RS55897B1 - Nova jedinjenja spojenih piridina kao inhibitori kazein kinaze - Google Patents
Nova jedinjenja spojenih piridina kao inhibitori kazein kinazeInfo
- Publication number
- RS55897B1 RS55897B1 RS20170387A RSP20170387A RS55897B1 RS 55897 B1 RS55897 B1 RS 55897B1 RS 20170387 A RS20170387 A RS 20170387A RS P20170387 A RSP20170387 A RS P20170387A RS 55897 B1 RS55897 B1 RS 55897B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- methyl
- pyrazol
- fluorophenyl
- pyridin
- pyrrolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
POLJE PRONALASKA
[0001]Ovaj pronalazak se generalno odnosi na farmaceutska sredstva korisna u tretmanu i/ili prevenciji bolesti i poremećaja povezanih sa centralnim nervnim sistemom. Još preciznije, ovaj pronalazak uključuje jedinjenja za tretman pacijenata obolelih od bolesti ili poremećaja koji mogu da se poprave inhibicijom aktivnosti kazein kinaze I delta (CK15) ili CK1 epsilon (CKIe) primenom serija jedinjenj a supstituisanih spojenih piridina. Preciznije, pronalazak se odnosi na aril supstituisane 5-člane heteroarile supstituisane sa opciono supstituisanim (2,3-spojenim piridin-4-ilima) i povezanim analozima koji su inhibitori fosforilacije humane CK15 ili CKIe.
POREKLO PRONALASKA
[0002]Cirkadijalni sat povezuje naše dnevne cikluse spavanja i aktivnosti sa spoljašnjom sredinom. Poremećaj sata utiče na brojne poremećaje kod ljudi, kao što su depresija, sezonski afektivni poremećaj i metabolički poremećaji. Cirkadijalni ritmovi su kod sisara kontrolisani glavnim satom smeštenim u suprahiazmatskom jezgru hipotalamusa. (Antle i Silver, Trends Neurosci 28: 145-151). Na ćelijskom nivou, molekularna dešavanja uslovljena satnim ciklusom su opisana regularnim povećanjem i smanjenjem mRNAa i proteina koji definišu povratne petlje, što dovodi do približno 24-časovnog ciklusa. Suprahiazmatsko jezgro je prvenstveno regulisano ili vođeno direktno svetlom preko retinohipotalamičnog trakta. Učinak ciklusa suprahiazmatskog jezgra, koji nije u potpunosti identifikovan, reguliše višestruke promenljive ritmove, kao što su oni za san i buđenje, telesnu temperaturu i lučenje hormona (Ko i Takahashi, Hum Mol Gen 15: R<2>71-R<2>77.). Osim toga, bolesti kao što su depresija, sezonski afektivni poremećaj i metabolički poremećaji, mogu da budu uzrokovani cirkadijanom (Barnard i Nolan, PLoS Genet. 2008 May; 4(5): el000040.).
[0003]Fosforilacija proteina cirkadijalnog sata je osnovni element u kontroli cikličnog ritma sata. CKIe i CK15 su blisko povezane Ser-Th protein kinaze koje služe kao ključni regulatori sata, što je pokazano mutacijama kod sisara koja svaka dramatično menja cirkadijalni period.
(Lowrey i saradnici, Science 288: 483-492). Prema tome, inhibitori CKIS/e su korisni u lečenju cirkadijalnih poremećaja. Meng i saradnici (PNAS ofUSA, vol. 107, broj 34, Avgust 2010, strane 15240-15245) i Walton i saradnici (J. Pharm. Exp. Ther., vol. 330, broj 2, Avgust 2009, strane 430-439) su otkrili derivat imidazolina, PF-670462, koji ima CK15/CKle
inhibitornu aktivnost. Perez i saradnici (Med. Res. Rev., vol.31, broj 6, Juni 2010, strane 924-954) su posebno objasnili aktivnost ovog derivata imidazolina kao i još precizniju ulogu CK1 kao okidača za neurodegenerativne bolesti. Peifer i saradnici (J. Med. Chem., vol. 52, broj 23, Decembar 2009, strane 7618-7630) su otkrili derivate izoksazola koji imaju dvostruku
p38a/CK15 inhibitornu aktivnost. Konačno, Bamborough i saradnici (J. Med. Chem., vol. 51, broj 24, Decembar 2008, strane 7898-7914) su objavili rezultate skrininga različitih jedinjenja kroz panel od 203 protein kinaza. Međutim, i dalje postoji potreba za alternativnim CK15/CKle inhibitorima korisnim u tretmanu poremećaja povezanih sa cirkadijanom. Prema tome, cilj ovog pronalaska je da obezbedi jedinjenja Formule I koja su inhibitori CK15 ili CKIe. Ovaj cilj i drugi ciljevi ovog pronalaska postaju jasni iz detaljnog objašnjenja pronalaska koji sledi.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0004]Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju strukturu Formule I:
pri čemu je X -NR<1->a navedeni R<1>na Nje Ci-4alkil ili C3-4cikloalkil grupa;
Y je CR<1>a navedeni R<1>na C je H ili CH3grupa;
prsten A je
Svaki R2 je nezavisno H, Ci-ealkil, C4-io-bicikloalkil, -(CH2)t-CN, -S02Ci-6alkil, -S02(CH2)tC3-6cikloalkil, -Ci-ealkil-O-Ci-ealkil, -Ci-6alkil-C(0)0-Ci-6alkil, -Cs-ecikloalkil-C(0)0-Ci-6alkil, -C(0)-(0)u-Ci-6alkil, -C(0)-Ci-6alkil-0-Ci-6alkil, -C(0)-(0)u-(CH2)t-(C6-loaril), -(CH2)t-(C6-ioaril), -C(0)-(0)u-(CH2)t-(5- do 10-člani heteroaril), -(CH2)t-C(0)-NR<5>R<6>, -(CH2)t-(5- do 10-člani heteroaril), -C(0)-(0)u-(CH2)t-(3- do 10-člani heterocikloalkil), -(CH2)t-(4- do 10-člani heterocikloalkil), -C(0)-(0)u-(CH2)t-(3- do 10-člani cikloalkil) ili
-(CH2)t-(3- do 10-člani cikloalkil),
pri čemu navedeni aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil na R<2>može da bude supstituisan sa do dva supstituenta nezavisno izabrana od halogena, OH, cijano, Ci-6alkil, C(0)-0-Ci-3alkil ili Ci-ealkil-O-Ci-ealkil grupe,
a pri čemu bilo koja alkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupa na R<2>može da bude dalje supstituisana sa okso grupom kada to valenca dozvoljava;
svaki R4 je F;
svaki R<5>je nezavisno H ili Ci-ćalkil grupa;
svaki R6 je nezavisno H ili Ci-ćalkil grupa;
R<7>jeH;
nje 0, 1 ili 2;
Svaki t je nezavisno 0, 1 ili 2;
Svaki u je nezavisno 0 ili 1;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0005] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule I.
[0006] Ovaj pronalazak se generalno odnosi na farmaceutska sredstva i njihove farmaceutski prihvatljive soli korisne u tretmanu i/ili prevenciji bolesti i poremećaja povezanih sa centralnim nervnim sistemom. Još preciznije, ovaj pronalazak uključuje jedinjenja za tretman pacijenata obolelih od bolesti ili poremećaja koji mogu da se poprave inhibicijom aktivnosti CK15 ili CKIe primenom serija jedinjenja supstituisanih spojenih piridina formule I.
[0007] Kada se navode elementi iz ovog pronalaska ili primeri njihovih otelotvorenja, određeni članovi, neodređeni članovi i "navedeni" označavaju da postoji jedan ili više elemenata. Nazivi "uključujući," "obuhvatajući" i "ima" se koriste i označavaju da mogu da postoje dodatni elementi koji se razlikuju od navedenih elemenata.
DETALJAN OPIS
[0008]Jedno otelotvorenje ovog pronalaska je jedinjenje Formule I kako je prethodno opisano.
[0009]Naredno otelotovrenje jedinjenja Formule I uključuje jedinjenja u kojima je X NR<1>a navedeni R<1>na Nje Ci-4alkil grupa;
svaki R2 je nezavisno H, Ci-ealkil, -SCfcCi-ealkil, -S02(CH2)tC3-6cikloalkil, -Ci-ealkil-O-Ci-ealkil, -C(0)-(0)u-Ci-6alkil, -(CH2)t-(C6-ioaril), -C(0)-(0)u-(CH2)t-(5- do 10-člani heteroaril), -(CH2)t-C(0)-NR<5>R<6>, -(CH2)t-(5- do 10-člani heteroaril), -(CH2)t-(4- do 10-člani heterocikloalkil) ili -(CH2)t-(3- do 10-člani cikloalkil),
gde navedeni aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil na R<2>može da bude supstituisan sa do dva supstituenta nezavisno izabrana odhalogena, OH, cijano, -Ci-6alkil, -C(0)-0-Ci-3alkil ili Ci-6alkil-0-Ci-6alkil grupe i gde bilo koji alkil, cikloalkil i heterocikloalkil na R<2>može dalje da bude supstituisan sa okso grupom kada to valenca dozvoljava;
R4 je F;
svaki R<5>je H;
svaki R6 je nezavisno H ili Ci-ćalkil grupa;
R<7>jeH;
nje 1;
svaki t je nezavisno 0, 1 ili 2;
svaki uje nezavisno 0 ili 1;
Y i A su kako je definisano za bilo koje drugo otelotvorenje Formule I;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0010]Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja u kojima je A Formule I u bilo kom od ovde datih otelotvorenja bilo koji od sledećih:
pri čemu je R<2>kako je definisano za otelotvorenje Formule I ili bilo koju grupu ovde opisanih definicija.
[0011]Naredno otelotvorenje jedinjenja Formule I uključuje jedinjenja u kojima je A Formule I supstituisan na raspoloživom azotu sa R<2>, pri čemu je R<2>nezavisno H, -CH3ili SO2CH3grupa.
[0012]Naredno otelotvorenje pronalaska uključuje jedinjenja Formule I u kojima je X NR<1>gde je R<1>Ci-4alkil ili C3-4cikloalkil grupa; Y je CR<1>gde je R<1>H ili CH3grupa; A je lakton, laktam ili izoindolinil supstituisan kako je dozvoljeno u bilo kom otelotvorenju Formule I; R<4>je F i R<7>je H. Koristeći radikale za A, drugi način predstavljanja ovog otelotvorenja pronalaska je kada je X NR<1>gde je R<1>Ci-4alkil ili C3^cikloalkil grupa; Y je CR<1>gde je R<1>H ili CH3grupa; A je:
supstituisan kako je dozvoljeno u bilo kom otelotvorenju Formule I; R<4>je F i R<7>je H.
[0013] U jednom otelotvorenju, pronalazak se takođe odnosi na svako od pojedinačnih jedinjenja koja su ovde opisana kao Primeri (uključujući slobodne baze ili njihove farmaceutski prihvatljive soli).
[0014]U još jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje koje je: 6-benzil-4- [3 -(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il] -5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-b]piridin-7-on;
ili njegovu armaceutski prihvatljivu so.
[0015]Takođe je otkriveno jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u inhibiciji aktivnosti kazein kinaze 1, CK1 delta ili CK1 epsilon.
[0016]U još jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja ponašanja ili poremećaja spavanja. U jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja spavanja. U narednom otelotvorenju, poremećaj spavanja je poremećaj cirkadijalnog ritma spavanja. U još jednom otelotvorenju, poremećaj cirkadijalnog ritma spavanja je izabran iz grupe koja sadrži poremećaj spavanja zbog rada u smenama, džet leg sindroma, sindroma rane faze spavanja i sindroma odložene faze spavanja.
[0017]U narednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja ponašanja izabranog iz grupe u kojoj se nalaze depresivni poremećaj i bipolarni poremećaj. U još jednom otelotvorenju pronalaska, depresivni poremećaj je glavni depresivni poremećaj. U narednom otelotvorenju pronalaska, poremećaj ponašanja je bipolarni poremećaj. U još jednom otelotvorenju, bipolarni poremećaj je izabran iz grupe u kojoj se nalaze bipolarni I i bipolarni II poremećaj.
[0018]U još jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u lečenju neuroloških i psihijatrijskih poremećaja.
[0019]U neurološke i psihijatrijske poremećaje spadaju akutni neurološki i psihijatrijski poremećaji kao što su cerebralni deficit nakon operacija bajpasa i graftinga na srcu, šloga, cerebralne ishemije, povrede kičmene moždine, povrede glave, perinatalne hipoksije, zastoja srca, hipoglikemičnog neurološkog oštećenja, demencije, demencije indukovane AIDS-om, vaskularna demencije, mešovite demencije, poremećaja pamćenja povezanog sa godinama, Alzhcimcr-ovc bolesti, Huntington-ovc horec, amiotrofične latcralnc skleroze, oštećenja oka, retinopatije, kognitivnih poremećaja, uključujući kognitivne poremećaje povezane sa šizofrenijom i bipolarnim poremećajima, Parkinsonove bolesti indukovane idiopatijom i lekovima, mišićnim spazmima i poremećajima povezanim sa mišićnim spazmom, uključujući tremore, epilepsiju, konvulzije, migrene, migrenoznu glavobolju, urinarnu inkontinenciju, toleranciju na supstance, zloupotrebu supstanci, zloupotrebu opijata, nikotina, produkata duvana, alkohola, benzodiazepina, kokaina, sedativa i hipnotika, psihoza, blagog kognitivnog oštećenja, amnestičnog kognitivnog oštećenja, kognitivnog poremećaja višestrukog domena, gojaznosti, šizofrenije, anksioznosti, opšteg poremećaja anksioznosti, generalizovanog anksioznog poremećaja, socijalnog anksioznog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja post-traumatičnog stresa, opsesivno kompulsivnog poremećaja, poremećaja ponašanja, depresije, manije, bipolarnih poremećaja, trigeminalne neuralgije, gubitka sluha, tinitusa, degeneracije mrežnjače oka, povraćanja, edema mozga, bola, akutnog i hroničlnog bolnog stanja, jakog bola, upornog bola, neuropatičnog bola, post-traumatičnog bola, tardivne diskinezije, poremećaja sna, narkolepsije, smanjenog/hiperaktivnog poremećaja pažnje, autizma, Asperger-ove bolesti i poremećaja ponašanja kod sisara. U skladu sa tim, u jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u lečenju stanja kod sisara, kao što su ljudi, izabranih od prethodno navedenih stanja. Sisar je preferirano sisar kome je potreban ovakav tretman.
[0020] Kao primeri, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u lečenju smanjenog/hiperaktivnog poremećaja pažnje, šizofrenije i Alzheimer-ove bolesti.
[0021] U još jednom otelotvorenju ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u lečenju neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. Jedinjenje Formule I se opciono koristi u kombinaciji sa nekim drugim aktivnim sredstvom. Ovo aktivno sredstvo može da bude, na primer, atipični antipsihotik, inhibitor holinesteraze, Dimebon ili antagonist NMDA receptora. U ovakve atipične antipsihotike spadaju, ali bez ograničenja na, ziprasidon, klozapin, olanzapin, risperidon, kvetiapin, aripiprazol, paliperidon; u ovakve antagoniste NMDA receptora spada, ali bez ograničenja na, memantin; a u ove inhibitore holinesteraze spadaju, ali bez ograničenja na, donepezil i galantamin.
[0022] Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuju jedinjenje Formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač. Kompozicija može da bude, na primer, kompozicija za lečenje stanja izabranih iz grupe koja sadrži neurološke i psihijatrijske poremećaje, uključujući ali bez ograničenja na: akutni neurološki i psihijatrijski poremećaj kao što su cerebralni deficit nakon operacija bajpasa i graftinga na srcu, sloga, cerebralne ishemije, povrede kičmene moždine, povrede glave, perinatalne hipoksije, zastoja srca, hipoglikemičnog neurološkog oštećenja, demencije, demencije indukovane AIDS-om, vaskularna demencije, mešovite demencije, poremećaja pamćenja povezanog sa godinama, Alzheimer-ove bolesti, Huntington-ove horee, amiotrofične lateralne skleroze, oštećenja oka, retinopatije, kognitivnih poremećaja, uključujući kognitivne poremećaje povezane sa šizofrenijom i bipolarnim poremećajima, Parkinsonove bolesti indukovane idiopatijom i lekovima, mišićnim spazmima i poremećajima povezanim sa mišićni spazmom, uključujući tremore, epilepsiju, konvulzije, migrene, migrenoznu glavobolju, urinarnu inkontinenciju, toleranciju na supstance, zloupotrebu supstanci, zloupotrebu opijata, nikotina, produkata duvana, alkohola, benzodiazepina, kokaina, sedativa i hipnotika, psihoza, blagog kognitivnog oštećenja, amnestičnog kognitivnog oštećenja, kognitivnog poremećaja višestrukog domena, gojaznosti, šizofrenije, anksioznosti, opšteg poremećaja anksioznosti, generalizovanog anksioznog poremećaja, socijalnog anksioznog poremećaja, poremećaja panike, poremećaja post-traumatičnog stresa, opsesivno kompulsivnog poremećaja, poremećaja ponašanja, depresije, manije, bipolarnih poremećaja, trigeminalne neuralgije, gubitka sluha, tinitusa, degeneracije mrežnjače oka, povraćanja, edema mozga, bola, akutnog i hroničlnog bolnog stanja, jakog bola, upornog bola, neuropatičnog bola, post-traumatičnog bola, tardivne diskinezije, poremećaja sna, narkolepsije, smanjenog/hiperaktivnog poremećaja pažnje, autizma, Asperger-ove bolesti i poremećaja ponašanja kod sisara.
[0023]Kompozicija opciono dalje uključuje atipični antipsihotik, inhibitor holinesteraze, Dimebon ili antagonist NMDA receptora. U ovakve atipične antipsihotike spadaju, ali bez ograničenja na, ziprasidon, klozapin, olanzapin, risperidon, kvetiapin, aripiprazol, paliperidon; u ovakve antagoniste NMDA receptora spada, ali bez ograničenja na, memantin; a u ove inhibitore holinesteraze spadaju, ali bez ograničenja na, donepezil i galantamin.
[0024]Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe prilagođena za terapeutsku upotrebu kao antiproliferativna sredstva (na primer, kancer), antitumorna sredstva (na primer, deluju na solidne tumore) kod sisara, posebno kod ljudi. Posebno, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u prevenciji i tretmanu različitih hiperproliferativnih poremećaja kod ljudi, uključujući i maligni i benigni nenormalni rast ćelija.
