Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS55579B1 - Novi pirazinski derivati - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS55579B1 - Novi pirazinski derivati - Google Patents

Novi pirazinski derivati

Info

Publication number
RS55579B1
RS55579B1 RS20170005A RSP20170005A RS55579B1 RS 55579 B1 RS55579 B1 RS 55579B1 RS 20170005 A RS20170005 A RS 20170005A RS P20170005 A RSP20170005 A RS P20170005A RS 55579 B1 RS55579 B1 RS 55579B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrazine
cyclopropylmethoxy
amide
carboxylic acid
cyclopropyl
Prior art date
Application number
RS20170005A
Other languages
English (en)
Inventor
Caterina Bissantz
Baledi Dhurwasulu
Uwe Grether
Anindya Hazra
Paul Hebeisen
Stephan Roever
Mark Rogers-Evans
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS55579B1 publication Critical patent/RS55579B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na organska jedinjenja koja su korisna za terapiju i/ili profilaksu kod sisara, a posebno na jedinjenja koja su prioritetni agonisti kanabinoidnog receptora 2. Jedinjenje formule (I) je posebno korisno u lečenju ili profilaksi npr., bola, posebno hroničnog bola, ateroskleroze, regulacije koštane mase, inflamacije, ishemije, reperfuzionog oštećenja, sistemske fibroze, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, hronične alograftne nefropatije, kongestivne srčane slabosti, infarkta miokarda, sistemske skleroze, glomerulonefropatije, oštećenja toplotom, opekotina, hipertrofije ožiljaka, keloida, gingivitisne pireksije, ciroze jetre ili tumora.
Pronalazak se posebno odnosi na jedinjenje formule (I)
u kom:
R<1>je halofenil ili cikloalkilalkoksi;
R<2>je cikloalkil, azetidinil ili difluoroazetidinil;
jedanodR<3>i R<4>je vodonik i drugi je -(CR<5>R<6>)-R<7>ili -A-R<7>;
ili R<2>je cikloalkil i R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju piperidinil ili piperidinilamin;
R<5>i R<6>su nezavisno odabrani od vodonika, alkila, haloalkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, fenila, fenilalkila i halofenila;
ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani obrazuju cikloalkil ili oksetanil;
R7 je cijano, karboksi, 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-alkoksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il, tiazolil, alkiltiazolil, piridinil, alkilaminokarbonil, hidroksialkil, alkoksialkil, aminokarbonil, alkoksikarbonil, dialkilaminokarbonil, metansulfonil-alkil, 2-
[1,2,4]oksadiazol-5-il)-alkil, 2-metil-2H-[1,2,4Jtriazol-3-il, 2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-alkil, 2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-on-5-il, 2-(2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-on-5-il)-alkil, fenil, fenilalkil, piridinilalkil, pirazolil, pirazolilalkil, [1,2,4jtriazol-1-il, 2-([1,2,4]triazol-1-il)-alkil, alkilamino-karbonilalkil, hidroksialkiiaminokarbonil, hidroksialkilaminokarbonilalkil, haloalkilamino-karbonil, 5-fenil-2-metil-oksazol-4-il-alkil, aminokarbonilalkil ili halogen; i
A je cikloheksil ili tiofenil;
uz uslov da kada je R<2>azetidinil ili difluoroazetidinil i R<7>je hidroksialkil, haloalkil, tiazolil, piridinil, 2-([1,2,4]oksadiazol-5-il)-alkil, piridinilalkil, pirazolilalkil, 2-([1,2,4]triazol-1-il)-alkil, aminokarbonil ili alkoksikarbonil, onda je jedan od R<5>i R<6>cikloalkil, cikloalkilalkil, fenil, halofenil ili fenilalkil dok je drugi vodonik ili aikil;
ili onda R<5>i R<6>zajedno sa atomom ugljeni ka za koji su vezani obrazuju cikloalkil ili oksetanil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.
Kanabinoidni receptori su klasa receptora ćelijske membrane koji pripadaju superfamiliji receptora kuplovanih sa G proteinom. Trenutno postoje dva poznata podtipa, koji se nazivaju kanabinoidni receptor 1 (CB1) i kanabinoidni receptor 2 (CB2). CB1 receptor se uglavnom ekspresuje u centralnom nervnom sistemu (t.j., amigdala cerebelum, hipokampus) i u manjem obimu na periferiji. CB2, koji je kodiran od strane CNR2 gena, se najvećim delom ekspresuje periferno, na ćelijama imunog sistema, kao što su makrofagi i T-ćelije (Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), i u gastrointestinalnom sistemu (VVright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). CB2 receptor je, isto tako, široko rasprostranjen u mozgu gde se prvenstveno nalazi u mikrogliji, a ne u neuronima (Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
Zainteresovanost za agoniste CB2 receptora je u stalnom porastu tokom poslednje dekade (trenutno 30-40 patentnih prijava/godišnje) zbog činjenice da se pokazalo da nekolicina ranijih jedinjenja ima povoljna dejstva na pre-kliničkim modelima brojnih humanih bolesti, koje uključuju hronični bol (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), aterosklerozu (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulaciju koštane mase (Bab, l. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamaciju (Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ishemijsko/reperfuziono oštećenje (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), sistemsku fibrozu (Akhmetshtna, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatologv (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), jetrenu fibrozu
(Julien, B. et al. Gastroenterologv 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
Ishemijsko/reperfuziono (l/R) oštećenje je vodeći uzrok razaranja tkiva koje se dešava u stanjima, kao što su: šlog, infarkt miokarda, kardiopulmonalni bajpas i druge vaskularne hirurške procedure, i transplantacija organa, kao i glavni mehanizam oštećenja krajnjih organa, koje komplikuje tok cirkulatornog šoka različitih etiologija. Za sva ova stanja je karakteristično razaranje normalnog snabdevanja krvlju, što dovodi do nedovoljne oksigenacije tkiva. Reoksigenacija npr., reperfuzija, je krajnji tretman za uspostavljanje normalne tkivne oksigenacije. Međutim, odsustvo kiseonika i nutrijenata iz krvi stvara stanje u kome uspostavljanje cirkulacije dovodi do daljeg oštećenje tkiva. Oštećenje reperfuzione povrede je, delimično, posledica inflamatornog odgovora razorenih tkiva. Bela krvna zrnca, prenesena do ovog područja posredstvom nanovo uspostavljene cirkulacije krvi, oslobađaju mnoštvo inflamatornih faktora, kao što su interleukini, kao i slobodnih radikala, u odgovoru na oštećenje tkiva. Uspostavljeni protok krvi ponovno uvodi kiseonik unutar ćelija, čime se razaraju ćelijski proteini, DNA i plazmatska membrana.
Pre-kondicioniranje udaljene ishemije (RIPC) predstavlja strategiju za formiranje sprege endogenih protektivnih kapaciteta organizma usmerenih prema oštećenju, stvorenom ishemijom i reperfuzijom. Ova strategija opisuje intriganatn fenomen u kome privremena ne-letalna ishemija i reperfuzija jednog organa ili tkiva prenosi rezistentnost narednoj epizodi "letalnog" ishemijsko-reperfuzionog oštećenja u udaljenom organu ili tkivu. Aktuelan mehanizam, posredstvom koga privremena ishemija i reperfuzija organa ili tkiva prenose zaštitu, trenutno je nepoznat, iako je u razmatranju nekoliko hipoteza.
Humoralna hipoteza počiva na pretpostavci da endogena supstanca (kao što je adenozin, bradikinin, opioidi, CGRP, endokanabinoidi, angiotenzin I ili neka druga supstanca, kao i još neidentifikovani humoralni faktor), koja se proizvodi u udaljenom organu ili tkivu, ulazi u cirkulaciju krvi i aktivira svoj odgovarajući receptor u ciljnom tkivu i na taj način, regrutu je razne unutarćelijske puteve kardioprotekcije, koji su uključeni u ishemijsko prekondicioniranje.
Nedavni podaci pokazuju da bi endokanabinoidi i njihovi receptori, posebno CB2, mogli biti uključeni u prekondicioniranje i doprineti sprečavanju reperfuzionog oštećenja posredstvom nishodne regulacije inflamatornog odgovora (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Određenije, novije studije koje su kao sredstvo koristile CB2 agoniste, demonstrirale su delotvornost ovog koncepta u smanjivanju l/R oštećenja na srcu (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), mozgu (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), jetri (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) i bubregu (Feizi, A. et al. Exp Tcocicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Pored toga, tokom poslednjih nekoliko godina, sve veći broj literaturnih izvora ukazuje da CB2 takođe, može biti od značaja u subhroničnim i hroničnim stanjima. Pokazalo se da je povezana specifična ushodna regulacija CB1 i CB2 na životinjskim modelima hroničnih bolesti udruženih sa fibrozom (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatologv (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) sa značajnom ekspresijom CB2 u miofibroblastima, ćelijama koje su odgovorne za napredovanje fibroze.
Pokazalo se da, u stvari, aktivacija CB2 receptora uz pomoć selektivnog agonista CB2, ispoljava anti-fibrozni efekat u slučaju difuzne sistemske skleroze (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatologv (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) i da je CB2 receptor uključen, kao kritična meta, u eksperimentalnoj dermalnoj fibrozi (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) i u patofiziologiji jetre, uključujući flbrogenezu udruženu sa hroničnim jetrenim bolestima (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11 (3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008,153(2), 286-9). Još informacija o stanju tehnike se može pročitati u WO 2008/040649.
Jedinjenja pronalaska se vezuju i moduliraju CB2 receptor i poseduju nižu CB1 receptorsku aktivnost.
U ovom opisu, naziv "alki!", sam ili u kombinaciji, označava ravnolančanu ili razgranatu alkil grupu sa 1 do 8 atoma ugljenika, posebno ravnolančanu ili razgranatu alkil grupu sa 1 do 6 atoma ugljenika i još određenije ravnolančanu ili razgranatu alkil grupu sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri ravnolančanih i razgranatih Ci-Cealkil grupa su: metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, izomerni pentili, izomerni heksili, izomerni heptili i izomerni oktili, posebno metil, etil, propil, butil i pentil, još određenije metil, etil, propil, izopropil, izobutil, terc-butil i izopentil. Posebni primeri alkila su metil, etil propil, izopropil, terc-butil i izobutil.
Naziv "cikloalkil", sam ili u kombinaciji, označava cikloalkilni prsten sa 3 do 8 atoma ugljenika, a posebno cikloalkilni prsten sa 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri cikloalkila su: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Posebni "cikloalkili" su: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil- Ciklopropil i ciklobutil su naročiti primeri.
Naziv "alkoksi", sam ili u kombinaciji, označava grupu sa formulom alkil-O-, u kojoj naziv "alkil" ima prethodno navedeno značenje, kao Što je: metokst, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi i terc-butoksi, posebno metoksi i etoksi.
Naziv "cikloalkiloksi" ili "cikloalkoksi", sam ili u kombinaciji, označava grupu koja ima formulu cikloalkil-O-, u kojoj deo "cikloalkil" ima prethodno dato značenje, a ove grupe su: ciklobutiloksi, ciklopentiloksi ili cikloheksiloksi.
Naziv "feniloksi", sam ili u kombinaciji, označava fenil-O-grupu.
Naziv "oksi", sam ili u kombinaciji, označava -O- grupu.
Naziv "halogen" ili "halo", sam ili u kombinaciji, označava: fluor, hlor, brom ili jod, posebno fluor, hlor ili brom, još određenije fluor i hlor. Naziv "halo", u kombinaciji sa drugom grupom, označava supstituciju navedene grupe sa najmanje jednim halogenom, posebno onu supstituisanu sa jednim do pet halogena, posebno sa jednim do tri halogena. Naročiti halogeni su fluor i hlor.
Naziv "haloalkil", sam ili u kombinaciji, označava alkil grupu koja je supstituisana sa najmanje jednim halogenom, posebno onu supstituisanu sa jednim do pet halogena, posebno sa jednim do tri halogena. Poseban "haloalkil" je trifluorometil.
Nazivi "hidroksil" i "hidroksi", sami ili u kombinaciji, označavaju -OH grupu.
Naziv "karbonil", sam ili u kombinaciji, označava -C(O)- grupu.
Naziv "karboksi" ili "karboksil", sam ili u kombinaciji, označava -COOH grupu.
Naziv "amino", sam ili u kombinaciji, označava primarnu amino grupu (-NH2), sekundarnu amino grupu (-NH-) ili tercijarnu amino grupu (-N-).
Naziv "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i karakteristike slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Soli se obrazuju sa neorganskim kiselinama, kao što su: hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što su: sirćetna kiselina, propanska kiselina, glikolna kiselina, piruvična kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Soli dobijene iz neorganske baze obu hvataj u, ali bez ograničavanja istima, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma. Soli dobijene iz organskih baza uključuju, ali se njima ne ograničavaju, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, i supstituisanih amina, koji obuhvataju supstituisane amine koji postoje u prirodi, ciklične amine i bazne jon-izmenjrvačke smole, kao što su: izopropilaminske, trimetilaminske, dietilaminske, trietilaminske, tripropilaminske, etanola minske, lizinske, argininske, N-etilpiperidinske, piperidinske, poliaminske smole. Jedinjenje formule (I) može, isto tako, biti prisutno u formi cviterjona. Posebno poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i metansulfonske kiseline.
"Farmaceutski prihvatljivi estri" označavaju da jedinjenje opšte formule (I) može biti derivatizovano na funkcionalnim grupama, da bi se proizveli derivati koji su u stanju da se in vivo konvertuju u matična jedinjenja. Primeri takvih jedinjenja obuhvataju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne estarske derivate, kao što su: metoksimetil estri, metiltiometil estri i pivaloiloksimetil estri. Sem toga, ovim pronalaskom je obuhvaćen svaki fiziološki prihvatljiv ekvivalent jedinjenja formule (I), koji ima sličnosti sa metabolički labilnim estrima koji mogu in vivo proizvesti matično jedinjenje formule (I).
Ukoliko jedan od polaznih materijala ili jedinjenja formule (I) sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, pogodne zaštitne grupe (kao što su opisanenpr.,u "Protective Groups in Organic Chemistrv" od T. W. Green i P. G. M. Wuts, 3. Ed., 1999, Wiley, New York) mogu biti uvedene pre kritičnog koraka, aplikovanjem, u struci dobro poznatih, postupaka. Takve zaštitne grupe mogu biti odstranjene na kasnijem stepenu sinteze korišćenjem standardnih postupaka, opisanih u literaturi. Primeri zaštitnih grupa su: terc-butoksikarbonil (Boe), 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc), 2-trimetilsililetil karbamat (Teoc), karbobenziloksi (Cbz) i p-metoksibenziloksikarbonil (Moz).
Jedinjenje formule (I) može sadržavati nekoliko asimetričnih centara i može biti prisutno u obliku optički čistih enantiomera, mešavina enantiomera kao što su, na primer, racemati, mešavine dijastereoizomera, dijastereoizomernih racemata ili mešavina dijastereoizomernih racemata.
Naziv "asimetrični atom ugljenika" označava atom ugljenika sa četiri različita supstituenta. Prema Cahn-Ingold-Prelog konvenciji asimetrični atom ugljenika može biti "R" ili "S" konfiguracije.
Pronalazak se posebno odnosi na jedinjenje formule (I) u kom:
R<1>je halofenil ili cikloalkilalkoksi;
R2 je cikloalkil, azetidinil ili difluoroazetidinil;
jedanodR<3>i R<4>je vodonik i drugi je -(CR<5>R<6>)-R7;
ili R<2>je cikloalkil i R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju piperidinil;
R<5>i R<6>su nezavisno odabrani od vodonika, alkila, haloalkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, fenila i fenilalkila;
ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani obrazuju cikloalkil;
R<7>je cijano, karboksi, 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-amino-[1,2,4]oksadiazoi-3-il, 5-alkoksi-[1,2,4joksadiazol-3-il, tiazolil, alkiltiazolil, piridinil, alkilaminokarbonil, hidroksialkil, alkoksialkil, aminokarbonil, alkoksikarbonil, dialkilaminokarbonil, metansulfonil-alkil, 2-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-alkil, 2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il, 2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-alkil, 2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-on-5-il, 2-(2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-on-5-il)-alkil, fenil, fenilalkil, piridinilalkil, pirazolil, pirazolilalkil, [1,2,4]triazol-1-il, 2-([1,2,4]triazol-1-il)-alkil, alkilamino-karbonilalkil, hidroksialkilaminokarbonil, hidroksialkilaminokarbonilalkil;
uz uslov da kada je R<2>azetidinil ili difluoroazetidinil i R<7>je hidroksialkil, haloalkil, tiazolil, piridinil, 2-([1,2,4]oksadiazol-5-il)-alkil, piridinilalkil, pirazolilalkil, 2-([1,2,4]triazol-1-il)-alkil, aminokarbonil ili alkoksikarbonil, onda je jedan od R<6>i R<6>cikloalkil, cikloalkilalkil, fenil ili fenilalkil dok je drugi vodonik ili alkil;
ili onda R<5>i R<6>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani obrazuju cikloalkil ili oksetanil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.
Pronalazak se naročito odnosi na sledeće:
Jedinjenje formule (I) u kojoj je R<1>cikloalkilaIkoksi;
Jedinjenje formule (I) u kojoj je R<1>ciklopropilmetoksi;
Jedinjenje formule (I) u kojoj je R<2>cikloalkil ili difluoroazetidinil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj je R<2>ciklopropil ili difluoroazetidinil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj je R<2>cikloalkil, naročito ciklopropil, a R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju piperidinil ili piperidinilamin;
Jedinjenje formule (I) u kojoj su R<5>i R<6>nezavisno odabrani od vodonika, alkila i cikloalkilalkila;
Jedinjenje formule (I) u kojoj su R<5>i R<6>nezavisno odabrani od vodonika, etila, terc-butila, izo-butila i ciklopropilmetila;
Jedinjenje formule (I) u kojoj su R<5>i R<6>nezavisno odabrani od vodonika, alkila, cilkloalkila i cikloalkilalkila;
Jedinjenje formule (I) u kojoj su R<5>i R<6>nezavisno odabrani od vodonika, etil, terc-butila, izo-butila, ciklopropila, ciklopropil metila i ciklobutil metila;
Jedinjenje formule (I) u kojoj su R<5>i R<6>oba, istovremeno, alkil, naročito su oba, istovremeno, metil;
Jedinjenje formule (!) u kojoj je jedan od R<5>i R<6>alkil, a drugi je cikloalkil ili cikloalkilalkil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj je jedan od Rs i R<6>metil, a drugi je ciklopropil ili ciklopropilmetil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj je jedan od R<5>i R<6>odabran od: etila, terc-butila, izo-butila i ciklopropilmetila, a drugi je vodonik ili etil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj je jedan od R<5>i R<6>odabran od: etila, terc-butila, izo-butila, ciklopropilmetila i ciklobutilmetila, a drugi je vodonik ili etil.
