Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS58336B1 - Derivati pantotenata za lečenje neuroloških poremećaja - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS58336B1 - Derivati pantotenata za lečenje neuroloških poremećaja - Google Patents

Derivati pantotenata za lečenje neuroloških poremećaja

Info

Publication number
RS58336B1
RS58336B1 RS20190049A RSP20190049A RS58336B1 RS 58336 B1 RS58336 B1 RS 58336B1 RS 20190049 A RS20190049 A RS 20190049A RS P20190049 A RSP20190049 A RS P20190049A RS 58336 B1 RS58336 B1 RS 58336B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
treatment
subject
cells
substituted
Prior art date
Application number
RS20190049A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Vaino
Marek Biestek
Martin Shkreli
Original Assignee
Retrophin Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Retrophin Inc filed Critical Retrophin Inc
Publication of RS58336B1 publication Critical patent/RS58336B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/242—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyaryl compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/222—Amides of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate pantotenata za lečenje neuroloških poremećaja (kao što je neurodegeneracija povezana sa pantotenat kinazom), na farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i na njihovo korišćenje u lečenju neuroloških poremećaja.
Stanje tehnike
Neurodegeneracija, povezana sa pantotenat kinazom (PKAN), predstavlja oblik neurodegeneracije, za koji se smatra da je odgovoran za polovinu neurodegeneracija sa akumulacijom gvožđa u mozgu (NBIA), koja izaziva ekstrapiramidalnu disfunkciju (npr., distonija, ukočenost, horeoatetoza) (A. M. Gregory i S. J. Hayflick, "Neurodegeneration With Brain Iron Accumulation", Orphanet Encyclopedia, septembar 2004). Smatra se da je PKAN genetski poremećaj, koji proizlazi iz nedostatka enzima pantotenat kinaze, koji je odgovoran za konverziju pantotenata (vitamin B-5) u 4’-fosfopantotenat. 4’-fosfopantotenat se, nakon toga, prevodi u koenzim A (CoA) (kako je prikazano u nastavku) (R. Leonardi, Y.-M. Zhang, C. O. Rock, i S. Jackowski, "Coenzyme A: Back In Action", Progress in Lipid Research, 2005, 44, 125-153).
Pantotenat 4¢-fosfopantotenat
4¢-fosfopantetin 4¢-fosfopantotenoilcistein
defosfo-CoA CoA
Određenije, pantotenat se, uz pomoć enzima pantotenat kinaze (PANK), konvertuje u 4’-fosfopantotenat, koji se prevodi u 4’-fosfopantotenoilcistein, posredstvom enzima 4’-fosfopantotenoilcistein sintetaze (PPCS), a, nakon toga se vrši dekarboksilacija u 4’-fosfopantetin, uz pomoć 4’- fosfopantotenoilcistein dekarboksilaze (PPCDC). 4’-fosfopantetin se, zatim, povezuje na adenozin, dejstvom fosfosfpantetin adeniltransfereaze (PPAT), da bi se dobio defosfo CoA, koji se, na kraju, konvertuje u koenzim A (CoA), posredstvom defosfo-CoA kinaze (DPCK).
Klasična PKAN uglavnom se pojavljuje u prvih deset do petnaest godina života deteta, iako takođe, postoji atipični oblik, koji se može javiti do 40. godine života. PKAN je progresivna degenerativna bolest, koja dovodi do gubitka mišićno-skeletne funkcije sa devastirajućim uticajem na kvalitet života.
Jedan pristup lečenju PKAN-e, moglo bi biti korišćenje proizvoda enzimske reakcije, to jest, 4’-fosfopantotenata. Ovaj pristup se pominje u literaturi, ali je prepoznato da visokonaelektrisani molekul ne bi bio u stanju da prolazi kroz lipofilnu ćelijsku membranu (C. J. Balibar, M. F. Hollis-Symynkywicz, i J.Tao, "Pantethine Rescues Phosphopantothenoylcisteine Synthetase And Phosphopantothenoylcisteine Decarboxylase Deficiency In Escherichia Coli But Not In Pseudomonas Aeruginosa", J. Bacteriol., 2011, 193, 3304-3312).
U S. J. Hayflick, Current Opinion in Pediatrics 2003, 15, 572-577, opisuje se neurodegeneracija povezana sa pantotenat kinazom i moguće terapije.
Kratko izlaganje suštine pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje koje ima formulu:
ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojoj su R, R’ i R" metil.
U nastavku je prikazano jedinjenje koje ima formulu:
Formula G
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
R je aminokiselinski bočni lanac;
R’ je odabran od: C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila (kao što je nesupstituisani C1-C6alkil), supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C6alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C8cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C8cikloalkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C8cikloalkil(C1-C6alkila), supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C8cikloalkenil(C1-C6alkila), supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, supstituisanog i nesupstituisanog heterociklilalkila i supstituisanog i nesupstituisanog heteroarilalkila; i
R" je odabran od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C6alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C8cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C8cikloalkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C8cikloalkil(C1-C6alkila), supstituisanog ili nesupstituisanog C3-C8cikloalkenil(C1-C6alkila), supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, supstituisanog i nesupstituisanog heterociklilalkila i supstituisanog ii nesupstituisanog heteroarilalkila.
Aminokiselinski bočni lanac u definiciji R može biti lanac aminokiseline koja postoji u prirodi (npr., prirodna L-aminokiselina). R može biti vezan za ugljenik, koji je prikazan kao ugljenik koji ima R ili S apsolutnu konfigiraciju (D ili L relativnu konfiguraciju). R može biti bočni lanac proteinogene aminokiseline. Stereohemija R grupe može biti takva da molekul ima sledeću stereohemiju:
U jedinjenju sa formulom G, R’ može biti C1-C6alkil (npr., metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, t-butil), benzil, cikloheksil i metilciklopropil.
U jedinjenju formule G, R" može biti C1-C6alkil (npr., metil, etil, n-propil, i-propil, nbutil, i-butil, t-butil), benzil, cikloheksil i metilciklopropil.
U nastavku je prikazano jedinjenje koje ima formulu:
Formula H
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
R je aminokiselinski bočni lanac;
X je halogen (npr., F);
n je: 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 (npr., 0, 1 ili 2);
R’ je odabran od: C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C3-C8cikloalkila, C3-C8cikloalkenila, C3-C8cikloalkil(C1-C6alkila), C3-C8cikloalkenil(C1-C6alkila), arila, arilalkila, heterociklila, heteroarila, heterociklilalkila i heteroarilalkila; od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena (npr., fluor); i
R" je odabran od: C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C3-C8cikloalkila, C3-C8cikloalkenila, C3-C8cikloalkil(C1-C6alkila), C3-C8cikloalkenil(C1-C6alkila), arila, arilalkila, heterociklila, heteroarila, heterociklilalkila i heteroarilalkila; od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena (npr., fluor).
U navedenom jedinjenju, n može biti 0. U navedenom jedinjenju n, isto tako, može biti 1.
