RS59098B1 - Nova fuzionisana piridin jedinjenja kao inhibitori kazein kinaze - Google Patents

Description

DERIVATI SPIRO- PIPERIDIN A, POSTUPAK NJIHOVOG DOBIJANJA,

NJIHOVA UPOTREBA U PROIZVODNJI LEKA KORISNOG ZA LEČENJE

ILI PREVENCIJU BOLOVA. UPALNIH PROCESA, MIGRENE,

POVRAĆANJA I POSTHERPETIČNE NEURALGIJE. I FARMACEUTSKI

SASTAVI KOJI IHSADRŽE

Ovaj pronalazak se odnosi na klasu azacikličkih jedinjenja koji se upotrebljavaju kao tahikinin antagonisti. Tačnije, jedinjenja iz ovog pronalaska su spiro-supstituisani azaciklički derivati.

Opis medjunarodne objave (PCT) prijave patenta br. WO 94/20500 (objavljena 15. septembra 1994) prikazuje spiroazaciklične derivate kao antagoniste supstance P. Nadalje , WO 94/20500 odnosi se na spirociklične derivate piperidina koji sadrže l,8-diazaspiro[5.5]undekansko jezgro.

Sada je pronađena dalja klasa ne-peptida koji su potencijalni antagonisti tahikinina, posebno supstance P. Dodatno, jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju visok stepen stabilnosti u jetri mereno npr>i?običajenim analizama jetrenih mikrozoma.

Osim toga, usled , njihovog jedinstvenog ciklopropil etar dela, preferisana podklasa jedinjenja iz ovog izuma ima visok stepen oralne bioraspoloživosti zajedno sa visokim afinitetom za humani NKireceptor.

Ovaj izum obezbeđuje jedinjenja formule(I):

gde

R<1>predstavlja vodonik, hidroksi, Ci^alkil, C2^alkenil, C3.7cikloalkil, C3-7cikloalkilCi-4alkil, Ci^alkoksi, fluoroCi^alkoksi, Ci^alkoksi CMalkil, Ci^alkoksiCi^alkoksi, fluoroCi-ealkoksiCi^alkil, C2-6alkeniloksi, C3-7cikloalkoksi, C3-7cikloalkilCMalkoksi, fenoksi, benziloksi, cijano, halogen, NR<a>R<b>, SR<1>, SOR<a>, S02R<a>, OS02R<a>, NR'COR<14>, COR<a>, C02R<a>ili CONR<a>R<b>gde R<a>i R<fc>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C^alkil ili fluoroCi-4alkil,

R<2>predstavlja vodonik, halogen, Ci-^alkil ili Ci.6alkoksi;

ili kada se R<2>nalazi pored R<1>, oni se mogu spajati tako da obrazuju 5- ili 6-člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji sadrži jedan ili dva atoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora, koji je po izboru supstituisan grupom odabranom od Ci^alkil, CF3, =0 ili =S;

R<3>predstavlja vodonik, halogen, Ci-ealkil, fluoroCi^alkil, Ci-ćalkoksi, fluoroCi.6alkoksi, C3-7cikloalkil, C3.7cikloalkilCMalkil, cijano, SR<3>, SOR<a>, S02R<a>, NR<a>R<b>, NR<a>COR<14>, COR<a>, C02R<a>, CONR<a>R<b>ili C,.4alkil supstituisan sa cijano, C02R<a>ili CONR<a>R<b>gde su R<a>i R<b>definisani kao i ranije,

R<4>predstavlja vodonik, halogen, Ci^alkil, Ci.6alkoksi, CF3, OCF3, N02, CN, SR<a>, SILI<a>, S02R<a>, C02R<a>, CONR<a>R<b>, C^alkenil, C^alkinil ili C,.4alkil supstituisani sa Ci^alkoksi, gde su R<a>i R<b>definisani kao i ranije;

R<5>predstavlja vodonik, halogen, Ci.6alki, CF3ili Ci^alkoksi supstituisan

sa Ci^alkoksi;

R<6>predstavlja, vodonik, CORa,C02R\ COCONR<a>R<b>, COC02R<a>, C^alkil po izboru supstituisan sa grupom izabranom od ( C02R\ CONR<a>R<b>, hidroksi,

CN, COR<a>, NR<a>R<b>, C(NOH)NR<a>R<b>, CONHfenil(CMalkil) COC02R<a>, CONHNR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, CONR<a>Cwalkil R12 ,CONRI3C2^alkenil CONR<13>C2-6alkinil, COCONR<a>R<b>, CONR<a>C(NR<b>)NR<a>R<b>, CONR<a>heteroaril, i fenil po izboru supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta izabrana od Ci^alkil, Ci^alkoksi, halogen i trifluorometil);

ili R<6>predstavlja grupu formule -CH2C=CCH2NR<7>R<8>gde su R<7>i R<8>definisani kao dole,

ili R<6>predstavlja Ci^alkil, po izboru supstituisan sa okso , supstituisan sa 5-članim ili 6- članim heterocikličnim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota po izboru supstituisana sa =0 ili =S i po izboru supstituisana sa grupom formule ZNR<7>R<8>gde je

Z Ci-6alkilen ili C3.6cikloalkil;

R7 je vodonik ili d.4alkil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkilC,^alkil, ili C2.4alkil supstituisan sa Ci-4alkoksi ili hidroksil,

R<*>je vodonik ili Ci^alkil, C^cikloalkil, C3-7cikloalkilCi.4alkil, ili C2-4alkil supstituisan sa C^alkoksi, hidroksil ili sa 4, 5 ili 6 članim heteroalifatskim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O i S;

ili R<7>, R<8>i azotov atom na koji se oni pripoje obrazujući heteroalifatski prsten od 4 do 7 atoma u prstenu, po izboru supstituisanih sa jednom ili dve grupe odabrane od hidroksi ili O^alkoksi, po izboru supstituisane sa Ci_4alkoksi ili hidroksilnom grupom, a po izboru sadrži dvogubu vezu,u prstenu koji po izboru može sadržavati kiseonik ili sumpor kao atom u prstenu, grupu S(O) ili S(0)2ili drugi atom azota koji će da bude deo NH ili NRC deo gde je Rc Ci.4alkil po izboru supstituisan sa hidroksi ili Ci_4alkoksi,

ili R<7>, R<8>i azotov atom na koji se oni pripoje obrazujući nearomatski azabiciklični sistem prstena od 6 do 12 atoma u prstenu;

ili Z, R<7>i azotov atom na koji se oni pripoje obrazujući heteroalifatski prsten od 4 do 7 atoma u prstenu koji mogu po izboru sadržavati kiseonik kao atom u prstenu.

R<9>i R<10>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, Ci_6alkil, CH2OR<c>, okso, C02R<a>ili CONR<a>R<b>gde su R<a>i R<b>definisani kao i ranije u tekstu i R<e>predstavlja vodonik, Ci^alkil ili fenil;

R<12>predstavlja OR<a>, CONRaRb ili heteroaril;

R<1>"" predstavlja vodonik ili Ci-ćalkil;

R<!4>predstavlja Ci^alkil, Ci^alkoksi, fluoroCi_6alkil ili fenil;

X je atom kiseonika ili dva atoma vodonika ; a iscrtana linija predstavlja

po izboru dvogubu vezu;

i farmaceutski prihvatljive soli istih.

Jedna posebna potklasa jedinjenja formule (I) je ona gde:

R<1>predstavlja Ci.6alkoksi, fluoroCi.6alkoksi, Ci^alkoksiCi^alkil, fluoroCi^alkoksiCi.4alkil, C^alkeniloksi, C3-7cikloalkoksi, fenoksi, benziloksi, cijano, halogen ili NR<a>R<b>, gde R<a>i R<b>i svaki neovisno predstavlja vodonik ili Ci_4alkil;

R<3>predstavlja halogen, Ci^alkil, fluoroCi^alkil, Ci^alkoksi, fluoroCi.6alkoksi, C:,_7cikloalkil, Cj.7cikloalkilCi_4alkil ili cijano;

R<4>predstavlja vodonik, halogen, Ci^alkil, Ci^alkoksi, CF3, OCF3, N02, CN, SR<a>, SOR<a>, S02R<a>, C02R<a>, CONR<a>R<b>, C2^alkenil, C^alkinil ili C^alkil supstituisani sa Ci^alkoksi, gde R<a>i R<b>svaki nezavisno predstavlja vodonik ili

Ci.4alkil;

X su dva atoma vodonika;

i farmaceutski prihvatljive soli istih.

Poželjna klasa jedinjenja formule (I) je ona gde je R1 je hidroksi, Ci-6alkil, C2^alkenil, Ci^alkoksi, fluoroCi-ealkoksi, C2^alkeniloksi, C3.7cikloalkoksi, C3.7cikloalkilCMalkoksi, cijano, NR<a>R<b>, SR<a>, OS02R<a>,ili R<1>zajedno sa grupom R<2>obrazuje 5-člani zasićeni prsten koji sadrži jedan atom kiseonika.

Još jedna poželjna klasa jedinjenja formule (I) je ona gde je R<1>

Ci^alkoksi, fluoroCi^alkoksi, C3.7cikloalkoksi grupe, posebno metoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, 2,2-difluoroetoksi, 2-fluoroetoksi, ciklopropoksi ili ciklobutoksi. Naročito , R1 je metoksi ili ciklopropoksi.

Još jedna poželjna klasa jedinjenja iz ovog pronalaska je ona gde je R<1>ciklopropoksi grupa.

Druga poželjna klasa jedinjenja formule (1) je ona gde je R<2>vodonik, fluorov ili hlorov atom, a naročito vodonikov atom.

Sledeća preferisana klasa jedinjenja formule (I) je ona gde je R<3>

vodonik, halogen, fluoroCi^alkil, fluoroC^alkoksi, cijano, NR<a>R<b>, ili NR<a>COR<14>(gde je zaR<14>najpodesniji metil, metoksi, trifluorometil ili fenil).

Takođe, preferisana klasa jedinjenja formule (I) u kojoj je R<J>atom halogena ili fluoroCi^alkoksi grupe, naročito fluora, trifluorometoksi ili 2,2,2-trifluoroetoksi. Još bolje je da je R<3>trifluorometoksi.

Dalja preferisana klasa jedinjenja formule (I) je ona gde je R4 vodonikov atom ili atom fluora.

Druga preferisana klasa jedinjenja formule (I) je ona u kojoj je R<5>atom vodonika.

Sledeća preferisana klasa jedinjenja formule (I) je ona gde je R<6>atom vodonika.

Takođe su preferisana jedinjenja formule (I) u kojoj jr R° Ci^alkil grupa, naročito CH2, CH(CH3) i CH2CH2i posebno CH2, supstituisan sa 5-članim heterocikličnim prstenom koji sadrži 2 ili 3 atoma azota kako je prethodno definisano.

Naročito, 5-člani prstenje heterociklični prsten odabran od:

Naročito poželjni heterociklični prsteni odabrani su od:

Druga poželjna klasa jedinjenja formule (I) je ona gde je jedan od R<9>i R<10>vodonik, i posebno gde suR9 i R<10>oba atomi vodonika.

Dalja poželjna klasa jedinjenja formule (I) je ona gde X predstavlja dva atoma vodonika.

Najpodesnije je da nema dvogube veze koju predstavlja isprekidana linija .

Podesna grupa jedinjenja ovog izuma su formule (Ia) i farmaceutski prihvatljive soli istih:

gde su R1, R<2>,R3, R<4>i isprekidane linije definisane kao u odnosu na formulu (I).

Što se tiče jedinjenja formule (I), Z (gde postoji), mogu da budu linearne, račvaste ili ciklične grupe. Podesan Z sadrži 1 do 4 ugljenikova atoma a najpodesnije 1 ili 2 atoma ugljenika. Najpodesnija grupa Z je CHr

Što se tiče jedinjenja formule (I), R<7>može podesno da bude Ci-4alkil grupa ili C^alkil grupa supstituisana hidroksilnom ili Ci.2alkoksi grupom, R<8>može podesno da bude Ci^alkil grupa ili C2-4alkil grupa supstituisana sa hidroksilnom ili Ci_2alkoksi grupom, ili R<7>i R<8>mogu da budu vezani tako da zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju azetidinil, pirolidinil, piperidil, morfolin,, tiomorfolin, piperazin ili piperazinska grupa supstituisana na atomu azota sa Ci-4alkil grupom ili C2-4alkil grupom supstituisana sa hidroksilnom ili Ci-2alkoksi grupom.

Gde grupa NR<7>R<8>predstavlja heteroalifatni prsten od 4 do 7 atoma u prstenu a pomenuti prsten sadrži dvogubu vezu a naročito podesna grupa je 3-pirolin.

Gde grupa NR<7>R<8>predstavlja ne-aromatski azabiciklični sistem prstena, takav sistem može sadržavati između 6 i 12, poželjno između 7 i 10, atoma u prstenu. Odgovarajući prsteni uključuju 5-azabiciklo[2.1. ljheksil, 5-azabiciklo[2.2. ljheptil, 6-azabiciklo[3.2.1]octil, 2-azabiciklo[2.2.2]octil, 6-azabiciklo[3.2.2]nonil, 6-azabiciklo[3.3. l]nonil, 6-azabiciklo[3.2.2]decil, 7-azabiciklo[4.3.1]decil, 7-azabiciklo[4.4.1]undecil i 8-azabiciklo[5.4.1]dodecil, posebno 5-azabiciklo[2.2.1]heptil i 6-azabicikJo[3.2.1]octil.

Gde R<8>predstavlja C2-4alkil grupu supstituisanu sa 5 ili 6 članim heteroalifatskim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabranih od N, O i S, u podesne prstenove spadaju pirolidin, piperidin, piperazin, morfolin,ili tiomorfolin. Naročito podesni su azot sa heteroalifatnim prstenovima, naročito pirolidin i morfolin prstenovi.

Naročito podesni delovi ZNR<7>R<8>su oni gde je Z: CH2ili CH2CH2i NR<7>R<8>je amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, azetidinil, pirolidin i morfolin.

Naročito, Z je po mogućnosti CH2i NR7R8 je po mogućnosti dimetilamino, azetidinil ili pirolidin, naročito dimetilamin.

Kada se dogodi varijacija više od jednom u formuli (I) ili bilo kojem supstituentu, njena definicija u svakoj varijanti je nezavisna od definicije u drugim varijantama.

U daljem tekstu izraz "alkil" ili "alkoksi" kao grupa ili deo grupe znači daje grupa ravna ili račvasta. Primeri podesnih alkil grupa su metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil i t-butil. Primeri podesnih alkoksi grupa su metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, s-butoksi i t-butoksi.

U daljem tekstu, termini "fluoroCi^alkil" i fluoroCi^alkoksi" predstavlja Ci^alkil ili Ci^alkoksi grupu u kojoj je jedan ili više (posebno, 1 do 3) vodonikovih atoma zamenjeno atomima fluora. Slično, termin "fluoroCMalkil" znači Ci.4alkil grupu u kojoj jedan ili više (naročito 1 do 3) vodonikovih atoma je zamenjeno sa atomima fluora. Naročito su poželjni fluoroCioalkil i fluoroCi_3alkoksi grupae, npr. CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, OCF3, OCH2CH2F, OCH2CHF2ili OCH2CF3, i naročito CF3, OCF3i OCH2CF3.

Cikloalkil grupe koje se spominju mogu predstavljati npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. Podesna cikloalkil grupa može da bude npr. ciklopropilmetil.

Slično cikloalkoksi grupe pomenute u tekstu mogu da budu npr. ciklopropoksi ili ciklobutoksi.

U daljem tekstu termini "alkenil" i "alkinil" kao grupa ili deo grupe znače da je grupa linearna ili račvasta. Primeri podesnih alkenil grupa su vinil i alil. Podesna alkinil grupa je propargil.

U daljem tekstu, termin "heteroaril" kao grupa ili deo grupe znači 5- ili 6-člani heteroaromatski prsten sa 1 do 4 heteroatoma odabranih od N, 0 i S. Naročiti primer takvih grupa su pirolil, furanil, tienil, piridil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, isoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazinil, i tetrazolil.

Kada se koristi termin "halogen" misli se na fluor, hlor, brom i jod. Najpodesniji halogeni su fluor i hlor od kojih je poželjan fluor, izuzev ako je drugačije označeno.

Specifični sastojci u okviru pronalaska su: (6S,5R)-3-(2-metoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dec-3-en;

(6S,5R,3S)-3-(2-metoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;

(±)(6S<*>,5R<*>,3S<*>)-3-(2-metoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;

(6S,5R,3S)-3-(2-metoksi-5-trifluorometoksifeniI)-6-fenil-7-(l,2,4-triazolil-3-metilen)-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;

(6S,5R)-3-(2-izopropoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en;

(6S,5R,3S)-3-(2-izopropoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan,

(6S,5R)-3-(2-aliloksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en;

(6S,5R)-3-(5-trifluorometoksi-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en;

(6S,5R,3S)-3-(5-trilfuorometoksi-2,3-dihidrobenzofuran-7-iI)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;

(6S,5R)-3-(2-metoksi-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en;

(6S)5R,3S)-3-(2-metoksi-5-(2,2,2-trilfuoroetoksi)feml)-6-fenil-l-oksa-7-^^ spiro[4.5]dekan,

(6S,5R)-3-(2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en;

(6S,5R,3S)-3-(2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;

(6S,5Ps3S)-3-(2-dilfuorometoksi-5-trifluorornetoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;

(6S,5R)-3-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-5-tirfluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en;

(6S,5R,3S)0-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-5-tirfluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;

(6S,5R,3S)-3-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-5-fluorofenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;

i farmaceutski prihvatljive soli istih.

Dalji specifični sastojci u okviru ovog pronalaska su: QR, 5R, 6S)- 3 -(2-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-1 -oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;

( 3R, SR, 6S)- 3 -(2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-6-fenil-1 -oksa-7-aza-

spiro[4.5]dekan;

(3i?,5i?,65)-7-benzil-3-[2-metoksi-5-(trilfuorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;

( 3R, 5i?,65)-3-(2-metoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-

spiro[4.5]dekan;

(3i?,5/?,65)-3,6-bis(fenil)-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;

(3/?,5/^)65)-7-benzil-3-(2-metoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;

(±)-(3/^*,57?*,65*)-3-(2-metoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-(fenilmetoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekan;

(3i?,5i?,65)-3-(2-metoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;

( 3R, 5R, 6S)- 3 -(2-metoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-1 -oksa-7-(/erc-

butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekan-2-on;

i farmaceutski prihvatljive soli istih.

Dalji specifični sastojci u okviru ovog pronalaska su: (36,,5/?,61S)-3-(2-ciklopropoksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;

( 3R, 5^,65)-3-[2-ciklopropoksi-5-(trifiuorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-

spiro[4.5]dekan;

(36',5/?,65)-3-[2-ciklopropoksi-5-(trilfuorometil)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;

i farmaceutski prihvatljive soli istih.

Kao dalji aspekt ovog pronalaska, jedinjenja formule (I) mogu se pripremati u formi farmaceutski prihvatljivih soli, naročito kao soli iz kiselinske adicije.

Za upotrebu u medicini, soli jedinjenja formule (I) biće ne-toksične farmaceutski prihvatljive soli. Druge soli mogu, međutim, da budu korisne u pripremi jedinjenja prema pronalasku ili njihovih ne-toksičnih farmaceutski prihvatljivih soli. Podesne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz ovog pronalaska su soli kiselinske adicije koje mogu npr. da budu obrazovane mešanjem rastvora sastava prema pronalasku sa rastvorom farmaceutski prihvatljive kiseline kao stoje hlorovodonična kiselina, mravlja kiselina, p-toluensulfonska kiselina, maleinska kiselina, sukcinatna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, karbonska kiselina, fosforna kiselina ili sumporna kiselina. Soli amino grupa mogu takođe obrazovati kvartarne amonijum soli u kojima je atom amino azota nosilac podesne organske grupe kao stoje alkil, alkenil, alkinil ili aralkil deo. Nadalje, gde jedinjenja pronalaska nose kiselinski deo, podesne farmaceutski prihvatljive soli istih mogu sadržati metalne soli kao što su alkalne metalne soli, npr. natrijum ili kalijum soli, i soli zemno-alkalnih metala npr. soli kalcijuma ili magnezijuma.

Soli mogu da budu obrazovane konvencionalnim načinima, kao stoje reakcija slobodne baze u formi produkta sa jednim ili više ekvivalenata podesne kiseline u rastvaraču ili sredstvu u kojem je sol nerastvoriva, ili u rastvaraču kao što je voda koja se uklanjain vacuoili sušenjem u hladnom, ili zamenom anjona postojeće soli za drugi anjon na podesnoj smoli za izmenu jona.

Ovaj pronalazak sadrži u svomobimu /;/oM-jedinjenjaformule (I) gore navedenih. Uopšte, takvipro- lekovi biće funkcijonalni derivati jedinjenja formule (I) koji su konvertibilniin vivou traženi sastojak formule (I). Konvencionalne procedure za selekciju i pripremupodesnih pro- lekderivata su opisane npr. u "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Pro- lekmogu da budu farmakološki neaktivni derivat biološki aktivne supstance ("lek roditelj" ili "roditeljski molekul") koja traži transformaciju u telu da bi ispustila aktivni lek , i sa poboljšanim svojstvima delovanja u odnosu na roditeljski molekul. Transformacijain vivomože da bude npr. kao rezultat nekog metaboličkog procesa, kao što je hemijska ili enzimatska hidroliza karboksilnog, fosfornog ili sulfatnog estera, ili redukcja ili oksidacija odgovarajuće funkcionalnosti.

Ovaj pronalazak sadrži u svom obimu solvate jedinjenja formule (I) i soli istih, npr. hidrate.

Jedinjenja prema pronalasku imaju bar tri asimetrična centra, i mogu postojati kao enancijomeri i kao diastereoizomeri. Treba razumeti da su svi takvi izomeri i njihove mešavine obuhvaćeni definicjom ovog pronalaska.

Poželjna jedinjenja formule (I) i (Ia) gde je odsutna opciona dvoguba veza imaju stereohemiju 3-, 5-, 6Tpozicija koju ima jedinjenje Primera 124 (t.j.3-( S), 5-( R)i6-(S)).Takva, npr., kao što je prikazano u formuli (lb)

Naročito poželjna klasa jedinjenja formule (I) i (Ia) gde je odsutna opciona dvoguba veza jeste ona sa stereohemijom3-( R), 5-( R), 6-( S)(t.j. on iz jedinjenja u Primeru 214), t.j. kao u formuli (Ic)

Npr.3( R) jedinjenjeizPrimera 214 je jače nego njegov 3(5) epimer, Primer 124.

Treba shvatiti da poželjne definicije raznih supstituenata ovde navedenih mogu da budu uzete zasebno ili u kombinaciji, i odnose se na generičnu formulu za jedinjenja ovog pronalaska kao i na poželjne klase jedinjenja prikazanog u formuli (Ia), formuli (lb) i formuli (Ic).

Ovaj pronalazak dalje pruža farmaceutske sastave od jednog ili više jedinjenja formule (I) zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.

Po mogućnosti forme jediničnih doza kao što su tablete, pilule, kapsule, prahovi, granule, rastvori ili suspenzije, ili supozitoriji, za oralnu, parenteralnu ili rektalnu upotrebu ili primenu inhalacijom ili insuflacijom.

Za pripremu čvrstih sastava kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša s farmaceutskim nosačem npr. konvencionalni sastojci za tabletiranje kao što su kukuruzni škrob, laktoza, sukroza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat ili smole, i drugi farmaceutski rastvarači npr. voda, da bi se obrazovao Čvrsti sastav od homogene smeše sastojaka ovog pronalaska, ili ne-toksične farmaceutski prihvatljive soli istih. Kada se o ovim preformulacijskim sastavima govori kao o homogenim, misli se daje aktivni sastojak ravnomerno raspoređen kroz sastav tako da se on može lako podeliti u jednako efektivne jedinične doze kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacijska smeša se onda podeli u jedinične doze gore navedenih tipova sa 0.1 do oko 500 mg aktivnog sastojka ovog pronalaska. Tablete ili pilule nove smeše mogu se obložiti ili drugačije upakovati da predstavljaju formu jedinične doze koja pruža produženo dejstvo. Npr. tableta ili pilula može se sastojati od unutrašnje doze i spoljašnje doze, ova druga u formi omotača oko prve. Dve komponente mogu se razdvojiti unutrašnjim slojem koji se odupire dezintegraciji u stomaku i dopušta unutrašnjoj komponenti netaknut prolaz u duodenum ili odloženo oslobađanje. Mnoštvo materijala može se koristiti za unutrašnje slojeve ili oblogu, kao polimerne kiseline i mešavine polimernih kiselina sa materjialima kao plastika,cetilni alkohol i celulozni acetat.

Tečne forme u kojima novi sastojci ovog pronalaska mogu da budu korišćeni za uzimanje oralno ili injekcijom, su vodeni rastvori, podesno aromatizirani sirupi, vodeni ili uljne suspenzije i aromatizirane emulzije s jestivim uljima kao što su pamučno ulje, sezamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutski nosači. Podesni disperzujući ili suspendujući agensi za vodene rastvore uključuju sintetske i prirodne gume kao što su tragakant, akacija, alginat, dekstran, natrij karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinil-pirolidon ili želatin.

Poželjni sastojci za primenu putem injekcije sadrže jedinjenja formule (I), kao aktivni sastojak, udruženi sa površinskim aktivnim agensima (ili tekućim agensima ili sufraktantima) ili u formi emulzije (emulzija voda u ulju ili ulje u vodi).

Podesni površinski aktivni agensi uključuju, naročito, ne-jonske agense, kao što je polioksietilen sorbitans (npr. Tween™ 20, 40, 60, 80 ili 85) i drugi sorbitansi (npr. Span™ 20, 40, 60, 80 ili 85). Sastojci sa površinski aktivnim agensima obično sadržavaju između 0.05 i 5% površinski aktivnog agensa, a poželjno između 0.1 i 2.5%. Proceniti će se da drugi sastojci mogu da budu dodani, npr. manitol, ili drugi farmaceutski prihvatljivi nosači, ako je to potrebno.

Podesne emulzije mogu da budu pripremljene upotrebom komercijalno dostupnih masnih emulzija, kao što su Intralipid™, Liposin™, Infonutrol™, Lipofundin™ i Lipifisan™. Aktivni sastojci mogu da budu svaki posebno rastvoren u sastav emulzije pre mešanja ili alternativno mogu da budu rastvoreni u ulju (npr. sojino ulje, ulje šafrana, pamučno ulje, sezamovo ulje, ulje žitarica, ili bademovo ulje) i emulzija se obrazuje mešanjem sa fosfolipidima (npr.fosfolipidi iz jaja, fosfolipidi iz soje, ili lecitin iz soje) i vodom. Po proceni drugi sastojci mogu da budu dodani, npr. glicerol ili glukoza, za tonifikaciju emulzije. Podesne emulzije obično sadrže, do 20% ulja, npr.između 5 i 20%. Poželjno je da se emulzija masti sastoji od kapljica veličine između 0.1 i 1.0u.m, najbolje između 0.1 i 0.5u.m, a pH je u rangu od 5.5 do 8.0.

Naročito poželjan sastav emulzije je onaj koji se priprema mešanjem sastojaka formule (I) sa Intralipid™ ili komponentima istih (sojino ulje, fosfolipidi iz jaja, glicerol i voda).

Sastavi za inhalacije ili insuflacije sadrže rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili smeše istih, i prahove.Tečni ili kruti sastavi mogu sadržati podesne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je gore istaknuto. Poželjni sastavi uzimaju se oralno ili nazalno respiratornim putevima za lokalno ili sistemsko delovanje. Sastavi u poželjno sterilnim farmaceutski prihvatljivim rastvaračima mogu da budu raspršeni pomoću inertnih plinova. Takvi rastvori mogu se udisati direktno iz raspšivača ili raspršivač može da bude prikačen na masku za lice , prekrivač ili mašinu za disanje sa pozitivnim pritiskom. Rastvor, suspenzija ili praškaste supstance mogu se uzimati oralno ili nazalno iz naprave koja supstance dozira na podesan način.

Ovaj pronalazak nadalje daje proces za pripremu farmaceutskih supstanci koje su smeša formule (I), koja se sastoji od donošenja smeše formule (I) u vezu s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.

Jedinjenja formule (I) su od koristi u tretmanu širokog spektra kliničkih stanja koja se odlikuju viškom tahikinina, naročito aktivnosti supstance P.

Tako npr. višak tahikinina, i naročito aktivnosti supstance P, vezanje za niz poremećaja centralnog nervnog sistema. Takvi poremećaji su poremećaji raspoloženja, kao depresija ili više posebnih depresivnih poremećaja, npr.pojedinačni epizodni ili povratni veći depresivni poremećaji i distimički poremećaji, ili bipolarni poremećaji, npr. bipolarni I poremećaj, bipolarni II poremećaj i ciklotimični poremećaj; poremećaji anksioznosti, kao poremećaj panike sa ili bez agorafobije, agorafobija bez istorije paničnog poremećaja, specifične fobije, npr. specifične životinjske fobije, socijalne fobije, opsesivno-kompulsivni poremećaj, stres poremećaji uključujući post-traumatski stres poremećaj i akutni stres poremećaj, i uopšteni poremećaji anksioznosti; šizofrenija i drugi psihotički poremećaji, npr. šizofrenoidni poremećaji, šizoafektivni poremećaji, poremećaji deluzije, kratki psihotički poremećaji, podeljeni psihotički poremećaji i psihotički poremećaji sa deluzijom ili halucinacijom; delirijum, demencija, i amnestički i drugi kognitivni ili neurodegenerativni poremećaji, kao Alzheimerova bolest, senilna demencija, demencija Alzheimerovog tipa, vaskularna demencija, i druge demencije, npr. usled HIV bolesti, traume glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pickove bolesti, Creutzfeldt-Jakobove bolesti, ili usled multiple etiologije; Parkinsonova bolest i drugi ekstra-piramidalni poremećaji kretanja, kao poremećaji kretanja uzrokovani lekovima, npr. neuroleptički-indukovan parkinsonizam, neuroleptički maligni sindrom, neurolepticki-indukovana akutna distonija, neuroleptički-indukovana akutna akatizija, neuroleptički-indukovana tardivna diskinezija i posturalni tremor indukovan lekovima, poremećaji uzrokovani supstancama od upotrebe alkohola, amfetamina (ili amfetaminolikih supstanci), kafeina, kanabisa, kokaina, halucinogenika, inhalanta i aerosol propelanta, nikotina, opijata, fenilglicidin derivata, sedativa, hipnotika, i anksiolitika, koje poremećaje čine i ovisnosti i zloupotrebe, intoksikacija, apstinencijske krize, delirijum izazvan inotksikacijom, apstinencijski delirijum, trajna demencija, psihotički poremećaji, poremećaji raspoloženja, poremećaji anksioznosti, seksualne disfunkcije i poremećaji sna, epilepsija, Downov sindrom;bolesti demijelinizacije kao MS i ALS i drugi neuropatološki poremećaji kao periferna neuropatija, npr. diabetisom i hempterapijom-indukovane neuropatije, i postherpetična neuralgija, trigeminalna neuralgija, segmentalna ili interkostalna neuralgija i druge neuralgije; i cerebralni vaskularni poremećaji usled akutnih ili hroničnih cerebrovaskularnih oštećenja kao cerebralni infarkt, subarahnoidna hemoragija ili cerebralni edem.

Tahikinin, i naročito aktivnost supstance P, je takođe povezan sa prenosom i osećajem boli. Jedinjenja ovog pronalaska će dakle da budu korišćena u prevenciji ili lečenju bolesti i stanja u kojima bol dominira, uključujući meka tkiva i periferna oštećenja, kad akutne traume, osteoartritis, reumatoidni artritis, mišićno-koštane bolove, naročito posle traume, bolove kičme, miofacialni bolni sindromi, glavobolje, bolove uzrokovane epizijotomijom , i opekotine; duboke i visceralne bolove, kao srčane bolove, bolove mišića, bolove očiju, orofacialne bolove, npr. odontalgija, abdominalne bolove, ginekološke bolove, npr.dismenoreja, i trudove, bolove vezane za nervna oštećenja i oštećenja korena , kao bolove vezane za periferalne nervne poremećaje, npr. uklještenje živca i avulzije brahialnog pleksusa, amputacije, periferne neuropatije, bolne tikove, atipične facijalne bolove, oštećenja korena živca, i arahnoiditis; bolove vezane za karcinome, bolove centralnog nervnog sistema, kao bolove usled oštećenja kičmene moždine ili malog mozga; bolove leđa; išijas; spondilitis, giht; i bolove od ožiljaka.

Antagonisti tahikinina, i naročito supstance P, mogu se takođe koristiti u lečenju respiratornih bolesti, naročito onih vezanih za lučenje viška mukoznog sekreta, kao hronične opstrukcije disajnih puteva, bronhopneumonija, hronični bronhitis, cistična fibroza i astma, sindrom respiratornog distresa, i bronhospazam; inflamatorne bolesti kao inflammatorna bolest bešike, psorijaza, fibrozitis, osteoartritis, reumatski artritis, pruritis i opekotine; alergije kao ekcemi i rinitisi; hipersenzitivni poremećaji; oftalmičke bolesti kao konjunktivitis, mladenački konjunktivitis, i slično; oftalmička stanja vezana za proliferaciju ćelija kao proliferativna vitreoretinopatija, kožne bolesti kao kontaktni dermatitis, atopički dermatitis, urtikaria, i drugi ekcematoidni dermatitisi.

Antagonisti tahikinina, i naročito supstance P, mogu takođe da budu korisni u lečenju neoplazmi, uključujući tumore dojki, neuroganglioblastome i karcinome malih ćelija kao rak malih ćelija pluća.

Anatgonisti tahikinina, i naročito supstance P, mogu takođe da budu korisni u lečenju gastrointestinalnih (GI) poremećaja, uključujući inflamatorne poremećaje i bolesti GI trakta kao gastritis, gastroduodenalni ulkus, karcinom želuca, gastrički limfom, poremećaje vezane za neuronalnu kontrolu stomačne šupljine, ulcerativni kolitis, Crohnova bolest, iritabilni sindrom mokraćne bešike i povraćanje, uključujući akutne, naknadno ili anticipatvno povraćanje kao i povraćanje indukovano hemoterapijom, radijacijom,otrovima, virusnim ili bakterijskim infekcijama, trudnoćom, vestibulamim poremećajima, npr. bolestima putovanja, vertigom, vrtoglavicom, i Menierovom bolesti, operacijom, migrenom, promenama intrakranijalnog pritiska, gastro-esofagealnim refluksom, lošom probavom s viškom kiseline posle uživanja u jelu i piću, viškom stomačne kiseline, grgljanjem, žgaravicom, npr. jednokratna, noćna ili jelom uzrokovana žgaravica, i dispepsijom.

Antagonisti tahikinina, i naročito supstance P, mogu takođe da budu korišćeni za lečenje raznih drugih stanja uključujući stresom uzrokovane somatske poremećaje; refleksivna simpatička distrofija kao sindrom rame/ruka; nepovoljne imunološke reakcije kao odbacivanje transplantovanog tkiva i poremećaji vezani za povećanje imuniteta ili supresiju kao sistemski lupus eritematodes; ekstravazacija plazme kao resultat hemoterapije citokinima, poremećaji funkcije bešike kao cistitis.hiper-refleksija i inkontinencija; fibrozne i kolagenske bolesti kao skleroderma i eozinofilska fascioliaza; poremećaji krvnog toka uzrokovani vazodilatacijom i vazospastičke bolesti kao angina, vaskularna glavobolja, migrena i Reinaudova bolest, i bolove ili ranijem bola vezani za bilo koji od navedenih stanja, naročito kod transmisije bolova kod migrene.

Jedinjenja formule (I) su takođe od koristi u lečenju kombinacije gore navedenih stanja, naročito u lečenju kombinovanih post-operativnih bolova i post-operativnih mučnina i povraćanja.

Jedinjenja formule (I) su naročito korisni u lečenju povraćanja , uključujući akutna, odgođena ili anticipativna povraćanja, kao i povraćanje indukovano hemoterapijom, radiacijom, toksinima, trudnoćom, vestibularnim poremećajima, putovanjem, hirurgijom, migrenom, i variacijama u intrakranialnom pritisku. Naročito, jedinjenja formule (I) su korisna u lečenju od povraćanja indukovanog antineoplastičkim (citotoksičkim) agensima, uključujući one rutinski korišćene u hemoterapiji raka, i povraćanja indukovanog drugim farmakolškim agensima, npr. rolipramom.

Primeri takvih terapeutskih agensa su alkilirajući agensi, npr. azotni otrovi, etilenimin jedinjenja, alkil sulfonati i druga jedinjenja s alkilirajućim dejstvom kao nitrozouree, cisplatin i dikarbazin; antimetaboliti, npr. folna kiselina, purin ili antagonisti pirimidina; mitotički inhibitori, npr. vinka alkaloidi i derivati podofilotoksina, i citotoksički antibiotici.

Naročiti primeri hemoterapeutskih agensa su opisani npr. od D. J. Stewarta uNausea and Vomiting: Recent Research and Cl/ nical Advances,Eds. J. Kucharcziketal,CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991) stranice 177-203, naročito strana 188, Cesto koriščeni hemoterapeutski agensi su cisplatin, dakarbazine (DTIC), daktinomicin, mehloretamin (azotni otrov), streptozocin, ciklofosfamid, karmustin (BCNU), lomustin (CCNU), doksorubicin (adriamicin), daunorubicin, prokarbazin, mitomicin, citarabin, etoposid, metotreksat, 5-fluorouracil, vinblastin, vinkristin, bleomicin i hlorambucil [R. J. Grallaet alinCancer Trealmenl Reports(1984) 68(1), 163-172].

Jedinjenja formule (I) su takođe od koristi u lečenju od povraćanja indukovanog radiacijom uključujući radijacijom u lečenju raka, ili radijacijske bolesti; i u lečenju od post-operativnih mučnina i povraćanja.

Treba naglasiti da jedinjenja formule (I) mogu da budu korišćena zajedno sa drugim terapeutskim agensima kao kombinovani preparat za istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno korišćenje u sprečavanju povraćanja. Takvi kombinovani preparati mogu da budu, npr. u formi dvostrukog pakovanja..

Dalji aspekt ovog pronalaska su jedinjenja formule (I) u kombinaciji sa antagonistom 5-HT3, kao stoje ondansetron, granisetron ili tropisetron, ili drugi anti-emetici, npr. antagonist dopamina kao metoklopramid ili domperidon ili agonisti receptora GABAB, kao baklofen. Dodatno, jedinjenja formule (I), svaki posebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih anti-emetičkih terapeutskih agensa, mogu da budu primenjivana u kombinaciji sa anti-inflammatornim kortikosteroidima, kao deksametason, betametason, triamkinolon, triamkinolon acetonid, flunisolid, budesonid, ili drugih kako je opisano u US patent br. 2,789,118, 2,990,401, 3,048,581, 3,126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 i 3,749,712. Deksametason (Decadron™) je naročito poželjan. Osim toga jedinjenja formule (I) mogu da budu uzimana u kombinaciji sa hemoterapeutskim agensima kao što su alkilirajući agensi antimetaboliti, mitotički inhibitori ili citotoksički antibiotici, kao što je gore opisano.Uopšte, znane doze poznatih terapeutskih agensa za upotrebu u takvim kombinacijama biće podesne.

Kada je testirano na životinjskom modelu cisplatinom-indukovano povraćanje opisano u F. D. Tattersallet al,inEur. J. FarmacoL,(1993) 250, R5-R6, za jedinjenja ovog pronalaska, zapaženo je smanjenje povraćanja indukovanog cisplatinom.

Jedinjenja formule (I) takođe se upotrebljavaju u lečenju boli ili prenosa bola, i/ili upala i poremećaja vezanih za npr. neuropatije, kao što je dijabetis, hemoterapijom indukovana neuropatija, postherpetička i druge neuralgije, astma, osteroartritis, reumatoidni artritis i glavobolje, uključujući migrene, akutne ili kronične napetosti i glavobolje, temporomandibularne boli, i bolove maksilarnog sinusa.

Jedinjenja formule (I) su takođe od koristi u lečenju depresije uključujući depresivne poremećaje, npr., jednokratne ili povratne veće depresivne poremećaje, i distimičnih poremećaja, depresivne neuroze, i neurotske depresije; melanholične depresije uključujući anoreksiju, gubitak težine, nesanice i rano jutarnje buđenje, i psihomotorne retardacije; atipične depresije (ili reaktivne depresije) uključujući povećanje apetita, pospanost, psihomotorne iritabilnosti, anksioznosti i fobije; sezonski afektivni poremećaji; ili bipolarni poremećaji ili manično depresivni, npr., bipolar I poremećaj, bipolar II poremećaj i ciklotimički poremećaji..

Ovaj pronalazak nadalje omogućava da se jedinjenja formule (I) mogu upotrebljavati u terapiji.

Prema daljem ili alternativnom aspektu, ovog izuma je da omogućava da se jedinjenja (I) upotrebljavaju u proizvodnji lekova za lečenje fizioloških poremećaja u vezi sa viškom tahikinina, naročito supstance P.

Ovaj pronalazak takođe omogućava metode za terapiju ili prevenciju

fizioloških poremećaja u vezi s viškom tahikinina, naročito supstance P, koji metodi se sastoje od davanja bolesniku kojima je ona potrebna, količine jedinjenja formule (I) ili supstance sastavljene od jedinjenja formule (I), takve da izazove smanjenje tahikinina.

Prema daljem aspektu ovog pronalaska, može da bude željeni tretman bilo

kojeg ranije spomenutog stanja sa ovom kombinacijom jedinjenja prema ovom pronalasaku i jedne ili više drugih farmakološki aktivnih agensa podesnih za lečenje specifičnih stanja. Jedinjenja formule (I) i druge farmakološki aktivne supstance mogu da budu davane bolesniku simultano, sekvenctjalno ili u kombinaciji.

Tako, npr., za lečenje respiratornih bolesti kao što je astma, jedinjenja formule (I) mogu da budu uzimana zajedno sa bronhodilatatorima, kao što su agonisti B2-adrenergičkih receptora ili antagonista tahikinina koji deluju na NK-2 receptore. Jedinjenja formule (I) i bronhodilatatori mogu da budu davani bolesniku simultano, sekvencijalno ili u kombinaciji.

Na sličan način, jedinjenja ovog pronalaska mogu da budu korišćena sa leukotrien antagonistima, kao leukotrien D4antagonist, kao što su jedinjenja odabrana od onih opisanih u opisu Evropskog patenta br. 0 480 717 i 0 604 114 i u US patentu br. 4,859,692 i 5,270,324. Ovakve kombinacije su naročito od koristi u lečenju respiratornih bolesti, kao stoje astma, hronični bronhitis i kašalj.

Ovaj pronalazak prema tome, omogućava metode za lečenje respiratornih bolesti kao što je astma, metodi primene kojih, kod bolesnika kojima je lečenje potrebno, sadrže efikasnu količinu jedinjenja formule (I) i efikasnu količinu bronhodilatatora.

Ovaj pronalazak takođe omogućava takav sastav koji sadrži jedinjenja formule (I), i bronhodilatatore, i farmaceutski prihvatljivi nosač.Treba shvatiti da za takva lečenja ili preveniju migrene, jedinjenja ovog pronalaska mogu da budu korišćena zajedno sa drugim anti-migrenskim agensima, kao što su ergotamin ili agonisti 5-HTi, naročito sumatriptan, naratriptan, zolmatriptan ili rizatriptan.

Isto tako za lečenje hiperalgezije, jedinjenja ovog pronalaska mogu da budu korišćena zajedno sa antagonistima N-metil D-aspartata (NMDA), kao što je dizocilpin.Za lečenje ili prevenciju inflamatornih stanja kod spuštenog urinarnog trakta, naročito cistitisa, jedinjenja ovog pronalaska mogu da budu korišćena zajedno sa antiiflamatornim agensima kao što su antagonisti receptora bradikinina.

Ovaj pronalazak takođe omogućava lekovitu supstancu koja sadrži jedinjenja formule (I), bronhodilatatore, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Treba naglasiti da za lečenje ili prevenciju boli ili prenosa boli, jedinjenja ovog pronalaska mogu da budu korišćena zajedno sa drugim analgeticima , kao acetaminofenom (paracetamol), aspirinom i drugim NSAID i, naročito, opijatnim analgeticima, naročito morfinom. Specifični anti- inflamatorni agensi su diklofenak, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, naproksen, piroksikam i sulindak. Podesni opijatski analgetici koji se koriste zajedno sa jedinjenjima ovog pronalska su morfin, kodein, dihidrokodein, diacetilmorfine, hidrokodon, hidromorfon, levorfanol, oksimorfon, alfentanil, buprenorfine, butorfanol, fentanil, sufentanil, meperidin, metadon, nalbufin, propoksifen i pentazocin; ili farmaceutski prihvatljive soli istih.. Poželjne soli ovih opijatskih analgetika su morfin sulfat, morfin hidrohlorid, morfin tartrat, kodein fosfat, codein sulfat, dihidrokodein bitartrat, diacetilmorfin hidrohlorid, hidrokodon bitartrat, hidromorfon hidrohlorid, levorfanol tartrat, oksimorfon hidrohlorid, alfentanil hidrohlorid, buprenorfin hidrohlorid, butorfanol tartrat,

fentanil citrat, meperidin hidrohlorid, metadon hidrohlorid, nalbufin hidrohlorid, propoksifen hidrohlorid, propoksifen napsilat (2-naftalenesulfonska kiselina (1:1) monohidrat), i pentazocin hidrohlorid.

Sledeći aspekt ovog pronalaska, jeste da omogućava farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenja ovog pronalaska i analgetike, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.U sledećem ili alternativnom aspektu ovaj pronalazak omogućava dobivanje produkta koji sadrži jedinjenja ovog pronalaska i analgetika kao kombinaciju preparata za simultano, odvojeno ili sekvencijalno korišćenje u lečenju ili prevenciji bolova ili prenosa bola.

Treba naglasiti da za lečenje depresije ili anksioznosti, jedinjenja ovog pronalaska mogu da budu korišćena zajedno sa drugim antidepresivima ili anti-anksioznim agensima. Podesne klase anti-depresivanih agensa su inhibitori povratne sprega norepinfrina, selektivni inhibitori povratne sprege serotonina (SSPJs), inhibitori monoamin oksidaza (MAOIs), reversbilni inhibitori monoamin oksidaze (RIMAs), i inhibitori povratne sprege noradrenalina i serotonina (SNRIs), antagonisti kortikotropin otpuštajućeg faktora (CRF) , antagonisti ct-adrenoreceptora i atipični anti-depresivi.

Podesni inhibitori povratne sprege norepinefrina uključuju tercijarne triciklične amine i sekundarne triciklične amine. Podesni primeri tercijarnih tricikličnih amina su: amitriptiline, klomipramin, doksepin, imipramin i trimipramin, i farmaceutski prihvatljive soli istih. Podesni primeri sekundarnih tricikličnih amina su: amoksapin, desipramin, maprotilin, nortriptilin i protriptilin i farmaceutski prihvatljive soli istih.Podesni selektivni inhibitori povratne sprege serotonina su: fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin i sertralin i farmaceutski prihvatljive soli istih.

Podesni inhibitori monoamin oksidaze su: izokarboksazid, fenelzin, tranilcipromin i selegilin i farmaceutski prihvatljive soli istih.Podesni reverzibilni inhibitori monoamin oksidaze su: moklobemid i farmaceutski prihvatljive soli istih.

Podesni serotonin i noradrenalin povratna sprega inhibitori korišćeni u ovom pronalasku su: venlafaksin, i farmaceutski prihvatljive soli istih.Podesni CRF antagonisti su jedinjenja opisana u opisima medjunarodnih objava prijava patenta br. VVO 94/13643, WO 94/13644, VVO 94/13661, VVO 94/13676 i WO 94/13677.

Podesni atipični anti-depresivi su: bupropion, litijum, nefazodon, trazodon i viloksazin, i farmaceutski prihvatljive soli istih.Podesne klase anti-anksioznih agensa su benzodiazepini i 5-HTiAagonisti ili antagonisti, naročito 5-HT1Aparcijalni agonisti, i antagonisti kortikotropin otpuštajućeg faktora (CRF). Podesni benzodiazepini su: alprazolam, hlordiazepoksid, klonazepam, hlorazepat, diazepam, halazepam, lorazepam, oksazepam i prazepam, i farmaceutski prihvatljive soli istih. Podesni agonisti ili antagonisti receptora 5-HT1Asu, naročito, parcijalni agonisti receptora 5-HTiabuspiron, flesinoksan, gepiron i ipsapiron, i farmaceutski prihvatljive soli istih.

U sledećem aspektu ovog pronalaska,omogućen je farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenja iz ovog pronalaska i anti-depresive ili antianksiozne agense, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom..

Sledeći ili alternativni aspekt ovog pronalaska, omogućuje dobijanje produkta koji sadrži jedinjenja iz ovog pronalaska i anti-depresive ili anti-anksiozne agense, kao kombinovane preparate za simultano, odvojeno ili sekvencijalno korišćenje u lečenju ili prevenciji depresije i/ili anksioznosti. Treba naglasiti da za lečenje ili prevenciju poremećaja u ishrani, uključujući gojaznost, bulimiju nervosu i kompulsivni poremećaj u ishrani, jedinjenja ovog pronalaska mogu da budu korišćena zajedno sa drugim anoreksičkim agensima.Ovaj pronalazak prema tome omogućava korišćnje jedinjenja formule (I) i anoreksičkih agensa za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju poremećaj u ishrani..Ovaj pronalazak takođe omogućava metod za lečenje ili prevenciju poremećaja u ishrani, a metod obuhvata prepisivanje leka bolesnicima kojima je lečenje potrebno, količinu jedinjenja formule (I) i količinu anoreksičkog agensa, koji zajedno daju efikasno poboljšanje.

U sledećem aspektu ovog pronalaska omogućen je,farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenja formule (I) i anoreksičkog agensa, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivivim nosačem ili ekscipijentom.Treba naglasiti da jedinjenja formule (I) i anoreksičkih agensa mogu da budu prezentirana kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u lečenju ili prevenciju poremećaja u ishrani. Takav kombinovani preparat može da bude, npr. u formi dvostrukog pakovanja.

U sledećem ili alternativnom aspektu ovaj pronalazak omogućava

produkt koji sadrži jedinjenja formule (I) i anoreksički agens kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja u ishrani.

U sledećoj implementaciji ovog izuma omogućeno je da se jedinjenja formule (I) i anoreksički agensi mogu upotrebiti za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju gojaznosti.Ovaj pronalazak takođe omogućava metod za lečenje ili prevenciju gojaznosti, a metod obuhvata davanje bolesnicima, kojima je potrebno lečenje, količine jedinjenja formule (I) i količine anoreksičkog agensa, koji zajedno daju efikasno poboljšanje.

U alternativnoj implementaciji ovog pronalaska omogućeno je korišćenje jedinjenja formule (I) i anoreksičkih agensa za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju bulimije nervose.Ovaj pronalazak takođe omogućava metod za lečenje ili prevenciju bulimije nervose, a metod obuhvata propisivanje lekova bolesnicima kojima je potrebno lečenje, količine jedinjenja formule (I) i količine anoreksičkog agensa, koje zajedno daju efektivno poboljšanje.

Sledeća implementacija ovog pronalaska jeste da omogućava upotrebu jedinjenja formule (I) i anoreksičkih agensa za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju kompulsivnih poremećaja u ishrani.

Ovaj pronalazak takođe omogućava metod za lečenje ili prevenciju kompulsivnih poremećaja u ishrani, metod obuhvata propisivanje bolesnicima, kojima je lečenje potrebno, količine.jedinjenja formule (I) i količine anoreksičkih agensa koji zajedno daju efikasno poboljšanje.

Alternativna implementacija ovog pronalaska omogućava upotrebu jedinjenja formule (I) i anoreksičkog agensa za proizvodnju leka za redukciju ukupne mase telesne masti u gojaznih sisara, naročito ljudi.

Ovaj pronalazak takođe omogućava metod za redukciju ukupne telesne masti u gojaznih sisara, naročito ljudi, metod obuhvata propisivanje bolesnicima, kojima je lečenje potrebno, količine jedinjenja formule (I) i količine anoreksičkih agensa koji zajedno daju efikasno poboljšanje.

Podesni anoreksički agensi koji se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su, ali bez ograničenja, aminoreks, amfehloral, amfetamin, benzfetamin, hlorfentermin, klobenzoreks, kloforeks, klominoreks, hlortermin, cikleksedrin, deksfenfluramin, dekstroamfetamin, dietilpropion, difemetoksidin,N-etilamfetamin, fenbutrazat, fenfluramin, fenisoreks, fenproporeks, fludoreks, fluminoreks, furfurilmetilamfetamin, levamfetamin, levofacetoperan, mazindol, mefenoreks, metamfepramon, metamfetamin, norpseudoefedrin, pentoreks, fendimetrazin, fenmetrazin, fentermin, fenilpropanolamin, picorlieks i sibutramin; i farmaceutski prihvatljive soli istih.

Naročito poželjni anorektički agensi su amfetamini i derivati istog kao amfetamin, benzfetamin, hlorfentermin, clobenzoreks, cloforeks, klotermin, deksfenfluramin, dekstroamfetamin, dietilpropion, N-etilamfetamin, fenfluramin, fenproporeks, furfurilmetilamfetamin, levamfetamin, mefenoreks, metamfepramon, metamfetamin, norpseudoefedrin, pentoreks, fendimetrazin, fenmetrazin, fentermin, fenilpropanolamin, pikorlieks i sibutramin; i farmaceutski prihvatljive soli istih.

