankl' 1'miševima (soj 129SvJ x osnova C57BL/6J), koja je upoređena sa starosno-podudarnimPankl* 1*(soj 129SvJ x C57BL/6J) okotima, starosti 8-12 nedelja. Svaki miš je identifikovan kodiranim privescima na ušima i izmerena im je težina prvog dana testiranja. Svako jedinjenje je primenjeno na 4-5 miševa posredstvom intraperitonealne injekcije u dozi od 1.2 umol/g teiesne težine u 5 |iL dimetilsulfoksida jednom dnevno tokom 5 dana, a nakon toga su miševi preko noći držani bez hrane, izvagani su i eutanazirani. Miševi koji nisu podvrgnuti tretmanu primali su 5 ?L dimetilsulfoksida jednom dnevno tokom 5 dana, nakon čega su, preko noći, držani bez hrane, pre nego što su izvagani i eutanazirani. Iz svakog miša je ekscizijom izvučena jetra, alikvotni delovi su brzo zamrznuti u tečnom azotu, i čuvani su na -80°C. U okviru 7 dana, uzorci jetre su razmrznuti na ledu i izvagani su, a sadržaj koenzima A je utvrđen analizom kao što je opisano u nastavku. Efikasnost je naznačena posredstvom statistički značajnog povećanja nivoa koenzima A u jetriPankl' 1' miševau poređenju sa jetromPankf1'miševa koji nisu podvrgnuti tretmanu i posredstvom ekvivalentnosti u poređenju sa nivoima koenzima A uPankV<1*>miševima koji nisu podvrgnuti tretmanu.
Merenja CoA: Ekstrakcija fibroblasta i jetre i derivatizacija koenzima A pre podvrgavanja tečnoj
hromatografiji visokog pritiska ( HPLC)
Ekstrakcija fibroblasta ili jetre izvršena je posredstvom modifikacije prethodno opisanog postupka( vidi,Minkler et al., Anal. Biochem., 376, 275-276, 2008). Oerivatizacija koenzima A je izvršena posredstvom modifikacije postupka koji je prethodno opisan( vidi,Shimada et al., J. Chromatogr. B Biomed. Appl., 659, 227-241, 1994).
Jetra (20-50 mg) je homogenizovana u 2 mL 1 mM KOH, a pH je podešen do 12 sa 0.25 M KOH. Fibroblasti su sastrugani sa posude za kultivaciju i čuvani su u 1 mL vode, nakon čega su preneseni u 200 \ iL 0.25 M NaOH. Homogenati jetre su, zatim, inkubirani na 55°C tokom 2 sata, a fibroblastne ćelije su inkubirane tokom 1 sata na 55°C. pH je podešen do pH vrednosti od 8 sa 1 M Trizma-HCI, a 10^L 100 mM monobromobimana (mBBr, Life Technologies, NY) je dodavano tokom 2 sata u tami. Reakciona mešavina je zakiseljena sa sirćetnom kiselinom, i centrifugirana je na 500 g tokom 15 minuta. Supernatant je, nakon toga, dodat na 2-(2-piridil)etil kolonu (Supelco), koja je uravnotežena sa 1 mL 50% metanol/2% sirćetna kiselina. Kolona je isprana sa 2 x 1 mL 50% metanol/2% sirćetna kiselina i 1 mL vode. Uzorci su eluirani sa 2 x 1 mL 50 mM amonijum formijata u 95% etanolu. Uzorci su upareni pod azotom i resuspendovani su u 300 uL vode. Uzorci su obrtani korišćenjem filter epruveta Spin-X centrifuge (0.22 um celulozni acetat, Costar), da bi se odstranili bilo kakvi precipitirajući defovi, pre podvrgavanja HPLC-u.