[0025]Ovde data jedinjenja i kompozicije su korisni za tretman kancera i izradu medikamenta za lečenje kancera, uključujući ali bez ograničenja na: cirkulatornog sistema, na primer, srca (sarkoma [angiosarkoma, fibrosarkoma, rabdomiosarkoma, liposarkoma], miksoma, rabdomioma, fibroma, lipoma i teratoma), mediastinuma i pleure i drugih intratorakalnih organa, vaskularnih tumora i vaskularnog tkiva povezanog sa tumorom; respiratornog trakta, na primer, nosne šupljine i srednjeg uva, nosnih sinusa, ždrela, trahea, bronhija i pluća, kao što su kancer malih ćelija pluća (SCLC), kancer ne-malih ćelija pluća (NSCLC), bronhogenični karcinom (skvamoznih ćelija, nediferenciranih malih ćelija, nediferenciranih velikih ćelija, adenocarcinoma), alveolarni (bronhiolarni) karcinom, bronhijalna adenoma, sarkom, limfom, hondomatozna hamartoma, mezotelioma;
gastrointestinalnog trakta, na primer, jednjaka (karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom, leiomiosarkoma, limfoma), želuca (karcinom, limfom, leiomiosarkom), stomaka, pankreasa (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonoma, gastrinoma, karcinoidni tumori, vipoma), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Karpošijev sarkom, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), debelog creva (adenokarcinom, tubularna adenoma, (adenokarcinom, tubularna adenoma, polipna adenoma, hamartoma, leiomioma);
genitourinarnog trakta, na primer, bubrega (adenokarcinom, Wilm-sov tumor [nefroblastoma], limfoma, leukemija), mokraćne bešike i/ili uretera (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom tranzicionalnih ćelija, adenokarcinom), prostate (adenokarcinom, sarkom), testisa (seminoma, teratoma, karcinom embriona, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom interstitalnih ćelija, fibroma, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipoma);
jetre, na primer, hepatoma (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom, hemangiom, pankreatni endokrini tumori (kao što su feohromocitoma, insulinoma, vazoaktivni intestinalni peptidni tumor, tumor ćelija ostrvaca i glukagonoma);
kostiju, na primer, osteogenični sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligna fibrozna histiocitoma, hondrosarkom, Ewing-ov sarkom, maligni limfom (sarkom ćelija retikuluma), multiple mijeloma, maligni gigantocelularni tumor kordoma, osteohronfroma (osteokartilagine egzostoze), benigna kondroma, kondroblastoma, kondromiksofibroma, osteoidna osteoma i gigantocelularni tumori;
nervnog sistema, na primer, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarni CNS limfom, kancer lobanje (osteoma, hemangioma, granuloma, ksantoma, osteitis deformans), moždanica (meningioma, meningiosarkom, gliomatoze), kancer mozga (astrocitoma, mcduloblastoma, glioma, cpcndimoma, gcrminoma [pincaloma], multiformna glioblastoma, oligodendroglioma, švanoma, retinoblastoma, kongenitalni tumori), neurofibrom kičmene moždine (meningioma, glioma, sarkom);
reproduktivnog sistema, na primer, ginekološkog, uterusa (karcinom endometrijuma), cerviksa (cervikalni karcinom, pretumorna cervikalna displazija), ovarijuma (karcinom
ovarijuma [serozni cistadenokarcinom, mucinozni cisadenokarcinom, neklasifikovani karcinom], tumori granulozno-tekalnih ćelija, tumori Sertoli-Levdig ćelija,
disgerminoma, maligna teratoma), vulve (karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelijalni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanoma), vagine (karcinom svetlih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, botriodni sarkom (embrionalni rabdomiosarkom), jajovoda (karcinom) i drugih mesta povezanih sa ženskim genitalnim organima; placente, penisa, prostate, testisa i drugih mesta povezanih sa muškim genitalnim organima;
hematologije, na primer, krvi (mijeloidna leukemija [akutna i hronična], akutna limfoblastična leukemija, hrnonična limfocitna leukemija, mijeloproliferativne bolesti, multiple mijeloma, mijelodisplastični sindrom), Hočkinsova bolest i ne-Hočkinsova limfoma [maligna limfoma]; usne duplje, na primer, usana, jezika, desni, osnove usta, nepca i drugih delova usta, pljuvačne žlezde, parotidne žlezde i drugih delova pljuvačnih žlezda, krajnika, orofaringsa, nazofaringsa, kruškolikih sinusa, hipofaringsa i drugih mesta na usnama, u usnoj duplji i faringsu;
kože, na primer, maligna melanoma, kutanozna melanoma, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Karpošijev sarkom, mole displastičnih nevusa, lipoma, angioma, dermatofibroma i keloidi;
nadbubrežnih žlezda: neuroblastoma; i
kanceri koji uključuju druga tkiva kao što su vezivno i meko tkivo, retroperitoneum i peritoneum, oči, intraokularna melanoma i slično, dojke, glava i/ili vrat i analni region, tiroidna, paratiroidna, nadbubrežna žlezda i druge endokrine žlezde i slične strukture, sekundarna i nespecifična maligna neoplazma limfnih čvorova, sekundarna maligna neoplazma respiratornog i digestivnog sistema i sekundarna maligna neoplazma drugih mesta.
[0026] Još preciznije, primeri "kancera" obuhvataju kancer izabran od kancera pluća (NSCLC i SCLC), kancer glave ili vrata, kancer ovarijuma, kancer kolona, kancer rektuma, kancer analnog rcgiona, kancer želuca, kancer dojke, kancer bubrega ili uretera, karcinom rcnalnih ćelija, karcinom renalne čašice, neoplazme centalnog nervnog sistema (CNS), primarni CNS limfom, non-Hočkinsov limfom, tumori kičmene moždine ili kombinacije jednog ili više od ovih kancera.
[0027] Čak još preciznije, primeri "kancera" uključuju kancer izabran od kancera pluća (NSCLC i SCLC), kancera dojke, kancera ovarijuma, kancera kolona, kancera rektuma, kancera analnog regiona ili kombinacije jednog ili više od prethodnih kancera.
[0028]Ne-kancerogena stanja uključuju takva stanja hiperplazije kao što su benigna hiperplazija kože (na primer, psorijaza) i benigna hiperplazija prostate (na primer, BPH).
[0029]Kako je prethodno navedeno, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih antikancerogenih sredstava koja su niže opisana. Kada se koristi kombinovana terapija, jedno ili više dodatnih antikancerogenih sredstava mogu da se primene odvojeno ili istovremeno sa jedinjenjem iz pronalaska. Dodatno antikancerogeno sredstvo može da se primeni na sisaru (na primer, čoveku) pre primene jedinjenja iz pronalaska. Dodatno antikancerogeno sredstvo može da se primeni na sisaru nakon primene jedinjenja iz pronalaska. Dodatno antikancerogeno sredstvo može da se primeni na sisaru (na primer, čoveku) istovremeno sa primenom jedinjenja iz pronalaska.
[0030]Farmaceutske kombinacije koje uključuju količinu jedinjenja Formule I, kako je prethodno definisano, u kombinaciji sa jednim ili više (preferirano jedan do tri) antikancerogenih sredstava izabranih iz grupe koja sadrži antiangiogenetska sredstva i inhibitore transdukcije signala i farmaceutski prihvatljiv nosač, mogu da budu korisne za lečenje nenormalnog rasta ćelija.
Definicije
[0031]Naziv "alkil" se odnosi na ravan ili račvast lanac zasićenog ugljovodoničnog supstituenta (to jest, supstituenta dobijenog od ugljovodonika uklanjanjem vodonika) koji sadrži od jedan do dvadeset atoma ugljenika; u jednom otelotvorenju od jedan do dvanaest atoma ugljenika; u narednom otelotvorenju, od jedan do deset atoma ugljenika; u narednom otelotvorenju, od jedan do šest atoma ugljenika; i u narednom otelotvorenju, od jedan do četiri atoma ugljenika. Primeri ovakvih supstituenata uključuju metil, etil, propil (uključujući n-propil i izopropil), butil (uključujući n-butil, izobutil, sec-butil i terc-butil), pentil, izoamil, hcksil i slično. U nekim slučajevima, broj atoma ugljenika u ugljovodoničnom supstituentu (to jest, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, itd.) je pokazan prefiksom "Ca-b" pri čemu je a minimalan a b je maksimalan broj atoma ugljenika u supstituentu. Prema tome, na primer, "Ci-6alkil" se odnosi na alkil supstituent koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika.
[0032]"Alkenil" se odnosi na alifatični ugljovodonik koji ima najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu, uključujući ravan lanac, račvast lanac ili ciklične grupe koje imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. Preferirano, to je alkenil srednje veličine koji ima 2 do 6 atoma ugljenika. Na primer, kako se ovde koristi, naziv "C2-6alkenil" označava ravan ili račvast lanac nezasićenih radikala sa 2 do 6 atoma ugljenika, uključujući, ali bez ograničenja na, etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), izopropenil, 2-metil-l-propenil, 1-butenil, 2-butenil i slično; opciono supstituisane sa 1 do 5 pogodnih supstituenata kako je prethodno definisano, kao što su fluor, hlor, trifluorometil, (Ci-C6)alkoksi, (C6-Cio)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili Ci-C6alkil. Kada jedinjenja iz pronalaska sadrže C2-6alkenil grupu, jedinjenje može da egzistira kao čist E (entgegen) oblik, ili čist Z (zusammen) oblik ili kao bilo koja njihova smeša.
[0033]"Alkinil" se odnosi na alifatični ugljovodonik koji ima najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu, uključujući ravan lanac, račvast lanac ili ciklične grupe koje imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu. Preferirano, to je niži alkinil koji ima 2 do 6 atoma ugljenika. Na primer, kako se ovde koristi, naziv "C2-6alkinil" se ovde koristi da označi alkinil radikal ravnog ili račvastog ugljovodoničnog lanca kako je prethodno definisano, a koji ima 2 do 6 atoma ugljenika ijednu trostruku vezu.
[0034]Naziv "cikloalkil" se odnosi na karbociklični supstituent dobijen uklanjanjem vodonika iz zasićene karbociklične molekule a koja ima tri do četrnaest atoma ugljenika. U jednom otelotvorenju, cikloalkil supstituent ima tri do deset atoma ugljenika. Cikloalkil može da bude pojedinačni prsten koji obično sadrži od 3 do 6 atoma u prstenu. Primeri cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Alternativno, cikloalkil može da bude od 2 ili 3 prstena spojena zajedno, kao što su biciklo[4.2.0]oktan i dekalinil i može takođe da se označi kao "bicikloalkil".
[0035]Naziv "cikloalkil" takođe uključuje supstituente koji su spojeni sa Cć-Cio aromatičnim prstenom ili sa 5- do 10-članim heteroaromatičnim prstenom, pri čemu je grupa koja ima ovakvu spojenu cikloalkil grupu kao supstituent vezana za atom ugljenika cikloalkil grupe. Kada je ovakva spojena cikloalkil grupa supstituisana sa jednim ili više supstituenata, svaki od jednog ili više supstituenata, ukoliko nije drugačije navedeno, je vezan za atom ugljenika cikloalkil grupe. Spojeni C6-C10aromatični prsten ili 5-10-člani heteroaromatični prsten može opciono da bude supstituisan sa halogenom, Ci-6alkil, C3-iocikloalkil grupom ili =0.
[0036]Naziv "aril" se odnosi na aromatični supstituent koji sadrži jedan prsten ili dva ili tri spojena prstena. Aril supstituent može da ima šest do osamnaest atoma ugljenika. Kao primer, aril supstituent može da ima šest do četrnaest atoma ugljenika. Naziv "aril" može da se odnosi na supstituente kao što su fenil, naftil i antracenil. Naziv "aril" takođe uključuje supstituente kao što su fenil, naftil i antracenil koji su spojeni sa C4-10karbocikličnim prstenom, kao što su C5ili Cć karbociklični prsten ili sa 4- do 10-članim heterocikličnim prstenom, pri čemu je grupa koja ima ovakvu spojenu aril grupu kao supstituent vezana za aromatični ugljenik aril grupe. Kada je ovakva spojena aril grupa supstituisana sa jednim ili više supstituenata, svaki od jednog ili više supstituenata, ukoliko nije drugačije navedeno, je vezan za aromatični ugljenik spojene aril grupe. Spojeni C4-10karbociklični ili 4- do 10-člani heterociklični prsten može opciono da bude supstituisan sa halogenom, Ci-6alkil, C3-iocikloalkil grupom ili =0. U primere aril grupa prema tome spadaju fenil, naftalenil, tetrahidronaftalenil (takođe poznat kao "tetralinil"), indenil, izoindenil, indanil, antracenil, fenantrenil, benzonaftenil (takođe poznat kao "fenalenil") i fluorenil.
[0037]U nekim slučajevima, broj atoma u cikličnom supstituentu koji sadrži jedan ili više heteroatoma (to jest, heteroaril ili heterocikloalkil) je označen prefiksom "A-B-člani", pri čemu je A je minimalan a B je maksimalan broj atoma koji formiraju cikličnu grupu supstituenta. Prema tome, na primer, 5-do 8-člani heterocikloalkil se odnosi na heterocikloalkil koji sadrži od 5 do 8 atoma, uključujući jedan ili više heteroatoma, u cikličnom delu heterocikloalkil grupe.
[0038]Naziv "vodonik" se odnosi na vodonik supstituent i može da se opiše kao -H.
[0039]Naziv "hidroksi" ili "hidroksil" se odnosi na -OH grupu. Kada se koristi u kombinaciji sa drugim nazivom(ima), prefiks "hidroksi" pokazuje daje supstituent za koji je prefiks vezan supstituisan sa jednim ili više hidroksi supstituenata. Jedinjenja u kojima se nalazi atom ugljenika za koji je vezano jedan ili više hidroksi supstituenata uključuju, na primer, alkohole, enole i fenol.
[0040]Naziv "cijano" (takođe označen kao "nitril") označava -CN grupu, koja takođe može da se označi:
[0041]Naziv "halogen" se odnosi na fluor (koji može da se označi kao -F), hlor (koji može da se označi kao -Cl), brom (koji može da se označi kao -Br) ili jod (koji može da se označi kao -I). U jednom otelotvorenju, halogen je hlor. U još jednom otelotvorenju, halogen je fluor. U još jednom otelotvorenju, halogen je brom.
[0042]Naziv "heterocikloalkil" se odnosi na supstituent dobijen uklanjanjem vodonika iz zasićene ili delimično zasićene strukture prstena koja sadrži ukupno 4 do 14 atoma u prstenu, pri čemu je najmanje jedan od atoma prstena heteroatom izabran od kiseonika, azota ili sumpora. Na primer, kako se ovde koristi, naziv "4- do 10-člani heterocikloalkil" označava da je supstituent pojedinačni prsten sa 4 do 10 ukupnih članova. Heterocikloalkil može alternativno da uključi 2 ili 3 zajedno spojena prstena, pri čemu najmanje jedan od tih prstenova sadrži heteroatom kao atom prstena (to jest, azot, kiseonik ili sumpor). U grupi koja ima heterocikloalkil supstituent, atom prstena heterocikloalkil supstituenta koji je važan za grupu može da bude najmanje jedan heteroatom, ili to može da bude atom ugljenika prstena, pri čemu atom ugljenika prstena može da bude u istom prstenu kao i najmanje jedan heteroatom ili gde atom ugljenika prstena može da bude u različitom prstenu od najmanje jednog heteroatoma. Slično tome, ukoliko je heterocikloalkil supstituent nasuprot tome supstituisan sa grupom ili supstituentom, grupa ili supstituent može da bude vezana za najmanje jedan heteroatom, ili može da bude vezana za atom ugljenika prstena, pri čemu atom ugljenika prstena može da bude u istom prstenu kao i najmanje jedan heteroatom ili atom ugljenika prstena može da bude u različitom prstenu od najmanje jednog heteroatoma.
[0043]Naziv "heterocikloalkil" takođe uključuje supstituente koji su spojeni sa Cć-io aromatičnim prstenom ili sa 5- do 10-članim heteroaromatičnim prstenom, pri čemu je grupa koja ima ovako spojenu heterocikloalkil grupu kao supstituent, vezana za heteroatom heterocikloalkil grupe ili za atom ugljenika heterocikloalkil grupe. Kada je ovako spojena heterocikloalkil grupa supstituisana sa jednim ili više supstituenata, svaki od jednog ili više supstituenta, ukoliko nije drugačije navedeno, je vezan za heteroatom heterocikloalkil grupe ili za atom ugljenika heterocikloalkil grupe. Spojeni Cć-Cio aromatični prsten ili 5- do 10-člani heteroaromatični prsten može opciono da bude supstituisan sa halogenom, Ci-6alkil, C3-locikloalkil, Ci-6alkoksi grupom ili =0.
[0044]Naziv "heteroaril" se odnosi na strukturu aromatičnog prstena koji sadrži od 5 do 14 atoma u prstenu pri čemu je najmanje jedan od atoma prstena heteroatom (to jest, kiseonik, azot ili sumpor), a ostali atomi u prstenu su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži ugljenik, kiseonik, azot i sumpor. Heteroaril može da bude pojedinačni prsten ili 2 ili 3 spojena prstena. Primeri heteroaril supstituenata uključuju, ali bez ograničenja na: 6-člane supstituente prstena kao što su piridil, pirazil, pirimidinil i piridazinil; 5-člane supstituente prstena kao što su triazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- ili 1,3,4-oksadiazolil i izotiazolil; 6/5-člane supstituente spojenog prstena kao što su benzotiofuranil, izobenzotiofuranil, benzizoksazolil, benzoksazolil, purinil i antranilil; i 6/6-člane supstituente spojenog prstena kao što suhinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinazolinil i 1,4-benzoksazinil. U grupi koja ima heteroaril supstituent, atom prstena heteroaril supstituenta koji je vezan za grupu može da bude najmanje jedan heteroarom, ili to može da bude atom ugljenika prstena, pri čemu atom ugljenika prstena može da bude u istom prstenu kao najmanje jedan heteroatom ili atom ugljenika prstena može da bude u različitom prstenu od najmanje jednog heteroatoma. Slično tome, ukoliko je heteroaril supstituent nasuprot tome supstituisan sa grupom ili supstituentom, grupa ili supstituent može da bude vezana za najmanje jedan heteroatom ili može da bude vezana za atom ugljenika prstena, pri čemu atom ugljenika prstena može da bude u istom prstenu kao i najmanje jedan heteroatom ili atom ugljenika prstena može da bude u različitom prstenu od najmanje jednog heteroatoma. Naziv "heteroaril" takođe uključuje piridil N-okside i grupe koje sadrže piridinN- oksidprsten.
[0045]U primere heteroaril i heterocikloalkil pojedinačnih prstenova spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, furanil, dihidrofuranil, tetrahidrofuranil, tiofenil (takođe poznat kao "tiofuranil"), dihidrotiofenil, tetrahidrotiofenil, pirolil, izopirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, izoimidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, triazolil, tetrazolil, ditiolil, oksatiolil, oksazolil, izoksazolil, izoksazolinil, tiazolil, izotiazolil, tiazolinil, izotiazolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tiadiazolil, oksatiazolil, oksadiazolil (uključujući oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil (takođe poznat kao "azoksimil"), 1,2,5-oksadiazolil (takođe poznat kao "furazanil") ili 1,3,4-oksadiazolil), piranil (uključujući 1,2-piranil ili 1,4-piranil), dihidropiranil, piridinil (takođe poznat kao "azinil"), piperidinil, diazinil (uključujući piridazinil (takođe poznat kao "1,2-diazinil"), pirimidinil (takođe poznat kao "1,3-diazinil" ili "pirimidil") ili pirazinil (takođe poznat kao "1,4-diazinil")), piperazinil, triazinil (uključujući s-triazinil (takođe poznat kao "1,3,5-triazinil"), as-triazinil (takođe poznat kao 1,2,4-triazinil) i v-triazinil (takođe poznat kao "1,2,3-triazinil")), morfolinil, azepinil, oksepinil, tiepinil i diazepinil.
[0046]U primere hctcroarila sa 2 spojena prstena spadaju, ali se ne ogrničavaju samo na, indolizinil, piranopirolil, 4//-hinolizinil, purinil, naftiridinil, piridopiridinil (uključujućipirido[3,4-6]-piridinil, pirido[3,2-6]-piridinil ili pirido[4,3-6]-piridinil) i pteridinil, indolil, izoindolil, izoindazolil, benzazinil, ftalazinil, kvinoksalinil, hinazolinil, benzodiazinil, benzopiranil, benzotiopiranil, benzoksazolil, indoksazinil, antranilil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzoksadiazolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotienil, izobenzotienil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, benzoksazinil, benzizoksazinil i tetrahidroizohinolinil.
[0047]U primere heteroarila ili heterocikloalkila sa 3 spojena prstena spadaju, ali se ne ogrničavaju samo na, 5,6-dihidro-4i/-imidazo[4,5,l-z/]hinolin, 4,5-dihidroimidazo[4,5,l-A/]indol, 4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l]benzazepin i dibenzofuranil. Drugi primeri heteroarila sa spojenim prstenovima uključuju, ali se ne ogrničavaju samo na, benzo-spojene heteroarile kao što su indolil, izoindolil (takođe poznat kao "izobenzazolil" ili "pseudoizoindolil"), indolinil (takođe poznat kao "pseudoindolil"), izoindazolil (takođe poznat kao "benzpirazolil"), benzazinil (uključujući hinolinil (takođe poznat kao "1-benzazinil") ili izohinolinil (takođe poznat kao "2-benzazinil")), ftalazinil, kvinoksalinil, hinazolinil, benzodiazinil (uključujući cinolinil (takođe poznat kao "1,2-benzodiazinil") ili hinazolinil (takođe poznat kao "1,3-benzodiazinil")), benzopiranil (uključujući "hromanil" ili "izohromanil"), benzotiopiranil (takođe poznat kao "tiohromanil"), benzoksazolil, indoksazinil (takođe poznat kao "benzizoksazolil"), antranilil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzoksadiazolil, benzofuranil (takođe poznat kao "koumaronil"), izobenzofuranil, benzotienil (takođe poznat kao "benzotiofenil," "tionaftenil," ili "benzotiofuranil"), izobenzotienil (takođe poznat kao "izobenzotiofenil," "izotionaftenil," ili "izobenzotiofuranil"), benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, benzoksazinil (uključujući 1,3,2-benzoksazinil, 1,4,2-benzoksazinil, 2,3,1-benzoksazinil ili 3,1,4-benzoksazinil), benzizoksazinil (uključujući 1,2-benzizoksazinil ili 1,4-benzizoksazinil), tetrahidroizohinolinil, karbazolil, ksantenil i akridinil.