Naročito podesne klase anorektičkih agensa su halogenirani amfetamini, derivati amfetamina, uključujući hlorfentermin, kloforeks, klortermin, deksfenfluramin, fenfluramin, pikorlieks i sibutramin; i farmaceutski prihvatljive soli istih;

Naročito poželjni halogenovani derivati amfetamina korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska su: fenfluramin i deksfenfluramin, i farmaceutski prihvatljive soli istih.

Treba naglasiti da za lečenje ili prevenciju gojaznosti, jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe da budu korišćena u kombinaciji sa selektivnim inhibitorom povratne sprege serotonina (SSRI).

Ovaj pronalazak prema tome omogućava upotrebu jedinjenja formule (I) i SSRI za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju gojaznosti.

Ovaj pronalazak takođe omogućava metod za lečenje ili prevenciju gojaznosti, a metod obuhvata davanje bolesnicima, kojima je lečenje potrebno, količine jedinjenja formule (I) i količine SSRI, tako da zajedno daju efikasna poboljšanja.

U sledećem aspektu ovog pronalaska, omogućen je farmaceutski sastav za lečenje ili prevenciju gojaznosti koji obuhvata jedinjenja formule (I) i SSRI, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivivim nosačem ili ekscipijentom.

Treba naglasiti da jedinjenja formule (I) i SSRI mogu da budu prezentirana kao kombinacija preparata za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu za lečenje ili prevenciju gojaznosti. Kao kombinovani preparati mogu da budu, npr. u formi dvostrukog pakovanja.

Sledeći ili alternativni aspekt ovog pronalaska jeste to što je omogućeno dobivanje produkta koji sadrži jedinjenja formule (I) i SSRI kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u lečenju ili prevenciji gojaznosti.

U alternativnoj implementaciji ovog pronalaska, omogućena je upotreba jedinjenja formule (I) i SSRI za proizvodnju leka za redukciju ukupne mase masti kod gojaznih sisara, naročito ljudi.

Ovaj pronalazak takođe omogućava metod za redukciju ukupne mase masti kod gojaznih sisara, naročito ljudi, a metod obuhvata davanje sisarima količine jedinjenja formule (I) i količine SSRI, koji zajedno daju efikasno poboljšanje.

U sledećem aspektu ovog pronalaska, omogućen je farmaceutski sastav za redukciju ukupne mase masti kod gojaznih sisara, naročito ljudi, koji sadrži jedinjenja formule (I) i SSRI, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.

Podesni selektivni inhibitori povratne sprege serotonina korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin i sertralin, i farmaceutski prihvatljive soli istih.

U daljem tekstu "gojaznosf'se odnosi na stanje u kojem sisar ima indeks telesne mase " Bodi Mass Indeks (BMl)", koji je izračunat kao težina po kvadratu visine (kg/m2), najmanje 25.9. Obično, osobe normalne težine, imaju BMIodl9.9 do manje od 25.9.

Gojaznost pri tom može da bude uzrokovana, bilo genetički ili delovanjem okoline. Primeri poremećaja koji mogu rezultirati gojaznošću ili da budu uzrok gojaznosti su prekomerna ishrana i bulimija, policistična bolest ovarija, kraniofaringioma, Prader-VVilli sindrom, Frohlich-ov sindrom, dijabetis tipa II, GH-deficit subjekata, normalna varijanta kratkog rasta, Turner-ov sindrom, i druga patološka stanja pokazuju smanjenje metaboličke aktivnostii ili pad potrošnje rezervne energije kao procent ukupne mase slobodnih masti.npr.kod dece sa akutnom limfoblastičkom leukemijom.

"Lečenje" (gojaznosti) odnosi se na redukovanje BMI sisara na manje od 25.9, i održavanje težine najmanje 6 meseci. Rezultat lečenja je redukcija unosa hrane ili kalorija kod sisara.

"Prevencija" (gojaznosti) odnosi se na prevenciju gojaznosti u slučaju daje terapija uzimana pre početka stanja gojaznosti. Osim toga, ako je terapija bila započeta kod već gojaznog subjekta, takvo lečenje je isključivo za prevenciju ili prevenciju njene progresije, medicinske posledice gojaznosti, kao, npr. arterioskleroza, dijabetis tipa II, policistčna bolest ovarija, kardiovaskularne bolesti,

osteoartritis, dermatološki poremećaji, hipertensija, rezistencija na insulin, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, i holelitijaza.

Prema tome, u jednom aspektu, ovaj pronalazak odnosi se na inhibiciju i/ili kompletnu supresiju lipogeneze kod gojaznih sisara, tj., suvišne akumulacije lipida u masnim ćelijama, što je jedan od najvažnijih obeležja gojaznosti kod ljudi i životinja, kao i gubitak ukupne telesne težine.

Po drugom aspektu, ovim pronalaskom mogu da se poboljšaju stanja koja su posledica bolesti, kao prevencija ili sprečavanje progresije policistične bolesti ovarija tako da bolesnik nije duže neplodan, i povećanje osetljivosti na insulin i/ili smanjenje ili eliminaciju potrebe za uzimanjem insulina u bolesnika sa dijabetisom, npr. onih sa staračkim dijabetisom ili dijabetisom tipa II.

Sledeći aspekt ovog pronalaska obuhvata upotrebu jedinjenja formule (I) za postizanje hronobiološkog (dnevni ritam izmjena faza) efekta i ublažava poremećaj tog ritma u sisara. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) za blokiranje efekta izmjene faza svetla u sisara.

Ovaj pronalazak dalje se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) za poboljšanje kvaliteta sna, naročito za povećanje efikasnosti sna i povećanje održavanja sna, isto tako za prevenciju i lečenje poremećaja sna kod sisara.

Poželjna implementacija ovog pronalaska omogućava metod za ubrzanje faze ili zastoj faze dnevnog ritma koji obuhvata davanje subjektu odgovarajuće količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli istih.

Davanje subjektu odgovarajuće količine jedinjenja formule (I) je korisno, npr. za prevencijiu ili lečenje sledećih stanja za postizanje hronobioloških efekata i/ili za poboljšanje smetnji u fazi dnevnog ritma: poremećaji rasporeda san-budnost; kod avionskih letova iz jedne vremenske zone u drugu; rad u smeni; ljudi koji se loše prilagođavaju na ustajanje izvan radnog vremena, lekarska dežurstva, medicinske sestre,vatrogasci, policajci, ili oni kojima posao traži pripravnost, budnost u večernjim ili noćnim satima, oni kojima je uskraćen san za različite periode radi njihovog posla ili odgovornosti.; ljudi koji rade sa životinjama; pešadija, ili drugi vojnici čija služba zahteva ekstremne nivoe budnosti; i oni kojima je san uskraćen zbog vršenja svojih dužnosti; vojnici u podmornici;ili ljudi ograničeni istraživanjem, naučnim ili industrijskim razlozima pod morem; rudari, ronioci, istraživači ili oni prisiljeni na rad pod zemljom; astronauti u orbiti oko Zemlje, na zadatku u svemiru na zemljinom Mesecu ili na planetarna ili izvan našeg sunčevog sistema; ili u treningu za takve misije; slepi ili slabovidni ili osobe čija je sposobnost razlikovanja svetla i tame trajno ili privremenu oštećena; psihijatrijski pacijenti; ljudi koji pate od nesanice, komatozni ili oni koji su podvrgnuti stanju nesvesti iz medicinskih, psihijatrijskih ili drugih razloga; stanovnici dalekog severa ili Antarktika, ili one osobe koje žive u klimi ili klimama koje su izložene abnormalnim količinama svetla ili tame; oni koji pate od sezonskog afektivnog poremećaja (SAD), zimskih depresija, ili drugih oblika depresije, stari, bolesnici s Alzhajmerovom bolešću, ili oboleli od drugih oblika demencije, pacijenti koji zahtevaju redovne doze lekova u određenom vremenu u dnevnom ciklusu, pacijenti sa sindromom odgođene faze sna, sindrom preuranjene faze sna, ili sindrom ne-24satne faze sna, i pacijenti sa primarnim i sekundarnim nesanicama ili nesanicom uzrokovanom poremećajem dnevnog ritma. Ovaj pronalazak je koristan npr. za prevenciju ili lečenje stanja vezanih za poremećaj dnevnog ritma kao i psihički i fizički poremećaji vezani za putovanje preko vremenskih zona i sa rotirajućim rasporedom rada.

Poželjna implementacija ovog pronalaska omogućava metod za prevenciju ili lečenje poremećaja dnevnog ritma kod sisara, uključujući sindrom promene vremenske zone, poremećaje sna uzrokovane radom u smenama, sindrom produženja faze sna, sindrom ubrzanja faze sna, ne-24 satni poremećaj faze sna, koji obuhvata davanje sisarima efikasne količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

Druga poželjna implementacija ovog pronalaska omogućava metod za skraćenje vremena normalizovanja dnevnog ritma, kod subjekta sa poremećenim ciklusom san -budnost, koji obuhvata davanje subjektu odgovarajuće količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli istih.

Još više poželjna implementacija ovog pronalaska omogućava metod za otklanjanje posledica promene vremenskih zona kod putnika, naročito sisara, koji se sastoji od davanja putniku količine jedinjenja formule (I) koja povećava budnost ili farmaceutski prihvatljive soli istog. Svrha ove implementacije je pomoći telu da se fiziološki prilagodi promenama u snu i navikama u ishrani pri promeni vremenskih zona.

U još više poželjnoj implementaciji ovaj pronalazak omogućava metod za resetovanje internog dnevnog sata kod subjekta, npr. radnici u smenama pri promeni od dnevne na noćnu smenu ili obratno, koji se sastoji od davanja subjektu odgovarajuće količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

Ovaj pronalazak dalje propisuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli istog, za poboljšanje ili popravak kvaliteta sna kao i prevenciju i lečenje poremećaja sna i kod sisara. Naročito, ovaj pronalazak omogućava metod za poboljšanje ili popravak kvaliteta sna povećavanjem efikasnosti sna i održavanjem sna. Dodatno, ovaj pronalazak omogućava metod za prevenciju i lečenje poremećaja sna i ometanja sna kod sisara koji se sastoji od davanja jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli istog. Ovaj pronalazak je koristan za lečenje poremećaja sna, uključujući poremećaje iniciranja i održavanja sna (nesanice)

("DIMS") koji mogu da budu uzrokovani psihofiziološkim uzrocima, kao posledica psihijatrijskih poremećaja (naročito vezani za anksioznost), od zloupotrebe droga i alkohola (naročito u fazi odvikavanja), DIMS u detinjstvu, noćng mioklonusa i nervoze u nogama, te nespecifičnog poremećaja REMa u starosti.

Sledeći ishodi kod subjekta, koji su omogućeni ovim pronalaskom, mogu da budu vezani za poboljšanja u kvalitetu sna: povećanje vrednosti koja se računa od vremena kada subjekt spava, podeljeno s vremenom koje subjekt pokušava da spava; smanjenje vremena latencije sna (vreme potrebno da se zaspi); smanjenje broja buđenja u snu; smanjenje u budnom vremenu nakon početnog sna; povećanje ukupne količine sna, povećanje količine i procenta REM faze sna; povećanje u trajanju i učestalosti REM sna; smanjenje fragmentacije REM faze sna; povećanje u količini i procentu sporo-talasnog (t.j. faze 3 ili 4) sna; povećanje količine i procenta 2 faze sna; smanjenje u broju buđenja, naročito rano ujutro; povećanje dnevne budnosti; i povećano očuvanje sna. Sekundarni ishodi ovog pronalaska su poboljšana kognitivna funkcija i poboljšano pamćenje.

Ovaj pronalazak je dalje koristan za prevenciju i lečenje poremećaja sna i smetnji u snu uključujući probleme u snu vezane za nesanicu, hipersomniju, apneu, narkolepsiju, noćni mioklonus, prekide u REM fazi sna, promene vremenskih zona, smetnje u snu kod smenskih radnih, disomnije, noćne strahove, nesanice vezane za depresiju ili sa poremećajima raspoloženja, disfunkcije vezane za san (parasomnije), kao i mesečarenja i noćnog mokrenja, kao i poremećaja sna koji su vezani za starenje. Poremećaji sna i smetnje u snu su uopšte karakterizirani teškoćama u započinjanju ili održavanju sna ili postizanju odmora ili dovoljne količine sna.

Dodatno, neki lekovi mogu takođe uzrokovati smanjenje REM faze sna; kao sekundarni efekt ovog pronalaska mogu da budu korišćeni i za korekciju tih tipova poremećaja sna. Ovaj pronalazak je takođe od koristi u lečenju sindroma kao stoje fibromialgija, koji se manifestuju ne-odmarajućim snom i bolovima mišića ili apnea, koja je vezana za respiratorne smetnje u snu. Biće jasno stručnim licima da ovaj pronalazak nije ograničen samo na poremećaje sna i smetnje u snu, nego se koristi kod niza stanja koji su posledica smanjenog kvaliteta sna

Jedinjenja formule (I) mogu da budu uzimana sama ili u kombinaciji sa drugim agensima za koje je poznato da imaju pozitivno delovanje na izmenjeni dnevni ritam ili povećanje efikasnosti sna. Npr.jedinjenja formule (I) mogu da budu davana sa drugim jedinjenjima poznatim u tehnici, koji mogu da se upotrebe za supresiju ili stimulaciju proizvodnje melatonina uključujući noradrenergičke i serotonergičke blokatore povratne sprege, alfa-1-noradrenergičke agoniste, inhibitore monamin oksidaze, beta-adrenergičke blokatore i benzodiazepine, kao atenolol; ili sa drugim jedinjenjima poznatim u tehnici koji mogu da se upotrebe za stimulaciju produkcije malatonina uključujući triciklične antidepresive i alfa-2-adrenergičke antagoniste; ili sa melatonin prekursorima kao što je triptofan, 5-hidroksitriptofan, serotonin i N-acetilserotonin; isto tako melatonin analozi, melatonin agonisti i melatonin antagonisti. Dodatno, jedinjenja formule (I) mogu da budu davana zajedno sa drugim jedinjenjima poznatim u tehnici, koji mogu da se upotrebe za poboljšanje kvaliteta sna i prevenciju i lečenje poremećaja sna, i smetnji pri spavanju uključujući npr. sedative, hipnotike, anksiolitike, antipsihotike, antianksiozne agense, slabije trankvilizatore, agoniste i antagoniste melatonina, melatonin, melatonergičke agense, benzodiazepine, barbiturate, 5HT-2 antagoniste, i slično, kao: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptiline, amobarbital, amoksapin bentazepam, benzoctamin, brotizolam, bupropion, busprion, butabarbital, butalbital, kapuride, karbohloral, hloral betain, hloral hidrat, hlordiazepoksid, hlomipramin, hloperidon, hlorazepat, hloretat, klozapin, ciprazepam, desipramin, deksclamol, diazepam, dihloralfenazon, divalproeks, difenhidramin, doksepin, estazolam, ethlorvinol, etomidat, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoksamin, fluoksetin, fosazepam, glutetimid, halazepam, hidroksizin, imipramin, litijum, lorazepam, lormetazepam, maprotilin, meklokvalone, melatonin, mefobarbital, meprobamat, metakvalon, midaflur, midazolam, nefazodon, nisobamat, nitrazepam, nortriptilin, oksazepam, paraldehid, paroksetin, pentobarbital, perlapin, perfenazin, fenelzin, fenobarbital, prazepam, prometazine, propofol, protriptilin, kvazepam, reklazepam, roletamid, secobarbital, sertralin, suproclon, temazepam, tioridazine, tracazolat, tranilcipromain, trazodon, triazolam, trepipam, tricetamid, triclofos, trifluoperazin, trimetozin, trimipramin, uldazepam, valproat, venlafaksin, zaleplon, zolazepam, zolpidem, i soli istih, i kombinacija s istima, i slično.

Jedinjenja formule (I) mogu da budu davana, zajedno sa upotrebom fizikalnih metoda kao što je svetlosna terapija ili električna stimulacija. Naročito, jedinjenja formule (I) mogu da budu davana zajedno sa tempiranim dozama jake svetlosti, dozama svetlosti običnog intenziteta ili izlaganju slaboj svetlosti ili mraku (ili čak snu). U jednoj implementaciji ovog pronalaska, jedinjenja formule (I) se daju uz nošenje tamnih ili crvenih naočala radi postizanja dodatnih efekta lečenja u mraku. U drugoj implementaciji ovog pronalaska, osoba nosi tamne naočale izvan perioda davanja jedinjenja formule (I) da bi se izbegao spoljni vremenski poticaj u odnosu na pomak faze uzrokovan uzimanjem jedinjenja formule (I). Slično, izlaganje jakoj svetlosti može se koristiti u sadejstvu sa uzimanjem jedinjenja formule (I).

Ovaj pronalazak dalje može da obuhvata upotrebu jedinjenja formule (I), samog ili u sadejstvu sa drugim agensima, za izmenu dnevnog ritma ili za prevenciju ili lečenje poremećaja sna i smetnji u snu kod sisara.

U daljem tekstu termin "sisar" označava životinje od ekonomskog značaja kao krave, ovce, svinje, naročito one koje proizvode meso, kao i domaće životinje, životinje za sport, zoološke životinje, i nadasve ljude.

Treba naglasiti da se kod upotrebe sadejstva ovde opisanih, i jedinjenja formule (I) i aktivni agens(i) daju pacijentu u razumnom vremenskom periodu. Jedinjenja mogu da budu u istom farmaceutski prihvatljivom nosaču, te davana istovremeno. Mogu da budu u odvojenim farmaceutskim nosačima kao konvencionalne oralne doze koje se uzimaju istovremeno.

Termin "sadejstvo" takođe se odnosi na slučaj kada su jedinjenja u odvojenim nosačima i uzimana sekvencijalno. Dakle, npr. jedna aktivna komponenta može da bude uzimana kao tableta i onda , u razumnom vremenskom razmaku, druga aktivna komponenta može da bude uzimana ili u formi oralne doze kao tableta ili kao brzo-rastvarajuća forma oralne doze. Kod "brzo rastvarajuće oralne forrnulacije"misli se na oralno oslobađanje forme koja se na jeziku pacijenta rastvara unutar 10 sekunda.

Kod "razumnog vremenskog perioda" misli se na vremenski period koji nije duži od 1 sata. Tako, npr. ako prva aktivna komponenta dolazi u formi tablete, a zatim će se unutar 1 sata, uzimati druga aktivna komponenta, obje istog tipa dozažne forme, ili druge dozažne forme koje omogućavaju delotvorno oslobađanje medikamenta.

Najbolji farmakološki profil jedinjenja ovog pronalaska jeste da postoji mogućnost za njihovu upotrebu u terapiji u malim dozama šta umanjuje rizik od neželjenih efekata.

U lečenju stanja vezanih za višak tahikinina, podesni nivo doze jeste oko 0.001 do 50 mg/kg po danu, naročito oko 0.01 do oko 25 mg/kg, kao i od oko 0.05 do oko 10 mg/kg po danu.

Npr.u lečenju stanja koja uključuju neurotransmisiju bolnih senzacija, podesni nivo doze jeste oko 0.001 do 25 mg/kg po danu, poželjno oko 0.005 do 10 mg/kg po danu, i naročito oko 0.005 do 5 mg/kg po danu. Jedinjenja mogu da budu davana u režimu od 1-4 puta dnevno, a poželjno je jedanput ili dvaput dnevno.

U lečenju povraćanja upotrebljava se formulacija koja može da bude davana injekcijom, a podesni nivo doze jeste oko 0.001 do 10 mg/kg po danu, poželjno oko 0.005 do 5 mg/kg po danu, i naročito 0.01 do 1 mg/kg po danu. Jedinjenja mogu da budu davana u režimu 1 do 4 puta dnevno, poželjno jednom ili dvaput na dan.

Treba naglasiti da količina jedinjenja formule (I) potrebna za lečenje, zavisi od naročitog jedinjenja ili sastava odabranog, kao i od načina davanja terapije, prirode stanja koje se leči, godina i stanja bolesnika, i u krajnjoj liniji za to je odgovaran lekar.

Prema opštem procesu (A. 1), jedinjenja formule (1) gde nema dvogube veze predstavljene isprekidanom linijom , mogu da budu pripremljena redukcijom odgovarajućeg jedinjenja formule (I), u kojoj isprekidana linija predstavlja dvogubu vezu, koja se nadalje u tekstu naziva formula (HA).

gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6,R9, R<10>i X definisani u odnosu na formulu (I).

Podesni uslovi redukcije uključuju: katalitičku hidrogenaciju upotrebom

metalnog katalizatora kao stoje paladijum ili platina ili hidroksidi ili oksidi istih,

poželjno u podesnom rastvaraču kao što je alkohol, npr. metanol ili etanol, ili ester,

npr. etil acetata, ili organske kiseline npr. sirćetna kiselina, ili smješe istih; ili redukcija upotrebom trifluorosirćetne kiseline i trietilsilana.

Slično, prema opštem procesu (A.2), jedinjenja formule (I) gde nedostaje

dvoguba veza prikazana sa isprekidanom linijom, a X su dva atoma vodonika,

može da bude spravljena redukcijom jedinjenja formule (IIB)

primenom uslova reakcije opisanim u procesu (A. 1), gore.

Prema drugom opštem procesu (B), jedinjenja formule (I) u kojem isprekidana linija predstavlja dvogubu vezu, (t.j. jedinjenja formule (IIA), gore), mogu da budu spravljena reakcijom jedinjenja formule (III) gde je svaki R<45>, Ci-4alkil grupa, po mogućnosti metil ili n-butil grupa, sa jedinjenjem formule (IV)

gde je R<50>odlazeća grupa kao triflat (-OSO2CF3) ili atom halogena, npr. hlor, brom ili jod, naročito triflat, brom ili jod.

Reakcija je pospešena prisustvom litijum hlorida i tranzijentnim metalom katalizatorom kao stoje trifenilfosfin paladium (0). Podesni rastvarači za reakciju su aromatički ugljovodonici, npr. toluen, polarni neprotonski rastvarači, npr. dimetilformamid, ili etari, npr. dioksan, reakcija se izvodi na temperaturi između 80°C i u refluksu temperature rastvarača.

Prema drugom opštem procesu (C), jedinjenja formule (I) mogu se spravljati unutarnjom konverzijom odgovarajućeg jedinjenja formule (I) u kojoj j<e>R<6>H, u daljem tekstu formula (V) reakcijom sa jedinjenjem formule (VI):

gde je R 6a grupa formule R 6 po definiciji u vezi s formulom (I) (drugi od H) ili prekursor i stoga je LG odlazeća grupa kao alkil- ili arilsulfoniloksi grupa (npr.

Sa

mesilat ili tosilat) ili atom halogena (npr. brom, hlor ili jod); i, ako je R prekursor grupa, konvertirajući je u grupu R (u tom procesu bilo koja reaktivna grupa može da bude zaštićena i nadalje nezaštićena po želji).

Ova reakcija može da se izvodi na konvencijonalan način, npr. u organskom rastvaraču kao što je dimetilformamid u prisustvu kiselinskog akceptora kao što je kalijum karbonat.

Podesne alternativne metode za uvođenje grupe R<6>su opisane, npr. u opisu međunarodne objave prijave patenta br. WO 95/18124.

Prema drugom opštem procesu (D), jedinjenja formule (I) gde je R<1>Ci^alkoksi, fluoroCi-ćalkoksi, C2-6alkenoksi, Cj^cikloalkoksi, C3.7cikloalkilCi.4alkoksi ili benziloksi, može se spravljati interkonverzijom jedinjenja formule (I) gde je R<1>hidroksi, u daljem tekstu formula (VII) reakcijom sa odgovarajućom alkil-, fluoroalkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil- ili aralkil-halidom, naročito jodidom, u prisustvu baze.

Podesne baze su hidridi alkalnih metala, kao natrijum hidrid, u podesnom rastvaraču, kao dimetilformamid. Reakcija je pospešena na sobnoj temperaturi.

Prema drugom opštem procesu (E), jedinjenja formule (I) mogu da budu spravljena ciklizacijom jedinjenja formule (VIII)

koristeći podesne reagense za dehidrataciju, npr. metansulfonil hlorid ili benzolsulfonil hlorid u piridinu ili trietilaminu. Reakcija je pospešena na temperaturi između 0°C i 100°C, po mogućnosti između sobne temperature i 80°C, koristeći podesne organske rastvarače kao dihlorometan, po potrebi.

Međuproizvodi formule (VIII) su naročito poželjni za kontrolu stereohemije 3-pozicije ujedinjenju formule (I).

Prema drugom opštem procesu (F), jedinjenja formule (I) gde isprekidana linija predstavlja dvogubu vezu (t.j. jedinjenja formule (IIA), gore), mogu da budu spravljena dehidratacijom jedinjenja formule (IX)

koristeći kiselinu kao stoje trifluorosirćetnu. Reakcija je pospešena na temperaturi između 0°C i sobne temperature, koristeći podesni organski rastvarač kao što je dihlorometan. Prema drugom opštem procesu (G), jedinjenja formule (I) gde nedostaje dvoguba veza predstavljena isprekidanom linijom, mogu da budu spravljena od jedinjenja formule (X)

i jedinjenja formule (IV), gde je Hal u jedinjenju formule (IV) hlor, brom ili, po mogućnosti, jod, reduktivnom Heck reakcijom koristeći paladijski katalizator kao paladijum acetat sa npr. tri-o-tolilfosfinom, dimetilformamidom i tributilaminom, ili tetrabutilamonium hloridom i dimetilformamidom, i reduktivni agens, po mogućnosti mravlju kiselinu ili soli iste, kao kalijum format.

Prema drugom opštem procesu (H), jedinjenja formule (I) mogu da budu spravljena od jedinjenja formule (XX) reakcijom sa litijum naftalenidom u tetrahidrofuranu. Reakcija je po mogućnosti izvedena na smanjenoj temperaturi, npr. od oko -78°C.

Dalji detalji podesnih procedura biće izloženi u pratećim primerima.

Jedinjenja formule (IIB) mogu da budu spravljena koristeći metod opšteg procesa (F) opisanog gore, pod uslovom da X ujedinjenju formule (IX) budu dva atoma vodonika.

Međuproizvod formule (V) može da bude spravljen na sličan način, onom opisanom u opštem procesu (B), po mogućnosti sa amino zaštitnom grupom na piperidin azotu u jedinjenju formule (III). Podesne amino zaštitne grupe su alkoksikarbonil grupe kao/e/r-butoksikarbonil i trihloroetoksikarbonil, aralkiloksikarbonil grupe kao benziloksikarbonil, ili aralkil grupe kao benzil. Otklanjanje zaštitne grupe se izvodi konvencionalnim procedurama , npr.terc-butoksikarbonil grupa može da bude uklonjena pod kiselim uslovima koristeći, npr. trifluorosirćetnu kiselinu; fe/r-butoksikarbonil grupa, zajedno sa benziloksikarbonil i benzil grupom, može takođe da bude uklonjena hidrogenolizom u prisustvu katalizatora, npr. paladijuma; i trihloroetoksikarbonil grupa može da bude uklonjena sa cinkovim prahom.

Jedinjenja formule (III) mogu da budu spravljena od jedinjenja formule (XII) gde je R<50>po prethodnoj definiciji (i po mogućnosti triflatna grupa ili atom broma ili joda, reakcijom sa jedinjenjem formule (R<45>)3Sn-Sn(R<45>)3, npr. heksametil distanan. Reakcija je pospešena u prisustvu baze, npr. litijum karbonata, i katalizatora kao trifenilfosfin paladijuma (0). Podesni rastvarači za reakciju su etri kao tetrahidrofuran, reakcija se izvodi na temperaturi između sobne temperature i 100°C, npr. oko 60°C.

Jedinjenja formule (XII) gde je X dva atoma vodonika mogu da budu spravljena od jedinjenja formule (XIII):

enolizacijom ketona u prisustvu baze, npr. natrijum heksametildisilazida, praćeno reakcijom sa reagensom sposobnim za uvođenje podesne odlazeće grupe, npr. gde je R<50>-OSO2CF3, koristeći 2-[A^,A^-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-hloropiridin ili trifolik anhidrid. Reakcija je pospešena podesnim rastvaračem kao što je etar, npr. tetrahidrofuran na smanjenoj temperaturi, npr., -80°C.

Jedinjenja formule (XIII) mogu da budu spravljena od jedinjenja formule (XIV) sledećom sekvencom reakcija (Šema A ili Šema B) ili analognim metodama (uz uslov da R<9>i R<10>nisu okso):

U poželjnoj implementaciji ranije spomenutog procesa, R6 je benzil grupa. Reakcijom redukcije opisanom u procesu (A) gore, za spravljanje jedinjenja formule (I) može da bude zamenjena benzil grupa sa atomom vodonika. Treba naglasiti iz gornje diskusije, da su jedinjenja formule (I) gde je R<6>atom vodonika, naročito poželjni prekursori u odnosu na druga jedinjenja formule (I).

U alternativnom metodu jedinjenja formule (III), gde je X dva atoma vodonika, mogu da budu spravljena sledećom sekvencom reakcija (Šema C) ili analognim metodama (uz uslov da R<9>i R<10>nisu okso):

U drugu poželjnu implementaciju ranije spomenutog procesa, R6 je zamenjen sa amino zaštitnom grupom, naročito /trc-butoksikarbonilom koji je podesno uklonjen pre redukcije 7-aza-spiro[4.5]dek-3-en strukture (opšti proces (A)).

Jedinjenja formule (VII) mogu da budu spravljena iz odgovarajućeg fenolnog prekursora (ili zaštitom (npr. benziloksi) derivata istog) koristeći metode iz procesa

(A),(B) ili (C).

Jedinjenja formule (VIII), gde je X dva atoma vodonika, mogu da budu

spravljena redukcijom jedinjenja formule (I), gde je X atom kiseonika, koristeći, npr. borohidrid kao litijum borohidrid, ili litijum trietilborohidrid u tetrahidrofuranu, ili hidrid kao litijum aluminijum hidrid ili diisobutilaluminijum hidrid.

Jedinjenja formule (I) gde je X atom kiseonika mogu da budu spravljena redukcijom jedinjenja formule (HA) gde je X atom kiseonika, koristeći, npr. paladijum acetat i kalijum format u podesnom rastvaraču kao dimetilformamid na povišenoj temperaturi, npr. na oko 80°C; ili koristeći katalitičku hidrogenaciju sa paladijumom ili platina hidroksidom na ugljeniku, po mogućnosti u podesnom rastvaraču kao što je alkohol, npr. metanol, ili ester, npr. etil acetata, ili organska kiselina, npr. sirćetna kiselina, ili smeša istih; ili koristeći natrijum borohidrid i nikl hlorid.

U alternativom metodu, jedinjenja formule (VIII) mogu da budu spravljena reakcijom jedinjenja formule (XIV) sa Grignard-ovim reagensom formule (XV)

gde je R<60>podesna hidroksi zaštitna grupa, po mogućnosti benzil, a Hal je atom halogena, po mogućnosti hlorni,uz uklanjanje zaštitne grupa R<50>. Upotreba kiralnog intermedijera formule (XV) je naročito podesna za kontrolu stereohemije na 3-poziciji u jedinjenju formule (I).

Jedinjenja formule (XV) mogu da budu spravljena konvencionalnim metodama poznatim u struci ili bazirana na gore opisanim metodama u primerima tamo navedenim.

U sledećem alternativnom metodu, jedinjenja formule (VIII) mogu da budu spravljena redukcijom jedinjenja formule (XVI) koristeći, npr. katalitičku hidrogenaciju u prisustvu metalnog katalizatora kao paladijum ili platina ili hidroksidi ili oksidi istih, po mogućnosti u podesnom rastvaraču kao što je alkohol, npr. metanol, ester, npr. etil acetata, ili organska kiselina, npr.sirćetna kiselina, ili smeše istih.

Jedinjenja formule (XVI) mogu da budu spravljena od jedinjenja formule

(XVII)

reakcijom sa jedinjenjem formule (IV) koristeći reduktivne Heck uslove kako su opisani u opštem procesu (G), gore.

Jedinjenja formule (XVII) mogu da budu spravljena iz jedinjenja formule (XIV) i, npr. Grignard-ovim reagensom spravljena iz 0-trimetilsililpropargil alkohola koristeći konvencionalanu metodologiju, uz uklanjanje zaštitne hidroksilne grupe.

Prema drugom metodu, jedinjenja formule (VIII) mogu da budu spravljena od jedinjenja formule (XVIII) reakcijom sa borom u tetrahidrofuranu, prateći je oksidativnom preradom koristeći, npr. vodonikov peroksid i natrijum hidroksid.

Jedinjenja formule (XVIII) mogu da budu spravljena od jedinjenja formule (XIV) i, npr. Grignard-ovim reagensom od 2-aril-3-bromo-l-propena koristeći konvencionalnu metodologiju.

Jedinjenja formule (IX) mogu da budu spravljena reakcijom jedinjenja formule (XIII) sa Grignard-ovim reagensom od jedinjenja formule (IV), po mogućnosti koristeći magnezijum i bromid formule (IV).

Reakcija kuplovanja je pospešena smanjenjem temperature, npr. na oko 0°C, koristeći podesan rastvarač kao šta je etar, npr. dietil etar.

Jedinjenja formule (X) mogu da budu spravljena, npr. pomoću konverzije

kalaja u formuli (III) odgovarajućim jodidom, tako da se tretira s jodom na sniženoj temperaturi, npr.na oko -78°C, u podesnom rastvaraču kao šta je dihlorometan. Jod zatim može da bude uklonjen da se dobije jedinjenje formule (X) tretiranjem sa, npr. a,a'-azo-isobutironitrilom i tributiltin hidridom u podesnom rastvaraču, npr.toluenu, na povišenoj temperaturi, npr.na okolOO°C.

Alternativno, jedinjenja formule (X) mogu da budu spravljena ciklizacijom jedinjenja formule (XIX) koristeći dehidratacijske uslove opisane gore za opšti proces (E) ili koristeći trifenilfosfine i dietilazodikarboksilate u podesnom rastvaraču kao staje tetrahidrofuran.

Jedinjenja formule (XIX) mogu da budu spravljena parcijalnom redukcijom u acetilenu jedinjenja formule (XVII). Reakcija je pospešena katalitičkom hidrogenacijom koristeći metalni katalizator kao paladijum na kalcijum karbonatu u prisustvu olovnog otrova (npr. Lindlar katalizator). Druge podesne metode biće lako uočljive stručnoj osobi.

Jedinjenja formule (XX) mogu da budu spravljena od jedinjenja formule (VII) reakcijom sa (l-jodo-cikloprop-l-il)fenilsulfidom.

6

Treba naglasiti da jedinjenja formule (I) gde R sadrži =0 ili =S supstituent može postojati u obliku tautomera. Sve takve tautomerne forme i smeše istih,

6 uključene su u ovaj pronalazak.Mnogo podesniji supstituent između =0 ili =S u R je =0 supstituent.

Gde oni nisu komercijalno dostupni, intermedijeri formule (IV) gore, mogu da budu spravljeni, npr.iz odgovarajućih fenolnih derivata upotrebom npr. procedura opisanih u pratećim Primerima, ili alternativnim procedurama koje će da budu očigledne stručnim licima.

Za vreme bilo koje od gore spomenutih sekvenci sinteze može da bude potrebna i/ili poželjna zaštita osetljivih ili reaktivnih grupa na bilo kom molekulu. To može da bude postignuto konvencionalanim zaštitnim grupama, kao što je opisano uProtective Grupe in Organ i c Chemistri,ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; i T.VV. Greene i PGM Wuts,Protective Grupe in Organic Sinthesis,John Wiley & Sons, 1991. Zaštitne grupe mogu da budu uklonjeneu nekom odgovarajućoj idućoj fazi koristeći metode poznate u struci.

Primeri jedinjenja ovog pronalaska testirani su na načine kako je prikazano na stranama 36 do 39 u opisu medjunarodne objave prijave patenta br. WO 93/01165. Nađeno je da su jedinjenja aktivna sa IC5ona NKireceptom s manje od lOOnM pri navednom metodu testiranja. Naročito poželjne 3(7?) epimerne potklase jedinjenja ovog pronalaska uopšteno pokazuju 2- do 5-struko povećanje afiniteta za humani NK-1 receptor u odnosu na odgovarajuće 3(5) epimere.

Radi izbegavanja nejasnoća, nomenklatura u ćelom opisu pronalaska je bazirana na sledećim strukturama:

Sledeći ne-limitirajući Primeri ilustruju spravljanje jedinjenja ovog pronalaska: OPIS 1

( 25)- l- ferc- butoksikarbonil- 2- fenilpiperidin- 3- on

Dimetil sulfoksid (20.80 mL, 22.90 g, 29.3 mmol) u dihlorometanu (75 mL) je dodan u kapima u ohlađeni (-70 °C) rastvor oksalil hlorida (13.95 mL, 20.30 g, 160 mmol) u dihlorometanu (350 mL). Smeša je mešana na -70 °C 15 min., zatim (25',35)-l-^£?rc-butoksikarbonil-3-hidroksi-2-fenilpiperidin (spravljen metodom opisanim u opisu Evropskog patenta broj 0 528 495-A; 36.91 g, 133 mmol) je dodan kapaljkom u dihlorometan (150mL). Smeša je mešana na -70 °C 20 min., zatim zagrejana na -30 °C. Smeša je ohlađena na -50 °C i trietilamin (55.95 mL, 40.45 g, 400 mmol) je dodavan polako. Smeša je zagrejana na 0 °C i razređena sa ledom-ohlađenim dihlorometanom (250 mL). Smeša je isprana sa ledeno hladnim vodenim rastvorom limunske kiseline (5%, 2 x 300 mL) i vode (300 mL), osušena (MgS04), i rastvarač je otparen pod smanjenim pritisakom da se dobije naslovno jedinjenje u obliku žutog ulja (42.3 g), koje se koristi odmah bez daljeg čišćenja.<*>H NMR (250MHz, CDCI3) 6 7.5-7.3 (5H, m), 5.8 (IH, br s), 4.2 (IH, br s), 3.4 (IH, m), 2.6 (2H, m), 2.0 (2H, m), i 1.54 (9H, s).

OPIS 2

( 2. S'. 37?Vl-/ g/- c- butoksikarbonil- 3- hidroksi- 3-( 2- metilen- 3- fenoksipropil')- 2-

fenilpiperidin

Rastvor 3-(hloromagnesio)-2-(fenoksimetil)-l-propena u THFu (0.91M, 3 ml) (Louvvet. al. Tetrahedron,48, 6087-6104, 1992, spravljen od 2.74 mmol of 3-hloro-2-(fenoksimetil)-l-propena) je polako dodavan u rastvor( 2S)-1 - terc-butoksikarbonil-2-fenilpiperidin-3-ona (OPIS 1) u THFu (3 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h., zatim zasićena vodenim ammonium hloridom (20 ml). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (20 ml). Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom . Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluacijom sa heksanom/EtOAc (100:0 do 80:20) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.<*>H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.48 (2H, d, 76.9 Hz), 7.35-7.2 (6H, m), 6.9-6.88 (3H, m), 5.4 (IH, s), 5.15 (2H, d,J 13.7Hz), 4.61 (2H, s), 4.11 (2H, m), 3.17 (IH, m), 2.66 i 2.59 (2H, AB d, .714.0 Hz), 1.95 (2H, m), 1.79 (2H, m), i 1.36 (9H, s). m/z (ES^) 424 (M+l).

OPIS 3

( 5/ ?, 61Sf)- 3- metilen- 6- fenil- l- oksa- 7-(/^/ c- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 51dekan

Ohlađenom(-80 °C) rastvoru (25,3/?)-l-/<?#-c-butoksikarbonil-3-hidroksi-3-(2-metilen-3-fenoksipropil)-2-fenilpiperidina (OPIS 2, 1.53 g, 3.62 mmol) u THFu (20 ml) je dodan n-butil litijum (2.5M u heksanu, 1.45 ml, 3.62 mmol) zatim je dodan rastvor cink hlorida (0.5M u THFu, 7.24 ml, 3.62 mmol). Rastvor je zagrejan do sobne temperature i dodavanje tetrakis(trifenilfosfine)paladijum (0) (0.23 g, 0.2 mmol). Smeša je degasirana sa mehurima azota i zagrejana u refluksu 16 h. Smeša je ohlađena i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom.Ostatak je podeljen između etil acetata i 2M NaOH. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom, osušena (MgS04) i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluiran sa heksanom koji sadrži rastuće razmere etil acetata između 0% do 5%). Otparavanje frakcija je dalo( 6S, 5R)- 3- metilen- 6- feml- l- oksa- 7-( terc- butoksikarbonil) aza-spiro[ 4. 5] dekan.'H NMR (360MHz, CDC13) 6 7.58 (2H, d,J8.4 Hz), 7.32-7.21 (3H, m), 5.23 (IH, s), 5.06 (IH, m), 4.97 (IH, m), 4.39 (2H, AB d,J13.3 Hz), 3.99 (IH, dd,J13.3, 4.48 Hz), 2. 83 (IH,ABd J15.5 Hz), 2.7 (lH,tdJ12.5, 3.93 Hz), 2.5 (IH, ABd,J15.4 Hz), 2.15 (2H, td,J12., .4 Hz), 1.69 (2H, m), i 1.46 (9H,s).

m/z (ES<+>) 329 (M+2H-'BuOCO).

OPIS 4

( 57?. 65r)- 3- keto- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ grc- butoksikarbonil') aza- spiro[ 4. 5] dekan

Kroz ohlađeni (-80 °C) rastvor (57?,66>3-metilen-6-fenil-l-oksa-7-(terc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (OPIS 3; 0.665g) u CH2C12(5 ml) i metanolu (5 ml) je uvođena smeša ozona i kiseonika u trajanju 45 min. Nakon što je rastvor prečišćen sa azotom, dimetil sulfid (0.5 ml) je dodavan i mešan pod azotom na sobnoj temperaturi 16 h. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak podeljen između etil acetata i vode. Organska faza je osušena (MgS04), otparena i ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiran sa heksanom koji sadrži rastuće razmere etil acetata od 0% do 10%). Otparavanje frakcije dalo je naslovno jedinjenje.<l>H NMR (250MHz, CDC13) 5 7.58 (2H, d,J6.2 Hz), 7.37-7.26 (3H, m), 5.3 (1H, s), 4.15 i 4.09 (2H, AB d,J17.4 Hz), 3.97 (IH, m), 2.80 (IH, td,J 12.9, 4.0Hz), 2.74 i. 2.48 (2H,ABd, J18.1 Hz), 2.29 (2H, m), 1.88-1.63 (2H, m), i 1.44 (9H, s). m/z (ES+) 332 (M+l).

OPIS 5

( 5i?, 61Sr)- 3- trifluorometilsulfoniloksi- 6- fenil- 1- oksa- 7-(/ e/- c- butoksikarboninaza-

spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Ohlađenom (-80 °C) rastvoru IM natrijum heksametildisilazida (0.38 ml, 0.38 mmol) u THFu je dodavan rastvor (57?,61S)-3-keto-6-fenil-l-oksa-7-(/e/'c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (OPIS 4; 0.105mg, 0.319 mmol) u THFu (3 ml). Rastvor je mešan 1 h. na -80 °C a zatim je dodavan rastvor 2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil) amino]-5-hloropiridina (0.163g, 0.415 mmol) u THFu (3 ml). Rastvor je mešan na -80 °C 30 min., zatim na sobnoj temperaturi 30 min. bez gašenja, dodavanjem zasićenog rastvora ammonium hlorida i etil acetata. Osušena

(MgS04) organska faza je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluiran sa heksanom koji sadrži rastuće razmere etil acetata između 0% do 5%). Otparavanje frakcija dalo je naslovno jedinjenje. 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.4 (2H, d,J 7.3Hz), 7.3-7.22 (3H, m), 6.01 (IH, t, 72.13 Hz), 5.13 (IH, s), 4.56 i 4.26 (2H, ABdd,J12.4, 1.97 Hz),4.10 (IH, dt,J12.6, 4.22 Hz), 3.00 (IH, m), 2.28-2.04 (2H, m), 1.88-1.76 (2H, m), i 1.37 (9H, s). m/z (ES<+>) 464 (M+l).

OPIS 6

( 5/^. 65)- 3- trimetilstanil- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/ r- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Rastvoru kojem je odstranjen gas (5/?,65)-3-trifluorometilsulfoniloksi-6-fenill-oksa-7-(terc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena (OPIS 5; 0.482g, 1.04 mmol), litijum hlorida(0.264g, 6.25 mmol), litijum karbonata (0.076g) i heksametil distanana(0.96g, 2.9 mmol) u THFu (10 ml) je dodavan trifenilfosfin paladijum (0)

(0.06g). Rastvoru je odstranjen gas i zatim je zagrejan na 60 °C 5 h. pod azotom. Voda (20 ml) i etil acetat (20 ml) su dodavani i osušena organska faza je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluiran sa heksanom koji sadrži rastuće razmere etil acetata između 0% do 5%). Otparavanje frakcija dalo je naslovno jedinjenje kao čvrsti kristal. 'H NMR (360MHz, CDCI3) 5 7.25 (2H,d, JI. 3Hz), 7.1-7.0 (3H, m), 5.83 (IH, t, J2.5 Hz), 4.78 (IH, s), 4.48 i4.02 (2H,dd, J12.9, 2.3 Hz), 3.96 (IH, dd, J6.16, 13.4 Hz), 2.95 (IH, td,J13.3, 4.5 Hz), 1.84 (IH, m), 1.68 (IH, m), 1.60 (2H, m), 1.19 (9H, s), i 0.0 (6H, s).

OPIS 7

( 25'. 3/ ?)- l-/ g/- c- butoksikarbonil- 3-( 3- hidroksi propin- l- il)- 2- fenilpiperidin- 3- ol

O-Trimetilsililpropargil alkohol (24.51 mL, 20.47 g, 160 mL) je dodavan polako ohlađenom (-10 °C) rastvoru etilmagnesium bromida (IM in tetrahidrofuran, 160 mL, 160 mmol). Smeša je mešana na 0 °C 20 min., zatim na sobnoj temperaturi 2 h. Smeša je ohlađena na -10 °C , a rastvor (2S)-l-te/-obutoksikarbonil-2-fenilpiperidin-3-ona (OPIS 1; 42.3 g) u tetrahidrofuranu (200 mL) je dodavan kapaljkom 30 min. (interna temperatura ispod -5 °C). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14 h., sipana u vodu (300 mL) i zasićen vodeni ammonijum hlorid (300 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 300 mL). Kombinovana organska frakcija je isprana sa slanim rastvorom (300 mL), osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (500 mL) i rastvor tetrabutilamonijum fluorida (IM in tetrahidrofuran, 160 mL, 160 mmol) je dodavan kapaljkom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min., voda (300 mL) je dodavana, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 300 mL) i kombinovana organska frakcija je isprana vodom (300 mL) i slanim rastvorom (300 mL), osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (45 g). Sirovi materijal je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (90:10 rastuće do 25:75) da se dobije naslovno jedinjenje kao žuto ulje (32.2 g).<*>H NMR (CDCb) 5 7.53-7.55 (2H, m), 7.19-7.35 (3H, m), 5.56 (IH, s), 4.27 (2H, s), 3.99-4.03 (IH, m), 3.25 (IH, br s), 2.77-2.81 (IH, m), 2.77 (IH, br s), 2.12-2.20 (IH, m), 1.91-1.99 (2H, m), 1.77-1.83 (IH, m), i 1.39 (9H, s).

OPIS 8

( 5i?, 65r)- 3- Tributilstanil- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ grc- butoksikarboninaza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Sirov ( 2S, 3R)-1 -/e/r-butoksikarbonil-3-(3-hidroksipropin-1 -il)-2-fenilpiperidin-3-ol (OPIS 7; 45 g) je rastvoren u toluenu (750 mL) i gas je odstranjen azotom. Tetrakis(trifenilfosfine)paladijum (0) (2.30 g, 2.0 mmol) u toluenu (600 mL) je dodavan i smeši je odstranjen gas. Tributiltin hidrid (35.78 mL, 38.71 g, 133 mmol) je dodavan kapaljkom 15 min., sa mešanjem i hlađenjem (interna temperatura ispod 25 °C). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h., zatim je rastvarač otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (600 mL) i dodavanje trifenilfosfin (34.88 g, 133 mmol). Rastvor dietil azodicarboksilata (20.94 mL, 23.16 g, 133 mmol) u tetrahidrofuranu (150 mL) je dodavan kapaljkom sa mešanjem i hlađenjem i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom, acetonitril (600 mL) je dodavan i smeša je ekstrahovana sa heksanom (8 x 150 mL). Heksan frakcije su kombinovane i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa dihlorometan/etil acetatom (100:0 rastuće do 99:1) da se dobije naslovno jedinjenje kao žuto ulje (53.64 g, 67% from( 2S, 3S)-1 -terobutoksikarbonil-3-hidroksi-2-fenilpiperidin). 'H NMR (CDC13) 5 7.38-7.40 (2H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 5.96 (IH, t, 72.3 Hz), 4.93 (IH, s), 4.63 (IH, dd, 72.23, 12.9 Hz), 4.22 (IH, dd, 72.23, 12.9 Hz), 4.09-4.14 (IH, m), 3.09-3.17 (IH, m), 1.95-1.99 (IH, m), 1.83-1.86 (IH, m), 1.72-1.76 (2H, m), 1.40-1.51 (6H, m), 1.38 (9H, s), 1.25-1.32 (6H, m), i 0.86-0.99 (15H, m).

OPIS 9

( 2S3R )- Et \\3-( l-/ g/- c- butoksikarbonil- 3- hidroksi- 2- fenilpiperidin- 3- inpropinoat

n-Butil litijum (2.28 ml, 1.6M rastvoru heksanu, 3.64 mmol) je dodavan polako ohlađenom (-78 °C) rastvoru etil propiolata (0.370 ml, 3.64 mmol) u

tetrahidrofuranu (10 ml). Rastvor je mešan 10 min. na -78 °C nakon što je dodavanje gotovo, zatim je dodavan (25)-l-/erc-butoksikarbonil-2-fenilpiperidin-3-on (OPIS 1, 1.0 g, 3.64 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml), a temperatura održavana ispod -75 °C. Smeša je mešana daljih 10 min. zatim je zagrejana do -60 °C kada je ledena sirćetna kiselina (1 ml) dodana. Smeša je zagrejana do sobne temperature i sipana u zasićeni vodeni natrijum vodonik karbonat (20 ml). Organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (20 ml). Kombinovana organska frakcija je osušena (Na2S04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (90:10), da se dobije naslovno jedinjenje kao smola (801 mg, 59%).<*>H NMR (250MHz, CDC13) 5 7.50 (2H, m), 7.35 (3H, m), 5.49 (IH, s), 4.25 (2H, q, 7 7.12 Hz), 4.15 (IH, m), 3.02 (IH, m), 2.23 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.78 (IH, m), 1.37 (9H, s), i 1.29 (3H, t, 7 7.12 Hz), m/z (ES+) 374 (M+l).

OPIS 10

C57?. 65r)- 7-/ g/- <:- butoksikarbonil- 6- fenil- 3- tributilstanil- l- oksa- 7- aza- spirof4. 51dek- 3-en- 2- on

Smeši(2o',37?)-etil3-(l-tor-butoksikarbonil-3-hidroksi-2-fenilpiperidin-3-il) propinoata (OPIS 9, 524 mg, 1.4 mmol) i tetrakis(trifenilfosfine)paladijuma (0) (50 mg) u toluenu (10 ml) je odstranjen gas sa azotom 30 min. Tributil tin hidrid (0.405 mM, 1.5 mmol) je dodavan kapaljkom i rezultujuća smeša je mešana na 23 °C 2 h. Rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je pomešan sa etil acetatom (50 ml). Smeša je isprana sa zasićenim vodenim natrijum hidrogen karbonatom (50 ml), osušena (T^SCm) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovno jedinjenje kao smola (538mg, 0.87 mmol, 62% ). 'H NMR (250MHz, CDCI3) 5 7.63 (IH, s), 7.30 (5H, m), 5.11 (IH, s), 4.17 (IH, m), 3.10 (IH, m), 2.19 (IH, m), 1.80 (3H, m), 1.30-1.50 (12H, m), 1.40 (9H, s),1.02 (6H, m), i 0.88 (9H, t, 7 7.22 Hz).

m/z(ES<+>)619(M+l)

OPIS 11

2- bromo- 4-(' trifIuorometoksi) fenol

Ohlađenom (0 °C) rastvoru 4-trifluorometoksifenola (35.6g, 0.2mol) u hloroformu (280 ml) je dodavan kapaljkom rastvor broma (32g, 0.2mol) u hloroformu (50 ml). Rastvor je mešan na 0 °C 1 h i na sobnoj temperaturi 2 h. Dihlorometan (200 ml) i voda (400 ml) su dodavani, a organska faza je ispirana dalje vodom (400 ml), slanim rastvorom (200 ml) i osušena s (MgS04). Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen destilacijom pod smanjeim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje. *H NMR (250MHz, CDCh) 8 7.38 (IH, d, J2.1 Hz), 7.13 (IH, dd, J9.1, 2.1 Hz), 7.03 (IH,d, J9AHz), i 5.53 (IH,s).