Kvantitativno određivanje koenzima A uz pomoć HPLC- a
mBBr derivat koenzima A je razdvojen uz pomoć reverzno-fazne HPLC, uz korišćenje Gemini Ci83 nm kolone (150 x 4.60 mm) od Phenomenex-a (Torrance, CA). Korišćeni hromatografski sistem je bio VVaters e2695 separacioni modul sa UVA/is detektorom, a kontrolisan je pomoću Empovver 3 softvera. Rastvarač A je bio 50 mM kalijum fosfat sa pH 4.6, a rastvarač B je bio 100% acetonitril. Na kolonu je injicirano 20 uL uzorka, a brzina protoka je bila 0.5 mL/min. Program HPLC-a je bio sledeći: započinjanje sa mešavinom rastvarača od 90% A /10% B, 0 do 2 minuta izokratski sa 10% B, 2 do 9 minuta linearni gradijent od 10% B do 25% B, 9 do 23 minuta konkavni gradijent od 25% B do 40% B, 23 do 25 minuta linearni gradijent od 40% do 10%, i 25 do 30 minuta izokratski sa 10% B. Detektor je podešen na >.393 nm. Površina ispod pika mBBr derivatizovanog koenzima A je integrisana i upoređena sa standardnom koncentracionom krivom za mBBr-koenzim A, koji je izrađen iz komercijalnog koenzima A.
Slika 2 prikazuje koncentracije mBBr CoA kod PANK "knockout" miševa, nakon primene jedinjenja Primera 2. Kao što se može videti na Slici 2, jedinjenje Primera 2 ponovno uspostavlja nivoe CoA kao što su oni koji se nalaze kod normalnih miševa. Ovo je, takođe, prikazano u Tabeli u nastavku.
Claims (14)
1. Jedinjenje koje ima formulu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, odabrani iz grupe koju sačinjavaju:
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu su R, R' i R" metil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je R metil, R' je etil i R"je benzil.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je R metil, a R' i R" su metilciklopropil.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je R 1H-indol-3il-metil, R' je benzil i R" je etil.
6. Farmaceutska smeša koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
7. Farmaceutska smeša prema zahtevu 6, pri Čemu je farmaceutska smeša jedinični dozni oblik.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5 za korišćenje u vidu leka za lečenje neurodegeneracije povezane sa pantotenat kinazom kod ispitanika.
9. Jedinjenje za korišćenje prema zahtevu 8, pri čemu ispitanik boluje od neurodegeneracije sa akumulacijom gvožđa u mozgu.
10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5 za korišćenje u vidu leka za lečenje ispitanika čije su neuronske ćelije sa prekomernom akumulacijom gvožđa.