U navedenom jedinjenju aminokiselinski bočni lanac u definiciji R je lanac aminokiseline koja postoji u prirodi (npr., prirodna L-aminokiselina). R može biti vezan za ugljenik, koji je prikazan kao ugljenik koji ima R ili S apsolutnu konfigiraciju (D ili L relativnu konfiguraciju). U poželjnijem ostvarenju, R je bočni lanac proteinogene aminokiseline. U jednom poželjnom ostvarenju, stereohemija R grupe može biti takva da molekul ima sledeću stereohemiju:
U jedinjenju formule H, R’ može biti: C1-C6alkil (npr., metil, etil, n-propil, i-propil, nbutil, i-butil ili t-butil), benzil, cikloheksil ili metilciklopropil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena (npr., fluor).
U jedinjenju formule H, R" može biti: C1-C6alkil (npr., metil, etil, n-propil, i-propil, nbutil, i-butil ili t-butil), benzil, cikoheksil ili metilciklopropil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena (npr., fluor).
U jednom ostvarenju, prethodno-pomenuto jedinjenje ima sledeću stereohemiju:
Jedno drugo ostvarenje je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U jednom ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži efektivnu količinu jedinjenja za lečenje neurološkog poremećaja. Farmaceutska kompozicija može biti u formi jedinice dozaže, kao što je tableta ili kapsula.
Još jedno ostvarenje predstavlja jedinjenje za korišćenje u postupku lečenja neurodegeneracije povezane sa pantotenat kinazom, kod ispitanika. Postupak obuhvata primenu ispitaniku efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska. Ispitanik može imati dijagnozu neurodegeneracije sa akumulacijom gvožđa u mozgu.
Jedno drugo ostvarenje predstavlja jedinjenje za korišćenje u postupku tretmana ćelija ili tkiva, uključenih u patološke procese, karakterisane abnormalnom funkcijom neurona kod ispitanika. Postupak uključuje primenu ispitaniku efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska. Patološka stanja mogu biti odabrana od: distonije, ekstrapiramidalnih efekata, disfagije, rigidnosti i/ili ukočenosti ekstremiteta, horeoatetoze, tremora, demencije, spasticiteta, mišićne slabosti i napada.
Jedno drugo ostvarenje predstavlja jedinjenje za korišćenje u postupku tretmana ćelija ili tkiva, uključenih u patološke procese, karakterisane disfunkcionalnim neuronskim ćelijama, koji su izazvani nepravilnošću regulacije gena, povezanog sa enzimom pantoten kinazom. Postupak uključuje primenu ispitaniku efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska.
Jedno drugo ostvarenje predstavlja jedinjenje za korišćenje u postupku lečenja patoloških procesa, karakterisanih disfunkcionalnim neuronskim ćelijama, koji su izazvani nepravilnošću regulacije gena, povezanog sa enzimom pantoten kinazom kod ispitanika. Postupak uključuje primenu ispitaniku efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska.
Jedno drugo ostvarenje predstavlja jedinjenje za korišćenje u postupku tretmana ćelija ili tkiva, uključenih u patološke procese, karakterisane disfunkcionalnim neuronskim ćelijama, koji su izazvani nepravilnošću regulacije ekspresije gena, povezanog sa enzimom pantoten kinazom. Postupak uključuje primenu ispitaniku efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska.
Jedno drugo ostvarenje predstavlja jedinjenje za korišćenje u postupku lečenja ispitanika u čijim neuronskim ćelijama se odvija prekomerna akumulacija gvožđa. Postupak uključuje primenu ispitaniku efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska.
U prethodno-pomenutim postupcima, ispitanik može biti dete (na primer, dete staro 10 do 15 godina) ili odrasla osoba.
Jedinjenje formule G ili H može biti pripremljeno na sledeći način:
(a) zaštita obe hidroksil grupe pantotenske kiseline;
(b) esterifikacija kiselinskog dela zaštićene pantotenske kiseline, da bi se obrazovalo jedinjenje formule:
pri čemu svaka Pg nezavisno predstavlja zaštitnu grupu, a R" je definisan kao prethodno u odnosu na formulu G ili H;
(c) deprotekcija hidroksil grupa;
(d) fosforilacija deprotektovanog jedinjenja sa jedinjenjem formule:
pri čemu je L odlazeća grupa (npr., halogen, kao što je hloro), a R i R’ su definisani kao prethodno u odnosu na formulu G ili H; i
(e) opciono, obrazovanje soli jedinjenja, formiranog u koraku (d).
Jedinjenje formule G ili H može, takođe, biti izrađeno na sledeći način:
(f) esterifikacija pantotenske kiseline sa alkoholom formule R"OH, da bi se formiralo jedinjenje formule:
pri čemu je R" definisan kao prethodno u odnosu na formulu G ili H;
(b) fosforilacija esterifikovanog jedinjenja sa jedinjenjem formule:
pri čemu je L odlazeća grupa (npr., halogen), a R i R’ su definisani kao prethodno u odnosu na formulu G ili H; i
(c) opciono, obrazovanje soli jedinjenja, koje je formirano u koraku (b). Esterifikacija u koraku (a) može biti izvršena izlaganjem pantotenske kiseline uslovima Fischer esterifikacije.
Kratak opis slika
Slika 1 je štapićasti grafik koji pokazuje nivoe acetil CoA u humanim HEK 293T ćelijama, kako je izmereno putem masene spektrometrije, nakon tretmana sa jedinjenjima Primera 2, 5, 7 i 12.
Slika 2 je štapićasti grafik koji pokazuje nivoe mBBr CoA kod miševa Pank<1+/+>koji nisu tretirani (WT), kod ʺknock outʺ miševa Pank<1-/->koji nisu tretirani (pank1KO) i ʺknock outʺ PANK miševa nakon primene jedinjenja Primera 2 (Pank KO Primer 2).
Detaljan opis pronalaska
Definicije
Kako su ovde korišćene, određene stavke mogu imati sledeća utvrđena značenja.
Kako su korišćeni u specifikaciji i patentnim zahtevima, izrazi u jednini uključuju reference u množini, izuzev ukoliko iz konteksta nije jasno naloženo drugačije. Na primer, naziv "ćelija" obuhvata mnoštvo ćelija, uključujući njihove mešavine. Na sličan način, pod korišćenjem "jedinjenja" za lečenje ili izradu lekova kao što je ovde opisano, zamišljeno je korišćenje jednog ili više jedinjenja pronalaska za takav tretman ili preparat, osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije.
Kako je ovde korišćen, izraz "sadrži" utvrđen je da bi označio da kompozicije i postupci uključuju navedene elemente, ali bez isključivanja drugih. Sledstveno tome, kompozicija koja je suštinski sačinjena od elemenata kako su ovde definisani, ne bi isključivala kontaminirajuće supstance u tragovima, preostale nakon postupka izolacije i prečišćavanja, i farmaceutski prihvatljive nosače, kao što je slani rastvor puferisan fosfatnim puferom, i konzervanse. Značenje izraza "sačinjen od’ odnosilo bi se na isključivanje više sastojaka nego što su elementi u tragovima i suštinski koraci postupka za primenu kompozicije ovog pronalaska. Ostvarenja, koja su definisana posredstvom bilo kog od prelaznih izraza, nalaze se unutar okvira ovog pronalaska.