OPIS 12

2- bromo- 4-( trifluorornetoksi) anisol

U rastvor 2-bromo-4-trifluorometoksifenoIa (OPIS 11; 7.2g) i kalijum karbonata (11.6g, 0.084mol) u dimetilformamidu (60 ml) dodavan je metil jodid (14.94 ml,0.24mol). Rastvor je mešan 15 h na sobnoj temperaturi pod azotom na što je dodana voda (400 ml) i dietil etar (200 ml) a organska faza je isprana vodom (4x 200 ml), zasićenim NaHC03(2x 200 ml), slanim rastvorom (200 ml), i rastvarač uklonjenain vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom silika gela, eluiran sa etil acetatom u heksanu (0-2%), da se dobije naslovno jedinjenje. 'H NMR (250MHz, CDCI3) 5 7.45 (IH,d, J2.8Hz), 7.16 (IH, dd, J9.0, 2.8 Hz), 6.88 (IH, d,J9.0Hz), i 3.90 (3H, s).

OPIS 13

2- bromo- 4- trifluorometoksi- izopropoksibenzol

U rastvor 2-bromo-4-trifluorometoksifenol (OPIS 11; lg, 3.9 mmol) i K2CO3(l lg, 7.8 mmol) u dimetilformamidu (15 ml) dodavanje 2-bromopropan (0.55 ml, 5.9 mmol). Rastvor je mešan 14 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Voda (200 ml) i etil acetat (3x 70 ml) dodavani su u rastvor i organska faza je isprana vodom (100 ml), slanim rastvorom(100 ml) i osušena (MgS04). Rastvarač je uklonjen///vacuoi ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran je sa 5% etil acetata u heksanu) da se dobije naslovno jedinjenje.<*>H NMR (250MHz,CDCl3) 5 1.38 (6H, d, J6.1 Hz), 4.53 (IH, m), 6.88 (IH, d, J, 9 Hz), 7.12 (IH, dd, J8.8, 2.6 Hz), i 7.43 (IH, d, J2.8Hz).

OPIS 14

2- bromo- 4- trifluorometoksi- aliloksibenzol

U rastvor 2-bromo-4-trifluorometoksifenola (OPIS 11; 8g, 0.03mol) i K2C03(8.6g, 0.06mol) u dimetilformamidu (100 ml) dodavanje alil bromid (4 ml, 0.045mol). Rastvor je mešan 4 h na sobnoj temperaturi pod azotom na stoje dodana voda (400 ml) i etil acetat (3x lOOml), a kombinovana organska faza je isprana vodom (200 ml), zasićenim slanim rastvorom (200 ml)i osušena (MgS04), a rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran sa 5% etil acetata u heksanu) da se dobije naslovno jedinjenje u obliku žutog ulja.<*>H NMR(250MHz, CDC13)5 4.60 (2H,dt, J 5,1.6 Hz), 5.33(IH, dq,J10.5,1.4 Hz), 5.48 (IH, dq,J17.3,1.6 Hz), 6.04 (IH, m), 6.86 (IH, d, J9Hz), 7.13 (IH, dd,J8.4, 2.7Hz), i 7.45 (IH, d, J 2.8 Hz).

OPIS 15

2- bromo- 6-( prop- 2- eni0- 4- trifluorometoksifenol

2-bromo-4-trifluorometoksi-aliloksibenzol (opisl4.; 8.6g) je zagrejavan na 200°C 7 h i ohlađeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu(eluiran sa 1% etil acetatom u heksanu)da se dobije 2-bromo-6-(prop-2-enil)-4-trifluorometoksifenol

u obliku žutog ulja 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 3.43 (2H, d, J6.6 Hz), 5.13 (2H, m), 5.60 (IH, s), 5.98 (IH, m), 6.98 (IH, d, J2.4 Hz), i 7.24 (IH, d, 2.4 Hz).

OPIS 16

2- bromo- 6-( 2- hidroksietin- 4- trifluorometoksifenol

Kroz ohlađeni (-78°C) rastvor 2-bromo-6-(prop-2-enil)-4-trifluorometoksifenola (OPIS 15.; 5.9g, 0.02mol) u dihlorometanu (30 ml) i metanolu (30 ml) uvedena je smeša ozona u kiseoniku za vreme 4 h. Nakon prečišćaavanja rastvora sa azotom u trajanju Ih, dodan je natrijum borohidrid (0.755g) i zatim je mešan na sobnoj temperaturi 15 h. Rastvarač je uklonjenin vacuoa ostatak podeljen između etil acetata i vode koja sadrži 2M HC1 (20 ml). Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom, i osušena (MgS04) a rastvarač otparenin vacuo.Ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluiran sa 20% etil acetata u heksanu) da se dobije naslovno jedinjenje. 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 2.93 (2H, t,J5.6 Hz), 3.98 (2H, t,J5.4 Hz), 6.96 (IH, d,72.5Hz), i 7.3 (IH, d,J2.4Hz).

OPIS 17

7- bromo- 5- trifluorometoksi- 2, 3- dihidrobenzofuran

Ohlađenom (0°C) trifenilfosfinu (6.1 lg, 0.0234 mol) u tetrahidrofuranu (40 ml) dodan je dietilazodikarboksilat (3.7 ml, 0.0234mol). Rastvor je mešan 30 min., na stoje dodavan rastvor 2-bromo-6-(2-hidroksietil)-4-trifluorometoksifenola (Opis 16.; 5.4g, 0.018mol) u tetrahidrofuranu. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 15 h. i zatim je rastvarač uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u etil acetatu i rastvor je ispran vodom, zasićenim slanim rastvorom, i osušen (MgS04). Nakon uklanjanja rastvaračain vacuoostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran sa 10% etil acetata u heksanu) da se dobije naslovno jedinjenje u obliku ružičastog ulja.

'H NMR (250MHz, CDCI3) 5 2.93 (2H, t,J5.6 Hz), 3.98 (2H, t,J5.4 Hz), 6.96 (IH, d, J2.5 Hz), i 7.30 (IH, d, J2.4 Hz).

OPIS 18

1- benziloksi- 4-( 2. 2. 2- trifluoroetoksi) benzol

U rastvor 4-benziloksifenol (5g) i 2,2,2-trifluoroetil-/?-toluenesulfonata (5g) u dimetilformamidu (50 ml) dodavanje natrijum hidrid (60% dispergiran u ulju, 2.3 g) i rastvor je zagrejavan do 110 °C u trajanju 16 h. Smeša je ohlađena, razređena vodom i produkt ekstrahovan u etil acetatu. Organska faza je isprana sa vodom, slanim rastvorom i osušena (MgS04). Rastvarač je uklonjenin vacuoa ostatak hromatografisan na silika gelu (eluiran je sa 10% dietil ether/heksanom) da se dobije naslovno jedinjenje kao čvrsta materija, m.p. 72-74 °C.

OPIS19

4-( 2, 2. 2- trifluoroetoksi) fenol

Rastvor l-benziloksi-4-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzola (OPIS 18, 5g) i paladijuma (10% na ugljeniku: 0. lg) u metanolu (50 ml) je hidrogenovan na 50 psi za 12 h. Rastvor je filtrovan i rastvarač je uklonjen/'/; vacuoda se dobije naslovno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste materije, m.p. 60-64 °C.

OPIS20

2- bromo- 4-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi) fenol

Ohlađenom (0 °C) rastvoru 4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenola (OPIS 19) u smeši sirćetne kiseline i hloroforma (20 ml; 1:1), dodavanje rastvor broma (0.83g) u hloroformu (5 ml). Smeša je mešana 10 min. i razređena sa hloroformom, zatim je isprana vodom (2x 50 ml), osušena (MgS04) i otparena da se dobije naslovno jedinjenje u obliku ulja. 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 4.33 (2H, q,J8 Hz), 6.83 (IH, dd, 72.8, 8.8 Hz), 6.97 (IH, d, J8.8 Hz), i 7.10 (IH, d, J2.8 Hz).

OPIS 21

2- bromo- 4-(' 2. 2. 2- trifluoroetoksi) anisol

U rastvor 2-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenola (OPIS 20, 0.6g) u acetonu dodan je K2CO3(lg) i metil jodid (1 ml). Rastvor je zagrejavan u refluksu 1 h. i zatim je otparenin vacuo.Ostatak je podeljen između etil acetata i vode, a organska faza isprana dalje sa vodom i zasićenim slanim rastvorom. Nakon sušenja sa

(MgS04) rastvarač je uklonjenin vacuoda se dobije naslovno jedinjenje u obliku žutog ulja.<*>H NMR (250MHz, CDCfe) 5 3.87 (3H, s), 4.30 (2H, q,J8 Hz), 6.82-6.92 (2H, m), i 7.20 (IH, d, J3 Hz).

OPIS 22

2. 5- bis( 2, 2. 2- trifluoroetoksi) bromobenzol

U rastvor 2-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoksifenola (OPIS 20; 0.83g, 3.06 mmol) i natrijum hidrida (60% u ulju, 0.367g, 9.18 mmol) u dimetilformamidu (10 ml) dodavanje 2,2,2-trifluoroetil-p-toluenesulfonat (1.17g, 4.6 mmol). Smeša je zagrejana na 100°C 10 h., ohlađena i razređena sa etil acetatom i vodom. Organska faza je isprana vodom, zasićenim slanim rastvorom, osušena (MgS04) i otparenain vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran sa 2% etil acetata u heksanu) da se dobije naslovno jedinjenje u obliku ulja.<!>H NMR (250MHz, CDCI3) 5 4.32 (4H, m), 6.89 (2H, m), i 7.20 (IH, d,J4.1 Hz)

OPIS 23

2- bromo- 1 -( difluorometoksiM- ftriiluorometoksi) benzol

U rastvor 2-bromo-4-(trifluorometoksi)fenola(OPIS ll;5.14g)u dimetilformamidu polako je dodavan natrijum hidrid (0.96g, 60%) u ulju. Nakon mešanja od 20 min. polaganim protokom uveden je hlorodifluorometan kroz rastvor u trajanju 10 min. Smeša je zagrejavana na 60 °C 2 h., ohlađena, razređena sa vodom i rastvor ekstrahovan sa dietil etrom (2x100 ml). Organske faze su kombinovane, isprane sa vodom, zasićenim slanim rastvorom, osušene (MgS04) i otparenein vacuo.Ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluiran sa heksanom) da se dobije naslovno jedinjenje kao čvrsta materija. 'H NMR (250MHz, CDCI3) 5 6.53 (IH, t, J7.2 Hz), 7.17-7.29 (2H, m), i 7.51(IH, d, J2. 5 Hz).

OPIS 24

2- bromo- l-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi)- 4-( trif1uorometoksi') benzol

U rastvor 2-bromo-4-trifluorometoksifenola (OPIS 11; 2g) i 2,2,2-trifluoroetil-p-toluen sulfonata u dimetilformamidu (30 ml) polako je dodavan natrijum hidrid (2g, 60% u ulju) i smeša zagrejavana do 110 °C u trajanju 12 h. Smeša je ohlađena, razređena sa vodom (300 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (2x 50 ml). Organska faza je isprana sa vodom, zasićenim slanim rastvorom i osušena (MgS04). Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluiran sa dietil etrom/heksanom (1:10)) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje. 'H NMR (250MHz, CDC13) 6 4.40 (2H, q,J8Hz), 6.95 (IH, d, 79 Hz), 7.15-7.20 (IH, m), i 7.48-7.49 (IH, m).

OPIS 25

2- bromo- 4- fluoro-( 2. 2. 2- trif1uoroetoks0 benzol

U rastvor 2-bromo-4-fluorofenola (4g) i 2,2,2-trifluoroetoksi-p-toluen sulfonata (5g) u dimetilformamidu (40 ml) polako je dodavan natrijum hidrid (lg, 60% u ulju) i smeša je zatim zagrejana na 110 °C u trajanju 12 h. Rastvor je ohlađen, razređen sa vodom (500 ml) i produkt ekstrahovan u etil acetatu (2x150 ml). Organska faza je isprana sa zasićenim NaHCOjrastvorom, vodom, zasićenim slanim rastvorom i osušena (MgS04). Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluiran sa dietil etrom /heksanom (1:5)) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje.<*>H NMR (250MHz, CDC13) 5 4.36 (2H, q,J8 Hz), 6.91-7.05 (2H, m), i 7.33 (IH, dd, 7 8, 3 Hz).

OPIS 26

4-( metansulfoninfenol

Okson (65.8g, 0.108mol) u vodi (290 ml) dodavanje ohlađenom (ledeno kupatilo) rastvoru 4-(metilmercapto)fenola (5g, 36 mmol) u metanolu (290 ml). Rezultujući rastvor mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju 48 h. i zatim je koncentrovanin vacuo.Ostatak je razređen vodom (100 ml) i ekstrahovan s dihlorometanom (10x100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i rastvarač je uklonjenin vacuote je dobiveno naslovno jedinjenje kao bistro ulje. (5.66g, 92%). 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 7.80-7.75 (2H, d,J11.7 Hz), 7.28 (IH, br s), 7.01-6.96 (2H, d,J11.7 Hz), i 3.08 (3H, s).

OPIS 27

2- bromo- 4-( metansulfoninfenol

Rastvor broma (0.9 ml, 17.45 mmol) u ledenoj sirćetnoj kiselini (10 ml) kapaljkom je dodavan u rastvor 4-(metansulfonil)fenola, koji se meša za vreme dodavanja (OPIS 26; 3g, 17.45 mmol). Rezultujući rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Brom (0.45 ml) u ledenoj sirćetnoj kiselini (5 ml) je dodavan kapaljkom i rastvor je mešan u trajanju 2 h. Višak sirćetne kiseline i brom su uklonjeniin vacuoi ostatak je azeotropisan sa toluenom da se dobije željeno jedinjenje kao beličasta čvrsta materija (3.54g, 81%).<:>H NMR (250MHz, CDC13) 5 8.06-8.05 (IH, d,72.3Hz), 7.73-7.69 (IH, dd,78.6,2.3 Hz), 7.06-7.02 (IH, d,78.6 Hz), i 3.06 (3H, s).

OPIS 28

2- bromo- 4-( metansulfoni0anisol

Kalijum karbonat (2.3lg, 16.8 mmol) dodavanje u rastvor 2-bromo-4-(metansulfonil)fenola (OPIS 27; 3.5g, 14 mmol) u dimetilformamidu (50 ml). Rezultujući rastvor je mešan 30 min. sa metil jodidom (1.04 ml, 16.8 mmol). Nakon mešanja od 1 h., rastvor je izliven u vodu (200 ml) i ekstrahovan sa etil acetatom (2x100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i osušena iznad natrijum sulfata.Uklanjanjem rastvaračain vacuodobije se bela čvrsta materija koja kristalizacijom iz dietil etra daje naslovno jedinjenje (2.02g). 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 8.12-8.11(IH, d, 72.2 Hz), 7.90-7.86 (IH, dd, 7 8.7, 2.2 Hz), 7.04-7.00(IH, d,78.7 Hz), 3.99 (3H, s), i 3.05 (3H, s).

OPIS 29

3- bromo- 4-( ciklobutiloksijtrifluoroanisol

2-bromo-4-(trifluorometoksi)fenol (OPIS 11; 1.5g, 5.83 mmol) i ciklobutil bromid (3.0g, 17.5 mmol) su rastvoreni u dimetilformamidu (10 ml). Kalijum karbonat (4.85g, 35 mmol) je dodavan i rastvor je mešan na 50°C 16 h. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, izliven u 10% rastvor limunske kiseline (50 ml) i ekstrahovan sa etil acetatom (2x100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i osušeni iznad natrijum sulfata. Uklanjanjem rastvaračain vacuodobije se ulje koje je

hromatografisano na silika gelu u 10% etil acetatu/heksanu da se dobije naslovno jedinjenje kao ulje (1.65g, 91%). 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 7.44-7.42 (IH, m), 7.12-7.07 (IH, m), 6.73-6.70 (IH,d, J9.0Hz), 4.71-4.60 (IH, m), 2.52-2.41 (2H, m), 2.30-2.18 (2H, m), i 1.92-1.55 (2H, m).

OPIS 30

2-( 2- hidroksietoksi)- 5-( trifluorometoksi) bromobenzol

Spravljen iz jedinjenja u OPIS -u 14 prema metodu iz OPIS-a 16. 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 2.20 (IH, t, J6.3 Hz), 4.0 (2H, q,J5.6 Hz), 4.13 (2H, q,J4. 2Hz), 6.91 (IH, d, J9Hz), 7.15 (IH, m), i 7.45 (IH, d,72.3 Hz).

OPIS 31

2-( 2- fluoroetoksi)- 5-( trif1uorometoksi) bromobenzol

Ohlađenoj (-78 °C) suspenziji 2-(2-hidroksietoksi)-5-(trifluorometoksi) bromobenzola (OPIS 30, 8.9g, 30 mmol) u dihlorometanu (80 ml) dodavanje dietilaminosulfat trifluorid (3 .88 ml, 31.5 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj tremperaturi 2 h., zatim je ugašen dodavanjem vode kapaljkom (100 ml). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (100 ml), osušen (MgS04), i otparen/'/;vacuo.Čišćenje na silika gelu, eluiran sa 15%-20% etil acetata u heksanu da se dobije naslovno jedinjenje kao bistro ulje (1.9g, 15%). "H NMR (360MHz, CDC13) 8 4.23 (IH, m), 4.31 (IH, m), 4.37 (IH, m), 4.86 (IH, m), 6.90 (IH, m), 7.15 (IH, m), i 7.47 (IH, t, J0.7Hz).

OPIS 32

2- bromo- 4-( trifluorometoksi) fenil trifluorometansulfonat

Ohlađenom (0 °C) rastvoru 2-bromo-4-(trifluorometoksi)fenola (OPIS 11, lOg, 40 mmol) u piridinu (20 ml), dodavanje trifluorometansulfonski anhidrid (7.2 ml, 44 mmol), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim bakar (II) sulfatom (80 ml) i estrahovana u etil acetatu (3x60 ml). Kombinovane organske frakcije isprane su s vodom (80 ml), slanim rastvorom (80 ml), osušene (MgS04) i otparene///vacuo.Čišćenje je izvođeno na silika gelu, eluirano sa heksanom da se dobije naslovno jedinjenje kao bistro ulje (13. lg, 85%).<l>H NMR (250MHz, CDCI3) 6 7.28 (IH, m), 7.40 (IH,d, J 9.1Hz), i 7.58 (IH, d,72.8 Hz).

OPIS 33

2-( eten- 1 - il)- 5- f trifluorometoksDbromobenzol

Smeši 2-bromo-4-(trifluorometoksi)fenil trifluorometansulfonata (OPIS 32; 1.8g, 4.6 mmol), vinil tributiltina (1.6lg, 5.1 mmol) i litijum hlorida (1.18g, 27.6 mmol) u 7Y,7Y-dimetilformamidu (20 ml) je odstranjen gas pre dodavanja dihloro-bis(trifenilfosfin)paladijuma(II). Nakon daljeg odstranjvanja gasa, reakciona smeša je zagrejavana na 110°C 14 h. Rastvor je podeljen između vode (70 ml) i etil acetata (3x50 ml). Kombinovane organske frakcije isprane su slanim rastvorom (50 ml), osušene (MgS04) i otparenein vacuo.Čišćenje je izvedeno na silika gelu, eluiran sa heksanom da se dobije naslovno jedinjenje kao bistro ulje (780mg, 64%). 'H NMR (250MHz, CDCI3) 8 5.40 (IH, dd, 79.1Hz, J 1.8 Hz), 5.70 (IH, dd, J 10.5 Hz, 70.5Hz), 7.0 (IH, m), 7.16 (IH, m),7.44 (IH, d, 7 1.4 Hz), i 7.56 (IH,d, 7 8.7 Hz).

OPIS 34

2- benziloksi- 5-( trifluorometoksi) bromobenzol

2-bromo-4-(trifluorometoksi)fenol (OPIS 11; 5g, 20 mmol) je rastvoren u ^^/-dimetilformamidu (60 ml), i dodan je kalijum karbonat (5.4g, 40 mmol), benzil bromid (3.5 ml, 30 mmol), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 15 h. Reakciona smeša je razređena s vodom (150 ml) i ekstrahovana u etil acetatu (3x60 ml). Kombinovana organska frakcija je isprana s vodom (100 ml), slanim rastvorom (100 ml), osušena (MgS04) i otparena/'// vacuoČišćenje je izvedeno na silika gelu, eluiran je sa 2% i 5% etil acetata u heksanu da se dobije naslovno jedinjenje kao bistro ulje (6.7g, 96%). 'H NMR (250MHz, CDCI3) 5 5.47 (2H, s), 7.23 (IH, d, 7 9 Hz), 7.43 (IH, dd 78.2, 2.9 Hz), i 7.75 (6H, m).

OPIS 35

2- bromo- 4-(' trif1uorometi0fenol

Spravljen od 4-(trifluorometil)fenola prema metodu iz OPISa 11.<*>H NMR (250MHz, CDC13) 5 7.06 (IH, dd,78.5, 0.5Hz), 7.4 (IH, dd, 76.5, 2.0 Hz), 7.7 (IH, d, 7 1.7 Hz), i 8.93 (IH, s).

OPIS 36

l- benziloksi- 2- bromo- 4- Ctrifluorometi0benzol

2-bromo-4-(trifluorometil)fenol (OPIS 35; 3.85 g) i benzil bromid (2.36 ml) su rastvoreni u dimetilformamidu, a dodavanje kalijum karbonat (6.8 g). Smeša je mešana na 60 °C 3 h. Smeša je razređena sa vodom (200 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom. Organska frakcija je osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/etil acetatom (99:1 rastuće do 95:5) da se dobije naslovno jedinjenje. 'H NMR (360MHz, CDCI3) 5 5.21(2H, s), 6.98 (IH, d, 7 8.65 Hz), 7.31-7.51(6H, m), i 7.82 (IH, d, 7 1.7 Hz).

OPIS37

( 35', 5/ ?. 65,)- 3-( 2- metoksi- 5- trifluorometoksifenil')- 6- fenil- l- oksa- 7-( rg/- c-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 51dekan- 3- ol

2-bromo-4-trifluorometoksianisol (OPIS 12, 417mg, 1.54 mmol) je dodavan u magnezijum (41 mg, 1.7 mmol) u dietil etru (1 ml), pod azotnom atmosferom, i smeša je zagrejana kratko na refluksu nakon svake adicije. Kada je adicija gotova, smeša je zagrejavana u refluksu 30 min., za koje je vreme veći deo magnezijuma rastvoren. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i dodavan kapaljkom ohlađenom (0 °C) rastvoru (5/?,61S)-3-keto-6-fenil-l-oksa-7-(/<g>/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (OPIS 4, 212mg, 0.64 mmol) u dietil etru (10 ml). Smeša je mešana na 0 °C 10 min. i na sobnoj temperaturi preko noći. Zasićeni vodeni amonijum hlorid (40 ml) je dodavan i smeša je ekstrahovan etil acetatom (2x40 ml). Kombinovana organska frakcija je isprana slanim rastvorom (20 ml), osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa etil acetatom/heksanom (1:5) da se dobije naslovno jedinjenje

kao bleda pena (240mg, 72%). JH NMR (360MHz, CDC13) 5 1.47 (9H, s), 1.52-1.71 (3H, m), 2.17-2.22 (IH, m),2.42 (IH, d, 7 13.5 Hz),2.56 (IH,d, 713.5 Hz), 2.77-2.84 (IH, m), 3.89 (3H, s), 3.96-4.00 (IH, m), 4.20 (IH, d,79.5Hz), 4.29 (IH, d,79.5 Hz), 5.78 (IH, s), 6.90 (IH, d, 78.9 Hz), 7.13-7.16 (IH, m), 7.21-7.25 (IH, m), 7.30-7.35 (IH, m), i 7.62 (2H, d,77.7 Hz), m/z (ES<+>) 524 (M+l).

OPIS38

Z- r25'. 3/ ?')- 3-( l- rgrc- butoksikarbonil- 3- hidroksi- 2- fenilpiperidin- 3- il)- 2- f2-

metoksifeniOprop- 2- eri- 1 - ol

Mravlja kiselina (138 ml, 3.77 mmol) je dodavana u mešani degasifikovani rastvor( 2S, 3R)-l-/e/r-butoksikarbonil-3-(3-hidroksipropin-l-il)-2-fenilpiperidin-3-ola(OPIS 7, 473mg, 1.43 mmol), paladijum (II) acetata (33mg, 0.14 mmol), tri-o-tolilfosfina (85mg, 0.28 mmol), tributilamina (1.12 ml, 4.87 mmol) i 2-jodoanisola (446 ml, 3.44 mmol) u A^jV-dimetilformamidu (3 ml) na sobnoj temperaturi i rezultujuća smeša je zagrejavana na 70 °C 5 h Smeša je ohlađena, filtrovana, razređena sa etil acetatom (50 ml), isprana vodom (100 ml), hlorovodoničnom kiselinom (2M, 50 ml) i zasićena vodenim natrijum hloridom (50 ml), osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa heksanom/etil acetatom (60:40) da se dobije naslovno jedinjenje kao žuto staklo (220mg, 35%). lH NMR (360MHz, CDC13) 6 7.41 (2H, d,77.6 Hz), 7.22-7.34 (4H, m), 7.12 (IH,dd, 71.7, 7.4 Hz), 6.94 (IH, t, 77.5 Hz), 6.89(IH, d, 78.2 Hz), 5.84 (IH, s), 5.00 (IH,s), 4.40 (IH, d, 7 12.7 Hz),4.15 (IH, dd,76.0, 13.1 Hz), 4.05 (IH, d,712.5 Hz), 3.86 (3H, s), 3.44 (IH, dt,75.6, 12.3 Hz), 2.04-2.18 (IH, m), 1.80-1.96 (3H, m), 1.28 (9H, s), i 1.64-1.84 (3H, m). m/z (ES0 440 (M+l).

OPIS39

( 25,. 3^. 2'/ ?)- 3- n-/ g/ c- butoksikarbonil- 3- hidroksi- 2- fenilpiperidin- 3- in- 2-( 2-

metoksifenillpropan- l- ol i ( 2£37?. 2' 5V3- n- fe/ r- butoksikarbonil- 3- hidroksi- 2-

fenilpiperidin- 3- il)- 2-( 2- metoksifenil) propan- 1 - ol

Paladijum (II) hidroksid na ugljeniku (20%, 78mg) je dodavan rastvoru Z-(21S',37?)-3-(l-/<g>/'c-butoksikarbonil-3-hidroksi-2-fenilpiperidin-3-il)-2-(2-metoksifenil)prop-2-en-l-ola (OPIS 38, 78mg, 0.18 mmol) i sirćetne kiseline (2 ml) u metanolu (10 ml) i smeša je izložena vodoniku na 50psi sa mešanjem 5 h. Smeša je filtrovana i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razređen sa etil acetatom (20 ml), isprana sa zasićenim rastvorom natrijum karbonatom (10 ml), osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa heksanom/etil acetatom (80:20) da se dobije naslovno jedinjenje kao 1:3 smeša2' Ri 2'Sepimera (22mg, 28%). 'H NMR (360MHz, CDC15) 5 7.45-7.61 (2H, m, 3R i 3S izomeri), 7.16-7.37 (5H, m, 3R i 3S izomeri), 6.85-6.98 (2H, m, 3R i 3S izomeri), 5.17 (IH, s, 3R izomer), 5.04 (IH, s, 3S izomer), 3.96-4.04 (IH, m, 3R i 3S izomeri), 3.83 (3H, s, 3R izomer), 3.82 (3H, s, 3S izomer), 3.46-3.84 (3H, m, 3R i 3S izomeri), 3.04-3.20 (IH, m, 3R i 3S izomeri), 1.64-2.40 (8H, m, 3R i 3S izomeri), 1.32 (9H, s, 3S izomer), i 1.27 (9H, s, 3R izomer). m/z (ES<+>) 442 (M+l).

OPIS 40

2- bromo- 4- nitrofenol

Brom (27 ml) je dodavan kapaljkom i mešan u rastvor 4-nitrofenola (50 g) u ledenoj sirćetnoj kiselini (400 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je kristalizovan iz dihlorometan heksana da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta masa (67

g).'H NMR (250MHz, CDCK) 8 8.44 (IH, d, J 2.6 Hz), 8.16 (IH, dd, J 2.6 , 8.9 Hz)

i 7.13 (IH, d, 79.0 Hz).

OPIS 41

2- izopropoksi- 5- nitrobromobenzol

Smeša 2-br.omo-4-nitrofenola (OPIS 40, 2.5 g), 2-jodopropana (2.2 g) i kalijum karbonata (5 g) u acetonu (30 ml) je zagrejavana pod refluksom 18 h. Rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom, voda je dodavana i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (90:10) da se dobije naslovno jedinjenje (2.8 g, 94%). 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 8.46 (IH, s), 8.20 (IH, m), 6.93 (IH, m), 4.75 (IH, m), i 1.42 (6H, d,7 7.5 Hz).

OPIS 42

2- ( difluorometoksi)- 5- nitrobromobenzol

Spravljena od jedinjenja iz OPISa 40 prema metodu iz OPISa 23.<*>H NMR(360MHz, CDCb) 5 8.54 (IH, d, 72.6 Hz), 8.22 (IH, dd, 79.0, 2.6 Hz),7.38 (IH, d,7 9.0 Hz), i 6.68 (IH, t, 7 71.7 Hz).

OPIS 43

3- bromo- 4- metoksianilin

Smeša 3-bromo-4-metoksinitrobenzola (15 g, 64.6 mmol) i praha gvožđa (27.3 g, 0.49 mol) u vodi (100 ml) i ledenoj sirćetnoj kiselini (25 ml) je zagrejan pod refluksom 2 h. Smeša je ohlađena i filtrovana kroz Hiflo™, isprana sa 25% sirćetne kiseline/vode. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 250 ml) i kombinovana organska frakcija je osušena (Na2S04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (60:40) da se dobije naslovno jedinjenje kao čvrsta masa braon boje (10.32 g, 79%). m/z (ES<+>) 202 (M+l).

OPIS 44

3- bromo- 4- izopropoksianilin

Spravljena od jedinjenja iz OPISa 41 prema metodu iz OPISa 43.'H NMR (250MHz, CDC1_,)5 6.91 (IH,d,7 2.7Hz), 6.78 (IH,d, 7 8.6 Hz), 6.57 (IH, dd, 72.9, 8.8 Hz), 4.33 (IH, m), i 1.32 (3H, d,7 5.6 Hz).

OPIS 45

3- bromo- 4-( difluorometoksi) anilin

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 42 prema metodu iz OPISa 43.

OPIS 46

3- bromo- 4-( trif1uorometoksQanilin

4-trifluorometoksinitrobenzol (4.1 g) je suspendovan u vodi (16 ml) i koncentrovanoj sumpornoj kiselini (16 ml) i zagrejan do 80 °C, uz mešanje. Kalijum bromat (3.7 g) je dodavan tokom 3 h., i smeša je zagrejana na 80 °C tokom dalja 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana na led (100 g). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom , kombinovana organska frakcija je osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom Ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini (2.5 ml) i vodi (10 ml), a dodavanje gvozdeni prah (2.0 g). Smeša je zagrejavana pod refluksom 2 h., ohlađena do sobne temperature i filtrovana kroz Celite™.Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom i kombinovana organska frakcija je osušena (MgS04), a rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom . Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc(3:l) da se dobije naslovno jedinjenje kao žuto ulje.<!>H NMR (CDC13) 5 6.57 (IH, dd), 6.9 (IH, d), 7.06 (IH, dd).

OPIS 47

N-( 3- bromo- 4- metoksifenil) trifluoroacetamid

Trifluorosirćetni anhidrid (3.5 ml, 24.7 mmol) je dodavan polako u smešu, ohlađeni (0 °C) rastvor 3-bromo-4-metoksianilina (OPIS 43, 5 g, 24.7 mmol) i trietilamina (3.44 ml, 24.7 mmol) u dihlorometanu (50 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h., razređena sa dihlorometanom (200 ml) i isprana vodom (2 x 200 ml). Organski sloj je osušen (Na2S04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela i eluiran sa heksanom/EtOAc (85:15 rastuće do 75:25) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo (4.4 g, 60%). 'H NMR (250MHz, CDCU) 5 7.79 (IH, d,J2.6Hz), 7.58 (IH, dd, J2.6,8.9 Hz), 6.90 (IH, d, J 8.9 Hz), i 3.90 (3H,s).

OPIS 48

N-( 3- bromo- 4- izopropoksifeniDtrifluoroacetamid

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 44 prema metodu iz OPISa 43. 'H NMR (250MHz, CDCl3)d 7.79 (IH, br s),7.76 (IH, d, J2.7Hz), 7.48 (IH, dd,7 8.9, 2.7Hz), 6.92 (IH, d, J8.9Hz), 4.55 (IH, sept, 76.1 Hz), i 1.38 (6H, d,76.1 Hz).

OPIS 49

N-[ 3- bromo- 4-( difluorometoksi) fenil] trilfuoroacetamid

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 45 prema metodu iz OPISa 43.<]>H NMR (250MHz, CDC13) d 8.01 (IH, br s), 7.94 (IH, d,72.6Hz), 7.53 (IH, dd, 78.9, 2.6

Hz), 7.26 (IH, d, 7 8.9 Hz), i 6.53 (IH, t, 7 73.1 Hz).

OPIS 50

N-[ 3- bromo- 4-( trifluorometoksi) fenilltrifluoroacetamid

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 46 prema metodu iz OPISa 47. 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 8.24 (IH, br s), 7.97 (IH, d, 72.6 Hz), 7.59 (IH, dd,78.9, 2.6

Hz), i 7.34 (IH, d, 7 8.9 Hz).

OPIS 51

N- metil- 3- bromo- 4-( trifluorometoksi) anilin

Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 870 mg, 21.7 mmol) je dodavan u smešu, ohlađeni (0 °C) rastvor N-[3-bromo-4-(trifluorometoksi) fenil] trifluoroacetamida (OPIS 50, 6.3 g, 18.0 mmol) u DMFu (50 ml). Smeša je mešana na 0 °C 20 min. i metil jodid (1.35 ml, 21.7 mmol) je dodavan 5 min. Smeša je mešana na 0 °C 45 min. i na sobnoj temperaturi 4 h. Voda (100 ml) je dodana i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovana organska frakcija je isprana vodom (3 x 100 ml) i slanim rastvorom (100 ml), osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/CH2Cl2(3:1 rastuće do 1:1) da se dobije naslovno jedinjenje kao tamno ulje (1.20 g, 25%).<*>H NMR (250MHz, CDCI3) 5 7.11 (IH, dq,78.9, 1.2 Hz), 6.86 (IH, d, 72.8 Hz), 6.56 (IH, dd,78.9, 2.8Hz), i 2.83 (3H, s).

OPIS 52

N-( 3- bromo- 4- metoksifenin- N-( metiljtrifluoroacetamid

Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 0.48 g, 12 mmol) je dodavan u smešu, ohlađeni (0 °C) rastvor N-(3-bromo-4-metoksifenil) trifluoroacetamida (OPIS 43, 2.98 g, 10 mmol) u dimetilformamidu (30 ml). Smeša je mešana na 0 °C 30 min., zatim je dodavan metil jodid (0.75 ml, 1.70 g, 12 mmol) . Smeša je mešana na 0 °C 30 min., zatim na sobnoj temperaturi 3 h. Voda (50 ml) je dodana i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovana organska frakcija je isprana sa vodom (4 x 50 ml) i slanim rastvorom (50 ml), osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/CH2Cl2(50:50 rastuće do 30:70) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo (2.72 g, 87%).<!>H NMR (250MHz, CDC13) 6 7.46 (IH, d, J2.4 Hz), 7.18 (IH, dd, J 8.7, 2.4 Hz), 6.91(IH, d, J 8.7 Hz), 3.94 (3H,s), i 3.32 (3H, s).

OPIS53

N-( 3- bromo- 4- izopropoksifenil)- N-( metintrif1uoroacetamid

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 48 prema metodu iz OPISa 52.<*>H NMR (250MHz, CDC13) d 7.45(IH, d, J2. 5 Hz), 7.13 (IH, dd, J 8.8, 2.5 Hz),6.90 (IH, d,J8.8 Hz), 4.59 (IH, sept,J 6.1 Hz), 3.32 (3H, s), i 1.41 (6H, d,J6.1 Hz).

OPIS 54

N-[ 3- bromo- 4-(" difluorometoksi) fenil]- N-( metil) trifluoroacetamid

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 49 prema metodu iz OPISa 52. 'H NMR(360MHz, CDCI3) d 7.56 (IH, d,J2.5 Hz),7.26 (2H, m), 6.58 (IH, t, J 72.6 Hz), i 3.35 (3H, s).

OPIS 55

N-[ 3- bromo- 4-( tirfluorometoksi) fenil]- N-( metil) trifluoroacetamid

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 51 prema metodu iz OPISa 47. 'H NMR

(250MHz, CDCI3) d 7.59 (IH, d, J2. 3 Hz), 7.39 (IH, br d, J9 Hz), 7.27 (IH, br d, J

9 Hz), i 3.36 (3H, s).

OPIS 56

2- metoksi- 5-( 2. 2. 2- trifluoroetilamino) bromobenzol

Boran-dimetilsulfid kompleks (2M u THFu, 6.7 ml, 13.4 mmol) je dodavan u rastvor N-(3-bromo-4-metoksifenil)trifluoroacetamida (OPIS 52, 2.0 g, 6.7 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) i smeša je zagrejavana pod refluksom 18 h. Smeša je ohlađena i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje kao žuto ulje (2.1 g). 'H NMR (360MHz, CDC13) d 6.93 (IH, d, J 2.9 Hz), 6.80 (IH, d, J 8.8 Hz), 6.62 (IH, dd, J 8.8, 2.9 Hz), 3.82 (3H, s), i 3.71 (3H, m). m/z (ES+) 284, 286 (M+l).

OPIS 57

N- f3- bromo- 4- metoksifenil)- N-( 2. 2. 2- trifluoroetil) acetamid

Sirćetni anhidrid (1.26 ml, 13.4 mmol) je dodavan ohlađenom (0 °C) rastvoru 2-metoksi-5-(2,2,2-trifluoroetilamino)bromobenzola (OPIS 56, 2.1 g) i trietilamina

(1.9 ml, 1.37 g, 13.4 mmol) u dihlorometanu i smeša je zagrejavana pod refluksom 18 h. Smeša je ohlađena i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. 1,2-dihloroetan (20 ml) je dodavan i smeša je zagrejavana pod refluksom 24 h. Još sirćetnog anhidrida (0.6 ml) i trietilamina (0.95 ml) je dodavano i smeša je zagrejavana pod refluksom 24 h., ohlađena i razređena dihlorometanom (100 ml). Smeša je razređena vodom (3 x 50 ml) i slanim rastvorom (50 ml), osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je samleven sa etil acetatom i čvrsto telo je sakupljeno i osušeno//vacuoda se dobije naslovno jedinjenje kao beličasto čvrsto telo (1.28 g, 59%).'H NMR (360MHz, CDC13) d 7.44 (IH, d, J 2.5 Hz), 7.17 (IH, dd, J 8.7, 2.5 Hz), 6.93 (IH, d, J 8.7 Hz), 4.29 (2H, q,J8.8Hz), 3.94 (3H, s), i 1.90 (3H, m). m/z (ES+) 326, 328 (M+l).

OPIS 58

2- etoksi- 5-( trifluorometoksi) bromobenzol

2-bromo-4-trifluorometoksifenol (OPIS 11, 1 g) je rastvoren u N,N dimetilformamidu (12 ml) i dodavanje kalijum karbonat (1.07 g). Jodoetan (0.78 ml) je dodan i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Voda (150 ml) i etil acetat su dodani i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanomom/EtOAc (100:0 rastuće do 95:5) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (1.02g).<*>H NMR

(250MHz, CDCb) 81.47 (3H, t, J 7.0 Hz), 4.09 (2H, q, J 7.0 Hz), 6.85 (IH, d, J9.0Hz), 7.11 (IH, m), i 7.43 (IH, m).

OPIS 59

2- ftrifluorometilthio) bromobenzol

Rastvor 2-bromothiofenola (2 g) i trietilamina (2.2 ml) u N,N-dimetilformamidu je prečišćen azotom 5 min., metilviologen dihlorid je dodavan i smeša je zasićena sa trifluorometil jodid gasom. Nakon 40 min. smeša je sipana na led i ekstrahovan sa dietil etarom. Organski sloj je osušen (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbonjo ulje (0.8 g). 'H NMR (360MHz, CDCI3) 8 7.30-7.42 (2H, m) i 7.70-7.81 (2H, m).

OPIS 60

2- bromo- l-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi)- 4-( trifluorometiD benzol

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 35 prema metodu iz OPISa 22. 'H NMR (250MHz, CDCI3) 8 4.45 (2H, q,J7.9 Hz), 6.97 (IH, d,J8.6 Hz), 7.58 (IH, dd,J10.7, 1.5 Hz), i 7.85 (IH, d,J1.4 Hz).

OPIS 61

1 - izopropoksi- 2- bromo- 4-(" trif1uorometiP benzol

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 35 prema metodu iz OPISa 41. 'H NMR (360MHz, CDCb) 8 1.40 (6H, d, J6.1 Hz), 4.64 (IH, septet,J 6. 1Hz), 6.94 (IH, d,J8.8Hz), 7.49 (IH, dd, J8.9, 2.1Hz), i 7.78(IH, d, 71.9 Hz).

OPIS 62

2- benziloksibromobenzol

Benzil bromid (27.5 ml) je dodavan u smešu 2-bromofenola (10 g, 58 mmol) i kalijum karbonata (64 g) u DMFu (70 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 h. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x). Kombinovana organska frakcija je isprana sa vodom, osušena (Na2S04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (98:2) da se dobije naslovno jedinjenje (2G .9 g). ,H NMR (250MHz, CDC13) 5 7.58-7.20 (7H, m), 6.94 (IH, d,J7.9 Hz), 6.84 (IH, t,J7.9 Hz), i 5.16 (2H, s).

OPIS63

3- bromo- 4- metoksibenzolecarboksamid

Oksalil hlorid (1.13 mL, 1.65 g, 13 mmol) je dodavan polako u smešu, ohlađeni (0 °C) rastvor 3-bromo-4-metoksibenzoične kiseline (3 g, 13 mmol) i DMFa (1 kap) u dihlorometanu (50 mL) i smeša je mešana na 0 °C 10 min., zatim na sobnoj temperaturi 2 h. Amonijak je pušten kroz smešu 10 min., dihlorometan je dodavan i smeša je isprana sa vodom, osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo (2.80 g, 86%). 'H NMR (250MHz, DMSO-d6) 5 8.23 (IH, d,J2.2Hz), 8.08 (IH, br s), 8.03 (IH, dd,J8.6, 2.3 Hz), 7.47 (IH, br s), 7.30 (IH, d,J8.6 Hz), i 4.03 (3H, s).

OPIS64

metil 3- bromo- 4- hidroksibenzoat

Sumporna kiselina (conc, 10 ml) je dodavana u rastvor 3-bromo-4-hidroksibenzoične kiseline (10.0 g, 46 mmol) u metanolu (100 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 h. Rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu (250 ml). Smeša je isprana sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (2 x 250 ml), osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo (8.83 g, 83%). 'H NMR (250MHz, CDCb) 5 8.19 (IH, d, J2.0 Hz),7.92 (IH, dd, J 8.5, 2.0 Hz),7.05 (IH, d,J 8.5Hz), 5.91 (IH, s), i 3.90 (3H, s).

OPIS65

metil 3- bromo- 4-( difluorometoksi) benzoat

Etil hlorodifluoroacetat (1.12 ml, 8.7 mmol) je dodavan u smešu metil 3-bromo-4-hidroksibenzoata (OPIS 64, 2.0 g, 8.7 mmol) i kalijum karbonata (1.2 g, 8.7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) i smeša je zagrejana na 65 °C 16 h. Smeša je

ohlađena, voda (lOOml) je dodana i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100

0

ml). Kombinovana organska frakcija je osušena (Na2S04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (95:5) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo (1.20 g, 49%). 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 8.31 (IH, d, 72.0 Hz), 8.22 (IH, dd, 78.5, 2.0 Hz), 7.05 (IH, m), 6.61 (IH, t, J 73 Hz), i 3.93 (3H, s,).

OPIS66

metil 3- bromo- 4-( 2. 2. 2- trifluoroetoksi) benzoat

Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 520 mg, 13.0 mmol) je dodavan u smešu, ohlađeni (0 °C) rastvor metil 3-bromo-4-hidroksibenzoata (OPIS 64, 3.0 g, 13.0 mmol) u N,N'-dimetilformamidu (100 ml) i smeša je mešana na 0 °C 15 min. 2,2,2-trifluoroetiltosilata (6.61 g, 26.0 mmol) u N,N'-dimetilformamidu (50 ml) je dodavan i smeša je mešana na 100 °C 16 h. Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom do pola volumena i sipana u vodenom rastvoru natrijum hidroksidu (IM, 300 ml). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 350 ml) i kombinovana organska frakcija je osušena (Na2S04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAcda se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (1.37 g, 34%). 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 8.27 (IH, d, 7 2.1 Hz), 7.99 (IH, dd,72.1, 8.6 Hz), 6.92 (IH, d, 7 8.6 Hz), 4.42-4.52 (2H, quartet, 7 7.9 Hz), i 3.91 (3H, s).

OPIS67

metil 3- bromo- 4-( ciklobutiloksQbenzoat

Smeša metil 3-bromo-4-hidroksibenzoata (OPIS 64, 2.3 g, 10 mmol), bromociklobutana (2.0 g, 15 mmol) i kalijum karbonata(2.42 g, 17.5 mmol) u DMFu (25 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana zatim na 70 °C 6 h. Smeša je ohlađena, razređena sa vodom (150 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (4 x 25 ml). Kombinovana organska frakcija je isprana sa vodenim natrijum hidroksidom (IM, 25 ml), osušena (MgS04), i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje kao smola (1.15 g). *H NMR (CDC13) 5 1.66-1.77 (IH, m), 1.88-1.93 (IH, m), 2.22-2.31 (2H, m), 2.46-2.60 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.75, (IH, app.pent,77.0Hz), 6.74 (IH, d, 78.6 Hz),7.91 (IH, dd,7 8.6, 2.1Hz), i 8.23 (IH, d, 7 2.1 Hz).

OPIS 68

3- bromo- 4- fciklobutiloks0 benzolekarboksamid

Vodeni natrijum hidroksid (4M; 4 ml) je dodavan u rastvor metil 3-bromo-4-(ciklobutiloksi)benzoata (OPIS 67, 1.15 g, 4 mmol) u metanolu (15 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 h. Rastvarač je otparen, voda (25 ml) je dodavana i smeša je isprana sa etil acetatom (2x10 ml). Vodeni sloj je okiseljen sa hlorovodoničnom kiselinom (5M) i rezultujuća suspenzija je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 25 ml). Kombinovana organska frakcija je osušena (MgS04), i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je suspendovan u dihlorometanu (15 ml) koji sadrži DMF (3 kapi), i dodavanje oksalil hlorid (0.44 ml) . Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h., zatim je rastvarač otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THFu (5 ml) i dodavan sa mešanjem u koncentrovani vodeni amonijak (50 ml). Talog je skupljen, ispran sa vodom i osušen da se dobije naslovno jedinjenje (0.91 g). 'H NMR (DMSO- d6) 5 1.60-1.88 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.43-2.51 (IH, m), 3.34 (3H, s), 4.83 (IH, app. pent, 7 7.1 Hz), 7.00 (IH, d, 78.6 Hz), 7.33 (IH, br s), 7.84 ( IH, dd,78.6, 2.1 Hz), 8.09(1 H, br s), i 8.10 (IH, d,72.1 Hz).

OPIS 69

2- bromo- 4-( trifluorometoksi) benzonitril

Rastvor natrijum nitrita (2.76 g, 40 mmol) u vodi (15ml) dodavanje kapaljkom u suspenziju 2-bromo-4-(trifluorometoksi)anilina (10.2 g, 40 mmol) u smeši koncentrovane hlorovodonične kiseline (20 ml) i vode (50 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C 45 min., zatim je dodavana kapaljkom u smešu kalijum cijanida (11.4 g, 176 mmol) i bakar (II) sulfata (6.4 g, 40 mmol) u vodi (80 ml) na 65 °C. Smeša je mešana na 65 °C 30 min., ohlađena do sobne temperature i filtrovana kroz Hyflo™ i isprana sa dihlorometanom (2 x 200 ml). Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (100 ml). Kombinovana organska frakcija je osušena i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (75:25), da se dobije naslovno jedinjenje kao ulje.<*>H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.12-7.15 (IH, m),

7.56 (IH, s), i 7.72 (IH, d, J 8.6 Hz).

OPIS 70

( 2- bromofenil) metilsulfoksid

Okson(9.7g) u vodi (40 ml) je polako dodavan u smešu, ohlađenog (0 °C) rastvora 2-bromotioanisola (5 g, 24.6 mmol) i natrijum bikarbonata (16 g) u acetonu (20 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h., zatim je dodana voda i dihlorometan. Slojevi su odvojeni i organska faza je osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa heksanom/EtOAc (80:20 rastuće do 40:60) da se dobije naslovno jedinjenje (6.1 g). m/z (ES+) 219 (M+l).

OPIS 71

( 2- bromofeniOmetilsulfon

Oxone ™ (9.7g) u vodi (40 ml) je dodavan polako u smešu, ohlađenog (0 °C) rastvora 2-(bromofenil)metilsulfoksida (OPIS 70; 24.mmol) i natrijum bikarbonata (16 g) u acetonu (20 ml). Smeša je zagrejana na 60 °C 2 h. zatim je dodana voda i dihlorometan. Slojevi su odvojeni i organska faza je osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa heksanom/EtOAc (100:0 rastuće do 70:30) da se dobije naslovno jedinjenje (4.1 g) m.p. 106-107°C. m/z (ES<+>) 235,237 (M+l).

OPIS 72

( 35', 57i', 66)- 3- C5- ciiano- 2- metoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-( trifluoroacetil) aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 139 prema metodu Primera 111. 'H NMR (250MHz, CDCh) 5 1.71-1.81 (3H, m), 2.05-2.28 (3H, m), 2.05-2.28 (3H, m), 3.24-3.36 (IH, m), 5.55 (IH, s), 6.79-6.83 (IH,d, J12.3 Hz), 7.19-7.32 (4H, m), i 7.42-7.49 (3H, m). m/z (ES<+>) 445 (M+l).

OPIS 73

metil 3- bromo- 4- hidroksifeniletanoat

Brom (16.59 g, 104 mmol) u hloroformu (25 mL) je dodavan kapaljkom u ohlađenu (0 °C) smešu metil 4-hidroksifeniletanoata (17.25 g, 104 mmol) i sirćetne kiseline (10 mL) u hloroformu (140 mL). Smeša je mešana na 0 °C lh., razređena sa dihlorometanom (100 mL), isprana vodom (2 x 200 mL) i slanim rastvorom (200 mL), osušena (MgSO-O i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo (25.43 g, 100%).<*>H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.39 (IH, d,72.0 Hz), 7.12 (IH, dd,78.3, 2.0 Hz), 6.96 (IH, d,78.3 Hz), 5.54 (IH, br s), 3.70 (3H, s), i 3.54 (2H, s).

OPIS 74

metil 3- bromo- 4- metoksifeniletanoat

Metil jodid (2.05 mL, 4.68 g, 33 mmol) je dodan u smešu metil 3-bromo-4-hidroksifeniletanoata (OPIS 73, 7.35 g, 30 mmol) i kalijum karbonata (8.29 g, 60 mmol) u dimetilformamidu (30 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Dodana je voda (100 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovana organska frakcija je isprana vodenim natrijum hidroksidom (IM, 2 x 100 mL), vodom (2 x 100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo (7.65 g, 100%). *H NMR (360MHz, CDCL) 8 7.47 (IH, d, 72.1 Hz), 7.18 (IH, dd,7 8 4, 2.1 Hz), 6.85 (IH, d,7 8.4 Hz), 3.88 (3H, s), 3.70 (3H, s), i 3.49 (2H,s).

OPIS 75

( 35'. 5i?, 65)- 7-( 4- hlorobut- 2- in- l- il)- 3-[ 2- izopropoksi- 5-( trifluorometil) fenil]- 6- fenil- l-oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

1,4-Dihlorobutin (0.2ml) je dodavan u smešu (35,5/?,65)-3-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-5-fluorofenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekana (Primer 19, 100 mg), i kalijum karbonata (140 mg) u dimetilformamidu (1 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razređena sa vodom (20 ml) i ekstrahovana sa etrom (3x5 ml). Kombinovana organska frakcija je isprana slanim rastvorom,

osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (95:5 rastuće do 80:20) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (lOOmg). m/z (ES<+>) m/z 506 (M+l).

OPIS76

Q5'. 5^. 65f)- 7-( 4- azidobut- 2- in- l- in- 3-[ 2- izopropoksi- 5-(' trifluorometinfenil]- 6- fenill- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

Natrijum azid (15 mg) je dodan u rastvor (31S,,5/?,65')-7-(4-hlorobut-2-in-l-il)-3-[2-izopropoksi-5-(trifluorometil)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekana (OPIS 75, 100 mg) u dimetilsulfoksidu (lml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, razređena sa vodom (20 ml) i ekstrahovan sa etarom (3x5 ml). Kombinovana organska frakcija je isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (98 mg), m/z (ES<+>) m/z 513- (M+l).