[0048]Naziv "heteroaril" takođe uključuje supstituente kao što supiridil i hinolinil koji su spojeni sa C4-10karbocikličnim prstenom, kao što su C5iliCć karbociklični prsten ili sa 4-10-članim heterocikličnim prstenom, pri čemu je grupa koja ima ovako spojenu heteroaril grupu kao supstituent vezana za aromatični ugljenik heteroaril grupe ili za heteroatom heteroaril grupe. Kada je ovakva spojena heteroaril grupa supstituisana sa jednim ili više supstituenata, jedan ili više supstituenata je, ukoliko nije drugačije navedeno, svaki vezan za aromatični ugljenik heteroaril grupe ili za heteroatom heteroaril grupe. Spojeni C4-10karbociklični ili 4-10-člani heterociklični prsten može opciono da bude supstituisan sa halogenom, Ci-6alkil, C3-locikloalkil grupom ili sa =0.
[0049]U dodatne primere heteroarila i heterocikloalkila spadaju ali bez ograničenja na: 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on, 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridil, furo[3,4-b]piridin-5(7H)-on, 2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f] [ 1,4]oksazepin, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridil, 5,6,7,8-tetrahidro-l,7-naftiridil, furo[3,4-b]piridin-7(5H)-on, 7,8-dihidro-l,7-naftiridin-6(5H)-on, 5H-pirolo[3,4-b]piridin-7(6H)-on, 7,8-dihidro-l,6-naftiridin-5(6H)-on, lH-pirazolo[3,4-b]piridil, 5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridil, 2H-pirazolo[4,3-b]piridil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin, oksazolo[4,5-b]piridil, oksazolo[5,4-b]piridil, 3-lH-benzimidazol-2-on, (l-supstituisani)-2-okso-benzimidazol-3-il, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-lelrahidropiranil, 3-tetrahidropiranil, 4-lelrahidropiranil,[ 1,3]-dioksalanil, [ 1,3]-diliolanil, [l,3]-dioksanil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 2-morfolinil, 3-morfolinil, 4-morfolinil, 2-tiomorfolinil, 3-tiomorfolinil, 4-tiomorfolinil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 1-piperazinil, 2-piperazinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 4-tiazolidinil, diazolonil, N-supstituisani diazolonil, 1-ftalimidinil, benzoksanil, benzo[l,3]dioksin, benzo[l,4]dioksin, benzopirolidinil, benzopiperidinil, benzoksolanil, benzotiolanil, 4,5,6,7-tetrahidropirazol[l,5-a]piridin, benzotianil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2//-piranil, 4//-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1 .OJheptanil, 3H-indolil, hinolizinil, piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, kvinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil. Ove grupe, kao derivati prethodno navedenih grupa, mogu da budu C-vezani ili N-vezani kada je tako nešto moguće. Na primer, grupa dobijena od pirola može da bude pirol-l-il (N-vezan) ili pirol-3-il (C-vezan). Isto tako, grupa dobijena od imidazola može da bude imidazol-l-il (N- vezan) ili imidazol-2-il (C- vezan).
[0050]Supstituent "može da se supstituišc" ukoliko sadrži najmanje jedan atom ugljenika ili azota za koji je vezan jedan ili više atoma vodonika Prema tome, na primer, vodonik, halogen i cijano grupa ne potpadaju pod ovu definiciju.
[0051]Ukoliko je supstituent opisan kao daje "supstituisan" supstituent različit od vodonika se nalazi na mestu vodonik supstituenta na ugljeniku ili azotu supstituenta. Prema tome, na primer, supstituisani alkil supstituent je alkil supstituent pri čemu se najmanje jedan supstituent različiti od vodonika nalazi na mestu vodonik supstituenta na alkil supstituentu. Kao ilustracija, monofluoroalkil je alkil supstituisan sa fluoro supstituentom a difluoroalkil je alkil supstituisan sa dva fluoro supstituenta. Razumljivo je da ukoliko postoji više od jedne supstitucije na supstituentu, svaki supstituent različiti od vodonika može da bude identičan ili različit (ukoliko nije drugačije navedeno).
[0052] Ukoliko je supstituent opisan tako da "može da bude supstituisan" ili daje "opciono supstituisan,"supstituent može da bude ili (1) ne supstituisan ili (2) supstituisan. Ukoliko je ugljenik supstituenta opisan daje opciono supstituisan sa jednim ili više od navedenih supstituenata, jedan ili više vodonika na ugljeniku (ukoliko takav postoji) može posebno i/ili zajedno da bude zamenjeno sa nezavisno izabranim opcionim supstituentom. Ukoliko je azot supstituenta opisan daje opciono supstituisan sa jednim ili više od navedenih supstituenata, jedan ili više vodonika na azotu (ukoliko takav postoji) može svaki da bude zamenjen sa nezavisno izabranim opcionim supstituentom. Kao primer, supstituent može da se označi kao -NR'R", pri čemu R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu da formiraju heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota ili sumpora, i pri čemu navedena heterocikloalkil grupa može da bude opciono supstituisana. Heterociklični prsten formiran od R' i R", zajedno sa atomom azota za koji su vezani, može da bude delimično ili potpuno zasićen ili aromatičan. U jednom otelotvorenju, heterociklični prsten se sastoji od 4 do 10 atoma. U još jednom otelotvorenju, heterociklični prstenje izabran iz grupe koja sadrži piperidinil, morfolinil, azetidinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil i tiazolil.
[0053] Ova specifikacija koristi nazive "supstituent," "radikal," i "grupa" kao međusobno zamenljive.
[0054] Ukoliko je grupa supstituenata zajednički opisana kao daje opciono supstituisana sa jednim ili više od navedenih supstituenata, grupa može da uključi: (1) supstituente koji ne mogu da se supstituišu, (2) supstituente koji mogu da se supstituišu ali nisu supstituisani sa opcionim supstituentima, i/ili (3) supstituente koji mogu da se supstituišu i koji su supstituisani sa jednim ili više od opcionih supstituenata.
[0055] Ukoliko je supstituent opisan tako da "može da bude supstituisan" ili je opciono supstituisan sa do određenim brojem supstituenata različitih od vodonika, taj supstituent može da bude ili (1) ne supstituisan; ili (2) supstituisan sa do određenim brojem supstituenata različitih od vodonika ili sa do maksimalnog broja položaja koji mogu da se supstituišu na supstituentu, u zavisnosti koji je manji. Prema tome, na primer, ukoliko je supstituent opisan kao heteroaril opciono supstituisan sa do 3 supstituenta različita od vodonika, tada bi bilo koji heteroaril sa manje od 3 položaja koji mogu da se supstituišu mogao da bude opciono supstituisan samo sa onim brojem supstituenata različitih od vodonika koliko heteroaril ima položaja koji mogu da se supstituišu. Kao ilustracija, tetrazolil (koji ima samo jedan položaj koji može da se supstituiše) može opciono da se supstituiše sa do jednim supstituentom različitim od vodonika. Kao dalja ilustracija, ukoliko je amino azot opisan daje opciono supstituisan sa do 2 supstituenta različita od vodonika, tada će azot da bude opciono supstituisan sa do 2 supstituenta različita od vodonika ukoliko je amino azot primarni azot, dok će amino azot da bude opciono supstituisan samo sa jednim supstituentom različitim od vodonika ukoliko je amino azot sekundarni azot.
[0056] Prefiks vezan za supstituent sastavljen od više grupa se odnosi samo na prvu grupu. Kao ilustracija, naziv "alkilcikloalkil" sadrži dve grupe: alkil i cikloalkil. Prema tome, Ci-6-prefiks na Ci-6alkilcikloalkil označava da alkil grupa alkilcikloalkila sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika; Ci-6- prefiks ne opisuje cikloalkil grupu. Za dalju ilustraciju, prefiks "halo" na haloalkoksialkilu pokazuje daje samo alkoksi grupa alkoksialkil supstituenta supstituisana sa jednim ili više halogen supstituenata. Ukoliko se supstitucija halogenom vrši samo na alkil grupi, supstituent treba da se opiše kao "alkoksihaloalkil." Ukoliko se supstitucija halogenom vrši i na alkil grupi i na alkoksi grupi, supstituent treba da se opiše kao "haloalkoksihaloalkil."
[0057] Ukoliko su supstituenti opisani kao da su "nezavisno izabrani" iz grupe, svaki supstituent je izabran nezavisno od drugog(ih). Prema tome, svaki supstituent može da bude identičan sa ili različit od drugog supstituenta.
[0058] Kako se ovde koristi, naziv "Formula I" može da se označi kao "jedinjenje(a) iz pronalaska." Ovakvi nazivi su takođe definisani da uključe sve oblike jedinjenja formule I, uključujući hidrate, solvate, izomere, kristalne i amorfne oblike, izomorfe, polimorfe i njihove metabolite. Na primer, jedinjenja Formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da egzistiraju u nesolvatnim i solvatnim oblicima. Kada je rastvarač ili voda čvrsto vezan, kompleks će da ima jasno definisanu stehiometriju nezavisno od vlažnosti. Međutim, kada je rastvarač ili voda slabo vezan, kao kod kanalnih solvata i higroskopnih jedinjenja, sadržaj voda/rastvarač će da zavisi od vlažnosti i uslova sušenja. U ovakvim slučajevima, ne postoji stehiometrija.
[0059] Jedinjenja Formule I mogu da egzistiraju kao klatrati ili drugi kompleksi. Okvirom pronalaska su obuhvaćeni kompleksi kao što su klatrati, inkluzioni kompleksi lek-domaćin, pri čemu za razliku od prethodno pomenutih solvata, lek i domaćin su prisutni u stehiometrijskim ili ne-stehiometrijskim količinama. Takođe su uključeni kompleksi Formule I koji sadrže dve ili više organskih i/ili neorganskim komponenti koje mogu da budu u stehiometrijskim ili ne-stehiometrijskim količinama. Nastali kompleksi mogu da budu jonizovani, delimično jonizovani ili nejonizovani. Za pregled ovakvih kompleksa, videti J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 Haleblian (August 1975).
[0060]Jedinjenja Formule I mogu da imaju asimetrične atome ugljenika. Ugljenik-ugljenik veze jedinjenja Formule I mogu ovde da se označe korišćenjem pune linije ( ), punog klina(-^■l)ili isprekidanog klina (•"»mili). Korišćenje pune linije za opis veza asimetričnih atoma ugljenika treba da označi da su obuhvaćeni svi mogući stereoizomeri (na primer specifični enantiomeri, racematne smeše, itd.) na tom atomu ugljenika. Korišćenje ili punog ili isprekidanog klina za opis veza na asimetričnim atomima ugljenika pokazuje da su uključeni samo označeni stereoizomeri. Moguće je da jedinjenja Formule I mogu da sadrže više od jednog asimetričnog atoma ugljenika. U tim jedinjenj ima, korišćenje pune linije za označavanje veza na asimetričnim atomima ugljenika treba da označi da su uključeni svi mogući stereoizomeri. Na primer, ukoliko nije drugačije navedeno, postoji mogućnost da jedinjenja Formule I mogu da egzistiraju kao enantiomeri i diastereomeri ili kao njihovi racemati i smeše. Korišćenje pune linije za označavanje veza za jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika ujedinjenju Formule I i korišćenje punog ili isprekidanog klina za označavanje veza za druge asimetrične atome ugljenika u istom jedinjenju označava daje prisutna smeša diastereomera.
[0061]Stereoizomeri Formule I uključuju cis i trans izomere, optičke izomere kao što su R i S enantiomeri, diastereomere, geometrijske izomere, rotacione izomere, konformacione izomere i tautomere jedinjenja Formule I, uključujući jedinjenja koja ispoljavaju više od jednog tipa izomerizma; i njihove smeše (kao što su racemati i diastereomerni parovi). Takođe su uključene soli nastale dodatkom kiseline ili dodatkom baze, pri čemu je kaunterjon optički aktivan, na primer, D-laktat ili L-lizin ili racemat, na primer, DL-tercarat ili DL-arginin.
[0062]Kada bilo koji racemat kristališe, moguća su dva različita tipa kristala. Prvi tip je racematno jedinjenje (pravi racemat) kao gore, pri čemu se produkuje jedan homogeni oblik kristala koji sadrži oba enantimera u ekvimolarnim količinama. Drugi tip je racematna smeša ili konglomerat pri čemu se dva oblika kristala produkuju u ekvimolarnim količinama tako da svaki sadrži pojedinačni enantiomer.
[0063]Jedinjenja Formule I mogu da ispoljavaju fenomen tautomerizma i strukturnog izomerizma. Na primer, jedinjenja Formule I mogu da egzistiraju u više tautomernih oblika, uključujući oblike enol i imin, i keto i enamin oblike i geometrijske izomere i njihove smeše. Svi ovi tautomerni oblici su obuhvaćeni okvirom jedinjenja Formule I. Tautomeri egzistiraju kao smeše tautomernih oblika u rastvoru. U čvrstom obliku, obično je predominantan jedan tautomer. Iako se opiše samo jedan tautomer, ovaj pronalazak uključuje sve tautomere jedinjenja Formule I.
[0064] Ovaj pronalazak takođe uključuje izotopno-obeležena jedinjenja, koja su identična sa jedinjenjima prethodno označena Formulom I, ali se razlikuju zbog činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da se inkorporiraju ujedinjenja Formule I uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su, ali bez ograničenja na,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C, 1<5>N, 1<8>0, 1<7>0,31P,<32>P,<3>5S,1<8>F i<36>C1. Izvesna izotopno-obeležena jedinjenja Formule I, na primer ona u kojima su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, su korisna u ispitivanju lekova i/ili distribucije supstrata tkiva. Tricijum, to jest,<3>H i ugljenik-14, to jest,<14>C izotopi, su posebno preferirani zbog svoje jednostavne izrade i detektabilnosti. Osim toga, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterium, to jest,<2>H, može da obezbedi izvesne terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanje poluživotain vivoili smanjenje potrebnih doza, i na taj način mogu da budu preferirana u nekim okolnostima. Izotopno-obeležena jedinjenja Formule I mogu generalno da se izrade po procedurama koje su otkrivene u niže datim Šemama i/ili u Primerima i Izradama, supstitucijom neizotopno-obeleženog reagensa sa izotopno obeleženim reagensom.
[0065] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste u obliku soli dobijenih sa neorganskim ili organskim kiselinama. U zavisnosti od određenog jedinjenja, so jedinjenja može da ima prednost zbog jedne ili više fizičkih osobina soli, kao što su povećana farmaceutska stabilnost na različitim temperaturama i vlažnosti ili poželjna rastvorljivost u vodi ili ulju. U nekim slučajevima, so jedinjenja može takođe da se koristi kao pomoć pri izdvajanju, prečišćavanju i/ili rezoluciji jedinjenja.
[0066] Kada je so namenjena primeni na pacijentu (za razliku od, na primer, korišćenja u in vitro kontekstu), so je preferirano farmaceutski prihvatljiva. Naziv "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so izrađenu kombinacijom jedinjenja Formule I sa kiselinom čiji se anjon, ili sa bazom čiji se katjon, generalno smatra pogodnim za humanu upotrebu. Farmaceutski prihvatljive soli su posebno korisne kao produkti postupaka iz ovog pronalaska zbog svoje veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na osnovno jedinjenje. Za upotrebu u medicini, soli jedinjenja iz ovog pronalaska su netoksične "farmaceutski prihvatljive soli." Soli obuhvaćene nazivom "farmaceutski prihvatljive soli" su netoksične soli jedinjenja iz ovog pronalaska koje se generalno izrađuju reakcijom slobodne baze sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom.
[0067]Odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz ovog pronalaska nastale dodatkom kiseline, kada je to moguće, uključuju soli dobijene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, fluorovodonična, borna, fluoroboraa, fosforna, metafosforna, azotna, ugljena, sulfonska i sumporne kiseline i organskih kiselina kao što su siršetna, benzensulfonska, benzoeva, limunska, etansulfonska, mravlja, glukonatna, glikolna, izotionatna, mlečna, laktobionska, maleatna, jabična, metansulfonska, trifluorometansulfonska, sukcinatna, toluensulfonska, vinska i trifluorosirćetna kiselina. Pogodne organske kiseline generalno uključuju, ali bez ograničenja na, alifatične, cikloalifatične, aromatične, aralifatične, heterociklične, karbociklične i sulfonske grupe organskih kiselina.
[0068]U specifične primere odgovarajućih organskih kiselina spadaju, ali se ne ogrničavaju samo na sirćetna, trifluoroacetatna, formama, propionatna, sukcinatna, glikolatna, glukonatna, diglukonatna, mlečna, malatna, vinska kiselina, limunska, askorbatna, glukuronatna, maleatna, mravlja, piruvatna, aspartatna, glutamatna, benzoatna, antranilna kiselina, stearatna, salicilatna, p-hidroksibenzoatna, fenilacetatna, mandelatna, embonatna (pamoatna), metansulfonatna, etansulfonatna, benzensulfonatna, pantotenatna, toluensulfonatna, 2-hidroksietansulfonatna, sulfanilatna, cikloheksilaminosulfonatna, algininska kiselina, p-hidroksibuterna kiselina, galaktaratna, galakturonatna, adipatna, alginatna, butiratna, kamforatna, kamforsulfonatna, ciklopentanpropionatna, dodecilsulfatna, glikoheptonatna, glicerofosfatna, heptonatna, heksanoatna, nikotinatna, 2-naftalsulfonatna, oksalatna, pamoatna, pektinatna, 3-fenilpropionatna, pikratna, pivalatna, tiocijanatna i undekanoatna.
[0069]Osim toga, kada jedinjenja iz pronalaska sadrže kiselu grupu, njihove odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli mogu da uključe soli alkalnih metala, to jest, soli natrijuma ili kalijuma; soli zemno alkalnih metala, na primer, soli kalcijuma ili magnezijuma; i soli formirane sa odgovarajućim organskim ligandima, na primer, kvaternarne amonijumove soli. U još jednom otelotvorenju, soli baze se formiraju od baza koje grade ne-toksične soli, uključujući soli aluminijuma, arginina, benzatina, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, meglumina, olamina, trometamina i cinka.
[0070] Organske soli mogu da se izrade od sekundarnih, tercijernih ili kvaternarnih soli amina, kao što su trometamin, dietilamin, A^A^-dibenziletilendiamin, hlorprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (7V-metilglucamin) i prokain. Bazne grupe koje sadrže azot mogu da se kvaternizuju sa sredstvima kao što su niži alkil (Ci-Cć) halidi (na primer, metil, etil, propil i butilhloridi, bromidi i jodidi), dialkilsulfati (to jest, dimetil, dietil, dibutil i diamilsulfati), halidi dugog lanca (to jest, decil, lauril, miristil i stearilhloridi, bromidi i jodidi), arilalkilhalidi (to jest, benzil i fenetilbromidi) i drugi.
[0071] U jednom otelotvorenju, mogu takođe da se formiraju hemisoli kiselina i baza, na primer, hemisulfatne i hemikalcijumove soli.
[0072] Uobičajeno, jedinjenje iz pronalaska se primenjuje u količini efikasnoj za lečenje stanja koja su ovde opisana. Jedinjenja iz pronalaska se primenjuju na bilo koji odgovarajući način u obliku farmaceutske kompozicije prilagođene tom načinu primene i u dozi efikasnoj za namenjeni tretman. Terapeutski efektivne doze jedinjenja potrebne za lečenje progresa medicinskog stanja će stručnjak sa uobičajenim iskustvom u tehnici jednostavno da proceni preko prekliničkih i kliničkih ocena bliskih medicinskoj tehnici. Naziv "terapeutski efektivna količina", kako se ovde koristi, se odnosi na količinu jedinjenja koja se primenjuje a koja će u određenoj meri da ublaži jedan ili više simptoma poremećaja koji se tretira.
[0073] Kako se ovde koristi, naziv "lečenje", ukoliko nije drugačije navedeno, označava povraćaj, ublažavanje, inhibiciju napredovanja ili prevenciju poremećaja ili stanja na koje se primenjuje ovaj termin, ili jedan ili više simptoma tog poremećaja ili stanja. Naziv "treatman", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na akt lečenja kako je "lečenje" ovde upravo definisano. Naziv "lečenje" takođe obuhvata i neo-adjuvantni tretman subjekta.
[0074] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene oralno. Oralna primena može da uključi gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt, ili može da se primeni bukalna ili sublingvlna primena kojom jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.