Jedinjenje formule (I) u kojoj R<5>i R<6>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani obrazuju ciklobutil, cikloheksil ili oksetanil, naročito ciklobutil ili cikloheksil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj je R<7>cijano, karboksi, 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-amino-[1,2,4joksadiazol-3-il, tiazolil, alkiltiazolil, piridinil, alkilaminokarbonil, hidroksialkil, alkoksialkil, aminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkoksikarbonil, 5-metiI-tiazol-2-iI, aminokarbonilalkil ili fenilalkil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj je R<7>alkoksialkil, aminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkoksikarbonil, 5-metiltiazol-2-il, aminokarbonilalkil, 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, hidroksialkil ili fenilalkil;
Jedinjenje formule (l) u kojoj je R<7>metoksikarbonil, aminokarbonil, dimetilaminokarbonil, 5-metil-tiazol-2-il, 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, aminokarbonilmetil, hidroksimetil, metoksietil ili feniletil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj je R<7>cijano, karboksi, 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-amino-[1,2,4joksadiazol-3-il, tiazolil, alkiltiazolil, piridinil, alkilaminokarbonil, hidroksialkil, alkoksialkil, aminokarbonil ili dialkilaminokarbonil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj je R<7>cijano, karboksi, 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il, tiazolil, metiltiazolil, piridinil, metilaminokarbonil, hidroksimetil, hidroksipropil, metoksialkil, aminokarbonil ili dimetilaminokarbonil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj je R<7>alkoksialkil, aminokarbonil ili dialkilaminokarbonil;
Jedinjenje formule (I) u kojoj je R<7>metoksikarbonil, aminokarbonil ili dimetilaminokarbonil;
Jedinjenje formule (I) odabrano iz sledeće grupe: [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(c»jano-dimetil-metil)-amid 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksiIne kiseline;
[1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-ciklobutil]-amid 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[l-metil-I^S-metil-n^^Joksadiazol-S-iO-etilJ-amid 6-(3-hloro-fenil)-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-azetidin-1-il-6-(3-hloro-fenil)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(1 -metil- 1-tiazol-2-il-etil)-amid 6-{3~hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline;
piperidin-1-ilamid 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[1 -(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-ciklobutil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(3-hidroksi-1,1-dimetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(l-hidroksimetil-ciklobutil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-ciklobutil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(1-hidroksimetil-1-rnetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-karbamoil-fenilmetil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-ciklopropilmetil-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-ciklopropilmetil-2-hidroksi-2-metilpropil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
piperidin-1 -ilamid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piražin-2-karboksiIne kiseline;
(1 -hidroksimetil-2,2-dimetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbokstlne kiseline;
t(S)-2-ciklopropil-1 -(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksi I ne kiseline;
(1-ciklopropil-2-hidroksietil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-dilfuoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-karbamoil-fenil-metil)-amid 6-ciklopropilmetokst-5-(3,3-dilfuoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
metil estar (S)-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropiImetoksi-pirazin-2-karboniI)-amino]-3,3-dimetil-buterne kiseline;
((S)-2-ciklopropil-1-metilkarbamoiletil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2-ciklopropil-1-dimetilkarbamoiletil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
{(S)-3-metii-1-metilkarbamoiibutil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-dimetilkarbamoil-3-metilbutil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
metil estar 2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterne kiseline;
((S)-2-ciklopropil-1-metilkarbamoil-etil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2-ciklopropil-1-dimetilkarbamoil-etil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-3-metil-1-metilkarbamoil-butil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-dimetilkarbamoil-3-metil-butil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
metil estar (S)-3-ciklopropil-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-amino]-propanske kiseline;
metil estar (S)-3-ciklo<p>ro<p>il-2-{[6-ciklo<p>ro<p>ilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonilj-aminoj-propanske kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-fenil-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-feniletil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-ciklopropil-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-metil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[{R)-ciklopropil-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-metil]-annid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[(R)-ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-{3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(S)-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-amino]-3,3-dimetil-buterna kiselina;
[1-metil-1-(5-metil-[i,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-piridin-2-il-etil)-amid 5-ciklopropi!-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((R)-2,2,2-trifluoro-1 -piridin-2-i l-etil )-am id 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-arnid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
({S)-2,2,2-trifluoro-1-<p>iridin-2-il-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoilpropil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((R)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
({S)-1-hidroksimettl-1,2-dimetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[1 -metil-1 -(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-arnid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[1 -metil-1 -(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[(R)-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1- il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[1-(5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1-metiletil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2- karbokstlne kiseline;
[1-(5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1-metil-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
{(S)-1-karbamoil-1-feniletil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; i
[1 -ciklopropil-1 -<5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline.
Pronalazak se, isto tako, posebno odnosi na jedinjenje formule (l), odabrano iz sledeće grupe: [{S)-karbamoil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropi1metoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-karbamoil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -iI)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-2-ciklopropil-1 -(5-meti l-[1,2,4] oksad iazol-3-il)-etil]-amid 5-ci klopropi I-6-ciklopropilmetoksi-ptrazin-2-karboksilne kiseline;
metil estar (S)-2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karbonil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline;
[(S)-3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetilkarbamoil)-butil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-karbamoil-(4-hloro-fenil)-metil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(4-hidroksi-1,1 -dimetil-butil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(1,1 -dimetil-3-piridin-4-il-propiI)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[1,1-dimetil-2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(1,1-dimetil-3-piridin-4-il-butil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
metil estar 1 -{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karbonil]-amino}-ciklobutankarboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbarnoilmetil-2-metil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoilmetil-2-metilpropil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[2-ciklopropil-1 -metil-1 -(5-metil-[1,2,4]oksad iazol-3-i I )-etil]-am id (+)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[2-ciklopropil-1 -metil-1 -(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (-)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
metil estar 2-ciklopropil-2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-amino}-propanske kiseline;
(1R,2S)-rel-2-karbamoil-cikloheksil)-amid (+)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
cis-2-karbamoil-cikloheksil)-amid (-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
cis-2-karbamoil-cikloheksil)-amid (+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (+)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (-)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
{1-karbamoil-2-metil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(l-karbamoil-cikloheksil)-amid 6-ciktopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pira2in-2-karboksitne kiseline;
(l-hidroksimetil-cikloheksil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(1-dimetilkarbamoil-2-metilpropil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-{3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(1-dimetilkarbamoil-2-metil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(5-hloro-tiofen-2-il)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(l-hidroksimetil-cikloheksil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(3-metoksi-1,1-dimetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(2-ciklobutil-1-metilkarbamoiletil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(2-ciklobutil-1-dimetilkarbamoiletil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(2-ciklobutil-1-metilkarbamoil-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(3-metoksi-1 jKiimetil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-dilfuoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(1-ciklobutilmetil-2-hidroksietil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(1-karbamoil-2-ciklobutiletil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(1,1-dimetil-3-fenil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(2-ciklobutil-1-dimetilkarbamoil-etil)-amid 5-ci klopropi l-6-ciklopropi I metoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(1-karbamoil-2-ciklobutil-etil)-amid 5-ciklopropi!-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(1-ciklobutilmetil-2-hidroksi-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
{2-karbamoil-1,1-dimetil-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; i
(2-karbamoil-1,1-dimetiletil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline.
Pronalazak se, isto tako, posebno odnosi na jedinjenje formule (I), odabrano iz sledeće grupe: metil estar (S)-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-amino]-3,3-dimetil-buterne kiseline;
((S)-1-dimetilkarbamoil-3-metil-butil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilrnetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
metil estar 2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterne kiseline; i
metil estar (S)-3-ciklopropil-2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-amino}-propanske kiseline.
Pronalazak se, isto tako, posebno odnosi na jedinjenje formule (I), odabrano iz sledeće grupe: metil estar (S)-2-{[6-cikloprapilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karbonil]-amino>-4-rneti,-Penta nske kiseli ne; [1-metil-1-{5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (-)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; metil esta r 2-ciklopropil-2-{[6-ciklopropi! metoksi-5-(3,3-difl uoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karbonil]-amino}-propanske kiseline; (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1 -hidroksimetil-cikloheksil )-amid 6-ci klopropi I metoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -i I )-pi razin-2-karboksiine kiseline; (3-metoksi-1,1-dimetil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1 -ci klo but i I m eti I-2-h id ro ks i eti I )-a m id 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; i (1,1-dimetil-3-fenil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline. Jedinjenja koja imaju formulu (I) se mogu proizvesti postupkom, pri čemu postupak obuhvata kuplovanje jedinjenja formule II u kojoj su R<1>i R<2>kao što su ovde ranije definisani, sa aminom formule III
u kojoj su R<3>i R4 kao što su ovde ranije definisani, postupcima kuplovanja amida, poznatim u ovoj stručnoj oblasti, kao na primer uz pomoć sredstva za amidno kuplovanje u baznim uslovima i, ukoliko se želi, prevođenje nastalog jedinjenja formule (I) u njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Jedinjenja formuleIIIili II mogu sadržavati funkcionalne grupe koje bi se uplitale u procedure kuplovanja, opisane za korak kuplovanja amida (II u I). Shvata se da u ovom slučaju,IIIili II moraju biti pogodno zaštićena postupcima poznatim u ovoj stručnoj oblasti pre izvođenja procedure amidnog kuplovanja i da je jedinjenja neophodno osloboditi zaštite nakon koraka kuplovanja, postupcima poznatim u ovoj stručnoj oblasti, da bi se dobila jedinjenja formule (I).
Sredstva za kuplovanje za reakciju jedinjenja formule II sa aminima formuleIIIsu, na primer: N.A/'-karbonildiinriidazol (CDI), N.A<f->dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI),1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1 H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium-3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-i l-N,N,N',N'-tetra metilu ronijum tetrafluoroborat (TBTU) ili O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU). Naročita sredstva za kuplovanje su TBTU i HATU. Pogodne baze obuhvataju trietilamin, A/-metilmorfolin i, naročito, diizopropiletilamin. Alternativni postupci, poznati u ovoj stručnoj oblasti, mogu početi pripremom kiselog hlorida od II i kuplovanjem sa aminom formule III u prisustvu pogodne baze.
Sinteza jedinjenja opšte strukture (I) može, na primer, da se izvede prema sledećim šemama. Ukoliko nije drugačije naznačeno, R<1>do R<4>su, kao što su prethodno definisani.
Prateći proceduru prema Šemi 1, jedinjenje AA (3,5-dibromo-2-pirazinamin, CAN 24241-18-7) može da se upotrebi kao polazni materijal za sintezu jedinjenja 1-a u kojima je R<1>halofenil (R<1>' je halofenil).
JedinjenjeACse može proizvesti od AA kuplovanjem pogodno supstituisanih aril-metalnih jedinjenja formule AB, naročito arilborne kiseline ili estra arilborne kiseline u prisustvu pogodnog katalizatora, naročito paladijumskog katalizatora, a preciznije, tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma(O) i baze, kao što je trietilamin, kalijum fosfat i, naročito, natrijum karbonat, u inertnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril i, naročito, dimetoksietanu, na temperaturama od sobne temperature do temperature ključanja mesavine rastvarača.
Jedinjenja opšte formuleADse mogu dobiti od jedinjenja opšte formuleACputem karbon ilova nja, katalizovanog paladijumom(ll), naročito paladijum(ll) acetatom, u prisustvu pogodne baze, kao što je baza tercijemog amina, naročito trietilamin, u pogodnom rastvaraču, kao što je alkohol, posebno metanol.
Jedinjenja opšte formuleAEse mogu dobiti od jedinjenja opšte formuleADreakcijom sa sredstvima za nitrovanje, kao što su metalni nitrit ili organski nitrit, preciznije izoamilnitrit, u prisustvu izvora bromida, kao što je bromovodonična kiselina ili još preciznije trimetilbromosilan, u pogodnom rastvaraču, kao što je halogenovani ugljovodonik, preciznije dibromometan.
Saponifikacijom estra opšte formule AE, postupcima koji su dobro poznati stručnim licima u ovoj oblasti -korišćenjem npr. vodenog LiOH, NaOH ili KOH u tetrahidrofuran / etanolu ili drugom pogodnom rastvaraču, na temperaturama između 0°C i temperature refluksa upotrebljenog rastvarača- dobija se kiselina opšte formule AF.
JedinjenjeAGmože da se proizvede odAFi odgovarajućeg amina formule III pogodnim reakcijama formiranja amidne veze. Ove reakcije su poznate u ovoj stručnoj oblasti. Na primer, da bi se uticalo na ovu transformaciju, mogu se koristiti kuplujući reagensi kao što su: /v^-karbonil-diimidazol (CDI), /v,A/'-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohiorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium-3-oksid heksafiuorofosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT),O-benzotriazol-l-il-^/V, N', /V'-tetra metilu roni umtetrafluoroborat (TBTU) i 0-benzotriazol-rV,A/,/v',Ar-tetrametil-uronium-heksafluoro-fosfat (HBTU). Alternativni postupci, poznati u ovoj stručnoj oblasti, mogu otpočeti pripremom kiselog hlorida od AF i kuplovanjem sa aminom formule III u prisustvu pogodne baze. Prikladan postupak za primer bi bilo korišćenje 1-hloro-W,/V,2-trimetilpropenilamina i baze, na primer, N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (DIEA) u inertnom rastvaraču, kao što je, na primer, dimetilformamid na sobnoj temperaturi.
Amini III se ili kupe, ili stručno lice u ovoj oblasti može da ih sintetiše na način opisan u literaturi, ili se dobijaju na način opisan u eksperimentalnom delu.
Jedinjenja l-a u kojima je R<2>cikloalkil, mogu da se proizvedu od AG kuplovanjem pogodno supstituisanih metal-jedinjenja cikloalkila ili cikloalkenila, naročito metal-ciklopropilnih jedinjenja, kao što je ciklopropilcink(ll) hlorid, ili soli ciklopropil borne kiseline ili ciklopropiltrifluoro-borati sa AG u prisustvu pogodnog katalizatora, naročito paladijumskog katalizatora, kao što je tetrakis-(trifenil-fosfin)paladijum, ili [1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-hloropiridil)-paladijurn(ll) dihlorid, ili paladijum(il)acetat u inertnom rastvaraču, kao što je THF ili toluen, na sobnoj temperaturi pa sve do temperature refluksa rastvarača. Stručno lice u ovoj oblasti će znati da je za otpočinjanje reakcije kuplovanja cikloalkil- ili cikloalkenil-bor jedinjenja neophodno dodavanje pogodne baze, kao što je kalijum fosfat. U slučajevima kada stručan praktičar izabere kuplovanje sa cikloalkenil-metal jedinjenjima, kao što su estri cikloalkenilborne kiseline, jedinjenja l-a će se dobiti samo posle dodatnog koraka hidrogenacije, na primer, hidrogenacijom sa gasom vodonika u prisustvu paladijumskog katalizatora, na primer, paladijuma na ugljenu, u inertnom rastvaraču, na primer etanolu, na pogodnim temperaturama i pritiscima, naročito temperaturi i pritisku sredine.
Jedinjenja l-a u kojima je R<2>azetidintl ili difluoroazetidinil, mogu da se proizvedu od AG reakcijom sa odgovarajućim azetidinom u prisustvu baze, naročito DBU ili trietilamina, u inertnom rastvaraču, posebno DMSO ili dioksanu, na temperaturama u opsegu od sobne temperature do 45°C.
Ukoliko neki od polaznih materijala, jedinjenja formule III, sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne u uslovima reakcije jednog ili više reakcionih koraka, mogu se uvesti odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kako je opisano npr. u: T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistrv, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) pre kritičnog koraka, primenom dobro poznatih postupaka u ovoj stručnoj oblasti. Ove zaštitne grupe se mogu ukloniti u kasnijim koracima sinteze, primenom standardnih postupaka poznatih u ovoj stručnoj oblasti.
Ukoliko jedno ili više jedinjenja formuleIIIsadrže hiralne centre, piridini formulel-ase mogu dobiti u vidu dijastereomera ili enantiomera, koji se mogu razdvojiti dobro poznatim postupcima ove stručne oblasti, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja se mogu npr. razdvojiti u svoje antipode putem dijastereomernih soli pomoću kristalizacije ili razdvajanjem antipoda specifičnim hromatografskim postupcima, korišćenjem ili hiralnog adsorbenta ili hiralnog eluenta.
Prateći proceduru prema Šemi 2, jedinjenjeBA(metil estar 5-hloro-pirazin-2-karboksilne kiseline, CAN 33332-25-1) se može upotrebiti kao polazni materijal u sintezi jedinjenjal-bu kojima je R<2>azetidinil ili difluoroazetidinil (R<2>je azetidinil ili difluoroazetidinil).BAse ili kupuje, ili ga stručno lice u ovoj oblasti sintetiše na način, koji je opisan u literaturi.
JedinjenjeBBse može proizvesti odBAreakcijom sa odgovarajućim azetidinom u prisustvu baze, naročito trietilamina, u inertnom rastvaraču, posebno dioksanu na temperaturama koje se kreću od sobne temperature do 45°C.
Prevođenje jedinjenjaBBuBCmože da se postigne elektrofilnim aromatičnim bromovanjem u pogodnom rastvaraču, naročito bromovanjem sa N-bromosukcinimidom u hloroformu na povišenoj temperaturi, posebno na 60°C, ili primenom drugih uslova, koji se iznose u literaturi.
Saponifikacijom estra opšte formule BC, postupcima koji su dobro poznati stručnim licima u ovoj oblasti -korišćenjem npr. vodenog LiOH, NaOH ili KOH u tetrahidrofuran / etanolu ili drugom pogodnom rastvaraču, na temperaturama između 0°C i temperature refluksa upotrebljenog rastvarača- dobija se kiselina opšte formuleBD.
JedinjenjaBDse mogu transformisati u jedinjenjall-bza jedinjenja u kojima je R<1>cikloalkilalkoksi (R<a>je cikloalkilalkil) reakcijom sa pogodno supstituisanim primarnim ili sekundarnim alkoholomBEu prisustvu baze, na primer kalijum hidroksid, sa ili bez inertnog rastvarača, na primer DMSO, na temperaturama u opsegu od sobne temperature do temperature refluksa rastvarača, a naročito na sobnoj temperaturi.
Alternativno, jedinjenjeBDse može prevesti u jedinjenjall-bza jedinjenja u kojima je R<1>halofenil (R<1>je halofenil) putem kuplovanja pogodno supstituisanih aril-metal jedinjenja formuleAB,posebno arilborne kiseline ili estra arilborne kiseline u prisustvu pogodnog katalizatora preciznije, paladijum(ll)hlorid-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen) kompleksa i baze, naročito kalijum karbonata u inertnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid.
Jedinjenjell-bse dalje može prevesti u jedinjenjel-bkuplovanjem jedinjenja formulell-bsa aminom formuleIIIpostupcima amidnog kuplovanja, poznatim u ovoj stručnoj oblasti, kao na primer uz pomoć sredstva za amidno kuplovanje u baznim uslovima. Na primer, da bi se izvela ovakva transformacija, mogu se primeniti reagensi za kuplovanje, kao što suN.<N->karbonil-diimidazol (CDI), A/,/V'-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridinijum-3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-/v,W,/V',rV-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU) i O-benzotriazol-/V.rV.A/'./V'-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU). Pogodan postupak, na primer, koristi O-benzotriazol-MA/^^AT-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU) i bazu, na primer /v-etil-N-izopropilpropan-2-amin (DIEA) u inertnom rastvaraču, kao što je, na primer, dimetilformamid na sobnoj temperaturi. Alternativni postupci, poznati u ovoj stručnoj oblasti, mogu otpočeti pripremom kiselog hlorida odll-bi kuplovanjem sa aminom formuleIIIu prisustvu pogodne baze.