Naziv "alkil" se odnosi na ravni ili razgranati ugljovodonični lanac radikala koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, bez prisustva nezasićenosti. Ukoliko nije na drugi način specifično naznačeno, izraz "alkil" se odnosi na grupu koja ima od jednog do osam atoma ugljenika (na primer, jedan do šest atoma ugljenika, ili jedan do četiri atoma ugljenika), i koji je za ostatak molekula vezan preko jednostruke veze. Primeri alkil grupa uključuju: metil, etil, npropil, i-propil, n-butil, t-butil, s-butil, n-pentil i s-pentil.
Naziv "alkenil" se odnosi na alifatsku ugljovodoničnu grupu koja sadrži dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i koja može biti ravnog ili razgranatog lanca. Ukoliko nije specifično utvrđeno drugačije, naziv "alkenil" se odnosi na grupu koja ima 2 do približno 10 atoma ugljenika, npr., etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), izo-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil i 2-butenil.
Naziv "alkinil" se odnosi na ravni ili razgranati ugljovodonični lanac radikala koji ima najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Ukoliko nije specifično utvrđeno drugačije, naziv "alkinil" se odnosi na grupu čiji broj ugljeničnih atoma se kreće u rasponu od 2 do približno 12 atoma ugljenika (na primer, 2 do 10 atoma ugljenika), npr., etinil, propinil i butinil.
Naziv "cikloalkil" označava ne-aromatični mono- ili multi-ciklični sistem prstena koji sadrži oko 3 do 12 atoma ugljenika, kao što je: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Naziv "cikloalkilalkil" se odnosi na radikal koji uključuje ciklični prsten čiji broj atoma ugljenika se kreće u rasponu od oko 3 do 8, koji je direktno vezan za alkil grupu koja je, zatim, povezana na glavnu strukturu na bilo kom ugljeniku u alkil grupi, što dovodi do stvaranja stabilne strukture, kao što su: ciklopropilmetil, ciklobutiletil i ciklopentiletil.
Naziv "aril" se odnosi na mono- ili multi-ciklični aromatični radikal, čiji broj ugljeničnih atoma se kreće u rasponu od 6 do 20, kao što su: fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil i bifenil.
Naziv "arilalkil" se odnosi na aril grupu, kako je prethodno definisana, koja je direktno vezana na alkil grupu, kao što je prethodno definisana, npr., -CH2C6H5i –C2H5C6H5.
Naziv "heterociklil" se odnosi na ne-aromatični radikal sa 3 do 15 članova prstena koji čine atomi ugljenika i najmanje jedan heteroatom, odabran od: azota, fosfora, kiseonika i sumpora. Heterociklični prsten radikala može biti mono-, bi-, tri- ili tetra-ciklični sistem prstena, koji može uključiti: spojene, premoštene ili spiralne sisteme prstena, a atomi azota, fosfora, ugljenika, kiseonika ili sumpora u heterocikličnom prstenu radikala mogu biti, opciono, oksidovani do raznih oksidacionih stanja. Pored toga, atom azota može biti opciono kvaternizovan.
Naziv "heterociklilalkil" se odnosi na heterociklil grupu, kako je prethodno definisana, koja je direktno vezana na alkil grupu, kao što je prethodno definisana.
Naziv "heteroaril" se odnosi na opciono supstituisani aromatični prsten sa 5-14 članova, koji ima jedan ili više heteroatoma, odabranih od: N, O i S, kao atoma prstena. Heteroaril može biti mono-, bi- ili tri-ciklični sistem prstena. Primeri takvih heteroarilnih radikala prstena uključuju: oksazolil, tiazolil imidazolil, pirolil, furanil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, benzofuranil, indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, karbazolil, hinolil i izohinolil.
Naziv "heteroarilalkil" se odnosi na heteroaril grupu, kako je prethodno definisana, koja je direktno vezan za alkil grupu, kako je prethodno definisana, npr., -CH2C6H4N i –C2H5C6H4N.
Naziv "halogen" obuhvata F, Cl, Br i I.
Naziv "aminokiselinski bočni lanac" odnosi se na bočni lanac R alfa aminokiseline sa formulom H2N-CH(R)-COOH. Na primer, bočni lanac alanina je metil, bočni lanac glicina je vodonik, bočni lanac valina je izo-propil, a bočni lanac triptofana je (1H-indol-3-il)metil. Pogodni aminokiselinski bočni lanci u jedinjenjima ovog pronalaska uključuju one koje pripadaju aminokiselinama koje postoje u prirodi, uključujući proteinogene aminokiseline. Neograničavajući primeri prirodnih aminokiselina uključuju standardne aminokiseline ili proteinogene aminokiseline, uključujući: alanin, arginin, asparagin, asparaginsku kiselinu, cistein, glutaminsku kiselinu, glutamin, glicin, histidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, prolin, pirolizin, selenocistein, serin, treonin, triptofan, tirozin i valin.
Izraz "supstituisan", ukoliko nije specifično naznačeno drugačije, odnosi se na supstituciju sa bilo kojim od supstituenata ili sa bilo kojom kombinacijom sledećih supstituenata: vodonik, hidroksi, halogen, karboksil, cijano, nitro, okso (=O), tio(=S), alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heterociklil, heteroaril, -COOR<x>, -C(O)R<x>, -C(S)R<x>, -C(O)NR<x>R<y>,-C(O)ONR<x>R<y>, -NR<y>R<z>, -NR<x>CONR<y>R<z>, -N(R<x>)SOR<y>, -N(R<x>)SO2R<Y>, -(=N-N(R<x>)R<y>), -NR<x>C(O)OR<y>, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>-, -NR<x>C(S)R<y>-NR<x>C(S)NR<y>R<z>, -SONR<x>R<y>-, -SO2NR<x>R<y>-,-OR<x>, -OR<x>C(O)NR<y>R<z>, -OR<x>C(O)OR<y>-, -OC(O)R<x>, -OC(O)NR<x>R<y>, - R<x>NR<y>C(O)R<z>, -R<x>OR<y>,R<x>C(O)OR<y>, -RC(O)NR<y>R<z>, -R<x>C(O)R<x>, -R<x>OC(O)R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2Rxi –ONO2, pri čemu R<x>, R<y>i R<z>u svakoj od prethodnih grupa mogu biti: atom vodonika, alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkenil, amino, aril, heteroaril, heterociklil, ili bilo koja dva od: R<x>, R<y>i R<z>mogu biti spojena da bi se formirao zasićeni ili nezasićeni 3-10-člani prsten, koji opciono može sadržavati heteroatome, koji mogu biti isti ili različiti, a biraju se od: O, NH ili S. U jednom ostvarenju, izraz supstituisan se odnosi na supstituciju sa jednim ili više halogena (npr., sa fluorom).
Naziv "ispitanik" se odnosi na sisara, kao što su kućni ljubimci (na primer, pas ili mačka), ili na čoveka. Poželjno, ispitanik je čovek.
Izraz "efektivna količina" se odnosi na količinu, koja je, kada se primenjuje ispitaniku ili pacijentu u svrhu lečenja bolesti, dovoljna za izvođenje takvog tretmana bolesti.