[0075] U još jednom otelotvorenju, jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primene direktno u krvotok, u mišić ili u unutrašnji organ. U odgovarajuće načine za parenteralnu primenu spadaju intravenozna, intraarterijalna, intraperitonealna, intratekalna, intraventrikularna, intrauretralna, intrasternalna, intrakranijalna, intramuskularna i subkutana. Pogodni uređaji za parenteralnu primenu uključuju injektore sa iglom (uključujući mikroigle), injektore bez igle i infuzione tehnike.
[0076] U još jednom otelotvorenju, jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primene topično na kožu ili mukozu, to jest, dermalno ili transdermalno. U još jednom otelotvorenju, jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primene intranazalno ili inhalacijom. U još jednom otelotvorenju, jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene rektalno ili vaginalno. U još jednom otelotvorenju, jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primene direktno u oko ili uho.
[0077] Dozni režim za jedinjenja i/ili kompozicije koje sadrže jedinjenja se zasniva na različitim faktorima uključujući tip, godine starosti, telesnu težinu, pol i zdravstveno stanje pacijenta; ozbiljnosti stanja; načina primene; i aktivnosti određenog primenjenog jedinjenja. Prema tome, dozni režim može široko da varira. Vrednosti doze od približno 0.01 mg po kilogramu telesne težine po danu su korisni u tretmanu prethodno navedenih stanja. U jednom otelotvorenju, ukupna dnevna doza jedinjenja iz pronalaska (primenjena u jednoj ili podeljenim dozama) je obično od približno 0.01 do približno 100 mg/kg. U još jednom otelotvorenju, ukupna dnevna doza jedinjenja iz pronalaska je od približno 0.1 do približno 50 mg/kg i u narednom otelotvorenju, od približno 0.5 do približno 30 mg/kg (to jest, mg jedinjenja iz pronalaska po kg telesne težine). U jednom otelotvorenju, doziranje je od 0.01 do 10 mg/kg/dan. U još jednom otelotvorenju, doziranje je od 0.1 do 1.0 mg/kg/dan. Dozna jedinica kompozicija može da sadrži takve količine ili njihove višestruke vrednosti koje čine dnevnu dozu. U mnogim slučajevima, primena jedinjenja se ponavlja više puta dnevno (obično ne više od četiri puta). Višestruke doze po danu obično mogu da se koriste za povećanje ukupne dnevne doze, ukoliko je to potrebno.
[0078] Za oralnu primenu, kompozicije mogu da budu u obliku tableta koje sadrže 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 i 500 miligrama aktivnog sastojka za simptomatičko podešavanje doze za pacijenta. Medikament obično sadrži od približno 0.01 mg do približno 500 mg aktivnog sastojka, ili u drugom otelotvorenju, od približno 1 mg do približno 100 mg aktivnog sastojka. Intravenozno, doze mogu da budu u rasponu od približno 0.1 do približno 10 mg/kg/minut u toku infuzije sa konstantnom brzinom.
[0079] U odgovarajuće subjekte u skladu sa ovim pronalaskom spadaju sisari. U sisare, u skladu sa ovim pronalaskom, spadaju, ali bez ograničenja na, psi, mačke, goveda, koze, konji, ovce, svinje, glodari, dvojezupci, primati i slično i obuhvaćeni su torbari. U jednom otelotvorenju, ljudi su odgovarajući subjekti. U kategoriju ljudi spadaju oba pola i bilo koji stepen razvoja.
[0080]U još jednom otelotvorenju, pronalazak uključuje upotrebu jednog ili više jedinjenja iz pronalaska za izradu medikamenta za tretman ovde navedenih stanja.
[0081]Za tretman prethodno označenih stanja, jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene kao jedinjenje kao takvo. Alternativno, farmaceutski prihvatljive soli su pogodne za medicinsku primenu zbog svoje veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na osnovno jedinjenje.
[0082] U još jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak uključuje farmaceutske kompozicije. Ovakve farmaceutske kompozicije sadrže jedinjenje iz pronalaska zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Nosač može da bude čvrst, tečan ili oba i može da se formuliše sa jedinjenj em kao jedinično-dozna kompozicija, na primer, tableta, koja može da sadrži od 0.05% do 95% težine aktivna jedinjenja. Jedinjenje iz pronalaska može da bude udvojeno sa odgovarajućim polimerima kao ciljanim nosačima leka. Takođe mogu da budu prisutne i druge farmakološki aktivne supstance.
[0083]Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene na bilo koji pogodan način, preferirano u obliku farmaceutske kompozicije prilagođene za takvu primenu i u dozi koja je efikasna za namenjeni tretman. Aktivna jedinjenja i kompozicije, na primer, mogu da se primene oralno, rektalno, parenteralno ili topično.
[0084]Oralna primena čvrstog doznog oblika može da se izvede, na primer, sa odvojenim jedinicama, kao što su čvrste ili meke kapsule, pilule, kahete, lozenge ili tablete, od kojih svaka sadrži prethodno odmerenu količinu najmanje jednog jedinjenja iz ovog pronalaska. U još jednom otelotvorenju, oralna primena može da bude u obliku praška ili granula. U još jednom otelotvorenju, oralni dozni oblik je sub-lingvalni, kao što je, na primer, lozenga. U ovakvim čvrstim doznim oblicima, jedinjenja Formule I se obično kombinuju sa jednim ili više pomoćnih sredstava. Ovakve kapsule ili tablete mogu da sadrže formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu takođe da sadrže sredstva za puferovanje ili mogu da se izrade sa enteričnim omotačima.
[0085]U još jednom otelotvorenju, oralna primena može da bude u tečnom doznom obliku. U tečne doznc oblike za oralnu primenu spadaju, na primer, farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvori, suspenzije, sirupi i eliksiri koji sadrže inertne razblaživače uobičajeno korišćene u tehnici (to jest, vodu). Ove kompozicije mogu takođe da uključe pomoćna sredstva, kao što su sredstva za vlaženje, emulgovanje, suspendovanje, korigovanje ukusa (na primer, zaslađivači) i/ili za korekciju mirisa.
[0086]U još jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak uključuje parenteralni dozni oblik. "Parenteralna primena" obuhvata, na primer, subkutane injekcije, intravenozne injekcije, intraperitonealne injekcije, intramuskularne injekcije, intrasternalne injekcije i infuziju. Preparati za injekcije (to jest, sterilne vodene ili uljane suspenzije za injekcije) mogu da se formulišu u skladu sa poznatom tehnikom koristeći odgovarajuća sredstva za disperziju, vlaženje i/ili suspendovanje.
[0087]U još jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak uključuje topični dozni oblik. "Topična primena" obuhvata, na primer, transdermalnu primenu, kao što je preko transdermalnih flastera ili uređajima za jontoforezu, intraokularnu primenu ili intranazalnu ili primenu inhlacijom. Kompozicije za topičnu primenu takođe obuhvataju, na primer, topične gele, sprejove, masti i kreme. Topična formulacija može da uključi jedinjenje koje pojačava apsorpciju ili penetraciju aktivnog sastojka kroz kožu ili drugih obuhvaćenih delova. Kada se jedinjenja iz ovog pronalaska primenjuju transdermalnim uređajima, primena se vrši upotrebom flastera ili sa rezervoarom ili tipa porozne membrane ili vrijeteta čvrstog matriksa. Uobičajene formulacije za ovu namenu su geli, hidrogeli, losioni, rastvori, kreme, masti, praškovi za posipanje, prelivi, pene, filmovi, flasteri, pločice, implanti, sunđeri, gaze, zavoji i mikroemulzije. Takođe mogu da se koriste lipozomi. U uobičajene nosače spadaju alkohol, voda, mineralno ulje, tečni parafin, beli vazelin, glicerin, polietilenglikol i propilenglikol. Mogu da se inkorporiraju pojačivači penetracije - videti, na primer, Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (1999).
[0088]Formulacije pogodne za topičnu primenu na oku uključuju, na primer, kapi za oči u kojima je jedinjenje iz ovog pronalaska rastvoreno ili suspendovano u odgovarajućem nosaču. Uobičajena formulacija pogodna za okularnu ili auralnu primenu može da bude u obliku kapi mikronizirane suspenzije ili u obliku rastvora u izotoničnom, pH-podešenom sterilnom rastvoru soli. U druge formulacije pogodne za okularnu i auralnu primenu spadaju masti, biorazgradivi (to jest, apsorbilni gel sunđeri, kolagen) i ne-biorazgradivi (to jest, silikon) implanti, pločice, sočiva, i partikularni ili vezikularni sistemi, kao što su niozomi ili lipozomi. Polimer, kao što su unakrsno vezana poliakrilna kiselina, polivinilalkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer, na primer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksictilceluloza ili metilceluloza, ili heteropolisaharidni polimer, na primer, gelan guma, mogu da budu inkorporirani zajedno sa konzervansom kao što je benzalkonijumhlorid. Ovakve formulacije mogu takođe da se oslobode jontoforezom.
[0089]Za intranazalnu primenu ili primenu inhalacijom, aktivna jedinjenja iz pronalaska se obično oslobađaju u obliku rastvora ili suspenzije iz kontejnera sa pumpom za raspršivanje iz koga ga istisne ili ispumpa pacijent ili se nalazi u obliku aerosol spreja u kontejneru pod pritiskom ili nebulizeru, uz upotrebu odgovarajućeg propelanta. Formulacije pogodne za intranazalnu primenu se obično primenjuju u obliku suvog praška (ili same ili kao smeša, na primer, suve mešavine sa laktozom; ili kao smeša čestica komponenti, na primer, smeša sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin) iz inhalera suvog praška ili kao aerosol sprej iz kontejnera pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera (preferirano atomizera koji koristi elektrohidrodinamiku za produkciju fine magle) ili nebulizera, sa ili bez upotrebe odgovarajućeg propelanta, kao što su 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Za intranazalnu upotrebu, prašak može da uključi bioadhezivno sredstvo, na primer, hitozan ili ciklodekstrin.
[0090]U još jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak uključuje rektalni dozni oblik. Ovakav rektalni dozni oblik može da bude, na primer, u obliku supozitorije. Kakao buter je tradicionalna podloga za supozitorije ali mogu da se koriste i različite alternative kao odgovarajuće.
[0091]Takođe mogu da se koriste drugi materijali kao nosači i drugi načini primene poznati u farmaceutskoj tehnici. Farmaceutske kompozicije iz pronalaska mogu da se izrade bilo kojom od dobro poznatih tehnika u farmaciji, kao što su efikasno formulisanje i procedure primene. Prethodna razmatranja u vezi sa efikasnim formulisanjem i procedurama primene su dobro poznata u tehnici i opisana u standardnim udžbenicima. Formulacija lekova je razmatrana, na primer, u Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsvlvania, 1975; Liberman i saradnici, Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; i Kibbe i saradnici, Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
[0092]Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste sama ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima u tretmanu različitih poremećaja i bolesnih stanja. Jedinjenje(a) iz ovog pronalaska i drugo tcrapcutsko srcdstvo(a) mogu da se primene istovremeno (ili u istom doznom obliku ili u odvojenim doznim oblicima) ili jedno za drugim. Kao primer terapeutskog sredstva može da bude, na primer, agonist metabotropičnog glutamat receptora.
[0093]Primena dva ili više jedinjenja "u kombinaciji" znači da se dva jedinjenja primenjuju dovoljno vremenski blisko da prisustvo jednog menja biološke efekte drugog. Dva ili više jedinjenja mogu da se primene istovremeno, sinhronizovano ili po redu. Pored toga, istovremena primena može da se izvrši mešanjem jedinjenja pre primene ili primenom jedinjenja u isto vreme ali na različitim anatomskim mestima ili korišćenjem različitih načina primene.
[0094]Izrazi "sinhronizovana primena," "ko-primena," "istovremena primena," i "primenjeno istovremeno" znači da se jedinjenja primenjuju u kombinaciji.
[0095]Ovaj pronalazak dalje uključuje kitove koji su pogodni za upotrebu u prethodno opisanom tretmanu. U jednom otelotvorenju, kit sadrži prvi dozni oblik koji uključuje jedno ili više od jedinjenja iz ovog pronalaska i kontejner za doze, u količinama dovoljnim za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom.
[0096]U još jednom otelotvorenju, kit iz ovog pronalaska uključuje jedno ili više jedinjenja iz pronalaska.
[0097]U još jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na nove međuproizvode korisne za izradu jedinjenja iz pronalaska.
Seme opštih sinteza
[0098]Jedinjenja Formule I mogu da se izrade niže opisanim postupcima, zajedno sa postupcima sinteza poznatim u tehnici organske hernije ili modifikacijama i izdvajanjima koji su poznati stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u tehnici. Ovde korišćeni početni materijali su raspoloživi na tržištu ili mogu da se izrade uobičajenim postupcima poznatim u tehnici (kao što su postupci otkriveni u standardnim referentnim knjigama kao što su COMPENDIUM OF ORGANICSYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (publikacija Wiley-Interscience)). Preferirani postupci uključuju, ali bez ograničenja na, one koji su niže opisani.
[0099]U toku bilo koje od narednih sintetičkih sekvenci može da bude potrebno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kojoj od značajnih molekula. To može da se uradi pomoću uobičajenih zaštitnih grupa kao što su one opisane u T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistrv, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chcmistry, John Wilcy & Sons, 1991 i T. W. Greene and P. G.
M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999.
[0100]Jedinjenja Formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se izrade u skladu sa šemama reakcija koje su ovde diskutovane u daljem tekstu. Ukoliko nije drugačije navedeno, supstituenti u Šemama su definisani kao prethodno. Izdvajanje i prečišćavanje produkata se vrši standardnim procedurama koje su poznate hemičarima sa uobičajenim iskustvom.
[0101]Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da razume da se različiti simboli, eksponenti i indeksi korišćeni u šemama, postupcima i primerima upotrebljavaju u cilju predstavljanja i/ili da osvetle redosled po kome su uključeni u šemama i nije neophodno da odgovaraju simbolima, eksponentima ili indeksima u pripadajućim patentnim zahtevima. Seme predstavljaju postupke korisne u sintezi jedinjenja iz ovog pronalaska.
Eksperimentalne procedure i primeri izrade
[0102]
[0103]Jedinjenja Formule I mogu da se sintetišu po opštoj proceduri pokazanoj u Šemi 1. Pikolini formule V mogu da se tretiraju sa pogodnim jakim, ne-nukleofilnim bazama kao što su LDA, NaHMDS ili LiHMDS u tetrahidrofuranu (THF) ili etil etru a nakon toga da reaguju sa bcnzoatima Formule IV da se dobije kctonIII.Vinilogni amid II može da se dobije tretiranjem ketonaIIIsa Bredereckovim reagensom ili čistim DMF-DMA ili sa ne-reaktivnim rastvaračem kao što je CH2CI2. Dodavanjem R<1>supstituisanih hidrazina u alkoholni rastvarač ao što su etanol (EtOH), izopropanol ili metanol (MeOH), na temperaturi u rasponu od rt do 100 °C dobija se pirazol Formule I.
[0104]Jedinjenja Formule I mogu takođe da se sintetišu po opštoj proceduri pokazanoj u
Šemi 2. Kada je M borna kiselina ili pinakol borat, generisanje međuproizvodaVImože da se izvrši prvo izmenom halogen-metal na halo jedinjenju formuleVIIIsa alkilmetal reagensom kao što su n-BuLi, sec-BuLi ili terc-butil litijum ili alkil Grignard gde je preferiran kompleks izopropil magnezijum hlorid-litijum hlorid. Tretmanom ovih metalo oblika sa trialkoksiboratima ili 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolanom dobija se odgovarajuća borna kiselina ili pinakol boratVI.Pinakol borat može takođe da se izradi od odgovarajućeg halidaVIIIudvajanjem sa bis(pinakolato)diboratom u prisustvu paladijum katalizatora, preferirano Pd(dppf)Ch, u prisustvu baze kao što su KF, K2CO3, K3PO4ili preferirano CS2CO3, u polarnom rastvaraču kao što je dimetil acetamid ili preferirano dimetilformamid (DMF), na temperaturi u rasponu od 50 °C do 120 °C, pri čemu je preferirano od 80 °C -100 °C. Borna kiselina ili pinakol boratVImože da se udvoji sa halid/triflatomVIIpod standardnim uslovima reakcije unakrsnog udvajanja uz prisustvo paladijum katalizatora koji su dobro poznati stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u tehnici, da se dobije jedinjenje Formule I. [Suzuki, A., Journal of Organometallic Chemistrv, 576, 147-169 (1999), Mivaura and Suzuki, Chemical Rcvicws, 95, 2457-2483 (1995).] Još poreciznije, aril jodinat, bromat ili triflat FormuleVIIse kombinuje sa 1 do 3 ekvivalenata aril pinakol borata i odgovarajućom bazom, kao što je 2 do 5 ekvivalenata CS2CO3, u pogodnom organskom rastvaraču kao što je DMF. Doda se paladijum katalizator, kao što je 0.02 ekvivalenta tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) i reaktivna smeša se zagreva do
temperatura u rasponu od 60 °C do 100 °C u toku 1 do 24 h. Reakcija nije ograničena upotrebom ovih rastvarača, baza ili katalizatora jer mogu da se koriste mnogi drugi uslovi.
[0105]Lakton Formule I-c i laktam FormuleI-dmogu da se izrade kako je navedeno u Šemi 4. FluoropiridinXXII(izrađen po opštim postupcima opisanim u Šemama 1 i 2) može da se konvertuje u N-oksidXXIkoristeći opšte postupke opisane u navodima za Šemu 3. TretmanomXXIsa tetrametilsililcijanidom u THF uz ili bez prisustva katalitičke količine dimetilkarbamoil hlorid na temperaturi u rasponu od 0 °C do refluksa rastvarača, dobija se nitril formuleXX.DinitrilXIXmože da se izradi tretiranjem XX sa izvorom cijanida kao što su tetraalkilamonijum cijanid (na primer, tetrabutilamonijum cijanid) ili kalijum ili natrijumcijanid u THF, dimetil sulfoksid (DMSO) ili DMF, na temperaturi u rasponu od rt do 50 °C. KonverzijaXIXu diacidXVIIImože da se izvrši tretmanom sa vodenim rastvorom natrijum ili kalijum hidroksida, pri čemu je preferiran kalijum hidroksid, na temperaturama od 0 °C do 110 °C pri čemu je preferirano 75 °C do 100 °C. AnhidridXVIImože da se dobije tretiranjem diacidaXVIIIsa čistim acetatnim anhidridom ili sa sirćetnom kiselinom kao rastvaračem, na 75 °C do 100 °C. RedukcijomXVIIsa smešom natrijum borhidrid/sirćetna kiselina se dobija alkoholna-kiselinaXXIIIkoja zatim ciklizuje da se dobije lakton 1-c koristeći smešu sirćetna kiselina/acetatni anhidrid kako su opisali Inoue, i saradnici (Svnthesis, 1, 113, 1997). Lakton I-c može takođe da se izradi od uobičajenog anhidrida međuproizvodaXVIIregioselektivnom redukcijom sa cinkom u sirćetnoj kiselini, na 25 °C do 100 °C, a preferirano je na 50 °C do 80 °C.
[0106]LaktamI-dmože da se izradi na sledeći način. ReakcijomXVIIsa amonijumom ili primarnim aminom u sirćetnoj kiselini, sa ili bez katalitičke količine acetatnog anhidrida, na tempearaturama od 75 °C do 110 °C, dobija se ftalamid formuleXVI.Regioselektivnom redukcijomXVIsa cinkom u sirćetnoj kiselini, na 25 °C do 100 °C, pri čemu je preferirano na 50 °C do 80 °C, dobija se laktam FormuleI-d. I-dmože takođe da se izradi postepenom redukcijomXVIsa hidridnim reagensom, kao što je natrijum borhidrid, u alkoholnim rastvaračima kao što je MeOH, da se dobiju smeše alkohola formuleXIViXV.Ovi alkoholi mogu da se razdvoje hromatografijom, a nakon togaXIVmože dalje da se redukuje da se dobijeI-dkoristeći izvor hidrida kao što je trietilsilan, u pogodnoj jakoj kiselini kao što je trifluorosirćetna kiselina (TFA) ili čistoj ili sa CH2CI2kao ko-rastvaračem. Ova transformacija može da se izvrši na temperaturama od rt do temperature reflukse.