AminiIIIse ili kupuju, ili stručno lice u ovoj oblasti može da ih sintetiše na način opisan u literaturi, ili se dobijaju na način opisan u eksperimentalnom delu.
Ukoliko jedno od polaznih materijala, jedinjenja formuleBEili III, sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne u uslovima reakcije u jednom ili više reakcionih koraka, mogu se uvesti odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kako je opisano npr. u: T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistrv, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) pre kritičnog koraka, primenom dobro poznatih postupaka. Ove zaštitne grupe se mogu ukloniti u kasnijem stadijumu sinteze primenom standardnih postupaka poznatih u ovoj stručnoj oblasti.
Ukoliko jedno ili više jedinjenja formuleBEili III sadrže hiralne centre, piridini formulel-bse mogu dobiti kao smeša dijastereomera ili enantiomera, koji se mogu razdvojiti dobro poznatim postupcima, npr. (hiralna) HPLC ili kristalizacija. Racemska jedinjenja mogu npr. biti razdvojena u svoje antipode putem dijastereomernih soli kristalizacijom ili razdvajanjem antipoda specifičnim hromatografskim postupcima koji koriste ili hiralni adsorbent ili hiralni eluent.
Sledeći proceduru prema šemi 3, jedinjenje AA (3,5-dibromo-2-pirazinamin, CAN 24241-18-7) se može koristiti kao polazni materijal za sintezu jedinjenjal-cu kojima je R<1>cikloalkilalkoksi (R1" je cikloalkilalkoksi) i R2 je cikloalkil (R2" je cikloalkil).
Jedinjenje AA se može transformisati u jedinjenjaCBkod jedinjenja kod kojih je R<1>cikloalkilalkoksi (R<1>" je cikloalkilalkoksi i R<a>je cikloalkilalkil) reakcijom sa pogodno supstituisanim primarnim ili sekundarnim alkoholomBEu prisustvu baze, na primer, natrijum hidrid, sa ili bez inertnog rastvarača, na primer DMF, na temperaturama u opsegu od sobne temperature do temperature refluksa rastvarača, a naročito na sobnoj temperaturi.
Boc-zaštita na jedinjenjima opšte formule CB, izvedena postupcima koji su dobro poznati stručnim licima u ovoj oblasti - korišćenjem npr. di-rerc-butil dikarbonata u inertnom rastvaraču, naročito dihlorometanu u prisustvu katalitičke količine baze, naročito dimetilaminopiridina - obezbeđuje jedinjenja opšte formuleCCukoliko se u reakciji koristi di-terc-butil dikarbonat u višku.
Jedinjenja opšte formuleCDse mogu dobiti od jedinjenja opšte formuleCCputem paladijumski (II), naročito paladijum(ll) acetat katalizovane karbonilacije u prisustvu pogodne baze, kao što je baza tercijernog amina, naročito trietilamin u pogodnom rastvaraču, kao što je alkohol, naročito metanol.
Solvoliza boc-zaštićenih jedinjenja opšte formuleCDdobro poznatim postupcima - korišćenjem npr. protonskog rastvarača, posebno metanola na povišenim temperaturama, posebno temperaturi refluksa - stvara jedinjenja opšte formule CE.
Jedinjenja opšte formuleCFse mogu dobiti od jedinjenja opšte formuleCEreakcijom sa sredstvima za nitrovanje, kao što je metal-nitrit ili organski nitrit, preciznije čere-butil nitrit, u prisustvu izvora bromida, kao što je bromovodonična kiselina ili preciznije, trimetilbromosilan u pogodnom rastvaraču, kao što su halogenovani ugljovodonici, preciznije dibromometan.
JedinjenjaCHu kojima je R<2>cikloalkil (R<2>" je cikloalkil) mogu da se pripreme odCFkuplovanjem pogodno supstituisanih metal-jedinjenja cikloalkila ili cikloalkeniia CG, naročito soli ciklopropilborne kiseline ili ciklopropiltrifluoro-borata saCFu prisustvu pogodnog katalizatora, naročito paladijumskog katalizatora, kao što je paladijum(ll)acetat u prisustvu cikloheksilfosfina, u inertnom rastvaraču, kao što je toluen, na sobnoj temperaturi pa sve do temperature refluksa rastvarača, u prisustvu pogodne baze, kao što je kalijum fosfat. U slučajevima kada stručan praktičar izabere kuplovanje sa cikloalkenil-metal jedinjenjima, kao što su estri cikloalkenilborne kiseline, jedinjenja CH će se dobiti samo posle dodatnog koraka hidrogenacije, na primer, hidrogenacijom sa gasom vodonika u prisustvu paladijumskog katalizatora, na primer, paladijuma na ugljenu, u inertnom rastvaraču, na primer etanolu, na pogodnim temperaturama i pritiscima, naročito temperaturi i pritisku sredine .
Saponifikacijom estra opšte formule CH, postupcima koji su dobro poznati stručnim licima u ovoj oblasti -korišćenjem npr. vodenog LiOH, NaOH ili KOH u tetrahidrofuran / etanolu ili drugom pogodnom rastvaraču, na temperaturama između 0°C i temperature refluksa upotrebljenog rastvarača- dobija se kiselina opšte formulell-c.
Jedinjenjell-cse dalje može prevesti u jedinjenjel-ckuplovanjem jedinjenja formulell-csa aminom formuleIIIpostupcima amidnog kuplovanja, poznatim u ovoj stručnoj oblasti, kao na primer uz pomoć sredstva za amidno kuplovanje u baznim uslovima. Na primer, da bi se izvela ovakva transformacija, mogu se primeniti reagensi za kuplovanje, kao što su /V,W-karbonil-diimidazol (CDI), A/,/v'-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridinijum-3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-W,/V,A/',/v'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU) i O-benzotriazol-A/,W,/v',A/'-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU). Pogodan postupak, na primer, koristi 0-benzotriazol-N,N,A/',/v1-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU) i bazu, na primer N- et\\-W-izopropilpropan-2-amin (DIEA) u inertnom rastvaraču, kao što je, na primer, dimetilformamid na sobnoj temperaturi. Alternativni postupci, poznati u ovoj stručnoj oblasti, mogu otpočeti pripremom kiselog hlorida odH-ci kuplovanjem sa aminom formuleIIIu prisustvu pogodne baze.
Amini III se ili kupuju, ili stručno lice u ovoj oblasti može da ih sintetiše na način opisan u literaturi, ili se dobijaju na način opisan u eksperimentalnom delu.
Ukoliko jedno od polaznih materijala, jedinjenja formule BE, CGili III,sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne u uslovima reakcije u jednom ili više reakcionih koraka, mogu se uvesti odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kako je opisano npr. u: T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistrv, John Wi!ey and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) pre kritičnog koraka, primenom dobro poznatih postupaka. Ove zaštitne grupe se mogu ukloniti u kasnijem stadijumu sinteze primenom standardnih postupaka poznatih u ovoj stručnoj oblasti.
Ukoliko jedno ili više jedinjenja formuleBE, CGiliIIIsadrže hiralne centre, piridini formulel-bse mogu dobiti kao smeša dijastereomera ili enantiomera, koji se mogu razdvojiti dobro poznatim postupcima, npr. (hiralna) HPLC ili kristalizacija. Racemska jedinjenja mogu npr. biti razdvojena u svoje antipode putem dijastereomernih soli kristalizacijom ili razdvajanjem antipoda specifičnim hromatografskim postupcima koji koriste ili hiralni adsorbent ili hiralni eluent.
Pronalazak se dalje odnosi na postupak izrade jedinjenja formule (I) koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (A)
sa jedinjenjem formule NHR<3>R<4>, sredstva za kuplovanje formiranja amidne veze i baze, gde su R<1>do R<4>kao što su prethodno definisani.
Primeri sredstava za kuplovanje formiranja amidne veze su: A/,A/'-karbonil-diimidazol (CDI), W,W-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), l-fbisfdimetilaminoJ-metilenl-fH-I^.S-triazolo^.S-bJpiridinijum-S-oksid heksafluorofosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazof (HOBT), 0-benzotriazol-1-il-A/,/V,/V',/V-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU) i 0-benzotriazol-/v,N,W',/v'4etrametiluronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU).
Primeri pogodnih baza su baze tercijernog amina, kao što je trietilamin, N-metilmorfolin, /V,A/-diizopropiletilamin ili 4-(dimetilamino)-piridin.
Temperatura reakcije je, na primer, sobna temperatura.
Prikladan postupak primenjuje, na primer, HBTU i bazu, na primer N-metilmorfolin u inertnom rastvaraču, kao što je, na primer, dimetilformamid na sobnoj temperaturi.
Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule (I) za upotrebu kao terapeutski aktivne supstance.
Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) i terapeutski inertan nosač.
Pronalazak se isto tako odnosi na jedinjenje formule (I) za upotrebu u lečenju profilaksi bola, naročito hroničnog bola, ateroskleroze, regulaciji koštane mase, upale, ishemije, reperfuzione povrede, sistemske fibroze, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, hronične alograft nefropatije, kongestivne srčane slabosti, infarkta miokarda, sistemske skleroze, glomerulonefropatije, oštećenja toplotom, opekotina, hipertrofije ožiljaka, keloida, gingiviti pireksije, ciroze jetre ili tumora.
Pronalazak se, posebno, odnosi na jedinjenje koje ima formulu (I) za korišćenje u lečenju ili profilaksi ishemije, reperfuzionog oštećenja, fibroze jetre ili fibroze bubrega, a posebno ishemije ili reperfuzionog oštećenja.
Drugo ostvarenje pronalaska obezbeđuje farmaceutske kompozicije ili lekove, koji sadrže jedinjenja pronalaska i terapeutski inertni nosač, razblaživač ili ekscipijens, kao i postupke korišćenja jedinjenja pronalaska, da bi se takve kompozicije i lekovi izradili. U jednom primeru, jedinjenja sa formulom (I) mogu biti formulisana mešanjem na temperaturi sredine, na odgovarajućem pH, i sa željenim stepenom čistoće, sa fiziološki prihvatljivim nosačima, t.j., nosačima koji nisu toksični u odnosu na primaoca u korišćenim dozama i koncentracijama, u galenskom obliku primene. pH formulacije uglavnom zavisi od pojedine upotrebe i koncentracije jedinjenja, a poželjno se kreće u rasponu negde od oko 3 do oko 8. U jednom primeru, jedinjenje sa formulom (I) se formuliše u acetatnom puferu, na pH 5. U drugom ostvarenju, jedinjenja sa formulom (I) su sterilna. Jedinjenje može biti čuvano, na primer, u vidu čvrste ili amorfne smeše, u vidu liofilizovane formulacije ili u vidu vodenog rastvora.
Smeše se formulišu, doziraju i primenjuju na način usklađen sa dobrom medicinskom praksom. Faktori za razmatranje u ovom kontekstu uključuju: individualni poremećaj koji se leči, određenog sisara koji se leči, kliničko stanje pojedinog pacijenta, uzrok poremećaja, mesto oslobađanja sredstva, postupak primene, raspored primene i druge faktore koji su poznati medicinskom osoblju.
Jedinjenja pronalaska mogu biti primenjena bilo kojim pogodnim načinima, koji uključuju: oralnu, površinsku (uključujući bukalnu i sublingvalnu primenu), rektalnu, vaginalnu, transdermalnu, parenteralnu, subkutanu, intraperitonealnu, intrapulmonalnu, intradermalnu, intratekalnu i epiduralnu i intranazalnu primenu, i, ako je to poželjno za lokalni tretman, intralezijsku primenu. Parenteralne infuzije uključuju: intramuskularnu, intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu ili subkutanu primenu.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjena u bilo kojoj pogodnoj formi primene, kao npr., tablete, praškovi, kapsule, rastvori, disperzije, suspenzije, sirupi, sprejevi, supozitorije, gelovi, emulzije, flasteri, itd.. Takve smeše mogu sadržavati komponente koje su uobičajene u farmaceutskim preparatima, npr., razblaživače, nosače, modifikatore pH, zaslađivače, sredstva za povećanje mase i druga aktivna sredstva.
Uobičajena formulacija se priprema mešanjem jedinjenja ovog pronalaska i nosača ili ekscipijensa. Pogodni nosači i ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti, a detaljno su opisani u, npr., Ansel, Hovvard C, etal., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliverv Svstems. Philadelphia: Lippincott, VVilliams & VVilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacv. Philadelphia: Lippincott, VVilliams & VVilkins, 2000; i Rovve, Ravmond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Formulacije mogu, isto tako, da sadrže jedan ili više pufera, sredstava za stabilizaciju, surfaktanata, sredstava za vlaženje, lubrikanata, emulgatora, sredstava za suspendovanje, konzervanasa, antioksidanasa, sredstava za zatamnjivanje, sredstava za klizenje, pomoćnih sredstava za preradu, sredstava za bojenje, zaslađivača, sredstava za miris, sredstava za ukus, razblaživača i drugih poznatih aditiva, da bi se obezbedila elegantna prezentacija leka (t.j., jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutske kompozicije) ili ispomoć u proizvodnji farmaceutskog proizvoda (t.j., leka).
Pronalazak će sada biti ilustrovan uz pomoć sledećih primera.
Primeri
Skraćenice
MS = masena spektrometrija; El = elektronska jonizacija; ESI = elektrosprej; NMR podaci su dati u delovima na milion (6) u odnosu na interni tetrametilsilan i usklađeni sa "lock" signalom deuterijuma iz rastvarača uzorka (d6-DMSO ukoliko nije drugačije naznačeno); konstante kuplovanja (J) su u Hertz, mp = tačka topljenja; bp = tačka ključanja; DIEA = A/-etil-N-izopropilpropan-2-amin; DBU = 1,8-diazabiciklo[5.4.0lundec-7-en; DMF = dimetilformamid; DMSO = dimetil-sulfoksid; dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen; HATU = 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrameti!izouronijum heksafluorofosfat(V); HBTU = O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat; HPLC = LC = tečna hromatografija vizokih performanci; m-CPBA = meta-hloroperoksibenzojeva kiselina; Rt = retenciono vreme; TBTU = 0-(benzotriazol-1-il)-A/,/v,A/',W-tetrametil-uronijum-tetrafluoroborat; TEMPO = 2,2,6,6-tetra-metilpiperidin 1-oksil radikal; TBME = metil ferc-butiletar, THF = tetrahidrofuran; TFA = trifluorosirćetna kiselina; tlc = tankoslojna hromatografija; CAN = CAS regisatrski broj.
Primer 1
[1-meti 1-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-
karboksilne kiseline
a) 5-bromo-3-{3-hloro-fenil)-pirazin-2-ilamin
Rastvori se 3,5-dibromo-2-pirazinamin (CAN 24241-18-7; 45.1 g, 0.178 mol) u
dimetoksietanu (450 ml_). U ovaj rastvor se doda 4-hlorofenilborna kiselina (27.8 g, 0.178 mol), natrijum karbonat (37.7 g, 0.356 mol) i tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum{0) (10.28 g, 0.009 mol). Mešavina se meša preko noći na 110°C i, posle toga se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se rastvor limunske kiseline (10%, 200 ml_) i mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom. Organske faze se isperu sukcesivno sa natrijum bikarbonatnim rastvorom (10%, 300 mL) i sa slanim rastvorom (200 mL); spoje, tretiraju sa ugljenom (3.8 g), osuše sa Na2S04i, nakon filtriranja, ukoncentrišu. Naslovljeno jedinjenje (30.7 g, 61%) se izoluje kristalizacijom iz koncentrovanog rastvora; MS (El): 285 (M+H).
b) metil estar 5-amino-6-(3-hloro-fenil)-pirazin-2-karboksilne kiseline
U rastvor 5-bromo-3-(3-hloro-fenil)-pirazin-2-ilamina (5.1 g, 18 mmol) u metanolu (30 mL) se doda PdCl2dppf-CH2CI2(0.51 g, 0.6 mmol) i trietilamin (5 mL) i, mešavina se meša u atmosferi ugljen monoksida od 70 bara, na 110°C u toku 20 sati. Posle ekspanzije i hlađenja, dodaju se rastvor limunske kiseline (10%, 150 mL) i etil acetat (300 mL) i, čvrste materije se uklone filtriranjem. Organska faza se odvoji, meša tokom 1 sata sa ugljenom, osuši sa Na2S04 i, posle filtriranja ukoncentriše. Naslovljeno jedinjenje (1.36 g, 27%) se izoluje kristalizacijom iz koncentrovanog rastvora; MS (El): 263.9 (M+H). c) metil estar 5-bromo-6-{3-hloro-fenil)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Izvrši se suspendovanje metil estra 5-amino-6-(3-hloro-fenil)-pirazin-2-karboksilne
kiseline (18.1 g, 61 mmol) u dibromometanu (190 mL). U ovu suspenziju se doda izopentil nitrit (8.8 g, 73 mmol) i, mešavina se meša na sobnoj temperaturi 15 minuta. U vidu kapi se doda bromotrimetilsilan (11.6 g, 73 mmol) (egzotermna reakcija) i, dobijeni rastvor se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Mešavina se podeli između vode (190 mL) i etil acetata i, organska faza se osuši sa MgS04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Sirovi materijal se prečisti hromatografijom (silika gel, 550 g, 1:1 dihtorometan u n-heptanu) kako se dobija željeni proizvod (11.3 g, 54%) u vidu žute čvrste materije; MS (El): 328.5 (M+H).
d) 5-bromo-6-(3-hloro-fenil)-pirazin-2-karboksilna kiselina
U rastvor metil estra 5-bromo-6-(3-hloro-fenil)-pirazin-2-karboksilne kiseline (11.3 g, 35 mmol) u THF-u (170 mL) se doda 1M iitijum hidroksid u vodi (40 mL) i mešavina se meša na temperaturi sredine 1.5 sat. Dodaje se rastvor limunske kiseline (10%, 90 mL) i, organski sloj se izdvoji i ukoncentriše sein vacuo.Ostatak se rekristališe iz n-heptana kako se dobija naslovljeno jedinjenje (12.0 g, kvant.) u vidu bele kristalne čvrste materije; MS (ESI): 312.5 (M-H). e) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-bromo-6-(3-hloro-fenil)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Izvrši se suspendovanje 5-bromo-6-(3-hloro-fenil)-pirazin-2-karboksilne kiseline (0.200 g, 638 umol) u dihlorometanu (1 mL) i, na sobnoj temperaturi se, kap po kap, doda 1-hloro-fV,A/,2-trimetilpropenilamin (98.0 mg, 97.0 uJ, 734 umol). Posle 30 min mešanja, rastvor smeđe boje se, kap po kap, doda u rastvor a,a,5-trimetil-1,2,4-oksadiazol-3-metanamin hidrohlorida (CAN 1240526-27-5; 142 mg, 797 jimol) i etildiizopropilamina (206 mg. 264 nl, 1.59 mmol) u DMF-u (1 mL) i, reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom i 1M rastvorom limunske kiseline; organska faza se osuši sa MgS04; filtrira i ukoncentrišein vacuo.Sirovi materijal se prečišćava flash hromatografijom (silika gel, 20g, 5% do 50% etil acetat u n-heptanu) da bi se dobio željeni proizvod (126 mg, 45%) u vidu bele pene; MS (El): 436.0 (M+H).
f) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline
Rastvore se [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-bromo-6-(3-hloro-fenil)-pirazin-2-karboksilne kiseline (0.100 g, 229 (imol) i tetrakis-(trifenilfosfin)paladijum (13.2 mg, 11.4 i^mol) u THF-u (2.5 mL). U vidu kapi se doda ciklopropi(cink(ll)bromid (0.5M u THF-u, 1800 ni 900 umol) na 0°C i, reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1.5 sat i na temperaturi refluksa preko noći. Mešavina se podeli između vode i etil acetata i organska faza se osuši sa MgS04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Sirovi materijal se prečišćava flash hromatografijom (silika gel, 10g, 5% do 40% etil acetat u n-heptanu) kako se dobija željeni proizvod (24 mg, 26%) u vidu bele čvrste materije; MS (El): 398.2 (M+H). Kao sporedni proizvod se izoluje 11 mg (cijano-dimetil-metil)-amida 6-(3-hlorofenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 2).