Izrazi "tretman" ili "lečenje obuhvataju: (1) inhibiranje bolesti kod ispitanika ili pacijenta koji oseća prisustvo ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti (npr., zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije), (2) poboljšavanje stanja bolesti kod ispitanika ili pacijenta koji oseća prisustvo ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti (npr., prekidanje patologije i/ili simptomatologije) i/ili (3) ostvarivanje bilo kakvog merljivog smanjenja bolesti kod ispitanika ili pacijenta, koji oseća prisustvo ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti.
Farmaceutske formulacije i putevi primene
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjena brojnim putevima koji uključuju primenu oralnim putem ili posredstvom injekcije (npr., subkutano, intravenski i intraperitonealno).
Jedinjenja se mogu primenjivati oralnim putem u formi čvrstog ili tečnog oblika dozaže. U oba slučaja, jedinjenja mogu biti presvučena materijalom koji ih štiti od dejstva kiselina i ostalih prirodnih uslova koji mogu inaktivirati jedinjenje. Jedinjenja se mogu formulisati u vidu vodenih rastvora, tečnih disperzija, tableta za gutanje, bukalnih tableta, pastila, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa i oblandi. Oralni dozni oblici mogu sadržavati ekscipijense, poznate u struci, kao što su: vezujuća sredstva, dezintegrišuća sredstva, sredstva za ukus, antioksidansi i konzervansi. Tečni dozni oblici mogu uključiti razblaživače, kao što je slani rastvor ili vodeni pufer.
Jedinjenja se, isto tako, mogu primenjivati putem injekcije. Formulacije, koje su pogodne za injiciranje, mogu uključiti sterilne vodene rastvore (kada su rastvorljivi u vodi) ili disperzije, i sterilne praškove za ex tempore pripremu sterilnih injekcionih rastvora ili disperzija. Kompozicija može biti sterilna i može biti tečna do stepena u kome postoji mogućnost jednostavne primene špricem. Kompozicija može biti stabilna pod uslovima proizvodnje i skladištenja i može biti zaštićena od kontaminirajućeg dejstva mikrorganizama, kao što su bakterije i glivice. Nosač može biti rastvarač ili disperzivni medijum, koji sadrže, na primer, vodu, etanol, poliol (kao što je, glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol), njihove pogodne mešavije i biljna ulja. Odgovarajuće fluidnost može biti održavana, na primer, korišćenjem omotača, kao što je lecitin, posredstvom zadržavanja potrebne veličine čestice u slučaju disperzije i posredstvom korišćenja surfaktanata. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može se postići uz pomoć raznih antibakterijskih i antigljivičnih sredstava, na primer, parabena, hlorobutanola, fenola i askorbinske kiseline. U mnogim slučajevima, biće poželjno da se u kompoziciju uključe izotonična sredstva, na primer, šećeri, natrijum hlorid ili polialkoholi, kao što je manitol i sorbitol. Produžena apsorpcija injekcionih kompozicija može se postići uključivanjem u kompoziciju sredstva koje odlaže apsorpciju, na primer, aluminijum monostearata ili želatina.
Sterilni injekcioni rastvori se mogu izraditi putem uključivanja terapeutskog jedinjenja u potrebnoj količini u odgovarajući rastvarač sa jednim od prethodno nabrojanih sastojaka ili sa njihovom kombinacijom, koje, ukoliko je to potrebno, sledi sterilisanje filtriranjem. Uopšteno, disperzije se pripremaju uključivanjem terapeutskog jedinjenja u sterilni nosač, koji sadrži bazni disperzivni medijum i ostale potrebne sastojke od onih koji su prethodno nabrojani. U slučaju sterilnih praškova za izradu sterilnih injekcionih rastvora, postupci izrade uključuju vakuumsko sušenje i sušenje zamrzavanjem, kojim se proizvodi prašak aktivnog sastojka (t.j., terapeutskog jedinjenja) plus bilo koji dodatni poželjni sastojak iz njihovog rastvora, koji je prethodno sterilisan filtriranjem.
Tekuća dozna količina jedinjenja, koja se primenjuje ispitaniku, može se utvrditi posredstvom fizičkih i fizioloških faktora, kao što su: starost, pol, telesna težina, ozbiljnost stanja, vrsta bolesti koja se leči, prethodne ili istovremene terapeutske intervencije, idiopatija ispitanika i put primene. Ovi faktori mogu biti utvrđeni od strane lica stručnog u ovoj oblasti. Stručno lice, odgovorno za primenu, uobičajeno će određivati koncentraciju aktivnog sastojka(sastojaka) u kompoziciji i odgovarajuću dozu(doze) za pojedinačnog ispitanika.
U jednom ostvarenju, humanom ispitaniku se primenjuju dnevne doze od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg.
Razmotrene su pojedinačne ili višestruke doze jedinjenja. Poželjne vremenske intervale za oslobađanje višestrukih doza mogu utvrditi lica uobičajene stručnosti u ovoj oblasti. ne koristeći ništa više od rutinskih eksperimenata. Primera radi, ispitanicima se mogu primenjivati dve doze dnevno u intervalima od približno 12 sati. U nekim ostvarenjima, jedinjenje se primenjuje jednom dnevno.
Jedinjenja se mogu primenjivati rutinskim rasporedom. Kako je ovde korišćen, izraz rutinski raspored se odnosi na prethodno utvrđeni naznačeni vremenski period. Rutinski raspored može obuhvatiti vremenske periode koji su istovetni ili se razlikuju po dužini, sve dok traje prethodno naznačeni raspored doziranja. Na primer, rutinski raspored može uključiti primenu dva puta na dan, svaki dan, svakih dva dana, na svaka tri dana, na svaka četiri dana, na svakih pet dana, na svakih šest dana, primenu na nedeljnoj bazi, primenu na mesečnoj bazi ili primenu na bazi bilo kog broja dana ili nedelja između onih koji su navedeni. Alternativno, prethodno utvrđeni rutinski raspored može uključiti primenu na bazi uzimanja leka dva puta dnevno tokom prve nedelje, nakon čega bi sledila primena na dnevnoj bazi tokom nekoliko meseci. U drugim ostvarenjima, pronalazak obezbeđuje da sredstvo(sredstva) može biti uzeto oralno, i da je vreme uzimanja zavisno ili nije zavisno od uzimanja hrane. Sledstveno tome, na primer, sredstvo može biti uzeto svakog jutra i/ili svake večeri, nezavisno od toga kada je ispitanik jeo ili kada će jesti.
Kombinovana terapija
Pored toga što mogu biti korišćena u vidu monoterapije, jedinjenja se mogu, isto tako, koristiti u kombinovanim terapijama. Delotvorna kombinovana terapija može se ostvariti korišćenjem jedne kompozicije ili korišćenjem farmakološke formulacije koja sadrži oba sredstva, ili korišćenjem dve zasebne kompozicije ili formulacije, koje se primenjuju u isto vreme, pri čemu jedna kompozicija sadrži jedinjenje ovog pronalaska, a druga uključuje drugo sredstvo(sredstva). Alternativno, terapija može prethoditi ili slediti nakon tretmana drugim sredstvom, u intervalima koji se kreću u rasponima koji se mere minutima ili mesecima.