[0107]Jedinjenje FormuleI-imože da se izradi po postupku koji je opisan u Šemi 8. Etil 5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-karboksilatXXXIX,može da se tretira sa oksidacionim sredstvom kao što su w2-hlorperbenzoeva kiselina ili smeša vodonik peroksid/sirćetna kiselina, da se dobije N-oksidXXXVIII.Hlorinacijom, koristeći fosforoksihlorid ili preferirano oksalilhlorid u odgovarajućem polarnom ali inertnom rastvaraču kao što su DMF ili NMP, na temperaturi u rasponu od 0°C do 50°C, gde je preferirano od 0°C do rt, dobija se smeša 2-hlor i 4-hlor (formulaXXXVII)izdvojenih produkata. MeđuproizvodXXXVIImože da se udvoji sa metalopirazolomVIpo opštoj proceduri opisanoj u Semi 2, da se dobije jedinjenje formuleXXXV.MeđuproizvodXXXVIImože takođe da se konvertuje u odgovarajući jodidXXXVIrefluksovanjem u acetonitrilu sa natrijumjodidom. JodidXXXVImože takođe da se udvoji sa metalopirazolomVIpo opštoj proceduri opisanoj u Šemi 2, da se dobije jedinjenje formuleXXXV.Tretmanom karbamataXXXVsa vodenim rastvorom kalijum ili natrijum hidroksida, u alkoholnom rastvaraču kao što su EtOH ili MeOH, na temperaturi od rt do refluksa, pri čemu je preferirana temperatura refluksa, dobija se aminXXXIV.Ovaj materijal može da se konvertuje u N-alkilamine, amide i sulfonamide jedinjenja FormuleI-i.Na primer, jedinjenja Formule I-i gde je R<2>supstituisani karbonil (amid), može da se izradi udvajanjem supstituisanih karboksilnih kiselina saXXXIVkoristeći sredstva za udvajanje amida, pri čemu je preferiran propilfosforni anhidrid (T3P) sa trietilaminom, u rastvaračima kao što su THF ili etilacetat (EtOAc). Isto tako, jedinjenja FormuleI-i,u kojima je R<2>supstituisani sulfonil (sulfonamid) mogu da se izrade tretiranjem jedinjenja XXXIV sa supstituisanim sulfonil hloridima u ne-reaktivnim rastvaračima kao što su THF ili CH2CI2u prisustvu ne-nukleofilne baze kao što su diizopropiletilamin ili trietilamin.
[0108]5H-pirolo[3,4-b]piridin-7(6H)-on FormuleI-Imože da se izradi kako je pokazano u
Semi 11. 2-Cijano-3-metil piridin formuleLIV(izrađen po opštim procedurama u Semi 2) se hidrolizu]'e sa vodenim rastvorom natrijum ili kalijum hidroksida sa MeOH ili EtOH kao ko-rastvaračem, na povišenim temperaturama, da se dobije kiselina formuleLII.Esterifikacijom sa MeOH u prisustvu katalitičke količine sumporne kiseline, na temperaturi od 50 °C do 100 °C, dobija se jedinjenjeLII.Ovaj materijal može da se brominuje sa N-bromosukcinimidom u ugljen tetrahloridu ili CH2CI2sa katalitičkom količinom inicijatora radikala kao što su benzoil peroksid ili 2'2'-azobis (2-metilpropionitril) (A1BN), na temperaturi od 50 °C do 85 °C, da se dobije jedinjenjeLI.JedinjenjeI-Imože da se formira tretiranjem LI sa R<5->supstituisanim primarnim aminom u ne-reaktivnom polarnom rastvaraču kao što je THF ili acetonitrilu, sa ne-nukleofilnom bazom kao što su kalijum ili natrijum karbonat, ili preferirano diizopropiletilamin ili trietilamin, na temperaturama od 0 °C do 50 °C, pri čemu je preferirana rt.
[0109]Niže su ilustrovane sinteze različitih jedinjenja ovog pronalaska. Druga jedinjenja u okviru ovog pronalaska mogu da se izrade po postupcima ilustrovanim u ovim primerima ili samo po njima ili u kombinaciji sa tehnikama koje su generalno poznate u praksi.
[0110]Eksperimenti se generalno izvode u inertnoj atmosferi (azot ili argon), posebno u slučaju kada se koriste reagensi ili međuproizvodi osetljivi na kiseonik ili vlažnost. Rastvarači i reagensi nabavljeni na tržištu se generalno koriste bez naknadnog prečišćavanja, uključujući anhidrovane rastvarače kada je to potrebno (generalno Sure-Seal™ produkti od Aldrich Chemical Companv, Milwaukee, Wisconsin). Rezultati masene spektrometrije su objavljeni merenjem ili iz tečne hromatografsko-masene spektrometrije (LCMS), hemijske jonizacije pod atmosferskim pritiskom (APCI) ili gasno hromatografske-masene spektrometrije (GCMS). Hemijske promene za vrednosti nuklearne magnetne rezonance su izraženi u delovima po milion (ppm, 5) u odnosu na rezidualne pikove dobijene iz deuterizovanih rastvarača. Konstante udvajanja (J vrednosti) su izražene u Hercima.
[0111]Za referentne procedure sinteze u drugim Primerima ili Postupcima, uslovi reakcije (dužina reakcije i temperatura) mogu da variraju. Generalno, reakcije se prate hromatografijom na tankom sloju ili masenom spektrometrijom i kada je potrebno podvrgnu se obradi. Prečišavanje može da varira između eksperimenata. Generalno, rastvarači i odnosi rastvarača koji se koriste za eluaciju/gradijente se biraju tako da obezbede odgovarajuće Rf's ili vreme retencije (RetT).
Primeri
Primer 1: 4-( 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il) furo[ 3, 4- b] piridin- 5( 7H)- on
[0112]
Faza1:Izrada 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- 4-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- l, 3, 2- dioksaborolan- 2- il)- lH-
pirazola
[0113]Rastvor 4-bromo-3-(4-lfuorofenil)-l-metil-1 H-pirazola (700 g, 2.74 mol) u THF (1.4 L) se ohladi na 15 °C i polako se dodaje kompleks izopropil magnezijum hlorid-litijum hlorid (1.3M rastvor u THF, 3.8 L, 4.94 mol), uz održavanje temperature reakcije ispod 25 °C. Smeša se meša 3h na 20 °C i na 10 °C se u kapima doda rastvor 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana (610 g, 3.28 mol) u THF (1.4L) uz održavanje unutrašnje temperature ispod 20°C. Dobijeni zeleno/smeđi mutni rastvor se meša 1 h na temperaturi između 10 °C i 20 °C a nakon toga se ohladi na 10 °C. U reaktivnu smešu ohlađenu na 10 °C se polako doda voda (5.6 L), tako da temperatura reakcije ostane ispod 25 °C. Doda se celite (1.4 kg) a nakon toga 2-mctiltctrahidrofuran (7 L) i smeša se meša 15 min na 20 °C. Smeša se filtrira kroz celite i filter ploča se ispere sa 2-metiltetrahidrofuranom (8 L). Organska faza se izdvoji i ispere sa slanim rastvorom (5.6 L) a nakon toga koncentruje pod vakuumom do male zapremine. Materijal se razblaži sa EtOH (3 L) i ponovo koncentruje. Ovaj materijal se ponovo rastvori u EtOH (3.5 L) i 30 minuta se dodaje voda (4.2 L) uz energično mešanje. Dobijena žitka masa se meša lh na 15 °C, filtrira i ispere sa 4 zapremine vode. Dobijena pogača se suši na vazduhu a nakon toga dodatno suši u vakuumskoj pećnici na 40 °C da se dobije 0.4 kg (48%) produkta iz Primera 1 - Faza 1 kao bela čvrsta susptanca: APCI MS m/z 303.2 (M+l);<l>KNMR (400 MHz, CDCb) 5 7.91 (dd,J=8.9, 5.6, 2H), 7.70 (s, 1 H), 7.03(dd, J=8.8, 8.8, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
Faza2:Izrada 3- fluor- 4-( 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il) pikolinonitrila
[0114]Produkt iz Primera 1 Faza 1 (14.5 g, 48 mmol) i 3-fluor-4-jodpikolinonitril (9.92 g, 40.0 mmol) se kombinuju u 100 mL DMF i tretiraju sa Cs2C03(19.90 g, 61.2 mmol). Dobijena suspenzija se poprska sa azotom u toku 20 min i u jednoj porciji tretira sa tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (1.51 g, 1.6 mmol). Prskanje sa azotom se nastavi još 20 min a mešanje tamne suspenzije se produži još 30 min na rt. Reakcija se zagreva 6 h na 50 °C i ostavi da se ohladi na rt u toku noći. Gusta žitka masa se doda u 150 mL EtOAc, suspenzija se razblaži sa 50 mL 50% zasićenog vodenog rastvora natrijumhlorida, a nakon toga tretira sa DARCO i meša 1 h na rt. Smeša se filtrira kroz celite, slojevi se razdvoje i organski sloj se ispere sa 3 x 30 mL 50% zasićenog vodenog rastvora NaCl. Organski sloj se suši preko anhidrovanog MgS04i koncentruje pod vakuumom da se dobije 18 g bledo narandžaste čvrste supstance. Čvrsta supstanca se rastvori u minimalnoj količini CH2CI2, prenese na 100 g SNAP kertridž i sirovi materijal se eluira preko 340 g SNAP kertridža sa 4.8 L gradijenta 5-80% EtOAc/heptan. Odgovarajuće frakcije se kombinuju i koncentruju. U toku koncentrovanja, bela čvrsta supstanca precipitira. Supstanca se sakupi da se dobije 6.93 g (59%) produkta Primera 1 Faza 2 kao bela čvrsta susptanca: APCI MS m/z 297.0 (M+l); 'H NMR (400 MHz, CDCh) 5 8.28 (d,J=5.1, 1 H), 7.84 (d,J=2.9, 1 H), 7.40 (dd,J=5.3, 2.2, 2H), 7.25 (dd,J=5.8, 4.9, 1 H), 7.09 (dd,J=8.6, 8.6, 2H), 4.02 (s, 3H).
Faza3:Izrada 4-( 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 44l) piridin- 2, 3- dikarbonitrila
[0115]Rastvori se produkt iz Primera 1 Faza 2 (10.00 g, 33.75 mmol) u DMSO (100 mL) uz blago zagrcvanjc. Doda se kalijum cijanid (2.35 g, 35.0 mmol), zagrcjc na 50 °C i meša. Nakon 2 h, ohladi se u ledenom kupatilu i doda se 0.1 N vodeni rastvor NaOH (50 mL). Dobijena žitka masa se meša 5 min, čvrste supstance se sakupe, isperu sa vodom i suše na vazduhu da se dobije 10.34 g produkta iz Primera 1 Faza 3 kao svetio krem obojena čvrsta susptanca:<l>RNMR (400 MHz, CDCh) 5 8.56 (d,J=5.2, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.33 (dd,J =8.9, 5.2, 2H), 7.24 (d,J=5.5, 1 H), 7.06 (dd,J=8.6, 8.6, 2H), 4.02 (s, 3H).
Faza4:Izrada 4-( 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il) piridin- 2, 3- dikarboksilne
kiseline, kao dikalijumova so
[0116]Smeša produkta iz Primera 1 Faza 3 (10.34 g, 34.1 mmol) i vodenog rastvora KOH (28.3 g, 504 mmol, rastvoren u 100 mL vode) se zagreva 24 h na 100 °C. Smeša se ohladi na ledu da gusta bela čvrsta supstanca precipitira. Materijal se ponovo zagreje na rt, filtrira i suši na vazduhu da se dobije 12.47 g (88%) produkta iz Primera 1 faza 4 kao čvrsta supstanca krem boje: LCMSm/z 342.1 (M+l).
[0117] Faza 5:Izrada 4-[ 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 44l] furo[ 3, 4- b] piridin- 5( 7H)-ona, kao monohidrohlorida
Produkt iz Primera 1 - Faza 4 (5.00 g, 12.0 mmol) se prevede u žitku masu sa sirćetnom kiselinom (35 mL) i acetatnim anhidridom (12.5 mL) i zagreva 3h na 110 °C. Dobijena homogena smeša se ohladi i koncentruje, prevede u žitku masu sa 50 mL dietiletra i ponovo koncentruje da se dobije 4-(3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il)-6-metil-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5,7(6H)-dionkao lepljiva žuta čvrsta supstanca. Ovaj materijal se prevede u žitku masu u THF (70 mL), doda se natrijum borhidrid (568 mg, 15.0 mmol) i u kapima se jedan minut dodaje sirćetna kiselina (1.7 mL, 2.5 mmol). Nakon 90 min mešanja, reakcija se koncentruje do guste žute paste, dodaju se sirćetna kiselina (90 mL) i acetatni anhidrid (45 mL) i smeša se zagreva dva sata na 110°C da se dobije homogeni rastvor. Zagrevanje se prekine i smeša se meša u toku noći na rt i koncentruje. Ostatak se podeli između EtOAc i vode, organske supstance se izdvoje i organska faza ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše (MgS04) i koncentruju do gustog žutog ulja. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom 50% EtOAc/heptani dobija se 2.06 g (55%) produkta iz Primera 1 - Faza 5 kao voštana bela čvrsta susptanca. Ovaj materijal se rastvori u EtOAc (100 mL) i tretira sa 1.2 ekvivalenta 2 N rastvora HCl/dietiletar da se dobije 1.91 g produkta iz Primera 1 - Faza 5 kao žuta čvrsta supstanca: MS (APCI) 310.0 m/z (M+l); !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.64 (d,J=5.3,1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.32 (dd,25 J=8.8, 5.5, 2H), 7.11(dd, J=9.0, 9.0, 2H), 7.08(d,J=5.0, 1H),5.32 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
[0118]3-Fluoro-4-(3-(4-lfuorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il)pikolinonitril (videti fazu 2) se takođe izrađuje na niže pokazani način:
Faza 6: Izrada l-( 4- fluorofenil)- 2-( 3- fluoropiridin- 4- il) etanon
[0119]Litijum hcksamctildisilazid (LOM rastvor u THF, 17.9 mL, 17.9 mmol) se ohladi na 0 °C i u kapima se doda 3-fluor-4-metilpiridin (l.OOg , 0.926 mmol) u THF (50 mL), održavajući temperaturu rastvora ispod 5 °C. Smeša se nakon toga meša 1 sat na 0 °C i u kapima se doda etil 4-fluorobenzoat u THF (50 mL). Reakcija se ostavi da se polako zagreje na rt uz mešanje u toku noći. Doda se vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se sipa u EtOAc. Organska faza se izdvoji, suši (Na2S04) i koncentruje. Hromatografijom na silika gelu koristeći kao gradijent smešu 10-50% EtOAc/heptani dobija se 1.83 g (89%) produkta iz Primera 1 - Faza 6 kao bela čvrsta susptanca: LCMS m/z 234.4 (M+l);<l>RNMR (400 MHz, MeOH-cU) 5 8.41(d, J=1.7 1 H), 8.32(d, J= 4.8,1H), 8.14 (dd, J= 8.9, 5.4, 2H), 7.38 (dd, J=5.9, 5.1, 1 H), 7.25 (dd,J=9.0, 9.0, 2H), 4.52 (s, 2H).
Faza 7: Izrada 3-( dimetilamino)- l-( 4- fluorofenil)- 2-( 34luoropiridin- 44l) pro
[0120]Produkt iz Primera 1 - Faza 6 (1.35 g, 5.79 mmol), dimetilformamid dimetilacetal (0.77 g, 5.79 mmol) i THF (20 mL) se mešaju 2h na 80 °C, nakon toga jedan sat na 100 °C i nakon toga koncentruju da se dobije 1.6 g produkta iz Primera 1 - Faza 7 kao žuto ulje koje se koristi bez prečišćavanja: LCMS m/z 289.4 (M+l).
Faza 8: Izrada 34luor- 4-( 3-( 44luorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il) piridina
[0121]Produkt iz Primera 1 - Faza 7 (1.6 g, 5.55 mmol) se rastvori u EtOH (75 mL) i ohladi na 0 °C. U kapima se doda metil hidrazin (0.35 mL, 6.66 mmol) i smeša se polako zagreje na rt uz mešanje u toku noći a nakon toga koncentruje. LCMS sirovog produkta pokazuje smešu dva N-metilpirazol regizomera koji se razdvoje hromatografijom na silika gelu koristeći kao eluent smešu 1:1 heptani i 7:2:1 heptan:dietilamin:MeOH. Produkt iz Primera 1 Faza 8 se izdvoji kao svetio žuta čvrsta supstanca (900 mg, 60%): LCMS m/z 272.5 (M+l);<J>H NMR
(400 MHz, MeOH-d4)5 8.41 (d, 7=2.5, 1 H), 8.20 (d, 7=5.1, 1 H), 8.01 (d,7= 1.7, 1 H),
7.39 (dd,7=8.8, 5.3, (2H), 7.19 (dd,7=6.7, 5.1, IH), 7.09 (dd,7=8.8, 8.8, 2H), 3.98 (s, 3H).
Faza 9: Izrada 3- fluor- 4-( 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il) piridin 1- oksida
[0122]Produkt iz Primera 1 - Faza 8 (900 mg, 3.32 mmol) se rastvori u CH2Cb (20 mL), tretira sa m-hlorperbenzoevom kiselinom (85%, 1.35g, 6,64 mmol) i meša 5 h na rt. Smeša se koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu. Kolona se ispere sa CH2CI2, nakon toga sa smešom 0-50% EtOAc/CH2Ch i konačno sa EtOAc, a zatim se traženi N-oksid ukloni pomoću 20% smeše MeOH/EtOAc sa 1% trietilamina. Traženi N-oksid se dobija kao žuto ulje (1.06 g, kvantitativni prinos): LCMS m/z 288.5 (M+l);<*>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) S 8.42(dd, 7=5.4, 1.7, 1 H), 8.04-8.06(ddd ,7= 6.7,1.8, 0.8,1 H), 8.02 (d,7= 2.1,1 H), 7.42 (dd,7=8.8, 5.3, 2H), 7.24 (dd,7=8.7, 6.8, IH), 7.12 (dd,J=8.7, 8.7, 2H), 3.97 (s, 3H).
Faza 10: Izrada 3- Fluoro- 4-( 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il) pikolinonitrila
[0123]Produkt iz Primera 1 - Faza 9 (1.06 g, 3.69 mmol), trietilamin (1.03 mL, 7.38 mmol) i trimetilsilil cijanid (0.615mL, 4.61 mmol) se mešaju u acetonitrilu (10 mL) 3 dana na 70 °C. LCMS ukazuje daje N-oksid još uvek prisutan, pa se doda još 1.5 mL trimetilsilil cijanida i 2.5 mL trietilamina i zagrcvanjc se nstavi još 24 h. Smeša se ohladi, koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći smešu 10-100% EtOAc/heptani sa 1% trietilamin modifikatorom da se dobije 600 mg (55%) produkta iz Primera 1 - Faza 10 kao žuta čvrsta supstanca. Vrednosti spektra su konzistentne sa vrednostima iz dobijenog materijala koristeći postupke iz gore date faze 2.
Primer 2: 4-[ 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 44l]- 6- metil- 6, 7- dihidro- 5H- pirolo[ 3, 4-
bJpiridin- 5- on
Faza 1: Izrada 4-( 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 44l)- 6- metil- 5H- pirolo[ 3, 4- b] piridin-5, 7( 6H)- diona
[0124]
[0125]Smeša produkta iz Primera 1 - Faza 4 (275.29 g, 659.41 mmola), sirćetne kiselina (2.06 L) i acetatnog anhidrida (137.65 mL, 1456 mmol) se zagreva lh na 110 °C, ohladi na 80 °C i nakon toga se u toku 20 min dodaje metilamin (2.0M/THF, 659.41 mL; 567.09 g), održavajući temperaturu na 80 °C. Tokom dodavanja uočen je beli dim. Reakcija se zagreva na 100 °C u toku noći i koncentruje do približno 500 mL da se dobije bistar žuti rastvor. Dodaje se voda (200mL) u toku 10 min, uz mešanje. Dodaju se sirćetna kiselina (priblžno 100 mL) i još 200 mL vode da se pomogne mešanje. Čvrste supstance se uklone filtriranjem koristeći Buchner levak sa gazom i isperu sa 250 mL vode. Suše se 1 h na vazduhu a nakon toga suše u vakuumskoj pećnici na 60 °C u toku noći da se dobije 206.47 g (93.10%) produkta iz Primera 2 - Faza 1 kao svetio žuta čvrsta supstanca: LCMS m/z 337.1 (M+l);<J>H NMR (400 MHz, McOH-ck) 5 8.59 (d,J=5.4, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.42 (dd,J =8.8, 5.3, 2H), 7.25( d, J=5.3,1 H), 7.10 (dd, J= 8.9, 8.9, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.15 (s, 3H).