Primer 2
(cijano-dimetil-metil)-amid 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je izolovano kao sporedni proizvod tokom proizvodnje Primera 1 (11 mg, 14%) u vidu bele čvrste materije; MS (El): 341.1 (M+H).
Primer 3
[1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-ciklobutil]-arnid 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-
karboksiine kiseline
a) 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilna kiselina
5-bromo-6-(3-hloro-fenil)-pirazin-2-karboksilna kiselina (Primer 1d, 0.200 g, 638 (imol) i [1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-hloropiridil)-paladijum(ll) dihlorid (22.2 mg, 31.9 \ imo\) se rastvore u THF-u (5 mL) i 1,3-dimetil-2-imidazolidinonu (1 mL). Dodaje se, kap po kap, ciklopropilcink(ll)bromid (0.5 M u THF-u, 3.83 mL, 1.91 mmol) na sobnoj temperaturi i, reakciona smeša se meša na temperaturi refluksa u toku 2 sata. Dodaje se još ciklopropilcink(ll)bromida (0.5 M u THF-u, 1.91 mL, 957^mol) i mešanje na temperaturi refluksa se nastavlja još 2 sata. Mešavina se podeli između vode i etil acetata i, organska faza se osuši sa MgS04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Sirovi materijal se prečisti reverzno faznom hromatografijom kako se dobija željeni proizvod (52 mg, 30%) u vidu ulja svetio žute boje; MS (ESI): 273.2 (M-H). b) [1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-ciklobutil]-amid 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primenu 1 e, upotrebom 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline i hidrohlorida 1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-ciklobutanamina (CAN 1170897-128-5) kao polaznih materijala i, izoluje se (43 mg, 58%) u vidu bele čvrste materije; MS (El): 410.2 (M+H).
Primer 4
[1 -metil-1 -(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-(3-hloro-fenil)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-bromo-6-(3-hloro-fenil)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 1e, 0.075 g, 172 u.mol) je dodat u rastvor koji sadrži 3,3-difluoroazetidin hidrohlorid (77.9 mg, 601 umol) i DBU (91.5 mg, 89.8 uJ, 601 ^imol) u DMSO (1 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata i ekstrahovana je sa etil acetatom i 10% limunskom kiselinom. Organska faza je osušena sa MgSO,), filtrirana i ukoncentrisanain vacuo.Sirovi materijal je prečišćen reverzno faznom hromatografijom kako bi se dobio željeni proizvod (8 mg, 10%) kao bezbojno ulje; MS (ESI): 449.1 (M+H).
Primer S
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil-amid 5-azetidin-1-il-6-(3-hloro-fenil)-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 4, upotrebom [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 5-bromo-6-(3-hlorofenil)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 e) i azetidina kao polaznih materijala i, izoluje se (29 mg, 41%) kao ulje svetio žute boje; MS (El): 413.2 (M+H).
Primer 6
(1 -metil-1 -tiazol-2-il-etil)-amid 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline
Suspenduje se trietilaminska so 6-(3-h!oro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline (1:1) (Primer 3 a, 0.077 g, 205 jimol) u DMF-u (770 jiL). Dodaju se TBTU (78.9 mg, 246H.mol), DIEA (106 mg, 136^l) i a,a-dimetil-2-tiazolmetanamin hidrohlorid (43.9 mg, 246 iimo\) i, reakciona mešavina se meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom i vodom; organska faza se osuši sa MgS04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Sirovi materijal se prečišćava flash hromatografijom (silika gel, 10g, 5% do 50% etil acetat u n-heptanu) kako se dobija željeni proizvod (48 mg, 59%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 94%, 399.1042 (M+H).
Primer 7
piperidin-1-ilamid 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, korišćenjem 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 3 a) i 1-amino-piperidina kao polaznih materijala i, izoluje se (29 mg, 40%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 357.1485 (M+H).
Primer 8
((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoH-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-it)-pirazin-2-karboksi(ne kiseline
a) metil estar 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
metil estar 5-hloro-pirazin-2-karboksilne kiseline (CAN 33332-25-1; 15 g, 86.92
mmol) se rastvori u dioksanu (100 mL). U ovaj rastvor se doda 3,3-difluoroazetidin hidrohlorid (CAN 288315-03-7; 13.51 g, 104.31 mmol) i trietil amin (31.3 mL, 226 mmol). Mešavina se meša 22 sata na 45"C i posle toga se ohladi na sobnu temperaturu. Dodaje se slani rastvor (100 mL) i, mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom. Organske faze se sukcesivno ispiraju sa natrijum bikarbonatnim rastvorom (10%, 300 mL) i slanim rastvorom (200 mL); osuše sa Na2S04i, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo.Sirovi materijal se prečišćava flash hromatografijom (silika gel, 200g, 30% do 50% etil acetat u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod (15 g, 75.3%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 98.6%, 230.4 (M+H).
b) metil estar 6-bromo-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
U rastvor metil estra 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksiine kiseline (16.5
g, 72.05 mmol) u hloroformu (200 mL) se doda, deo po deo, /v-bromosukcinimid (25.64 g, 151.34 mmol) na 60°C i, mešavina se meša na 60°C 20 sati. Posle hlađenja, dodaje se voda (400 mL) i organska faza se odvoji, organska faza se sukcesivno ispira sa vodom (200 mL),
slanim rastvorom (200 mL); osuši sa Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Sirovi materijal se prečisti flash hromatografijom (silika gel, 200g, 50% etil acetat u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod (17 g, 77.2%) u vidu čvrste materije svetio žute boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 97.84%, 308.0 (M+H).
c) 6-bromo-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilna kiselina
U rastvor metil estra 6-bromo-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne
kiseline (6.0 g, 19.48 mmol) u THF-u (20 mL) i H20 (10 mL) se doda litijum hidroksid (1.06 g, 25.32 mmol) i, mešavina se meša na temperaturi sredine 5 sati. Rastvarač se ukoncentrišein vacuoi ostatak razblaži sa H20 (30 mL). Vodena faza se za kiseli sa hlorovodoničnom kiselinom (1M, pH - 2-3) i, izdvoji se čvrsta materija. Čvrsta materija se trituriše sa toluenom (25 mL) i osušiin vacuokako se dobija naslovljeno jedinjenje (4.0 g, 70.17%) u vidu bele kristalne čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 294.2 (M+H).
d) 6-ci klopropi I metoksi-5-(3,3-difluoro-azetid in-1 -i I )-pi razi n-2-karboksi I na kisel ina
U rastvor ciklopropil-metanola (4.96 mL, 61.21 mmol) u suvom dimetil sulfoksidu (90 mL) se doda, deo po deo, kalijum hidroksid (5.89 g, 107.12 mmol) na temperaturi sredine. U ovu mešavinu se doda rastvor 6-bromo-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilna kiselina (9.0 g, 30.61 mmol) u dimetil sulfoksidu (10 mL). Reakciona mešavina se meša na temperaturi sredine 3 sata. Doda se voda (100 mL) i vodena faza se zakiseli sa vodenom hlorovodoničnom kiselinom (10%, pH~3-4) i, čvrsta materija se filtrira. Čvrsta materija se trituriše sa toluenom (50 mL) i osušiin vacuokako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (8.0 g, 91.64%) u vidu bele kristalne čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 286.2 (M+H). e) ({S)-2,2-dirnetil-1-metilkarbamoilpropil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
hiralno
Suspenduje se 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilna kiselina (Primer 8d, 0.1 g, 35 mmol) u DMF-u (3 mL). Dodaju se HBTU (266.14 mg, 0.7 mmol), DIEA (0.31 mL, 1.75 mmol) i (S)-2-amino-3,3,N-trimetil-butiramid (CAN 89226-12-0, 52.82 mg, 0.42 mmol) i reakciona mešavina se meša na temperaturi sredine 12 sati. Mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom i vodom; organska faza se osuši sa Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Sirovi materijal se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC (Gemini-NX-C18, 5u., 30x100 mm/acetonitril/0.1% amonijak u vodi) da bi se dobio željeni proizvod (15 mg, 10.39%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 96.48%, 412.6 (M+H).
Primer 9
[1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-ciklobutil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 8e, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i 1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-ciklobutanamina (CAN 1170897-128-5, 64.42 mg, 0.42 mmol) kao polaznih materijala i, izoluje se (25 mg, 16.95%) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 99.10%, 421.4 (M+H).
Primer 10
(3-hidrokst-1,1-dimetil-propi()-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
a) 5-bromo-3-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-ilamin
U rastvor ciklopropil-metanola (16.47 mL, 205.62 mmol) u dimetil sulfoksidu (200
mL) se doda natrijum hidrid (60% u ulju, 4.93 g, 205.62 mmol) na 0°C i, reakciona smeša se meša na 0"C 2 sata. U ovu suspenziju se doda 3,5-dibromo-pirazin-2-ilamin (20 g, 79.09 mmol) u dimetil sulfoksidu (40 mL) i mešavina se meša na temperaturi sredine 12 sati. Mešavina se podeli između vode (300 mL) i etil acetata i, organska faza se osuši sa Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Sirovi materijal se prečisti hromatografijom (silika gel, 500 g, 10% etil acetat u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod (14 g, 72.52%) u vidu žute čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 94.69%, 244.0 (M+H).
b) di-ferc-butil[5-bromo-3-(ciklopropilmetoksi)pirazin-2-il]imidodikarbonat
U rastvor 5-bromo-3-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-ilamina (30 g, 122.91 mmol) u
dihlorometanu (200 mL) dodaju se di-ferc-butil dikarbonat (67.7 mL, 307.26 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (1.49 g, 12.29 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 18 sati. Mešavina se podeli između vode (300 mL) i dihlorometana i, izdvoji se organska faza, ispere sa slanim rastvorom, osuši sa Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Sirovi materijal se prečisti hromatografijom (silika gel, 600 g, 5%-7% etil acetat u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod (45 g, 82.77%) u vidu žutog ulja; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 94.69%, 445.0 (M+H).
c) metil 5-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]-6-(ciklopropilmetoksi)pirazin-2-karboksilat
U rastvor di-ferc-butil[5-bromo-3-(ciklopropilm etoksi )pirazin-2-ii]imido-dikarbonata (20 g, 45.05 mmol) u metanolu (200 mL) se doda PdCI2dppf-CH2CI2(4.04 g, 4.95 mmol) i trietilamin (9.5 mL, 67.57 mmol) i, mešavina se meša u atmosferi ugljen monoksida od 32 bara na 80°C u toku 5 sati. Nakon ekspanzije i hlađenja, čvrsta materija se ukloni filtracijom. Organska faza se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom (300 mL), osuši sa Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom (Combi-Flash, 120 g, 15%-20% etil acetat u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod (14 g, 73.68%) u vidu žute polu-čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 96.14%, 424.4 (M+H).
d) metil estar 5-amino-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
metil 5-[bis(ferc-butoksikarbonil)amino]-6-(ciklopropilmetoksi)pirazin-2-karboksilat (15
g, 35.46 mmol) se suspenduje u metanolu (150 mL) i vodi (225 mL) i, mešavina se greje na 100°C 12 sati. Posle hlađenja, formira se bela čvrsta materija, filtrira se i osušiin vacuoda bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (5.7 g, 72.15%) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 99.68%, 224.2 (M+H).
e) metil estar 5-bromo-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Suspenduje se metil estar 5-amino-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne
kiseline (10 g, 44.84 mmol) u dibromometanu (150 mL). U ovu suspenziju se doda trimetilsitil bromid (14.8 mL, 112.11 mmol) i zatim terc-butil nitrit (57.5 mL, 448.43 mmol) na 0°C i, mešavina se meša na toj temperaturi 3 sata. Mešavina se podeli između vode (190 mL) i etil
acetata i, organska faza se ispere sa slanim rastvorom (200 mL), osuši sa Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom (Combi-Flash, 80 g, 20% etil acetat u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod (6.3 g, 46.6%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 90.68%, 287.2 (M+H).
f) metil estar 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Rastvore se metil estar 5-bromo-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline (5 g, 17.42 mmol), tribazni kalijum fosfat (12.9 g, 60.98 mmol) i paladijum(ll)acetat (389 mg, 1.74 (imol) u toluenu (45 mL) i vodi (5 mL) i, reakciona smeša je ugašena sa argonom tokom 15 minuta. Dodaju se ciklopropilborna kiselina (2.9 g, 34.84 mmol) i tricikloheksilfosfin (0.487 g, 1.74 mmol) i, reakciona smeša se meša na 60°C 16 sati. Mešavina se podeli između vode i etil acetata i, organska faza se ispere sa slanim rastvorom (100 mL), osuši sa Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Sirovi materijal se prečisti hromatografijom (Combi-Flash, 80 g, 10%-15% etil acetat u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod (2.6 g, 60.11%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 98.87%, 249.2 (M+H). g) 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilna kiselina U rastvor metil estra 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline (7 g, 28.23 mmol) u THF-u (20 mL) i H20 (10 mL) je dodat litijum hidroksid (1.54 g, 26.69 mmol) i, mešavina je mešana na temperaturi sredine 4.5 sata. Rastvarač je ukoncentrisanin vacuoi, ostatak je razblažen sa H20 (20 mL). Vodena faza je zakiseljena sa hlorovodoničnom kiselinom (1M, pH~2-3) i čvrsta materija se izdvaja. Čvrsta materija je triturisana sa toluenom (25ml) i osušenain vacuoda bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (5.3 g, 86.6%) u vidu bele kristalne čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 93.2%, 233.2 (M-H). h) (3-hidroksi-1,1-dimetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 8e, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 100 mg, 0.43 mmol) i 3-amino-3-metil-1-butanola (CAN 42514-50-1; 58.46 mg, 0.51 mmol) kao polaznih materijala i, izoluje se (15 mg, 10.9%) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 320.4 (M+H).
Primer 11
(l-hidroksimetil-ciklobutii)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne
kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 8e, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10 g, 100 mg, 0.43 mmol) i 1-amino-ciklobutanmetanola (CAN 180205-34-9, 66.02 mg, 0.64 mmol) kao polaznih materijala i, izoluje se (50 mg, 36.86%) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 97.56°70, 318.4 (M+H).
Primer 12
[1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-ciklobutil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-
pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 8e, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10 g, 100 mg, 0.43 mmol) i 1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-ciklobutanamina (CAN 1170897-128-5, 98.07 mg, 0.64 mmol) kao polaznih materijala i, izoluje se (50 mg, 31.67%) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje; LCMS (UV oblast pika, ESI) 99.91%, 370.0 (M+H).
Primer 13
(1-hidroksimetil-1-metil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piražin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 8e, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 100 mg, 0.43 mmol) i 2-amino-2-metil-1-butanola (CAN 10196-30-2, 64.74 mg, 0.64 mmol) kao polaznih materijala i, izoluje se (12 mg, 8.79%) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje, LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 320.4 (M+H).
Primer 14
((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 8e, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropiimetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 100 mg, 0.43 mmol) i (S)-2-amino-3,3,N-trimetil-butiramida (CAN 89226-12-0, 106.7 mg, 0.64 mmol) kao polaznih materijala i, izoluje se (45 mg, 29.4%) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje, LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 361.4 (M+H).
Primer 15
((S)-karbamoilfenil-metil)-amld 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne
kiseline
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilna kiselina (Primer 10g, 100mg, 0.43 mmol) se suspenduje u DMF-u (3 mL). Dodaju se TBTU (224.14 mg, 0.85 mmol), DIEA (0.31 mL, 2.24 mmol) i (aS)-a-amino-benzenacetamid (CAN 6485-52-5, 51.2 mg, 0.51 mmol) i, reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 12 sati. Mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom i vodom; organska faza se osuši preko Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Sirovi materijal se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC (Xbridge-C18, 5u,, 19x250 mm / acetonitril / 0.1% amonijak u vodi) da bi se dobio željeni proizvod (15 mg, 9.58%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 93.20%, 367.4 (M+H).
Primer 16
((S)-1-ciklopropilmetil-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
a) (S)-metil 2-(/erc-butoksikarbonilamino)-3-ciklopropilpropanoat
Mešavini (S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-ciklopropilpropanske kiseline (CAN
89483-06-7, 6.792 g, 30 mmol) i K2C03(8.173 g, 59 mmol) u DMF-u (100 mL) se doda MeJ (10.37 g, 73 mmol). Reakciona mešavina se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon filtriranja, filtrat se ukoncentriše da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu žutog ulja (6.44 g, 89%); MS (El): = 266.2 [M+Na]<+>.
b) (S)-ferc-butil 1-ciklopropil-3-hidroksi-3-metilbutan-2-ilkarbamat
U rastvor (S)-metil 2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-ciklopropilpropanoata (0.972 g, 4 mmol) u THF-u (20 mL) se doda rastvor MeMgBr u dietil etru (3 M, 3.34 mL, 10 mmol) na 0°C. Nastala mešavina se meša na 0°C 3 h. Zatim se ugasi sa vodom. Mešavina se razblaži sa etil acetatom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj se ponovo ispere sa slanim rastvorom (20 mL), osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentriše, na koji način se dobija naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste materije (0.8 g, 82%); MS (El): = 266.2 [M+Na]<+.>
c) (S)-3-amino-4-ciklopropil-2-metil-butan-2-ol
I (11 Uli IV
Rastvor (S)-ferc-butil 1-ciklopropil-3-hidroksi-3-metilbutan-2-ilkarbamata (0.8 g, 3 mmol) u etil acetatu se zasiti sa hidrohloridom (10 mL) i meša se 1 h na sobnoj temperaturi. Posle razblaživanja sa vodom (20 mL), slojevi se razdvoje i vodena faza se ispere sa etil acetatom (20 mL). Zatim joj se pH podesi sa 1N NaOH na pH = 8-9 i ekstrahuje se sa metilen hloridom (3 x 20 mL). Spojeni organski sloj se osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentriše se da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (0.3 g, 64%); MS (El): = 144.2 [M+Na]<+.>
d) ((S)-1-ciklopropilmetil-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i (S)-3-amino-4-ciklopropil-2-metilbutan-2-ola (60.21 mg, 0.42 mmol) kao polaznih materijala i, izoluje se (50 mg, 34.72%) u vidu bele čvrste materije, LC-MS (UV oblast pika, ESI) 96.42%, 410.8 (M+H).