OPIS77

1 - dimetilamino^- Ctrifluorometoksi) benzol

Smeša l-bromo-4-(trifluorometoksi) benzola (2.41 g), tris(dimetilamino)borana (1.43 g), natrijum t-butoksida (1.34 g), tris(dibenzilideneacetone)dipaladijuma (18 mg), i otolilfosfina (12 mg) u toluenu (30 ml) je zagrejavana pod refluksom 4 h. Smeša je ohlađena,

razređena vodom (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3x10 mL).

Kombinovana organska frakcija je isprana slanim rastvorom, osušena

(MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa heksanom/EtOAc (99:1 rastuće do 95:5) da se dobije naslovno jedinjenje kao ulje (600 mg). 'H NMR (360MHz, CDC13) d 2.95 (6H, s), 6.66 (2H, d,J9Hz), i 7.08 (2H, d, J8.5 Hz), m/z (ES+)m/z206 (M+l).

OPIS 78

2- dimetilamino- 5-( trifluorometoksi') bromobenzol

Brom (0.15 ml) je dodavan kapaljkom u ohlađenu (0 °C) smešu 1-dimetilamino-4-(trifluorometoksi) benzola (OPIS 77, 600 mg) i natrijum karbonata (620 mg) u hloroformu (15 ml). Smeša je mešana 1 h i razređena vodom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen (MgS04) i rastvarač

je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa heksanom/EtOAc (99:1 rastuće do 95:5) da se dobije naslovno jedinjenje kao ulje (300 mg). 'H NMR (360MHz, CDC13) d 2.79

(6H, s), 7.06 (IH, d,J9Hz),7.14 (IH, dd,J6,1.5 Hz), i 7.44 (IH, d, J2.0

Hz), m/z (ES<+>) m/z 270, 272 (M+l).

OPIS 79

( 2R , 3R )- 1 -( fenilmetoksikarboniD- 2- fenilpiperidin- 3- ol

(2/?,3/?)-3-hidroksi-2-fenilpiperidine dibenzoiltartrat (spravljen po metodu iz opisa Europskog patenta broj 0 528 495-A, 35.6 g, 0.1 mol) je dodavan polako u smešu benzilhloroformata (21.4 mL, 25.6 g, 0.15 mol), dihlorometana (50 mL) i vodenog natrijum hidroksida (IM, 500 mL). Smeša je snažno mešana 1 h., zatim je dalje polako dodavan benzilhloroformat (8.0 mL, 9.56 g, 56 mmol) u dihlorometanu (50 mL). Smeša je snažno mešana preko noći. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (100 mL). Kombinovana organska frakcija je osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je samleven sa heksanom i čvrsto telo je sakupljeno i osušenoin vacuoda se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo (29.53 g, 95%). 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 7.47-7.24 (10H, m), 5.44 (IH,d, J5.7 Hz),5.14 (IH, d, J 12.4 Hz),. 5.07 (IH, d, J12.4 Hz), 4.09 (2H, m), 3.09 (IH, m), i 1.88-1.58 (6H, m).

OPIS 80

( ±)- l-( fenilmetoksikarbonil)- 2- fenilpiperidin- 3- on

Dimetil sulfoksid (9.1 mL, 10.0 g, 128.6 mmol) u dihlorometanu (50 mL) je dodavan polako ohlađenom (-75 °C) rastvoru oksalil hlorida (6.9 mL, 10.2 g, 80.4 mmol) u dihlorometanu (500 mL). Smeša je mešana na -75 °C 15 min., zatim je polako dodavan (27?,3/?)-l-(fenilmetoksikarbonil)-2-fenilpiperidin-3-ol (OPIS 79, 20.0 g, 64.3 mmol) . Smeša je mešana na -75 °C 1 h., zatim je dodavan trietilamin (27 mL, 19.5 g, 192.9 mmol). Smeša je mešana na -75 °C 1 h.,a zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je isprana sa vodenom limunskom kiselinom (IM), vodenim natrijum hidrogen karbonatom, vodom, i slanim rastvorom, osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje kao žuto ulje (19.56 g, 98%). 'H NMR (250MHz, CDCb) 5 7.39-7.20 (10H, m), 5.74 (IH, br s), 5.17 (2H, br s), 4.13 (IH, br s), 3.40 (IH, br m), 2.47 (2H, m), i 1.94 (2H, m).

OPIS 81

( ±V( 25*. 3/ ?*)- 3-( 3- hidroksipropin- lin- l- ffenilmetoksikarbonil)- 2- fenilpiperidin- 3- ol

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 80 prema metodu iz OPISa 7. 'H NMR (250MHz, CDCb) 6 7 56 (2H, d,76.0 Hz), 7.31 (8H, m), 5.66 (IH, s), 5.15 (IH, d,J 12.5 Hz),.5.09 (IH, d, J 12.5 Hz), 4.12(2H, s), 4.08 (IH, m), 3.55 (2H, br s), 3.20 (IH, m), 2.91 (IH, m), i 2.34-1.35 (3H, m).

OPIS 82

( ±)-( 5/^*. 65'*)- 3- tributilstanil- 6- fenil- l- oksa- 7-( fenilmetoksikarboninaza-

spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 81 prema metodu iz OPISa 8.<*>H NMR (250MHz, CDCb) 5 7.39-7.14 (10H, m), 5.91 (IH, t, J2.4 Hz),5.15 (IH, d, J 12.5Hz),. 5.01 (IH, d,J12.5 Hz), 4.99 (IH, s), 4.60 (IH, dd,J12.8, 2.4 Hz), 4.22 (IH, m), 4.14 (IH, dd,./ 12 8, 2.4 Hz), 3.31 (IH, m), 2.01-1.70 (4H, m), il.54-0.82 (27H, m).

OPIS 83

( ±)-( 5/ ?*. 65,* l- 3- jodo- 6- fenil- l- oksa- 7-( fenilmetoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Rastvor joda (2.08 g, 8.2 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodavanje u smešu rastvora (±)-(5/?*,65'*)-3-tributilstanil-6-fenil-l -oksa-7-(fenilmetoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena (OPIS 82, 5.0 g, 7.8 mmol) na -78 °C. Smeša je mešana 1 h. i gašena zasićenim rastvorom natrijum sulfita (10 mL). Nakon grijanja do sobne temperature smeša je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (100 mL), osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (100 mL) i ispran sa heksanom (3 xl00 mL). Heksanovi ispirci su ekstrahovani sa acetonitrilom (3 x 50 mL). Kombinovana acetonitril frakcija je otparena pod smanjenim pritiskom da se dobije žuto ulje, koje je samleveno sa heksanom da se dobije naslovno jedinjenje kao belo čvrsto telo (2.27 g, 61%). 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 7.40 (2H, d, 7 7.4Hz), 7.20-7.33 (8H, m), 6.36 (IH, t, 7 2.2Hz),5.16 (IH, s), 5.12 (2H, s), 4.49 (IH, dd, J2. 2 i12.6Hz), 4.16 (IH,dd, J2. 2i 12.6Hz), 4.13-4.19 (IH, m), 3.08-3.18 (IH, m), 2.00-2.12 (IH, m), 1.70-1.84 (3H, m). m/z (ES^) 476 (M+l).

OPIS 84

( ±V( 57^*, 61S'*)- 6- fenil- l- oksa- 7-( fenilmetoksikarbonil') aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Rastvor(±)-(5/?<*>,61S'<*>)-3-jodo-6-fenil-l-oksa-7-(fenilmetoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-en (OPIS 83, 1.11 g, 2.34 mmol), a,a'-azo-isobutironitrila (38 mg, 0.23 mmol) i tributiltin hidrida (0.75 mL, 2.80 mmol) u toluenu (10 mL) je zagrejavan na 100 °C 5 h., ohlađen i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (50 mL) i ispran heksanom (3 x 50 mL). Heksanovi ispirci su ekstrahovani sa acetonitrilom (50 mL). Kombinovana acetonitril frakcija je otparena pod smanjenim pritiskom da se dobije ulje, koje je hromatografisano sa 10% etil acetata u heksanu da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (665 mg, 81%).

'H NMR (360MHz, CDCb) § 7.45 (2H, d, J7.2Hz), 7.20-7.31(8H, m), 6.00 (IH, dt, J6.2, 2.3Hz), 5.87 (IH, bd, ./6.2Hz), 5.15 (IH, s),5.15 (IH, d, J 12.5Hz),5.09 (IH,

d, J 12.5Hz), 4.61 (IH, dt, .7 13.3, 1.9Hz), 4.32 (IH, dt, J 13.2, 2.1Hz), 4.16(1H, dd,

J 13.1,5.7Hz), 3.08-3.18 (IH, m), 2.00-2.10 (IH, m), i 1.70-1.90 (3H, m). m/z (ES+) 350 (M+l).

OPIS 85

Z-( 25,. 3/ ?')- l-/ g/ r- butoksikarbonil- 3-( 3- hidroksiprop- l- en- l- il)- 2- fenilpiperidin- 3- ol

Paladijum na kalcijum karbonatu, premazan olovom (Lindlar katalizator, 2 g) dodavanje u rastvor (21S',3/^)-l-^rc-butoksikarbonil-3-(3-hidroksipropin-lil)-2-fenilpiperidin-3-ola (OPIS 7; 32 g, 96.6 mmol) u etil acetatu (300 mL) i smeša je mešana pod vodonikom (1 Atm.) 4 h. Smeša je filtrovana i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje kao ulje (32 g, 100%). 'H NMR (360MHz, CDC13) 8 7.42 (2H, d,77.6 Hz), 7.35-7.25 (3H, m), 5.83 (IH, d, 712.3 Hz), 5.68 (IH, dt,7 12.3, 6.0Hz), 5.06 (IH, s), 4.27 (IH, m), 4.12 (2H, m), 3.32 (IH, m), 3.13 (IH,s), 2.28 (IH, t, 7 5.9 Hz), 2.02 (IH, m),1.92-1.78 (3H, m), i 1.32 (9H, s). m/z (ES<+>) 334 (M+l).

OPIS86

(" 57?. 66')- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/" c- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 51dek- 3- en

Dietilazodikarboksilat (18.2 mL, 115 mmol) u THFu (100 mL) je dodavan kapaljkom u rastvor Z-(25',37?)-l-/e/r-butoksikarbonil-3-(3-hidroksiprop-l-en-l-il)-2-fenilpiperidin-3-ola (OPIS 85; 32 g, 96 mmol) i trifenilfosfina (30.2 g, 115 mmol) u THFu (700 mL). Smeša je mešana na 0 °C 30 min.a zatim na sobnoj temperaturi 1.5 h. Rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (95:5 rastuće do 80:20) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo (23.4 g, 77%). 'H NMR (CDCI3) 5 7.45 (2H, d,77.4 Hz), 7.27 (2H, t,./ 7.4 Hz), 7.20 (IH, t,77.4 Hz), 6.03 (IH, dt, 76.1, 2.0 Hz), 5.68 (IH, dt, 7 6 1, 2.0 Hz), 5.06 (IH, s), 4.61(IH, dt, 7

13.1, 2.0 Hz), 4.32 (IH, dt, 7 13.1, 2.0 Hz), 4.08 (IH, m), 3.05 (IH, m), 2.05 (IH,

m), 1.75 (3H, m), i 1.37 (9H, s). m/z (ES*) 316 (M+l).

OPIS87

(" 25r)- l-/ g/- c- butoksikarbonil- 2- r4- fluorofenil) piperidin- 3- on

Spravljena od (2S,3^-l-tor-butoksikarbonil-3-hidroksi-2-(4-fluorofenil)piperidina (spravljena po metodu opisanom u medjinarodnoj objavi patenta VVO 94/19323) prema metodu iz OPISa 1. 'H NMR (360MHz, CDCI3) 8 1.43 (9H, s), 1.99 (2H, m), 2.48 (2H, m) 3.31 (IH, m), 4.05 (IH, br s), 5.62 (IH, br s), 7.04 (2H, t,7 7.4Hz), i 7.21 (2H, dd,77.5, 8.9 Hz).

OPIS 88

( 2S . 3R )- 1 - efrc- butoksikarbonil- 3 -( 3 - hidroksipropin- 1 - i0- 2-( 4- fluorofenil) piperidin- 3 -

ol

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 87 prema metodu iz OPISa 7. 'H NMR (360MHz, CDCb) 8 1.40 (9H, s), 1.64 (IH, m), 2.04 (2H, m), 2.1 (IH, m), 2.75 ( IH, td,J13.4, 3.6 Hz), 3.03 (1 H, br s), 3.47 (IH, br s), 3.96 (IH, dd,J14.8, 4.7 Hz), 4.25 (2H, s), 5.58 (IH, s), 6.96 (2H, t,76.7Hz), i 7.53(2H, dd, J8.5,5.4 Hz).

OPIS 89

Z- g^ J^- l- ferc- butoksikarbonil^- n- hidroksiprop- l- en- l- il)^^-

fluorofenil) piperidin- 3- ol

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 88 prema metodu iz OPISa 85.<*>H NMR (360MHz, CDCb) 6 134 (9H, s), 1.77 (IH, m), 1.90 (IH, m), 2.03 (IH, m), 3.19

(2H, dd, J 11.3, 5.9 Hz), 4.06 (IH, dd, J 13.7, 6.04 Hz), 4.18 (IH, dd, J 5.73,1.2

Hz), 4.30 (IH, dd,J14.0, 7.4 Hz), 5.10 (IH, s), 5.68 (IH, m), 5.85 (IH, dt,J12.3, 1.3 Hz), 7.00 (2H,t, J 8.9 Hz), i 7.41 (2H, dd, J8.71, 5.6 Hz).

OPIS 90

(' 5/ ?. 66r)- 6-( 4- fluorofenil)- l- oksa- 7-('/ g/ x,- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 89 prema metodu iz OPISa 86.<*>H NMR (360MHz, CDCb) 8 1.37 (9H, s), 1.75 (3H, m),1.99 (IH, m), 3.04 (IH, td, J 11.7 Hz), 4.08 (IH, dd, J 13.2 Hz), 4.27 (IH, dt, J12.9 Hz), 4.60(IH, dt, J13.2, 1.8 Hz), 5.00 (IH, s), 5.87 (IH, d, J6.16Hz),5.99 (IH, d, J8.6 Hz), 6.95 (2H, t, J8.7 Hz), i7.40 (2H, dd, J8.7, 5.8 Hz).

OPIS 91

( 36'. 5/ ?. 66r)- 3-( 2- metoksi- 5-( trifluorometoksi) fenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ grc-

butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan- 3- ol

2-bromo-4-(trifluorometoksi)anisole (OPIS 12, 417 mg, 1.54 mmol) je dodavan u malim dozama u magnezijum (41 mg, 1.7 mmol) u dietil etru (1 mL), pod atmosferom azota, i smeša je zagrejana kratko na refluksu sledeći svaku adiciju. Čim je adicija završena, smeša je zagrejana u refluksu 30 min, i za to vreme je sav

magnezijum rastvoren. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i dodavan kapaljkom ohlađenom (0 °C) rastvoru (57?,65>3-keto-6-fenil-l-oksa-7-(/erc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (OPIS 4, 212 mg, 0.64 mmol) u dietil etru (10 mL). Smeša je mešana na 0°C 10 min. i na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je dodan zasićeni vodeni amonijum hlorid (40 mL) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 x 40 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane sa slanim rastvorom (20 mL), osušene (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je

prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa etil acetatom/heksanom (1:5) da se dobije naslovno jedinjenje kao bleda pena (240 mg, 72%). 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 1.47 (9H, s), 1.52-1.71 (3H, m), 2.17-2.22 (IH, m), 2.42 (IH, d,J13.5 Hz), 2.56 (IH, d,J13.5 Hz), 2.77-2.84 (IH, m), 3.89 (3H, s), 3.96-4.00 (IH, m), 4.20 (IH, d,J9.5 Hz), 4.29 (IH, d,J9.5 Hz), 5.78 (IH, s), 6.90 (IH, d,J8.9

Hz), 7.13-7.16 (IH, m), 7.21-7.25 (IH, m), 7.30-7.35 (IH, m), i 7.62 (2H,d, JU

. Hz), m/z (ES+) 524 (M+l).

OPIS 92

( 57?, 6. S)- 3-( 2- metoksi- 5-(' trif1uorometoksi) fenin- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 51dec- 2-en i ( 5R, 6S)- 3-( 2- metoksi- 5-( trifluorometoksi) fenil)- 6- fenil- 1 - oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5~| dek- 3- en

Trifluorosirćetna kiselina (1 mL) dodavana je ohlađenom (0 °C) rastvoru (35',5^,6»S)-3-(2-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/erc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekan-3-ola (OPIS 91, 240 mg, 0.46 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Rastvor je mešan na 0°C 10 min. te na sobnoj temperaturi 1 h. Rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom i dodan mu je zasićeni vodeni rastvor kalijum karbonata. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 40 mL) i kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom (20 mL), osušene (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran je sa dihlorometan/methanol/amonijumom (160:8:1) da se dobije( 5R, 6S)- 3-( 2- metoksi- 5-( lrifliwrome1oksi) feni1)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dek- 2- en (29mg, 16%), *H NMR (360MHz, CDCI3) 5 1.56-1.65 (2H, m), 2.05-2.12 (IH, m), 2.22-2.26 (IH, m),

2.41(IH, dd, 714.0, 1.6 Hz), 2.76 (IH, dd, 714.0, 1.9 Hz), 2.87 (IH, dt,712.2, 2.7Hz), 3.23-3.28 (IH, m), 3.59 (IH, s), 3.79 (3H, s), 6.58 (IH, d,72.7Hz), 6.98 (IH, d, 78.9 Hz), 6.83-6.85 (IH, m), 7.13 (IH, s), 7.15-7.26 (3H, m), i 7.43-7.45 (2H, m), m/z (ES<+>) 506 (M+l) i( 5R, 6S)- 3-( 2- metoksi- 5-( trifliiorome1oksi) feni oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en(69 mg, 37%), 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 7.45 (2H, d,77.2Hz), 7.30-7.2 (3H, m), 7.13-7.09 (IH, dd, 79.0 Hz), 6.89 (2H, s+d),6.64 (IH, t, 72.04 Hz), 5.16 (IH, s), 4.96 i 4.56 (2H,ABdd,712.1 i 2 Hz), 4.11 (IH, m), 3.86 (3H, s), 3.08 (IH, m), 2.1 (IH, m), 1.87-1.77 (3H, m), i 1.37 (9H, s), m/z(ES+) 506 (M+l).

OPIS 93

3- bromo- 2- fenilprop- l- en

Smeša 2-fenilprop-l-en (14.16 g, 0.12mol), N-bromosukcinimida (13.5 g, 72 mmol) i a,a'-azoisobutironitrila (1.5 mg) u ugljenik tetrahloridu (7.5 mL) stavljena je u prethodno zagrejanom uljnom kupatilu 170 °C (unutrašnja temperatura do 110 °C). Smeša je energično mešana na toj temperaturi 2 h. a zatim je ohlađena do sobne temperature. Smeša je filtrovana, isprana ugljenikovim tetrahloridom, i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom da se dobije naslovno jedinjenje kao ulje (320 mg). 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 (7.85-7.81 (2H, m), 7.75-7.63 (3H, m), 5.89 (IH, s), 5.82 (IH, s), i 4.72 (2H, s).

OPIS 94

( 25', 37?')- l-/ g/- c- butoksikarbonil- 2- fenil- 3-( 2- fenilprop- l- en- 3- il) piperidin- 3- ol

Grignard-ov reagens je spravljen od 3-bromo-2-fenilprop-l-ena (OPIS 93, 150 mg, 0.76 mmol) i metalnog magnezijuma (24 mg, 1 mmol) u THFu (4 mL). Rastvor je ohlađen do -30 °C i dodan je rastvoru (25")-l-/<g>/r-butoksikarbonil-2-fenilpiperidin-3-ona (OPIS 1, 161 mg, 0.59 mmol) u THFu (1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h., a zatim je dodan zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (lOmL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 20 mL) i kombinovane organske frakcije su osušene (Na2S04). Rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksan/etil acetatom

(85:15) da se dobije naslovno jedinjenje kao ulje (52 mg). 'H NMR (360MHz, CDC13) 8 7.44-7.20 (10H, m), 5.43 (IH, s), 5.25 (IH, s), 5.12 (IH, s), 4.06-4.03 (IH, m), 3.34-3.30 (IH, m), 3.08-2.94 (3H, m), 2.47-2.43 (IH, m), 1.93-1.86 (2H, m), 1.70-1.64 (2H, m), i 1.38 (9H, s). m/z (ES<+>) 394 (M+l).

OPIS 95

C25'. 37?, 2, vR)- 3- n- ?e/- c- butoksikarbonil- 3- hidroksi- 2- fenilpiperidin- 3- in- 2- fenilpropan-

l- ol

(25',3/<')-l-^/r-butoksikarbonil-2-fenil-3-(2-fenilprop-l-en-3-il)piperidin-3-ol (OPIS 94, 46 mg, 0.12 mmol) je rastvoren u THFu (5 mL) i ohlađen do 0 °C. Boran-tetrahidrofuran kompleks (1 .OM rastvor u THFu, 0.36 mL, 0.36 mmol) je dodan nakon 5 min. i resultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Smeši su dodani vodeni natrijum hidroksid (4M, 0.5 mL) i vodeni vodonikov peroksid (30%, 0.5 mL) te je ona mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je razređena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (15 mL). Organski sloj je osušen (Na2S04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silika gela, eluiran sa heksan/etil acetatom (75:25) da se dobije naslovno jedinjenje kao ulje (13 mg). 'H NMR (250MHz, CDC15) 8 7.51-7.48 (2H, m), 7.34-7.19 (8H, m), 5.29 (IH, s), 4.03-3.98 (IH, m), 3.83-3.70 (2H, m), 3.29-3.19 (IH, m), 3.15-3.03 (IH, m), 2.41-2.30 (3H, m), 2.12-1.95 (2H, m), 1.78-1.73 (2H, m), 1.45-1.41 (IH, m), i 1.31 (9H, s). m/z (ES+) 412 (M+l).

OPIS 96

( 45y4- benzil- 3-( 2- metoksifenil) acetil- 1, 3- oksazolidin- 2- on

Tionil hlorid (6.91 mL) je dodavan polako u zagrijani (50 C) rastvor 2-metoksifenilsirćetne kiseline (13.77 g, 0.083 mol) i dimetilformamida (0.1 mL) u toluenu (50 mL) i smeša je mešana na 50°C 2 h. Rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u tetrahidrofuran (50 mL). Ohlađenom rastvoru (-20 C) (45)-4-benzil oksazolidine-2-ona (14.7 g, 83 mmol) u tetrahidrofuranu (80mL) je polako dodavan n-butil litijum (1.6M, 52 mL, 83 mmol) i smeša je zagrejana do 0°C. U taj rastvor polako je dodavan rastvor kiselinskog hlorida (gore) u tetrahidrofuranu nakon 20 min. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 72 h. Dodan je zasićeni vodeni amonijum hlorid i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske frakcije su isprane vodom i slanim rastvorom, osušene (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa heksanom/EtOAc (90:10 rastuće do 50:50) da se dobije naslovno jedinjenje (12.8 g) [H NMR (360MHz, CDCU) 5 7.37-7.15 (7H, m), 6.92 (2H, m), 4.71(IH, m), 4.30 (IH, d, J 17.6 Hz), 4.26-4.17 (4H, m), 3.82 (3H, s),3.29 (IH, dd,J 13.4, 3.1 Hz), i 2.81 (IH, dd, J 13.39.4Hz).

OPIS97

(" 2'^. 451- 4- benzil- 3-[ 3- benziloksi- 2-( 2- metoksifenin] propionil- l, 3- oksazolidin- 2- on

Titanijum tetrahlorid u dihlorometanu (IM, 37.2 mL) dodavanje ohlađenom(-80 °C) rastvoru (45)-4-benzil-3-(2-metoksifenil)acetil-l,3-oksazolidin-2-ona (OPIS 96, 12.1 g, 37.2 mmol) u dihlorometanu (100 mL) i smeša je zagrejana do sobne temperature. Smeša je ohlađena na -80 °C i diizopropiletilamin (7.0 mL, 39.4 mmol) je dodan. Smeša je zagrejana do 0°C 1 h.,zatim je dodan benziloksimetil hlorid (10.3 mL, 74.4 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je izlivena u zasićeni vodeni amonijum hlorid i etil acetat, i organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom i osušena (MgS04). Rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je rekristalizovan iz etil acetat/heksana da se dobije naslovno jedinjenje (9.14 g). "H NMR (360MHz, CDCb) 5 7.36-7.21 (14H, m), 6.9-6.85 (2H, m), 5.80 (IH,dd 79.33Hz i 4.45Hz),4.69 (IH, m), 4.63 (2H, s), 4.16-4.06 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.74 (IH,dd J 9.3Hz i 4.5Hz),3.30 (IH, dd J 13.5Hz i 3.14Hz), i 2.83 (IH, dd J13.5Hzi9.2Hz).

OPIS98

( 2S )- 3 - benziloksi- 2-( 2- metoksifenil) propan- 1 - ol

Litijum borohidrid (0.366 g, 16.8 mmol)je dodavan u rastvor( 2' R, 4S)- 4-benzil-3-[3-benziloksi-2-(2-metoksifenil)]propionil-l,3-oksazolidin-2-ona (OPIS 97, 6.8 g, 15.3 mmol) u tetrahidrofurana (100 mL) i vode (0.3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Zatim su dodani vodeni natrijum hidroksid (IM, 100 mL) i etil acetat (200 mL) i slojevi su odvojeni. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa heksanom/EtOAc (90:10 rastuće do 80:20) da se dobije naslovno jedinjenje kao ulje (3.4 g).<*>H NMR(250MHz, CDC13) 5 7.38-7.13(5H, m), 6.94-6.85(2H, m), 4.56(2H, s), 4.06-3.98(1H, ddJ 10.7Hz i 7.03Hz), i 3.90-3.52(7H, m).

OPIS 99

( 2R )- 3 - benziloksi- 1 - hloro- 2-( 2- metoksifeninpropan

Rastvor (25>3-benziloksi-2-(2-metoksifenil)propan-l-ola (OPIS 98, 2 g, 7.4 mmol) i trifenilfosfina (2.12 g, 8.1 mmol) u ugljenikovom tetrahloridu (10 mL) je zagrejavan u uljnom kupatilu na 100 °C 5 h. Metanol (1 mL) je oprezno dodavan i smeša je ohlađena do sobne temperature i mešana 16 h. Rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom silika gela, eluiran sa heksan/EtOAc (100: 0 rastuće do 95:5) da se dobije naslovno jedinjenje (1.5 g). 'H NMR (250MHz, CDCb) 8 7.37-7.2 (7H, m), 6.96-6.86 (2H, m), 4.54 (2H, s), 3.92 (2H, m), i 3.81-3.73 (7H,m).-

OPIS 100

r25. 3y?. 270- l-/ g/- c- butoksikarbonil- 3- hidroksi- 3- 13- benziloksi- 2- r2-

metoksifeniDpropil]- 2- fenilpiperidin

Suspenzija magnezijuma (0.1 g, 4.2 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL)je tretirana sa rastvorom (2/?)-3-benziIoksi-l-hloro-2-(2-metoksifenil)propana (OPIS 99, 0.45 g, 1.55 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) na 60 °C 3 h. Smeša je ohlađena i (26j-l-/erc-butoksikarbonil-2-fenilpiperidin-2-on (OPIS 1) u tetrahidrofuranu (1 mL) je dodavan. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h., podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora amonijum hlorida, a zatim je organska faza isprana vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušena (MgS04). Rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa heksan/EtOAc (95:5) da se dobije naslovno jedinjenje (0.115 g). 'H NMR(360MHz, CDCb) 6 7.48 (2H, d 76.8Hz), 7.36 (IH, d ,/4.5Hz), 7.30-7.16 (9H, m), 6.88 (IH, t 7 7.4Hz), 6.84 (IH, dJ 8.0Hz), 5.17 (IH, s), 4.53 (2H, s), 4.00 (IH, dd), 3 83-3.68 (5H, m), 3.67(2H, m), 3.27 (lH,s), 3.02 (IH,td J 3.0Hz i12.0Hz), 2.35 (IH,dd J

14.7Hz i 6.12Hz), 2.20 (IH,dd J 14.6Hz i 6.2Hz),2.04 (IH, m), 1.76 (2H,m), i 1.28 (9H, s). m/z(ES+) 532 (M+l).

OPIS 101

( 25Ji?. 2,/ ?V3-( l- terc- butoksikarbonil- 3- hidroksi- 2- fenilpiperidin- 3- in- 2-( 2-

metoksifeniOpropan- 1 - ol

Rastvor (25',3^,2'/?)-l-/grc-butoksikarbonil-3-hidroksi-3-[3-benziloksi-2-(2-metoksifenil)propil]-2-fenilpiperidin (OPIS 100, 0.115 g) je hidrogenisan u prisustvu 10% paladijum hidroksida na ugljeniku (50 mg) u etil acetatu (10 mL) i metanolu (10 mL) na 50psi za 1 h. Smeša je filtrovana i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran je sa heksan/EtOAc (95:5 rastuće do 75:25) da se dobije naslovno jedinjenje (0.073 g).<!>H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.48(2H,d J 7.2Hz),7.30-7.16(5H, m), 6.91(1H,tJ7.5Hz), 6.86(1H, d J7.9Hz), 5.19(1H, s), 4.00(1H, ddJ 13.0Hz i 4.7Hz), 3.82(3H, s), 3.79-3.62(3H, m), 3.09(1H, m), 2.69(2H, vbs), 2.33(1H, ddJ14.7Hz i 5.6Hz), 2.08(1H, ddJ 14.9Hz i 6.4Hz), 1.98(1H, m), 1.73(3H, m), 1.27(9H, s). m/z (ES+) 442 (M+l).

OPIS 102

2- benziloksi- 5-( trifluorometoksi') benzol

Benzil bromid (66.17 mL, 95.35 g, 0.56 mol) je dodavan u smešu 4-(trifluorometoksi)fenola (90.26 g, 0.51 mol) i kalijum karbonata (140.97 g, 1.2 mol) u dimetilformamidu (160 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 h. Smeša je izlivena u vodu (1.5 1) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 500 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane sa vodenim natrijum karbonatom (zasićene, 500 mL), osušene (MgS04) i rastvarač je otparena pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo (133.5 g, 99%). "H NMR (360MHz, CDC13) d 7.39 (5H, m), 7.14 (2H, d,J9.0 Hz), 6.95 (2H, d,J9.0 Hz), i 5.05 (2H, s).

OPIS 103

2- benziloksi- 5-( trifluorometoksi) jodobenzol

Jod (71.96 g, 0.28 mol) u hloroformu je dodan kapaljkom u smešu 2-benziloksi-5-(trifluorometoksi) benzola (OPIS 102, 73.06 g, 0.27 mol) i srebrnog trifluoroacetata (71.57 g, 0.32 mol) u dihlorometanu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Smeša je filtrovana kroz celit, isprana sa vodenom natrijum tiosulfatom (5%, 2x2 1), osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom . Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc, da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (108.03 g), koje sadrži 11% nereagovanog 2-benziloksi-5-(trifluorometoksi)jodobenzola.<J>H NMR (360MHz, CDC13) d 7.67 (IH, d, 72.8 Hz), 7.40 (5H, m), 7.16 (IH, dd, 78.9, 2.8 Hz), 6.82 (IH, d, 78.9 Hz), i 5.14 (2H, s).

OPIS 104

1 - benziloksi- 4-( difluorometoks0 benzol

Etil hlorodifluoroacetat (25 mL, 0.20 mol) je dodavan u 4-(benziloksi)fenol (20.10 g, 0.10 mol), i kalijum karbonat (41.90 g, 0.30 mol) u dimetilformamidu (200 mL) i smeša je mešana na 80 °C 18 h. Dodatni etil hlorodifluoroacetat (12.7 mL, 0.10 mol) i kalijum karbonat (27.74 g, 0.20 mol) su dodavani i smeša je mešana na 80 °C 6 h. Dodatni etil hlorodifluoroacetat (12.7 mL, 0.10 mol) i kalijum karbonat (27.74 g, 0.20 mol) su dodavani i smeša je mešana na 120 °C 15 h. Smeša je ohlađena, sipana u vodu (1000 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (500 mL). Organska frakcija je isprana vodenim natrijum hidroksidom (IM, 500 mL) i slanim rastvorom (500 mL), osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/CH2Cl2(90:10) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo (6.67 g, 27%).<*>H NMR (360MHz, CDC13) d 5.05 (2H, s), 6.42 (IH, t, 7 74 Hz), 6.94 (2H, m), 7.06 (2H, m), i 7.31-7.44 (5H, m).

OPIS 105

2- benziloksi- 5-( difluorometoksi) jodobenzol

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 104 prema metodu iz OPISa 103.<*>H NMR (360MHz, CDCl3)d 5.13 (2H,s), 6.40 (IH, t, 7 74 Hz), 6.80 (IH,d,7 8.9 Hz), 7.07

(IH, dd,J8.9, 2.8Hz), 7.33 (IH, m), 7.40 (2H, m), 7.48 (2H, m), 7.60 (IH, d,J2.8Hz).

OPIS 106

5- fluoro- 2- hidroksijodobenzol

Hloramin-T trihidrat (50 g, 178 mmol) je dodavan u smešu, ohlađenog (0 °C) rastvora 4-fluorofenola (20 g, 178 mmol) i natrijum jodida (26.7 g, 178 mmol) u dimetilformamidu (250 mL). Smeša je mešana na 0 °C 1 h., i sipana u vodu (1000 mL). Smeša je okiseljena sa hlorovodoničnom kiselinom (IM) i ekstrahovana sa etarom (4 x 200 mL). Kombinovana organska frakcija je isprana sa vodenim natrijum tiosulfatom (5%, 3 x 100 mL), vodom (2 x 50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/CH2Cl2da se dobije naslovno jedinjenje kao bjeličasto čvrsto telo (7.8 g, 18%).<*>H NMR (360MHz, CDC13) d 5.08 (IH, s), 6.90-7.01 (2H, m), i 7.37 (IH, dd,J7.6, 2.9 Hz).

OPIS 107

2- benziloksi- 5- fluorojodobenzol

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 106 prema metodu iz OPISa 36. 'H NMR (360MHz, CDCb) d 5.10 (2H, s), 6.78 (IH, dd, 79.0, 4.6 Hz), 6.94-7.01 (IH, m), i 7.30-7.56 (6H, m).

OPIS 108

5- benziloksi- 2- izopropoksinitrobenzol

2-bromopropan (4.51 mL, 5.90 g, 48 mmol) je dodavan u smešu 4-benziloksi-2-nitrofenola( J. Biol. Chem., 1985, 260, 3440, 2.94g, 12 mmol) i kalijum karbonata (9.95 g, 72 mmol) u dimetilformamidu (20 mL) i smeša je mešana na 50 °C 22 h. Smeša je ohlađena, razređena sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovana organska frakcija je isprana sa vodenim natrijum hidroksidom (IM, 4 x 100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (3.40 g, 99%).'H NMR (360MHz, CDCb) d 7.41-7.33 (6H, m), 7.12 (IH,dd, J

9.1, 3.1 Hz),7.02 (IH, d, J9. \Hz),5.05 (2H, s), 4.52 (IH, hept, 7 6.1Hz), i 1.35 (6H, d,76.1 Hz).

OPIS 109

5- benziloksi- 2- izopropoksibenzoleamin

Titanijum trihlorid (10% rastvor u 20-30% hlorovodoničnoj kiselini, 50 mL) je dodavan u rastvor 5-benziloksi-2-izopropoksinitrobenzola (OPIS 108, 2.78 g, 9.7 mmol) u sirćetnoj kiselini (50 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Smeša je sipana u ledom-ohlađen vodeni natrijum hidroksid (4M, 400 mL) i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (8 X 100 mL). Kombinovana organska frakcija je isprana sa zasićenim vodenimm natrijum hidrogenkarbonatom (2 x 200 mL), osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje kao tamno ulje (1.74 g, 71%).'H NMR (360MHz, CDCb.) d 7.42-7.25 (5H, m), 6.71 (IH, d,78.7Hz),6.41 (IH, d,72.9 Hz), 6.30 (IH, dd,78.7,2.9 Hz), 4.97 (2H, s), 4.38 (IH,hept, 76.0 Hz),3.6 (2H, br s), i 1.32 (6H, d, 76.0 Hz).

OPIS110

5- benziloksi- 2- izopropoksijodobenzol

Natrijum nitrit (589 mg, 8.5 mmol) u vodi (2.5 mL) je dodavan kapaljkom u smešu, ohlađenu(0 °C) suspenziju 5-benziloksi-2-izopropoksi benzolamina (OPIS 109, 2.05 g, 8.4 mmol) u vodenoj sumpornoj kiselini (2M, 14 mL). Smeša je mešana na 0 °C 30 min., zatim je dodavana kapaljkom u ohlađeni (0 °C) rastvor kalijum jodida (2.50 g, 15.1 mmol) u vodi (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 90 min., zatim je dodana voda (50 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovana organska frakcija je isprana vodenim natrijum tiosulfatom (10%, 2 x 50 mL), hlorovodoničnom kiselinom (2M, 2 x 50 mL), zasićenim vodenim natrijum hidrogen karbonatom (2 x 50 mL), i slanim rastvorom (50 mL), osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/CH2Cl2(80:20), da se dobije naslovno jedinjenje kao čvrsto telo krem boje (1.49 g, 48%).'H NMR (360MHz, CDC13) d 7.42-7.30 (6H, m), 6.90 (IH, dd, 79.0, 2.9 Hz), 6.77(IH, d, 79.0 Hz), 4.98 (2H, s), 4.41 (IH, hept,76.1 Hz), i1.35 (6H, d,7 6.1Hz).

OPIS111

G£5#. 651- 3- r2- n- feniltiociklo^

oksa- 7-( rgrc- butoksikarboninaza- spiro[ 4. 51dekan

(35,5/?,65)-3-(2-hidroksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/e/'c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekan (Primer 212) (290 mg, 0.59 mmol) je rastvoren u toluenu (5 mL) i srebrnom karbonatu (179 mg, 0.65 mmol) dodanom odjednom. (1-jodocikloprop-l-il)fenilsulfidu (Cohen T. i Matz J. R.,J. Am. Chem. Soc. 1980, 102,6902) (180 mg, 0.65 mmol) a zatim je dodavan tokom jedne minute na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 55 °C 4 h., zatim su dalji obroci srebrnog karbonata (179 mg, 0.65 mmol) i (l-jodocikloprop-l-il)fenilsulfida (180 mg, 0.65 mmol) dodani. Smeša je mešana na 55 °C dalja 3 h., ohlađena, filtrovana i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/etil acetatom (90:10 rastuće do 80:20) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (120 mg, 32%). 'H NMR (250MHz, CDCb,) 5 7.55-7.44 (4H, m), 7.36-7.23 (7H, m), 7.13-7.02 (2H, m), 5.16 (IH, br s), 4.09 (IH, t, 76 Hz), 4.03-3.92 (IH, m), 3.67-3.49 (2H, m), 2.94-2.79 (IH, m),2.26 (IH, dd, J7.9, 12.9 Hz), 2.15-2.01 (2H, m), 1.76-1.59 (3H, m), 1.53-1.45 (4H, m), i 1.36 (9H, s). m/z (ES*) 642 (M+l).

OPIS 112

QR , 5R . 6S )- 3 -[ 2 -( 1- fenilthiocikloprop- 1 - iQoksi- 5-( trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- 1 -

oksa- 7-(/ e/- c- butoksikarbonil) aza- spiro|" 4. 5] dekan

Spravljen od (3/?,57?,66)-3-(2-hidroksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/t?rc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 212) prema metodu iz OPISa 111. 'H NMR (360MHz, CDCb.) 5 7.57 (2H, app. d,J 7. 6Hz), 7.45 (2H, app.d, J7.7 Hz), 7.36-7.19 (7H, m), 7.16-7.06 (2H, m), 5.28 (IH, br s), 4.13 (IH, app. t,J 7.8Hz), 3.96 (IH, br. d,J13 Hz), 3.80-3.60 (2H, m), 2.79 (IH, br. t,J13 Hz),

2.50 (IH, dd, J 13, 7.9 Hz), 2.17 (IH, dt, J 13, 4.6 Hz), 1.80 (IH, dd, J 12, 9.8 Hz),

1.75-1.38 (7H, m), i 1.44 (9H, s). m/z (ES+) 642 (M+l).

OPIS 113

( 35. 5R . 6S )- 3 -\ 2 -( 1 - fenilthiocikloprop- 1 - il) oksi- 5-( trilfuorometinfenill- 6- fenil- 1 - oksa-7- f/ g/ Jc- butoksikarbonil') aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od (S^S^e^-S^Z-hidroksi-S^trifluorometiOfeniO-č-fenil-l-oksa-7-(/erc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 216) prema metodu iz OPISa 111. 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 7.53-7.22 (13H, m), 5.13 (IH, s), 4.11 (IH, m), 3.97 (IH, m), 3.59 (2H, m), 2.89 (IH, m), 2.28 (IH, dd, 7 12.7, 7.6 Hz), 2.08 (2H, m), 1.68 (3H, m), 1.75-1.48 (4H, m), i 1.34 (9H, s). m/z (ES+) 626 (M+l).

OPIS 114

( 3R , 5R , 6S )- 3 -[ 2 -( 1 - fenilthiocikloprop- 1 - il) oksi- 5-( dilfuorometoksi) fenil]- 6- fenil- 1 -

oksa- 7-(/ g/ r- butoksikarboni0aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 225 prema metodu iz OPISa 111. 'H NMR (360MHz, CDCb) d 7.57 (2H, d, 7 7.6 Hz), 7.46 (2H, d, 7 7.2 Hz), 7.35-7.20 (7H, m), 7.03 (2H, m), 6.44 (IH,-1, 7 74.3 Hz), 5.27 (IH, s), 4.12 (IH, m), 3.96 (IH, m), 3.70 (2H, m), 2.80 (IH, m), 2.49 (IH, m), 2.18 (IH, m), 1.82 (IH, m), 1.75-1.26 (7H, m), i 1.44 (9H, s). m/z (ES<4>) 624 (M+l).

OPIS 115

( 3R . 57?. 65)- 3-[ 2-( l- feniltiocikloprop- l- inoksi- 5-( trifluorometoksi^ fenill- 6-( 4-fluorofeniO- 1 - oksa- 7- f/ erc- butoksikarboni0aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 223 prema metodu iz OPISa 111. 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 1.42 (9H, s), 1.43-1.65 (5H, m), 1.80 (IH, dd, 7 12.5, 9.6 Hz), 2.12 (IH, m), 2.47 (IH, dd, 7 7.8, 12.8 Hz), 2.77 (IH, td, 7 13.2, 9.5 Hz), 3.65 (IH, qn, 7 8.6 Hz), 3.73 (IH, t,7 8.3 Hz), 3.95 (IH, dd, 79.67 Hz), 4.10 (IH, m), 5.23 (IH, s), 7.00 (2H, t, 7 8.76 Hz), 7.10 (2H, s), 7.29 (6H, m), 7.47 (2H, d, 7 8.5 Hz), i 7.53 (2H, dd,78.9, 5 8 Hz).

OPIS 116

tetraciklopropil kalaj

Ciklopropil bromid (3.3 mL) u tetrahidrofuranu (18 mL) je dodavan kapaljkom u magnezijum (1.1 g) u tetrahidrofuranu (2 mL) i smeša je zagrejana do početka samoodržavajućeg refluksa. Smeša je mešana na 65 °C 1 h., ohlađena do sobne temperature i kalaj (IV) hlorid (2.4 mL) je dodavan kapaljkom. Smeša je mešana na 65 °C 16 h., ohlađena i razređena sa vodenim ammonium hloridom (zasićen, 30 mL). Smeša je ekstrahovana sa etrom (3 x 20 mL) i kombinovana organska frakcija je isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom, da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje. 'H NMR (360MHz, CDCb) d -0.38 (4H, m), 0.37 (8H, m), i 0.57 (8H, m).

OPIS 117

3- jodo- 4-( 4- metoksibenziloksi) benzonitril

Jod (21. g, 84 mmol) je dodavan u rastvor 4-cijanofenola (10.0 g, 84 mmol) i natrijum hidrogen karbonata (7.06 g, 84 mmol) u vodi (100 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 h. Čvrsto telo je sakupljeno, isprano sa vodom i osušenoin vacuo.Čvrsto telo je rastvoreno u tetrahidrofuranu (100 mL) a dodani su trifenilfosfin (14.4 g, 55 mmol) i 4-metoksibenzil alkohol (8.3 g, 60 mmol). Dietil azodikarboksilat (8.5 mL, 55 mmol) je dodavan polako i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je sipana u rastvor natrijum hidrogen karbonata (zasićen, 200 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 200 mL). Kombinovana organska frakcija je osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovno jedinjenje (3.38 g). 'H NMR (250MHz, CDCb) d 8.05 (IH, d,J2. 0Hz), 7.57 (IH, dd, 72.0, 8.5 Hz), 7.38 (2H, d,J6.8 Hz), 6.79-6.96 (3H, m), 5.14 (2H, s), i 3.82 (3H, s).

OPIS 118

( 3/ ?. 57?, 65)- 3-[ 5- cijano- 2-( 4- metoksibenziloksi) fenil1- 6- fenil- l- oksa- 7-("/ e/- c-butoksikarboniDaza- spiro[ 4. 5jdekan

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 117 i(5#,65)-6-fenil-l-oksa-7-(terc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena (OPIS 86) prema metodu iz Primera 219. 'H NMR (250MHz, CDC13) d 7.48-7.57 (4H, m), 7.20-7.34 (5H, m), 6.89-7.01 (3H, m), 5.29 (IH, s), 5.07 (IH, s), 4.22-4.32 (IH, m), 3.90-3.99 (IH, m), 3.81 (3H, s), 2.76 (IH, dt, 712.0, 4.3 Hz), 2.50-2.57 (IH, m), 1.91-2.23 (2H, m), 1.60-1.66 (5H, m), i 1.42 (9H, s).

OPIS 119

( 3/ ?, 5/ ?, 66r)- 3-[ 5- ciiano- 2-(/ g/ c- butoksikarboninoksifenill- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ grc-

butoksikarboniDaza- spiro[ 4. 51dekan

Di(/e/-obutil)dikarbonat (698 mg, 3.2 mmol) je dodavan u rastvor( 3R, 5R,65)-3-(5-cijano-2-hidroksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekana (Primer 274, 533 mg, 1.6 mmol) i diizopropiletilamina (0.556 mL, 3.2 mmol) u dihlorometanu (50 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je isprana sa natrijum hidrogen karbonatovim rastvorom (zasićena, 50 mL), osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo (465 mg). !H NMR (250MHz, CDC13) d 7.72 (IH, d, 7 1.9 Hz), 7.54-7.60 (3H, m), 7.22-7.36 (4H, m), 5.33 (IH, m), 4.26 (IH, dd, 7.2, 8.7 Hz), 3.94-3.98 (IH, m), 3.81-3.88 (IH, m), 3.69-3.75 (IH, m), 2.77 (IH, dt, 73.5, 12.6 Hz), 2.64 (IH, dd, 78.3, 13.0 Hz), 2.25(IH, dt, 78.1,13.1 Hz),1.89 (IH, dd, 78.6,13.0 Hz), 1.71-1.77 (3H, m), 1.56 (9H, s), i 1.46 (9H, s).

OPIS120

( 3R . 5R . 6S )- 3 -\ 2 -( 1 - fenilthiocikloprop- 1 - inoksi- 5-( trinuorometinfenill- 6- fenil- 1 - oksa-7-( 7erc- butoksikarboni0aza- spiro|~ 4. 5] dekan

Spravljen od (3/?,5/?,65)-3-(2-hidroksi-5-(trifluorometil)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/e/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 216) prema metodu iz OPISa 111. 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 1.44 (9H, s), 1.40-1.72 (7H, m), 1.84 (IH, m), 2.16 (IH, m), 2.51 (IH, m), 2.80 (IH, m), 3.71 (2H, m), 3.97 (IH, m), 4.15 (IH, m), 5.29 (IH, s), i 7.22-7.59 (13H, m). m/z (ES<+>) 570 (M+l-C4Hg).

OPIS 121

6- fluoro- 2- metoksijodobenzol

n-Butillitijum (1.6M u heksanu, 26 mL, 42 mmol) je dodavan kapaljkom u smešu, ohlađeni (-78 °C) rastvor 3-fluoroanisola (5.0 g, 40 mmol) u THFu (150 mL) i smeša je mešana na -78 °C 2.5 h. Jod (11.1 g, 43 mmol) u THFu (50 mL) je dodan kapaljkom i smeša je zagrejana do sobne temperature. Voda (200 mL), zasićena vodenim natrijum tiosulfatom (100 mL) i etrom (300 mL) je dodana i slojevi odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom (200 mL), kombinovana organska frakcija je osušena (MgS04) i rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (99:1) da se dobije naslovno jedinjenje kao bledo žuto ulje (7.65 g, 77%).<]>H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.27 (IH, dt, Jd6.6 Hz, 7, 8.2 Hz), 6.71 (IH, t,78.2 Hz), 6.62(IH, d, 7 8.2 Hz),i 3.90 (3H, s).

PRIMER 1

( 57?. 65r)- 3-( 2- metoksi- 5- tiifluorometoksifenil')- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/ c-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en

(57?,65)-3-Trimetilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(/c?/-c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-en (OPIS 6; 3.07g, 6.43 mmol), litijum hlorid (0.163g), 2-bromo-4-trifluorometoksianisolu (OPIS 12; 2.07g, 7.7 mmol) u toluenu (25 ml) je odstranjen gas bez adicije trifenilfosfin paladijuma (0) (0.37g). Rastvoru je temeljito odstranjen gas zagrejavanjem do 110 C 14 h. Rastvor je podeljen između vode i etil acetata i osušena organska faza je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluiran sa heksanom koji sadrži rastuće razmere etil acetata između 0% do 4%) da se dobije naslovno jedinjenje. 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 7.45 (2H, d,7 7.2Hz), 7.30-7.2 (3H, m), 7.13-7.09 (IH, dd, 79.0 Hz), 6.89 (2H, s+d), 6.64 (IH, t, 7 2.04 Hz), 5.16 (IH, s), 4.96 i 4.56 (2H, ABdd, 7 12.1, 2 Hz), 4.11 (IH, m), 3.86 (3H, s), 3.08 (IH, m), 2.1 (IH, m), 1.87-1.1.77 (3H, m), i 1.37 (9H, s). m/z (ES+) 506 (M+l).

PRIMER 2

( 5^. 651- 3-( 2- metoksi- 54rif1uorometoksifenil)- 6- fenil- I- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 51dek- 3

en

(57?,65)-3-(2-metoksi-54rifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/erc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-en (Primer 1; 2.7g) je rastvoren u dihlorometanu (25 ml) i dodavanje anhidrovanoj trifluorosirćetnoj kiselini (25 ml) 10 min. Otparavan je do sušenja i čišćenje hromatografijom na koloni koja sadrži silika gel (eluiran sa dihlorometanom koji sadrži rastuće razmere metanola / vodenog amonijaka (25:1) između 0% do 5% da se dobije naslovno jedinjenje. 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 7.35 (2H, dd, 78.4, 1.58 Hz), 7.20-7.10 (3H, m), 7.00 (IH, dd, 78.89, 1.89 Hz), 6.77 (IH, d,78.97Hz), 6.64 (IH, d, 72.58 Hz), 6.12 (IH, t, 72.11 Hz), 4.85 i4.26 (2H, ABdd, 7 11.91, 2.0 Hz), 3.75 (4H, s), 3.26 (IH, bd), 2.83 (IH, td, 7 12.1, 2.75 Hz), i 2.06-1.63 (4H, m). m/z (ES+) 406 (M+l).

Uzorak ovog materijala je kristalizovan iz dietil etra kao hidrohloridna so t.t. 278-286

°C.

PRIMER 3

(" 35'. 5i?, 65r)- 3-( 2- metoksi- 5- trifluorometoksifenilV6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Smeša (5/^,65)-3-(2-metoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-ena (Primer 2; 1.4g) i 10% paladijum hidroksida/ugljenika (0.25g) u metanolu (90 ml) koji sadrži sirćetnu kiselinu (9 ml) je hidrogenisana na 50psi 16 h. Rastvor je filtrovan, otparen i ostatak je kristalizovan dvaput od heksana da se dobije naslovno jedinjenje. t.t. 91-104 °C. 'H NMR (250MHz, CDCb) 5 7.50-7.54 (2H, m), 7.33-7.36 (3H, m), ), 6.90 (IH, dd,7 8.9, 2.07 Hz), 6.68 (IH, d, 7 8.9 Hz), 6.17 (IH, d,72.7 Hz), 4.08 (IH, t, 77.8 Hz), 3.75 (IH, m), 3.69 (4H, s+d), 3.24 (IH, bd), 3.12 (IH, dd, 7 10.3, 8.03 Hz), 2.82 (IH, td, 7 12.4, 2.6 Hz), 2.16-1.80 (6H, m), i 1.55-1.64 (2H, m). m/z (ES<+>) 408 (M+l).