11. Jedinjenje za korišćenje prema bilo kom od zahteva 8-10, pri čemu je ispitanik dete.
12. Jedinjenje za korišćenje prema zahtevu 11, pri čemu je dete starosti 10 do 15 godina.
13. Jedinjenje za korišćenje prema bilo kom od zahteva 8-10, pri čemu je ispitanik odrasla osoba.
14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5 za korišćenje u vidu leka za lečenje ćelija ili tkiva, uključenih u patologijunaznačenuabnormalnom neuronskom funkcijom kod ispitanika.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261639602P | 2012-04-27 | 2012-04-27 | |
| PCT/US2013/038458 WO2013163576A1 (en) | 2012-04-27 | 2013-04-26 | Pantothenate derivatives for the treatment of neurologic disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS55319B1 true RS55319B1 (sr) | 2017-03-31 |
Family
ID=48428654
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20160939A RS55319B1 (sr) | 2012-04-27 | 2013-04-26 | Derivati panototenata za lečenje neuroloških poremećaja |
| RS20190049A RS58336B1 (sr) | 2012-04-27 | 2013-04-26 | Derivati pantotenata za lečenje neuroloških poremećaja |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20190049A RS58336B1 (sr) | 2012-04-27 | 2013-04-26 | Derivati pantotenata za lečenje neuroloških poremećaja |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8673883B2 (sr) |
| EP (3) | EP3489248A1 (sr) |
| JP (3) | JP6254151B2 (sr) |
| KR (1) | KR20150035550A (sr) |
| CN (2) | CN104520307B (sr) |
| AU (3) | AU2013251345B2 (sr) |
| BR (1) | BR112014026817A2 (sr) |
| CA (1) | CA2879314A1 (sr) |
| CY (2) | CY1118198T1 (sr) |
| DK (2) | DK2841438T3 (sr) |
| ES (2) | ES2600179T3 (sr) |
| HR (2) | HRP20161389T1 (sr) |
| HU (2) | HUE029474T2 (sr) |
| IN (1) | IN2014DN09584A (sr) |
| LT (2) | LT2841438T (sr) |
| MX (1) | MX360149B (sr) |
| PL (2) | PL3112372T3 (sr) |
| PT (2) | PT2841438T (sr) |
| RS (2) | RS55319B1 (sr) |
| RU (2) | RU2653497C2 (sr) |
| SI (2) | SI2841438T1 (sr) |
| SM (2) | SMT201900007T1 (sr) |
| TR (1) | TR201819263T4 (sr) |
| WO (1) | WO2013163576A1 (sr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3489248A1 (en) * | 2012-04-27 | 2019-05-29 | Retrophin, Inc. | Methods for the preparation of pantothenate derivatives for the treatment of neurologic disorders |
| ES2701531T3 (es) | 2013-10-25 | 2019-02-22 | Retrophin Inc | Derivados de pantotenato para el tratamiento de trastornos neurológicos |
| EP2868662A1 (en) * | 2013-11-04 | 2015-05-06 | Acies Bio d.o.o. | Stable pantetheine derivatives for the treatment of pantothenate kinase associated neurodegeneration (pkan) and methods for the synthesis of such compounds |
| JP2019504000A (ja) * | 2015-12-08 | 2019-02-14 | レトロフィン， インコーポレイテッド | 神経性障害の処置のための環式ホスフェートおよび環式ホスホロアミデート |
| WO2018148313A1 (en) * | 2017-02-07 | 2018-08-16 | Retrophin, Inc. | Solid fosmetpantotenate formulations |
| WO2023173196A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Enveric Biosciences Canada Inc. | C4-carboxylic acid-substituted tryptamine derivatives and methods of using |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2676976A (en) | 1950-12-04 | 1954-04-27 | Nat Res Dev | Synthesis of pantothenic acid-4' phosphate |
| US2870188A (en) | 1955-10-03 | 1959-01-20 | Hoffmann La Roche | Process for the manufacture of pantothenic acid 4'-phosphate and its salts |
| RU2002110463A (ru) * | 1999-09-21 | 2004-02-27 | Басф Акциенгезелльшафт (De) | Способ и микроорганизмы для получения пантосоединений |
| AU2002326412A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-03-03 | Oregon Health And Science University | Novel human nucleic acids encoding a pantothenate kinase and methods of use |
| JP2005531326A (ja) * | 2002-07-03 | 2005-10-20 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | パントテン酸の高生産のための微生物及び方法 |
| WO2007020193A2 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral phosphoramidates of 4 ' -substituted pronucleotides |
| EP3489248A1 (en) * | 2012-04-27 | 2019-05-29 | Retrophin, Inc. | Methods for the preparation of pantothenate derivatives for the treatment of neurologic disorders |