{(S)-1-ciklopropilmetil-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-
pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 100 mg, 0.43 mmol) i (S)-3-amino-4-ciklopropil-2-metil-butan-2-ola (87.83 mg, 0.64 mmol) kao polaznih materijala i, izoluje se (20 mg, 13.03%) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje, LC-MS (UV oblast pika, ESf) 98.68%, 360.8 (M+H).
Primer 18
piperidin-1 -ilamid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 100 mg, 0.43 mmol) i 1-amino-piperidina (CAN 2213-43-6; 76.9 mg, 0.51 mmol) kao polaznih materijala i, izoluje se (17 mg, 12.57%) u vidu bele čvrste materije; (UV oblast pika, ESI) 100%, 316.6 (M+H).
Primer 19
(1-hidroksimetil-2,2-dimetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 100 mg, 0.43 mmol) i 2-amino-3,3-dimetil-1-butanola (CAN 3907-02-6, 74.8 mg, 0.64 mmol) kao polaznih materijala i, izoluje se (40 mg, 28.16%) u vidu lepljive čvrste materije svetio žute boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 89.43%, 334.2 (M+H).
Primer 20
[(S)-2-ciklopropil-1-(5-meti(-[1,2,4]oksadiazol-3-ii)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
a) (S)-fere-buti! 1-amino-3-ciklopropil-1-oksopropan-2-ilkarbamat
Mešavina (S)-2-(tere-butoksikarbonilamino)-3-ciklopropilpropanske kiseline (CAN
89483-06-7, 10 g, 44 mmol), di-tero-butil dikarbonata (CAN:24424-99-5, 14.28 g, 66 mmol) i piridina (2.4 mL) u acetonitrilu (200 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 20 min. U vidu kapi se dodaje amonijak (10 mL) tokom 20 min. Nastala reakciona smeša se meša 4 h. Tokom uklanjanja glavnine rastvarača pod sniženim pritiskom, proizvod se taloži i čvrsta materija se odfiltrira i ispere sa acetonitrilom (20 mL). Čvrsta materija se osuši pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (7.73 g, 78%) u vidu bele čvrste materije; MS (El): 251.2 [M+Na]*.
b) (S)-ferc-butil 1-cijano-2-ciklopropiletilkarbamat
U rastvor (S)-ferc-butil 1-amino-3-ciklopropil-1-oksopropan-2-ilkarbamata (3.7 g, 16 mmol) i trietilamina (6.55 g, 65 mmol) u metilen hloridu (50 mL) se, kap po kap, doda anhidrid trifluorosirćetne kiseline (6.81 g, 32 mmol) na 0°C. Dobijena mešavina se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i, meša se 4 h. Mešavina se ispira sa vodom (150 mL), limunskom kiselinom (150 mL, 5M) i slanim rastvorom (150 mL). Organska faza se osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentriše se kako se dobija proizvod (3.31 g, 97%) u vidu žute čvrste materije; MS (El): 233.1 [M+Na]<+.>c) (S, Z)-ferc-butil 1-amino-3-cikloprapil-1-(hidroksiimino)propan-2-ilkarbarnat
Rastvori se kalijum karbonat (2.18 g, 16 mmol) u vodi (8 mL) i, doda se hidroksilamin
hidrohlorid (1.1 g, 16 mmol). U to se doda rastvor (S)-ferc-butil 1 -cij a no-2 - c i klo pro p i leti l-karbamata (3.31 g, 16 mmol) u etanolu (24 mL) i dobijena reakciona mešavina se meša 72 h. Posle uparavanja rastvarača, ostatak se rastvori sa etil acetatom (20 mL) i zatim, filtrira. Filtrat se ukoncentriše dajući sirovi proizvod u vidu žute čvrste materije (3.61 g, 94%); MS (El): 244.2
[M+H]<+>
d) (S)-ferc-butil 2-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etilkarbamat
U rastvor sirćetne kiseline (0.224 g, 4 mmol) u DMF-u (5 mL) se dodaN, N'-
karbonildiimidazol (0.6 g, 4 mmol) i, mešavina se meša 0.5 h na sobnoj temperaturi. Doda se (S,Z)-ferc-butil 1-amino-3-ciklopropil-1-(hidroksiimino)propan-2-ilkarbamat (0.84 g, 3 mmol) i, mešavina se greje na 120°C i meša 4 h. Posle uparavanja rastvarača, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, 20 g, eluirajući sa 10% etil acetatom u petroleum etru) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.5 g; 54%) u vidu žute čvrste materije; MS (El): 290.1 [M+Na]\
e) (S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin
Rastvor (S)-ferc-butil 2-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etilkarbamata (0.5
g, 2 mmol) u zasićenoj hlorovodoničnoj kiselini (10 mL) se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Zatim se doda voda (20 mL). Vodena faza se ispere sa etil acetatom (2 x 20 mL) i, pomoću 2M
rastvora natrijum hidroksida se podesi pH na pH = 9-10. Onda se izvrši ekstrakcija sa etil acetatom (2 x 20 mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (20 mL), osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentriše kako se dobija sirovi proizvod u vidu bele čvrste materije (0.25 g, 80%); MS (El): 168.2 [M+H]<+>.
f) [(S)-2-ciklopropil-1-(5-metiK1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il )-pirazin-2-karboks ilne kisel ine
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i (S)-2-ciklopropil-1-(5-metiK1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamina (88.51 mg, 0.53 mmol) kao polaznih materijala i, izoluje se (12 mg, 7.8%) u vidu bele čvrste materije, LC-MS (UV oblast pika, ESI) 97.53%, 435.51 (M+H).
Primer 21
(1 -ciklopropil-2-hidroksietil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i B-amino-ciklopropanetanola (CAN 776315-67-4, 78.94 mg, 0.53 mmol) kao polaznih materijala i, izoluje se (20 mg, 14.91%) u vidu svetio smeđe čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 97.84%, 368.9 (M+H).
Primer 22
{(S)-karbamoil-fenil-metil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i (S)-2-amino-2-fenil-acetamida (CAN 6485-52-5, 52.6 mg, 0.53 mmol) kao polaznih materijala i, izoluje se (25 mg, 17.07%) u vidu svetio smeđe čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 98.31%, 418.0 (M+H).
Primer 23
metil estar (S)-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-amino]-3,3-
dimetil-buterne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g) i hidrohlorida 3-metil-L-valinskog metil estra (1:1) (CAN 63038-27-7) kao polaznih materijala i, izoluje se (98 mg, 91%) u vidu svetio žutog ulja; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 362.2081 (M+H).
Primer 24
((S)-2-ciklopropil-1-metilkarbamoiletil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
a) terc-butil estar ((S)-2-ciklopropil-1-metilkarbamoil-etil)-karbaminske kiseline
(S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-ciklopropiipropanska kiselina (2.0 g, 8.72 mmol) se stavi u DMF (30 mL) i nastaje suspenzija bele boje. Na sobnoj temperaturi, dodaju se TBTU (3.08 g, 9.6 mmol) i DIEA (5.64 g, 7.47 ml, 43.6 mmol) i zatim se doda metanamin hidrohlorid (648 mg, 9.6 mmol). Suspenzija se 16 sati meša na sobnoj temperaturi i, ukoncentriše se vakuumski da bi se dobilo 8.7 g ostatka svetio ružičaste boje, koji se suspenduje u etil acetatu (150 mL) i metanolu (5 mL). Dodaju se led-voda i 2N rastvor natrijum hidroksida (35 mL) i smeša se meša 1 minut. Faze se razdvajaju, vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom (70 mL) i, organske faze se spoje, osuše sa MgS04i ukoncentrišuin vacuo.Ostatak se prečisti hromatografijom (silika gel 0.063-0.200mm, 100g, etil acetat / n-heptan 3:1) kako se dobija željeni proizvod (1.2 g, 56%) u vidu bele čvrste materije; MS (ESI): 243.1707 (M+H).
b) (S)-2-amino-3-ciklopropil-N-metil-propionamid hidrohlorid (1:1)
Rastvori se terc-butil estar {(S)-2-ciklopropil-1-metilkarbamoil-etil)-karbaminske kiseline (1.15 g, 4.75 mmol) u etanolu (10 mL). Rastvor 4M-HCI u dioksanu (4.75 mL, 19.0 mmol) se doda na sobnoj temperaturi i smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarači se uklanjajuin vacuo,a ostatak se meša 1 sat sa dietil etrom (10 mL). Filtriranjem i sušenjem taloga se dolazi do željenog proizvoda (0.79 g, 93%) kao bele čvrste materije; MS (ESI): 143.1173 (M+H). c) ((S )-2-ci klopropi I-1-metilkarbamoil-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10 g) i (S)-2-amino-3-ciklopropil-N-metil-propionamid hidrohlorida (1:1) (Primer 24 b) kao polaznih materijala i, izoluje se (77 mg, 89%) u vidu ulja svetio žute boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 359.2081 (M+H).
Primer 25
((S)-2-ciklopropil-1-dimetilkarbamoiletil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
a) terc-butil estar ((S)-2-ciklopropil-1-dimetilkarbamoil-etil)-karbaminske kiseline
(S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-ctklopropilpropanska kiselina (2.0 g, 8.72 mmol)
se stavi u DMF (30 mL) i nastaje suspenzija bele boje. Na sobnoj temperaturi, dodaju se TBTU (3.08 g, 9.6 mmol) i DIEA (5.64 g, 7.47 ml, 43.6 mmol) i zatim, doda se dimetilamin hidrohlorid (782 mg, 9.6 mmol). Suspenzija se 16 sati meša na sobnoj temperaturi i, ukoncentriše se vakuumski da bi se dobilo 8.7 g ostatka svetio ružičaste boje, koji se suspenduje u etil acetatu (150 mL) i metanolu (5 mL). Dodaju se led-voda i 2N rastvor natrijum hidroksida (35 mL) i smeša se meša 1 minut. Faze se razdvajaju, vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom (70 mL) i, organske faze se spoje, osuše sa MgS04i ukoncentrišuin vacuo.Ostatak se prečisti hromatografijom (silika gel 0.063-0.200mm, 100g, etil acetat / n-heptan 3:1) da bi se dobio željeni proizvod (1.24 g, 56%) u vidu bele čvrste materije; GC-MS (El): 256 (M).
b) (S)-2-amino-3-ciklopropil-N,N-dimetil-propionamid hidrohlorid (1:1)
Rastvori se terc-butil estar ((S)-2-ciklopropil-1-dimetilkarbamoil-etil)-karbaminske
kiseline (1.20 g, 4.68 mmol) u etanolu (10 mL). Doda se rastvor 4M HCI u dioksanu (4.68 mL, 19.0 mmol) na sobnoj temperaturi i, mešavina se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarači se uklonein vacuo,a ostatak se meša u toku 1 sata sa dietil etrom (10 mL).
Filtriranjem i sušenjem taloga se dolazi do željenog proizvoda (0.82 g, 91%) kao bele čvrste materije; MS (ESI): 157.1337 (M+H).
c)((S)-2-ciklopropil-1-dimetilkarbamoiletil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 5-cik!opropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10 g) i (S)-2-amino-3-ciklopropil-N,N-dimetil-propionamid hidrohlorida (1:1) (Primer 25b) kao polaznih materijala i, izoluje se (80 mg, 86%) u vidu ulja svetio žute boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 373.2231 (M+H).
Primer 26
((S)-3-metii-1-metilkarbamoiibutil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g) i monohidrohlorida (2S)-2-amino-N,4-dimetil-pentanamida (CAN 99145-71-8) kao polaznih materijala i, izoluje se (67 mg, 87%) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 361.2232 (M+H).
Primer 27
((S)-1-dimetilkarbamoil-3-metilbutil)-amid 5-ciklopropi!-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 5-ci klopropi 1-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g) i hidrohlorida (2S)-2-amino-W,W,4-trimetil-pentanamida (1:1) (CAN 207595-81-1) kao polaznih materijala i, izoluje se (68 mg, 85%) u vidu čvrste materije žute boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 375.2387 (M+H).
Primer 28
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropiimetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10 g) i (S)-a-amino-ciklopropan-propanamida (CAN 156077-93-9) kao polaznih materijala i, izoluje se (22 mg, 30%) u vidu ulja svetio žute boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 345.1929 (M+H).
Primer 29
((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amid 5-ciklopropii-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g) i (2S)-2-amino-4-metil-pentanamid hidrohlorida (1:1) (CAN 10466-61-2) kao polaznih materijala i, izoluje se (46 mg, 62%) u vidu gume svetio žute boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 347.2081 (M+H).
Primer 30
metil estar 2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterne
kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 5-ci klopropi I-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10 g) i hidrohlorida metil estra 2-amino-2-etil-butanske kiseline (1:1) (CAN 92398-54-4) kao polaznih materijala i, izoluje se (86 mg, 93%) u vidu žutog ulja; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 362.2071 (M+H).
Primer 31
((S)-2-ciklopropil-1-metilkarbamoil-etil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d) i hidrohlorida (S)-2-amino-3-ciklopropil-N-metil-propionamida (1:1) (Primer 24b) kao polaznih materijala i, izoluje se (64 mg, 89%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 410.2001
(M+H).
Primer 32
((S)-2-ciklopropil-1-dimetilkarbamoil-etil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d) i hidrohlorida (S)-2-amino-3-ciklopropil-A/,W-dimetil-propionamida (1:1) (Primer 25b) kao polaznih materijala i, izoluje se (63 mg, 85%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 424.2155 (M+H).
Primer 33
((S)-3-metil-1-metilkarbamoil-butil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d) i (2S)-2-amino-N,4-dimetil-pentanamid monohidrohlorida (CAN 99145-71-8) kao polaznih materijala i, izoluje se (59 mg, 82%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 412.2155 (M+H).
Primer 34
((S)-1-dimetilkarbamoil-3-metii-butil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-
il)-ptrazin'2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d) i (2S)-2-amino-N,W,4-trimetil-pentanamid hidrohlorida (1:1) (CAN 207595-81-1) kao polaznih materijala i, izoluje se (63 mg, 85%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 426.2311 (M+H).
Primer 35
metil estar (S)-3-ciklopropil-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-amino]-propanske kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 5-ciklopropil-6-cikiopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g) i hidrohlorida metil estra (aS)-a-amino-ciklopropanpropanske kiseline (1:1) (CAN 206438-31-5) kao polaznih materijala i, izoluje se (80 mg, 75%) u vidu žutog ulja; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 360.1920 (M+H).
Primer 36
metil estar (S)-3-ciklopropil-2-{t6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetid)n-1 -il)-pirazin-2-
karbonil]-amino}-propanske kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8 d) i hidrohlorida metil estra (aS)-a-amino-ciklopropanpropanske kiseline (1:1) (CAN 206438-31-5) kao polaznih materijala i, izoluje se (83 mg, 82%) u vidu žutog ulja; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 411.1836 (M+H).
Primer 37
{(S)-1-karbamoil-2-fenil-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-ptrazin-2-karboksiine
kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 100 mg, 0.43 mmol) i (S)-2-amino-3-fenil-propionamid hidrohlorida (1:1) (CAN 5241-58-7, 118.84 mg, 0.64 mmol) kao polaznih materijala i, izoluje se (60 mg, 37.03%) u vidu bezbojne lepljive čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 381.4 (M+H).
Primer 38
((S)-1-karbamoil-2-feniletil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-dilfuoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i (S)-2-amino-3-fenil-propionamid hidrohlorida (1:1) (CAN 5241-58-7, 87.84 mg, 0.53 mmol) kao polaznih materijala i, izoluje se (75 mg, 49.6%) u vidu bezbojne lepljive čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 432.2 (M+H).
Primer 39
((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-eti()-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksitnekiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d) i (S)-a-amino-ciklopropanpropanamida (CAN 156077-93-9) kao polaznih materijala i, izoluje se (40 mg, 57%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 396.1845 (M+H).
Primer 40
[(SR)-ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid 5-ciklopropil-6-
ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
a) [(ciklopropil-(5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il)-metil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g) i a-ciklopropil-5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-metanamina (CAN 1291557-80-6) kao polaznih materijala i, izoluje se (95 mg, 86%) u vidu svetio žute čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 370.1876 (M+H).
b) [(SRHciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Enantiomeri [(cikiopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 40a) su razdvojeni hiralnom HPLC (ChiralPak AD, 10% 2-propanol / n-heptan). Izoluje se (+) enantiomer u vidu bezbojnog viskoznog ulja; LC-MS (UV oblast pika/ESI) 100%, 370.1874 (M+H); (+) enantiomer,
?(MffW)=3t.O°.
Primer 41
[(RS)-ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid 5-ciklopropil-6-
ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Enantiomeri [(ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 40 a) su razdvojeni hiralnom HPLC (ChiralPak AD, 10% 2-propanol/n-heptan). Izoluje se (-) enantiomer u vidu bezbojnog viskoznog ulja; LC-MS (UV oblast pika/ESI) 100%, 370.1874 (M+H); (-) enantiomer,
af{ Me() H) = -26.0°.
Primer 42
[(SR)-ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
a) [(cikIopropil-(5-metil-[1,2,4Joksadiazol-3-il)-metil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d) i a-ciklopropil-5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-metanamina (CAN 1291557-80-6) kao polaznih materijala i, izoluje se (86 mg, 83%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 421.1792 (M+H).
b) [(SR)-ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Enantiomeri [(ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 42a) su razdvojeni hiralnom HPLC (ChiralPak AD, 20% etanol/ n-heptan). Izoluje se (+) enantiomer u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika/ESI) 100%, 421.1794 (M+H);
a*'{ MeOH) =+ 55 A".
Primer 43
[(RS)-ci klopropi l-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -i/)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Enantiomeri [(ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 42a) su razdvojeni hiralnom HPLC (ChiralPak AD, 20% etanol / n-heptan). Izoluje se (-) enantiomer u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika/ESI) 100%, 421.1794 (M+H);
a%{ MeOH) =- 52. 2°.
Primer 44
(S)-2-[(5-ciklopropii-6-ciklopropilmetokst-pirazin-2-karbonil)'amino]-3,3-dimetil-buterna
kiselina
U rastvor metil estra (S)-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-amino]-3,3-dimetil-buterne kiseline (58 mg, 160 |imol) u THF-u (3 mL) se doda litijum hidroksid (30 mg, 715umol) u vodi (1 mL) i smeša se meša na temperaturi refluksa u toku 3 sata. Posle hlađenja, smeša se izruči u vodu (10 mL), zakiseli sa 1N HCI (1 mL) i ekstrahuje sa TBME. Organske faze se spoje, osuše sa Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuokako se dobija nslovljeno jedinjenje (61 mg, kvant.) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika/ESI) 100%, 348.1920 (M+H).