PRIMER 4

( ±V f 3 * S . 5R *. 6S* V 3 -( 2- metoksi- 5- trif1uorometoksifenil V6- fenil- 1 - oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 51dekan

Naslovno jedinjenje je spravljeno po metodu iz Primera 1, 2 i 3 koristeći racemični (5/?*,65',,<)-3-trimetilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(/g/'c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-en (3.07g, 0.419 mmol) kao početni materijal, koje jedinjenje je spravljeno po OPISu 2-6 koristeći (±)-l-/erc-butoksikarbonil-2-fenilpiperidin-3-on (OPIS 1) kao početni materijal. 'HNMR (250Mz) 8 1.55-1.64 (2H, m), 1.85 (2H, d,79.9Hz), 2.10-2.14 (2H, m), 2.80 (IH, m), 3.10-3.28 (2H, m), 3.69 (IH, s), 3.76-3.86 (2H, m), 4.11 (IH, m), 6.17 (IH, d, 72.7 Hz), 6.68 (IH, d, 7 8.9 Hz), 6.89-6.94 (IH, m), 7.33-7.36 (3H, m), i 7.50-7.54 (2H, m). m/z (ES<*>) 408 (M+l).

PRIMER5

( 35'. 57<', 66)- 3- f2- metoksi- 5- trifluorometoksifenin- 6- fenil- 7-( K2, 4- triazolil- 3- metilen')-1 - oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

U rastvoru (36',5/?,61S,)-3-(2-metoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-feni 1 -oksa-7-aza-spiro[4.5]dekana (Primer 3, 0.15g, 0.369 mmol) i K2C03 (0.254g, 1.84 mmol) u dimetilformamidu (2 ml) je dodan rastvor Zv-formil-2-hloro-amidrazona (0.055g, 0.405 mmol) u dimetilformamidu (0.5 ml). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. zatim je zagrejan u uljnoj kupki na 140 °C 2 h. Ohlađeni rastvor je sipan u smešu etil acetata i vode, i organska faza je isprana sa zasićenim slanim rastvorom i osušena (MgS04). Rastvarač je uklonjen///vacuoi ostatak prečišćen na kolumni silika gela (eluiran sa dihlorometanom koji sadrži 1-5% smešu of metanol:ammonijak (SG 0.88)

(96:4) da se dobije naslovno jedinjenje. 'H NMR (360MHz, CDC13) 8 7.91 (IH, s), 7.55 (2H, bs), 7.34-7.33 (3H, m), 6.92 ( IH, d,7 8.8 Hz), 6.69 (IH, d,7 8.9 Hz), 6.13 (IH, s), 4.09 (IH, t, 7.89 Hz), 3.84 (IH, s), 3.77 (IH, t, 79.15 Hz), 3.71 (3H, s), 3.48-3.39 (2H, m), 3.10-3.01 (2H, m), 2.36 (IH, t 7 12.0 Hz), 2.17-2.06 (3H, m), 1.86 (2H, m), i 1.62 (2H, m). m/z (ES<+>) 489 (M+l).

PRIMER6

( 57?, 65)- 3-( 2- izopropoksi- 54rilfuorometoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 51dek-3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 13 i (5/^,65)-3-trimetilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(/e/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1 i 2. 'H NMR (360MHz, CDC13) 61.25 (3H, d,J2.6Hz),1.27 (3H, d,J2.6Hz), 1.66 (IH, m), 1.78 (IH, dd,J13.5, 4.5 Hz), 1.96 (IH, m), 2.08 (lH.ni), 2.83 (lH,dt,J12.6,2.8 Hz), 3.30 (IH, d, J 10.4 Hz), 3.79 (lH,s), 4.33 (IH, dd, J 12, 2.1Hz), 4.45 (lH,m), 4.86 ( IH,dd, 7 12, 2 Hz), 6.10 (IH, t, 2.1 Hz), 6.69 (IH, d, J 2.5 Hz),6.73(IH, d, 79.1 Hz), 6.96 (IH, d, J 8.6 Hz),7.17 (3H,m), i 7.37 (2H, d, 6.4 Hz).

m/z(ES+) 434 (M+l).

PRIMER7

( 5/^ 61Sr)- 3-( 2- aliloksi- 5- trifluorometoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en

hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 14 i (5/?,65)-3-trimetilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(/e/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primeri 1 i 2. t.t. 234-245 °C, 'H NMR (360MHz, DMSO-d6) 5 1.73(IH, d, J 12.4 Hz),1.81 (IH, m), 1.92 (IH, dt, 7 13, 3.9 Hz), 2.03 (lH,m), 2.43(IH, dd, 7 16.3, 5.9 Hz), 2.60 (IH,dd,J16.6, 5.3 Hz), 3.02 (IH, m), 3.26 (IH, m), 3,89 (IH, d,J13.4 Hz), 4.34 (IH, d,7 12.4 Hz), 4.43(IH, m), 4.57 (IH, dd,./ 17,1.6 Hz), 4.80 (IH, d, J 10.1Hz), 5.34 ( IH, m), 5.42 (IH, s), 7.36 (5H, m), 8.99 (IH, bs), i 9.68 (IH, bs).

PRIMER 8

( 5/ ?, 6y)- 3-( 5- trifluorometoksi- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenje iz OPISa 17 i (5/?,65>3-trimetilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(/ćTc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1 i 2.

'H NMR (250MHz, CDCb) § 1.68 (IH, m),1.80 (IH, dd, J 13.3, 4.33 Hz),1.95 (IH, m), 2.11 (IH, m), 2.80 (lH,td,J 12.5, 2.7Hz), 3.17 (2H, t, J8.8 Hz), 3.28 (IH, m), 3.80 (IH, s), 4.32 (IH, dd, J2.2, 12 Hz), 4.63 (2H, t,./8.8 Hz), 4.80 (IH, dd,./

12,2.1 Hz), 6.23 (IH, t, 72.1Hz), 6.41 (IH, d, 71.61 Hz), 6.88 (IH, d,1.2 Hz), 7.17 (3H, m), i 7.37 (2H, m). m/z (ES<+>) 418 (M+l).

PRIMER 9

( 5^, 65)- 3-( 2- metoksi- 5-( 2, 2. 2- trifluoroetoksi') fenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5jdek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 21 i (5/?,65)-3-trimetilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(/e/c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1 i 2.

'H NMR (360MHz, DMSO-dć) 5 1.64 (IH, m), 1.79 (IH, dt,7 13.4, 4.2Hz), 2.00 (2H, m), 2.82 (IH, dt,712.4, 2.8 Hz), 3.26 (IH, m), 3.70 (3H, s), 3.75 (IH, s), 4.21 (2H, dq,78.3, 2.5 Hz), 4.3 (IH, dd,711.9, 2.2 Hz), 4.84 (IH, dd,711.9, 2.1 Hz), 6.12 (IH, t, J2.1 Hz), 6.41 (IH, t,71.7Hz), 6.72(2H, d,71.7Hz), 7.15 (3H, m), i 7.35 (2H, m). m/z (ES<+>) 420 (M+l).

PRIMER10

(" 5^. 651- 3-( 2. 5- bis( 2. 2. 2- trifluoroetoksi) fenilV6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dek- 3

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 22 i (5/?,65')-3-trimetilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(/e/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1 i 2.

'H NMR (250MHz, CDCb) 5 1.60(1H, m), 1.80(1H, dt, 7 13.5 i 4.3 Hz), 1.97(1H, m), 2.02 (IH, m), 2.83 (IH, dt,712.4 i 2.7 Hz), 3.28 (IH, m), 3.78 (IH, s), 4.08 (2H, m), 4.22 (2H, q,78 Hz), 4.36 (IH, dd,711.9 i 2.2 Hz), 4.84 (IH, dd,711.9 i 1.9 Hz), 6.16 (IH, t, 72.1 Hz), 6.45 (IH, t,1.7 Hz), 6.72 (2H, d, 7 1.7 Hz), 7.15(3H, m), i 7.36 (2H, m). m/z (ES<+>) 488 (M+l).

PRIMER 11

( 57?, 65r)- 3-( 2- difluorometoksi- 5- trifluorometoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5"| dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 23 i (5/?,65)-3-trimetilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(te/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1 i 2.

'H NMR (360MHz, DMSO-d6) 5 1.8-1.9 (IH, m), 1.9-2.1 (IH, m), 3.04-3.12 (IH, m), 3.26-3.36 (lh, m), 4.33 (IH, d,712 Hz), 4.60 (IH, s), 4.91 ( IH, d,712 Hz),

6.41 (IH, s),7.08 (IH, d, 73 Hz), 7.16 (IH, t, 7 7.3 Hz),7.25-7.4 (5H, m), i 7.45-7.47 (2H, m). m/z (ES<+>) 442 (M+l).

PRIMER 12

( 5/^. 6^- 3-( 2-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi)- 5- trifluorometoksifenin- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 51dek- 3- en hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 24 i (5/?,65)-3-trimetilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(/e/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1 i 2.

m/z(ES+)474 (M+l).

PRIMER 13

( 36'. 5/ ?. 65r)- 3-(' 2- izopropoksi- 5- trirluorometoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 6 prema metodu iz Primera 3. t.t. 85-88 °C.

'H NMR (360MHz, DMSO-d6) 5 1.23 (6H, t, 7 6.4 Hz),1.65(IH, t, 712.3 Hz), 1.80 (2H, d,711.7 Hz), 2.04 (3H, m), 3.06 (2H, q,79Hz), 3.30 (IH, m), 3.79 (lH,m), 4.15 (IH, t, 77.8 Hz), 4.49 (IH, s), 4.55 (IH, m), 6.12 (IH, s), 6.99 (IH, d, 9 Hz), 7.06 (IH, m), 7.46 (3H, m), 7.56 (2H, m), 9.0 (IH, bs), i 9.65 (IH, bs). m/z (ES<*>) 436 (M+l).

PRIMER 14

( 35'. 5/ ?, 65r)- 3-( 5- trifluorometoksi- 2. 3- dihidrobenzofuran- 7- in- 6- fenil- l - oksa- 7- aza-

spiro|" 4. 5~| dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 8 prema metodu iz Primera 3. t.t 303-305 °C. 'H NMR (360MHz, DMSO-d6) 5 1.81 (3H, m),2.0 (3H, m), 3.09 (3H, t, 7 8.9Hz), 3.22 (2H, m), 3.57 (IH, m), 4.06 (IH, t,77.9 Hz), 4.35 (2H, dt,78.9, 4 Hz), 4.46 (IH, s), 6.17 (IH, s), 7.03 (lH.s), 7.47 (3H, m), i 7.54 (2H, m). m/z (ES~) 420 (M+l).

PRIMER 15

f35. 5/ ?. 65^ 3-( 2- metoksi- 5-( 2. 2. 2- trifluoroetoksi) fenin- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 9 prema metodu iz Primera 3. t.t. 126-128 °C. 'H NMR (360MHz, DMSO-d6) 8 1.77 (3H, m),1.99 (3H, m), 3.17 (IH, t, .710.2Hz),3.59 (3H, s), 4.09 (IH, t, J 7.7 Hz), 4.47 (IH, q, J 8.9 Hz), 6.05 (IH,s), 6.82 (2H, s), 7.47 (3H,m), i 7.57 (2H, m). m/z (ES<+>) 422 (M+l).

PRIMER 16

C35'. 57?. 651- 3-(' 2. 5- bis( 2. 2, 2- trifluoroetoksijfenin- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 10 prema metodu iz Primera 3. t.t. 210-212 °C, 'H NMR (250MHz, DMSO-d6) 81.88 (IH, t, JI 1.7 Hz), 2.04 (2H,m), 2.27 (3H, m), 3.35 (2H, t, J9.9 Hz), 3.48 (IH, m), 3.96 (IH, m), 4.37 ( IH, t, J7.9 Hz),4.73 (3H,q, J2.9 Hz),7.09 (IH, dd, J9.0, 2.9 Hz), 7.23 (IH, d, 9.1 Hz), 7.67 (3H, m), i 7.77 (2H, m). m/z (ES<+>) 490 (M+l).

PRIMER 17

(" 36'. 57?. 61Sr)- 3-( 2- difluorometoksi- 5- trifluorometoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 11 prema metodu iz Primera 3. 'H NMR

(360MHz, DMSO-d6) 81.67 (IH, t, J 12 Hz),1.74-1.84 (2H, m), 2.00-2.18 (3H, m), 3.07 (IH,m), 3.14 (IH, t, J8 Hz), 3.3 (IH, m), 3.81 (IH, qn, J9 Hz), 4.15 (IH, t, .78 Hz), 4.51 (IH, s), 6.10 (IH, s), 7.16 (IH, t, J7.3 Hz), 7.23 (2H, s), 7.40-7.54 (3H, m), i 7.58-7.60 (2H, m). m/z (ES<+>) 444 (M+l).

PRIMER 18

( 36,. 57?, 6y)- 3-(' 2-( 2. 2. 2- trifluoroetoksi)- 5- trifluorometoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiror4. 5"| dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 12 prema metodu iz Primera 3. t.t. 209-211 °C. 'H NMR (360MHz, DMS0-d6) 8 1.63-1.69 (IH, m), 1.70-1.88 (2H, m), 2.0-2.14 (3H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 3.24-3.32 (IH, m), 3.77 (IH, m), 4.16 (IH, t, J8 Hz), 4.51 (IH, s), 4.74-4.78 (2H, m), 6.19 (IH, s), 7.11-7.20 (2H, m), 7.44-7.48 (3H, m), i 7.56-7.58 (2H, m). m/z (ES<+>) 476 (M+l).

PRIMER19

( 3S,. 5/ ?. 65)- 3- f2-( 2, 2. 2- trilfuoroetoksiVS- fluorofenin- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 25 prema metodu iz Primera 1,2 i 3. 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 1.69 (IH, m), 1.81(IH, dd, J 8.5, 8 Hz),1.92-2.07 (2H, m), 2.74 (IH, dt,J12, 2.7 Hz), 3.11 (IH, t), 3.15 (IH, m), 3.58 (IH, s), 3.73 (IH, qn,J8 Hz),4.02 (IH, t, J8Hz), 4.16 (2H, q, J8 Hz), 5.95 (IH, dd, J9.6, 3 Hz), 6.56-6.69 (2H, m), 7.18-7.27 (3H,m), i 7.39-7.41 (2H, m). m/z (ES+) 410 (M+l).

PRIMER20

( 5/ ?, 65)- 3-( 5- metansulfonil- 2- metoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-('/ ć;/' c-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4:5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 28 i (5/?,65)-3-trimetilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(ten>butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. 'H NMR (250Mz, CDCb) 5 7.86-7.83 (IH, dd,J8.8, 2.4 Hz), 7.59-7.58 (IH, d,J2.4Hz), 7.49-7.43 (2H, m), 7.31-7.20 (3H, m), 7.05-7.02 (IH, d, 8.8 Hz), 6.69-6.68 (IH, m), 5.17 (IH, s), 5.00-4.94(IH, dd, J12.1, 2.06 Hz), 4.68-4.62 (IH, dd,J12.1, 2.06 Hz), 4.15-4.11 (IH, m), 3.95 (3H, s), 3.18-3.01 (IH, m), 3.03 (3H,s), 2.13-2.06 (IH, m), 1.92-1.79 (3H, m), i 1.37 (9H, s). m/z (ES<+>) 500 (M+l).

PRIMER 21

( 5/^ 6, 5,)- 3-( 5- metansulfonil- 2- metoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro|" 4. 5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz Primera 20 prema metodu iz Primera 2. 'H NMR (250MHz, CDCb) 5 10.33 (IH, br s), 7.78-7.73 (IH, dd,./8.7, 2.4 Hz), 7.55-7.45 (2H, m), 7.32-7.31 (IH, d, J 2.4 Hz), 7.28-7.21 (3H, m), 6.92-6.89 (IH, d, J8.7Hz), 6.05-6.03 (IH, m), 5.34 (IH, s), 4.91-4.86 (IH, m), 4.46-4.41 (IH, m), 4.16-4.12 (IH, m), 3.82 (3H, s), 3.53-3.49 (IH, m), 2.97 (3H, s), 2.56-2.50 (IH, m), i 2.1-1.95 (3H, m). m/z (ES<+>) 400 (M+l).

PRIMER 22

nS. 5/^. 65>3-( 5- metansulfonil- 2- metok

Spravljen od jedinjenja iz Primera 21 prema metodu iz Primera 3. 'H NMR

(250MHz, CDC13) 5 7.72-7.67 (IH, dd,J8.7, 2.3 Hz), 7.54-7.50 (2H, m), 7.39-7.29 (3H, m), 7.06-7.05 (IH, d, J2.3 Hz), 6.85-6.82 (IH, d, J8.7 Hz), 4.13-4.07 (IH, m), 3.86-3.74 (IH, m), 3.74 (3H, s), 3.70 (IH, s), 3.27-3.22 (IH, m), 3.19-3.11 (IH, m), 2.87 (3H, m), 2.88-2.78 (IH, m), i 2.14-1.56 (6H, m). m/z (ES<+>) 402 (M+l).

PRIMER 23

( 5R , 6S )- 3 -[ 2-( trif1uorometoksi) fenil1- 6- fenil- l- oksa- 7- f fe/ r- butoksikarboniDaza-

spiro[ 4. 5"] dek- 3- en

Spravljen od 2-(trifluorometoksi)jodobenzola i (5/?,6S)-3-trimetilstanil-6-fenill-oksa-7-(/tj/c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1.

'H NMR (250MHz, CDCb) 5 7.56-7.43 (3H, m), 7.34-7.17 (6H,m), 6.51-6.49 (IH, m), 5.14 (IH,s), 4.95-4.89 (IH, dd, J 12.2, 2.0 Hz), 4.61-4.55 (IH, dd, J 12.2, 2.0Hz), 4.18-4.11 (IH, m), 3.20-3.15 (IH, m), 2.12-2.08 (IH, m), 1.90-1.78 (3H, m), i 1.35 (9H). m/z(ES<+>) 420 (M+1-C4H8).

PRIMER 24

( 57?. 65r)- 3-[ 2-( trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 51dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz Primera 23 prema metodu iz Primera 2. 'H NMR (250MHz, CDCb) 8 7.39-7.35 (2H, m), 7.25-7.06 (6H, m), 6.90-6.87 (IH, m), 6.04-6.03 (IH, m), 4.87-4.82 (IH, dd,J12.0, 2.0 Hz), 4.38-4.33 (IH, dd,J12.0, 2.0 Hz), 3.79 (IH, s), 3.31-3.25 (IH, m), 3.05-2.95 (IH, br s), 2.85-2.75 (IH, m), 2.14-1.94 (2H, m), i 1.85-1.64 (2H, m). m/z (ES+) 376 (M+l).

PRIMER 25

( 35'. 5^. 65f)- 3-[ 2-( trifluorometoksi) fenil1- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 24 prema metodu iz Primera 3. 'H NMR (360MHz, DMSO-d6) 5 9.76 (IH, br s), 9.04 (IH, br s), 7.62-7.51 (5H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 7.12-7.07 (IH, m), 6.23-6.21 (IH, d, .77.5 Hz), 4.52 (IH, s), 4.15-4.11

(IH, m), 3.80-3.74 (IH, m), 3.39-3.26 (IH, m), 3.22-3.17 (IH, m), 3.10-3.04 (IH, m), 2.14-2.08 (3H, m), i 1.83-1.67 (3H, m). m/z (ES+) 378 (M+l).

PRIMER26

( 5i?. 61Sf)- 3-[ 2- ciklobutoksi- 5-( trifluorometok:si) fenill- 6- fenil- l- oksa- 7-(^/ r-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 51dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 29 i (5/?,65)-3-trimetilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(te/c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.47-7.45 (2H, m), 7.28-7.20 (3H, m), 7.06-7.02 (IH, m), 6.96-6.94 (IH, m), 6.70-6.67 (IH, d,J 8.9Hz), 6.64-6.63 (IH, m), 5.15 (IH, s), 5.00-4.94 (IH, m), 4.66-4.59 (2H, m), 4.15-4.11 (2H, m), 3.10-3.08 (IH, m), 2.48-2.44 (2H, m), 2.20-2.10 (3H, m), 1.88-1.67 (4H, m), i 1.36 (9H, s).

PRIMER27

( 5/ ?. 6tSr)- 3-[ 2- ciklobutoksi- 5-( trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz Primera 26 prema metodu iz Primera 2. 'H NMR (250MHz, CDCb) 5 7.38-7.34 (2H, m), 7.23-7.10 (3H, m), 6.97-6.92 (IH, m), 6.68-6.67 (IH, d,J2.3 Hz), 6.60-6.56 (IH, d, J9.0 Hz), 6.16-6.14 (IH, m), 4.90-4.85 (IH,dd, J 12.0,2.1 Hz), 4.60-4.49 (IH, m), 4.33-4.27 (IH, dd,J 12.0,2.1 Hz), 3.76 (IH, s), 3.31-3.24 (IH, m), 2.87-2.76 (IH, m), 2.48-2.36 (2H, m), i 2.19-1.62 (8H, m). m/z(ES+) 446 (M+l).

PRIMER 28

( 35'. 5^. 66)- 3-[ 2- ciklobutoksi- 5-( trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 27 prema metodu iz Primera 3. 'H NMR (360MHz, DMSO-d6) 6 9.69 (IH, br s), 9.00 (IH, br s)7.58-7.57 (2H, m), 7.48-7.43 (3H, m), 7.07-7.05 (IH, m), 6.81-6.79 (IH,d,J9.0Hz),6.13 (IH, s), 4.67-4.63 (IH, m), 4.51-4.48 (IH, m), 4.19-4.15 (IH, m), 3.82-3.78 (IH, m), 3.41-3.36 (IH, m), 3.09-3.04 (2H, m), 2.40-2.36 (2H, m), 2.12-1.96 (5H, m), i 1.80-1.60 (5H, m). m/z (ES+) 448 (M+l).

PRIMER29

( 5& 66>3-( 2-( 2- fluoroetoksi)- 5-( trifluo^

butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 31 i (5i?,65)-3-trimetilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(te/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1.<l>HNMR

(360MHz, CDC13) 5 1.36 (9H, s), 1.84 (3H, m), 2.09 (IH, m), 3.12 (IH, dt, 7 12 Hz, 7 5.1 Hz), 4.11 (IH, m), 4.18 (IH, q, 74.6 Hz), 4.27 (IH, q, 74.7 Hz), 4.60 (IH, dd, 7 12.2 Hz,.72.1Hz), 4.69 (IH, m), 4.82 (IH, m), 4.95 (IH, dd, 7 12.3Hz, 72.1Hz), 5.14 (IH, s), 6.65 (IH, t, 72.1 Hz), 6.85 (IH, d, 79 Hz), 6.95 (IH, d, 72.4 Hz), 7.09 (IH, d, 7 8.1 Hz), 7.24 (3H, m), i 7.45 (2H, d, 7 7.5 Hz).

PRIMER30

( 5/ ?. 65r)- 3-( 2-( 2- fluoroetoksi)- 5-( trifluorometoksi') fenin- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro|" 4. 5] dek- 3- en hidrohlorid

Jedinjenje iz Primera 29 je mešano u IN metanolnoj HC1 na sobnoj temperaturi 15 h. Rastvor je isparenin vacuoi ostatak podeljen između zasićenog vodenog kalijum karbonata (50 ml) i etil acetata (3x50 m). Kombinovane organske frakcije su isprane sa otopinom soli (50 ml), osušene (MgSOa) i isparenein vacuo.Prečišćene su na silika gelu, a eluiranje sa 10% metanolom u dihlorometanu dalo je naslovno jedinjenje kao belu čvrstu materiju (180mg, 68%). 'H NMR (360MHz, CDCI3) 5 1.86 (2H, m), 2.02 (2H, m), 3.14 (IH, m), 3.40 (IH, m), 4.21 (IH, m), 4.28 (IH, m), 4.33 (IH, d, 7 12 5 Hz), 4.58 (IH, d, 7 11.7 Hz), 4.71 (IH, m), 4.84 (IH, m), 4.94 (IH, d, 7 12.4 Hz), 6.44 (IH, s), 6.94 (IH, d, 72.5 Hz), 7.08 (IH, d, 79.1 Hz), 7.30 (3H, m), 7.45 (2H, d, 76.6 Hz), 9.07 (IH, širina s), i 9.70 (IH, širina s).

m/z (ES+) 438 (M+l).

PRIMER 31

( 3>S'. 5^. 61S,)- 3-(' 2-( 2- fluoroetoksi')- 5-( trif1uorometoksi)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiror4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 30 prema metodu iz Primera 3. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6300K) 5 1.70 (IH, m), 1.80 (2H, m), 1.95 (IH, m), 2.09 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.73 (IH, d,712.8 Hz), 3.82 (IH, m), 4.17 (IH, m), 4.22 (IH, m), 4.33 (IH, d, 711.3 Hz), 4.51(IH, d, 7 11.6 Hz), 4.65 (IH, m), 4.75 (IH,m), 7.01(IH, d,79 Hz), 7.12 (IH, d, 7 10.8 Hz), 7.18 (2H, m), 7.39 (IH,m), 7.46 (2H, m), 7.55 (IH, d, 7 7.4 Hz), 8.93 (IH, m), i 9.53 (IH, m). m/z (ES+) 440 (M+l).

PRIMER 32

( 5/ ?. 6^- 3-( 2-( reten- l- in- 5-( trifluorometoksi) fenin- 6- fenil- l- oksa- 7-( fe/- c-butoksikarboninaza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 33 i (5/?,65)-3-trimetilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(te/'C-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 1.36 (9H, s), 1.86 (2H, m), 2.12 (IH, m), 3.22 (IH, m), 4.12 (IH, q, 77.1Hz), 4.18 (IH, m), 4.37 (IH, dd, 7 12.6 Hz, 72.2 Hz), 4.7 (IH, dd, 712.6 Hz, 72.0 Hz), 5.1 (IH,s), 5.28 (IH, d, 7 11.1Hz), 5.61(IH, d, 717.4Hz), 6.03 (IH, t,72.1 Hz), 6.66 (IH, m), 6.85 (IH, m), 7.11 (IH, m), 7.28 (3H, m), 7.46 (2H, m), i 7.50 (IH, d, 7 8.6 Hz).

PRIMER 33

(, 5/ ?. 65)- 3-( 2-( eten- l- il)- 5-(' trifluorometoksi) fenin- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[" 4. 51dek-3- en

Spravljen od jedinjenja iz Primera 32 prema metodu iz Primera 30.<*>H NMR (360MHz, CDCb) 5 1.67 (IH, m), 1.81 (2H, m), 2.83 (IH, dt,73 Hz, 7 12.3 Hz), 3.26 (IH, m), 3.74 (IH, s), 4.28 (IH, dd,72.4 Hz,712.6 Hz), 4.68 (IH, dd, 72.2 Hz,712.4 Hz), 5.06 (IH, dd,71.2 Hz,711 Hz), 5.47 (IH, dd,71.1 Hz,717.3 Hz), 5.57 (IH, t,72.2Hz), 5.92 (IH, m), 6.60 (IH, s), 7.01 (IH, d, 78.6 Hz), 7.28 (4H, m), i 7.40 (2H, m).

PRIMER 34

( 35'. 5/^. 65T)- 3-( 2- etil- 5-(' trilfuorometoksi) fenin- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 33 prema metodu iz Primera 3. 'H NMR (250MHz, CDCb) 5 1.12 (3H, t, 7 7 5 Hz), 161 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.12 (2H, m),2.58 (2H, q, 7 7.6 Hz), 2.77 (IH, dt,72.5Hz, 7 12.2 Hz), 3.16 (IH, m), 3.27 (IH, m), 3.61 (IH, m), 3.73(IH, s), 4.05 (IH, t,7 8.1Hz), 4.56 (IH, širina s), 5.88

(IH, đ,71.63 Hz), 6.85 (IH, dd, 7 1.2Hz, 78.3 Hz), 7.03 (IH,d, 78.4 Hz), 7.36 (3H, m), i 7.54 (2H, m). m/z (ES<+>) 406 (M+l).

PRIMER35

( 57^, 6^)- 3-( 2- benziloksi- 5-( trifluorometoksnfenin- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/ c-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 51dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 34 i (5/?,6iS)-3-trimetilstannil-6-fenil-l-oksa-7-(/e/"c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. 'H NMR (360MHz, CDCh) 5 1.33 (9H, s), 1.65 (IH, m), 1.76 (2H, m), 2.08 (IH, m), 3.11(IH, m), 4.08 (IH, m), 4.60 (IH, dd, 7 12.2 Hz, 7 2 Hz), 4.92 (IH, dd, 7 12.1 Hz, 7 1.8Hz), 5.08 (IH, s), 5.1 (2H,q, 711.5 Hz), 6.65 (IH, s), 6.94 (2H, d,7 8.9 Hz), 7.08 (IH, d, 7 9 Hz), 7.18 (2H, t, J 8.1 Hz), 7.25 (3H, m), 7.38 (5H, m).

PRIMER36

( 5/ ?, 65r)- 3-( 2- benziloksi- 5-( trif1uorometoksi) fenil')- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dek-3- en

Spravljen od jedinjenja iz Primera 35 prema metodu iz Primera 30. 'H NMR (250MHz, CDCb) 5 1.70 (2H, m), 1.94 (IH, m), 2.05 (IH,m), 2.77 (IH, td, 7 12.5Hz, 72 8 Hz), 2.93 (IH, širina s), 3.25 (IH, m), 3.70 (IH, s), 4.34 (IH, dd,714.5 Hz,7 2Hz), 4.99 (IH, s), 6.14 (IH, t,7 2Hz), 6.67 (IH, d,72.7 Hz), 6.80 (IH, d,7 9 Hz), 6.98 (IH, dd, 79 Hz, 7 2 Hz),7.17 (3H, m), i 1. 26- 1 Al (7H, m). m/z (ES+) 482 (M+l)

PRIMER 37

( 35', 5/^. 6y)- 3-( 2- hidroksi- 5-( trifluorometoksi) fenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 36 prema metodu iz Primera 3.<*>H NMR

(360MHz, DMSO-d6)5 1.67 (IH, t, 712.1 Hz), 1.80 (2H, d, 7 11.5 Hz), 2.05 (3H,

m), 3.06 (2H, t, 7 8.1 Hz), 3.30 (IH, m), 3.77 (IH, m), 4.13 (IH, t, 7 7.8 Hz), 4.48 (IH, m), 6.03(IH, d), 6.80 (IH, d, 7 8.8 Hz), 6.92 (IH, dd, 78.9 Hz), 7.45(3H, m),

i 7.56 (2H, m). m/z (ES<+>) 394 (M+l).

PRIMER 38

( 3£5fl. 65V3-( 2- hidroksi- 5-( trifl^

butoksikarboninaza- spiro[ 4. 5] dekan

U rastvor (35,,5/?,65')-3-(2-hidroksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan hidrohlorida (Primer 37, 290mg, 0.7 mmol) u vodi (3 ml) dodan je natrijum karbonat u čvrstom stanju do pH 10. U to je dodan dihlormetan (2 ml) i di-terc-butil dikarbonat (170mg, 0.8 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je razređena vodom (40 ml) i i organski slojevi su odvojeni.

Organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 ml), osušeni (MgSO<i), i ispareni///vacuo,da se dobije naslovno jedinjenje kao bela čvrsta materija, (320mg, 96%).<*>H NMR (360MHz, CDC13) 8 1.38 (9H, s), 1.73 (2H, m), 1.81 (IH, m), 2.18 (2H, m), 2.50 (IH, m), 2.81(IH, m), 3.62 (IH, t, J 7.2 Hz), 3.92 (IH, m), 3.98 (IH, d, J 13.2Hz), 4.23 (IH, m), 5.33 (IH, s), 6.75 (IH, d,7 8.5 Hz), 6.94 (2H, m), 7.25 (IH, m), 7.31 (2H, m), i 7.55 (2H, d, J7.8 Hz).

PRIMER 39

( 35'. 5^. 66)- 3-( 2-(' eten- l- il)- 5-( trifluorometoksi) fenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-( fe/ r-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 144 i vinil tributil kalaj a prema metodu iz OPISa 33. 'H NMR (250MHz, CDCI3) 5 1.76 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.43 (IH, m),2.90 (IH, m), 3.69 (2H, m), 4.0 (IH, d, J 13.5 Hz), 4.12 (IH, d, J 7 1Hz), 4.22 (IH, m), 5.18 (IH, s),5.38 (IH, dd, J 10.9 Hz, J 1.2 Hz), 5.59 (IH,dd,J17.2 Hz, J1.2 Hz), 6.96 (IH, m), 7.04 (IH, m), 7.15 (IH, ni), 7.32 (3H, m), 7.45 (IH, d,./8.2 Hz), i 7.56 (2H, m).

PRIMER 40

( 35'. 5/ ?. 61Sr)- 3-(" 2-( eten- l- il)- 5-( trilfuorometoksi) fenin- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro|" 4, 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 39 prema metodu iz Primera 2. "H NMR (250MHz, CDCb) 5 1.62 (2H, d,./ 11.1 Hz),1.88 (2H, d, J 9.5Hz), 2.10 (2H, m), 2.78 (IH, dt,./ 12.2Hz,/2.5Hz), 3.17 (IH, m), 3.25 (IH,dt, J 9.9 Hz, J 2.1Hz),3.66 (IH, m), 3.72 (IH, s), 4.06 (IH, d, J 8 Hz), 5.29 (IH, dd, J 10.9 Hz, J 1.3 Hz),

5.49 (IH, dd, J 17.2 Hz, J 1.3 Hz), 6.04(IH, d, J1.5 Hz), 6.83 (IH, m), 6.92 (IH, d,J 7.6Hz), 7.36 (4H, m), i 7.50 (2H, m). m/z (ES<+>) 404 (M+l).

PRIMER 41

( 5/ ?, 66r)- 3-( 2- metoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-('/ g/- c- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dek-

3- en

Spravljen od 2-metoksihlorobenzola i (5/?,66')-3-trimetilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(/e/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1.<*>H NMR (360MHz, CDC13)5 1.27 (9H, s), 1.75-1.90 (3H, m), 2.09-2.12 (IH, m), 3.07-3.14

(IH, m), 3.86 (3H, s), 4.11-4.15 (IH, m), 4.61 (IH, dd,J 12.0i 2.1 Hz), 4.97 (IH,

dd, J12.0 i 2.1 Hz), 5.16 (IH, s), 6.19 (IH, s), 6.88-6.92 (2H, m), 7 04 (IH,d, J 8.1

Hz), 7.16-7.27 (4H, m), i 7.46 (2H, d,J7.4 Hz).

PRIMER 42

( 57?, 65V3-( 2- metoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en.

Spravljen od jedinjenja iz Primera 41 prema metodu iz Primera 2. 'H NMR (360MHz, CDC13) 8 2.02-2.23 (4H, m), 3.27 (IH, t,J12.7 Hz), 3.57-3.60 (IH, m), 3.77 (3H, s), 4.49 (IH, s), 4.51(IH, d, J 12.3 Hz), 4.93 (IH, d, J 12.3 Hz), 6.31(IH,

s), 6.89 (2H, d,J4.4 Hz), 6.99 (IH, d,J8.3 Hz), 7.26-7.38 (4H, m), i 7.46 (2H, d,

7.4 Hz).

PRIMER 43

( 35,. 5/ ?. 65f)- 3-( 2- metoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 51dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 42 prema metodu iz Primera 3.<*>H NMR (360MHz, D20) 5 1.87-1.95 (3H, m), 2.07-2.20 (3H, m), 3.23(IH, t, J 12.6 Hz),3.33-3.38 (IH, m), 3.49-3.53 (IH. m), 3.67 (3H, s), 4.14 (IH, t, J7.8 Hz), 4.42 (IH,

s), 6.49 (1H,d, J 7.7Hz), 6.79 (1H,t, J 7.4Hz), 6.95 (IH, d, J 7.4 Hz), 7.19 (1H, t,J 8.7Hz), i 7.48-7.54 (5H, m).

PRIMER 44

( 35. 5/^. 65)- 3-( 2- hidroksi- 5-( trifluorometoksi) fenil')- 6- fenil- l- olcsa- 7-(/ grc-

butoksikarboni0aza- spiro[ 4. 5] dekan

(57?,66)-3-(2-benziloksi-5-(trifluorornetoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/grc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-en (Primer 35) (3.88g) rastvoren je u etil acetatu (15 ml) i metanolu (15 ml). Zatim je dodan paladijum hidroksid na ugljeniku (l.OOg)

i suspenzija je mešana pod atmosferom vodonika (50 psi) 72 h. Smeša je filtrovana rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom srednjeg pritiska na silika gelu, eluiran sa heksan/etil acetatom (75:25) da se dobije

( 3R, 5R, 6S)- 3-( 2- hidroksi- 5-( trifluorometoksi) fenil)- 6- fenil- J- oksa- 7-( terc-

butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan(191 mg), 'H NMR (250MHz, CDCI3) 5 7.70 (2H, d, 7 7.3 Hz), 7.33 (2H, t, 7 7.3 Hz), 7.26 (IH, d, 7 7 .3 Hz), 7.05 (IH, br s), 6.96 (2H, m), 6.82 (IH, d, 79.4 Hz), 5.43 (IH, s), 4.27 (IH, m), 4.01 (IH, m), 3.95 (IH, m), 3.73 (IH, m), 2.73 (2H, m), 2.33 (IH, m), 1.87-1.58 (4H, m); i 1.50 (9H, s).i

( 3S, 5R, 6S)- 3-( 2- hidroksi- 5-( lrifluowme1oksi) fenil)- 6- feiiil- l- oksa- 7-( terc-

butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan(2.3 g), 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 1.38 (9H, s), 1.73 (2H, m), 1.81 (IH, m), 2.18 (2H, m), 2.50 (IH, m), 2.81 (IH, m), 3.62 (IH, t,7 7.2Hz), 3.92 (IH, m), 3.98 (IH, d,J13.2 Hz), 4.23 (IH, m), 5.33 (IH, s), 6.75 (IH, d, 7 8.5 Hz), 6.94 (2H, m), 7.25 (IH, m), 7.31 (2H, m), i 7.55 (2H, d,7 7.8 Hz).

PRIMER45

( 57?, 66r)- 3-( 2- benziloksi- 5-( trifluorometil) fenin- 7-(/ erc- butoksikarb onil)- 6- fenil- l-oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 36 i (5/?,6iS)-3-tributilstannil-6-fenil-l-oksa-7-(/g/jc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 1.33 (9H, s), 1.72-1.83 (3H, m), 2.03-2.11 (IH, m), 3.06-3.15 (IH, m), 4.07-4.11 (IH, m), 4.64 (IH, dd,711.5, 15.5 Hz), 4.96 (IH, dd, 72, 12 Hz), 5.09 (IH, s), 5.16 (2H, dd, 7 11.5,15.5 Hz), 6.66 (IH, t, 72 Hz),7.02 (IH, d, 8.5 Hz), 7.16-7.27 (3H, m), 7.32 (IH, d, 72 Hz), i 7.34-7.49 (8H, m). m/z (ES+) 566 (M+l).

PRIMER 46

f3. y. 5/ e. 6^- 3-( 2- hidroksi- 5- ftrifluorometinfenin- 6- fenil- l- oksa- 7-( terc-

butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 45 prema metodu iz Primera 44.

( 3R, 5R, 6S)- 3-( 2- hidroksj- 5-( trijluoromeld) fend)- 6- fenii- J- oksa- 7-( terc-

butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan,'HNMR (250MHz, CDC13) 5 1.51 (9H, s),

1.58-1.75 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.33 (IH, dt, 74, 13 Hz), 2.70 (IH, dd,78.6, 13 Hz), 2.79 (IH, dt, 73, 13 Hz), 3.84 (IH, qn), 3.93-3.97 (2H, m), 4.31 (IH, t, 79 Hz), 5.44 (IH, s,), 6.89 (IH, d, 79 Hz), 7.23-7.35 (5H, m), i 7.58-7.60 (2H, m). m/z (ES<+>) 478 (M+l).( 3SJR, 6S)- 3-( 2- hidroksi- 5-( trifluoronie( il) fenil)- 6- fenil-^

( terc- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan,'H NMR (360MHz, CDC13) 5 1.34 (9H, s), 1.72-1.82 (3H, m), 2.10-2.21 (2H, m), 2.53 (IH, dd, 79, 13 Hz), 2.79-2.88 (IH, m), 3.65 (IH, qn,78.6 Hz), 3.94-3.98 (2H, m), 4.24 (IH, dd,77, 9 Hz), 5.33 (IH, s,), 6.83 (IH, d, 79 Hz), 7.01 (IH, s), 7.23-7.34 (5H, m), i 7.55 (2H, d, 7 7.5 Hz), m/z (ES+) 478 (M+l).

PRIMER47

( 5^, 6. y)- 3-( 2- metoksi- 5- trifluorometoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro|" 4. 51dek- 3- en

Trifluorosirćetna kiselina (1 ml) dodana je u ohlađeni (0 °C) rastvor (35,,5i?,61S')-3-(2-metoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-(to-c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekan-3-ola (opis 37, 240mg, 0.46 mmol) u dihlorometanu (10 ml). Rastvor je mešan na 0°C 10 min. i na sobnoj temperaturi 1 h. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i dodan je zasićeni vodeni kalijum karbonat. Smeša je ekstrahovana s etil acetatom (2x40 ml) i kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom (20 ml), osušene (MgS04) rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela, eluiran sa dihlormetan/metanol/amonijum (160.8:1) da se dobije( 5R, 6S)- 3-( 2-metoksi- 5- irifliwromeloksifetiil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4, 5] dek- 2- e) i(29mg, 16%), 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 1.56-1.65 (2H, m), 2.05-2.12 (IH, m), 2.22-2.26 (IH, m), 2.41 (IH, dd, 7 14.0, 1 6 Hz), 2.76 (IH, dd, 7 14.0, 1.9 Hz), 2.87 (IH, dt,7 12.2, 2.7 Hz), 3.23-3.28 (IH, m), 3.59 (IH, s), 3.79 (3H, s), 6.58 (IH, d,72.7Hz), 6.98 (IH, d, J8.9 Hz), 6.83-6.85 (IH, m), 7.13 (IH, s), 7.15-7.26 (3H, m), i 7.43-7.45 (2H, m), m/z (ES<+>) 506 (M+l) i( 5R, 6S)- 3-( 2- metoksi- 5-1rifluorome1oksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en(69mg, 37%), *H NMR (250MHz, CDC13) § 7.45 (2H, d,J 7.2Hz), 7.30-7.2 (3H, m), 7.13-7.09 (IH, dd, J9.0 Hz), 6.89 (2H, s+d), 6.64 (IH, t, J2.04 Hz), 5.16 (IH, s), 4.96 i 4.56 (2H, ABdd, y 12.1 i 2 Hz), 4.11 (IH, m), 3.86 (3H, s), 3.08 (IH, m), 2.1 (IH, m), 1.87-1.77 (3H, m), i 1.37 (9H, s), m/z (ES<+>) 506 (M+l).

PRIMER 48

(' 5/ ?, 65T)- 3-( 2- metoksi- 5- trifluorometoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dek- 3-

ene i ( 3£. 5/ ?. 6SV3-( 2- metoksi- 5- trifluorometoksifeni0- 6- fenil- 1 - oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Trietilsilan (100 ml, 0.6 mmol) dodan je u rastvor (57?,65)-3-(2-metoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-2-ena(Primer 47, 14mg, 0.03 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (1 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Dodatni trietilsilan (100 (1, 0.6 mmol) je dodavan i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 h. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je azeotropisan sa toluenom (2x10 ml). Zatim je dodan zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata i smeša je ekstrahovana sa dihlormetanom (3x10 ml). Kombinovane organske frakcije su isprane sa slanim rastvorom (20 ml), osušene (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na silika gelu, eluiran sa dihlormetan/metanol/amonijum (120:8:1) i dobije se smola (6mg). HPLC analiza smole [HIPRB kolona (250 x 4.6mm); 40% MeCN u 25mM KH2PO4,0.2% trietilaminu. pH 3.1, 210 nm] pokazuje da se sastoji od smeše( 5Rt6S)- 3-( 2- metoksi- 5- trifluorometoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spirof4. 5Jdek- 3- ena, ( 3S, 5R, 6S)- 3-( 2- meloksi- 5- tnfluorometoksifenil)- 6- fenil- l-oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekanai( 3R, 5R, 6S)- 3-( 2- meloksi- 5- trifluorometoksifenil)- 6-

feni/- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekana(odnos; 1.5:2.5:1).

PRIMER 49

( SS'. S^. ć^- S- fl- metoksi- S^ rifluorometoksifenilVe- fenil- l- oksa- T- aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Trietilsilan (252 (1, 1.6 mmol) dodan je u rastvor (5/?,65j-3-(2-metoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-ena (Primer 47, 32mg, 0.08 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (2 ml) i rastvor je mešan na 50°C 16 h. Rastvor je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je azeotropisan sa toluenom (2x10 ml). Dodan je zasićeni vodeni natrijum karbonat i smeša je ekstrahovana sa dihlormetanom (4x20 ml). Kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom (20 ml), osušene (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom.Ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silika gela, eluiran sa dihlormetan/metanol/amonijum (120:8.1) da se dobije smola (6mg). HPLC analiza smole [HIPRB kolona (250x 4.6mm); 40% MeCN u 25mM KH2PO4,0.2% trietilamin. pH 3.1, 210 nm] pokazuje da se sastoji od smeše

( 3S, 5R, 6S)- 3-( 2- we1oksi- 5- thfluorome1oksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekanai( 3R, 5R, 6S)- 3-( 2- meIoksi- 5- trifluorometoksifenil)- 6- fenil- l- oksa-7- aza- spiro[ 4. 5] dekcma(odnos, 2:1).

PRIMER50

( 3. S', 5/ ?, 65)- 3-( 2- metoksifenin- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/ c- butoksikarbonil') aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Metansulfonil hlorid (10 ml, 0.14 mmol) dodan je u mešani rastvor trietilamina (42 ml, 0.3 mmol) i produkt iz OPISa 39 (19mg, 0.043 mmol) u dihlormetanu (2 ml) na 0 °C. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu, mešana 18 h., razređena dihlormetanom (20 ml), isprana sa hlorovodoničnom kiselinom (2M, 10 ml) i zasićenim vodenim natrijum karbonatom (10 ml), osušena (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (3 ml) i zagrejan sa natrijum hidridom (60% disperzija u ulju, lOOmg) u refluksu 18 h, ohlađen, izliven u rastvor hlorovodonične kiseline (2M, 20 ml) i ekstrahovan sa etil acetatom (2x20 ml). Kombinovane organske frakcije su isprane zasićenim vodenim natrijum hloridom (10 ml), osušene (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografisan na silika gelu, eluiran sa heksanom/etil acetatom(80:20) da se dobije naslovno jedinjenje kao 1:3 smeša 37? i3Sepimera

(8mg, 44%). 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.61 (2H, d,J7.6 Hz, 3R izomer), 7.57 (2H, d, J7.5 Hz, 3S izomer), 7.05-7.34 (5H, m, 3R i 3S izomeri), 6.80-6.98 (2H, m, 3R i 3S izomeri), 5.37 (IH, s, 3R izomer), 5.25 (IH, s, 3S izomer), 4.31 (IH,t, J 7.4Hz, 3R izomer), 4.21(IH, t, J 7.2 Hz, 3S izomer),3.95-4.04 (IH, m, 3R i 3S izomeri), 3.82 (3H, s, 3R izomer), 3.81 (3H, s, 3S izomer), 3.64-3.81 (2H, m, 3R i 3S izomeri), 2.85(IH, dt,75.9 i12.1Hz, 3S izomer), 2.67 (IH, dt,J4.9,12.7 Hz, 3R izomer), 2.59 (IH, dd, J7.3 i 12.7 Hz, 3R izomer),2.37 (IH, dd,7 8.0 i12.6 Hz, 3S izomer), 2.21 (IH, dd, J9.1, 12.6 Hz, 3S izomer), 2.08-2.23 (IH, m, 3Ri 3S izomeri), 1.93 (IH, dd,J10.4, 12.4 Hz, 3R izomer), 1.64-1.78 (3H, m, 3R i 3S izomeri), 1.47 (9H, s, 3R izomer), i 1.38 (9H, s, 3S izomer). m/z (ES<+>) 424 (M+l).

PRIMER 51

( 35. 57?, 6y)- 3-( 2- metoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 50 prema metodu iz Primera 2 kao smeša (31S,5/?,65)-3-(2-metoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekanai (3/?,5/?,65)-3-(2-metoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekana. 'H NMR (360MHz, CDC13) S 7.51-7.59 (2H, m, 3R i 3S izomeri), 7.32-7.45 (3H, m, 3R i 3S izomeri), 7.05-7.13 (IH, m, 3R i 3S izomeri), 6.97 (IH, d, J7.6 Hz, 3R izomer), 6.81(IH, t, J 7.5 Hz,3R izomer), 6.71-6.82 (IH, m, 3R i 3S izomeri),6.69 (IH, t, J1. 5 Hz,3S izomer), 6.43(IH, d, JI. 6 Hz, 3S izomer), 4.09 (IH, t, 7 7.8 Hz, 3S izomer), 3.94 (IH, t, J7.6 Hz, 3R izomer), 3.67-3.87 (IH, m, 3R i 3S izomeri), 3.68 (4H, s, 3S izomer), 3.63 (3H, s, 3R izomer), 3.53 (IH, s, 3R izomer), 3.17-3.25 (IH, m, 3R i 3S izomeri), 2.75-2.84 (IH, m, 3R i 3S izomer), i 1.55-2.37 (8H, m, 3R i 3S izomeri). m/z (ES<+>) 324 (M+l).

PRIMER52

( 5/ ?. 65r)- 3-( 2- metoksi- 5- trifluorometoksifenin- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/ c-butoksikarbonil) aza- spiro|" 4. 5"| dek- 3- en- 2- on

Smeši (5/?,65V 7-/č/r-butoksikarbonil-6-fenil-3-tributilstanil-1 -oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en-2-ona (Opis 10, 538 mg, 0.87 mmol), 2-bromo-4-trifluorometoksianisola (Opisi2, 244 mg, 0.90 mmol) i litijum hlorida (230 mg, 5.4 mmol) u toluenu (10 ml) odstranjenje plin azotom na 60 °C u trajanju 30 min. Tetrakis(trifenilfosfme)paladijum (0) (100 mg) je dodan i smeša je zagrejavana pod refluksom azota 16 h. Smeša je ohlađena, filtrovana i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (50 ml), ispran sa heksanom (4x20 ml), zatim tretiran sa 10% metanolnim rastvorom kalijum fluorida, smeša je mešana 30 min., filtrovana i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je zatim podeljen između zasićenog vodenog natrijum vodonik karbonata (50 ml) i etil acetata (50 ml). Organska faza je osušena (Na2S04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje kao smola (200mg, 0.39 mmol, 44%).<*>H NMR (250MHz, CDC13) 8 8.60 (IH, s), 8.02 (IH, d), 7.40 (2H, m), 7.26 (4H, m), 6.93 (IH, d, 7 9.11 Hz), 5.28 (IH, s), 4.20 (IH, m), 3.91 (3H, s), 3.18 (IH, m), 2.32 (IH, m), 1.89 (3H, m), i 1.39 (9H, s).

PRIMER53

( 3, S'. 5/ ?. 651- 3-(' 2- metoksi- 5- tnfluorometoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-( fe/ r-butoksikarboninaza- spiro[ 4. 51dekan- 2- on

Smeši (5i?,65)-3-(2-metoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/e/'c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-en-2-ona (Primer 52, 100 mg, 0.19 mmol) i paladijum acetata (10 mg) uN, N'-dimetilformamidu(1 ml) odstranjivanje gas sa azotom 30 min. Kalijum format (42 mg, 0.50 mmol) je dodan i smeša je zagrejavana na 80 °C 16 h. Smeša je izlivena u vodu (10 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (2x 10 ml). Kombinovane organske frakcije su osušene (Na2S04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom silika gela da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo (44mg, 0.08 mmol, 44%). 'H NMR pokazuje daje to 1:1 smeša( 3S, 5R, 6S)-i (37?,5/?,65')-diastereoizomera koji su odeljeni preparativnom tečnom hromatografijom upotrebom KR60 , eluiran sa 5% etanolom/heksanom koji sadrži 0.1% DEA i da se dobije( 3R, 5R, 6S)- 3-( 2- metoksi- 5-trifluorometoksifenil)- 6- fenil- J - oksa- 7-( terc- bntoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5Jdekan- 2-on,'H NMR (250MHz, CDCb) 8 7.50-7.53 (2H, m), 7.26-7.39 (3H, m), 7.14 (IH, dd, 72.59, 8.96 Hz), 7.02 (IH, d, 72.59 Hz), 6.88 (IH, d, 78.96 Hz), 5.35 (IH, s), 4.00-4.05 (IH, m), 3.85 (3H, s), 3.70 (IH, t, 7 11.02 Hz), 2.70-2.97 (2H, m), 2.38-2.50 (IH, m), 2.22 (IH, dd, 7 11.32, 12.97 Hz), 1.72-1.92 (3H, m), i 1.46 (9H, s),

i naslovno jedinjenje( 3S, 5R, 6S)- 3-( 2- nietoksi- 5- trifluorowetoksifenil)- 6- fenil- J-oksa- 7-( terc- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan- 2- o) i,<*>H NMR (250MHz, CDCb) 5 7.50-7.53 (2H, m), 7.26-7.39 (3H, m), 7.13 (IH, dd, 72.91, 8.97 Hz), 6.90 (IH, d, 72.91 Hz), 6.83 (IH, d, 78.97 Hz), 5.31 (IH, br s), 4.02-4.10 (IH, m), 3.92 (IH, t, 7 10.56 Hz), 3.64 (3H, s), 2.91-3.02 (IH, m), 2.67 (IH, dd, 7 10.04, 12.98 Hz), 2.29-2.52 (2H, m), 1.80-1.87 (3H, m), i 1.36 (9H,s).