-
2013
- 2013-04-26 EP EP18201414.2A patent/EP3489248A1/en not_active Withdrawn
- 2013-04-26 PT PT137222014T patent/PT2841438T/pt unknown
- 2013-04-26 ES ES13722201.4T patent/ES2600179T3/es active Active
- 2013-04-26 DK DK13722201.4T patent/DK2841438T3/en active
- 2013-04-26 PL PL16001739T patent/PL3112372T3/pl unknown
- 2013-04-26 HU HUE13722201A patent/HUE029474T2/en unknown
- 2013-04-26 CA CA2879314A patent/CA2879314A1/en not_active Abandoned
- 2013-04-26 CN CN201380033271.0A patent/CN104520307B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-26 MX MX2014013048A patent/MX360149B/es active IP Right Grant
- 2013-04-26 RS RS20160939A patent/RS55319B1/sr unknown
- 2013-04-26 IN IN9584DEN2014 patent/IN2014DN09584A/en unknown
- 2013-04-26 RU RU2014147739A patent/RU2653497C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-04-26 EP EP16001739.8A patent/EP3112372B1/en active Active
- 2013-04-26 WO PCT/US2013/038458 patent/WO2013163576A1/en not_active Ceased
- 2013-04-26 TR TR2018/19263T patent/TR201819263T4/tr unknown
- 2013-04-26 PT PT16001739T patent/PT3112372T/pt unknown
- 2013-04-26 BR BR112014026817A patent/BR112014026817A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-04-26 HR HRP20161389TT patent/HRP20161389T1/hr unknown
- 2013-04-26 US US13/871,691 patent/US8673883B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-26 SI SI201330307A patent/SI2841438T1/sl unknown
- 2013-04-26 AU AU2013251345A patent/AU2013251345B2/en not_active Ceased
- 2013-04-26 JP JP2015509192A patent/JP6254151B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-26 PL PL13722201T patent/PL2841438T3/pl unknown
- 2013-04-26 HU HUE16001739A patent/HUE042199T2/hu unknown
- 2013-04-26 RU RU2018112720A patent/RU2018112720A/ru not_active Application Discontinuation
- 2013-04-26 ES ES16001739T patent/ES2708813T3/es active Active
- 2013-04-26 RS RS20190049A patent/RS58336B1/sr unknown
- 2013-04-26 LT LTEP13722201.4T patent/LT2841438T/lt unknown
- 2013-04-26 EP EP13722201.4A patent/EP2841438B1/en active Active
- 2013-04-26 LT LTEP16001739.8T patent/LT3112372T/lt unknown
- 2013-04-26 SI SI201331263T patent/SI3112372T1/sl unknown
- 2013-04-26 CN CN201611221824.7A patent/CN106977544B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-26 SM SM20190007T patent/SMT201900007T1/it unknown
- 2013-04-26 DK DK16001739.8T patent/DK3112372T3/en active
- 2013-04-26 KR KR20147033141A patent/KR20150035550A/ko not_active Abandoned
-
2014
- 2014-01-16 US US14/157,173 patent/US9181286B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-09-30 US US14/871,450 patent/US9629862B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-11-03 SM SM201600395T patent/SMT201600395B/it unknown
- 2016-11-04 CY CY20161101130T patent/CY1118198T1/el unknown
-
2017
- 2017-03-22 JP JP2017055792A patent/JP6560284B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2017-10-04 AU AU2017239508A patent/AU2017239508C1/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-01-04 HR HRP20190038TT patent/HRP20190038T1/hr unknown
- 2019-02-05 CY CY20191100156T patent/CY1121238T1/el unknown
- 2019-07-18 JP JP2019132651A patent/JP2019206553A/ja active Pending
- 2019-08-20 AU AU2019219733A patent/AU2019219733A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017239508B2 (en) | Pantothenate derivatives for the treatment of neurologic disorders | |
| US10407447B2 (en) | Pantothenate derivatives for the treatment of neurological disorders | |
| CA2929369C (en) | Stable pantetheine derivatives for the treatment of pantothenate kinase associated neurodegeneration (pkan) and methods for the synthesis of such compounds | |
| AU2017301488A1 (en) | Pantetheine derivatives for the treatment of neurologic disorders | |
| HK1207863B (en) | Pantothenate derivatives for the treatment of neurologic disorders | |
| HK1232544A1 (en) | Pantothenate derivatives for the treatment of neurologic disorders | |
| HK1232544B (en) | Pantothenate derivatives for the treatment of neurologic disorders |