Primer 45
[1 -metil-1 -(5-metil-[1,2,4joksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-
pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10 g) i a,a,5-trimetil-1,2,4-oksadiazol-3-metanamin hidrohlorida (CAN 1240526-27-5) kao polaznih materijala i, izoluje se (64 mg, 84%) u vidu čvrste materije svetio žute boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 358.1869 (M+H).
Primer 46
((S)-1-pirid in-2-il-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pira2in-2-karboksilne
kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10 g, 100 mg, 0.43 mmol) i (aS)-a-metil-2-piridinmetanamin hidrohlorida (1:1) (100.0 mg, 0.64 mmol) kao polaznih materijala i, izoluje se (15 mg, 13.03%) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje, LC-MS (UV oblast pika, ESI) 97.58%, 339.0 (M+H).
Primer 47
((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-
il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
a) (1 R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil estar (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-karbaminske kiseline
a-(trifluorometil)-2-piridinmetanamin (CAN 503173-14-6, 2.0 g, 11.4 mmol) i DIEA (2.94 g, 3.97 ml, 22.7 mmol) se spoje sa THF-om (20 mL) uz ledeno hlađenje kako se dobija rastvor svetio žute boje. Dodaje se, kap po kap, (-)-mentil hloroformijat (2.73 g, 12.5 mmol) u THF-u (20 mL) u toku 30 minuta na 0°C. Reakciona smeša se meša 4 h na 0°C. Posle toga, smeša se izruči u etil acetat (50 mL) i ispere se sa vodom (2 x 25 mL). Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa etil acetatom (50 mL). Organske faze se spoje, osuše sa Na2S04i ukoncentrišuin vacuo.Ostatak se prečišćava preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (4.1 g, kvant.) kao bela čvrsta materija, koja se koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja; MS: (El) 359.2 (M+H). b) (1R,2S,SR)-2-izopropil-5-metil-cikloheksil estar ((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-eti1)-karbaminske kiseline
Naslovljeno jedinjenje (1.42 g) se izoluje hiralnom HPLC (ChiralPak AD, etanol / n-heptan). Izoluje se (-)-enantiomer; MS: (El) 359.2 (M+H).
c) (R)-2,2,2-trifluoro-1 -piridin-2-il-etilamin
(1R,2S,SR)-2-izoprapil-5-metilcikloheksil estar ((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-karbaminske kiseline (1200 mg, 3.35 mmol) se rastvori u dihlorometanu (20 mL) i ohladi se na 0°C. U ovaj rastvor se na 0°C doda TFA (4.44 g, 3 ml, 38.9 mmol) i, zatim triflatna kiselina (1.69 g, 1000 nl, 11.3 mmol). Reakciona smeša žute boje se meša na 0°C 8 sati i na sobnoj temperaturi 18 sati pre nego Što se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se izruči u etil acetat (100 mL) i ekstrahuje sa 1M NaOH (1 x 20 mL). Vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom (100 mL), organske faze se spoje, osuše sa Na2S04i ukoncentrišu vakuumski. Ostatak, žuto ulje, se prečisti flash hromatografijom (silika gel, 20g, 0% do 100% etil acetat u n-heptanu) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.38 g, 65%) u vidu bezbojnog ulja; LC-MS (ESI) 177.0635 (M+H);
(-) enantiomer.
d) ((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-iletil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d) i (R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etilamina (Primer 47 c) kao polaznih materijala i izoluje se (78 mg, 86%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 444.1447 (M+H).
Primer 48
{(S)-2,2,2-trifluoro-1 -pirid in-2-il-etil)-amid 6-ciklo<p>ro<p>ilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -
il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
a) (1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikioheksil estar ((S)-2,2,2-trifluoro-1 -piridin-2-il-etiI)-karbaminske kiseline
Naslovljeno jedinjenje (1.50 g) je izolovano hiralnom HPLC pomoću hiralne HPLC (ChiralPak AD, etanol / n-heptan). Izoluje se (+)-enantiomer; MS: (El) 359.2 (M+H).
b) (S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etilamin
Rastvori se (1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil estar ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-karbaminske kiseline (1200 mg, 3.35 mmol) u dihlorometanu (20 mL) i ohladi na 0°C. U ovaj rastvor se na 0°C doda TFA (4.44 g, 3 ml, 38.9 mmol) i zatim, triflatna kiselina (1.69 g, 1000fJ, 11.3 mmol). Reakciona mešavina žute boje se meša na 0°C u toku 8 sati i na sobnoj temperaturi u toku 23 sata pre nego što se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se izruči u etil acetat (100 mL) i ekstrahuje sa 1M NaOH (1 x 20 mL). Vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom (100 mL), organske faze se spoje, osuše sa Na2S04i ukoncentrišuin vacuo.Ostatak, ulje žute boje, se prečišćava flash hromatografijom (silika gel, 20g, 0% do 100% etil acetat u n-heptanu) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (0.37 g, 63%) u vidu bezbojnog ulja; MS (El) 177.1 (M+H);
a* ( MeOH) =+\ 0. 5°.
c) ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-iletil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d) i (R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etilamina (Primer 48b) kao polaznih materijala i izoluje se (66 mg, 85%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 444.1448 (M+H).
Primer 49
((S)-2,2,2-trifluoro-1 -piridin-2-il-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksiIne kiseline (Primer 10 g) i (S)-2,2,2-trifluoro-1 -piridin-2-il-etilamina (Primer 48b) kao polaznih materijala i izoluje se (71 mg, 85%) u vidu gume svetio žute boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 393.1524 (M+H).
Primer 50
(1-etil-1-metilkarbamoilpropil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i 2-amino-2-etil-N-metil-butiramid hidrohlorida (1:1) (61.6 mg, 0.53 mmol) kao polaznih materijala i izoluje se (30 mg, 19.33%) u vidu bezbojne lepljive čvrste materije, LC-MS (UV oblast pika, ESI) 96.50%, 412.4 (M+H).
Primer 51
((R)-1 -hidroksi meti 1-1,2-dimetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10 g; 100 mg, 0.42 mmol) i (2R)-2-amino-2,3-dimetil-1-butanola (CAN 155158-75-1, 107.06 mg, 0.64 mmol) kao polaznih materijala i izoluje se (20 mg, 14.04%) u vidu lepljive čvrste materije zatvoreno-bele boje, LCMS (UV oblast pika, ESI) 100%, 334.4 (M+H).
Primer 52
((S)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g; 100 mg, 0.42 mmol) i (2S)-2-amino-2,3-dimetil-1-butanola (CAN 956102-64-0, 107.06 mg, 0.64 mmol) kao polaznih materijala i izoluje se (25 mg, 16.04%) u vidu lepljive čvrste materije zatvoreno-bele boje, LCMS (UV oblast pika, ESI) 90.02%, 334.4 (M+H).
Primer 53
(1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, upotrebom 5-ci klopropi I-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g; 100 mg, 0.42 mmol) i 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (78.2 mg, 0.64 mmol) kao polaznih materijala i izoluje se (12 mg, 9.44%) u vidu bezbojne lepljive čvrste materije, LC-MS (UV oblast pika, ESI) 97.47%, 361.4 (M+H).
Primer 54
[1-metil-1-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, upotrebom 5-ci klopropi I-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g; 100 mg, 0.42 mmol) i a,a,4-trimetil-2-tiazolemetanamina (CAN 859466-62-9, 78.2 mg, 0.64 mmol) kao polaznih materijala i izoluje se (12 mg, 9.22%) u vidu bezbojne lepljive čvrste materije, LC-MS (UV oblast pika, ESI) 99.24%, 373.4 (M+H).
Primer 55
[1-metil-1-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-i!)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i a,a,4-trimetil-2-tiazolemetanamin (87.28 mg, 0.53 mmol) kao polaznih materijala i izoluje se (20 mg, 13.47%) u vidu bezbojne lepljive čvrste materije, LC-MS (UV oblast pika, ESI) 97.93%, 424.0 (M+H).
Primer 56
[(R)-1 -(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksiine kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i (aR)-a,5-dimetil-1,2,4-oksadiazol-3-metanamina (CAN 1150339-59-5, 66.7 mg, 0.52 mmol) kao polaznih materijala i izoluje se (55 mg, 39.78%) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje, LC-MS (UV oblast pika, ESI) 95.17%, 395.4 (M+H).
Primer 57
[1 -(5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1 -metiletil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-
piražin-2-karboksilne kiseline
a) terc-butil estar [1-(5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1-metil-etil]-karbaminske kiseline
Rastvori se terc-butil estar (Z)-[1-(N-hidroksikarbamimidoil)-1-metil-etil]-karbaminske kiseline (CAN 1251430-04-2, 5.9 g, 27.2 mmol) u DMF-u (11.8 mL). U ovaj rastvor se na sobnoj temperaturi doda piperidin-1-karbonitril (3.29 g, 3.46 ml) i, reakciona smeša se meša 2.5 sata na 130°C. Posle hlađenja, mešavina se izruči u led-vodu (400 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3x200 mL). Organske faze se isperu sa ledenom vodom, spoje, osuše sa Na2S04i ukoncentrišuin vacuo.Ostatak se prečisti hromatografijom (silika gel, 200 g, 1:1 etil acetat / n-heptan) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (5.0 g, 76%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 83%,243.1453 (M+H). b) 3-{1-amino-1-metil-etil)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamin hidrohlorid (1:1)
Rastvori se terc-butil estar [1-(5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1-metil-etil]-karbaminske kiseline (1.6 g, 6.6 mmol) u etanolu (30 mL). Dodaje se 4M HCl u dioksanu (6.6 mL, 26.4 mmol) i reakciona smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Smeša se podvrgava vakuumu i suši da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.2 g, kvant.) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje; MS (ESI) 143.0927(M+H).
c) [1-(5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1-metiletil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g) i 3-(1-amino-1-metil-etil)-[1,2,4] oksadiazol-5-ilamin hidrohlorida (1:1) (Primer 57b) kao polaznih materijala i izoluje se (57 mg, 75%) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 359.1825
(M+H).
Primer 58
[1 -(5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1 -metil-etil]-amid 6-cikloporpilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksiIne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d) i 3-(1-amino-1-metil-etii)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamin hidrohlorida (1:1) (Primer 57b) kao polaznih materijala i izoluje se (40 mg, 56%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 410.1744 (M+H).
Primer 59
((S)-1 -karbamoil-1 -feniletil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i (S)-a-amino-a-metil-benzenacetamida (CAN 30358-55-5, 88.42 mg, 0.52 mmol) kao polaznih materijala i izoluje se (85 mg, 56%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 94.87%, 432.4 (M+H).
Primer 60
[2-ciklopropiM -metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-tklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
a) 2-amino-3-ciklopropil-2-metil-propionitril
U rastvor 1-ciklopropit-propan-2-ona (CAN 4160-75-2; 1.0 g, 10.2 mmol) i vodenog amonijaka (25% u vodi, 10 mL) u etanolu (10 mL) doda se amonijum hlorid (1.63 g, 30.6 mmof). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine 1 sat. U ovo se, deo po deo, doda kalijum cijanid (1 g, 15.30 mmol) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine 12 h. Doda se led-voda (50 mL) i izvrši ekstrakcija sa etil acetatom (3x50 mL). Organske faze se isperu sa led-vodom, spoje, osuše sa Na2S04i ukoncentrišu vakuumski kako se dobija naslovljeno jedinjenje (0.8 g, 62.99%) u vidu žutog ulja; NMR (400 MHz, DMSO) 5 = 2.52 (bds, 2H); 1.6-1.5 (m, 1H); 1.49-1.4 (m, 1H); 1.39 (S, 3H); 0.85-0.75 (m, 1H); 0.49-0.44 (m, 2H); 0.16-0.14 (m, 2H). b) terc-butil estar (l-cijano-2-ciklopropil-1-metil-etil)-karbaminske kiseline U rastvor 2-amino-3-ciklopropil-2-metil-propionitrila (1.0 g, 6.4 mmol) i trietil amina (3.36 mL, 19.8 mmol) u dihlorometanu (20 mL) doda se di-terc-butil dikarbonat (CAN 24424-99-5, 2.38 mL, 9.47 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine 12 sati. Organska faza se ispere sa led-vodom, slanim rastvorom, osuši sa Na2S04 i ukoncentriše se vakuumski. Ostatak se prečišćava hromatografijom (silika gel, 50 g, 1:9 etil acetat / n-heksan) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (1.2 g, 66%) u vidu tečnosti svetio žute boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 83%, 225.14 (M+H). c) terc-butil estar [2-ciklopropil-1-(/V-hidroksikarbamimidoil)-1-metil-etil]-karbaminske kiseline Natrijum bikarbonat (247.52 mg, 2.94 mmol) se rastvori u vodi (2 mL) i, doda se hidroksilamin hidrohlorid (204.747 mg, 2.94 mmol). U to se dodaje terc-butil estar (1-cijano-2-ciklopropil-1-metil-etiI)-karbaminske kiseline (600 mg, 2.69 mmol) u etanolu (10 mL) i nastala reakciona mešavina se greje na 80°C 12 sati. Posle uparavanja rastvarača, ostatak se rastvori u etil acetatu (20 mL) i zatim se filtrira. Filtrat se ukoncentriše vakuumski. Ostatak se prečišćava hromatografijom (silika gel, 25 g, 3:7 etil acetat / n-heksan) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (450 mg, 66%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 258.4 (M+H). d) terc-butil estar 2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-karbaminske kiseline
Rastvor terc-butil estra [2-ciklopropil-1-(/w-hidroksikarbamimidoil)-1-metil-etil]-karbaminske kiseline (300 mg, 1.16 mmol) u sirćetnom anhidridu (10 mL) je grejan na 120°C i mešan tokom 4 sata. Posle uparavanja rastvarača, ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (silika gel, 20 g, eluiranje sa 20% etil acetatom u petroleum etru) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (0.2 g; 61%) u vidu bezbojne lepljive tečnosti; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 90%, 282.2 (M+H).
e) 2-ciklopropil-1 -metil-1 -(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin
U rastvor terc-butil estra 2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-karbaminske kiseline (0.2 g, 0.7 mmol) u metanolu (5 mL) se doda hlorovodonična kiselina (4N u dioksinu, 0.87 mL, 3.5 mmol) i reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 4 sata. Zatim se dodaje voda (20 mL). Vodena faza se ispere sa etil acetatom (2 x 20 mL) i podesi se pH pomoću 2M rastvora natrijum hidroksida na pH = 9-10. Ekstrahuje se sa etil acetatom (2 x 20 mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (20 mL), osuši preko anhidrovanog Na2S04i ukoncentriše se kako se dobija sirovi proizvod u vidu bele čvrste materije (0.1 g, 78%); LC-MS (UV oblast pika, ESI) 80%, 182.0 (M+H).
f) [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i 2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamina (86.42 mg, 0.52 mmol) kao polaznih materijala i izoluje se (60 mg, 38.2%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 98.77%, 449.4 (M+H).
Primer 61
[1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i 1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamina (88.42 mg, 0.52 mmol) kao polaznih materijala i izoluje se (50 mg, 32.8%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 97.16%, 435.2 (M+H).
Primer 62
[1 -ciklopropii-1 -(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropi(-6-
ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiraztn-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 100 mg, 0.42 mmol) i a-ciklopropil-a,5-dimetil-1,2,4-oksadiazol-3-metanamina (CAN 1155536-64-3, 106.88 mg, 0.64 mmol) kao polaznih materijala i izoluje se (12 mg, 7.3%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 83.46%, 384.0 (M+H).
Primer 63
[(S)-karbamoil-(4-f1uoro-fenil)-metil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 100 mg, 0.42 mmol) i (S)-2-amino-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida (119.2 mg, 0.64 mmol) kao polaznih materijala i izoluje se (10 mg, 6.3%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 95.12%, 384.8 (M+H).
Primer 64
[{S)-karbamoil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-
il)-pirazin-2-karboksiIne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i (S)-2-amino-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida (88.4 mg, 0.52 mmol) kao polaznih materijala i izoluje se (20 mg, 13.15%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 99.73%, 436.0 (M+H)<*>.
Primer 65
[(S)-2-ciklopropil-1 -(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-
cikIopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Suspenduje se 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilna kiselina (Primer 10g, 100mg, 0.43 mmol) u DME (3 mL). Dodaju se dietoksi-fosforilformonitril (226.Omg, 0.80 mmol), DIEA (0.63 mL, 4.2 mmol) i (S)-2-ciklopropiM-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-ii)-etilamin (Primer 20e, 82.2 mg, 0.64 mmol) i reakciona smeša se greje na 100°C 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i vodom; organska faza se suši preko Na2S04, filtrira i ukoncentriše vakuumski. Sirovi materijal se prečišćava reverzno faznom preparattvnom HPLC (Xterra-RP18, 10^, 19x250 mm/acetonitril/10mM amonijum acetat u vodi) kako se dobija željeni proizvod (20 mg, 11.72%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 96.20%, 384.2 (M+H).
Primer 66
metil estar (S)-2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3t3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karbonil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksiine kiseline (Primer 8d, 300 mg, 1.05 mmol) i L-leucin metil estar hidrohlorida (1:1) (CAN 7517-19-3, 210 mg, 1.16 mmol) kao polaznih materijala i izoluje se (390 mg, 90%) u vidu čvrste materije svetio žute boje; LCMS (UV oblast pika, ESI) 100%, 413.1997 (M+H)<+>.
Primer 67
[(S)-3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetilkarbamoil)-butif]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
a) (S)-2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-amino}-4-metil-pentanska kiselina U rastvor metil estra (S)-2-{f6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline (355 mg, 0.86 mmol) u THF-u (18 mL) i H20 (6 mL) se doda litium hidroksid monohidrat (163 mg, 3.87 mmol) i smeša se meša na temperaturi refluksa 2 sata. Smeša se razblaži sa H20 (10 mL), zakiseli sa hlorovodoničnom kiselinom (1N, 5 mL) i ekstrahuje se sa etil acetatom (2 x 25 mL). Organske faze se spoje, osuše sa Na2S04 i ukoncentrišu vakuumski kako se dobija naslovljeno jedinjenje (334 mg, 97%) u vidu bele Čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 399.1842 (M+H)\ b) [(S)-3-metil-1-(2,2,2-trifluoro-etilkarbamoil)-butil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Suspenduje se (S)-2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-i[)-pirazin-2-karbonil]-amino}-4-metil-pentanska kiselina (40 mg, 100 jimol) u DMF-u (2 mL). Dodaju se TBTU (35.5 mg, 110jimol), DIEA (85.9 pJ, 0.5 mmol) i 2,2,2-trifluoro-etanamin hidrohlorid (1:1)
(CAN 373-88-6, 15mg, 135 prnol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša se ukoncentriše vakuumski; doda se etil acetat (3 mL) i 2N rastvor NaOH (2 mL) pre eluiranja sa etil acetatom preko ChemElut (10g). Filtrat se vakuumski ukoncentriše i prečišćava flash hromatografijom (silika gel, 10g, 0% do 100% etil acetat u n-heptanu) kako se dobija željeni proizvod (36 mg, 75%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 480.2035 (M+H).
Primer 68
[(S)-karbamoil-(4-hloro-fenil)-metil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-
il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, upotrebom 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i (S)-2-amino-2-(4-hloro-fenil)-acetamida (67.3 mg, 0.52 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (20 mg, 12.6%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 452.2 (M+H)<+>.