PRIMER54

(' 31S'. 5/ ?. 65r)- 3-( 2- metoksi- 5-( trifluorometoksi) fenil)- 6- fenil- l- ok:sa- 7- aza-

spiro|" 4. 5] dekan- 2- on hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 53 prema metodu iz Primera 2. t.t. 248-250 °C. 'H NMR (360MHz, DMSO-d6) 5 9.90 (IH, br s), 9.30 (IH, br s), 7.42-7.60 (5H, m), 7.19 (IH, d, 77.17 Hz), 6.93 (IH, d, 77.17 Hz), 4.70 (IH, br s), 4.42-4.48 (IH, m), 3.30-3.33 (IH, m), 3.11-3.15 (IH, m), 2.29-2.36 (IH, m), i 1.94-2.03 (5H, m). m/z (ES<+>) 422 (M+l). Nađeno: C, 55.94; H, 5.06; N, 3.06. C22H22F3NO4.HCl.H2O traženo: C, 55.53; H, 5.30; N, 2.94%.

PRIMER55

(" 5/^. 65T)- N-( 4- metoksi- 3-[ 6- fenil- l- oksa- 7-('/' erc- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dek- 3-en- 3- il1fenil) trifluoroacetamid

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 47 i (5/?,65)-3-tributilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(/erc-butoksikrbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. 'HNMR (250MHz, CDCb) 5 7.83 (IH, br s), 7.53 (IH, dd, 7 8.9, 2.7 Hz), 7.47 (2H, m), 7.23 (3H, m), 7.13 (IH, d, 72.7 Hz), 6.97 (IH, d, 7 8.9 Hz), 6.67 (IH, t,72.1 Hz), 5.15 (IH, s), 4.94 (IH, dd,712, 2.1 Hz), 4.58 (IH, dd,712, 2.1 Hz), 4.12 (IH, m), 3.87 (3H, s), 3.11 (IH, m), 2.11 (IH, m), 1.88-1.82 (3H, m), i 1.36 (9H, s). m/z (ES+) 533 (M+l).

PRIMER56

( 57?. 65r)- N- r4- metoksi- 3-( 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en- 3-

iOfenilltrilfuoroacetamid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 55 prema metodu iz Primera 2. 'H NMR

(250MHz, CDC13) 5 7.94 (IH, br s), 7.41(IH, dd, 78.9, 2.7 Hz),7.36 (2H, m), 6.91 (IH, d,72.7 Hz), 6.80 (IH, d,78.9 Hz), 6.18 (IH, t,72.0 Hz), 4.83 (IH, dd,711.8,2.0 Hz), 4.32 (IH, dd, 7 11.8, 2.0 Hz), 3.78 (3H, s), 3.77 (IH,m), 3.27 (IH ,m), 2.81 (IH, m), 2.20-1.95 (2H, m), 1.88-1.79 (2H, m), i 1.69 (IH, m). m/z (ES+) 433

(M+l).

PRIMER57

( 35,. 5/ ?, 6. Sr)- N-[ 4- metoksi- 3-( 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan- 3-

iDfenilltrifluoroacetamid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 56 prema metodu iz Primera 3. 'H NMR (360MHz, DMSO-d6) 5 7.44 (2H, m), 7.32 (IH, dd,7 8.8, 2.5 Hz), 7.27-7.16 (5H,

m),6.87 (IH, d, 7 8.8 Hz), 6.78 (IH, d, 72.5 Hz), 3.97 (IH, t, 77.5 Hz), 3.64 (3H,

s), 3.63 (IH, m), 3.01 (IH, m), 2.93 (IH, m), 1.89-1.73 (3H, m), i 1.59-1.48 (2H, m).

m/z(ES+) 435 (M+l).

PRIMER58

( 5i?. 6y)- 3-( 5- amino- 2- metoksifenin- 6- fenil- l- oksa- 7-( to' c- butoksikarbonil) aza-

spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 43 i (5/?,6o>3-tributilstanil-6-feniI-l-oksa-7-(/erc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1.<*>H NMR (250MHz, CDCI3) 5 7.46 (2H, m), 7.23 (3H, m), 6.79 (IH, d,78.7 Hz), 6.64 (2H, m), 6.43(IH, d, 72.8 Hz), 5.13 (IH, s), 4.92 (IH, dd, 7 12.0, 2.0 Hz), 4.56 (IH, dd, 712.0, 2.0 Hz), 4.12 (IH, m), 3.78 (3H, s), 3.12 (IH, m), 1.87-1.81 (4H, m), i 1.36 (9H, s). m/z (ES<+>) 437 (M+l).

PRTMER59

( 3& 5i?. 65>3-( 5- amino- 2- metoksifenil)^

spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 58 prema metodu iz Primera 3.<*>H NMR

(360MHz, CDC13) 5 7.52 (2H, m), 7.27 (3H, m), 6.68 (IH, d, 7 8.4 Hz), 6.55 (IH, d,

72.7 Hz), 6.52 (IH, dd, 78.4, 2.7), 5.25 (IH, s), 4.18 (IH, m), 4.00 (IH, m), 3.77 (IH, m), 3.74 (3H, s), 3.67 (IH, m), 2.91 (IH, m), 2.35 (IH, m), 2.38-2.32 (2H, m), 2.20-2.09 (3H, m), i 1.38 (9H, s). m/z (ES<+>) 439 (M+l).

PRIMER60

OS . 5R . 6S )- me \\\N-( 4- metoksi- 3- f6- fenil- 1 - oksa- 7-( fe/ r- butoksikarbonil) aza-

spiro[ 4. 5] dekan- 3- il] fenil} karbamat

Kalijum karbonat (200mg, 1.4 mmol) i metil hloroformat (70 p.L, 86 mg, 0.9 mmol) dodani su u rastvor (3/?,5/?,65)-3-(5-amino-2-metoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/<g>/c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 59, 100 mg, 0.23 mmol) u acetonu (4 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i dodana je voda (50 ml) . Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, osušena (MgS04), i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom.Ostatak je prečišćen brzom kolonskom hromatografijom silika gela, eluiran sa heksanom /EtOAc (80:20) da se dobije naslovno jedinjenje kao čvrsta materija (80 mg, 70%). 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 7.56 (2H, m), 7.35-7.21 (4H, m), 7.01 (IH, d, 72.5 Hz), 6.79 (IH, d, 7 8.8 Hz), 6.60 (IH, br s), 5.27 (IH, s), 4.22 (IH, m), 4.00 (IH, m), 3.79 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.81-3.66 (2H, m), 2.89 (IH, m), 2.39-2.06 (3H, m), 1,37 (3H, m), i 1.38 (9H, s). m/z (ES+) 497 (M+l).

PRIMER 61

( 3>S', 57?, 65T)- metil- N-( 4- metoksi- 3-[ 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/- c- butoksikarboninaza-

spiro[ 4. 5] dekan- 3- il] fenin- N-( metil) karbamat

Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 16 mg, 0.4 mmol) dodan je u rastvor p.S'.ST^ć.S^-metil N-{4-metoksi-3-[6-fenil-l-oksa-7-(/ero butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekan-3-il]fenil}karbamata (Primer 60, 80mg, 0.16 mmol) u DMFu (8 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Jodometan

(50 u.L, 114 mg, 0.8 mmol) je dodan i smesaje mešana 3 h. Dodano je (100 ml) vode i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom.Kombinovane organske frakcije su isprane vodom, osušene (MgS04), i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (70:30) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojna pena (67 mg, 83%).<l>U NMR (360MHz, CDCb) 5 7.56 (2H, m), 7.32-7.21 (4H, m), 7.02 (IH, br s), 6.81 (IH,d, 79.2Hz), 5.02 (IH, s), 4.20 (IH, m), 4.00 (IH, m), 3.81 (3H, s), 3.77-3.67 (2H, m), 3.62 (3H, br s), 3.2 (3H, s), 2.87 (IH, m), 2.35 (IH, m), 2.22-2.08 (2H, m), 1.74 (3H, m), i 1.36 (9H, s). m/z (ES+) 511 (M+l).

PRIMER62

( 3£5/ ?. 6SVmetil N- r4- metoksi- 3- f6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 51dekan- 3- il) fenill- N-(" metiOkarbamat

Spravljen od jedinjenja iz Primera 61 prema metodu iz Primera 2. 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 7.49 (2H, m), 7.33-7.26 (3H, m), 6.91 (IH, br s), 6.69 (IH, d,J8.7 Hz), 6.15 (IH, m), 4.09 (IH, m), 3.79 (IH, m), 3.69 (3H, s), 3.68 (IH, s), 3.64 (3H, brs), 3.25-3.15 (2H, m), 3.08 (3H, s), 2.28 (IH, m), 2.15-2.02 (2H, m), 1.90-1.83 (2H, m), 1.62-1.55 (2H, m), 1.26 (IH, m). ). m/z (ES+) 411 (M+l).

PRIMER63

( 5^, 65>N-{ 4- metoksi- 3-[ 6- fenil- l- oksa- 7-(/ e/ r- butoksikarboninaza- spiro[" 4. 51dek- 3-en- 3- il] fenil)- N-( metiDtrifluoroacetamid

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 52 i (5/?,65)-3-tributilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(/g/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. 'H NMR

(250MHz, CDCb) 5 7.49-7.20 (5H, m), 7.12 (IH, dd, J 8.7, 2.0 Hz), 6.91 (IH, d, J

8.7 Hz), 6.89 (IH, d, J2.0 Hz), 6.63(IH, s), 5.16 (IH, s), 4.93(IH, d, J 12.0 Hz),4.57 (IH, d,J12.0 Hz), 4.12 (IH, m), 3.89 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.11 (IH, m), 2.13 (IH, m), 1.82 (3H, m), i 1.36 (9H, s). m/z (ES ) 547 (M+l).

PRIMER64

f5/ ?. 6^- N- r4- metoksi- 3-( 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spirof4. 51dek- 3- en- 3- infenil1- N-( metiOtrifluoroacetamid hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 63 prema metodu iz Primera 2. 'H NMR (250MHz, CD3OD) 5 7.47 (2H, d,7 7.5 Hz), 7.34 (3H, m), 7.19 (IH, dd, 78.9, 2.0

Hz), 6.99 (IH, d, J 8.9 Hz), 6.85 (IH, d,./ 2.0 Hz), 6.26 (IH, t, .7 1.9 Hz), 4.95 (IH,

dd,712.3, 1.9 Hz), 4.51 (IH,dd, 712.3, 1.9 Hz), 4.47 (IH, s), 3.82 (3H, s), 3.44 (IH, m), 3.24 (3H, s), 3.23 (IH, m), i 2.34-1.95 (4H, m). m/z (ES<+>) 447 (M+l). Nađeno: C, 59.47; H, 5.43; N, 5.80. C^sFjNAvHCl Traženo: C,59.69; H, 5.43; N, 5.80%.

PRIMER 65

( 35,. 5/ ?. 6^- N-[ 4- metoksi- 3- C6- fenil- l- oksa- 7- aza- spirof4. 51dekan- 3- il) fenill- N-( metil) trifluoroacetamid hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 64 prema metodu iz Primera 3. 'H NMR (360MHz, D20) d 1.80-2.00 (3H, m), 2.10- 2.20 (3H, m), 3.17 (3H, s), 3.22-3.33 (2H, m), 3.48-3.60 (IH, m), 3.75 (3H, s), 3.97 (IH, t, 79.2 Hz), 4.15 (IH, t,78.3 Hz), 4.41 (IH, s), 5.79 (IH, m), 6.96 (IH, d, 7 8.8 Hz), 7.15 (IH, dd,7 8.8, 2.4 Hz), i 7.50-7.56 (5H, m). m/z (ES") 449 (M+l).

PRIMER 66

( 57?, 65>N-( 4- izopropoksi- 3-[ 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/- c- butoksikarbonil) aza-

spirof4. 5] dek- 3- en- 3- il1fenil|- N-( metil) trifluoroacetamid

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 53 i (5/?,6SV3-tributilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(/f/c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 7.46 (2H, d,77.4 Hz), 7.24 (3H, m), 7.08 (IH, dd,78.8, 2.5 Hz), 6.95 (IH, d,72.5 Hz), 6.88 (IH, d,7 8.8 Hz), 6.60 (IH, s), 5.15 (IH, s), 4.94 (IH,d, 712.3 Hz), 4.61 (2H, m), 4.12 (IH, m), 3.31 (3H, s), 3.12 (IH, m), 2.10 (IH, m), 1.84 (3H, m), i 1.36 (15H, m). m/z (ES<+>) 575 (M+l).

PRIMER67

r57?. 6Sl- N- r4- izopropoksi- 3- f6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiror4. 51dek- 3- en- 3- infenill- N-fmetiOtrifluoroacetamid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 66 prema metodu iz Primera 2. 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.36(2H, d, 76.6 Hz),7.17 (3H, m), 6.97 (IH,dd, 7 8.8, 2.6Hz), 6.77 (IH, d,78.8 Hz), 6.66 (IH, d,72.6 Hz), 6.11 (IH, t,72.1 Hz), 4.86 (IH,dd,712.0, 2.1Hz), 4.51 (IH,sept,7 6.0 Hz), 4.30 (IH, dd, 7 12.0, 2.1Hz), 3 77 (IH, s), 3.31 (IH, m), 3.25 (3H, s), 2.83 (IH, m), 2.14-1.64 (5H, m), i 1.31 (6H,d, 76.0 Hz), m/z (ES<+>) 475 (M+l).

PRIMER 68

(' 36'. 5i?. 66,)- N-[ 4- izopropoksi- 3-( 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 51dekan- 3- il) fenil1- N-( metil) trifluoroacetamid hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 67 prema metodu iz Primera 3.<!>H NMR (360MHz, CD3OD) d 7.63-7.44 (5H, m), 7.05 (IH, dd,78.8, 2.5 Hz), 6.93 (IH, d,78.8 Hz),5.98 (IH, d, 72.5 Hz), 4.89 (2H, br s), 4.59 (IH, sept, 7 5.8 Hz), 4.43(IH, s), 4.23 (IH, m), 3.98 (IH, m), 3.44 (IH, m), 3.21 (2H, m), 3.15 (3H, s), 2.32-1.76 (6H, m), 1.30 (3H, d,75.8 Hz) i 1.29 (3H, d, 7 5.8 Hz), m/z (ES+) 477 (M+l). Nađeno: C, 60.61; H, 6.14; N, 5.46. C^ftiF-NzOj.HCl Traženo: C, 60.87; H, 6.29; N, 5.46%.

PRIMER 69

( 57?. 6tSr)- N-( 4- fdifluorometoksi)- 3-[ 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/ jc- butoksikarbonil) aza-

spiro[ 4. 5] dek- 3- en- 3- il] fenin- N-( metil) trinuoroacetamid

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 54 i (57?,65)-3-tributilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(te/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. *H NMR (360MHz, CDCI3) 5 7.45 (2H, d,77.4 Hz), 7.29-7.17 (5H, m), 7.03 (IH, s), 6.59 (IH, s), 6.52 (IH, t,J73.0 Hz), 5.15 (IH, s), 4.91 (IH, d, 7 12.2 Hz), 4.56 (IH, d,712.2 Hz), 4.12 (IH, m), 3.33 (3H, s), 2.12 (IH, m), 1.84 (3H, m), i 1.36 (9H, s). m/z (ES<+>) 583 (M+l).

PRIMER 70

( 5/ ?. 651- N- f4-( difluorometoksi)- 3-(' 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en- 3-

infenill- N-( metil) trifluoroacetamid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 69 prema metodu iz Primera 2. 'H NMR (360MHz, CDC13)5 1.65-1.69 (IH, m), 1.80-2.05 (4H, m), 2.80-2.87 (IH, m), 3.27 (3H, s), 3.41 (IH, s), 4.29-4.32 (IH, m), 4.81-4.85 ( IH, m), 6.14 (IH, s), 6.23 (IH, t,J73 Hz), 6.74 (IH, s), 7.08 (2H, s), 7.15-7.22 (3H, m), i 7.37 (2H, d, J 6.5 Hz).

m/z(ES+) 483 (M+l).

PRIMER 71

( 35,. 5/ ?, 6y)- N-[ 4-( difluorometoksi)- 3-( 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan- 3-

il) fenil]- N-( metiOtrifluoroacetamid hidrohl orid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 70 prema metodu iz Primera 3. 'H NMR (360MHz, D20) 5 1.83-1.96 (3H, m), 2.14-2.30 (3H, m), 3.18 (3H, s), 3.23-3.35 (2H, m), 3.50-3.54 (IH, m), 4.00 (IH, quin,J9.3 Hz), 4.19 (IH, t,7 8.5 Hz), 4.42 (IH, s), 5.70 (IH, s), 6.75 (IH, t, J73 Hz), 7.19 (2H, s), i 7.50-7.57 (5H, m). m/z (ES<+>) 485 (M+l).

PRIMER 72

(" 5/ ?. 65r)- N-[ 4- metoksi- 3-( 6- fenil- l- oksa- 7-(/ e/ r- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dek- 3-en- 3- il) fenil]- N-( 2. 2. 2- trifluoroetil) acetamid

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 57 i (5/?,65)-3-tributilstanil-6-fenil-1 -oksa-7-(te/c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. 'HNMR

(360MHz, CDC13) 5 7.47 (2H, d, J7.5 Hz), 7.24 (3H, m), 7.12 (IH, dd, J 8.7, 2.6

Hz), 6.93 (IH, d, J8.7 Hz), 6.87 (IH, d,72.6Hz), 6.64 (IH, t, 72.0 Hz), 5.17 (IH, s), 4.94 (IH, dd, 712.0, 2.0 Hz), 4.58 (IH, d,./ 12.0, 2.0 Hz), 4.29 (2H, m), 4.13 (IH, m), 3.90 (3H, s), 3.10 (IH, m), 2.12 (IH, m), 1.87 (3H, s), 1.82 (3H, m), i 1.37 (9H, s). m/z (ES+) 561 (M+l).

PRIMER 73

( S^. 65)- N- r4- metoksi- 3-( 6- fenH- l- oksa- 7- aza- spiror4. Sldek- 3- en- 3- infenin- N-( 2. 2. 2- trifluoroetiOacetamid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 72 prema metodu iz Primera 2. "H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.37 (2H, d, 76.8 Hz), 7.16 (3H, m), 7.01(IH, dd, 7 8.7,2.6 Hz), 6.81 (IH, d, 7 8.7 Hz), 6.60 (IH, d, 72.6 Hz), 6.08(IH, t,72.1Hz), 4.85 (IH, dd, 7 12.0, 2.1 Hz), 4.23 (3H, m), 4.29 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.77 (IH, s), 3.29 (IH, m), 2.83 (IH, m), 2.06-1.65 (5H, m), i 1.79 (3H, s). m/z (ES<T>) 461 (M+l).

PRIMER 74

( 35. 5/ ?, 6y>- N-[ 4- metoksi- 3-( 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiror4. 51dekan- 3- infenill- N-( 2. 2. 2- trifluoroetiOacetamid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 73 prema metodu iz Primera 3.<l>HNMR (360MHz, CD3OD) 6 7.64 (2H, m), 7.52 (3H, m), 7.12 (IH, dd,7 8.8, 2.5 Hz), 6.98 (IH,d, 7 8.8 Hz), 6.24 (IH, d, 7 2.5 Hz), 4.88 (2H, br s), 4.47 (IH, s), 4.36-4.22(3H, m), 4.02 (IH, m), 3.78 (3H, s), 3.47 (IH, m), 3.39 (IH, m), 3.23 (IH, m), 2.35-1.86 (6H, m) i 1.70 (3H, s). m/z (ES~) 463 (M+l). Nađeno: C, 60.39; H, 5.99; N, 5.63. C25H29F3N203.HC1 Traženo: C, 60.18; H, 6.06; N, 5.61%.

PRIMER 75

( 35'. 5/ ?. 6žr)- N-[ 4- metoksi- 3-( 6- fenil- l- oksa- 7-( fe/ c- butoksikarboninaza-

spiro|" 4. 5] dekan- 3- i0fenil] benzamid

Benzoil hlorid (40pl, 0.34 mmol) je dodan u mešani, ohlađeni (0 °C) rastvor (35',5/?,65<r>)-3-(5-amino-2-metoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/^/-c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 59, 98 mg, 0.22 mmol) i piridina (200 ul, 2.47 mmol) u dihlormetanu (3 ml). Smeša je mešana 15 min., zatim je dodana voda (20 ml) i etar (30 ml).Slojevi su odeljeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom (10 ml). Kombinovane organske frakcije su isprane sa vodenim bakar(ll) sulfatom (0.5M, 2 x 20 ml) i zasićenim rastvorom vodenog natrijum vodonik karbonata (20 ml), osušene (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (75:25) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno staklo (102 mg, 84%).<*>H NMR (250MHz, CDC13) 5 8.07 (IH, br s), 8.0-7.85 (2H, m), 7.65-7.18 (10H, m), 6.84 (IH,d, J 8.8Hz), 5.43 (IH, br s), 4.28 (IH, t, J7.8 Hz), 4.03-3.68 (3H, m), 3.82 (3H, s), 2.94-2.79 (IH, m), 2.30-2.05 (2H, m), 1.80-1.60 (4H, m), i 1.38 (9H, s). m/z (ES<+>) 543 (M+l).

PRIMER76

( 3S . 57?. 65VN-[ 4- metoksi- 3-( 6- fenil- 1 - oksa- 7-( 7t?/ r- butoksikarbonil) aza-

spiro[ 4. 5] dekan- 3- il) fenil1- N-( metiQbenzamid

( 3S, 5/?,65>N-[4-metoksi-3-(6-fenil-1 -oksa-7-(/e/r-butoksikarbonil)aza-

spiro[4.5]dekan-3-il)fenil]benzamid (Primer 75, 100 mg, 0.18 mmol) je dodan u ohlađenu (0 °C) suspenziju natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 22 mg, 0.55 mmol) u DMF (3 ml).Dodan je metil jodid (79 mg, 0.55 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Zatim je dodana voda (10 ml) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x10 ml). Kombinovane organske frakcije su isprane vodom (3x10 ml) i slanim rastvorom (10 ml), osušene (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografisan na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (2:1) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno staklo (95 mg, 93%). 'H NMR (250MHz, CDCb) 5 7.59-7.50 (2H, m), 7.38-7.05 (8H, m), 6.90-6.75 (2H, m), 6.64 (IH, d, J9.6 Hz), 5.15 (IH, br s), 4.07-3.92 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.75-3.60 (IH, m), 3.41 (3H, s), 3.40-3.25 (IH, m), 2.98-2.82 (IH, m), 2.27 (IH,dd, J 13, 9 Hz), 2.11-1.96 (IH, m),1.78-1.60 (4H, m), i 1.38 (9H, s). m/z (ES+) 557 (M+l).

PRIMER77

( 35Y. 5y?, 65r)- N-[ 4- metoksi- 3-( 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan- 3- infenil1- N-( metiPbenzamide hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 76 prema metodu iz Primera 2.t.t. 275-280 °C. 'H NMR (360MHz, CD3OD) 8 7.62-7.52 (5H, m), 7.28-7.02 (5H, m), 6.91 (IH, br d,J8.6 Hz), 6.74 (IH, d, J8.6 Hz), 5.98 (IH, br s), 4.40 (IH, s), 4.01 (IH, t,J8.0 Hz), 3.82 (IH, app. quin, .79.8 Hz), 3.64 (3H, s), 3.41 (IH, dd,./ 12, 4.2 Hz),

3.28 (3H, s), 3.19 (IH, dt, 7 13, 3.2 Hz), 3.13-3.05 (IH, m), 2.30-2.08 (2H, m), i

1.96-1.65 (4H, m). m/z (ES<+>) 457 (M+l). Nađeno: C, 69.80; H, 6.75; N, 5.45. C29H32N2O3.HCI traženo: C,70.60; H, 6.75; N, 5.68%.

PRIMER78

( 5/ ?, 61Sr)- 3-[ 5- metilamino- 2-( trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/ r-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 51dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 51 i (57?,6SV3-tributilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(fe/c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. 'H NMR (250MHz, CDCb) 5 7.50-7.40 (2H, m), 7.31-7.20 (3H, m), 7.09 (IH, dq, 7 8.8, 1.5Hz), 6.55 (IH, dd, 7 8.8, 2.9 Hz), 6.44 (IH, t, 72.1Hz), 6.38 (IH, d, 72.9 Hz), 5.13 (IH, br s), 4.88 (IH, dd,712, 2.1 Hz), 4.55 (IH, dd,712, 2.2 Hz), 4.17-4.08 (IH, m), 3.20-3.05 (IH, m), 2.83 (3H, s), 1.90-1.50 (5H, m), i 1.35 (9H, s).

PRIMER79

( 5/ ?, 651- 3-[ 5- metilamino- 2-( trif1uorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz Primera 78 prema metodu iz Primera 2. 'H NMR (250MHz, CDCI3) 5 7.42-7.30 (2H, m), 7.25-7.13 (3H, m), 6.98 (IH, dq,78.8, 1.4 Hz), 6.38 (IH, dd,78.8, 2.9 Hz), 5.99-5.97 (2H, m), 4.80(1H, dd, 7 13, 2.1 Hz), 4.31(IH, dd,713, 2.3Hz), 3.78 (IH, s), 3.68 (IH, br. s), 3.33-3.20 (IH, m), 2.82 (IH, dd,7 12, 3.0 Hz), 2.75 (3H, s), 2.15-1.60 i (5H, m). m/z (ES+) 405 (M+l).

PRIMER80

( 35', 5/ i'. 61S>3- r5- metilamino- 2-( trifluorometoksi) fenill- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[" 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 79 prema metodu iz Primera 3.<*>H NMR (250MHz, CDCb) 5 7.60-7.50 (2H, m), 7.40-7.35 (3H, m), 6.91 (IH, br d,77.5 Hz), 6.30 (IH, dd,78.8, 2.8Hz), 5.28 (IH, d,72.9 Hz), 4.10 (IH, t,78.0 Hz), 3.98 (IH, s), 3.82-3.72 (IH, m), 3.40-2.85 (5H, m), 2.57 (3H, s), i 2.30-1.55 (6H, m). m/z (ES+) 407 (M+l).

PRIMER 81

( 5^, 65>N- metil- N- ( 3 -[" 6- fenil- 1 - oksa- 7-( 7erc- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dek- 3 -

en- 3- il]- 4- rtrifluorornetoksnfenil} trifluoroacetarnid

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 55 i (5i?,6S)-3-tributilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(^rc-butoksikarbonil)aza-s<p>iro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. 'HNMR (250MHz, CDC13) 5 7.50-7.40 (2H, m), 7.35-7.15 (5H, m), 7.06 (IH, br s), 6.54 (IH,t, 72 Hz),5.16 (IH, br s), 4.90 (IH, br.d, 7 12 Hz), 4.55 (IH, br d, 7 12 Hz), 4.18-4.08 (IH, m), 3.35 (3H, s), 3.20-3.04 (IH, m), 2.20-2.05 (IH, m), 1.95-1.70 (3H, m), i 1.35 (9H, s).

PRIMER82

( 5^. 65r)- N- metil- N-[ 3-( 6- fenil- l- oksa-7-aza-s piro[ 4. Sldek- 3- en- 3- in- 4-( trifluorometoksi) fenil] trifluoroacetamid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 81 prema metodu iz Primera 2. 'H NMR (250MHz, CDCb,) 8 7.40-7.30 (2H, m), 7.25-7.05 (5H, m), 6.73 (IH, br s), 6.08 (IH,t, 72.1Hz), 4.81 (IH, dd, 72.0, 12 Hz), 4.30 (IH, dd, 7 12, 2.0 Hz), 3.80 (IH, s), 3.28 (3H, s), 2.83 (IH, dt,712, 2.9 Hz), i 2.25-1.60 (6H, m). m/z (ES<+>) 501 (M+l).

PRIMER83

( 35,. 57?. 6žT)- N- metil- N-[ 3-( 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spirof4. 51dekan- 3- in- 4-( trifluorometoksi) fenil] trifluoroacetamid hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 82 prema metodu iz Primera 3. 'H NMR

(250MHz, CD3OD) 5 7.65-7.40 (5H, m),7.28 (IH, dd, 76.1,1.0 Hz), 7.22 (IH, br d,76.1Hz), 5.89 (IH, br s), 4.44 (IH,s), 4.22 (IH, t, 7 5.8 Hz), 3.93(IH, app.quin, 76.5 Hz), 3.42 (IH, dd,78.8, 2.7 Hz), 3.35 (IH, t,76.2Hz), 3.22 (IH, dd,79.0, 2.2Hz), 3.16 (3H, s), 2.26-2.15 (3H, m), i 1.95-1.75 (3H, m). m/z (ES<+>) 503 (M+l). Nađeno: C, 53.10; H, 4.69; N, 5.06. C24H24F6N2O3.HCI Traženo: C, 53.50; H, 4.68; N, 5.20%.

PRIMER84

( 5R . 6S )- 3 -|" 2- etoksi- 5-( trilfuorometoksi) fenil]- 6- feni^- l- oksa- 7-('/ g/^ c^-

butoksikarbonil) aza- spiro[4.5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 58 i (5/?,65>3-tributilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(/erc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. 'H NMR (250MHz, CDC13)5 1.36 (9H, s), 1.45 (3H, t,7 7.0Hz), 1.73-1.93 (3H, m), 2.06-2.16 (IH, m), 3.05-3.18 (IH, m), 3.98-4.19 (3H, m), 4.61 (IH, dd,712.2, 2.2 Hz), 4.97 (IH, dd,7 12.2,2.2 Hz), 5.15 (IH, s), 6.64 (IH, t, 72.1 Hz), 6.84 (IH, d,79.0Hz), 6.93(IH, d,7 2.7 Hz), 7.07 (IH, bd,7 8.15 Hz), 7.18-7.32 (3H, m),i 7.44-7.51 (2H,m). m/z (ES<+>) 520 (M+l).

PRIMER85

( 5y?. 65r)- 3-[ 2- etoksi- 5-( trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz Primera 84 prema metodu iz Primera 2. 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 1.39 (3H,t,7 7.0Hz), 1.67 (IH,bd, 715.3 Hz), 1.78 (IH, td,713.4,4.3 Hz), 1.93-2.16 (2H, m), 2.83 (IH, td,712.6, 2.9 Hz), 3.27 (IH, bd,712.4 Hz), 3.83(IH, s), 3.94 (2H, q, 77.0 Hz), 4.34 (IH, dd, 7 12.0, 2.2 Hz), 4.89 (lH,dd, 712.0, 2.2 Hz), 6.12 (IH, t, 72.1 Hz), 6 67 (IH, d,73 0 Hz), 6.73 (IH, d, 7 9.0 Hz), 6.98 (IH, d, 7 8.8 Hz), 7.10-7.23 (3H,m), i 7.32-7.39 (2H,m). m/z (ES<*>) 420 (M+l).

PRIMER86

( 3tS'. 5/ ?, 6iy)- 3-[ 2- etoksi- 5-( trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro|"4.5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 85 prema metodu iz Primera 3<]>H NMR (360MHz, DMSO-d6) 51.27 (3H, t, 7 7.0 Hz),1.66-1.84 (3H, m), 2.01-2.10 (3H,

m), 3.03-3.12 (2H, m), 3.24-3.32 (IH, m), 3.79 (IH, q),3.96 (2H, q, 7 7.0 Hz), 4.14(IH, t, 78.0 Hz), 4.48 (IH, br s), 6.17 (IH, br s), 6.95 (IH, d,79.0 Hz), 7.08 (IH, br d,79.0Hz), 7.41-7.49 (3H, m), i 7.54-7.59 (2H, m). m/z (ES<+>) 422 (M+l).

PRIMER87

r5/ ?. 6^- 3-[ 2-( trifluorometiltio) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/ c- butoksikarboninaza-

spiro|" 4. 5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 59 i (5/?,65)-3-tributilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(terc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. m/z (ES<+>) 492 (M+l).

PRIMER88

(" 57?, 66r)- 3-[ 2-( trilfuorometiltio) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz Primera 87 prema metodu iz Primera 2. *H NMR (360MHz, CDCU) 5 1.66 (IH, m), 1.76-1.86 (lH,m), 1.96-2.11 (2H, m), 2.82 (IH, td, 7 12, 3 Hz), 3.26 (IH, br d, 7 10.3 Hz), 3.75 (IH, s), 4.30 (IH, dd, 7 12.3, 2.2 Hz), 4.81 (IH, dd,7 12.3, 2.2 Hz), 5.66 (IH, t, 7 2.0 Hz), 6.70 (IH, dd,7 7.3, 1.8 Hz), 7.18-7.32 (4H, m), 7.39 (IH, dd,7 5.8, 1.5 Hz), i 7.58 (IH, d, 77.4 Hz), m/z (ES+) 392 (M+l).

PRIMER89

( 35'. 57?, 65r)- 3-[ 2-( trifluorometiltio') fenil1- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 88 prema metodu iz Primera 3. 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 1 54-1.64 (2H, m), 1 81-2.21 (5H, m), 2.81 (IH, td, 7 12.2, 2.5 Hz), 3.21-3.32 (2H, m), 3.66 (IH, s), 4.07 (IH, t, 7 8.2 Hz), 4.20-4.32 (IH, m), 6.20 (IH, dd, 77.6, 2.0 Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 7.30-7.43 (3H, m), i 7.48-7.62 (3H, m).

m/z(ES+) 394 (M+l).

PRIMER90

( 5/ ?. 65r)- 3-[ 2-( 2. 2. 2- trifluoroetoksi)- 5-( trit1uorometinfenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-(^/- c-butoksikarboniDaza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 60 i (5/?,6iSj-3-tributilstannil-6-fenil-l-oksa-7-(/e/-c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. "H NMR (250MHz, CDCb) 5 1.36 (9H, s), 1.86 (3H, m), 2.10 (IH, m), 3.18 (IH, m), 4.11(IH, m), 4.43 (2H, dq, J 7.8, 3.9 Hz), 4.64 (IH, dd, 7 12.2, 2.2 Hz), 4.96 (IH,dd, 712.2, 2.0 Hz), 5.15 (IH, s), 6.67 (IH, t, 72.1 Hz), 6.90 (IH,d, 7 8.6 Hz),7.27 (4H, m), 7.36 (IH, d, 7 2.1 Hz), 7.45 (IH, d, 7 7.3 Hz), i 7.55 (IH, d, 7 8.8 Hz)

PRIMER 91

( 5/ ?. 65V3- r2-( 2, 2. 2- tirfluoroetoksO- 5-( tri^

spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz Primera 90 prema metodu iz Primera 2.<!>H NMR (250MHz, CDCb) 5 1.79 (2H, m), 1.90 (IH, m), 2.24 (IH, m), 2.83(IH, td, 7 12.6,2.6 Hz), 3.47 (IH, d,710.7 Hz), 3.93 (IH, s), 4.33 (2H, q,77.9 Hz), 4.40 (IH, dd,712.2, 2.2 Hz), 4.90 (IH, dd,712.2, 2.0 Hz), 6.16 (IH, t, 7 2.0 Hz), 6.81 (IH, d, 7 8.6 Hz), 7.01 (IH, d, 72.0 Hz), 7.18 (3H, m ), i 7.74 (3H,m). m/z (ES<+>) 458 (M+l).

PRIMER92

( 35,. 5/ ?. 6^- 3- r2-( 2. 2. 2- trifluoroetoksiV57trifluorometinfenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 91 prema metodu iz Primera 3. 'H NMR (250MHz, DMSO-d6)5 1.72 (3H, m), 2.10 (3H, m), 3.11 (IH,t, 7 8.4 Hz), 3.80 (IH, m), 4.15 (IH, t, 78.0 Hz), 4.49 (IH, s), 4.83 (2H, dq, 78.8, 4.9 Hz),6.58 (IH, s), 7.21 (IH, d, 7 8.7 Hz), 7.44 (3H, m), i 7.56 (4H, m). m/z (ES+) 460 (M+l).

PRIMER93

( 57?. 6. S,)- 3-[ 2- izopropoksi- 5-( trifluorometiljfenil]- 6- fenil- l- oksa- 7-('/ cj/ c-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 61 i (5/?,65>3-tributilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(te/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. !H NMR (250MHz, CDCb) 5 0.93 (2H, m), 1.31 (15H, m), 1.83 (2H, m), 2.30 (IH, m), 3.14 (IH, m), 4.61(2H, m), 4.98 (IH, dd, 7 12.3, 2.0 Hz), 5.15(IH, s), 6.78 (IH, d, 7 2.1 Hz), 7.22 (IH,d, 7 8.4Hz), 7.44 (2H, m), i 7.55 (5H, m)

PRIMER94

( 57?. 65>3-[ 2- izopropoksi- 5-( trifluoro

3- ene hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 93 prema metodu iz Primera 2. *H NMR (360MHz, DMSO-d6)8 1.25 (6H, dd,7 8.8 Hz), 1.85 (2H, m), 2.01 (2H, m), 3.12 (IH, m), 3.33 (IH, m), 4.37 (IH, d, 7 14.2 Hz), 4.60 (IH, s), 4.72 (IH, septet, 76.0 Hz), 4.94 (IH, d,712.3 Hz), 6.41 (IH, t), 7.17 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.47 (2H,d, 76.4 Hz), i 7.53 (IH, d, 7 8.5 Hz).

PRIMER95

( 35', 57?, 65r)- 3-[ 2- izopropoksi- 5-( trifluorometil') fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 94 prema metodu iz Primera 3. !H NMR (360MHz, DMSO-de) 5 1.23 (6H, dd,78.8, 5.9 Hz), 1.79 (2H, m), 2.06 (2H, m),3.07 (2H, t, 7 10.2 Hz), 3.81(IH, qn), 4.14 (IH, t, 7 7.9 Hz), 4.46 (IH, s),4.66 (IH,

septet, 76.0 Hz), 6.52 (IH, s), 7.09 (IH, d, 78.6 Hz), 7.44 (5H, m), i 7.56 (2H, d, 7

6.5 Hz).

PRIMER96

( 35', 5/ ?, 65')- 3-[ 2- ciklopropil- 5- ftrifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/, c-butoksikarboniQaza- spirof4. 5] dekan

Magnesijumovi listići (128 mg) stavljeni su u suhu tikvicu i prekriveni sa minimumom tetrahidrofurana. Dodan je dibromoetan (0.1 ml) i reakciona smeša je zagrejana. Kada je primećeno penušanje, dodan je rastvor ciklopropilbromida (0.4 ml) u tetrahidrofuranu (10 ml) u kapima da se održi stabilan refluks. Zatim je reakciona smeša zagrejana na 65 °C 1 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodan je rastvor cink bromida (1.6 g) u tetrahidrofuranu (5 ml) uzrokujući formiranje belog precipitata. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h.

[1,1 -bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (11) (50 mg) je dodan i reakcija je mešana 5 min. (35,,5/?,650-3-(5-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometilsulfoniloksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/e/c-butoksikarbonil)aza-spiro[4 5]dekan (Primer 144, 300 mg) je dodan i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 h., zatim na 65 °C 1 h. Smeša

ohlađena, razređena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (20 ml) i ekstrahovana sa dihlormetanom (3 x 20 ml). Kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom, osušene (MgSCv) i rastvor je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom srednjeg pritiska silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (80:20) da se dobije naslovno jedinjenje kao ulje (121mg). 'H NMR (250MHz, CDCb) 5 0.64 (2H, m), 0.97 (2H, dt,/8.1, 1.4 Hz), 1.36 (9H, s), 1.78 (IH, m),1.92 (IH, m), 2.16 (IH, m), 2.48 (IH, m), 3.66 (IH, t, J 8.6 Hz), 4.07 (3H,m), 4.22 (IH, t,J6.9Hz), 5.22 (IH, s), 6.99 (3H, m), 7.30 (3H, m), i 7.56 (2H, d,J7.5 Hz).

PRIMER97

( 3S . 57?, 65r)- 3-[ 2- ciklopropil- 5-( trifluorometoksi) fenin- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro|" 4. 5~| dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 96 prema metodu iz Primera 2. 'H NMR (360MHz, DMSO-dc) 5 0.56 (2H, m), 0.88 (2H, d,J8.1 Hz), 1.72 (IH, m), 1.80 (2H, m), 1.94 (IH, m), 2.14 (3H, m), 3.15 (2H, t, J8.2 Hz), 4.18 (2H, m), 4.51 (IH, s), 5.92 (IH, s), 7.02 (2H, m), 7.51 (3H, m), i 7.60 (2H, d, 76.3 Hz).

PRIMER98

( 5y?. 65r)- 3-( 2- benziloksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ grc:- butoksikarboninaza-

spiror4. 5jdek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 62 i (57?,65)-3-tributilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(ferc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-en prema metodu iz Primera 1. *H NMR (250MHz, CDCb) 5 7.43-6.90 (14H, m), 6.65 (IH, t, 72.1 Hz), 5.15 (IH, d,J11.5 Hz),5.09 (IH, d, J 11.5 Hz), 5.07 (IH, s), 4.95 (IH, dd, J 12.0, 2.1Hz), 4.648 (IH, dd,J12.0, 2.1 Hz), 4.10 (IH, m), 3.13 (IH, m), 2.04 (IH, m), 1.76 (3H, m), i 1.32 (9H, s). m/z (ES<+>) 498 (M+l).

PRIMER 99

OS. 5/ ?. 65y3-( 2- hidroksifenil)- 6^

spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 98 prema metodu iz Primera 3. 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 7.58 (2H, d,7 7.5 Hz), 7.32 (2H, t, 7 7.5 Hz), 7.24 (IH, t, 7 7.5 Hz), 7.13 (IH, d, 7 7.7 Hz), 7.08 (IH, t, 7 7.7 Hz), 6.85 (IH, t,77.7Hz), 6.76 (IH,d, 77.7 Hz),5.79 (IH, s), 5.36 (IH, s), 4.24 (IH, dd, 78.9, 7.1 Hz), 3.96 (IH, m), 3.92 (IH, dd,7 8.9, 7.2 Hz), 3.68 (IH, m), 2.83 (IH, m), 2.47 (IH, m), 2.22 (IH, m), 2.09 (IH, m), 1.75 (3H, m), i 1.36 (9H, s). m/z (ES<+>) 410 (M+l).

PRIMER 100

( 35'. 5/ ?, 65r)- 3-( 5- bromo- 2- hidroksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-('/ grc- butoksikarboninaza-

spiro[ 4. 5] dekan

Tetrabutilamonijum perbromid (118 mg) je dodan nakon 10 min u rastvor (35,57?,61S)-3-(2-hidroksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/<g>/-c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 99, 100 mg, 0.24 mmol) u dihlormetanu (3 ml)/metanoI (2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. Ostatak je izliven u vodu i ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovane organske frakcije su osušene (Na2S04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (80:20) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao pena (76 mg, 64%). 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.56 (2H, d,7 7.5 Hz), 7.33 (2H, t, 7 7.5 Hz), 7.26 (IH, t,7 7.5 Hz), 7.21(IH, d, 72.4 Hz), 7.17 (IH, dd,7 8.4, 2.4 Hz), 6.66 (IH, d,7 8.4 Hz), 6.20 (IH, br s), 5.33 (IH, s), 4.21 (IH, dd,79.1, 7.1 Hz), 3.98 (IH, m), 3.91 (IH, dd,79.1, 6.6 Hz), 3.59 (IH, m), 2.84 (IH, m), 2.48 (IH, m), 2.14 (2H, m), 1.74 (3H, m), i 1.36 (9H, s). m/z (ES+) 488, 490 (M+l).

PRIMER 101

( 36', 57?, 65f)- 3-( 5- bromo- 2- izopropoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/- c-butoksikarboniQaza- spiro[ 4. 5] dekan

2-bromopropan (0.053 ml) je dodan u smešu (35',5/?,65j-3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-(rt;/c'-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer

100, 69 mg, 0.14 mmol) i kalijum karbonata (157 mg) u DMF (5 ml) i smeša je mešana na 50 °C 3 dana. Smeša je ohlađena, izlivena u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x). Kombinovane organske frakcije su isprane vodom, osušene (Na2S04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (85:15) da se

dobije naslovno jedinjenje kao ulje (68 mg, 91%).<*>H NMR (360MHz, CDCI3) 5 7.56 (2H, d,J 7. 4Hz), 7.34-7.23 (5H, m), 6.72 (IH, d,J8.5 Hz), 5.20 (IH, s), 4.50 (IH,hept, J 6.2 Hz), 4.23 (IH, t, J 8.2 Hz), 4.00 (IH, m), 3.73(IH,m), 3.63 (IH, t, J8. 2Hz), 2.89 (IH, m), 2.38 (IH, m), 2.15 (2H, m), 1.74 (3H, m), 1.40 (9H, s), 1.34 (3H, d, J6.2 Hz), i 1.32 (3H, d,J6.2Hz), m/z (ES<+>) 530, 532 (M+l).

PRIMER102

( 35', 57?, 65)- 3- f5- bromo- 2- izopropoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 101 prema metodu iz Primera 2. 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.49-7.47 (2H, m), 7.37-7.31 (3H, m), 7.12-7.09 (IH, dd, J8.6, 2.4 Hz), 6.62-6.60 (IH, d,J 8.6Hz), 6.35-6.34 (IH, d,J2. 4Hz), 4.42-4.36 (IH, m),4.09- 4.04 (IH, t, J7.9Hz),3.84-3.73 (IH, m), 3.65 (IH, s), 3.24-3.21 (IH, m), 3.10- 3.06 (IH, m), 2.85-2.78 (IH, m), 2.14-1.96 (2H, m), 1.87-1.76 (3H, m), 1 63-1.55 (2H, m), i 1.28-1.24 (6H, m). m/z (ES<+>) 430, 432 (M+l).

PRIMER103

( 3S , 5/ ?. 65T)- 3-( 5- cijano- 2- izopropoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/ r-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Rastvor( 3S,5/?,6SV3-(5-bromo-2-izopropoksifenil)-6-fenil-1 -oksa-7-(/e/'c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 101; 226 mg, 0.43 mmol) i bakar(I) cijanida (227 mg, 2.54 mmol) u DMFu (4 ml) zagrejavan je pod refluksomi 17 h. Smeša je ostavljena da se hladi, izlivena u vodeni rastvor etilendiamina(10%>, 50 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 ml). Organske frakcije su isprane sa vodenim rastvorom etilendiamina (10%, 50 ml) i slanim rastvorom (50 ml), kombinovane, osušene (MgS04) rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu (4 ml), tretiran sa di-/e/r-butil dikarbonatom (110 mg, 0.50 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rrastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen brzom hromatografijom silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (80:20 rastuće do 70:30), da se dobije naslovno jedinjenje (92 mg, 45%). m/z (ES<+>) 477 (M+l).

PRIMER 104

( 3S . 57?, 61Sr)- 3-( 5- cijano- 2- izopropoksifenin- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 103 prema metodu iz Primera 3.t.t. 230-234 °C(dec). lH NMR (360MHz, D20) 5 1.27 (6H, m), 1.73-1.97 (3H, m), 2.19 (3H, m), 3.23 (IH, m), 3.39 (IH, m), 3.53 (IH, m), 3.76 (IH, m), 4.17 (IH, t, 78.1 Hz), 4.39 (IH, s), 4.61 (IH, p, J6.0 Hz), 6.49 ( IH, s), 6.88 (IH, d, 78.7 Hz), 7.32 (IH, m), i 7.47 (5H, m); m/z (ES<+>) 377 (M+l). Nađeno: C, 66.59; H, 6.80; N, 6.51. C24H2sN2O2.HCl.H2O traženo: C,66.89; H, 7.25; N, 6.50%.

PRIMER105

( 5i?. 66Vmetil 4-( difluorometoksi)- 3-[ 6- fenil- l- oksa- 7-(/ erc- butoksikarbonil) aza-

spiro[ 4. 5] dek- 3- en- 3- il] benzoat

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 65 i (5/?,65)-3-tributilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(ferc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. 'H NMR (250MHz, CDCb) 5 7.98 (IH, dd,72.1, 8.6 Hz), 7.85 (IH, d,72.1 Hz), 7.47 (2H, m), 7.25 (4H, m), 6.62 (IH, t, 72.1 Hz), 6.55 (IH, t,773 Hz), 5.16 (IH, s), 4.97 (IH, dd,72.,12.3 Hz), 4.62 (IH, dd,7 2.1, 12.3 Hz), 4.13 (IH, m), 3.92 (3H, s), 3.18 (IH, m), 2.12 (IH, m), 1.85 (3H, m), i 1.37 (9H, s).

PRIMER106

( 5i?. 6, Symetil 3- r6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/- c- butoksikarboninaza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en- 3- il]-4-( 2. 2. 2- trifluoroetoksi) benzoat

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 66 i (5/?,6SV3-tributilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(te/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. 'HNMR (250MHz, CDC13)5 7 97 (IH, dd,7 8.67, 2.14 Hz), 7.80 (IH, d,72.1 Hz), 7.44 (2H, m), 7.17-7.30 (3H, m), 6.85 (IH, d, 78.7 Hz), 6.67 (IH, t, 72.1 Hz), 5.15 (IH, s), 4.98(IH, dd,72.0,12.2 Hz), 4.67 (IH, dd, 72., 12.2 Hz), 4.36-4.51 (2H, m), 4.13 (IH, m), 3.90 (3H, s), 3.14 (IH, m), 2.08 (IH, m), 1.79-1.89 (3H, m), i 1.36 (9H,s)

PRIMER107

( 3£. 5/ ?. 6, S,)- metil 4-( difluorometoksi')- 3-[ 6- fenil- l- oksa- 7-(/ grc- butok:sikarbonil) aza-

spiro[ 4. 5ldekan- 3- il] benzoat

Spravljen od jedinjenja iz Primera 105 prema metodu iz Primera 3.<*>H NMR (250MHz, CDC13) 8 7.96 (2H, m), 7.56 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.13 (IH, d, 7 5.9 Hz), 6.59 (IH, t, 773 Hz), 5.22 (IH, s), 4.23 (IH, m), 3.98 (IH, m), 3.89 (3H, s), 3.77 (2H, m), 2.89 (IH, m), 2.47 (IH, m), 2.19 (2H, m), 1.75 (3H, m), i 1.37 (9H, s).

PRIMER108

( 3S . 5R . 6S )- met \\ 3-[ 6- fenil- l- oksa- 7- f/ g/" c- butoksikarboninaza- spiro[ 4. 5] dekan- 3- il]-4- f2. 2. 2- trifluoroetoksi) benzoat

Spravljen od jedinjenja iz Primera 106 prema metodu iz Primera 3.<*>H NMR (250MHz, CDCK) 5 7.96 (IH, m), 7.83 (2H, m), 7.22-7.36 (4H, m), 6.82 (IH, d,78.4 Hz), 5.22 (IH, s), 4.38-4.52 (2H, m), 3.94 (IH, m), 3.88 (3H, s), 3.74 (IH, m), 2.85-2.93 (IH, m), 2.46-2.54 (IH, m), 2.10-2.22 (IH, m), 1.76-1.81 (3H, m), i 1.38 (9H, s).

PRIMER109

( 35', 5/ ?, 65T)-{ 4-( difluorometoksi)- 3- f6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/- c- butoksikarbonil) aza-

spiro[ 4. 5"| dekan- 3- il] fenil} karboksamid

Ohlađeni (0 °C) rastvor (3£57?,65>metil 4-(difluorometoksi)-3-[6-fenil-l-oksa-7-(/e/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekan-3-il]benzoata (Primer 107, 730 mg, 1.41 mmol) u metanolu (100 ml) zasićenje amonijum gasom, zatim zagrejavan na 80 °C u začepljenoj epruveti 16 h. Smeša je ohlađena i rastvarač isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (50:50) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo (410 mg, 58%). 'H NMR (250MHz, CDCK) 6 8.25 (IH, br s), 8.00 (IH, dd, 72.1, 8.6 Hz), 7.64 (2H, m),7.30 (3H, m), 7.15 (IH, d, 7 8.6 Hz), 6.57 (IH, t,7 73 Hz),5.78 (IH, br s), 5.53 (IH, br s), 4.34 (IH,'t, 7 8.8 Hz), 4.10 (2H, m), 3.68 (IH, t, 7 8.8 Hz), 2.75 (IH, m), 2.30 (3H, m), 1.65 (3H, m), i 1.47 (9H, s).

PRIMER 110

( 35,. 5^, 6^ 43-[ 6- fenil- l- oksa- 7-(/ grc- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 51dekan- 3- ill- 4-( 2, 2, 2- trilfuoroetoksi) fenillkarboksamid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 108, prema metodu iz Primera 109. m/z (ES<+>) 535 (M+l).

PRIMER111

( f3. S. 5/ ?. 61Sr)- 3- f5- ciiano- 2-( difluorometoksi) fenil1- 6- fenil- l- oksa- 7-('/ grc-

butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 51dekan

Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (252 jul, 1.8 mmol) je dodan u kapima u rastvor (35,5/?,65')-{4-(difluorometoksi)-3-[6-fenil-l-oksa-7-(/<g>/r-butoksikarbonil)aza - spiro[4.5]dekan-3-il]fenil}karboksamida (Primer 109, 410 mg, 0.82 mmol) i piridina (332 u.1, 4.1 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi lh. Smeša je izlivena u zasićeni vodeni natrijum bikarbonat (50 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovane organske frakcije su osušene (Na2S04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (75:25) da se dobije naslovno jedinjenje kao smola (347 mg, 87%). 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 7.50 (4H, m), 7.25 (4H, m), 7.15 (IH, d,78.6 Hz), 6.60 (IH, t, 7 73 Hz), 5.13 (IH, br s), 4.16 (IH, m), 4.03 (IH, m), 3.67 (2H, m), 2.94 (IH, m), 2.42 (IH, m), 2.13 (2H, m), 1.75 (3H, m), i 1.47 (9H, s).