Dodatno sredstvo ili sredstva mogu biti odabrani od bilo kog sredstva ili od sredstava koja su korisna za lečenje neurološkog poremećaja, kao što su, na primer, bilo koje sredstvo ili sredstva koji su od koristi za lečenje deficijencije pantotenat kinaze, 4’-fosfopantotenata ili koenzima A. U jednom ostvarenju, dodatno sredstvo ili sredstva su od koristi za poboljšanje kognitivne funkcije, npr., inhibitor acetilholinesteraze, kao što je: fizostigmin, neostigmin, piridostigmin, ambenonijum, demekarijum, rivastigmin, galantamin, donezepil i njihove kombinacije. U drugom ostvarenju, dodatno sredstvo ili sredstva su helator gvožđa, kao što je: deferipron, deferoksamin, deferasiroks i njihove kombinacije.
Sinteza derivata fosfopantotenata
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljena iz pantotenske kiseline (vitamin B5), koja je lako dostupna. Sinteza pantotenske kiseline je opisana, na primer, u U.S. patentima Br.2,676,976 i 2,870,188.
Jedinjenje formule G može biti izrađeno putem (a) zaštite obe hidroksilne grupe pantotenske kiseline, (b) esterifikacije kiselinskog dela zaštićene pantotenske kiseline, da bi se obrazovalo jedinjenje formule:
u kojoj svaki Pg nezavisno predstavlja zaštitnu grupu, a R" se definiše kao prethodno, u odnosu na formulu G, (c) odstranjivanja zaštite hidroksilnih grupa, (d) fosforilacije deprotektovanog jedinjenja sa jedinjenjem formule:
pri čemu je L odlazeća grupa (npr., halogen), a R i R’ su definisani kao prethodno u odnosu na formulu G; i (e) opciono, obrazovanjem soli jedinjenja, koje je formirano u koraku (d). Ova reakciona šema je prikazana u nastavku (pri čemu je L Cl):
(Napomena: R<1>u poslednjem koraku može biti vodonik.)
Korak zaštite (a) može biti izvršen putem obrade pantotenske kiseline sa benzaldehidom i cink hloridom, da bi se dobio odgovarajući acetal (T. W. Green i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 1999, 217-224, 716-719). Zaštita pantotenske kiseline može, isto tako, biti izvršena posredstvom tretmana pantotenske kiseline sa acetonom i toluen-sulfonskom kiselinom (M. Carmack i C. J. Kelley, "Synthesis of optically active Cleland’s reagent [(-)-1,4-dithio-L-threitol]", J. Org. Chem., 1968, 33, 2171-2173), da bi se proizveo odgovarajući acetal. U drugom primeru, pantotenska kiselina se obrađuje sa natrijum hidridom, a zatim sa benzil bromidom, da bi se dobila di-O-benzilovana pantotenska kiselina (T. W. Green et al., supra).
Nakon diprotekcije hidroksilnih grupa, obrazovanje estra (R") može biti izvršeno, na primer, putem reakcije diprotektovane pantotenske kiseline sa pogodnim alkoholom, i dicikloheksildikarbodimidom (DCC) ili dietilazodikarboksilatom (DEAD) i trifenilfosfinom (Mitsunobu reakcija). Alternativno, zaštićena pantotenska kiselina može biti konvertovana u odgovarajući kiseli hlorid (na primer, sa tionil hloridom ili oksalil hloridom), nakon čega sledi tretman sa odgovarajućim alkoholom.
Odstranjivanje zaštite se može izvršiti bilo kojim postupkom, poznatim u struci, kao što je opisano u T. W. Green et al., supra.
Kao alternativa koracima (a) do (c), pantotenska kiselina se može esterifikovati sa alkoholom formule R"OH, na primer, podvrgavanjem pantotenske kiseline uslovima Fischer esterifikacije (t.j., višak alkohola i katalitička kiselina, pod refluksom).
Primarna hidroksilna grupa u jedinjenju, koje je obrazovano u koraku (c), može biti selektivno fosforilisana. Vidi, J. D. Patrone, J. Yao, N. E. Scott, i G. D. Dotson, "Selective Inhibitors of Bacterial Phosphopanthothenoylcisteine Synthetase", J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 16340-16341). Uslovi, koji su opisani u D. M. Lehsten, D. N. Baehr, T. J. Lobl, i A. R. Vaino, "An Improved Procedure for the Synthesis of Nucleoside Phosphoramidates", Organic Process Research & Development, 2002, 6, 819-822, mogu biti korišćeni u ovoj reakciji.
Ovaj postupak je prikazan u nastavku sa postupkom za izradu reagensa za fosforilaciju.
Di AA proizvod (nereaktivan)
Opciono, optički čist proizvod se može dobiti izvođenjem hiralne separacije finalnog proizvoda, ili jednog od intermedijera između koraka u sintezi.
Alternativno, jedinjenja ovog pronalaska mogu se izraditi putem, opisanim u B. S. Ross, P. G. Reddy, H.-R. Zhang, S. Rachakonda, i M, J. Sofia, "Synthesis of Diastereomerically Pure Nucleotide Phosphoramidates", J. Org. Chem., 2011, 76, 8311-8319. Ovim putem se može proizvesti optički čist proizvod, bez izvođenja završnog koraka hiralne separacije.