Primer 69
(4-hidroksi-1,1-dimetii-butil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne
kiseline
Suspenduje se 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilna kiselina (Primer 10g, 100mg, 0.43 mmol) u DMF-u (3 mL). Dodaju se Mukaivama reagens (CAN 878-23-9, 233.8 mg, 0.85 mmol), DIEA (0.31 mL, 2.24 mmol) i 4-amino-4-metil-pentan-1-ol (CAN 85054-53-1, 101.33 mg, 0.64 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 12 sati. Mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom i vodom; organska faza se osuši preko Na2S04, filtrira i ukoncentriše vakuumski. Sirovi materijal se prečišćava reverzno faznom preparativnom HPLC (Xterra-RP18, 10ji, 19x250 mm/acetonitril/1 OmM amonijum acetat u vodi) kako se dobija željeni proizvod (100 mg, 70.26%) u vidu bezbojne lepljive tečnosti; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 96.12%, 334.0 (M+H).
Primer 70
5-ciklopropil-6-cikiopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline (1,1 -dimetil-3-piridin-4-il-
propil)-amid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, upotrebom 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer tOg, 50 mg, 0.21 mmol) i 1,1-dimetil-3-piridin-4-il-propilamina (55 mg, 0.32 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (60.0 mg, 74%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 94.93%, 380.0 (M+H)<+>.
Primer 71
[1,1 -dimetil-2-(5-metil'2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-
pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 50 mg, 0.21 mmol) i 1,1-dimetil-2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamina (57.2 mg, 0.32 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (75 mg, 73.6%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 92.82%, 446.8 (M+H)<+>.
Primer 72
(1,1-dimetil-3-piridin-4-il-butil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g 10 mg, 0.043 mmol) i 1,1-dimetil-3-piridin-4-il-butilamina (12 mg, 0.064 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (10 mg, 59.38%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 99.2%, 395.2 (M+H)<+>.
Primer 73
metil estar 1-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karbonil]-amino}-cikiobutankarboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i hidrohlorida metil estra 1-amino-ciklobutankarboksilne kiseline (1:1) (CAN 92398-47-5, 64 mg, 0.39 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (111 mg, 80%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 397.1683 (M+H)<*>.
Primer 74
[1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 100 mg, 0.42 mmol) i 1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etilamina (100 mg, 0.64 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (29 mg, 18.3%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 94.85%, 372.8 (M+H)<+>.
Primer 75
[1 -metil-1 -(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi»5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 15, korišćenjem 6-cikiopropil-metoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i 1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etilamina (82.3 mg, 0.526 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (26 mg, 17.5%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 86.27%, 423.8 (M+Hf.
Primer 76
((S)-1-karbamoilmetil-2-metil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 50 mg, 0.21 mmol) i (3S)-3-amino-4-metil-pentanamid monohidrohlorida (CAN 173336-51-1, 39 mg, 0.24 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (55 mg, 74%) u vidu čvrste materije svetio žute boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 98%, 347.2082 (M+H)<+>.
Primer 77
((S)-1-karbamoilmetil-2-metil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-
il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d , 50 mg, 0.21 mmol) i (3S)-3-amino-4-metil-pentanamid monohidrohlorida (CAN 173336-51-1, 39 mg, 0.24 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (52 mg, 74%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 398.1998 (M+H)<+>.
Primer 78
[2-ciklopropil-1 -metil-1 -(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-eti(]-amid (+)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je izolovano hiralnom hromatografijom [2-ci klopropi 1-1-metil-1 -
(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 60f) na ChiralPak AD, upotrebom heptan/ 5%2-propanol kao eluenta. Izoluje se (+)-enantiomer. LC-MS (UV oblast pika/ESI) 94%, 449.2112 (M+H)<+>,
ff^(MeOH) = +36.8°.
Primer 79
[2-ciklopropil-1 -metil-1 -(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (-)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je izolovano hiralnom hromatografijom [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 60f) na ChiralPak AD upotrebom heptan/ 5%2-propanol kao eluenta. Izoluje se (-)-enantiomer. LC-MS (UV oblast pika/ESI) 96%, 449.2113 (M+H)<+>,
a»{ MeOH) = - 21. T.
Primer 80
metil estar 2-ciklopropil-2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-
karbonil]-amino}-propanske kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 200 mg, 0.70 mmol) i a-amino-a-metil-ciklopropansirćetne kiseline metil estar hidrohlorid (1:1) (CAN 1333675-34-5, 139 mg, 0.77 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (256 mg, 89%) u vidu ulja svetio žute boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 411.1838 (M+Hf.
Primer 81
((1/?,2S)-re/-2-karbamoil-cikloheksil)-amid (+)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
a) (1R,2S)-re/-2-karbamoil-cikloheksil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i (1R,2S)-re/-2-amino-cikloheksankarboksamida (CAN 24717-01-9, 55 mg, 0.39 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (122 mg, 85%) u vidu bele čvrste materije; LCMS (UV oblast pika, ESI) 100%, 410.1998 (M+H)<+>.
b) (1R,2S)-re/-2-karbamoil-cikloheksil)-amid (+)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je izolovano hiralnom hromatografijom(1/?,2S)-re/-2-karbamoil-cikioheksil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 81a) na ChiralPak AD, upotrebom heptan / 20% etanol kao eluenta. Izoluje se (+)-enantiomer. LC-MS (UV oblast pika/ESI) 100%, 410.1996 (M+Hf,
a*'( MeOH) =+ 73. 5°.
a) ((1 S,2R)-re/-2-karbamoil-cikloheksil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 100 mg, 0.43 mmol) i (1R,2S)-re7-2-amino-cikloheksankarboksamida (CAN 24717-01-9, 67 mg, 0.47 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (155 mg, kvant.) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 97%, 359.2078 (M+H)<+>.
b) c/s-2-karbamoil-cikloheksil)-amid (-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je izolovano hiralnom hromatografijom ((1S,2R)-re/-2-karbamoil-cikloheksil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 82a) na ChiralPak AD, korišćenjem heptan / 20% etanol kao eluenta. Izoluje se (-)-enantiomer. LC-MS (UV oblast pika/ESI) 100%, 359.2077 (M+H)<*>,
Ct${ MeOH) = - 60. 6Q.
Primer 83
c/s-2-karbamoil-cikloheksil)-amid (+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksiine kiseline
Naslovljeno jedinjenje je izolovano hiralnom hromatografijom ((1S,2/?)-re/-2-karbamoil-cikloheksil)-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 82a) na ChiralPak AD, upotrebom heptan / 20% etanol kao eluenta. Izoluje se (+)-enantiomer. LC-MS (UV oblast pika/ESI) 100%, 359.2084 (M+H)<+>,
al>( MeOH) = + 51. V.
Primer 84
(3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
a) 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamid
U rastvor etil estra 3-amino-3-oksetansirćetne kiseline (400 mg, 2.51 mmol) u
toluenu (8.0 mL) doda se amonijum hidroksid u vodi (25%, 8.0 mL, 51.4 mmol). Mešavina se meša u zatvorenoj epruveti na sobnoj temperaturi 6 dana. Rastvarači se uklanjaju vakuumski i, zaostala voda se uklanja azeotropnom destilacijom sa toluenom. Ostatak se suši u visokom vakuumu na 40°C kako se dobija željeni proizvod (290 mg, 89%) u vidu bele čvrste materije; GC-MS (ESI), 131.0817 (M+H).
b) (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 50 mg, 0.21 mmol) i 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamida (31 mg, 0.24 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (30 mg, 41%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 347.1710 (M+H)<*>.
Primer 85
(3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 50 mg, 0.18 mmol) i 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamida (Primer 85a, 25 mg, 0.19 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (37 mg, 53%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 398.1641 (M+H)<+>.
Primer 86
[1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4loksadiazol-3-il)-etil]-amid (+)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je izolovano hiralnom hromatografijom [1 -ciklopropil-1 -(5-metif-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 61) na ChiralPak AD, upotrebom heptan / 15% 2-propanol kao eluenta. Izoluje se (+)-enantiomer. LC-MS (UV oblast pika/ESI) 100%, 435.1945 (M+H)<+>,
a*( MeOH) = + iaAe.
Primer 87
[1-ciklopropil-1-{5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (-)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je izolovano hiralnom hromatografijom [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 61) na ChiralPak AD, upotrebom heptan / 15% 2-propanol kao eluenta. Izoluje se (-)-enantiomer. LC-MS (UV oblast pika/ESI) 100%, 435.1945 (M+Hf,
flr/;'(Wef>//) = -68.8°.
Primer 88
(1-karbamoil-2-metil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i 2-amino-3-metil-butiramida (CAN 13474-14-1, 61.2 mg, 0.52 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (40 mg, 49.73%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 97.95%, 384.0 (M+Hf.
Primer 89
(l-karbamoil-cikloheksil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i hidrohlorida amida 1 -amino-cikloheksankarboksilne kiseline (CAN 17704-77-7, 74.73 mg, 0.52 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (100 mg, 69.9%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 95.07%, 410.0 (M+Hf.
Primer 90
(l-hidroksimetil-cikloheksil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i hidrohlorida amida 1-amino-cikloheksankarboksilne kiseline (CAN 17704-77-7, 74.73 mg, 0.52 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (100 mg, 69.9%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 95.07%, 410.0 (M+H)<+>.
Primer 91
(1-dimetilkarbamoil-2-metil-propil)-amid 6-ciklo<p>ro<p>ilmetoksN5-(3,3-difluoro-azettdin-1-il)-pirazin-2-karboksi(ne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i hidrohlorida 2-amino-3,N,N-trimetil-butiramida (CAN 1257848-66-0, 75.7 mg, 0.52 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (50.6 mg, 34.63%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 98.97%, 412.0 (M+H)<*>.
Primer 92
(1-dimetilkarbamoil-2-metil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 80 mg, 0.34 mmol) i 2-amino-3,N,N-trimetil-butiramid hidrohlorida (CAN 1257848-66-0, 40.1 mg, 0.27 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (35 mg, 28.4%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 93.77%, 361.0 (M+H)<+>.
Primer 93
(5-hloro-tiofen-2-il)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-
karboksilne kiseline
r
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i 5-hloro-tiofen-2-ilamina (CAN 63806-78-0, 18.6 mg, 0.14 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (12 mg, 17.06%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 95.2%, 401.2 (M+H)<+>.
Primer 94
(l-hidroksimetil-cikloheksil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne
kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 50 mg, 0.214 mmol) i (1-amino-cikloheksil)-metanol hidrohlorida (CAN 5460-68-4, 22.8 mg, 0.17 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (46 mg, 62.32%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 96.49%, 346.0 (M+H)<+>.
Primer 95
(3-metoksi-1,1 -dimetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69 korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 50 mg, 0.214 mmol) i 3-metoksi-1,1-dimetil-propilamina (CAN 889765-21-3, 50 mg, 0.32 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (40 mg, 56.14%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 99.87%, 333.8 (M+H)<+>.
Primer 96
(2-ciklobutil-1-metilkarbamotl-etil)-amid 6-ciklopropitmetoksf-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 50 mg, 0.17 mmol) i 2-amino-3-ciklobutil-N-metil-propionamida (34 mg, 01.7 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (12 mg, 16.15%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 99.07%, 422.4 (M+H)<+>.
Primer 97
(2-ciklobutil-1 -dimetilkarbamoil-etil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -
il)-pirazin-2-karboksiine kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difIuoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 50 mg, 01.7 mmol) i 2-amino-3-ciklobutil-N,N-dimetil-propionamida (36.3 mg, 0.17 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (12 mg, 15.63%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 99.52%, 438.2 (M+Hf.
Primer 98
(2-ciklobutiM-metilkarbamoiletil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 50 mg, 0.21 mmol) i 2-amino-3-ciklobutil-N-metil-propionamida (41.2 mg, 0.32 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (20 mg, 25.16%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 99.32%, 373.2 (M+Hf.
Primer 99
(3-metoksi-1,1-dimetil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 50 mg, 0.17 mmol) i 3-metoksi-1,1-dimetil-propilamina (CAN 889765-21-3 , 27.28 mg, 0.175 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (55.3 mg, 67.4%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 99.69%, 385.2 (M+Hf.
Primer 100
(1-ciklobutilmetil-2-hidroksietil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -iI)-pirazin-2-karboksiIne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 50 mg, 0.17 mmol) i 2-amino-3-ciklobutil-propan-1-ola (27.2 mg, 0.17 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (35 mg, 50.32%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 99.21%, 397.2 (M+H)<+>
Primer 101
(1 -karbamoil-2-ciklobutiletil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 100 mg, 0.35 mmol) i 2-amino-3-ciklobutil-propionamida (105.1 mg, 0.52 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (30 mg, 21%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 98.96 %, 410.4 (M+H)<+>.
Primer 102
(1,1-dimetil-3-fenil-propit)-amid 6-ci klopropi lmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 50 mg, 0.17 mmol) i 1,1-dimetil-3-fenil-propilamina (52.88 mg, 0.32 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (50 mg, 54.9%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 91.57%, 431.0 (M+H)*.
Primer 103
(2-ciklobutil-1-dimetilkarbamoiletil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 50 mg, 0.21 mmol) i 2-amino-3-ciklobutil-N,N-dimetil-propionamida (54.48 mg, 0.32 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (20mg, 24.3%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 387.2 (M+H)<*>.
Primer 104
(1-karbamoil-2-ciklobutil-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 50 mg, 0.21 mmol) i 2-amino-3-ciklobutil-propionamida (52.5 mg, 0.26 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (30 mg, 39.4%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 99.04%%, 357.4 (M-H)<*>.
Primer 105
(1-ciklobutilmetil-2-hidroksi-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropiimetoksi-pirazin-2-
karboksitne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 69, korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline {Primer 10g, 50 mg, 0.21 mmol) i 2-amino-3-ciklobutil-propan-1-ola (38.7 mg, 0.3 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (30mg, 41%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 99.69%, 346.2 (M+H)<+>.
Primer 106
(2-karbamoil-1,1-dimetil-etil)-amid (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-
karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, korišćenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 10g, 50 mg, 0.21 mmol) i 3-amino-3-metil-butanamid hidrohlorida (1:1) (CAN 173336-86-2, 35.8 mg, 0.235 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (56 mg, 79%) u vidu čvrste materije svetio žute boje; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 333.1926 (M+H)<+>.
Primer 107
(2-karbamoil-1,1-dimetiletil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-H)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 6, korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 8d, 50 mg, 0.175 mmol) i 3-amino-3-metil-butanamid hidrohlorida (1:1) (CAN 173336-86-2, 29.4 mg, 0.193 mmol) kao polaznih materijala i izolovano je (38 mg, 57%) u vidu bele čvrste materije; LC-MS (UV oblast pika, ESI) 100%, 384.1849 (M+H)<+>.
Primer 108
Farmakološki testovi
Sledeći testovi su izvedeni u cilju određivanja aktivnosti jedinjenja formule I:
Test vezivanja radioliganda
Afinitet jedinjenja pronalaska za kanabinoidne CB1 receptore je određen korišćenjem preporučenih količina membranskih preparata (PerkinEImer) ćelija humanog embrionog bubrega (HEK) koje ekspresuju humani CNR1 ili CNR2 receptor, zajedno sa 1.5 odnosno, 2.6 nM [3HJ-CP-55.940 (Perkin Elmer) kao radioliganda. Vezivanje je izvedeno u vezujućem puferu (50 mM Tris, 5 mM MgCI2, 2.5 mM EDTA i 0.5% (tež/vol) bez masnih kiselina BSA, pH 7.4 za CB1 receptor i 50 mM Tris, 5 mM MgCI2, 2.5 mM EGTA i 0.1% (tež/vol) bez masnih kiselina BSA, pH 7.4 za CB2 receptor) u ukupnoj zapremini od 0.2 ml, tokom 1h mućkanja na 30°C. Reakcija je završena brzom filtracijom kroz mikrofiltracione ploče obložene sa 0.5% polietilenimina (UniFilter GF/B filter ploča; Packard). Vezana radioaktivnost je analizirana za Ki korišćenjem nelinearne regresione analize (Activitv Base, ID Business Solution, Limited), sa vrednostima Kd za [3H]CP55,940 određenim iz eksperimenata saturacije. Jedinjenja formule (I) imaju odličan afinitet za CB2 receptor sa afinitetima ispod 10 u.M, preciznije od 1 uM do 3^M i najpreciznije od 1nM do 100 nM.
Jedinjenja usklađena sa formulom (I) imaju aktivnost u ovom testu (Ki) naročito od 0.5 nM do 10/iM, preciznije od 0.5 nM do 3 uM i, najpreciznije od 0.5 nM do 100 nM.
cAMP test
CHO ćelije koje ekspresuju humani CB1 ili CB2 receptor se zaseju 17-24 sata pre eksperimenta, 50.000 ćelija po poziciji u crnoj ploči sa 96 pozicija sa ravnim providnim dnom (Corning Costar #3904) u DMEM (Invitrogen No. 31331), 1x HT saplementu, sa 10 % fetalnog goveđeg seruma i in kubi raj u se sa 5% C02i na 37°C u vlažnom inkubatoru. Med iju m za rast se promeni sa Krebs Prstener bikarbonatnim puferom sa 1 mM IBMX i, inkubira se na 30°C u toku 30 min.
Jedinjenja se dodaju do konačnog test volumena od 100 u.l i inkubiraju 30 min na 30<D>C. Upotrebom detekcionog kita cAMP-Nano-TRF (Roche Diagnostics), test se zaustavlja dodatkom 50 ul lizirajućeg reagensa (Tris, NaCI, 1.5% Triton X100, 2.5% NP40, 10% NaN3) i 50 uJ rastvora za detekciju (20 juM mAb Alexa700-cAMP 1:1, i 48 uM Ruthenium-2-AHA-cAMP) i mućkanjem u toku 2h na sobnoj temperaturi. Vremenski-razdvojen energetski transfer je meren na TRF čitaču (Evotec Technologies GmbH), opremljenim sa ND:YAG laserom i izvorom ekscitacije. Ploča se meri dva puta sa ekscitacijom na 355 nm i emisijom sa zakašnjenjem od 100 ns i prolazom od 100 ns, ukupnim vremenom izlaganja od 10s na 730 (širina trake 30 nm) odnosno, 645 nm (širina trake 75 nm). FRET signal je izračunat na sledeći način: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645) sa P = Ru730-B730/Ru645-B645, gde je T730 test pozicija merena na 730 nM, T645 je test pozicija merena na 645 nm, B730 i B645 su puferske kontrole na 730 nm odnosno, 645 nm. Sadržaj cAMP je određen iz funkcije standardne krive koja se prostire od 10 (iM do 0.13 nM cAMP.
Vrednosti EC50su određene upotrebom Activitv Base analize (ID Business Solution, Limited). Vrednosti EC50za kanabinoidne agoniste u širokom rasponu, koje su dobijene ovim testom slagale su se sa vrednostima koje su objavljene u naučnoj literaturi.
Sva jedinjenja su CB2 agonisti sa EC50ispod 3 uM i selektivnošću prema CB1 u odgovarajućem testu od najmanje 10 puta.