Faza 2: Izrada 4-[ 3-( 4- jluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il]- 6- metil- 6, 7- dihidro- 5H-pirolo[ 3, 4- b] piridin- 5- ona
[0126]U bocu opremljenu sa stubnom mešalicom se dodaju produkt iz Primera 2 - Faza 1 (202.00 g ,600.61 mmola) i cink u prahu (<10 mikrona) (357.04 g, 5.41 moles) a nakon toga sirćetna kiselina (2.02 L). Smeša se zagreva na 105 °C i meša 4.5h, nakon toga ohladi na rt. U reaktivnu smešu se doda celite i filtrira da se ukloni cink. Filter ploča se ispere sa EtOAc, filtrat se koncentruje do~300 mL i doda se 200 mL vode. Dobijena čvrsta supstanca se sakupi, ispere sa vodom i suši pod vakuumom u toku noći da se dobije 103.23 g (53%) Primera 2 kao čvrsta supstanca: LCMS m/z 323.2 (M+l);<l>K NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.38 (d,J=5.5, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.41 (dd,J=8.8, 5.5, 2H), 7.03 (dd,J=8.6, 8.6, 2H), 6.96 (d,J=5.2, 1 H), 4.44 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
Primer 3: 4-[ 3-( 4- hlorfenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il]- 6- metil- 6, 7- dihidro- 5H- pirolo[ 3, 4-
bJpiridin- 5- on
[0127]
Faza 1: Izrada 4- bromo- 3-( 4- hlorfenil)- lH- pirazola
[0128]N-Bromosukcinimid (10.4 g, 56.0 mmol) se u porcijama doda u rastvor 3-(4-hlorfenil)-lH-pirazola (10.0 g, 56.0 mmol) u CH2CI2(140 mL). Smeša se meša 10 min, dodaju se voda i nova porcija CH2CI2i smeša se meša 5 min. Organska faza se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom, suši (MgS04) i koncentruje da se dobije 15.0 g produkta iz Primera 3 - Faza 1 kao svetio žuta čvrsta supstanca:<l>R NMR (400 MHz, CDCh) 5 7.68 (d,J=8.6, 2H), 7.59 (s, 1 H), 7.35-7.39 (m, 2H).
Faza 2: Izrada 4- bromo- 3-( 4- hlorfenil)- l- metil- lH- pirazola
[0129]CS2CO3(38.0 g, 116.0 mmol) se doda u rastvor produkta iz Primera 3 - Faza 1 (15.0 g, 58.0 mmol) u DMF (63 mL). Doda se metil jodid (3.74 mL, 58.2 mmol) i dobijeni ružičasto obojeni rastvor se meša 2h na rt. Smeša se koncentruje i ostatak se podeli između EtOAc i vode. Organska faza se izdvoji i ispere sa slanim rastvorom, suši (MgS04) i koncentruje. Hromatografijom na silika gelu koristeći smešu 40% heptan CH2CI2dobija se 10.1 g (64%) produkta iz Primera 3 - Faza 2 kao bela čvrsta susptanca.<J>H NMR (CDCh) pokazuje~5% odgovarajućeg regioizomera (4-bromo-5-(4-hlorfenii)-l-metil-lH-pirazol). Identitet dva regioizomera je ustanovljen pomoću NMR NOE (Nuclear Overhauser Effect) eksperimenata. Ovaj materijal se koristi bez naknadnog prečišćavanja.<J>H NMR (400 MHz, CDCh) 5 7.80-7.82 (m, 2H), 7.43 (s, 1 H), 7.35-7.38 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
IzradaPrimera 3:
[0130]Produkt iz Primera 3 - Faza 2 se konvertuje u Primer 3 po opštim procedurama naznačenim u Primeru 1 (faze 1-5) i nakon toga Primeru 2 (faze 1 i 2): LCMS m/z 339.1(M+l); JH NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.34 (d, J=5.3,1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 2H), 6.91 (d,J=5.2, 1 H), 4.38 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.17 (s, 3H).
Primer 4: 4-[3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on
[0131]
Faza 1 Izrada 4-( 3-( 44luorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 44l)- 5H- pirolo[ 3, 4- b] piridin- 5, 7( 6H)-diona
[0132]4-(3-(4-fluorofeml)-l-metil-1^ dion (međuproizvod iz Primera 1, faza 5, 190 mg, 0.588 mmol) i 28-30% vodeni rastvor amonijum hidroksida (4 mL) se zagrevaju 30 min pod snažnim refluksom a nakon toga koncentruju. Ostatak se rastvori u smeši 1:1 sirćetna kiselina/acetatni anhidrid (20 mL), zagreva 2h na 120 °C i koncentruje. Ostatak se rastvori u EtOAc i propusti kroz kratku ploču silika gela da se dobije 176 mg (92%) produkta Primera 4 - Faza 1 kao bela čvrsta susptanca koji se koristi bez naknadnog prečišćavanja: LCMS m/z 323.1 (M+l);<J>H NMR (400 MHz,CDCh) S 8.63 (d, .7=5.2,IH), 8.15 (s, IH), 7.37(dd, .7=8.8,5.5, 2H), 7.17(d, J= 5;3,1 H), 7.04 (dd,J=8.6, 8.6, 2H), 4.01 (s, 3H).
Faza 2 Primer 4:
[0133]Primer 4 se dobija u prinosu od 71% od produkta iz Primera 4 - Faza 1 po opštem postupku opisanom u Primeru 2, Faza 2 koristeći 5 ekvivalenata cinka u prahu i uz 1.5 h zagrevanja: LCMS m/z 309.1 (M+l); *H NMR (400 MHz, CDCh) 5 8.40(d, J=5.4, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.37-7.49 (m, 2H), 6.95-7.03 (m, 3H), 6.14 (br s, 1 H), 4.74 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
Primer 5: 6- benzil- 4-[ 3-( 44luorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 44l]- 6, 7- dihidro- 5H- pirolo[ 3, 4-
bJpiridin- 5- on
[0134]
Faza 1 Izrada 6- benzil- 4-( 3-( 44luorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il)- 5H- pirolo[ 3, 4-b] piridin- 5, 7( 6H)- diona
[0135]4-[3-(4-Fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]furo[3,4-b]piridin-5(7H)-on (Primer 1, faza 5, 472 mg, 1.46 mmol) i benzilamin (0.167 mL, 1.53 mmol) u sirćetnoj kiselini (4.7 mL) se zagrevaju 18h na reflux, ohlade i nakon toga koncentruju do braun čvrste supstance. Ovaj materijal se meša 10 min sa dietiletrom (20 mL) i nakon toga filtrira da se dobije 450 mg (75%) produkta Primera 5 - Faza 1 kao čvrsta supstanca boja rđe: LCMS m/z 413.5 (M+l);<l>KNMR (400 MHz, CDCh) 5 8.57 (d,J=5.2, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.26-7.42 (m, 7H), 7.13 (d,J=5.3, 1 H), 7.01 (dd,J=8.6, 8.6, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
Faza 2: Izrada 6- benzil- 4-[ 3-( 4- lfuorofenil)- l- meitl- lH- pirazol- 4- il]- 6, 7- dihidro- 5H-pirolo[ 3, 4- b] piridin- 5- ona
[0136]Bor trifluorid-dietileterat (0.18 mL, 1.45 mmol) se doda u rastvor produkta iz Primera 5 - Faza 1 (100 mg, 0.242 mmol) u THF (2.4 mL). Nakon 30 min mešanja na rt, doda se bor THF kompleks (1.0M/THF, 1.21 mL, 1.21 mmol) i smeša se zagreva na 40 °C u toku noći. Doda se nekoliko kapi 6N rastvora HC1 i smeša se refluksuje lh, ohladi i koncentruje. Hromatografijom dobijenog materijala na silika gelu koristeći kao gradijent smešu 5-10% MeOH/EtOAc dobija se 6 mg (6%) Primera 5 kao guma: LCMS m/z 399.5(M+1);<*>H NMR (400 MHz, MeOH-dO 5 8.44(d, J=5.5, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.20-7.36 (m, 7H), 7.12(d, J =5.2, 1 H), 7.03(dd, J=8.8, 8.8, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.33 (s, 2H),3.96 (s, 3H).
Primer 6: 6- benzil- 4-[ 3-( 44luorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 44l]- 6, 7- dihidro- 5H- pirolo[ 3, 4-
bjpiridin
[0137]
[0138]Litijum aluminijum hidrid (LAH), (1.0 M/THF, 1.10 mL, 1.10 mmol) se u kapima doda u rastvor Primera 5 (114 mg, 0.276 mmol) u THF (2.8 mL). Smeša se meša na rt u toku noći, ohladi na 0 °C i neutrališe sa nekoliko kapi zasićenog vodenog rastvora Na2S04. Reakcija se ekstrahuje sa CH2CI2(3x 50 mL), filtrira (celite), suši preko MgSCMi koncentruje. Ovaj materijal se prečisti na Phenomenex Phenvl Hexyl koloni (150 x 3.0 mm, 5m) koristeći kao gradijent smešu 5-100% MeOH/voda sa 0.1% mravlje kiseline da se dobije 5 mg (5%) naslovljenog jedinjenja koje se konvertuje u hidrohloridnu so: LCMS m/z 399.5 (M+l);<l>KNMR (400 MHz, MeOH-d*) 5 8.49 (d,J=4.7, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.44-7.52 (m, 5H), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.14 (dd,J=8.6, 8.6, 2H), 4.76 (brs, 2H), 4.57 (brs, 2H), 4.31 (br s, 2H), 4.00 (s, 3H).
Referentni Primer 7: 9-[ 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il]- 2, 3, 4, 5-tetrahidropirido[ 2, 3- f][ l, 4] oksazepin
[0139]
Faza 1: Izrada terc- butil 2-( 2- cijano- 4-( 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 44l) piridin- 3-
iloksi) etil- karbamata
[0140]60% rastvor natrijum hidrida (1.35 g, 33.8 mmol) se doda u rastvor N-Boc-etanolamina (2.62 mL, 16.9 mmol) u THF (85 mL). Nakon 5 min mešanja na rt, doda se produkt iz Primera 1- Faza 2 (5.0 g, 17.0 mmol), uz mešanje. Smeša se meša 30 min a nakon toga neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom NH4CI i razblaži sa EtOAc (lOOmL). Organska faza se izdvoji, suši (MgS04) i koncentruje da se dobije 1.4 g viskoznog ulja. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu koristeći smešu 40-60%% EtOAc /heptan dobija se 3.35 g (45%) produkta iz Primera 7 - Faza 1 kao bela čvrsta susptanca: LCMS m/z 438.6 (M+l);lH NMR (400 MHz, CDCb) 5 8.17 (d, J= 5.1,IH), 7.76 (s,1 H), 7.30 (dd, J =8.8, 5.5, 2H), 7.14 (d,J= 4.9, 1 H), 6.95 (dd,/= 8.8, 8.8, 2H), 5.01 (brs, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.91(t, J=5.3, 2H), 3.30(q,J=5.5, 2H), 1.33 (s, 9H).
Faza 2: Izrada 3-( 2- aminoetoksi)- 4-( 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4-
il) pikolinonitrila
[0141]Etanolni rastvor HC1 (1.25 M, 33 mL, 41 mmol) se doda u produkt iz Primera 7 - Faza 1 (3.35 g, 7.7 mmol) i dobijeni rastvor se refluksuje 30 min, a nakon toga koncentruje da se dobije 2.90 g (92%) produkta iz Primera 7- Faza 2 i izdvoji kao di HC1 so kao bela čvrsta susptanca: MS (APCI) m/z 338.0 (M+l);<*>H NMR (400 MHz, MeOH-cU) 5 8.33 (d,J=4.9, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.42(dd, J=8.8, 5.3, 2H) 7.38(d, J=5.1, 1 H), 7.10 (dd,J=8.7, 2H); 4.14 (t,J=5.2, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.22 (t,J=5.1, 2H).
Faza 3: ( 9-( 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il)- 3, 4- dihidropirido[ 2, 3-J][ l, 4] oksazepin- 5( 2H)- on
[0142]Produkt iz Primera 7- Faza 2 (2.90 g, 7.07 mmol) i 1 N vodeni rastvor NaOH (29 mL, 29 mmol) se mešaju 2 h na 85 °C. Reakcija se ohladi na rt i precipitat se sakupi, ispere sa vodom i suši na vazduhu da se dobije 1.92 g (80%) produkta iz Primera 7 - Faza 3 kao čvrsta supstanca boje svetle rđe: MS (APCI) m/z (M+l) 338.8;<J>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.47(t, J =6.1, IH), 8.27(d, J=4.7, 1 H), 7.33(dd, J=9.0, 5.7, 2H), 7.11-7.17 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (t,J=5.3,2H), 3.15 (dt,J=5.5, 4.7, 2H)
Faza 4: Referentni Primer 7:
[0143]Litijum aluminijum hidrid (LAH) (LOM rastvor u THF, 11.4 mL, 11.4 mmol) se doda u rastvor produkta iz Primera 7 - Faza 3 (1.92 g, 5.68 mmol) u THF (56 mL) i dobijena smeša se refluksuje 1 h. Nakon hlađenja na rt, višak LAH se neutrališe sa minimalnom količinom vode i razblaži sa EtOAc. Dobijena žitka masa se filtrira kroz celite, filtrat se nakon toga koncentruje da se dobije 1.8 g svetio žute čvrste supstance. Hromatografijom na silika gelu sa smešom 5% MeOH/CH2Cb dobija se 650 mg (35%) Primera 7 kao svetio žuta guma. Dihidrohloridna so se izrađuje u EtOAc sa smešom 2N rastvor HCl/dietiletar da se dobije 537 mg čvrste supstance boje svetle breskve: MS (APCI) m/z 325.0 (M+l);<J>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 8.29 (d, .7=5.7, 1 H), 8.15 (s, IH), 7.45(d, .7=5.7,IH), 7.41(dd, J= 8.8, 5.3,2H), 7.13 (dd, .7= 8.9, 8.9, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.21-4.24 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.66-3.68 (m, 2H).
Referentni Primer 8: 9-[ 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il]- 2- metil- 2, 3, 4, 5-tetrahidropirido[ 2, 3- f][ l, 4] oksazepin
[0144]
Faza 1: Reparacija 4-( 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il)- 3- hidroksipikolinonitrila
[0145]Natrijum hidrid (60%, 4.05 mg, 10.1 mmol) se na 0 °C doda u rastvor produkta iz Primera 1, Faza 2 (l.OOg, 3.38 mmol) i 2-(metilsulfonil)etanola (629 mg, 5.06 mmol) u THF (20 mL). Smeša se zagreva na rt i meša 18 h. Doda se zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida da neutrališe višak natrijum hidrida i smeša se ekstrahuje u EtOAc. Organska faza se izdvoji, suši (MgS04) i koncentruje. Hromatografijom na silika gelu sa gradijentom 20% do 100% EtOAc/heptani dobija se produkt iz referentnog Primera 8 - Faza 1 u kvantitativnom prinosu: LCMS m/z 295.1 (M+l);<*>H NMR (400 MHz, CDCh) 5 8.19 (d,J=4.7, IH), 7.74 (s, IH), 7.40 (dd,J=8.8, 5.3, 2H), 7.23 (d,J=4.7, IH), 7.05 (dd,J=8.6, 8.6, 2H), 4.03 (s, 3H).
Faza 2: Izrada terc- butil 2-( 2- cijano- 4-( 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il) piridin- 3-
iloksijpropilkarbamata
[0146]Diizopropil azodikarboksilat (0.78 mL, 3.70 mmol) se doda u ledeno hladni rastvor produkta iz referentnog Primera 8 - Faza 1 (990 mg, 3.36 mmol), terc-butil 2-hidroksipropil karbamata (590 mg, 3.36 mmol) i trifenilfosfina (1.06g, 4.04 mmol). Smeša se meša 3 h na rt. Reakcija se prenese na silika gel i prečisti hromatografijom koristeći kao gradijent 10-60% EtOAc/heptani da se dobije 1.48g~75% čistog produkta iz Referentnog Primera 8 - Faza 2 kao žuta guma koja se koristi bez naknadnog prečišćavanja: LCMS m/z 452.2 (M+l).
Faza 3: Izrada 9-( 3-( 4- jluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il)- 2- metil 3, 4- dihidropirido[ 2, 3-J][ l, 4] oksazepin- 5( 2H)- ona
[0147]Produkt iz Primera 8 - Faza 3 se izrađuje od~75% čistog produkta iz Referentnog Primera 8 - Faza 2 po opštim postupcima opisanim u Primeru 6 (faze 2 i 3): LCMS m/z 353.2 (M+l);<l>K NMR (400 MHz, CDCh) 5 8.39 (d,J=4.9, IH), 7.72 (s, IH), 7.41 (dd,J=8.8, 5.4, 2H), 7.35(brt, .7=6.7,IH), 7.20(d, .7=4.9, 1H), 7.04(dd, J=8.6, 8.6, 2H), 4.31-4.38 (m, IH), 4.02 (s, 3H), 3.40(ddd,J=15.6,6.4,3.7, 1H), 3.14 (ddd, J=15.6,6.1,6.1, IH), 1.15 (d, 7=6.4, 3H).
Faza 4 : Referentni Primer 8:
[0148]Cink u prahu (121 mg, 1.84 mmol) i produkt iz Referentnog Primera 8 - Faza 3 (130 mg, 0.37 mmol) se mešaju 18 h u sirćetnoj kiselini (10 mL) na 110 °C. LCMS pokazuje smešu naslovljenog jedinjenja i njegovog N-acetil derivata (l-(9-(3-(4-fluorofenil)-l-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-2,3-dihidropirido[2,3-f][ 1,4]oksazepin-4(5H)-il)etanon). Reakcija se ohladi na 25 °C i filtrira (celite) ispiranjem sa sirćetnom kiselinom. Filtrat se koncentruje, nakon toga se dodaju 6N rastvor HC1 (5 mL) i MeOH (6 mL) i smeša se refluksuje 20 h. Reakcija se koncentruje, ponovo rastvori u smeši 3:1 hlorform/izopropil alkohol i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom K2CO3, vodom i slanim rastvorom, a nakon toga suši (MgS04) i koncentruje. Hromatografijom, koristeći kao gradijent 100% CH2CI2do 10% MeOH/CH2Ch dobija se 83 mg (66%) Referentnog Primera 8 kao racematna smeša. Enantiomeri se razdvoje asimetričnom HPLC (Chiralpak AD-H, 4.6 mm x 25 cm; mobilna faza 85/15 ugljen
dioksid/EtOH; protok 2.5 mL/min; modifikator 0.2% izopropilamin).
Enantiomer #1: RetT = 5.30 min; LCMS m/z 339.2 (M+l);<l>RNMR (400 MHz, CDCh) 5 8.05 (d,J=5.1 IH), 7.69(s, 1 H), 7.43 (dd,7 =8.9, 5.4, 2H), 7.02 (dd,7 =8.8, 8.8, 2H), 6.94 (d,J=5.1, IH), 4.20 (AB kvartet, Jab = 15.0, AVab = 13.4, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.72-3.76 (m,IH), 3.17 (dd, J= 14.0,1.9,1 H), 2.95 (dd, J=14.3,4.7, IH),1.12 (d, 7= 6.4, 3H).Enantiomer #2: RetT = 5.84 min; LCMS m/z 339.2 (M+l);<J>H NMR isto kao za enantiomer #1.
Referentni Primer 9: 9-[ 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il]- 3- metil- 2, 3, 4, 5-tetrahidropirido[ 2, 3- f][ l, 4] oksazepin
[0149]
[0150]Referentni Primer 9 se izrađuje po istom opštem postupku opisanom u Referentnom Primeru 7, supstitucijom terc-butil l-hidroksipropan-2-ilkarbamata sa terc-butil 2-hidroksipropilkarbamatom u fazi 2 i enantiomeri se razdvoje asimetričnom HPLC (Chiralpak AD-H, 10 mm x 250 cm; mobilna faza 80/20 ugljen dioksid/EtOH; protok 10 mL/min; modifikator 0.2% izopropilamin): Enantiomer #1: RetT = 4.30 min; LCMS m/z 339.2 (M+l);<l>RNMR (400 MHz, CDCh) 5 8.06( d, J=4.8, IH), 7.65 (s, IH), 7.41 (dd,J=8.8, 5.5, 2H), 7.03 (dd,J=8.8, 8.8, 2H), 6.93 (d, .7=5.1, IH), 4.30 (s, 2H), 4.07(dd, J=11.9,2.5, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.25-3.30 (m, IH), 3.17-3.22 (m, 2H), 1.04 (d,J=6.5, 3H). Enantiomer #2: RetT = 4.73 min; LCMS m/z 339.2 (M+l);<l>RNMR isto kao za enantiomer #1.