Primeri
Referentni primer 1
Sinteza etil 3-((2R)-4-(((((S)-1-etoksi-1-oksopropan-2-il)amino)(fenoksi)fosforil)oksi)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanamido)propanoata
L-alanin etil estar hidrohlorid (0.50 g, 3.25 mmol) je suspendovan u 10 mL CH2Cl2i obrađen je sa fenil fosforodihloridatom (0.50 mL, 3.35 mmol) na -10°C i pod atmosferom azota. Dobro izmešana mešavina je, nakon toga, obrađena dodavanjem, u vidu kapi, N-metilimidazola (1.0 mL, 12.5 mmol). Nakon 1 sata, još uvek na -10°C, polagano je dodat etil pantotenat (0.70 g, 2.8 mmol) u 3 mL CH2Cl2. Ova mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature, a nakon 3 sata, dodato je 2 mL metanola. Ekstrakcija je vršena uzastopno sa 1 M HCl, vodom, 5% NaHCO3i slanim rastvorom. Organska faza je osušena (Na2SO4), a rastvarač je uparen, čime je dobijeno 1.11 g bistrog, bezbojnog sirupa. Ovaj materijal je prečišćen posredstvom flash hromatografije na koloni, uz korišćenje 30 g silika gela i eluiranje sa 1:1 mešavinom EtOAc/heksani, koja sadrži 5% EtOH. Postupak je ponavljan dok se ne dobije 1.1 g fosforamidata. HPLC je pokazala prisustvo proizvoda u vidu 1:1 mešavine dijastereomera, koja ima čistoću od 97%.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.08 (s, 3H, CH3), 1.21 (d, 3H, J = 2.7 Hz, CH3), 1.27 (m, 6H, CH3), 1.35 (t, 3H, J = 6.9 Hz, CH3), 2.53 (q, 2H, J = 4.2 Hz, CH2), 3.50 (m, 2H, CH2), 3.60 (m, 1H, CH), 3.78 (d, J = 7.5 Hz, CH), 3.9 (m, 2H, CH2), 4.10 (m, 6H, CH2), 4.79 (t, 1H, J = 6.5 Hz, CH), 7.15 i 7.40 (2Ms, 5H, Ph). Očekivana molekulska težina 502.21, Utvrđena molekulska težina 503.09 (M H<+>]
Primer 2
Sinteza metil 3-((2R)-2-hidroksi-4-(((((S)-1-metoksi-1-oksopropan-2-il)amino)(fenoksi)fosforil) oksi)-3,3-dimetilbutanamido)propanoata
L-alanin metil estar hidrohlorid (1.35 g, 9.65 mmol) je suspendovan u dihlorometanu (20 mL) i obrađen je sa fenil fosfodihloridatom (1.51 mL, 10.15 mmol) na -78°C, pod atmosferom argona. Diizopropiletilamin (2.6 mL, 20.27 mmol) je dodat u vidu kapi. Mešavina je mešana na -78°C, tokom 30 minuta, nakon čega je ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom 1 sata. Mešavina je smrznuta na -5°C, a metil pantotenat (1.6 mL, 20.27 mmol) je dodavan, kap po kap, u dihlorometan. Dodat je N-metilimidazol (1.6 mL, 20.27 mmol), a nakon mešanja na -5°C, tokom 30 minuta, i na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, dodato je 2 mL metanola. Mešavina je isprana uzastopno sa vodom (30 mL), 5%-tnom limunskom kiselinom (30 mL) i slanim rastvorom (10 mL). Organska faza je osušena (Na2SO4), a rastvarač je odstranjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje je izvršeno sa mešavinom EtOAc:heksan u odnosu 1:1, da bi se dobio proizvod u vidu bistrog, bezbojnog ulja. (1.1 g, 24% prinos). HPLC je pokazala prisustvo proizvoda u vidu 1:1 mešavine dijastereomera, koja ima čistoću od 97%.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.11 (s, 3H, CH3), 1.27, 1.39 i 1.40 (2 Ss, 3H, CH3), 1.41 (preklapajući d, 3H, J = 1.2 Hz, CHCH3), 3.55 (m, 2H, CH2), 3.60 (m, 1H, CH2), 3.63 (m, 1H, CH), 3.66 i 3.68 (2 Ss, 3H, COCH3), 3.70 i 3.74 (2 Ss, 3H, COCH3), 3.78 (m, 1H CH), 4.03 (m, 1H, CH), 4.17 (m, 1H, CH), 7.16 i 7.35 i 7.40 (2 Ms, 5H, Ph). Očekivana molekulska težina 474.18, utvrđena molekulska težina 475.03 (M H<+>].
Referentni primeri 3-14
Jedinjenja, koja su prikazana u tabeli u nastavku, pripremljena su u skladu sa sintetskim procedurama, opisanim u Referentnom primeru 1 i Primeru 2, uz korišćenje odgovarajućih polaznih materijala.
Primer 15: In vitro bakterijsko testiranje
SJ16 je soj Escherichie coli koji zahteva dodavanje pantotenske kiseline da bi došlo do proliferacije (t.j., ovaj soj ima mutaciju, zbog koje je pantotenska kiselina neaktivna). Sledstveno tome, on služi kao koristan test u utvrđivanju da li jedinjenje može izbaviti organizam deficijentan u PANK, što je uzrok PKAN-a. Jedinjenja ovog pronalaska su ispitana na toksičnost i sposobnost da podupiru rast Escherichie coli K-12, sojeva SJ16 (vidi, npr., Jackowski et al., J. Bacteriol., 148, 926-932, 1981) i DV70 (vidi, npr., Vallari et al., J. Bacteriol., 169, 5795-5800, 1987), pod permisivnim i ne-permisivnim uslovima. Test jedinjenje u rastvaraču (dimetilsulfoksid, DMSO) je dodato medijumu za rast u konačnoj koncentraciji od 8 µM. Sam rastvarač (DMSO) je dodat medijumu za rast u konačnoj koncentraciji koja je ≤ 0.1% u odnosu na kontrolu.
Soj SJ16 je uzgajan na 37°C tokom 18 sati na čvrstom medijumu koji sadrži agar (1.5%), M9 minimalne esencijalne soli (vidi, Miller, Experiments in Molecular Genetics. Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 1972), glukozu (0.4%), metionin (50 µg/ml), sa (permisivni uslovi) ili bez (ne-permisivni uslovi) kalcijum pantotenata (1 µM). Odsustvo porasta pri suplementaciji sa kalcijum pantotenatom ukazivalo je na toksičnost. Porast bez suplementacije sa kalcijum pantotenatom ukazivao je na sposobnost bakterija da metabolišu jedinjenje, da bi se dobio pantotenat ili β-alanin.
Soj DV70 je rastao na 30°C (permisivni uslovi) ili 42°C (ne-permisivni uslovi) tokom 18 sati na čvrstom medijumu koji sadrži agar (1.5%), M9 minimalne esencijalne soli, glukozu (0.4%), metionin (50 µg/ml) i kalcijum pantotenat (1 µM). Odsustvo porasta na 30°C ukazivalo je na toksičnost. Porast na 42°C ukazivao je na metabolizam jedinjenja i sledstvenu konverziju u koenzim A posredstvom bakterija.
Rezultati povraćaja SJ16 za jedinjenja Primera 2 i Referentnih primera 5, 7 i 12 prikazani su u Tabeli u nastavku. Rezultat označen sa ’Da" pokazuje da su bakterije bile žive nakon 18 sati. Jedinjenje Primera 2 i Referentnih primera 5, 7 i 12 nisu dovela do povraćaja soja DV70.
Primer 16
Jedinjenja Primera 2 i Referentnih primera 5, 7 i 12 su testirana na obesmrćenim humanim ćelijama (HEK 293T). Količine acetil-CoA (nishodni rezultat PANK-a) nakon primene jedinjenja Primera 2 i Referentnih primera 5, 7 i 12 su izmerene uz pomoć masene spektrometrije. Rezultati su prikazani na Slici 1.
Kao što se može videti na Slici 1, tretman HEK 293T ćelija sa 200 µM jedinjenja Primera 2, doveo je do 42%-tnog povećanja acetil CoA u odnosnu na bazalni nivo (p < 0.0005). Tretman HEK 293T ćelija sa 20 µM jedinjenja Referentnog primera 7 doveo je do 38%-tnog povećanja acetil CoA u odnosu na bazalni nivo (p < 0.005).