Na primer, sledeća jedinjenja su pokazala sledeće humane EC50vrednosti u funkcionalnom cAMP testu, opisanom prethodno (ND: nije određeno):
Test B- arestin translokacije- PathHunter™ ( DiscoveRx)
PathHunter™ B-arestin CHO-K1 CNR1 ćelijska linija (kataloški broj #93-0200C2) i B-arestin CHO-K1 CNR2 ćelijska linija (kataloški broj #93-0706C2) su nabavljene od DiscoveRx korporacije. Ćelijska linija je konstruisana da ekspresuje p-galaktozidazni EA fragment spojen sa B-arestinom i ProLink komplementarni peptid spojen sa ciljnim receptorom. Test PathHunter™ proteinske komplementarnosti (DiscoveRx Corporation #93-0001) je izveden prema protokolu proizvođača. Test ploče su zasejane sa sadržajem 7500 (CNR1) i 10000 (CNR2) ćelija u pločama sa 384 pozicije (Corning Costar #3707, bele, providnog dna) u 20|iL reagensa 2 za ćelijsko postavljanje na ploču (Discovenc #93-0563R2A). Posle inkubiranja na 37°C (5% C02, 95% relativna vlažnost) preko noći, doda se 5 n' test jedinjenja (1% konačne DMSO koncentracije) i inkubiranje nastavi na 30°C u toku 90 min. Zatim je dodat detekcioni reagens (12 uf) i, inkubacija je nastavljena na sobnoj temperaturi u toku 60 min. Ploče su zatim analizirane na hemiluminescentni signal upotrebom Victor<3>V čitača (Perkin Elmer).
Primer A
Film-obložene tablete koje sadrže sledeće sastojke mogu da se proizvedu na konvencionalan način:
Aktivan sastojak se proseje i pomeša sa mikrokristalnom celulozom i, smeša se granuliše sa rastvorom polivinilpirolidona u vodi. Granulat se zatim pomeša sa natrijum škrobnim glikolatom i magnezijum stearatom i, podvrgne kompresiji kako se dobijaju jezgra od 120 odnosno, 350 mg. Jezgra se lakiraju sa vodenim rastvorom / suspenzijom gore navedenog filmskog omotača.
Primer B
Kapsule koje sadrže sledeće sastojke mogu da se proizvedu na konvencionalan način:
Sastojci se proseju i pomešaju i, pune u kapsule veličine 2.
Primer C
Injekcioni rastvori mogu imati sledeći sastav:
Aktivni sastojak se rastvori u smeši polietilen glikola 400 i vode za injekcije (deo). pH se podesi na 5.0 dodavanjem sirćetne kiseline. Zapremina se podešava na 1.0 ml dodavanjem ostatka količine vode. Rastvor se filtrira, puni u bočice uz korišćenje podesnog obeleživača i steriliše.

Claims (17)

1.Jedinjenje formule (I) u kojoj R<1>je halofenil ili cikloalkilalkoksi; R<2>je cikloalkil, azetidinil ili difluoroazetidinil; jedan odR<3>i R<4>je vodonik i drugi je -(CR<5>R<6>)-R7 ili -A-R<7>; ili R<2>je cikloalkil i R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju piperidinil ili piperidinilamin; R<5>i R<6>su nezavisno odabrani od vodonika, alkila, haloalkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, fenila, fenilalkila i halofenila; ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani obrazuju cikloalkil ili oksetanil; R7 je cijano, karboksi, 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-alkoksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il, tiazolil, alkiltiazolil, piridinil, alkilaminokarbonil, hidroksialkil, alkoksialkil, aminokarbonil, alkoksikarbonil, dialkilaminokarbonil, metansulfonil-alkil, 2-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-alkil, 2-metil-2H-[1,2,4jtriazol-3-il, 2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-alkil, 2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-on-5-il, 2-(2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-on-5-il)-alkil, fenil, fenilalkil, piridinilalkil, pirazolil, pirazolilalkil, [1,2,4]triazol-1-il, 2-([1,2,4]triazol-1-il)-alkil, alkilamino-karbonilalkil, hidroksialkilaminokarbonil, hidroksialkilaminokarbonilalkil, haloalkilamino-karbonil, 5-fenil-2-metil-oksazol-4-il-alkil, aminokarbonilalkil ili halogen; i A je cikloheksil ili tiofenil; uz uslov da kada je R<2>azetidinil ili difluoroazetidinil i R<7>je hidroksialkil, haloalkil, tiazolil, piridinil, 2-([1,2,4]oksadiazol-5-il)-alkil, piridinilalkil, pirazolilalkil, 2-([1,2,4]triazol-1-il)-alkil, aminokarbonil ili alkoksikarbonil, onda je jedan od R<5>i R<6>cikloalkil, cikloalkilalkil, fenil, halofenil ili fenilalkil dok je drugi vodonik ili alkil; ili onda R<5>i R<6>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani obrazuju cikloalkil ili oksetanil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kom je R<1>cikloalkilalkoksi.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, u kom je R<1>ciklopropilmetoksi.
4. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 3, u kom je R<z>cikloalkil ili difluoroazetidinil.
5. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 4, u kom je R<2>ciklopropil ili difluoroazetidinil.
6. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 5, u kom su R<5>i R<6>nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, cilcloalkila i cikloalkilalkila.
7. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 6, u kom su R<5>i R<6>nezavisno odabrani od: vodonika, etila, terc-butila, izo-butila, ciklopropila, ciklopropilmetila i ciklobutilmetila.
8. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 7, u kom je jedan od R<5>i R<6>odabran od: etila, terc-butila, izobutila, ciklopropilmetila i ciklobutilmetila dok je drugi vodonik ili etil.
9. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 8, u kom je R<7>cijano, karboksi, 5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il, 5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il, tiazolil, alkiltiazolil, piridinil, alkilaminokarbonil, hidroksialkil, alkoksialkil, aminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkoksikarbonil, 5-metil-tiazol-2-il, aminokarbonilalkil ili fenilalkil.
10. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 9, u kom je R<7>alkoksialkil, aminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkoksikarbonil, 5-metil-tiazol-2-il, aminokarbonilalkil, 5-metil-[1,2,4] oksadiazol-3-il, hidroksialkil ili fenilalkil.
11. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 10, u kom je R<7>metoksikarbonil, aminokarbonil, dimetilaminokarbonil, 5-metil-tiazol-2-il, 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, aminokarbonilmetil, hidroksimetil, metoksietil ili feniletil.
12. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 11, odabrano od: [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-eti!]-amid 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline; (cijano-dimetil-metil)-amid 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline; [1-(5-metil-[1,2,4Joksadiazol-3-il)-ciklobutir]-amid 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline; [1-metil-1-(5-metil-[1r2r4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-{3-hloro-fenil)-5-(3,3-difiuoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [1 -metil-1 -(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-azetidin-1-il-6-(3-hloro-fenil)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amid 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline; piperidin-1-ilamid 6-(3-hloro-fenil)-5-ciklopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-ciklobutil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -ilfpirazin-2-karboksilne kiseline; (3-hidroksi-1,1-dimetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; (l-hidroksimetil-ciklobutil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; [1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-ciklobutil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1-hidroksimetil-1-metil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-karbamoilfenil-metil)-amid 5-ci klopropi l-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksil ne kiseline; ((S)-1-ciklopropilmetil-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-1-ciklopropilmetil-2-hidroksi-2-metilpropil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; piperidin-1-ilamid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1-hidroksimetil-2,2-dimetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; [(S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1 -ciklopropil-2-hidroksietil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-karbamoil-fenil-metil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-dilfuoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; metil estar (S)-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-amino]-3,3-dimetil-buterne kiseline; ({S)-2-ciklopropil-1-metilkarbamoiletil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-2-ciklopropil-1-dimetilkarbamoiletil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-3-metil-1-metilkarbamoilbutil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; ({S)-1-dimetilkarbamoil-3-metilbutil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; metil estar 2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buterne kiseline; ((S)-2-ciklopropil-1-metilkarbamoil-etil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-2-ciklopropil-1-dimetilkarbamoil-etil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-3-metil-1-metilkarbamoil-butil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; {(S)-1-dimetilkarbamoil-3-metil-butil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; metil estar (S)-3-ciklopropil-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-amino]-propanske kiseline; metil estar (S)-3-ciklopropil-2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-amino}-propanske kiseline; ((S)-1-karbamoil-2-fenil-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-1-karbamoil-2-feniletil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (<S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [(S)-ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; [(R)-ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; [(S)-ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [(R)-ciklopropil-(5-metil-[1,2,4Joksadiazol-3-il)-metil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazrn-2-karboksilne kiseline; (S)-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-amino]-3,3-dimetil-buterna kiselina; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-1-piridin-2-il-etil)-amid 5-ciklopropii-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-{3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; {(S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1-etil-1-metilkarbamoilpropil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-{3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((R)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; [1-metil-1-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; [1 -metil-1 -(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [(R)-1 -(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il }-etil]-a mid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difl uoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [1-(5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1-metiletil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; [1 -(5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-1 -metil-etilj-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-1-karbamoil-1-feniletil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [1 -ciklopropil-1 -(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; [(S)-karbamoil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; [(S)-karbamoil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [(S)-2-ciklopropii-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; metil estar (S)-2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karbonil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline; [{S)-3-metil-1-(2>2,2-tirfluoroetilkarbamoil)-butilI-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difIuoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [(S)-karbamoil-(4-hloro-fenil)-metil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (4-hidroksi-1,1-dimetil-butil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1,1 -dimetil-3-piridin-4-il-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; [1,1-dimetil-2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1,1-dimetil-3-piridin-4-i1-butil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; metil estar l-lfe-ciklopropilmetoksi-S-ta^-difluoro-azetidin-l-iO-pirazin^-karbonilJ-amino}-ciklobutankarboksilne kiseline; [1-metil-1-{5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; [1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-1-karbamoilmetil-2-metil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-1-karbamoilmetil-2-metil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (+)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [2-ciklopropiI-1 -metil-1 -(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-iI)-etil]-amid (-)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; metil estar 2-ciklopropil-2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-amino}-propanske kiseline; (1R,2S)-rel-2-karbamoilcikloheksil)-amid (+)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-ptrazin-2-karboksilne kiseline; cis-2-karbamoil-cikloheksil)-amid (-)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; cis-2-karbamoil-cikloheksil)-amid (+)-5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (+)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (-)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1-karbamoil-2-metil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (l-karbamoil-cikloheksil)-amid 6-ciklopropilmetoksh5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (l-hidroksimetil-cikloheksil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-dilfuoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1-dimetilkarbamoil-2-metil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1-dimetilkarbamoil-2-metil-propi1)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; (5-hloro-tiofen-2-il)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1-hidroksimetil-cikloheksil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-kartjoksilne kiseline; (3-metoksi-1,1-dimetil-propil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; (2-ciklobutil-1-metilkarbamoil-etil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (2-ciklobutil-1-dimetilkarbamoil-etil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (2-ciklobutil-1-metilkarbamoiletil)-amid 5-ci klopropi l-6-ciklopropilrnetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; (3-metoksi-1,1-dimetil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1-ciklobutilmetil-2-hidroksietil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1-karbamoil-2-ciklobutiletil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1,1-dimetil-3-fenil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (2-ciklobutil-1-dimetilkarbamoiletil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1-karbamoil-2-ciklobutil-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1-ciklobutilmetil-2-hidroksi-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; (2-karbamoil-1,1-dimetil-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; i (2-karbamoil-1,1-dimetiletil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline.
13. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 12, koje je odabrano od: metil estar (S)-2-[(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-amino]-3,3-dimetil-buterne kiseline; {(S)-1-dimetilkarbamoil-3-metilbutil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; ((S)-1-karbamoil-3-mettl-butil)-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; metil estar 2-t(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-amino]-2-etil-buteme kiseline; metil estar (S)-3-ciklopropil-2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-amino}-propanske kiseline; metil estar (S)-2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline; [1 -metil-1 -(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amid 6-ciMopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [2-ciklopropil-1-metil-1-{5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (-)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; metil estar 2-ciklopropil-2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-amino}-propanske kiseline; (3-karbamoilmettl-oksetan-3-il)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (l-hidroksimetil-cikloheksil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-dilfuoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksitne kiseline; (3-metoksi-1,1 -dimetil-propi l)-a m id 6-ci klopropilmetoksi-5-{3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (1-ciklobutilmetil-2-hidroksietil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; i (1,1-dimetil-3-fenil-propil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline.
14.Postupak za proizvodnju jedinjenja prema ma kom od zahteva 1 do 13, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (A) sa jedinjenjem formule NHR<3>R<4>, sredstva za kuplovanje formiranja amidne veze i baze, gde su R<1>do R<4>, kao što su definisani u bilo kom od zahteva 1 do 11.
15. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 13 za korišćenje kao terapeutski aktivne supstance.
16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 13 i terapeutski inertan nosač.
17. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 13, za korišćenje u lečenju ili profilaksi bola, ateroskleroze, regulacije koštane mase, inflamacije, ishemije, reperfuzionog oštećenja, sistemske fibroze, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, hronične alograftne nefropatije, kongestivne srčane slabosti, infarkta miokarda, sistemske skleroze, glomerulonefropatije, oštećenja toplotom, opekotina, hipertrofije ožiljaka, keloida, gingivitisne pireksije, ciroze jetre ili tumora.
RS20170005A 2011-10-28 2012-10-25 Novi pirazinski derivati RS55579B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11187181 2011-10-28
PCT/EP2012/071093 WO2013060751A1 (en) 2011-10-28 2012-10-25 Novel pyrazine derivatives
EP12778342.1A EP2771327B1 (en) 2011-10-28 2012-10-25 Novel pyrazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55579B1 true RS55579B1 (sr) 2017-06-30

Family

ID=47076239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170005A RS55579B1 (sr) 2011-10-28 2012-10-25 Novi pirazinski derivati

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9403808B2 (sr)
EP (1) EP2771327B1 (sr)
JP (2) JP6356070B2 (sr)
KR (1) KR20140095068A (sr)
CN (2) CN107011272A (sr)
AR (1) AR088548A1 (sr)
BR (1) BR112014010047A8 (sr)
CA (1) CA2851930A1 (sr)
CY (1) CY1118593T1 (sr)
DK (1) DK2771327T3 (sr)
ES (1) ES2613397T3 (sr)
HR (1) HRP20161702T1 (sr)
HU (1) HUE031254T2 (sr)
LT (1) LT2771327T (sr)
MX (1) MX349373B (sr)
PL (1) PL2771327T3 (sr)
PT (1) PT2771327T (sr)
RS (1) RS55579B1 (sr)
RU (1) RU2612138C2 (sr)
SI (1) SI2771327T1 (sr)
WO (1) WO2013060751A1 (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2928882T1 (sl) * 2012-12-07 2017-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirazinski derivati kot agonisti receptorja CB2
MX2016012690A (es) * 2014-04-04 2017-04-27 Hoffmann La Roche Piridin-2-carboxamidas 5,6-disustituidas como agonistas del receptor cannabinoide.
CN106132958A (zh) * 2014-04-04 2016-11-16 豪夫迈·罗氏有限公司 作为cb2激动剂的吡啶‑2‑酰胺类化合物
WO2017000125A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
SI3386951T1 (sl) 2015-12-09 2020-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenilni derivati kot agonisti kanabinoidnega receptorja 2
TW201904943A (zh) 2017-06-20 2019-02-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新穎吡啶衍生物
CN112638430B (zh) * 2018-06-27 2023-05-16 豪夫迈·罗氏有限公司 放射性标记的大麻素受体2配体
CA3096777A1 (en) * 2018-06-27 2020-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
EP3814337B1 (en) * 2018-06-27 2025-05-14 F. Hoffmann-La Roche AG Pyridine and pyrazine derivatives as preferential cannabinoid 2 agonists
JP7478672B2 (ja) 2018-06-27 2024-05-07 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー カンナビノイド受容体２の阻害剤としての新規なアゼチジン置換ピリジン及びピラジン化合物
WO2023106973A1 (ru) * 2021-12-10 2023-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые гепатопротекторные средства

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0104330D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2004080982A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Pfizer Products Inc. Pyrazine compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7326706B2 (en) * 2003-08-15 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazine modulators of cannabinoid receptors
US20060199828A1 (en) 2005-03-04 2006-09-07 Georg Jaeschke Pyrazine-2-carboxyamide derivatives
RU2404164C2 (ru) * 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
US7629346B2 (en) * 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
CN101522644B (zh) 2006-10-04 2013-04-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb2受体调节剂的吡嗪-2-羧酰胺衍生物
KR101107896B1 (ko) * 2006-10-04 2012-01-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 고 밀도 지단백질(ｈｄｌ)-콜레스테롤 상승제로서 3-피리딘카복스아마이드 및 2-피라진카복스아마이드 유도체
US8088920B2 (en) * 2008-03-31 2012-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. 3-trifluoromethyl-pyrazine-2-carboxylic acid amide derivatives as HDL-cholesterol raising agents

Also Published As

Publication number Publication date
RU2612138C2 (ru) 2017-03-02
KR20140095068A (ko) 2014-07-31
PL2771327T3 (pl) 2017-05-31
BR112014010047A8 (pt) 2017-06-20
LT2771327T (lt) 2017-01-25
CN104024232A (zh) 2014-09-03
HRP20161702T1 (hr) 2017-02-10
US9403808B2 (en) 2016-08-02
MX2014004920A (es) 2014-05-28
DK2771327T3 (en) 2017-01-16
PT2771327T (pt) 2017-01-02
ES2613397T3 (es) 2017-05-24
AR088548A1 (es) 2014-06-18
MX349373B (es) 2017-07-26
EP2771327A1 (en) 2014-09-03
CA2851930A1 (en) 2013-05-02
WO2013060751A1 (en) 2013-05-02
JP2014534210A (ja) 2014-12-18
JP2017171677A (ja) 2017-09-28
JP6356070B2 (ja) 2018-07-11
SI2771327T1 (sl) 2017-03-31
BR112014010047A2 (pt) 2017-06-13
CN107011272A (zh) 2017-08-04
EP2771327B1 (en) 2016-11-16
HUE031254T2 (hu) 2017-07-28
RU2014119543A (ru) 2015-12-10
CY1118593T1 (el) 2017-07-12
US20130109665A1 (en) 2013-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55579B1 (sr) Novi pirazinski derivati
CN104837830B (zh) 作为cb2受体激动剂的吡嗪衍生物
RS57143B1 (sr) Novi derivati piridina
RS55073B1 (sr) Piridin-2-amidi korisni kao cb2 agonisti
EP3386951B1 (en) Phenyl derivatives as cannabinoid receptor 2 agonists
JP7478672B2 (ja) カンナビノイド受容体２の阻害剤としての新規なアゼチジン置換ピリジン及びピラジン化合物
TW201326139A (zh) 新穎吡□衍生物
HK1195910A (en) Novel pyrazine derivatives
HK40002908B (zh) [1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物
HK1208030B (zh) 作为cb2受体激动剂的吡嗪衍生物
NZ715284B2 (en) Pyridin-2-amides useful as cb2 agonists
NZ617464B2 (en) Pyridin-2-amides useful as cb2 agonists