Primer 10: 4-[ 3-( 44luorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 44l]- 6-( metilsulfonil)- 6, 7- dihidro- 5H-pirolo[ 3, 4- b] piridin
[0151]
Faza 1: Izrada 6-( metilsulfonil)- 6, 7- dihidro- 5H- pirolo[ 3, 4- b] piridina
[0152]Metansulfonil hlorid (0.97 mL, 12.4 mmol) se u kapima na -10 °C doda u rastvor diizopropil-etilamina (5.16 mL, 31.1 mmol) i 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridina (2.0g, 10.0 mmol) u CH2CI2(20 mL). Smeša se meša u toku noći na rt, razblaži sa CH2CI2(300 mL) i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza se izdvoji, suši (MgS04) i filtrira kroz kratku ploču silika gela ispiranjem sa EtOAc. Filtrat se koncentruje da se dobije 2.15 g (kvantitativno) produkta iz Primera 10 - Faza 1 kao čvrsta supstanca koja se koristi bez naknadnog prečišćavanja: LCMS m/z 199.2 (M+l);<l>R NMR (400 MHz, CDCh) 5 8.54(d, J=4.9, 1 H), 7.61( d, J= 7.8,1 H), 7.25(dd, J= 7.8,5.1, 1 H), 4.75 (AB kvartet, Jab = 2.1, AVab= 7.8, 4H), 2.94 (s, 3H).
Faza 2: Izrada 6-( metilsulfonil)- 6, 7- dihidro- 5H- pirolo[ 3, 4- b] piridin 1- oksida
[0153]Produkt iz Primera 10 - Faza 2 se izrađuje u prinosu od 95% kao bela čvrsta susptanca od produkta iz Primera 10 - Faza 1 po opštem postupku opisanom u Primeru 1, Faza 9: LCMS m/z 215.01 (M+l); 'HNMR (400 MHz, CDCh) 5 8.16 (d,J=6.5, IH), 7.29 (dd,J=7.5, 7.5, 1 H), 7.18 (d,J=7.8, 1 H), 4.82-4.89 (m, 4H), 2.96 (s, 3H).
Faza 3: Izrada 4- hlor- 6-( metilsulfonil)- 6, 7- dihidro- 5H- pirolo[ 3, 4- b] piridina
[0154]Oksalil hlorid (0.415 mL, 4.67 mmol) se u kapima, na 0 °C, doda u suspenziju produkta Primera 10 - Faza 2 (500 mg, 2.33 mmol) u DMF (40 mL). Dobijena smeša se zagreva na rt i meša 18 h. Polako se doda voda da nutrališe višak oksalil hlorida i smeša se ekstrahuje u CH2CI2(250 mL). Ekstrakt se ispere sa slanim rastvorom, suši (MgS04) i koncentruje da se dobije braon guma koja se nakon toga prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći kao gradijent 100% heptan do 50% EtOAc/heptani. 2-hlor-6-(metilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin (76 mg, 14%) prvo cluira iz kolone a nakon toga iz produkta Primera 10 - Faza 3 (240 mg, 44%, bela čvrsta susptanca):<J>H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.45 (d,J=5.5, 1 H), 7.26 (d delimično zaklonjen pikom zaostalog CHCh, 1 H), 4.80 (br s, 4H), 2.97(s, 3H).
Faza 4: Primer 10:
[0155]Produkt iz Primera 10 - Faza 3 (100 mg, 0.43 mmol), produkt iz Primera 1- Faza 1, (156 mg, 0.516 mmol), LiOH (30.9 mg, 1.29 mmol) i dihlor 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum (II) (35.1 mg, 0.043 mmol) se kombinuju kao čvrste supstance i degasiraju izvlačenjem i ponovnim punjenjem sa azotom u obliku gasa (3 puta). Doda se DMF (30 mL) i smeša se zagreva 2 h na 100 °C. Nakon hlađenja na rt, doda se EtOAc i smeša se filtrira (celite) ispiranjem sa EtOAc. Filtrat se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši (MgS04) i koncentruje. Hromatografijom na silika gelu koristeći kao gradijent 40-80% EtOAc/heptani dobija se 102 mg (64%) Primera 10 kao svetio braon čvrsta supstanca: LCMS m/z 373.1 (M+l);<l>KNMR (400 MHz, MeOH-cU) 5 8.47 (d,J=6.4, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.15(dd, J=8.8, 8.8, 2H), 4.96-4.97 (m, 2H), 4.77-4.79 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.00 (s, 3H).
Primer 11: 6-( etilsulfonil)- 4-[ 3-( 44luorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 44l]- 6, 7- diM
pirolo[ 3, 4- b] piridin
[0156]
Faza 1: Izrada etil 4- hlor- 5H- pirolo[ 3, 4- b] piridin- 6( 7H)- karboksilata
[0157]Produkt iz Primera 11- Faza 1 se izrađuje koristeći opšte postupke opisane u Primeru 10 (faze 1-3) supstitucijom etilhlorformata sa metansulfonil hloridom u fazi 1. Materijal se dobija kao ružičasta čvrsta supstanca: MS (APCI) m/z 226.9 (M+l);<*>H NMR pokazuje smešu rotamera (400 MHz, CDCh) 5 8.43 (d,J=5.4, IH), 7.23-7.26 (m, IH), 4.75-4.85 (m, 4H), 4.26 (q,J=7.1, 2H), 1.31-1.36 (preklapanje tripleta,J=7.2, 3H ukupno). Ovaj materijal se konvertuje u HC1 so za upotrebu u sledećoj fazi.
Faza 2: Izrada etil 4- jod- 5H- pirolo[ 3, 4- bJpiridin- 6( 7H)- karboksilata
[0158]Natrijum jodid (3.93g, 26.2 mmol) i produkt iz Primera 11 - Faza 1, hidrohloridna so (faza 1, 2.30 g, 8.74 mmol) u acetonitrilu (20 mL) se refluksuju 3 dana. Reaktivna smeša se ohladi, koncentruje i podeli između CH2CI2i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Faze se razdvoje i vodena faza se ponovo ekstrahuje dva puta sa CH2Ch (ukupna zapremina 750 mL). Rastvor se propusti kroz ploču silika gela (0.5 ") obloženu sa celite (0.5") koristeći kao eluent smešu 1:1 EtOAc/CH2Ch da se dobije 1.98g (71%) produkta iz Primera 11 - Faza 2 kao braon čvrsta supstanca:<J>H NMR pokazuje ~ 1:1 smešu rotamera (400 MHz, CDCh) 5 8.08-8.11 (preklapanje dableta, 1 H ukupno), 7.61 (br d,J=5.3, 1 H), 4.89/4.84 (br pojedinačno, 2H ukupno), 4.68/4.64 (br pojedinačno, 2H ukupno), 4.23-4.29 (preklapanje kvarteta, 2H ukupno), 1.32-1.37 (preklapanje tripleta, 3H ukupno).
Faza 3 : Izrada etil 4-( 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 44l)- 5H- pirolo[ 3, 4- b] piridin-6( 7H)- karboksilata
[0159]Produkt iz Primera 11 - Faza 3 se izrađuje kao svetio braon čvrsta supstanca u prinosu od 68% po opštem postupku opisanom u Primeru 10 (faza 4) koristeći etil 4-jod-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-karboksilat umesto 4-hlor-6-(metilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridina i 2 ekvivalenta cezijum fluorida umesto LiOH: LCMS m/z 367.2.1 (M+l);<*>H NMR (400 MHz, MeOH-d0 5-1:1 smeša rotamera, 8.47-8.50 (2 preklapanje dableta, 1 H), 8.28 (br s, 1 H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.15-7.19 (2 preklapanje dableta, 2H), 4.97/5.00 (br pojedinačno, 2H), 4.77/4.80 (br pojedinačno, 2H), 4.20-4.27 (2 preklapanje kvarteta, 2H), 4.05 (br s, 3H), 1.30-1.35 (2 preklapanje tripleta, 3H).
Faza 4: Izrada 4-( 3-( 4- Jluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il)- 6, 7- dihidro- 5H- pirolo[ 3, 4-
bjpiridina
[0160] Vodeni rastvor KOH (10M, 10.3 mL, 103 mmol), produkt iz Primera 11 - Faza 3 (1.51g, 4.12 mmol), MeOH (15 mL) i voda (15 mL) se zagrevaju 18 h na 90 °C. Nakon hlađenja na rt, doda se voda (10 mL) i smeša se ekstrahuje dva puta sa smešom 3:1 hlorform/izopropanol. Ekstrakti se koncentruju da se dobije 1.2 g (99%) produkta Primera 11 - Faza 4 kao ružičasta čvrsta supstanca: MS (APCI) m/z 295.0.1; (M+l);<l>HNMR (400 MHz, CDCh) 5 8.34 (d,J=5.3, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.39 (dd,J=9.0, 5.5, 2H), 7.02 (dd,J=8.8, 8.8, 2H), 6.94 (d,J=5.3, 1 H), 4.28 (br s, 2H), 3.97 (br s, 2H).
Faza 5: Primer 11 kao HCl so
[0161] Etansulfonil hlorid (24 \ xL, 0.26 mmol) se doda u rastvor produkta iz Primera 11-Faza 4 (75mg, 0.26 mmol) i trietilamina (106 mL, 0.77 mmol) u CH2CI2(8 mL). Nakon 5 min mešanja, reakcija se razblaži sa CH2CI2i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši (Na2S04) i koncentruje da se dobije 89 mg (91%) Primera 11 koji se konvertuje u hidrohloridnu so: LCMS m/z 387.1 (M+l);<l>K NMR (400 MHz, CDCh) 5 8.43 (d,J=5.0, 1 H), 7.51 (s, IH), 7.38 (dd,J=8.2, 5.6, 2H), 7.02-7.06 (m, 3H), 4.76 (br s, 2H), 4.46 (br s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.00 (q,J=7.5, 2H), 1.34 (t,J=7.3, 3H).
Primer 12: 6-( ciklopropilsulfonil)- 4-[ 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 44l]- 6, 7- dM
5H- pirolo[ 3, 4- b] piridin,
[0162]
[0163]Primer 12 se izrađuje po opštem postupku opisanom u Primeru 11, Faza 5, supstitucijom ciklopropansulfonil hlorida sa etansulfonil hloridom da se dobije hidrohloridna so u prinosu od 88%: LCMS m/z 399.1 (M+l);<l>R NMR (400 MHz, MeOH-cU) smeša rotamera, 8.54 (br s, IH), 8.31 (brs, 1 H), 7.57 (br s, 1 H), 7.47 (br s,352H), 7.19 (br s, 2H), 5.06 (br s, 2H), 4.79 (br s, 2H), 4.05 (br s, 3H),2.70 (br s, 1H),1.14 (br s, 2H), 1.06 (br s, 2H).
Primer 13: 4-[ 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il]- 6- propionil- 6, 7- dihidro- 5H-pirolo[ 3, 4- b] piridin
[0164]
[0165]Trietilamin (142 uL, 1.02 mmol), propionska kiselina (22.9 uL, 0.31 mmol) i propilfosfonski anhidrid (T3P) rastvor (50% mt, 360 uL, 0.60 mmol) se dodaju u rastvor Primera 11 (75mg, 0.26 mmol) u EtOAc (4 mL). Dobijena žitka masa se meša 2 h na rt a nakon toga razblaži sa CH2CI2, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom K2CO3, suši (Na2S04) i koncentruje. Ostatak se ponovo rastvori u EtOAc i tretira sa 2N rastvorom HC1 u dietiletru u višku da se dobije 113 mg hidrohloridne soli Primera 12 kao čvrsta supstanca u kvantitativnom prinosu: LCMS m/z 351.1 (M+l); 'HNMR (400 MHz, MeOH-d*) smeša rotamera, 8.52 (br d,J=6.3, IH), 8.32/8.36 (pojedinačno, IH), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.15-7.21 (m, 2H), 4.98/5.03/5.20 (3 br pojedinačno, 4H ukupno), 4.06/4.07 (pojedinačno, 3H ukupno), 2.43-2.52 (m, 2H), 1.16-1.21 (2 preklapanje tripleta, 3H).
Primeri 14- 22:
[0166]Primeri 14 do 22 u Tabeli 1 se izrađuju po opštem postupku navedenom u Primeru 13, gde je R2 iz:
Referentni Primer 23: 4-[ 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il]- 6, 7- dihidro- 5H-ciklopenta[ b] piridin
[0167]
[0168]4-hlor-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin (350 mg, 2.28 mmol), produkt iz Primera 1 Faza 1 (688 mg, 2.28 mmol), K2CO3(661 mg, 4.78 mmol) i 1,1-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum dihlorid (84 mg, 0.144 mmol) u DMF (5 mL) se prenesu u mikrotalasnu bočicu i podvrgnu mikrotalasima 10 min na 150 °C. Reaktivna smeša se razblaži sa CH2CI2(10 mL) i vodom (5 mL). Slojevi se razdvoje i vodena faza se ponovo ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovane organske faze se suše preko MgS04, filtriraju i koncentruju da se dobije braon rastvor. Hromatografiom na 40g silika gela uz eluiranje sa smešom 9:1, 4:1 i 1:1 heptan:EtOAc dobija se Referentni Primer 23 kao svetio braon ulje koje stajanjem očvrsne (290 mg, 43%). LCMS m/z 294.5 (M+l).<J>H NMR (400 MHz, CDCh) 5 8.23 (d, J = 5.3, IH), 7.45 (s, IH), 7.36 (dd, J = 9.8, 5.4, 2H), 6.97 (dd, J = 8.8, 8.8, 2H), 6.85 (d, J = 5.1, IH), 3.98 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.6, 2H), 2.59 (t, J = 7.3, 2H), 1.93-2.02 (m, 2H).
Referentni Primer 24: 4-[ 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il]- 6, 7- dihidro- 5H-ciklopentafbjpiridin- 7- ol
[0169]
Faza1:Izrada 4-( 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il)- 6, 7- dihidro- 5H-ciklopentalblpiridin- 1- oksida
[0170]4-[3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-6,7-dm^^ se konvertuje u N oksid po opštem postupku opisanom u Primeru 1, Faza 9. Hromatografijom na silika gelu koristeći smešu 9:1 do 4:1 EtOAc/MeOH dobija se 54% produkta Primera 24 - Faza 1 kao žuta čvrsta supstanca: LCMSmlz310.5 (M+l);<*>H NMR (400 MHz, CDCh) S 7.97(d, J=6.6,IH). 7.45 (s,lH), 7.35(dd, J=8.9, 5.4, 2H), 7.00(dd, J=8.7, 8.7, 2H), 6.89 (d, V- 6.6, IH), 3.97 (s, 3H),3.17 (t,J=7.6, 2H), 2.67 (t,J=7.6, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H).
Faza2:Izrada 4-( 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il)- 6, 7- dihidro- 5H-ciklopenta{ bJpiridin- 7- il- acetata
[0171]Produkt iz referentnog Primera 24 - Faza 1 (155 mg, 0.50 mmol) se zagreva na 105 °C u acetatnom anhidridu (10 mL) u toku noći. Smeša se ohladi, razblaži sa CH2CI2i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonat. Organska faza se suši (MgS04) i koncentruje da se dobije braon ulje. Hromatografijom na silika gelu koristeći kao gradijent smešu 10%-90% EtOAc/heptani dobija se 109 mg (62%) produkta referentnog Primera 24 - Faza 2 kao bela čvrsta susptanca: LCMSm/ z352.5 (M+l);lH NMR(400 MHz, CDCh) 5 8.41(d,J=5.1,IH), 7.49 (s, IH), 7.36 (dd,J=8.2, 5.4, 2H), 6.95 - 7.04 (m, 3H), 6.11(dd,/= 7.2, 5.3,IH), 3.99 (s, 3H), 2.69-2.79 (m, IH), 2.49-2.59 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.89-1.97 (m,
IH).
Faza3:Referentni Primer 24:
[0172]Delimično se rastvori produkt iz referentnog Primera 24 - Faza 2 (105 mg, 0.299 mmol) u 1.5 mL u MeOH. Doda se 1.5 mL 10% vodenog rastvora K2CO3i meša 3 dana na rt. Reakcija se koncentruje, ponovo rastvori u EtOAc i ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Suši se preko Na2S04, filtrira i koncentruje da se dobije Referentni Primer 24 kao braon čvrsta supstanca (95 mg, kvantitativni prinos) LCMS m/z 310.5 (M+l); 'HNMR (400 MHz, CDCh) 5 8.33(d, J=5.1,IH), 7.48 (s, IH), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 6.95 - 7.01 (m, 3H), 5.19 (dd,7 =7.0, 7.0, 1 H), 3.98 (s, 3H), 3.76 (br s, 1 H), 2.70-2.79 (m, 1 H), 2.40 - 2.52 (m, 2H), 1.86 - 1.97 (m, 2H).
Referentni Primer 25: 4-[ 3-( 4- fluorofenil)- l- metil- lH- pirazol- 4- il]- N- metil- 6, 7- dihidro- 5H-ciklopenta[ b] piridin- 7- amin
[0173]
[0174]Referentni Primer 23 (50 mg, 0.16 mmol) u CH2CI2(2 mL) se ohladi na 0 °C. Doda se trietilamin (0.027 mL, 0.194 mmol) a nakon toga metan sulfonil hlorid (0.013 mL, 0.170 mmol). Dobijena smeša se meša 30 min na 0 °C. LCMS pokazuje daje početni alkohol još uvek prisutan pa se dodaju nove porcije trietilamina i metansulfonil hlorida i mešanje se nastavi sve dok LCMS ne pokaže daje početni materijal utrošen. Doda se voda i organska faza se izdvoji, suši i koncentruje da se dobije sirovi 4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il metansulfonat (62 mg, 99%) kao ljubičasta čvrsta supstanca. U njegov sirovi mesilat se doda THF (1 mL) a nakon toga 1 mL metilamina (2M rastvor u THF, 2 mmol) da se dobije braon rastvor. Reakcija se meša 16 sati na rt i nakon toga prečisti hromatografijom na silika gelu. Eluira se sa smešom 1:3, 1:1 i 1:3 heptan/EtOAc, nakon toga sa EtOAc i 95:5 EtOAc/MeOH da se dobija 12 mg 4-[3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-ola. Daljom eluacijom sa smešom 95:5 EtOAc/2M rastvor amonijaka u MeOH dobija se 11 mg braon gume, koja se rastvori u EtOAc i tretira sa 4M rastvorom HCl/dioksan u višku i meša 10 minuta. Filtriranjem se dobija Referentni Primer 25 kao siva čvrsta supstanca dihidrohloridna so (6 mg, 9%): LCMS m/z 323.5 (M+l);<J>H NMR (400 MHz, MeOH-dt) 5 8.43 (d,J=5.5,IH). 8.01 (s,lH), 7.37(dd, J =9.0, 5.8, 2H), 7.26 (d,J=5.5,IH), 7.08 (dd,J=8.6,8.6, 2H), 4.76 - 4.82 (m, IH), 3.99 (s,3H), 2.92-2.99 (m, IH), 2.84 (s,3H), 2.73-2.81 (m, IH), 2.58 - 2.67 (m, IH), 2.06-2.15 (m,
IH).
Primeri 26- 52
[0175]Primeri 26 do 52 se izrađuju po sledećem protokolu:
Postupak
[0176]
[0177]Rastvor 4-[3-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-furo[3,4-b]piridin-5,7-diona (0.1 mmol) u sirćetnoj kiselini (0.1 mL) se sipa u bočicu koja sadrži odgovarajući amin (0.1 mmol). Bočica se zagreva 10 min na 120 °C, za koje vreme se doda cink u prahu i bočica se zagreva 7h na 110 °C, a nakon toga mućka 16 h na rt. Reaktivni rastvor se filtrira kroz prazan SPE kertridž da se ukloni cink u prahu, ispere sa EtOAc i ponovo koncentruje. Ostatak se rastvori u DMSO (1 mL) i prečisti reverzno faznom HPLC (Kolona: Waters Atlantis Cis 4.6 x 50mm, 5 um; Mobilna faza A: 0.05% TFA u vodi (v/v); Mobilna faza B: 0.05% TFA u acetonitrilu (v/v); gradijent: 5% do 95% B). R<2>u niže datoj Tabeli 2 je baziran na osnovu:
[0178] Ispitivanje kinaze.Ispitivanje CK15 kinaze se izvodi u konačnoj zapremini od 40 ul u puferu koji sadrži 50 mM Tris, pH 7.5, 10 mM MgCb, 1 mM ditiotreitola, 100 ug/mL BSA sa 10 uM ATP, 2nM izvornog tipa CKI5 i 42 uM peptidnog substrata PLSRTLpSVASLPGL (Flotow i saradnici, 1990) u prisustvu 1 ul inhibitora CKI5 ili 4% DMSO. Reakcija se inkubira 85 min na 25 °C; detekcija se vrši na način kako je opisano za Kinase-Glo Assay (Promega). Izlazna luminiscencija se meri na Perkin Elmer Envision čitaču ploča (PerkinElmer, Waltham, MA).