PRIMER 112

( 3tS', 5/ ?. 6y)- 3-[ 5- cijano- 2-( 2. 2, 2- trifluoroetoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7-( fe/ r-butoksikarboniDaza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 110 prema metodu iz Primera 111. 'H NMR (250MHz, CDCU) 5 7.48-7.56 (4H, m), 7.22-7.36 (3H, m), 6.84 (IH, d, 7 8.5 Hz), 5.14 (IH, s), 4.42 (2H, q, 7 7.8 Hz), 4.25 (IH, m), 4.00 (IH, m), 3.67-3.84 (2H, m), 2.84-3.00 (IH, m), 2.40-2.56 (IH, m), 2.02-2.18 (2H, m), 1.64-1.75 (3H, m), i 1.37 (9H, s).

PRIMER 113

D£5/ ?. 65y3- r5- cijano- 2-( d^

hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 111 prema metodu iz Primera 2. 'H NMR (360MHz, DMSO- d6) 5 9.78 (IH, br s), 9.05 (IH, br s), 7.70 (IH, dd, 72.0, 8.5 Hz), 7.50 (5H, m), 7.31(IH, t, J 73Hz),7.20 (IH, d, J 8.5 Hz), 6,58 (IH, d, J 2.0 Hz),4.51 (IH, br s), 4.14 (IH, t,78.1 Hz), 3.78 (IH, m), 3.28 (IH, m), 3.07 (IH, m), 2.09 (3H, m), i 1.70 (3H, m). m/z (ES<+>) 385 (M+l).

PRIMER 114

OS , 57?, 61Sf)- 3-[ 5- cijano- 2-( 2, 2. 2- trifluoroetoksi) fenil1- 6- fenil- 1 - oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 112 prema metodu iz.Primera 2.<*>H NMR (360MHz, DMSO- d6) 5 9.60 (IH, br s), 8.96 (IH, br s), 7.66 (IH, dd, 76.7, 1.9 Hz), 7.44-7.54 (5H, m), 7.18 (IH,d, J8.7 Hz), 6 66 (IH, d, J 1.9 Hz), 4.81-4.88 (2H,m), 4.50 (IH,m), 4.16 (IH, t, J 8.0 Hz),3.72 (IH, m), 3.26 (2H, m), 3.06 (IH, br m), 1.99-2.17 (3H, m), i 1.60-1.81 (3H, m). m/z (ES+) 417 (M+l).

PRIMER 115

( 57?. 65r)-( 4-(' ciklobutiloksi)- 3-[ 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/ c- butoksikarbonil) aza-

spiro[ 4. 5] dek- 3- en- 3- il] feriil| karboksamid

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 68 i (57?,65>3-tributilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(/f/c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1. 'H NMR (CDCK) 5 1.37 (9H, s), 1.70-1.93 (4H, m), 2.14-2.21 (3H, m), 2.42-2.34 (3H, m), 3.07-3.20 (IH, m), 4.09-4.18 (IH, m), 4.66-4.75 (2H, m), 5.00 (IH, dd, J 12.3, 2.0 Hz), 5.16 (IH, br. s), 6.20 (2H, br. s), 6.67 (IH, br. s), 6.74 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.20-7.29 (3H, m), 7.47 (2H, d, J 8 0 Hz), 7.60 (IH, d, J 2.2 Hz), i 7.64 (IH, dd, J 8.5, 2.2 Hz).

PRIMER 116

( 35, 57?. 66144- rciklobutiloksi)- 3-[ 6- fenil- l- oksa- 7-(/ erc- butoksikarbonil) aza-

spiro[ 4. 5] dekan- 3- il] fenil} karboksamid

Trifluorosirćetna kiselina (0.5 ml) je dodana u rastvor (57?,65)-{4-(ciklobutiloksi)-3-[6-fenil-1 -oksa-7-(/erc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-en-3 -

il]fenil}karboksamida (Primer 115, 0.5g) u dihlormetanu (15 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa dihlormetan/metanol/amonijumom (90:10:1). Ostatak je rastvoren u smeši metanola (25 ml) i sirćetne kiseline (0.5 ml), pa je dodan paladijum hidroksid na ugljeniku (50

mg) i smeša je mešana dva dana pod atmosferom vodonika na 50 psi. Smeša je filtrovana, dodana je naredna porcija paladijum hidroksida na ugljeniku (50 mg) i smeša je mešana 24 h pod atmosferom vodonika na 50 psi. Smeša je filtrovana i rastvor je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu (15ml), zatim su dodani trietilamin (0.14ml) i di-/e/r-butil dikarbonat (130 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela,

eluiran sa etil acetat/heksanom da se dobije naslovno jedinjenje kao smola (210 mg).

'H NMR (CDCK) 5 (CDCb) 8 1.46 (9H, s), 1.64-1.93 (5H, m), 2.08-2.27 (4H, m), 2.39-2.48 (3H, m), 2.74-2.80 (IH, m), 3.64 (IH, app. t, J9.0 Hz), 3.93(IH, br d, J12.7 Hz), 3.98-4.09 (IH, m), 4.35 (IH, app.t, J 8.6 Hz), 4.69 (IH, app. pent,7 7.0

Hz), 5.68 (IH, br s), 6.73(IH, d, J 8.6 Hz),7.21-7.25 (IH, m), 7.30-7.34 (2H, m),

7.62 (2H, d,J 7.7Hz), 7.90 (IH, d, J 8.5 Hz), i 8.06 (IH, br s).

PRIMER 117

( 3^ 5/ ?, 66r)- 3-[ 5- ciiano- 2-( ciklobutiloksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7-('/ g/ r- butoksikarbonil') aza-

spiro[" 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 116 prema metodu iz Primera 111. 'H NMR (CDCb) 5 1.38 (9H, s), 1.67-1.81 (4H, m), 1.86-1.95 (IH, m), 2.09-2.22 (4H,

m), 2.41 (IH,dd, J 12.9, 8 3Hz), 2.44-2.54 (2H, m), 2.87-2.95 (IH, m), 3.65 (IH,

app. t,7 8.4 Hz), 3.68-3.76 (IH, m), 4.01 (lHbr. d, .7 13.1 Hz), 4.26 (IH, app.t, J8.4 Hz), 4.68 (IH, app.pent, J7.1Hz), 5.16 (IH, br s), 6.71 (2H, d, J8.5 Hz), 7.23-

7.27 (IH, m), 7.33 (2H, app. t,J7.1Hz), 7.42 (IH, d,J 1.9Hz), 7.45 (IH, dd,J8.4,1.9 Hz), i 7.54 (2H, d, J7.7 Hz), m/z (ES<+>) 489 (M+l).

PRIMER 118

( 35, 57?, 65)- 3-[ 5- cijano- 2- rciklobutiloksi) fenill- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 117 prema metodu iz Primera 2.t.t.

(MeOH//erc-butil metil etar) 252-254 °C. 'HNMR (D20) 5 1.59-1.82 (3H, m), 1.87-1.96 (3H, m), 2.04-2.23 (3H, m), 2.26-2.41 (2H, m), 3.11-3.24 (IH, m), 3.24-3.37 (2H, m),3.47 (IH, br d, J 10.3 Hz), 3.74 (IH, app.pent, J 8.6 Hz), 4.14 (IH, app. t, 7 8.2 Hz), 4.34 (IH, s), 4.60 (IH, app.pent, J 7.1Hz), 6.40 (IH,d, J 1.9 Hz), 6.66(IH, d,J 8.7Hz), 7.27 (IH, dd, 7 8.6, 1.9 Hz), i 7.35-7.52 (5H, m). m/z (ES<+>) 389 (M+l). Nađeno: C, 66.82; H, 7.01; N, 6.38. C25H25N202.HC1.1.25H20 traženo: C, 67.10, H, 7.10; N, 6.26%.

PRIMER 119

( 57?, 65)- 3-[" 2- cijano- 5-( trifluorometoksi) fenill- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/' c-butoksikarbonil) aza- spiro(" 4. 51dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 69 i (57?,65j-3-tributilstanil-6-fenil-l-oksa-7-(terc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 2. 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 1.34 (9H, s), 1.82-1.94 (3H, m), 2.12-2.16 (IH, m), 3.18-3.24 (IH, m), 4.13-4.16 (IH,m), 4.48 (IH, d, J 11.7 Hz), 4.91 (IH, d, J 11.7 Hz),5.13 (IH, s), 6.85 (IH, s), 6.89 (IH, s), 7.20-7.29 (4H, m), 7.43 (2H, d,J7.2 Hz), i 7.74 (IH, d, J 8.6 Hz).

PRIMER120

( 5^, 65)- 3-[ 2- cijano- 5-( trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dek- 3-en hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 119 prema metodu iz Primera 2.<*>H NMR (360MHz, D20) 5 1.96-2.18 (3H, m), 3.19-3 29 (IH, m), 3.49-3.56 (IH, m), 4.49(IH, d, J 12.5 Hz), 4.91(IH, d,J12.5 Hz), 6.44, IH, s), 6.81 (IH, s), 7.17-7.19 (IH, m), 7.33-7.38 (4H, m), 7.42-7.45 (2H, m), i 7.61 (IH, d,./8.7 Hz).

PRIMER 121

( 3& 5. R. 65y3-[ 2-( ciklopropilmetoksi)- 5-( triflu

( 7e/- c- butoksikarboniQaza- spiro[ 4. 5] dekan

Ciklopropilmetil bromid (0.078 ml, 0.8 mmol) je dodan u smešu(36',57?,65)-3-[2-hidroksi-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-(/erc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 44, 330 mg, 0.67 mmol) i kalijum karbonata (103 mg, 0.75 mmol) u DMFu (5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 h. Zatim je dodana voda (20 ml) i smeša ekstrahovana sa etil acatatom (2 x 20 ml). Kombinovane organske frakcije su osušene i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (90:10), da se dobije naslovno jedinjenje (150 mg). 'H NMR (360MHz, CDCK.) 5 0.31-0.35 (2H, m), 0.61-0.65 (2H, m), 1.20-1.29 (IH, m), 1.37 (9H, s), 1.72-1.84 (3H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 2.41-2.47 (IH, m), 2.83-2.91 (IH, m), 3.39 (IH, br s), 3.62-3.68 (IH, m), 3.77-3.84 (2H, m), 3.98-4.02 (IH, m), 4.27-4.32 (IH, m), 5.21 (IH, s), 6.74-6.77 (IH, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.21-7.33 (3H, m), i 7.56 (IH, d,J7.5Hz).

PRIMER122

( 3S , 5/ ?, 65r)- 3-[ 2-( ciklopropilmetiloksi)- 5-(' trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- 1 - oksa- 7-aza- spiro[ 4. 51dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 121 prema metodu iz Primera 2. 'H NMR (360MHz, D20) 5 0.29-0.28 (2H, m), 0.56-0.58 (2H, m), 1.14-1.18 (IH, m), 1.78-2.02 (2H, m), 2.16-2.26 (3H, m), 3.18-3.28 (2H, m), 3.48-3.55 (IH, m), 3.74-3.79 (2H, m), 4.18-4.22 (IH, m), 4.40 (IH, s), 6.20 (IH, s), 6.92 (IH, d, J9.0 Hz), 7.02-7.06 (IH, m), i 7.45-7.53 (6H, m).

PRIMER 123

(" 35', 5^, 65)- 3-[ 2- metoksi- 5-( trifluorometinfenil1- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/- c-butoksikarboniPaza- spiro[ 4. 51dekan

Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 10 mg) je dodan u rastvor (35,,5/?,66j-3-(2-hidroksi-5-(trifiuorometil)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/g/c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 46, 100 mg) u dimetilformamidu (2 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi do prestanka penušanja, metil jodid (0.4 ml) je dodan i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Voda (10 ml) je dodana i smeša je izdvojena sa etil acetatom (3x10 ml). Kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom, osušene (MgS04) i rastvor je isparen pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje kao žuto ulje (102 mg), m/z (ES<+>) 492 (M+l).

PRIMER 124

( 35'. 5y?, 66)- 3-[ 2- metoksi- 5-( trifluorometil) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 123 prema metodu iz Primera 2.<*>H NMR (250MHz, CDCb) 5 1.18 (2H, s), 1.54 (2H, d, .711.1 Hz), 1.87 (IH, d, .712.2 Hz),2.04 (2H,d, J 12.0 Hz), 2.73 (IH, t, J 12.4 Hz), 3.10 (IH, dd, J 8.0,10.4 Hz), 3.18(IH, d, J 11.7 Hz), 3.65 (3H, s), 4.02 (IH, t, J 7.6 Hz), 6.52 (IH, d, J 2.1Hz), 6.69 (IH, d,J8.6 Hz), 7.25 (4H, m), i 7.43 (3H, m).

PRIMER 125

OS .57?. 65T)- 3-[ 2- metoksi- 5-( trifluorometinfenill- 6- fenil- 1 - oksa- 7- f 1. 2. 4- triazolil- 3-

metiD- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 124 prema metodu iz Primera 5.<]>H NMR(500MHz, CDCb) 5 0.9 (2H, t, J7. 3 Hz),1.29 (2H, s), 1.35 (IH,q, J 7.35 Hz),1.54 (IH,dt, J9. S, 4Hz), 1.62 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.15 (IH, d, 7 12.3 Hz), 3.11 (IH, m), 3.74 (3H, s), 3.82 (IH, m), 4.08 (IH, t, 7 8.0 Hz), 6.52 (IH, s), 6.77 (IH, d, J8.6 Hz), 7.25 (IH, s), 7.35 (4H, m), 7.58 (IH, m), i 8.13 (IH, s).

PRIMER 126

( 57?, 66)- 3-( 2- metansulfonilfenin- 6- fenil- l- oksa- 7- f/ t' fc,- butoksikarbonil) aza-

spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 71 i (5/?,65)-3-tributilstanniI-6-fenil-l-oksa-7- (te/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1.<]>H NMR (360MHz, CDCb) 5 8.14 (IH, dd,7 7.7, 1.34 Hz), 7 61-7.47 (4H, m), 7.36-7.26 (3H, m), 7.10 (IH, dd, J7.33, 1.51 Hz), 6.16 (IH, t, .7 2.15 Hz), 5.19 (IH, s), 4.90 (IH, dd,J12.5, 2.1 Hz), 4.56 (IH,dd, .712.5, 2.2 Hz), 4.11 (IH, dt,J12.3 Hz), 3.20 (IH, m), 3.07 (3H, s), 2.17 (IH, m), 1.90 (3H, m), i 1.35 (9H, s). m/z (ES+) 470 (M+l).

PRIMER 127

( 57?, 65)- 3-( 2- metanesulfonilfenil)- 6- feriil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4.51 dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz Primera 126 prema metodu iz Primera 2. 'H NMR (250MHz, CD;,OD) 5 7.89 (IH, m), 7.50-7.22 (8H, m), 6.33 (IH, m), 5.71 (IH, t,J2.1Hz), 4.87 (IH, dd, J12.5, 2.2 Hz), 4.76 (5H, br s), 4.39 (IH, dd,J 12.5, 2.2Hz), 4.28 (IH,s), 3.38 (IH, širina d, J 11.7 Hz), 3.13 (IH, td, J 10.2, 2.5 Hz), 2.71(3H, s), i 2.27-1.87 (4H, m). m/z (ES<+>) 370 (M+l).

PRIMER 128

( 3^, 57?, 65r)- 3-( 2- metanesulfonilfenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 127 prema metodu iz Primera 3.<*>H NMR (360MHz, CDC13)5 7.9 (IH, dd,J7.7, 1.99 Hz), 7.55 (2H, br d), 7.38 (3H, m), 7.21 (2H, m), 6.16 (IH, d, J7.3 Hz), 5.01(2H, br s), 4.39 (IH, q, J 8.9 Hz), 4.17 (IH, t, J8.3 Hz), 3.88 (IH, s), 3.47 (IH, m), 3.33 (IH, dm,J13.2 Hz), 3.04 (3H, s), 2.88 (IH, td, J 12.61 Hz), 2.17 (3H, m), 1.86 (IH, dd,J12.7, 10.3 Hz), i 1.60 (2H, m).

m/z(ES+) 372 (M+l).

PRIMER 129

( 5/ ?, 65')- metil| 4- hidroksi- 3-[ 6- fenil- l- oksa- 7-(/ t,/- c- butoksikarboninaza- spiro[ 4. 51dek-3- en- 3- il] fenil) etanoat

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 73 i (5/?,65j-3-tributilstannil-6-fenil-l-oksa-7-(fcrc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1.<*>H NMR (250MHz, CDCK) 6 7.50-7.53 (2H, m), 7.18-7.32 (3H, m), 7.05(IH, dd, J2.27, 8.31 Hz), 6.86 (IH, d, J2.27 Hz), 6.82 (IH, d, J8.31 Hz), 6.51 (IH, t, 72.06 Hz), 6.33 (IH, br s), 5.24 (IH, br s), 4.98 (IH, dd, J2.01, 12.44 Hz), 4.62 (IH, dd,J2.01, 12.44 Hz), 4.03-4.10 (IH, m), 3.68 (3H, s), 3 51 (2H, s), 3.02-3.10 (IH, m), 2.11-2.18 (IH, m), 1.75-1.88 (3H, m), i 1.42 (9H, s).

PRIMER 130

( 57?. 651- metil [ 4- hidroksi- 3-( 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en- 3-

iOfeniljetanoat

Spravljen od jedinjenja iz Primera 129 prema metodu iz Primera 2. 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 7.37-,7.42 (2H, m), 7.16-7.30 (3H, m), 6.96 (IH, dd, 7 2.18, 8.40 Hz), 6.70 (IH, d, 72.18 Hz), 6.68 (IH, d, 7 8.40 Hz), 5.87 (IH, t, 7 2.18 Hz), 4.82 (IH, dd, 72.06, 12.54 Hz), 4.30 (IH, dd, 72.06, 12.54 Hz), 3.78 (IH, s), 3.65 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.25-3.36 (IH, m), 2.82 (IH, dt, 72.83, 12.39 Hz), 1.97-2.09 (2H, m), i 1.65-1.84 (2H, m).

PRIMER 131

( 3£. 5i?, 6S)- metil [ 4- hidroksi- 3-( 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 51dekan- 3-

iQfenil] etanoat

Spravljen od jedinjenja iz Primera 130 prema metodu iz Primera 3.<!>H NMR (250MHz, DMSO-dc) 5 9.33 (IH, br s), 7.50-7.54 (2H, m), 7.35-7.44 (3H, m), 6.80 (IH, dd, 72.11, 8.18 Hz), 6.65 (IH, d, 7 8.18 Hz), 5.99 (IH, d, 72.11 Hz), 3.89-4.04 (2H, m), 3.64-3.72 (IH, m), 3.60 (3H, s), 3.30 (2H, s), 3.11-3.16 (IH, m), 2.94 (IH, dd,7 7.84, 10.36 Hz), 2.78-2.87 (IH, m), i 1.62-2.06 (6H, m)

PRIMER 132

( 35', 5/ ?. 65')- metil j4- hidroksi- 3-[ 6- fenil- l- oksa- 7-(/ e7r- butoksikarbonil) aza-

spiro[ 4. 5~| dekan- 3- il] fenil} etanoat

N-Etil diizopropilamin (0.324 ml, 1.9 mmol) je dodan u smešu( 3S, 5R, 6S)-metil [4-hidroksi-3-(6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan-3-il)fenil]etanoata (Primer 131, 309 mg, 0.81 mmol) i di-/<g>/c-butil dikarbonata (400 mg, 1.83 mmol) u tetrahidrofuranu (100 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Dodatni N-etil diizopropilamin (0.324 ml, 1.9 mmol) je dodan i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h., sipana u zasićeni vodeni natrijum hidrogen karbonat (100 ml) i ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinovane organske frakcije su osušene (MgS04) i rastvor je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo (259 mg, 66%). 'H NMR (250MHz, CDCb) 5 7.55-7.58 (2H, m), 7.24-7.35 (3H, m), 6.98-7.01 (2H, m), 6.71 (IH, d, 7 8.75 Hz), 5.99 (IH, br s), 5.35 (IH, br s), 4.22 (IH, dd, 7 7.13, 8.95 Hz), 3.90-3.98 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.51 (2H, s), 2.84-2.88 (IH, m), 2.48 (IH, dd, 7 8.84, 12.87 Hz), 2.05-2.24 (3H, m), 1.72-1.82 (3H, m), i 1.35 (9H, s).

PRIMER 133

( 35'. 5./ ?. 6, Sr)- metil { 4- metoksi- 3-[ 6- fenil- l- oksa- 7-(/ gre- butoksikarboniQaza-

spiro[ 4. 5~| dekan- 3- il] fenil} etanoat

Jodometan (0.051 ml, 0.81 mmol) je dodan u smešu (3S,5/?,6.S)-metil {4-hidroksi-3-[6-fenil-l-oksa-7-(/e/c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekan-3-il]fenil}etanoata (Primer 132, 259 mg, 0.54 mmol) i kalijum karbonata (149 mg, 1.08 mmol) u acetonu (10 ml) i smeša zagrejana pod refluksom 16 h. Smeša je ohlađena, filtrovana i rastvor isparen pod smanjenim pritiskom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (20 ml) je dodan i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 20 ml). Kombinovane organske frakcije su osušene (Na2S04) i rastvor je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje kao smola (179 mg, 67%). 'H NMR (250MHz, CDCb) 6 7.55-7.58 (2H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 7.10 (IH, dd.72.25, 8.28 Hz), 7.04 (IH, d, 72.25 Hz), 6.80 (IH, d, 7 8.28 Hz), 5.21 (IH, br s), 4.16-4.20 (IH, m), 3.96-4.02 (IH, m), 3.80 (3H, s), 3.69-3.72 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.52 (2H, s), 2.82-2.94 (IH, m), 2.34-2.42 (IH, m), 2.08-2.24 (2H, m), 1.72-1.78 (3H, m), i 1.37 (9H, s).

PRIMER 134

f35'. 5^. 66r)-{ 4- metoksi- 3-[ 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/ c- butoksikarbonil) aza-

spiror4. 51dekan- 3- il] fenil) etanamid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 133 prema metodu iz Primera 109. 'H NMR (250MHz, CDCK) 5 7.54-7.57 (2H, m), 7.23-7.34 (4H, m), 7.13 (IH, dd, 7 8.27, 2.24 Hz), 6.81 (IH, d78.27 Hz), 5.31 (IH, br s), 5.17 (IH, br s), 4.25 (IH, dd, 76.84, 14.75 Hz), 3.93-4.00 (IH, m), 3.81 (3H, s), 3.47 (2H, s), 3.00 (IH, t, 77.07 Hz), 2.80-2.84 (IH, m), 2.27-2.31 (2H, m), 2.12-2.16 (IH, m), 1.66-1.73 (3H, m), i 1.39 (9H, s).

PRIMER135

f35. 5^. 65)- 3- r5-( cijanometilV2- metoksifenill- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ grc-

butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 134 prema metodu iz Primera 111. 'H NMR (250MHz, CDCb) 5 7.54-7.57 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.17 (IH, dd, 7 2.34, 8.36 Hz), 7.05 (IH, d, .72.34 Hz), 6.83 (IH, d, 78.36 Hz), 5.21 (IH, br s), 4.20 (IH, t, 76.84 Hz), 3.96-4.02 (IH, m), 3.82 (3H, s), 3.68-3.79 (2H, m), 3.63 (2H, s), 2.84-2.96 (IH, m), 2.32-2.41 (IH, m), 2.06-2.23 (2H, m), 1.73-1.78 (3H, m), i 1.37

(9H, s)

PRIMER136

(" 35'. 57?. 65T)- 3-[ 5-( cijanometin- 2- metoksifenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro|' 4. 51dekan

hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 135 prema metodu iz Primera 111.<*>H NMR (360MHz, DMSO-d6) 5 9.56 (IH, br d), 8.84 (IH, br d), 7.55-7.58 (2H, m), 7.48-7.51 (3H, m), 7.09 (IH, d, 78.52 Hz), 6.87 (IH, d, 78.52 Hz), 6.34 (IH, s), 4.47-4.50 (IH, m), 4.09 (IH, t, 77.63 Hz), 3.72 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.08-3.30 (4H, m), 1.96-2.07 (3H, m), i 1.77-1.85 (3H, m). m/z (ES+) 363 (M+l).

PRIMER137

( 57?, 65f)-( 4- metoksi- 3-[ 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/ r- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en-3- il] fenil) karboksamid

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 63 i (5/?,65)-3-tributilstannil-6-fenil-l-oksa-7-(/g/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1.<*>H NMR (250MHz, CDCb) 5 1.36 (9H, s), 1.81-2.11 (4H, m), 3.02-3.16 (IH, m), 3.86 (3H, s), 4.10-4.16 (IH, m), 4.62-4.67(IH, dd, 72,12 Hz), 4.95-5.01(lH,dd, 72, 12Hz), 5.16 (IH, s), 6.66 (IH, m), 6.91-6.95 (2H, m), 7.19-7.58 (5H, m), i 7.59 (IH, d, 72.2 Hz). m/z(ES+) 465 (M+l).

PRIMER 138

( 5/ ?, 651-[ 4- metoksi- 3-( 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4.5] dek- 3- en- 3- il) fenil] karboksamid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 137 prema metodu iz Primera 2.<*>H NMR (250MHz, DMSO-d6)5 1.51-1.63 (IH, m), 1.86-1.96 (3H, m), 2.58-2.72 (IH, m), 3.10-3.15 (IH, m), 3.81 (IH, s), 3.87 (3H, s), 4.20-4.25 (lH,dd, 7 2, 12 Hz), 4.77-4.83 (IH,dd, J2,12 Hz), 6.43 (IH, s), 7.04-7.39 (7H, m), i 7.77-7.81 (lH,dd,J2, 8.6 Hz).

PRIMER 139

( 3£, 5/ ?, 66)-[ 4- metoksi- 3-( 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan- 3-

il) fenil] karboksamid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 138 prema metodu iz Primera 3.<!>H NMR (360MHz, DMSO-d6) 5 1.78-1.85 (3H, m), 1.97-2.08 (3H, m), 3.00-3.08 (IH, m), 3.21-3.31 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.63-3.88 (IH, m), 4.11-4.15 (IH, m), 4.47-4.51 (IH, m), 6.90 (IH, d, 78.60 Hz), 7.08 (IH, s), 7.21(IH, d, 72.04 Hz),7.41-7.48 (3H, m), 7.54-7.56 (2H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 8.93 (IH, br s), i 9.55 (IH, br s). m/z (ES+) 367 (M+l).

PRIMER 140

( 35', 5/ ?. 6y)- 3-( 5- cijano- 2- metoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

Kalijum karbonat (250mg) je dodan u rastvor(3S,5/?,6S)-3-(5-cijano-2-metoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-(trifluoroacetil)aza-spiro[4.5]dekana (Opis 72, 160 mg) u metanolu (10 ml) i vodi (1 ml) i smeša zagrejana pod refluksom 2 h. Smeša je ohlađena i razređena vodom. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i kombinovane organske frakcije su osušene (MgS04) i rastvor isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa CH2Cl2/MeOH (97.5:2.5 rastući do 92.5:7.5), da se dobije naslovno jedinjenje.<*>H NMR (250MHz, DMSO-d6)5 1.72-1.79 (3H, m), 2.01-2.09 (3H, m), 3.06-3.12 (IH, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.66, (3H, s), 3.71-3.76 (IH, m), 4.08-4.12 (IH, m), 4.47-4.50 (IH, m), 6.67 (IH, d,7 2 0 Hz), 6.99 (IH, 7 8.7 Hz), i 7.47-7.63 (5H, m). m/z (ES^ 349 (M+l).

PRIMER 141

(^.ćiSVrnetil ( 4- metoksi- 3-[ 6- fenil- 1- oksa- 7-(/ e/ c-- butoksikarbonil) aza-

spiro[ 4. 51dek- 3- en- 3- il1fenil} etanoat

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 74 i (5/?,65)-3-tributilstannil-6-fenil-l-oksa-7-(terc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1.<*>H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.47 (2H, d, J 7.3 Hz), 7.26 (2H, t, J7.3 Hz), 7.19 (IH, t,J7.3Hz), 7.16 (IH,dd, J8.4, 2.3 Hz), 6.94 (IH, d, J2.3 Hz), 6.86 (IH, d, J8.4Hz), 6.61(IH, t, J2.1Hz), 5.15 (IH,s), 4.96 (IH, dd, J12.0, 2.1Hz), 4.63 (IH, dd,J12.0, 2.1 Hz), 4.14 (IH, m), 3.84 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.11 (IH, m), 2.10 (IH, m), 1.95-1.74 (3H, m), i 1.37 (9H, s).

PRIMER 142

( 57?, 65)- metil [ 4- metoksi- 3-( 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dek- 3- en- 3- il) fenilletanoat

Spravljen od jedinjenja iz Primera 141 prema metodu iz Primera 2.<*>H NMR (360MHz, CDCb) 5 7.37 (2H, d, J 6.9 Hz), 7.16 (3H, m), 7.07 (IH, dd, J8.4, 2.2 Hz), 6.76 (IH, d,J8.4 Hz), 6.70 (IH, d,J2.2 Hz), 6.10 (IH, t,J2.1 Hz), 4.86 (IH, dd, JI 1.9, 2.1 Hz), 4.33(IH, dd, JI 1.9, 2.1Hz), 3.76 (IH, s), 3.74 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.27 (IH, m), 2.81 (IH, m), i 2 10-1.61 (5H, m). m/z (ES~) 394 (M+l).

PRIMER 143

( 35", 57?, 65ymetil [ 4- metoksi- 3-( 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan- 3-

iljfeniljetanoat

Spravljen od jedinjenja iz Primera 142 prema metodu iz Primera 3.<*>H NMR (360MHz, D20)§ 7.52 (5H, m), 7.01 (IH,dd, J8.4, 2.1Hz), 6.87 (IH, d, J 8.4 Hz), 6.03 (IH, d,J2.1Hz), 4.74 (2H, br s), 4.39 (IH, s), 4.10 (IH, m), 3.87 (IH, m), 3.69 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.51 (IH, m), 3.42 (2H, s), 3.34-3.18 (2H, m), i 2.21-1.80 (6H, m). m/z (ES<+>) 396 (M+l).

PRIMER 144

f3S. 5/ ?. 6žy3-( 5-( trifluorometoksi

7-(/ grc- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

U ohlađeni (0 °C) rastvor (55,57^65)-3-(2-hidroksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/e/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 38, 320mg, 0.65 mmol) u piridinu (2 ml), je dodan trifluorometansulfonski anhidrid (0.12 ml, 0.71 mmol), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je razređena sa zasićenim bakar (II) sulfatom (80 ml) i ekstrahovana u etil acetatu (3 x 60 ml). Kombinovane organske frakcije su isprane vodom (80 ml), slanim rastvorom (80 ml), osušene (MgS04) i isparene///vacuo.Purifikacija na silika gelu, eluiranje sa 25% etil acetatom u heksanu dalo je naslovno jedinjenje kao žuto ulje (160mg). 'H NMR (250MHz, CDCK) 5 1.36 (9H, s), 1.75 (3H, m), 2.11 (2H, m), 2.53 (IH, m), 2.95 (IH, m), 3.66 (IH, q, J7.9 Hz), 3.72 (IH, m), 4.0 (IH, m), 4.23 (IH, t, J6.5 Hz), 5.18 (IH, s), 7.16 (2H, m), 7.30 (4H, m), i 7.53 (2H, d, J7.1 Hz).

PRIMER 145

( 3. S', 57?, 65r)- 3-( 5-( trifluorometoksi)- 2-( trifluorometilsulfoniloksi) fenil)- 6- fenil- l- oksa-7- aza- spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 144 prema metodu iz Primera 2.<*>H NMR (360MHz, D20) 5 1.78-2.00 (3H, m), 2.07-2.36 (3H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.77-3.89 (IH, m), 4.16-4.24 (IH, m), 4.44 lH,s), 6.09 (IH, s), 7.16-7.20 (IH, m), 7.36 (IH,d,J9.2Hz), i7.50-7.55 (6H, m).

PRIMER 146

( 31S'. 5/ ?, 651- 7- <[ 5-( dimetilaminometil)- lH-[ l, 2, 31triazol- 4- il1metil|- 3-[ 2- izopropoksi-5-( trifluorometil) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan dihidrohlorid

Dimetilamin je unošen u rastvor (35',5/?,6.S)-7-(4-azidobut-2-in-l-il)-3-[2-izopropoksi-5-(trifluorometil)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekana (Opis 76, 98 mg) u dioksanu (3 mL) 10 min. Smeša je zagrejavana na 80 °C preko noći u zapečaćenoj tubi. Smeša je ohlađena i rastvor isparen pod smanjenim pritiskom. Smeša je razređena vodom (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3x5 ml). Kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom, osušene (MgS04) i rastvor je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.) ( 98:2:0 rastući do 90:10:1). Ostatak je rastvoren u etru i tretiran sa viškom eteričnog vodonik hlorida. Rastvor je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak rekristalizovan od etanol/etil acetata. Čvrsta materija je sakupljena i osušenain vacuoda se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo. !H NMR (360MHz, DMSO-d6) d 1.24 (6H, t,J6. 2Hz), 1.62 (IH, m), 1.68-1.92 (2H, m), 2.04-2.26 (3H, m), 2.68 (6H, s), 3.07 (IH, m), 3.36 (IH, m), 3.58-3.72 (IH, m), 3.74-3.96 (2H, m), 4.10-4.39 (4H, m), 4.66 (IH, q, J6.0 Hz), 4.6 (IH, br s), 6.45 (IH, s), 7.09 (IH,d, J 8.6 Hz),7.36-7.68 (5H, m), i 8.00-8.10 (IH, m). m/z (ES<+>) m/z 558 (M+l).

PRIMER 147

( 35'. 57?. 65T)- 3-[ 5- fluoro- 2- f2. 2. 2- trifluoroetoksi) fenin- 6- fenil- l- oksa- 7-(' 1. 2. 4- triazolil-3- metilV7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 19 prema metodu iz Primera 5. 'H NMR (360MHz, CDC13) d1.54 (IH, dt, J 13, 4 Hz),1.58-1.64 (IH, m), 1.77 (IH, t,J 12 Hz), 1.94 (IH, dd, J 12,12 Hz), 2.00-2.22 (2H, m), 2.37 (IH, m), 3.00-3.10

(IH, m), 3.13 (IH, t,JSHz), 3.38-3.52 (2H, m), 3.74-3.92 (2H, m), 4.11 (IH, t, J8 Hz), 4.22 ( 2H,q, JS Hz), 5.95 (IH, dd, J9, 3 Hz), 6.66 (IH, dd, 7 9, 4.5 Hz), 6.76(IH, dt,J9, 3 Hz), 7.30-7.37 (3H, m), 7.56 (2H, br s, ArH), i 7.92 (IH, s). m/z (ES~) m/z 491 (M+l). Nađeno: C, 60.76; H, 5.28; N, 11.15. C^H^N^ traženo: C, 61.22; H, 5.34, N, 11.42%.

PRIMER 148

( 5/ ?. 65f)- 3-[ 2- dimetilamino- 5-( trifluorometoksi') fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7-( terc-

butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5ldek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 78 i (5/?,65>3-tributilstannil-6-fenil-l-oksa-7-(/erc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena prema metodu iz Primera 1.<*>H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.47 (2H, d, J 7.4 Hz), 7.29-6.94 (6H, m), 6.36 (IH, t,J2.1 Hz), 5.12 (IH, s), 4.92 (IH, dd, .712.6, 2.1 Hz), 4.61(IH, dd, J 12.6, 2.1Hz), 4.13 (IH, m), 3.14 (IH, m), 2.57 (6H, s), 2.05 (IH, m), 1.85 (3H, m), i 1.35 (9H, s).

PRIMER149

( 5/ ?. 65V3- r2- dimetilamino- 5-( trifl^

spiro[ 4. 5] dek- 3- en

Spravljen od jedinjenja iz Primera 148 prema metodu iz Primera 2.

PRIMER 150

( 35, 5/ ?, 65r)- 3-[ 2- dimetilamino- 5- ftrifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 51dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 149 prema metodu iz Primera 3. m/z (ES<+>) m/z 421 (M+l).

PRIMER 151

r±)- r3/ ?*. 5/ ?*. 65*)- 3-( 2- metoksifenin- 6- fenil- l- oksa- 7-( fenilmetokskarbonil) aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Mravlja kiselina (35 mL, 0.95 mmol) je dodana u mešani degasifikovani rastvor (±)-(5/?*,65"*)-6-fenil-l-oksa-7-(fenilmetoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena (Opis 84, 125 mg, 0.36 mmol), paladijum (II) acetata (8.3 mg, 0.036 mmol), tri-o-tolilfosfina(21 mg, 0.071 mmol), tributilamina (282 mL, 1.23 mmol) i 2-jodoanisola (112 mL, 0.87 mmol) u A^V-dimetilformamidu (2 mL) na sobnoj temperaturi i rezultirajuća smeša grejana na 100 °C 2 h. Drugi ekvivalenti paladijum (II) acetata, tri-o-tolilfosfina, tributilamina i 2-jodoanisola su dodani i smeša je mešana na 90 °C 18 h. Smeša je ohlađena, filtrovana, razređena sa dietil etrom (15 mL), isprana vodom (5 mL), hlorovodoničnom kiselinom (2M, 10 mL) i zasićenim vodenim natrijum hloridom (10 mL), te je osušeni (MgS04) rastvor isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografisan na silika gelu, eluiran sa heksanom/etil acetatom(80:20) da se dobije naslovno jedinjenje kao žuto ulje (28 mg, 17%).<!>H

NMR (360MHz, CDCK) 5 7.60 (2H, d, J 7.8Hz), 7.18-7.32 (10H, m), 6.92 (IH, t, J

7.5Hz), 6.85 (IH, d,J8.7Hz), 5.42 (IH, s), 5.19 (IH, d,J12.4Hz), 5.16 (IH, d,J12.6Hz), 4.31 (IH, t, J6.6Hz), 4.02-4.10 (IH, m), 3.80-3.90 (2H, m), 3.79 (3H, s), 2.87 (IH, dt, J4.4, 12.7Hz), 2.54 (IH, dd, J7.2, 12.7Hz), 2.23 (IH, dt, J5.5, 12.5Hz), 1.95 (IH, dd,J10.4, 12.6Hz), i 1.64-1.84 (3H, m). m/z (ES") 458 (M+l).

PRIMER 152

( ±V( 3/ ?*. SJ?*. 6. y* V3- f2- rnetoksifenin- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiror4. 51dekan

Paladijum na ugljeniku (10%, 10 mg) je dodan u mešani rastvor (±)-(3/?,|c,5i?*,65'*)-3-(2-metoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-(fenilmetoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 151, 17 mg, 0.037 mmol) i cikloheksena (2 mL) u etanolu (10 mL) i rezultirajuća suspenzija zagrejavana na refluksu 5 h. Smeša je ohlađena, filtrovana i rastvor je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silika gela , eluiran sa dihlormetan/metanol/amonijumom (95:5:1) da se dobije naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (4 mg, 33%). 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 7.47 (2H, dd,J1.9, 7.9Hz), 7.27-7.35 (3H, m), 7.10 (IH, dt, J 1.7, 7.8Hz), 6.97 (IH,d, ./7.6Hz),6.81 (IH, t, J7.5Hz), 6.72 (IH, d, J8.2Hz), 3.94 (IH, t,J7.6Hz), 3.68 (IH,dd, J7.9,10.6Hz), 3.63 (3H, s), 3.53(3H, s), 3.16-3.26 (IH, m), 2.78 (IH, dt, J2.7,12.3Hz), 2.28-2.38 (IH, m), 2.15 (IH, dd,78.0, 12.4Hz), 1.92-2.10 (2H, m), i 1.56-1.70 (4H, m). m/z(ES+) 324 (M+l).

PRIMER 153

( 3i?, 5^, 6ir)- 3-( 2- metoksi- 5-( trifluoormetoksi) fenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Trietilsilan (0.1 mL, 0.6 mmol) je dodan u rastvor (5/?,66<Y>)-3-(2-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-2-ena (Opis 92, 14 mg, 0.03 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (1 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Dodatni trietilsilan (0.1 mL, 0.6 mmol) je dodan i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 h. Rastvor je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak azeotropisan toluenom (2 x 10 mL). Zasićeni vodeni natrijum karbonat je dodan i smeša je ekstrahovana dihlormetanom (3 x 10 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom (20 mL), osušene (MgS04) i rastvor je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silika gela , eluiran dihlormetan/metanol/amonijumom (120:8:1) da se dobije smola (6 mg). HPLC analiza smole [HIPRB kolona (250 x 4.6mm); 40% MeCN u 25mM KH2PO4,0.2% trietilaminu. pH 3 .1, 210 nm] pokazuje da se sastojala od smeše

( 5R, 6S)- 3-( 2- metoksi- 5-( trifluorometoksi) fenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dek-3- ena, ( 3S, 5R, 6S)- 3-( 2- me1oksi- 5-( trifluownietoksi) fenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekanai( 3R, 5R, 6S)- 3-( 2- weloksi- 5-( triJluorometoksi) fenil)- 6- fenil- J-oksa- 7- aza- spirof4. 5] dekana(odnos; 1.5:2.5:1).

PRIMER 154

( 3/ ?. 57?. 66)- 3-( 2- metoksi- 5- ftrifluorometoksi) fenil')- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro|" 4. 5] dekan

Trietilsilan (0.25 mL, 1.6 mmol) je dodan u rastvor (57?,65)-3-(2-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-ena (Opis 92, 32 mg, 0.08 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (2 mL) i rastvor je mešan na 50 °C 16 h. Rastvor je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak azeotropisan toluenom (2x10 mL). Zasićeni vodeni natrijum karbonat je dodan i smeša je ekstrahovana sa dihlormetanom (4 x 20 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom (20 mL), osušene (MgS04) i rastvor je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silika gela, eluiran sa dihlormetan/metanol/amonijumom (120:8:1) da se dobije smola (6 mg). HPLC analiza smole [HIPRB kolona (250 x 4.6mm); 40% MeCN u 25mM KH2PO4,0.2% trietilaminu. pH 3.1, 210 nm] pokazuje daje sastav smeše( 3S, 5R, 6SJ-3-( 2- metoksi- 5-( triJliwrowetoksi) fenil)- 6- fenil- J- oksa- 7- aza- spirof4. 5Jdekatiai

( 3R, 5R, 6S)- 3-( 2- metoksi- 5-( lrifluorometoksi) fenil)- 6- feniI- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekana(odnos; 2:1).

PRIMER 155

( 3R . 5i?. 6tSr)- 3. 6- bis( fenil)- l- oksa- 7-(/ e/- c- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

(25,,37?,27?)-3-(l-/e/r-butoksikarbonil-3-hidroksi-2-fenilpiperidin-3-il)-2-

fenilpropan-l-ol (Opis 95, 13 mg, 0.03 mmol) je rastvoren u dihlormetanu (1 mL). Piridin (0.038 mL, 0.045 mmol) je dodan, zatim metansulfonil hlorid (3.2 mL, 0.039 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 h. Dihlormetan (10 mL) je dodan i smeša je isprana vodom (10 mL), osušena (Na2S04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silika gela, eluiran sa etil acetatom/heksanom (25:75) da se dobije

naslovno jedinjenje kao ulje (6.4 mg). 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.61-7.59 (2H, m), 7.35-7.30 (4H, m), 7.27-7.22 (4H, m), 5.34 (IH, s), 4.31 (IH,t, J 8.1Hz),4.00-3.96 (IH, m), 3.89 (IH, t,7 8.9Hz),3.62-3.54 (IH, m), 2.80-2.72 (IH, m), 2.70-2.65 (IH, m), 2.29-2.21 (IH, m), 1.92-1.85 (IH, m), 1.81-1.78 (IH, m), 1.70-1.54 (3H, m), i 1.47 (9H, s). m/z (ES<+>) 394 (M+l).

PRIMER 156

( 3R . 5./ ?. 66)- 3. 6- bis( Tenil)- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 155 prema metodu iz Primera 181. ]H

NMR (360MHz, CDC13) 5 7.51-7.48 (2H, m), 7.35-7.33 (3H, m), 7.21-7.13 (3H, m), 6.91-6.88 (2H, m), 4.04-3.99 (IH, t,J 7.9Hz),3.66 (IH, s), 3.66-3.60 (IH, m), 3.26-3.22 (IH, m), 2.85-2.79 (IH, m), 2.75 (IH, br s), 2.24-2.11 (2H, m), 2.03-1.94 (2H, m), i 1.73-1.61 (3H, m). m/z (ES<+>) 294 (M+l).

PRIMER157

( 3i?. 57?. 65)- 3- f2- metoksifenin- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ grc- butoksikarbonil) aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Metan sulfonil hlorid (10 mL, 0.14 mmol) je dodan u mešani rastvor trietilamina (42 mL, 0.3 mmol) i produkta iz OPISa 39 (19 mg, 0.043 mmol) u dihlormetanu (2 mL) na 0 °C. Smeša je zagrejana do sobne temperature, mešana 18 h., razređena u dihlormetanu (20 mL), isprana sa hlorovodoničnom kiselinom (2M, 10 mL) i zasićenim vodenim natrijum karbonatom (10 mL), osušena (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je stavljen u tetrahidrofuran (3 mL) i zagrejan sa natrijum hidridom (60% disperzije u ulju, 100 mg) na refluksu 18 h., ohlađen, sipan u rastvor hlorovodonične kiseline (2M, 20 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 x 20 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL), osušene (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografisan na silika gelu, eluiran sa heksanom/etil acetatom(80:20) da se dobije( 3R, 5R, 6S)- 3-( 2- metoksifenil)- 6- fenil- l-oksa- 7-( tevc- buloksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan i ( 3S, 5R, 6S)- 3-( 2- metoksifenil)- 6-

fenil- l- oksa- 7-( lerc- bu1oksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan kao1:3 smeša (8 mg, 44%). 'H NMR (360MHz, CDCI3) 5 7.61 (2H, d,J7.6Hz, 3R izomer), 7.57 (2H, d,J

7.5Hz, 3S izomer), 7.05-7.34 (5H, m, 3Ri 3S izomeri), 6.80-6.98 (2H, m, 3R i 3S izomeri), 5.37 (IH, s, 3R izomer), 5.25 (IH, s, 3S izomer), 4.31 (IH, t, J7.4Hz, 3R izomer), 4.21 (IH, t, J7.2Hz, 3S izomer), 3.95-4.04 (IH, m, 3R i 3S izomeri), 3.82 (3H, s, 3R izomer), 3.81 (3H, s, 3S izomer), 3.64-3.81 (2H, m, 3R i 3S izomeri), 2.85 (IH, dt, J5.9 i 12.1Hz, 3S izomer), 2.67 (IH, dt, J4.9, 12.7Hz, 3R izomer), 2.59 (IH,dd, J7.3i 12.7Hz, 3R izomer), 2.37 (IH, dd,J8.0i 12.6Hz, 3S izomer), 2.21 (IH, dd, J9.1, 12.6Hz, 3S izomer), 2.08-2.23 (IH, m, 3R i 3S izomeri), 1.93 (IH, dd,Jl0.4, 12.4Hz, 3R izomer), 1.64-1.78 (3H, m, 3R i 3S izomeri), 1.47 (9H, s, 3R izomer), i 1.38 (9H, s, 3S izomer). m/z (ES<+>) 424 (M+l).

PRIMER 158

( 37?, 57?, 66r)- 3-( 2- metoksifeni0- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiror4. 51dek:an

Spravljen kao smeša( 3R, 5R, 6S)- 3-( 2- meloksifenil)- 6- feml- 1 - oksa- 7 - aza-

spirof4. 5Jdekanai( 3S, 5R, 6S)- 3-( 2- metoksifewl)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekanaod jedinjenja iz Primera 157 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, CDCh) 5 7.51-7.59 (2H, m, 3R i 3S izomeri), 7.32-7.45 (3H, m, 3R i 3S izomeri), 7.05-7.13 (IH, m, 3R i 3S izomeri), 6.97 (IH, d,./ 7.6Hz, 3R izomer), 6.81 (IH, t, J7.5Hz, 3R izomer), 6.71-6.82 (IH, m, 3R i 3S izomeri),6.69 (IH, t, J7.5Hz, 3S izomer), 6.43 (IH, d, 77.6Hz, 3S izomer), 4.09 (IH, t, ./7.8Hz, 3S

izomer), 3.94 (IH, t, 77.6Hz, 3R izomer), 3.67-3.87 (IH, m, 3R i 3S izomeri),3.68

(4H, s, 3S izomer), 3.63 (3H, s, 3R izomer), 3.53 (IH, s, 3R izomer), 3.17-3.25 (IH, m, 3R i 3S izomeri), 2.75-2.84 (IH, m, 3R i 3S izomer), i 1.55-2.37 (8H, m, 3Ri3S izomeri). m/z (ES<+>) 324 (M+l).

PRIMER 159

( 3/^ 5/ ?. 651- 3-( 2- metoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/" c- butoksikarbonil)- aza-

spiror4. 5] dekan

U rastvor (25',3/?,27?)-3-(l-/<g>rc-butoksikarbonil-3-hidroksi-2-fenilpiperidin-3-il)-2-(2-metoksifenil)propan-l-ola (Opis 101, 0.073 g, 0.166 mmol) u dihlormetanu (1 mL) i anhidrovanom piridinu (0.067 mL) je dodan metansulfonil hlorid (0.015 mL, 0.2 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 h., zatim(l mL) je dodan piridin i rastvor zagrejan u uljnom kupatilu na 80 C dalja 2 h. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u razređenom rastvoru vodenog bakar sulfata i etil acetata. Organska faza je isprana vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušena (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa heksanom/EtOAc (95:5) da se dobije naslovno jedinjenje (0.55 mg). 'H NMR (360MHz, CDC13) 6 7.56 (2H,d J7.9Hz), 7.25 (2H, t 7 7.2Hz), 7.20-7.17 (IH, m), 6.88 (IH, td 7 7.5Hzi 1Hz), 6.79 (IH, d7 7.8Hz), 5.30 (IH, s), 4.24 (IH, 17 7.4Hz), 3.90-3.79 (3H, m), 3.75 (3H, s), 2.67 (IH, td7 12.0Hz i 4.5Hz), 2.53 (IH, dd712.6Hz i 7.2Hz), 2.14 (IH, td, 7 12.5Hzi 5.7Hz), 1.85 (IH, dd 7 12.4Hz i 10.4Hz),1.65 (IH, širina d 7 12.8Hz), 1.63-1.47 (2H, m), i 1.40 (9H, s). m/z (ES+) 424 (M+l).

PRIMER 160

( 3i?, 57?, 65r)- 3-( 2- metoksifenil')- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 159 prema metodu iz Primera 188. mp 243-253 °C. 'H NMR (360MHz, CD3OD) 5 7.57 (2H, m), 7.53 (3H, m), 7.11 (IH,17 8.1Hz), 6.95 (IH, d H 7.7Hz), 6.80 (2H, m), 4.27 (IH, s), 4.02 (IH,177.64), 3.77 (IH, dd7 10.5Hz i 8.3Hz), 3.63 (3H, s), 3.40 (IH, širina d), 3.18 (IH, širina t), 2.34-2.21 (3H, m), 2.07 (IH, m), i 1.96-1.83 (3H, m).

PRIMER 161

( 37?, 57?, 65r)- 3-( 2- metoksi- 5-( trifluorometoksi) fenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/- c-butoksikarbonil) aza- spiro|" 4. 5] dekan- 2- on

Smeša (5/?,65)-3-(2-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-1 -oksa-7-(/erc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-en-2-ona (Primer 52, 100 mg, 0 19 mmol) i paladijum acetata (10 mg) uN, N'-dimetilformamidu(1 mL) je degasifikovana sa azotom 30 min. Kalijum format (42 mg, 0.50 mmol) je dodan i smeša je zagrejavana na 80 °C 16 h. Smeša je sipana u vodu (10 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2x10 mL). Kombinovane organske frakcije su osušene (Na2S04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo (44 mg, 0.08 mmol, 44%). 'H NMR pokazuje da je to 1:1 smeša( 3S, 5R, 6S)- i (3/?,5/?,65')-diastereoizomera koji suodvojeni preparativnom tečnom hromatografijom koristeći KR60 kolonu, eluiran sa

5% etanol/heksanom koji sadrži 0.1% DEA da se dobije( 3R, 5R, 6S)- 3-( 2- tnetoksi- 5-( trifluorometoksi) fenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-( terc- buioksikarbonil)

2- on,'H NMR (250MHz, CDC13) 5 7.50-7.53 (2H, m), 7.26-7.39 (3H, m), 7.14 (IH, dd,72.59, 8.96 Hz), 7.02 (IH, d,72.59 Hz), 6.88 (IH, d, 7 8.96 Hz), 5.35 (IH, s), 4.00-4.05 (IH, m), 3.85 (3H, s), 3.70(IH, t, 711.02 Hz), 2.70-2.97 (2H, m), 2.38-2.50 (IH, m), 2.22 (IH, dd, J 11.32, 12.97 Hz), 1.72-1.92 (3H, m), i 1.46 (9H, s); i

( 3S, 5R, 6S)- 3-( 2- metoksi- 5-( trifliiorometoksi) fenil)- 6- fetiil- l- oksa- 7-( terc-

butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan- 2- on, 'H NMR(250MHz, CDC13) 5 7.50-7.53 (2H, m), 7.26-7.39 (3H, m), 7.13 (IH, dd, 72.91, 8.97 Hz), 6.90 (IH, d,72.91Hz), 6.83 (IH, d, 78.97 Hz), 5.31 (IH, br s), 4.02-4.10 (IH, m), 3.92 (IH, t,710.56 Hz), 3.64 (3H, s), 2.91-3.02 (IH, m), 2.67 (IH, dd,710.04, 12.98 Hz), 2.29-2.52 (2H, m), 1.80-1.87 (3H, m), i 1.36 (9H, s).