Primer 17: In vivo testiranje
Efikasnost jedinjenja pronalaska je testirana na Pank1<-/->miševima (soj 129SvJ x C57BL/6J osnova), uz poređenje sa leglima Pank1<+/+>miševa, razvrstanih po starosti (soj 129SvJ x C57BL/6J), koji su stari 8-12 nedelja. Svaki miš je identifikovan kodiranom etiketom, pričvršćenom za uši, i izmerena mu je težina prvog dana testiranja. Svako jedinjenje je primenjeno na 4-5 miševa, putem intraperitonealne injekcije u dozi od 1.2 µmola po g telesne težine u 5 µL dimetilsulfoksida, jednom dnevno tokom 5 dana, a miševi su, nakon toga, ostavljeni bez hrane tokom noći, izvagani su i eutanazirani. Miševi koji nisu podvrgnuti tretmanu primali su 5 µL dimetilsulfoksida jednom dnevno tokom 5 dana, a zatim su ostavljeni bez hrane noć pre nego što su izvagani i eutanazirani. Urađene su ekscizije jetre na svakom mišu, alikvotni delovi su zamrznuti u tečnom azotu, i držani su na -80°C. U okviru 7 dana, uzorci jetre su razmrznuti na ledu, izvagani su i ispitani na sadržaj koenzima A, kako je opisano u nastavku. Efikasnost je naznačena statistički značajnim porastom nivoa koenzima A u jetri Pank1<-/->miševa u poređenju sa jetrom Pank1<-/->miševa koji nisu podvgrnuti tretmanu i po ekvivalentnosti u poređenju sa nivoima koenzima A kod Pank1<+/+>miševa, koji nisu podvrgnuti tretmanu.
Merenja CoA: Ekstrakcija fibroblastata i jetre i derivatizacija koenzima A pre podvrgavanja tečnoj hromatografiji visokog pritiska (HPLC)
Ekstrakcija fibroblasta ili jetre je izvršena posredstvom modifikacije postupka, koji je ranije opisan (vidi, Minkler et al., Anal. Biochem., 376, 275-276, 2008). Derivatizacija koenzima A je izvršena posredstvom modifikovanja ranije opisanog postupka (vidi, Shimada et al., J. Chromatogr. B Biomed. Appl., 659, 227-241, 1994).
Jetra (20-50 mg) je homogenizovana u 2 mL 1 mM KOH, a pH je podešen do 12 sa 0.25 M KOH. Fibroblasti su sastrugani sa posude za kultivaciju i sakupljeni su u 1 mL vode, koji je prenesen u 200 µL 0.25 M NaOH. Homogenat jetre je, nakon toga, inkubiran na 55°C tokom 2 sata, a ćelije fibroblasta su inkubirane tokom 1 sata na 55°C. pH je podešen do pH 8 sa 1 M Trizma-HCl, a 10 µL 100 mM monobromobimana (mBBr, Life Technologies, NY) je dodavano tokom 2 sata u tami. Reakciona mešavina je zakiseljena sa sirćetnom kiselinom i centrifugirana je na 500g tokom 15 minuta. Supernatant je, zatim, nanesen na 2-(2-piridil)etil kolonu (Supelco), koja je uravnotežena sa 1 mL mešavine 50% metanol/2% sirćetna kiselina. Kolona je isprana sa 2 x 1 mL mešavine 50% metanol/2% sirćetna kiselina i 1 mL vode. Uzorci su eluirani sa 2 x 1 mL 50 mM amonijum formijata u 95% etanolu. Uzorci su upareni pod azotom i resuspendovani su u 300 µL vode. Uzorci su centrifugirani u filter epruveti Spin-X centrifuge (0.22 µm celulozni acetat, Costar), da bi se odstranili bilo kakvi precipitirani delovi pre podvrgavanja HPLC-u.
Kvantitativno određivanje koenzima A posredstvom HPLC-a
mBBr derivat koenzima A je razdvojen pomoću reverzno-fazne HPLC, uz korišćenje Gemini C183 µm kolone (150 x 4.60 mm) od Phenomenex-a (Torrance, CA). Korišćeni hromatografski sistem je činio Waters e2695 separacioni modul sa UV/Vis detektorom, koji je kontrolisan uz pomoć Empower 3 softvera. Rastvarač A je bio 50 mM kalijum fosfat sa pH 4.6, a rastvarač B je bio 100% acetonitril.20 µL uzorka je injicirano na kolonu, a brzina protoka je bila 0.5 mL/min. Program HPLC-a je bio sledeći: polazna mešavina rastvarača 90% A /10% B, 0 do 2 minuta izokratski sa 10% B, 2 do 9 minuta linearni gradijent od 10% B do 25% B, 9 do 23 minuta konkavni gradijent od 25% B do 40% B, 23 do 25 minuta linearni gradijent od 40% do 10%, i 25 do 30 minuta izokratski sa 10% B. Detektor je podešen na λ393 nm. Površina ispod pika mBBr derivatizovanog koenzima A je integrisana i upoređena sa standardnom koncentracionom krivom mBBr-koenzima A, izrađenog iz komercijalnog koenzima A.
Slika 2 prikazuje nivoe mBBr CoA u PANK ʺknockoutʺ miševima nakon primene jedinjenja Primera 2. Kako se može videti na Slici 2, jedinjenje Primera 2 je povratilo nivoe CoA na one nivoe koje se nalaze kod normalnih miševa. Ovo je, takođe, prikazano u Tabeli u nastavku.

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su R, R’ i R" metil.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz zahteva 1, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 2, pri čemu je farmaceutska kompozicija u obliku jedinice dozaže.
  4. 4. Jedinjenje iz zahteva 1 za korišćenje u vidu leka za lečenje neurodegeneracije povezane sa pantotenat kinazom kod ispitanika.
  5. 5. Jedinjenje za korišćenje iz zahteva 4, pri čemu ispitanik boluje od neurodegeneracije sa akumuliranjem gvožđa u mozgu.
  6. 6. Jedinjenje iz zahteva 1 za korišćenje u vidu leka za lečenje ispitanika čije neuronske ćelije pokazuju prekomerno akumuliranje gvožđa.
  7. 7. Jedinjenje iz zahteva 1 za korišćenje u vidu leka za tretman ćelija ili tkiva, uključenih u patologiju karakterisanu abnormalnom funkcijom neurona kod ispitanika.
  8. 8. Jedinjenje iz zahteva 7, pri čemu je patologija odabrana od: distonije, ekstrapiramidalnih efekata, disfagije, rigidnosti i/ili ukočenosti ekstremiteta, horeoatetoze, tremora, demencije, spasticiteta, mišićne slabosti i napada.
  9. 9. Jedinjenje iz zahteva 1 za korišćenje u vidu leka za tretman ćelija ili tkiva, uključenih u patologiju karakterisanu disfunkcionalnim neuronskim ćelijama, koje su posledica nepravilnosti regulacije gena, povezanog sa enzimom pantotenat kinazom.
  10. 10. Jedinjenje iz zahteva 1 za korišćenje u vidu leka za tretman ćelija ili tkiva, uključenih u patologiju karakterisanu disfunkcionalnim neuronskim ćelijama, koje su posledica nepravilnosti regulacije ekspresije gena, povezanog sa enzimom pantotenat kinazom.
  11. 11. Jedinjenje za korišćenje iz ma kog od zahteva 4-10, pri čemu je ispitanik dete.
  12. 12. Jedinjenje za korišćenje iz zahteva 11, pri čemu je dete staro 10 do 15 godina.
  13. 13. Jedinjenje za korišćenje iz ma kog od zahteva 4-10, pri čemu je ispitanik odrasla osoba.