[0179] Ispitivanje CKIe kinaze se izvodi u konačnoj zapremini od 40 ul u puferu koji sadrži 50 mM Tris, pH 7.5, 10 mM MgCb, 1 mM ditiotreitola, 100 ug/mL BSA sa 10 uM ATP, 2,5 nM izvornog tipa CKIe i 42 uM peptidnog substrata PLSRTLpSVASLPGL (Flotow i saradnici, 1990) u prisustvu 1 ul inhibitora CKIe ili 4% DMSO. Reakcija se inkubira 70 min na 25 °C; detekcija se vrši na način kako je opisano za Kinase-Glo Assay (Promega). Izlazna luminiscencija se meri na Perkin Elmer Envision čitaču ploča (PerkinElmer, Waltham, MA).
[0180] Ispitivanje nuklearne translokacije CK1WCA HCS. Cos7 ćelije se održavaju na 37 °C u 5% C02u Dulbecco Modified Eagle Medium (Gibco 11995) obogaćenom sa 10% seruma fetusa govečeta. Ćelije logaritamske faze se izbace tretmanom sa TrvpLE Express (Gibco 12605) u trajanju od 5 min a broj ćelija se određuje sa Cedex brojačem ćelija. Ćelije se razblaže u DMEM medijumu do gustine od 1.5e5 živih ćelija/mL u 2/3 finalne zapremine konačno transfektovanog ćelijskog miksa. Ćelije se ko-transfektuju sa dva plazmida DNKs, mišjeg Per3-GFP (zeleni fluorescentni protein) u pd2EGFP-Nl vektora i humanog CKI u pcDNK4/hisA vektora (za CKlEpsilon u odnosu od 1:5 tim redom; za CK15 u odnosu od 1:11 tim redom), koristeći Lipofektamin 2000 reagens (Invitrogen) u skladu sa preporukom proizvođača. Transfekcioni miks sadrži približno 0.83 ug/mL DNK i 6 uL/mL Lipofektamina 2000, u ukupno 1/3 od finialne zapremine transfekcije u Opti-MEM I medijumu (Invitrogen). Nakon 20 min na rt, ćelijski miks se kombinuje sa DNK transfekcionim miksom, po uputstvima proizvođača. 50 uL suspenzije transfektovanih ćelija se podeli po otvorima pomoću višestrukog dispenzera u Greiner Cellcoat (PDL) ploče sa 384 otvora (Greiner # 781946).
[0181]Jedinjenja se solubiliziraju u 100% DMSO, razblaže sa Opti-MEM I do 4x koncentracije pre dodavanja u ploče sa ćelijama. Nakon inkubacije na 37 °C u CO2u toku noći, ćelije se fiksiraju dodavanjem 12% paraformaldehida (Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA) u puferu fosfatnih soli (PBS) sa 20% saharoze, do finalne koncentracije od 4%, a nakon toga se ćelije inkubiraju 30 min na rt. Fiksativ se ukloni a ćelije se isperu sa PBS, nakon toga boje sa 0.4 ug/ml Hoechst boje (Invitrogen) u puferu za blokiranje koji sadrži 4% seruma koze (Vector Labs slOOO) i 0.1% TritonX (Sigma T8787) u toku 1 h. Ćelije se ponovo isperu sa PBS i čuvaju na 4 °C u PBS ili odmah skeniraju sa Cellomics ArravScan VTI. Nuklearna lokalizacija CKI5 zavisnog GFP-označenog mPer3 proteina se kvantifikuje pomoću Cellomics ArravScan VTI sistema korišćenjem bioaplikacije translokacije citoplazme do nukleusa za izračunavanje razlike nuklear-citoplazmatičnog intenziteta. Inhibitori CK1 5/e su testirani preko krive odgovora na dozu kako bi se procenila njihova sposobnost da inhibiraju translokaciju mPer3-GFP u nukleus. Ćelije sa ukupnim intenzitetom ekspresije mPER3:GFP jednak sa ili veći od 20,000 su uključene u analizu.
[0182]Tabela 3 obezbeđuje biološke vrednosti za Primere i Referentne primere 1 do 52.
Claims (13)
1. Jedinjenje Formule I:
naznačeno time što je X NR<1>a navedeni R<1>na Nje Ci-4alkil ili C3-4Cikloalkil grupa; Y je CR1 a navedeni R<1>na C je H ili CH3grupa;
prsten A je
svaki R2 je nezavisno H, Ci-6alkil, C4-io-bicikloalkil, -(CH2)t-CN, -S02Ci-6alkil, -S02(CH2)tC3-6cikloalkil, -Ci-ealkU-O-Ci-ealkil, -Ci-6alkil-C(0)0-Ci-6alkil, -C3-6cikloalkil-C(0)0-Ci.6alkil, -C(0)-(0)u-Ci-6alkil, -C(0)-Ci-6alkil-0-Ci-6alkil, -C(0)-(0)u-(CH2)t-(C6-loaril), -(CH2)t-(C6-ioaril), -C(0)-(0)u-(CH2)t-(5- do 10-člani heteroaril), -(CH2)t-C(0)-NR<5>R<6>, -(CH2)t-(5- do 10-člani heteroaril), -C(0)-(0)u-(CH2)t-(3- do 10-člani heterocikloalkil), -(CH2)t-(4- do 10-člani heterocikloalkil), -C(0)-(0)u-(CH2)t-(3- do 10-člani cikloalkil) ili -(CH2)t-(3- do 10-člani cikloalkil),
pri čemu navedeni aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil na R<2>može da bude supstituisan sa do dva supstituenta nezavisno izabrana odhalogena, OH, cijano, Ci-6alkil, C(0)-0-Ci-3alkil ili Ci-ealkil-O-Ci-ealkil grupe,
a pri čemu bilo koja alkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupa na R<2>može da bude dalje supstituisana sa okso grupom kada to valenca dozvoljava;
svaki R4 je F;
svaki R<5>je nezavisno H ili Ci-ćalkil grupa;
svaki R6 je nezavisno H ili Ci-ćalkil grupa;
R7 je H;
nje 0, 1 ili 2;
svaki t je nezavisno 0, 1 ili 2; i
svaki uje nezavisno 0 ili 1;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je X NR<1>a navedeni R<1>na N je Ci-4alkil grupa;
svaki R2 je nezavisno H, Ci-ealkil, -SCfcCi-ealkil, -S02(CH2)tC3-6cikloalkil, -Ci-ealkil-O-Ci-ealkil, -C(0)-(0)u-Ci-6alkil, -(CH2)t-(C6-ioaril), -C(0)-(0)u-(CH2)t-(5- do 10-člani heteroaril), -(CH2)t-C(0)-NR<5>R<6>, -(CH2)t-(5- do 10-člani heteroaril), -(CH2)t-(4- do 10-člani heterocikloalkil) ili -(CH2)t-(3- do 10-člani cikloalkil),
pri čemu navedeni aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil na R<2>može da bude supstituisan sa do dva supstituenta nezavisno izabrana od halogena, OH, cijano, Ci-6alkil, -C(0)-0-Ci-3alkil ili Ci-ealkil-O-Ci-ealkil grupe,
i pri čemu bilo koji alkil, cikloalkil i heterocikloalkil na R<2>može dalje da bude supstituisan sa okso grupom kada to valenca dozvoljava;
svaki R<5>je H;
nje 1; a
Y,R4, R<6>,R<7>, t, u i A su kako je definisano u patentnom zahtevu 1.
3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je R<2>nezavisno H, -CH3ili S02CH3grupa.
4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je to jedinjenje: 4-(3 -(4-lfuorofenil) -1 -metil-1 H-pirazol-4-il)furo [3,4-b]piridin-5 (7H)-on; 4-[3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-6-metil-6J-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on;
4-[3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-6J-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; 6-benzil-4- [3 -(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il] -6,7-dihidro-5H-pirolo [3,4-b]piridin-5 - on;
4-[3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-6-(metilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-bjpiridin; 6-(etilsulfonil)-4-[3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin; 4-[3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-6-propionil-6J-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin; 4-[3 -(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il] -6- [(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil] -6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; 4-[3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-6-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; 6-[( 1,5 -dimetil-1 H-pirazol-3 -il)metil] -4- [3 -(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il] -6,7-dihidro-5H-pirolo [3,4-b]piridin-5 -on; 6-ciklopentil-4-[3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; 6-etil-4-[3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; 6-[( 1,5 -dimetil-1 H-pirazol-4-il)metil] -4-[3 -(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il] -6,7-dihidro-5H-pirolo [3,4-b]piirdin-5 -on; 6-(ciklopropilmetil)-4-[3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; 4-[3 -(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il] -6- [2-(3 -metil-1,2,4-oksadiazol-5 -il)etil] -6,7-dihidro-5H-pirolo [3,4-b]piridin-5 -on; 3-{4-[3-(4-lfuorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-5-okso-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-iljpropannitril; 3- ({4-[3-(4-fluorofcnil)-l-mctil-lH-pirazol-4-il]-5-okso-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il} metil)benzonitril; 4- [3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-6-[(lR,5S,6r)-3-oksabiciklo[3.1.0]heks-6-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo [3,4-b]piridin-5 -on;
6-biciklo[ 1.1.1 ]pent-1 -il-4-[3-(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; 4-[3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-6-(piridin-3-ilmetil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; 6-(3-etoksipropil)-4-[3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; ili 4-[3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-6-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on.
5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 4-[3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]furo[3,4-b]piridin-5(7H)-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
6.Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 5, naznačeno time što je to 4-[3-(4-fluoro fenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il] furo [3,4-b]piridin-5 (7H)-on.
7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 5, naznačeno time što je farmaceutski prihvatljiva so 4-[3-(4-lfuorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]furo[3,4-b]piridin-5(7H)-ona.
8.Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u lečenju sna, neuroloških ili psihijatrijskih bolesti ili poremećaja kod sisara.
9. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačeno time što bolest ili poremećaj predstavlja poremećaj ponašanja ili poremećaj spavanja.
10.Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačeno time što je poremećaj ponašanja izabran iz grupe koja obuhvata depresivni poremećaj i bipolarni poremećaj.
11. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačeno time što su bolest ili poremećaj izabrani od deficita pažnje/poremećaja hiperaktivnosti, šizofrenije ili Alzheimer-ove bolest.
12.Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što je bolest ili poremećaj Alzheimer-ova bolest.
13. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 7 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201061425213P | 2010-12-20 | 2010-12-20 | |
| EP11805210.9A EP2654750B1 (en) | 2010-12-20 | 2011-12-06 | Novel fused pyridine compounds as casein kinase inhibitors |
| PCT/IB2011/055489 WO2012085721A1 (en) | 2010-12-20 | 2011-12-06 | Novel fused pyridine compounds as casein kinase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS55897B1 true RS55897B1 (sr) | 2017-08-31 |
Family
ID=45446116
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20191036A RS59098B1 (sr) | 2010-12-20 | 2011-12-06 | Nova fuzionisana piridin jedinjenja kao inhibitori kazein kinaze |
| RS20170387A RS55897B1 (sr) | 2010-12-20 | 2011-12-06 | Nova jedinjenja spojenih piridina kao inhibitori kazein kinaze |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20191036A RS59098B1 (sr) | 2010-12-20 | 2011-12-06 | Nova fuzionisana piridin jedinjenja kao inhibitori kazein kinaze |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8536164B2 (sr) |
| EP (2) | EP3181133B1 (sr) |
| JP (2) | JP5684923B2 (sr) |
| KR (1) | KR101590236B1 (sr) |
| CN (1) | CN103260622B (sr) |
| AR (1) | AR084412A1 (sr) |
| AU (1) | AU2011346733C1 (sr) |
| CA (1) | CA2819961C (sr) |
| CY (2) | CY1118772T1 (sr) |
| DK (2) | DK3181133T3 (sr) |
| ES (2) | ES2623387T3 (sr) |
| HR (2) | HRP20170484T1 (sr) |
| HU (2) | HUE047089T2 (sr) |
| IL (1) | IL226948A (sr) |
| LT (2) | LT2654750T (sr) |
| MX (1) | MX338551B (sr) |
| PL (2) | PL3181133T3 (sr) |
| PT (2) | PT2654750T (sr) |
| RS (2) | RS59098B1 (sr) |
| SG (1) | SG190802A1 (sr) |
| SI (2) | SI2654750T1 (sr) |
| WO (1) | WO2012085721A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA201303453B (sr) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI2493876T1 (sl) * | 2009-10-28 | 2014-04-30 | Pfizer Inc. | Derivati imidazola kot inhibitorji kazein-kinaze |
| US9938269B2 (en) * | 2011-06-30 | 2018-04-10 | Abbvie Inc. | Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A |
| US9475817B2 (en) * | 2012-12-21 | 2016-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazole substituted imidazopyrazines as casein kinase 1 d/e inhibitors |
| WO2015163446A1 (ja) * | 2014-04-25 | 2015-10-29 | 協和発酵キリン株式会社 | イミダゾール化合物の製造方法 |
| JP2017222576A (ja) * | 2014-10-31 | 2017-12-21 | 石原産業株式会社 | 有害生物防除剤 |
| CN107365315B (zh) * | 2016-05-11 | 2024-08-09 | 国药集团国瑞药业有限公司 | 一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法 |
| US10973820B2 (en) | 2017-12-13 | 2021-04-13 | Facio Intellectual Property B.V. | Compounds for treatment of diseases related to DUX4 expression |
| TW202112368A (zh) | 2019-06-13 | 2021-04-01 | 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 | 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合 |
| WO2021190616A1 (en) * | 2020-03-27 | 2021-09-30 | Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for inhibiting casein kinases |
| WO2021190615A1 (en) * | 2020-03-27 | 2021-09-30 | Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Compounds as casein kinase inhibitors |
| AR122711A1 (es) | 2020-06-25 | 2022-09-28 | Alchemedicine Inc | COMPUESTO HETEROCÍCLICO COMO INHIBIDOR DE CASEÍNA QUINASA 1d Y/O QUINASA 5 TIPO RECEPTOR DE ACTIVINA |
| CN111808102B (zh) * | 2020-08-03 | 2021-12-31 | 南通大学 | 一种3-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶盐酸盐及其合成方法 |
| CA3189706A1 (en) * | 2020-09-17 | 2022-02-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Casein kinase 1 delta modulators |
| MX2023003170A (es) * | 2020-09-17 | 2023-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de la caseina cinasa 1 delta. |
| WO2022115301A1 (en) * | 2020-11-24 | 2022-06-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Modified isoindolinones as glucosylceramide synthase inhibitors |
| US20250275965A1 (en) * | 2020-12-15 | 2025-09-04 | Gritscience Biopharmaceuticals Co.,Ltd. | Compounds as casein kinase inhibitors |
| US20230053307A1 (en) * | 2021-07-19 | 2023-02-16 | Buddhist Tzu Chi Medical Foundation | Method for preventing or treating skin disorders and conditions |
| CN119487030A (zh) * | 2022-06-14 | 2025-02-18 | 北京原基华毅生物科技有限公司 | 作为酪蛋白激酶抑制剂的化合物的盐和/或晶形 |
| CN117362303B (zh) * | 2022-07-02 | 2026-02-03 | 黑龙江联顺生物科技有限公司 | 一种生物素中间体环酐的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0151962A3 (en) | 1984-01-25 | 1985-10-02 | Beecham Group Plc | Pyrazolopyridine derivatives |
| AU754830C (en) * | 1997-05-22 | 2004-02-12 | G.D. Searle Llc | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
| CO5271715A1 (es) * | 1999-12-21 | 2003-04-30 | Sugen Inc | 7-aza-indolin-2-onas sustituidas en 4 y su uso como inhibidores de proteiuna quinasa |
| PT1906965E (pt) | 2005-06-22 | 2015-09-03 | Chemocentryx Inc | Compostos de azaindazol e métodos de utilização |
| US7897595B2 (en) | 2006-05-26 | 2011-03-01 | Forest Laboratories Holdings Limited | Pyridoazepine derivatives |
| EP2308866A1 (de) * | 2009-10-09 | 2011-04-13 | Bayer CropScience AG | Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide |
| SI2493876T1 (sl) * | 2009-10-28 | 2014-04-30 | Pfizer Inc. | Derivati imidazola kot inhibitorji kazein-kinaze |
-
2011
- 2011-12-06 CA CA2819961A patent/CA2819961C/en active Active
- 2011-12-06 JP JP2013545540A patent/JP5684923B2/ja active Active
- 2011-12-06 SG SG2013036934A patent/SG190802A1/en unknown
- 2011-12-06 LT LTEP11805210.9T patent/LT2654750T/lt unknown
- 2011-12-06 DK DK17151228.8T patent/DK3181133T3/da active
- 2011-12-06 PL PL17151228T patent/PL3181133T3/pl unknown
- 2011-12-06 DK DK11805210.9T patent/DK2654750T3/en active
- 2011-12-06 CN CN201180061257.2A patent/CN103260622B/zh active Active
- 2011-12-06 HU HUE17151228A patent/HUE047089T2/hu unknown
- 2011-12-06 PT PT118052109T patent/PT2654750T/pt unknown
- 2011-12-06 PT PT17151228T patent/PT3181133T/pt unknown
- 2011-12-06 SI SI201131141A patent/SI2654750T1/sl unknown
- 2011-12-06 PL PL11805210T patent/PL2654750T3/pl unknown
- 2011-12-06 RS RS20191036A patent/RS59098B1/sr unknown
- 2011-12-06 ES ES11805210.9T patent/ES2623387T3/es active Active
- 2011-12-06 LT LTEP17151228.8T patent/LT3181133T/lt unknown
- 2011-12-06 EP EP17151228.8A patent/EP3181133B1/en active Active
- 2011-12-06 RS RS20170387A patent/RS55897B1/sr unknown
- 2011-12-06 SI SI201131784T patent/SI3181133T1/sl unknown
- 2011-12-06 WO PCT/IB2011/055489 patent/WO2012085721A1/en not_active Ceased
- 2011-12-06 HU HUE11805210A patent/HUE032405T2/en unknown
- 2011-12-06 AU AU2011346733A patent/AU2011346733C1/en not_active Ceased
- 2011-12-06 MX MX2013005833A patent/MX338551B/es active IP Right Grant
- 2011-12-06 EP EP11805210.9A patent/EP2654750B1/en active Active
- 2011-12-06 ES ES17151228T patent/ES2744099T3/es active Active
- 2011-12-06 KR KR1020137015822A patent/KR101590236B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-06 HR HRP20170484TT patent/HRP20170484T1/hr unknown
- 2011-12-13 US US13/323,883 patent/US8536164B2/en active Active
- 2011-12-19 AR ARP110104787A patent/AR084412A1/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-05-13 ZA ZA2013/03453A patent/ZA201303453B/en unknown
- 2013-06-13 IL IL226948A patent/IL226948A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-01-14 JP JP2015005142A patent/JP5876596B2/ja active Active
-
2017
- 2017-03-27 CY CY20171100378T patent/CY1118772T1/el unknown
-
2019
- 2019-08-14 HR HRP20191469 patent/HRP20191469T1/hr unknown
- 2019-08-21 CY CY20191100892T patent/CY1122062T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS55897B1 (sr) | Nova jedinjenja spojenih piridina kao inhibitori kazein kinaze | |
| AU2019237329B2 (en) | Substituted imidazolidin-2-one derivatives as PRMT5 inhibitors | |
| CN104520290B (zh) | 酰氨基螺环酰胺和磺酰胺衍生物 | |
| CA3042960C (en) | Fgfr4 inhibitor, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof | |
| JP5784620B2 (ja) | カゼインキナーゼ阻害剤としてのイミダゾール誘導体 | |
| EP3442980A1 (en) | Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors | |
| TW200938542A (en) | Compounds and compositions as kinase inhibitors | |
| IL196956A (en) | 3-phenylamino-furic acid [2,3- [c-pyridine-2-carboxylic acid, esters, and amides thereof, and pharmaceutical preparations containing them for the treatment of inflammatory and hyperproliferative diseases | |
| TW201936194A (zh) | 肌旋蛋白激酶抑制劑 | |
| CN120051470A (zh) | 氮杂喹唑啉化合物及使用方法 | |
| CA3215521A1 (en) | New pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as sigma ligands | |
| CN115843296B (zh) | Cdk9抑制剂及其用途 | |
| HK1188145B (en) | Novel fused pyridine compounds as casein kinase inhibitors | |
| CN117425654A (zh) | 2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷化合物 |