RS20190049A 2012-04-27 2013-04-26 Derivati pantotenata za lečenje neuroloških poremećaja RS58336B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261639602P 2012-04-27 2012-04-27
EP16001739.8A EP3112372B1 (en) 2012-04-27 2013-04-26 Pantothenate derivatives for the treatment of neurologic disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58336B1 true RS58336B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=48428654

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160939A RS55319B1 (sr) 2012-04-27 2013-04-26 Derivati panototenata za lečenje neuroloških poremećaja
RS20190049A RS58336B1 (sr) 2012-04-27 2013-04-26 Derivati pantotenata za lečenje neuroloških poremećaja

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160939A RS55319B1 (sr) 2012-04-27 2013-04-26 Derivati panototenata za lečenje neuroloških poremećaja

Country Status (24)

Country Link
US (3) US8673883B2 (sr)
EP (3) EP3489248A1 (sr)
JP (3) JP6254151B2 (sr)
KR (1) KR20150035550A (sr)
CN (2) CN104520307B (sr)
AU (3) AU2013251345B2 (sr)
BR (1) BR112014026817A2 (sr)
CA (1) CA2879314A1 (sr)
CY (2) CY1118198T1 (sr)
DK (2) DK2841438T3 (sr)
ES (2) ES2600179T3 (sr)
HR (2) HRP20161389T1 (sr)
HU (2) HUE029474T2 (sr)
IN (1) IN2014DN09584A (sr)
LT (2) LT2841438T (sr)
MX (1) MX360149B (sr)
PL (2) PL3112372T3 (sr)
PT (2) PT2841438T (sr)
RS (2) RS55319B1 (sr)
RU (2) RU2653497C2 (sr)
SI (2) SI2841438T1 (sr)
SM (2) SMT201900007T1 (sr)
TR (1) TR201819263T4 (sr)
WO (1) WO2013163576A1 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3489248A1 (en) * 2012-04-27 2019-05-29 Retrophin, Inc. Methods for the preparation of pantothenate derivatives for the treatment of neurologic disorders
ES2701531T3 (es) 2013-10-25 2019-02-22 Retrophin Inc Derivados de pantotenato para el tratamiento de trastornos neurológicos
EP2868662A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-06 Acies Bio d.o.o. Stable pantetheine derivatives for the treatment of pantothenate kinase associated neurodegeneration (pkan) and methods for the synthesis of such compounds
JP2019504000A (ja) * 2015-12-08 2019-02-14 レトロフィン， インコーポレイテッド 神経性障害の処置のための環式ホスフェートおよび環式ホスホロアミデート
WO2018148313A1 (en) * 2017-02-07 2018-08-16 Retrophin, Inc. Solid fosmetpantotenate formulations
WO2023173196A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Enveric Biosciences Canada Inc. C4-carboxylic acid-substituted tryptamine derivatives and methods of using

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2676976A (en) 1950-12-04 1954-04-27 Nat Res Dev Synthesis of pantothenic acid-4' phosphate
US2870188A (en) 1955-10-03 1959-01-20 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of pantothenic acid 4'-phosphate and its salts
RU2002110463A (ru) * 1999-09-21 2004-02-27 Басф Акциенгезелльшафт (De) Способ и микроорганизмы для получения пантосоединений
AU2002326412A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Oregon Health And Science University Novel human nucleic acids encoding a pantothenate kinase and methods of use
JP2005531326A (ja) * 2002-07-03 2005-10-20 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト パントテン酸の高生産のための微生物及び方法
WO2007020193A2 (en) 2005-08-15 2007-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral phosphoramidates of 4 ' -substituted pronucleotides
EP3489248A1 (en) * 2012-04-27 2019-05-29 Retrophin, Inc. Methods for the preparation of pantothenate derivatives for the treatment of neurologic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
US8673883B2 (en) 2014-03-18
JP2017141257A (ja) 2017-08-17
LT2841438T (lt) 2016-11-10
JP6254151B2 (ja) 2017-12-27
HK1207863A1 (en) 2016-02-12
AU2017239508A1 (en) 2017-10-26
RU2653497C2 (ru) 2018-05-10
CN104520307A (zh) 2015-04-15
WO2013163576A1 (en) 2013-10-31
TR201819263T4 (tr) 2019-01-21
CN106977544A (zh) 2017-07-25
AU2017239508B9 (en) 2019-06-13
DK3112372T3 (en) 2019-02-18
HRP20161389T1 (hr) 2016-12-02
KR20150035550A (ko) 2015-04-06
JP2019206553A (ja) 2019-12-05
LT3112372T (lt) 2019-01-10
HUE029474T2 (en) 2017-02-28
MX2014013048A (es) 2015-04-10
US9629862B2 (en) 2017-04-25
CY1121238T1 (el) 2020-05-29
EP3112372B1 (en) 2018-11-07
AU2017239508C1 (en) 2019-11-07
CN104520307B (zh) 2016-12-21
CA2879314A1 (en) 2013-10-31
US20130289001A1 (en) 2013-10-31
ES2708813T3 (es) 2019-04-11
BR112014026817A2 (pt) 2017-07-18
SI2841438T1 (sl) 2016-12-30
AU2013251345A1 (en) 2014-11-27
PL3112372T3 (pl) 2019-05-31
US20140135294A1 (en) 2014-05-15
RU2014147739A (ru) 2016-06-20
EP2841438A1 (en) 2015-03-04
EP3489248A1 (en) 2019-05-29
PT2841438T (pt) 2016-11-22
HUE042199T2 (hu) 2019-06-28
IN2014DN09584A (sr) 2015-07-17
AU2017239508B2 (en) 2019-05-23
JP2015515496A (ja) 2015-05-28
AU2019219733A1 (en) 2019-09-05
MX360149B (es) 2018-10-24
EP3112372A1 (en) 2017-01-04
EP2841438B1 (en) 2016-08-10
US9181286B2 (en) 2015-11-10
SMT201600395B (it) 2017-01-10
JP6560284B2 (ja) 2019-08-14
RS55319B1 (sr) 2017-03-31
AU2013251345B2 (en) 2017-08-31
CN106977544B (zh) 2019-06-07
PT3112372T (pt) 2019-01-17
US20160015727A1 (en) 2016-01-21
RU2018112720A (ru) 2019-02-28
DK2841438T3 (en) 2016-11-28
SI3112372T1 (sl) 2019-04-30
ES2600179T3 (es) 2017-02-07
PL2841438T3 (pl) 2017-08-31
HRP20190038T1 (hr) 2019-02-22
CY1118198T1 (el) 2017-06-28
SMT201900007T1 (it) 2019-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017239508B2 (en) Pantothenate derivatives for the treatment of neurologic disorders
US10407447B2 (en) Pantothenate derivatives for the treatment of neurological disorders
HUT70394A (en) Substituted kynurenines and a process for the preparation of them and pharmaceutical compns. contg. them
US8378112B2 (en) Glycyrrhetinic acid derivative and use thereof
HK1232544B (en) Pantothenate derivatives for the treatment of neurologic disorders
HK1207863B (en) Pantothenate derivatives for the treatment of neurologic disorders
HK1232544A1 (en) Pantothenate derivatives for the treatment of neurologic disorders