PRIMER 162

( 3^, 57?, 65)- 3-( 2- metoksi- 5-( trifluorornetoksiN) fenilV6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan- 2- on hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 161 prema metodu iz Primera 181. t.t. 244-245 °C. 'H NMR (360MHz, DMSO-d6) 5 10.20 (IH, br s), 9.40 (IH, br s), 7.60-7.62 (2H, m), 7.52-7.54 (3H, m), 7.23 (IH, dd, 72.61, 9.03 Hz), 7.04 (IH, d, 7 9.03 Hz), 6.88 (IH, d, 72.61 Hz), 4.67 (IH, br s), 3.73 (3H, s), 3.34-3.38 (IH, m), 3.10-3.12 (IH, m), 2.61 (IH, dd, 79.78, 12.65 Hz), i 1.93-2.20 (6H, m). m/z (ES+) 422 (M+l).

PRIMER163

OR5R . 6S )- i( 35. 5^. 65)- 3- f2- hidroksi- S- ftrifluorometoksi) fenin- 6- fenil- l- oksa- 7-( te/ r- butoksikarboni0aza- spiro[ 4. 5] dekan

(5i?,65)-3-(2-benziloksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(^rc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-en (Primer 35, 3.88 g) je rastvoren u etil acetatu (15 mL) i metanolu (15 mL). Paladijum hidroksid na ugljeniku (1.00 g) je dodan i suspenzija je mešana pod vodonikovom atmosferom (50 psi) 72 h Smeša je filtrovana i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom srednjeg pritiska na silika gelu, eluiran sa heksanom/etil acetatom (75:25) da se dobije( 3R, 5R, 6S)- 3-( 2- hidroksi- 5-( trifluorometoksi) fenil)- 6- fenil- l-

oksa- 7-( terc- bntoksikarboml) aza- spiro[ 4. 5] dekan(191 mg), 'HNMR (250MHz, CDCI3) 5 7.70 (2H, d,J7.3 Hz), 7.33 (2H, t,J7.3 Hz), 7.26 (IH, d,J7.3 Hz), 7.05 (IH, br s), 6.96 (2H, m), 6.82 (IH, d, J9.4 Hz), 5.43 (IH, s), 4.27 (IH, m), 4.01 (IH, m), 3.95 (IH, m), 3.73 (IH, m), 2.73 (2H, m), 2.33 (IH, m), 1.87-1.58 (4H, m); i 1.50 (9H, s).i( 3S, 5R, 6S)- 3-( 2- hidroksi- 5-( trifluorometoksi) fenU^

( terc- butoksikarbotiil) aza- spiro[ 4. 5] dekan(2.3 g), 'H NMR (360MHz, CDC13) 5

1.38 (9H, s), 1.73 (2H, m), 1.81 (IH, m), 2.18 (2H, m), 2.50 (IH, m), 2.81 (IH, m),3.62 (IH, t, J7.2 Hz), 3.92 (IH, m), 3.98 (IH, d, J 13.2 Hz), 4.23(IH, m), 5.33 (IH, s), 6.75 (IH, d, J8.5 Hz), 6.94 (2H, m), 7.25 (IH, m), 7.31 (2H, m), i 7.55 (2H, d,J7.8 Hz).

PRIMER 164

(" 3/ ?. 57?. 6y)- 3-( 2- metoksi- 5-( trifluorometoksi) fenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ grc-

butoksikarboniQaza- spiro[ 4, 5] dekan

(37?,5i?,65j-3-(2-hidroksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(toc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekan (Primer 163, 180 mg) rastvoren u dimetilformamidu (2 mL) i natrijum hidridu (60% disperzija u mineralnom ulju, 23 mg) je dodan. Nakon prestanka penušanja, metil jodid (0.1 mL) je dodan i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Voda (5 mL) je dodana u kapima reakcijskom rastvoru. Smeša je razređena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3x10 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane sa slanim rastvorom, osušene (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje kao ulje (235 mg). 'H NMR (250MHz, CDCb) 5 7.61 (2H, d,J 7.9Hz), 7.36-7.24 (3H, m), 7.09 (2H, m), 6.82 (IH, d, 7 8.7 Hz), 5.35 (IH, s), 4.30 (IH, m), 3.98 (IH, m), 3.89-3.78 (2H, m), 3.83 (3H, s), 2.77 (IH, m), 2.59 (IH, m), 2.22 (IH, m), 1.90-1.66 (4H, m), i 1.47 (9H, s).

PRIMER 165

( 37?. 5/ ?. 6iy)- 3-( 2- metoksi- 5-( trifluorometoksi') fenin- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 164 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (500MHz, CD3OD) 5 1.88 (IH, dd, VI2.6, 10.9Hz), 1.99 (2H, m), 2.13 (IH, d,J15.4Hz), 2.34 (2H, m), 2.39 (IH, m), 3.25 (IH, dt,J15.8, 3.3Hz), 3.45 (IH, m), 3.72 (3H, s), 3.79 (IH, dd, 78.3, 1.2Hz), 4.09 (IH, t, 7 7.5Hz), 4.48 (IH, s), 6.94 (2H, m), 7.10 (IH, d, J8.9Hz), 7.58 (3H, t, ./2.6Hz), i 7.64 (2H, t, J3.6Hz).

PRIMER 166

G/ ?. 5fl. 6S)- 7- benzil- 3-( 2- metoksi- 5-( tri^

spiro[ 4. 51dekan hidrohlorid

( 3R, 5R, 6S)- 3 -(2-metoksi- 5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-1 -oksa-7-aza-

spiro[4.5]dekan hidrohlorid (Primer 165, 100 mg, 0.2 mmol) i kalijum karbonat (38 mg) su rastvoreni u dimetil formamidu (0.5 mL). Benzil bromid (0.3 mL) je dodan i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim na 60 °C 3 h. Smeša je ohlađena, razređena vodom (10 mL) i ekstrahovana u etru (3x10 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom, osušene (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (5 mL) i eterični vodonik hlorid (IM, 1 mL) je dodan. Čvrsta materija je sakupljena i osušena///vacuoda se dobije naslovno jedinjenje kao kristalno čvrsto telo (19 mg).

'H NMR (360MHz, de-DMSO) 5 1.75 (3H, m), 2.01 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.96 (IH, m), 3.63 (3H, s), 3.67 (IH, m), 3.92 (IH, m), 4.01 (IH, m), 4.41 (IH, d,J9.74Hz), 6.92 (IH, d, J8.9Hz), 7.05 (IH, s), 7.13 (IH, d, J8.65Hz), 7.31(2H, d, J6.53Hz), 7.42 (3H, m), 7.60 (4H, m), i 7.91 (IH, m).

PRIMER 167

( 3R . 5R . 6S )- i ( 3. S. 5/ ?. 6ty)- 3-( 2- hidroksi- 5-( trifluorometinfenin- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/ r-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 45 prema metodu iz Primera 163.

( 3RJR, 6S)- 3-( 2- hidroksi- 5-( triJluorome( il) feui/)- 6- feiul-]- oksa- 7-( terc-

butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan,<*>H NMR (250MHz, CDCb) 5 1.51 (9H, s),

1.58-1.75 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.33 (IH, dt,J4,13 Hz), 2.70 (IH, dd,78.6, 13 Hz), 2.79 (IH, dt, 73, 13 Hz), 3.84 (IH, qn), 3.93-3.97 (2H, m), 4.31(IH, t, J9Hz), 5.44 (IH, s,), 6.89 (IH, d,J9 Hz), 7.23-7.35 (5H, m), i 7.58-7.60 (2H, m). m/z (ES+) 478 (M+l).( 3S, 5R6S)- 3-( 2- hidroksi- 5-( triJluorometil) fenU)- 6- fem^

( terc- buloksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan,'H NMR (360MHz, CDCb) 6 1.34 (9H,

s), 1.72-1.82 (3H, m), 2.10-2.21 (2H, m), 2.53 (IH, dd, 79, 13 Hz), 2.79-2.88 (IH, m), 3.65 (IH, qn,7 8.6Hz), 3.94-3.98 (2H, m), 4.24 (IH, dd,77,9 Hz), 5.33 (IH, s,), 6.83 (IH, d,7 9Hz), 7.01 (IH, s), 7.23-7.34 (5H, m), i 7.55 (2H, d, 7 7.5 Hz).

m/z(ES+)478 (M+l).

PRIMER168

D/ ?. 5. R. 6SV3-( 2- metoksi- 5-( trm^

butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od (3/?,5/?,61S)-3-(2-hidroksi-5-(trifluoroinetil)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(terc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 167) prema metodu iz Primera 164. m/z(ES+) 492 (M+l).

PRIMER169

(' 37?, 5/ ?, 651- 3-( 2- metoksi- 5-( trif1uorometil) fenin- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 168 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (500MHz, CDCb+CD3OD)5 1.71-1.78 (3H, m), 1.94-1.98 (IH, m), 2.13-2.24 (3H, m), 3.00 (IH, dt, 73, 12Hz), 3.42 (IH, dd, 74, 12Hz), 3.61 (3H, s), 3.67 (IH, dd,78, 14Hz), 3.96-4.01 (2H, m), 6.71 (IH, d,78Hz), 7.04 (IH, d,72Hz), 7.32 (IH, dd, 72, 8Hz), 7.38-7.36 (3H, m), i 7.42-7.44 (2H, m). m/z (ES<+>) 392 (M+l).

PRIMER170

( 37?, 5/ ?, 66r)- 3-( 2- benziloksi- 5-( trifluorometoksi) fenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/- c-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Smeša 2-benziloksi-5-(trifluorometoksi)jodobenzola (Opis 103, 21.8 g, 55.2 mmol), (5/?,61S)-6-fenil-l-oksa-7-(rg/-c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena (Opis 86, 7.0 g, 22.1 mmol), tetra-n-butilammonium hlorida (6.18 g, 22.2 mmol), litijum hlorida (9.35 g, 0.22 mol) i kalijum formata (5.64 g, 67.0 mmol) u dimetilformamidu (100 mL) je degasifikovana sa kremenim ventilom (5 x). Paladijum acetat (491 mg, 2.2 mmol) je dodan i smeša je degasifikovana sa kremenim ventilom (5 x). Smeša je mešana na 60 °C 15 h ,zatim su dodani 2-benziloksi-5-(trifluorometoksi) iodobenzol

(Opis 103, 4.32 g, 11.0 mmol), kalijum format (2.78 g, 33.5 mmol) i paladijum acetat (260 mg, 1.1 mmol). Smeša je mešana na 60 °C 22 h., ohlađena i filtrovana. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom, voda (600 mL) je dodana i smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 x 300 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom (300 mL), osušene (MgSO,i) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/CH2Cl2(75:25 rastući do 0:100) zatim CH2Cl2/EtOAc (95:5), da se dobije naslovno jedinjenje (9.42 g, 73%). 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.56 (2H, d,7 7.7 Hz), 7.40-7.20 (8H, m), 7.14 (IH, d, 72.0 Hz), 7.00 (IH, dd, J8.9, 2.0 Hz),

6.88 (IH, d, 7 8.9 Hz), 5.30 (IH, s),5.08 (2H, s), 4.27 (IH, m), 3.97 (IH, m), 3.87 (2H, m), 2.78 (IH, m), 2.56 (IH, m), 2.15 (IH, m), 1.96 (IH, m), 1.67 (3H, m), i 1.42 (9H, s).

PRIMER 171

( 3/ ?, 57?, 65f)- 3-( 2- hidroksi- 5-( trif1uorometoksi') fenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-(^/' C-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Paladijum na ugljeniku (10%, 0.59 g) je dodan u rastvor(3/?,5/?,65)-3-(2-benziloksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/t?/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 170, 6.10 g, 10.5 mmol) u metanol-vodi (99:1, 200 mL) i smeša je mešana pod vodonikom (50 psi.) 72 h. Smeša je filtrovana, isprana sa etanolom, i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom.Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa CH2Cl2/EtOAc (99:1 rastući do 90:10) da se dobije naslovno jedinjenje. 'H NMR (360MHz, CDC13) 57.70 (2H, d, 77. 3 Hz), 7.33 (2H, t, 7 7.3 Hz), 7.26 (IH, d,77.3 Hz), 7.05 (IH, br s), 6.96 (2H, m), 6.82 (IH, d, 79.4 Hz), 5.43 (IH, s), 4.27 (IH, m), 4.01 (IH, m), 3.95 (IH, m), 3.73 (IH, m), 2.73 (2H, m), 2.33 (IH, m), 1.87-1.58 (4H, m), i 1.50 (9H, s).

PRIMER 172

( 37?. 5/ ?. 65,)- 3-[" 2- hidroksi- 5-( trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiror4. 5"| dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 171 prema metodu iz Primera 181.<*>H NMR (360MHz, D20) 5 1.83-2.35 (7H, m), 3.20 (IH, m), 3.50 (IH, m), 3.73 (IH, m), 4.05 (IH, t, 78.0 Hz), 4.29 (IH, s), 6.79 (IH, d, J9.4 Hz), 7.02 (2H, m), i 7.54 (5H, br s). m/z (ES<+>) 394 (M+l).

PRIMER 173

( 3^. 5/ ?. 6^- 3-( 2- benziloksi- 5-( trifluorometoksi) fenin- 6-( 4- lfuorofenilVl- oksa- 7-(/ grc- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 103 i (5/?,65)-6-(4-fluorofenil)-l-oksa-7-(terc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena (Opis 90) prema metodu iz Primera 170. 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.54-6.80 (12H, m), 5.25 (IH, s), 5.08 (2H, s), 4.26 (IH, m), 3.97 (IH, m), 3.86 (2H, m), 2.76 (IH, m), 2.53 (IH, m), 2.10 (IH, m), 1.97 (IH, m), 1.66 (3H, m), i 1.42 (9H, s). m/z (ES<+>) 546 (M+1-C4H8).

PRIMER 174

( 3^. 5/ ?. 6^- 3-( 2- hidroksi- 5-( trifluorometoksi) fenilV6-( 4- fluorofenin- l- oksa- 7-( rerc-

butoksikarboni0aza- spiro|" 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 173 prema metodu iz Primera 171. 'H NMR (360MHz, CDC13) 8 1.49 (9H, s), 1.72 (IH, m),1.83 (3H, m), 2.25 (IH, td, J12.5, 4.8 Hz), 2.69 (2H, m), 3.72 (IH, qn), 3.98 (IH, m), 4.01 (IH, dd, J9.4, 5.4 Hz), 4.25 (IH, dd, J9.3, 7.4 Hz), 5.39 (IH, s), 6.81(IH, d, J9.4 Hz),6.98 (4H, m), i 7.57 (2H, dd,J8.7, 5.6 Hz).

PRIMER 175

( 3/ ?, 5/ ?, 66)- 3-[ 2- benziloksi- 5-(" difluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/ r-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 105 i (5/ć,65<r>)-6-fenil-l-bksa-7-(/cTc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena (Opis 86) prema metodu iz Primera 170. 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 1.42 (9H, s), 1.65 (3H, m), 1.98 (IH, m), 2.15 (IH, m), 3.85 (2H, m), 3.97 (IH, m), 4.28 (IH, m), 5.07 (2H, m), 5.30 (IH, s), 6.42 (IH, t,J 74 Hz), 6.85 (IH, d, J 8.8 Hz), 6.95 (IH, dd, .7 8.8, 2.8 Hz), 7.07 (IH, d, J2.8 Hz),

7.22-7.39 (8H, m), i 7.56 (2H, m). m/z (ES~) 566 (M+l).

PRIMER 176

f3i?. 5^. 65,)- 3- r5-( difluorometoksi)- 2- hidroksifenil1- 6- fenil- l- oksa- 7- f/ g/- c-butoksikarboniQaza- spiro|~ 4. 5"| dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 175 prema metodu iz Primera 171. 'H NMR (360MHz, CDCK) 5 1.50 (9H, s), 1.64 (IH, m), 1.70 (IH, m), 1.83 (2H, m), 2.33 (IH, dt, 74.8, 13 0 Hz), 2.72 (2H, m), 3.71 (IH, m), 3.94 (IH, m), 4.02 (IH,dd, 79.4, 5.3 Hz), 4.27 (IH, dd, 79.4,7.4 Hz), 5.43 (IH, s), 6.40 (IH, t,7 74Hz), 6.80 (IH, m), 6.89 (2H, m), 7.27 (IH, m), 7.33 (2H, m), i 7.60 (2H, m). m/z (ES<+>) 476 (M+l).

PRIMER 177

r3/ ?. 57?. 65r)- 3-( 2- benziloksi- 5- fluorofenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-('/ grc- butoksikarboninaza-

spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 107 i (5/?,61S)-6-fenil-l-oksa-7-(/e/-c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena (Opis 86) prema metodu iz Primera 170. 7.56 (2H, d,77.4 Hz), 7.39-7.21 (8H, m), 7.01 (IH, dd, 79.4, 2.7 Hz), 6.84 (2H, m), 5.30 (IH, s), 5.05 (2H, s), 4.27 (IH, m), 3.97 (IH, m), 3.84 (2H, m), 2.78 (IH, m), 2.56 (IH, m), 2.17 (IH, m), 1.95 (IH, m), 1.66 (3H, m), i 1.42 (9H, s). m/z (ES<+>) 518 (M+l).

PRIMER 178

f37?. 5/ ?, 65*)- 3-(" 5- fluoro- 2- hidroksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/ r- butoksikarboninaza-

spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 177 prema metodu iz Primera 171. 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 1.49 (9H, s), 1.59-1.69 (2H, m), 1.80-1.86 (2H, m), 2.31 (IH, dt, 7 13.0, 4.9 Hz), 2.67-2.79 (2H, m), 3.70-3.74 (IH, m), 3.93-4.01 (2H, m), 4.24-4.29 (IH, m), 5.42 (IH, s), 6.73-6.85 (3H, m),7.23-7.35 (3H, m), i 7.60 (2H, d, 7 7.5 Hz). m/z(ES+) 428 (M+l).

PRTMER 179

( 37?. 57?. 65,)- 3-(' 5- benziloksi- 2- izopropoksifenin- 6- fenil- l- oksa- 7-( ferc-

butoksikarboniQaza- spiro[ 4. 5 ldekan

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 110 i(5/?,61S>6-fenil-l-oksa-7-(/e/-c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena (Opis 86) prema metodu iz Primera 170. 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.60 (2H, d,77.9 Hz), 7.53-7.21 (8H, m), 6.91 (IH, d,71.9 Hz), 6.78 (2H, m), 5.32 (IH, s), 5.01 (2H, s), 4.43 (IH, hept,76.0Hz), 4.29 (IH, m), 3.97 (IH, m), 3.82 (2H, m), 2.78 (IH, m), 2.54 (IH, m), 2.20 (IH, m), 1.90 (IH, m), 1.77-1.65 (3H, m), 1.45 (9H, s), i 1.31 (6H, d, 76.0 Hz). m/z (ES+) 558 (M+l).

PRIMER 180

( 3/ ?. 5/ ?. 66')- 3-( 5- hidroksi- 2- izopropoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/ r-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 179 prema metodu iz Primera 171. 'H NMR (360MHz, CDCK.) 5 7.60 (2H,d, 77.5 Hz), 7.32 (2H, t,77.5 Hz), 7.24 (IH, t, 7 7.5 Hz), 6.76 (IH,d, 7 3.0 Hz), 6.73(IH, d, J 8.7 Hz), 6.63 (IH, dd, J8.7, 3.0 Hz), 5.32 (IH, s), 4.77 (IH, s), 4.41(IH, hept, 7 6.0 Hz), 4.28 (IH,m), 3.98 (IH, m), 3.82 (2H, m), 2.78 (IH, m), 2.55 (IH, m), 2.21 (IH, m), 1.91 (IH, m), 1.79-1.62 (3H, m), 1.45 (9H, s), i 1.36 (6H, d, 76.0 Hz), m/z (ES+) 468 (M+l).

PRIMER 181

( 37?, 57?, 65r)- 3-( 5- hidroksi- 2- izopropoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

hidrohlorid

Etanolski vodonik hlorid (5M, 4 mL) je dodan u mešani, ohlađeni (0 °C) rastvor (3/?,5/?,65)-3-(5-hidroksi-2-izopropoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/e7'c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 180, 43 mg, 0.09 mmol) u etanolu (2 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je kristalizovan iz etar-etanola. Čvrsta materija je sakupljena i osušena in vacuo da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo (34 mg, 92%). t.t. 175-178 °C. 'H NMR (360MHz, CD3OD) 5 7 63 (2H, m), 7.56 (3H, m), 6.70 (IH, d, 7 8.6 Hz), 6.57 (IH, dd,78.6, 2.9 Hz), 6.52 (IH, d,72.9 Hz), 4.88 (2H, br s), 4 60 (IH, s), 4.32 (IH, s), 4.27 (IH, hept,76.0Hz), 4.11 (IH, m), 3.71 (IH, m), 3.44 (IH, m), 3.22 (IH, m), 2.50 (IH, m), 2.29 (2H, m), 2.14 (IH, m), 2.02-1.84 (3H, m), 1.14 (3H, d,J6.0 Hz), i 1.36 (3H, d,J6.0 Hz), m/z (ES<+>) 368 (M+l). Nađeno. C, 67.24; H, 7.59; N, 3.43. C2?H29NO3.HC1.0.4H2O traženo: C, 67.19; H, 7.55; N, 3.41%.

PRIMER 182

(' 37?. 57?. 65,)- 3- f2, 4- bis(' metoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/ c- butoksikarbonil) aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od 2,4-(dimetoksi) jodobenzola i (5/?,6S)-6-fenil-l-oksa-7-(/ćrc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena (Opis 86) prema metodu iz Primera 170. 'H NMR (360MHz, CDCK) S 7.60 (2H, d,J8 Hz), 7.36-7.20 (3H, m), 7.14 (IH, d,/ 9Hz), 6.50-6.42 (2H, m), 5.35 (IH, s), 4.32-4.24 (IH, m), 3.97 (IH, br d,J12 Hz), 3.85-3.75 (2H, m), 3.80 (6H, s), 2.73 (IH,dt, .712, 4.5 Hz), 2.55 (IH,dd, .712, 6.5 Hz), 2.20 (IH,dt, J 12, 5.6 Hz),1.94-1.84 (IH, m), 1.80-1.60 (3H, m), i 1.47 (9H, s). m/z (ES+) 454 (M+l).

PRIMER 183

( 3/ ?, 5/ ?, 61Sr)- 3-[ 2, 4- bis( metoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 182 prema metodu iz Primera 181.<l>H NMR (360MHz, CD3OD) 8 7.60-7.40 (5H, m), 6.84 (IH, br d,J9Hz), 6.40-6.32 (2H, m), 4.26 (IH, s), 3.98 (IH, t, 7 7.7 Hz), 3.78-3.70 (IH, m), 3.70 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.40 (IH, dd,J12, 4 Hz), 3.17(IH, dt, J 11, 3Hz), 2.40-2.15 (3H, m), 2.07 (IH, br d,J 13Hz), i 1.96-1.78 (3H, m). m/z (ES<*>) 354 (M+l).

PRIMER 184

( 37?, 5/ ?. 65f)- 3-[ 2- difluorometoksi- 5-( trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- 1 - oksa- 7-( terc -

butoksikarbonil) aza- spirof4. 5] dekan

Etil hlorodifluoroacetat (0.86 mL) je dodan u kapima u mešanu, zagrejanu (110 °C) smešu (3;?,57?,65)-3-(2-hidroksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(terc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 171, 1.5 g) i kalijum karbonata (1.4 g) u dimetilformamidu (10 mL). Primećenje lagani razvoj gasa i smeša zagrejavana na 110 °C 2 h. dok sav razvijeni gas nije nestao. Smeša je ohlađena i razređena vodom (150 mL). Smeša je ekstrahovana sa etrom (3 x 20 mL), i kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom, osušene (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen MPLC na silika gelu, eluiran sa heksanom/EtOAc (90:10) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (800 mg). 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 1.46 (9H, s), 1.63-1.72 (4H, m), 2.26 (IH, dt,712.5, 5.0 Hz), 2.63-2.82 (2H, m), 3.81-4.04 (3H, m), 4.23-4.36 (IH, m), 5.34 (IH, s), 6.53 (IH, t, 773 Hz), 7.12-7.36 (6H, m), i 7.58-7.61 (2H, m).

m/z (ES+) 544 (M+l).

PRIMER185

( 37?, 5/ ?, 651- 3-[ 2- difluorometoksi- 5-( trii1uorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 184 prema metodu iz Primera 181.<*>H

NMR (500MHz, CDCb) 8 1.58-1.71 (3H, m), 1.93-2.00 (IH, m), 2.12-2.19 (2H, m), 2.35-2.43 (IH, m), 2.80(1H, m), 3.34-3.37 (IH, m), 3.55 (IH, t, 79 Hz), 3.82 (IH, t,7 10 Hz), 3.96 (IH, t,77.5 Hz), 6.10 (IH, t,77.3Hz), 6.83 (IH, s), 6.90-6.95 (2H, m), 7.25-7.35 (3H, m), 7.53 (2H, br s), 9.18 (IH, br s) i 10.16 (IH, br s). m/z (ES+) 444 (M+l).

PRIMER186

( 3/ ?. 5/ ?, 65V3-[ 2- izopropoksi- 5-( trifiuorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7-( fe/ c-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 171 prema metodu iz OPISa 108.<*>H NMR (360MHz, CDCI3) 5 1.33-1.35 (6H, m), 1.45 (9H, s), 1.87-1.93 (IH, m), 2.17-2.33 (4H, m), 2.5-2.59 (IH, m), 2.74-2.82 (IH, m), 3.80-3.83 (2H, m), 3.96-4.00 (IH, m), 4.30 (IH, m), 4.50-4.57 (IH, m), 5.35 (5.33 (IH, s), 6.81 (IH,d, 78.9 Hz), 6.95-7.02 (IH, m), 7.09 (IH, m), 7.22-7.26 (IH, m), 7.30-7.34 (2H, m), i 7.60 (2H, d,77.9 Hz), m/z (ES<+>) 434 (M+l-C02'Bu).

PRIMER187

( 3y?, 5/ ?. 61Sr)- 3-[ 2- izopropoksi- 5-( trif1uorometoksi) fenil]- 6- fenil- I- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 186 prema metodu iz Primera 181.<*>H NMR(360MHz, D20) 8 1.01 (3H, d,76.0Hz), 1.07 (3H, d,76.0Hz), 1.78(1H, m), 2.00-2.10 (3H, m), 2.20-2.40 (3H, m), 3.30-3.40 (IH, m), 3.50-3.58 (IH, m), 3.62-3.68 (IH, m), 4.02-4.10 (IH, m), 4.10-4.18 (IH, m), 4.39 (IH, s), 6.61 (IH, d, J9.2 Hz), 6.86-6.89 (IH, m), 6.93 (IH, s), 7.56-7.58 (3H, m), i 7.66 (2H, m). m/z (ES<+>) 436 (M+l).

PRIMER 188

( 3/ ?. 5/ ?. 66)- 3-[ 5-( trifluorometoks0- 2-( trifluorometilsulfoniloksi) fenil]- 6- fenil- l-7-( 7g/ r- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Trifluorometansulfonski anhidrid (0.68 mL) je dodan u kapima u mešani, ohlađeni (0 °C) rastvor (3/?,5/?,65)-3-(2-hidroksi-5-(tirfluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/e/-c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 171, 1 g) u piridinu (4 mL). Smeša je zagrejavana do sobne temperature i mešana 16 h. Dalji trifluorometansulfonski anhidrid (0.34 mL) je dodan i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Vodeni bakar (II) sulfat je dodan i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom, osušene (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen MPLC na silika gelu, eluiran sa heksanom/EtOAc (80:20) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje 'H NMR (360MHz, CDCK.) 5 1.43 (9H, s), 1.78 (3H, m), 2.25 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.85 (2H, m), 4.02 (IH, dd,J13.7 Hz), 4.27 (IH, dd, J8.7, 6.9 Hz), 5.30 (IH, s), 7.27 (IH, m), 7.31 (5H, m), i 7.57 (2H, d,7 7.6 Hz).

PRIMER 189

f3^. 5/ ?. 6^- 3- r2-( eten- l- ilV5- arifluorometoksi) fenil1- 6- fenil- l- oksa- 7- f/ grc-

butoksikarboniDaza- spiror4. 5] dekan

Smeša (37?,57?,61S)-3-[5-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometilsulfoniloksi) fenil]-6-fenil-l-oksa-7-(/<g>/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 188, 200 mg), viniltributiltina (0.11 mL), litijum hlorida (80 mg) i tetrakis(trifenilfosfine) paladijuma (0) (50 mg) u dioksanu (5 mL) je degasifikovana koristeći kremeni ventil (x 5). Smeša je zagrejavana na 110 °C 2 h., ohlađena i filtrovana. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u acetonitrilu. Smeša je isprana sa heksanom (30 mL). Zatim je ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 mL) i kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom, osušene (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen MPLC na silika gelu, eluiran sa heksanom/EtOAc (85:15) da se dobije naslovno jedinjenje kao ulje.

'H NMR (360MHz, CDCb) 5 1.47 (9H, s), 1.62 (3H, m), 1.83 (IH, m), 2.25 (IH, td), 2.63 (IH, dd,7 7.5 Hz),2.76 (IH, td), 3.82 (IH, qn), 3.90 (IH, t, 7 8.3 Hz), 3.98 (IH, dd), 4.24 (IH, t, 7 7.3 Hz), 5.36 (2H, m), 5.57 (IH, d,J16.7 Hz), 6.97 (IH, dd, JI 1.0, 16.9 Hz), 7.15 (IH, d), 7.25 (IH, s), 7.33 (IH, m), 7.35 (2H, m),

7.76 (IH, d, 78.5 Hz), i 7.60 (2H, d, 7 7.6 Hz).

PRIMER 190

( 3/ ?. 5/ ?. 6^- 3- r2-( eten- l- in- 5-( trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 189 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, CD3OD) 5 0.53 (IH, t, 7 15.1 Hz), 0.72 (IH, t, 7 11.9 Hz), 0.90 (IH, m), 1.09 (3H, m),1.95 (IH, td, 712.4 Hz), 2.16 (IH, dd,712.8 Hz), 2.52 (IH,

t, 79.7 Hz), 2.78 (IH, t, 7 7.9 Hz), 3.08 (IH, s), 3.92 (IH, d, 7 11.04 Hz), 4.18 (IH,

d,717.2Hz), 4.83 (IH,dd,717.2,10.9 Hz), 5.83 (2H, m), 6.16 (IH, d, 78.5Hz), i 6.37 (5H, m).

PRIMER 191

( 3/ ?. 5i?. 65y3-[ 2-( 2. 2. 2- trifluoroetok^^

butoksikarboni0aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 167 prema metodu iz Primera 201. 'H

NMR (360MHz, CDCb) 5 1.44 (9H, s), 1.64-1.80 (3H, m),1.96 (IH, dd, 7 13.0, 8.3Hz), 2.21(IH, dt, 713.0, 5.4 Hz), 2.62 (IH, dd, 7 12.2, 7.0 Hz), 2.88 (IH,dt, 7 13.3,4.0 Hz), 3.82-3.90 (2H, m), 3 98-4.05 (lH,m), 4.29-4.31(IH, m), 4.42 (2H, q,7 7.9Hz), 5.32 (IH, s), 6.88 (IH, d, 78.6 Hz), 7.22-7.36 (3H, m), 7.51 (IH, d,78.6 Hz), i 7.54-7.63 (3H, m). m/z (ES") 560 (M+l).

PRIMER 192

( 3/ ?. 5^. 6^- 3-[ 2-( 2. 22- trifluoroetoksiV5- ftrifluorometinfenin- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro|" 4. 51dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 191 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 1.60-1.74 (3H, m), 1.96-2.02 (IH, m), 2.12 (IH, dt, 7 13.0, 4.3 Hz), 2.20-2.38 (3H, m), 2.77 (IH, dt, 7 12.4, 3.0 Hz), 3.24 (IH, dt, 7 12.4, 4.0 Hz), 3.62 (IH, dd, 79.7, 8.3 Hz), 4.07 (IH, t, 7 7.2 Hz), 6.72 (IH, t, 7 7.3 Hz), 7.24-7.34 (4H, m), 7.39 (IH, d, 7 8.6 Hz), i 7.42-7.48 (2H, m). m/z (ES<+>) 460 (M+l).

PRIMER 193

r3/ ?. 57?. 65r)- 3-(" 2. 5- bis( difluorometoksi) fenill- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/- c-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 176 prema metodu iz Primera 184. 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 7.60 (2H, d, 7 7.5 Hz), 7.33 (2H, t, 7 7.5 Hz), 7.25 (IH, t,

7 7.5 Hz), 7.15 (IH, d, 72.8 Hz), 7.12 (IH, d, 7 8.8 Hz), 7.00 (IH, dd, 7 8.8, 2.8

Hz), 6.50 (IH, t, 7 73.3 Hz), 6.48 (IH, t, 773.5 Hz), 5.34 (IH, s), 4.28 (IH, m), 3.97 (IH, m), 3.84 (2H, m), 2.77 (IH, m), 2.66 (IH, m), 2.26 (IH, m), 1.84-1.65 (4H, m), i 1.46 (9H, s). m/z (ES~) 526 (M+l).

PRIMER 194

( 3/ ?, 5/ ?, 65r)- 3-[ 2. 5- bis( difluorometoksi') fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 193 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, D20) 5 1.83 (IH, m), 1.98 (2H, m), 2.08-2.36 (4H, m), 3.20 (IH, m), 3.52 (IH, m), 3.70 (IH, m), 4.05 (IH, m), 4.30 (IH, s), 6.46 (IH, t, 7 73 Hz), 6.73 (IH, t, 7 74 Hz), 7.05 (3H, m, ArH), i 7.55 (5H, br s). m/z (ES<+>) 426 (M+l). Nađeno: C, 56.8; H, 5.0; N, 3.3. C22H23F4NO3.HCI traženo: C, 57.2; H, 5.2; N, 3.0%.

PRIMER 195

P7?, 5/ ?. 65r)- 3- f5- lfuoro- 2-(' difluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7-( terc-

butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 51dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 178 prema metodu iz Primera 184.<*>H NMR (360MHz, CDCb) 5 1.45 (9H, s), 1.64-1.83 (4H, m), 2.26 (IH, dd, 7 12.8, 7.6 Hz), 2.63-2.80 (2H, m), 3.81-3.89 (2H, m), 3.96-4.00 (IH, m), 4.26-4.29 (IH, m), 5.33 (IH, s), 6.47 (IH, t, 73.4 Hz), 6.89-6.94 (IH, m), 7.07-7.11 (IH, m), 7.22-7.27 (lH,m), 7.32 (2H, m), 7.59 (2H, d, 7 7.9 Hz), m/z (ES<+>) 478 (M+l).

PRIMER196

f37?. 5/ ?. 6^- 3- r5- lfuoro- 2-( dif1uorometoksilfenill- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 51dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 195 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, D20) 5 1.42-2.00 (7H, m), 2.82-2.93 (IH, m), 3.16-3.26 (IH, m), 3.32-3.39 (IH, m), 3.68-3.75 (IH, m), 3.97 (IH, s), 6.11 (IH, t, 773.3 Hz), 6.58-6.74 (3H, m), i 7.58-7.61 (5H,s). m/z (ES<+>) 378 (M+l).

PRIMER 197

r3/ ?. 5/ ?. 66T)- 3-[ 5- lfuoro- 2-( 2. 2. 2- trif1uoroetoksi') fenin- 6- fenil- l- oksa- 7- r/ g/- c-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 178 prema metodu iz Primera 201.<*>H NMR (360MHz, CDCb) 5 1.45 (9H, s), 1.57-1.76 (4H, m), 1.86-1.95 (IH, m), 2.18-2.23 (IH, m), 2.56-2.65 (IH, m), 2.72-2.85 (IH, m), 3.81-3.88 (IH, m), 3.94-4.03 (IH, m), 4.24-4.38 (3H, m), 5.30 (IH, s), 6.74-6.79 (IH, m), 6.89 (lH,dt,J12.9, 4.4 Hz), 7.05 (IH, dd,J13.6, 7 4.3 Hz), 7.25-7.35 (3H,m), i 7.59 (2H, d,J10.9 Hz).

m/z(ES+) 454 (M+1-C4H8).

PRIMER 198

( 3/ ?. 5R6^- 3-[ 5- fluoro- 2-( 2. 2, 2- trifluoroetoksi) fenill- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro|" 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 197 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR(360MHz, D20) 5 1.88-1.97 (3H, m), 2.08-2.13 (IH, m), 2.26-2.37 (3H, m), 3.15-3.21 (IH, m), 3.38-3.41 (IH, m), 3.70 (IH,dd, J10.3, 8.3Hz), 4.13 (IH,t, J7.5 Hz), 4.29-4.47 (3H, m), 6.83-6.89 (3H, m), 7.48-7.50 (3H,m), i 6.29 (2H, m).

m/z (ES+) 410 (M+l).

PRIMER 199

( 3/ ?. 57?, 66r)- 3-(' 5- fluoro- 2- izopropoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ erc-

butoksikarboniQaza- spiro[" 4. 5jdekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 178 prema metodu iz OPISa 108. 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 1.30-1.33 (6H, m), 1.45 (9H, s), 1.63-1.78 (2H, m), 1.86-1.89 (IH, m), 2.18-2.27 (IH, m), 2.54-2.60 (IH, m), 2.77 (IH, dt,J 12.5, 4.0Hz), 3.77-3.87 (2H, m), 3.96-4.01 (IH, m), 4.29 (IH, t,7 7.2Hz), 4.43-4.51 (IH, m), 5.33 (IH, s), 6.76-6.80 (IH, m), 6.82-6.88 (IH, m), 6.96 (IH, dd, 79.6, 3.0 Hz), 7.22-7.25 (IH, m), 7.32 (2H, m), i 7.60 (2H, d, 7 7.9 Hz),m/z (ES+) 470 (M+l).

PRIMER200

( 3/ ?. 5/ ?. 65r)- 3-(' 5- f1uoro- 2- izopropoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 199 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, D20) 5 1.00 (3H, d,76.0Hz), 1.04 (3H, d,76.0Hz), 1.81(IH, t, 712.6 Hz), 1.96-2.00 (2H, m), 2.10-2.14 (2H, m), 2.26-2.32 (IH, m), 2.40-2.43 (IH, m), 3.18-3.23 (IH, m), 3.47-3.53 (IH, m), 3.64 (lH,dd,710.8, 8.3 Hz), 4.09 (IH, t,78.0 Hz), 4.24-4.28 (2H, m), 6.90-6.99 (3H, m), i 7.56 (IH, s). m/z (ES<+>) 370 (M+l).

PRIMER201

( 37?. 5/ ?. 66r)- 3-[ 2- izopropoksi- 5-( 2. 2. 2- trifluoroetoksi') fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/- c-butoksikarboniQaza- spiro[ 4. 5] dekan

2,2,2-trifluoroetil trihlorometansulfonat (127 mg, 0.45 mmol) je dodan u smešu (37?,5/?,61S<r>)-3-(5-hidroksi-2-izopropoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/<g>/-c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 180, 140 mg, 0.3 mmol) i kalijum karbonata (104 mg, 0.75 mmol) u DMFu (3 mL) i smeša zagrejana na 60 °C, dodajući još 2,2,2-trifluoroetil trihlorometansulfonata (338 mg, 1.2 mmol) i kalijum karbonata (166 mg, 1.2 mmol) tokom 4 h. i 22 h. Posle 46 h., smeša je ohlađena, sipana u vodenu limunsku kiselinu (10%, 20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane vodenom limunskom kiselinom (10%, 2 x 20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušene (MgSCU) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa CH2Cl2/EtOAc (85:15 rastući do 80:20) da se dobije naslovno jedinjenje (138 mg, 84%). 'H NMR (250MHz, CDC13) 5 1.31 (6H,d, 76.0Hz), 1.45 (9H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 1.87-1.92 (IH, m), 2.18-2.24 (IH, m), 2.52-2.59 (IH, m), 2.71-2.81 (IH, m), 3.77-4.00 (3H, m), 4.25-4.35 (3H, m), 4.42-4.49 (IH, m), 5.38 (IH, s), 6.70-6.82 (2H, ni), 6.90 (IH, d, 72.9 Hz), 7.24-7.35 (3H, m), i 7.61 (2H, d,7 7.6 Hz), m/z (ES*) 550 (M+l).

PRIMER 202

( 3/ ?, 5/ ?, 6^- 3-[ 2- izopropoksi- 5-( 2. 2. 24rilfuoroetoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 51dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 201 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, D20) 5 0.99 (3H, d,76.0Hz),1.04 (3H, d,76.0Hz),1.77-1.84 (IH, m), 1.98- 2.05 (3H, m), 2.20-2.32 (2H, m), 2.38-2.48 (IH, m), 3.20-3.32 (IH, m), 3.50-3.63 (2H, m), 4.02-4.10 (IH, m), 4.12-4.20 (lH,m), 4.32 (IH, s), 4.43 (2H, dd,716.8, 8.4 Hz), 6.74-6.80 (3H, m), i 7.58-7.61 (5H,m). m/z (ES<+>) 450 (M+l).

PRIMER 203

( 3/ ?. 5/ ?. 66')- 3-[ 2. 5- bis( izopropoksnfenil]- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ grc- butoksikarboniljaza-

spiro|" 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 180 prema metodu iz OPISa 108. 'H NMR (360MHz, CDC13) 6 7.60 (2H, d,7 1. 1Hz), 7.32 (2H, t,7 1. 1Hz), 7.23 (IH, t,7 1. 1Hz),6.82 (IH, d, 7 2.9 Hz), 6.77 (IH, d, 7 8.9 Hz), 6.69 (IH, dd, 78.9,2. 9 Hz), 5.32 (IH, s), 4.43 (IH, hept, 7 6.0 Hz), 4.29 (IH, m), 3.98 (IH, m), 3.83 (2H, m), 2.78 (IH, m), 2.55 (IH, m), 2.21 (IH, m), 1.93 (IH, m), 1.79-1.63 (3H, m), 1.45 (9H, s), i 1.30 (12H, d, 76.0 Hz), m/z (ES") 510 (M+l).

PRIMER 204

( 3/ ?, 57?. 65T)- 3-[ 2, 5- bis( izopropoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 51dekan

hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 203 prema metodu iz Primera 181. t.t. 233-236 °C. 'H NMR (360MHz, CD3OD) 5 7.68 (2H, m), 7.62 (3H, m), 6.82 (IH, d,78.9 Hz), 6.75(IH, dd, 7 8.9, 2.7 Hz), 6.65 (IH, d, 72.7 Hz), 4.88 (2H, br s), 4.49

(IH, hept,76.0Hz), 4.38 (IH, hept, 76.0 Hz), 4.37 (IH, s), 4.16 (IH, m), 3.77 (IH, m), 3.49 (IH, m), 3.27 (IH, m), 2.53 (IH, m), 2.34 (2H, m), 2.20 (IH, m), 2.09-1.90 (3H, m), 1.32 (6H, d, 76.0 Hz), 1.21 (3H, d, 7 6.0 Hz), i 1.15 (3H, d, 7 6.0 Hz), m/z (ES^ 410 (M+l).

PRIMER205

( 3/ i5/ ?, 6^- 3-( 5- hloro- 2- metoksifenilV6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/ r- butoksikarboninaza-

spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od 5-hloro-2-metoks jodobenzola i (5/?,6,S)-6-fenil-l-oksa-7-(te/'c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-ena (Opis 86) prema metodu iz Primera 170.<:>H NMR(360MHz, CDC13) 5 1.40 (9H, s), 1.59-1.83 (3H, s), 2.12-2.22 (IH, m), 2.48-2.53 (IH, m), 2.64-2.72 (IH, m), 3.71-3.83 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.20-4.24 (IH, m), 5.28 (IH, s), 6.69-6.71 (IH, d, J8.6 Hz), 7.07-7.27 (5H, m), i 7.53-7.55 (2H, m).

m/z (ES+) 458 (M+l).

PRIMER206

(" 3/ ?, 57?. 65T)- 3-( 5- hloro- 2- metoksifenin- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 205 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, D20) 5 1.78-2.29 (7H, m), 3.22 (IH, m), 3.51-3.57 (IH, m), 3.61 (3H, s), 3.68-3.74 (IH, m), 3.99-4.03 (IH, m), 4.29 (IH, s), 6.85-6.88 (IH, d, J8.8 Hz), 7.13-7.14 (IH,d,J2.5Hz), 7.17-7.21 (IH, dd,7 2.5, 8.8 Hz), i 7.56-7.59 (5H, m). m/z (ES+) 358 (M+l).

PRIMER207

( 3R , 57?, 61S')- 3-[ 2-( 2, 2, 2- rifluoroetoksi')- 5-( trifluorometoksnfenil]- 6- fenil- l- oksa- 7-( te/' c- butoksikarboniQaza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 171 prema metodu iz Primera 201. 'H NMR(360MHz, CDC13) 6 1.37 (9H, s), 1.61-1.67 (IH, s), 1.80-1.87 (IH, m), 2.09-2.13 (IH, m), 2.52-2.57 (IH, m), 2.71-2.77 (IH, m), 3.72-3.80 (2H, m), 3.89-4.00 (IH, m), 4.21 (IH, m), 4.26-4.33 (2H, q, J8 Hz), 5.23 (IH, s), 6.73-6.75 (IH,d, J8.9 Hz), 7.01-7.03 (IH, m), 7.11 (IH, m), 7.17-7.27 (3H, m), i 7.50-7.52 (2H, m).

m/z (ES+) 576 (M+l).

PRIMER 208

( 3/ ?. 57?. 65>3- f2-( 2. 2. 2- trifluoroetoksiV5-( trilfuorometoksi^^^

aza- spiro|" 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 207 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, D20) 5 1.83-1.89 (IH, m), 1.90-2.04 (3H, m), 2.25-2.33 (3H, m), 3.21-3.35 (IH, m), 3.58-3.68 (2H, m), 4.07-4.12 (IH, m), 4.27-4.31(2H, q, JS. 5Hz), 4.35 (IH, s), 6.81-6.84 (IH, d,J8.9 Hz), 6.99-7.05 (2H, m), i 7.54-7.61 (5H, m). m/z (ES+) 476 (M+l).

PRIMER 209

( 37?, 57?, 65')- 3-[ 2-( ciklopropilmetoksi')- 5-( trifluorometoksi') fenil1- 6- fenil- 1 - oksa- 7-(/ g/ r- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5"[ dekan

Ciklopropilmetil bromid (112 mg) je dodan u smešu(37?,57?,65')-3-(2-hidroksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/'ć?/-c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 171, 274 mg) i kalijum karbonata (192 mg) u dimetilformamidu (5 mL). Smeša je mešana na 60 °C 18 h., sipana u vodu (100 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 25 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom (2 x) i vodom, osušene (MgS04), i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa heksanom/EtOAc (95.5 rastući do 90:10), da se dobije naslovno jedinjenje kao ulje (178 mg). 'H NMR (360MHz, CDCh) 5 0.23-0.28 (2H, m), 0.54-0.59 (2H, m), 0.81 (IH, m), 1.18 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.63-1.72 (3H, m), 1.89-1.95 (IH, m), 2.12-2.16 (IH, m), 2.48-2.53 (IH, m), 2.69-2.75 (IH, m), 3.68-3.79 (3H, m), 3.89-3.93 (IH, m), 4.27 (IH, m), 5.27 (IH, s), 6.68-6.71 (IH, d, J8.89 Hz), 6.95-6 97 (IH, m), 7.03 (IH, m), i 7.52-7.54 (2H, m). m/z (ES^) 548 (M+l).

PRIMER 210

( 37?, 57?. 6ol- 3-[ 2-( ciklopropilmetoksi)- 5-( trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4, 5" ldekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 209 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, D20) 5 -0.01-0.00 (2H, m), 0.57-0.59 (2H, m), 0.94 (IH, m), 1.76 (IH, m), 1.95 (2H, m), 2.21 (2H, m), 3.19-3.23 (2H, m), 3.53 (1 H, m), 3.61 (IH, m), 3.99 (IH, m), 4.35 (IH, m), 6.28-6.30 (IH, d,J9.0Hz), 6.67-6.68 (IH, m), 6.75 (IH, m), 7.46-7.52 (3H, m), i 7.61-7.63 (2H, m). m/z (ES<+>) 448 (M+l).

PRIMER 211

( 3R . 5/ ?. 65r)- 3- r2- benziloksi- 5-( trifluoormetoksi) fenil1- 6- fenil- l- ol<:sa- 7- aza-

spiro[ 4. 51dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 170 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, D20) 5 1.83-1.91 (4H, m), 2.08-2.24 (2H, m), 3.10-3.22 (IH, m), 3.31 (3H, m), 3.42-3.48 (IH, m), 3.58-3.64 (IH, m), 4.01 (IH, m), 4.21 (IH, s), 6.86-6.89 (IH, m), 6.93 (IH, m), 7.00-7.04 (IH, m), 7.24 -7.25 (2H, m), 7.32-7.34 (3H, m), i 7.44-7.46 (5H, m). m/z (ES<*>) 484 (M+l).

PRIMER 212

r3/ ?. 57?, 65>3- r5-( dilfuorometoksiV2-( 2. 2. 2- trifluoroetoksi) fenill- 6- fenil- l- oksa- 7-( te/ r- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 176 prema metodu iz Primera 201. 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 1.37 (9H, s), 1.55-1.68 (3H, m), 1.82-1.88 (IH, m), 2.09-2.16 (IH, m), 2.50-2.56 (IH, m), 2.69-2.78 (IH, m), 3.73-3.81 (2H, m), 3.89-3.93 (IH, m), 4.17-4.20 (IH, m), 4.24-4.31(2H, q, J 8.0 Hz),5.22 (IH, s),6.38 (IH, t, J74 Hz), 6.72 (IH, d, J8.8 Hz), 6.91-6.93 (IH, dd, J2.8, 8.8 Hz), 7.03 (IH, d, J2.8 Hz), 7.15-7.27 (3H, m), i 7.50-7.52 (2H, m). m/z (ES<+>) 558 (M+l).

PRIMER 213

( 37?, 57?. 61Sr)- 3-[ 5-( difluorometoksi)- 2-( 2. 2. 2- trifluoroetoksi) fenil1- 6- fenil- l- oksa- 7-aza- spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 212 prema metodu iz Primera 181.<*>H NMR (360MHz, D20) 5 1.89-2.32 (7H, m), 3.20 (IH, m), 3.49 (IH, m), 3.65-3.71 (IH,m), 4.08-4.12 (IH, m), 4.29 (IH, s), 4.29-4.37 (2H, q, J8.5 Hz), 6.67 (IH, t, J74 Hz), 6.87-7.02 (3H, m), i 7.54 (5H, s). m/z (ES<+>) 458 (M+l).

PRIMER 214

( 3R . 5/ ?. 6^- 3- r2-( 2, 2- difluoroetoksi)- 5-( difluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oks

butoksikarboniQaza- spiro[ 4. 5] dekan

2,2-difluoroetil bromid (120 mg) je dodan u smešu(3/?,5/?,65)-3-[5-(difluorometoksi)-2-hidroksifenil]-6-fenil-l-oksa-7-(/e/-c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 176, 200 mg) i kalijum karbonata (145 mg) u dimetilformamidu (4 mL). Smeša je mešana na 50 °C 2 h., sipana u slani rastvor i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske frakcije su isprane vodom (3 x), osušene (MgS04), i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa heksanom/EtOAc (90:10 rastući do 80:20), da se dobije naslovno jedinjenje kao ulje (178 mg). 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 1.45 (9H, s), 1.62-1.76 (3H, m), 1.86-1.93 (IH, m), 2.18-2.23 (IH, m), 2.57-2.62 (IH, m), 2.74-2.82 (IH, m), 3.83-3.84 (IH, m), 3.96-3.99 (IH, m), 4.11-4.24 (2H, td, V8.9, 12.9 Hz), 4.27 (IH, m), 5.33 (IH,s), 6.12 (IH, tt, J 55Hz, 4 Hz), 6.43 (IH,t, J14Hz), 6.77-6.80 (IH, d, 7 8.8 Hz), 6.97-6.98 (IH, m), 7.07 (IH, m), 7.22-7.34 (3H, m), i 7.58-7.60 (2H, m). m/z (ES<+>) 484 (M+1-C4H8).

PRIMER 215

( 3R ,5/ ?, 65T)- 3-[ 2-( 2, 2- difluoroetoksi)- 5-( dif1uorometoksi) fenil]- 6- fenil- 1 - oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 214 prema metodu iz Primera 181. "H NMR (360MHz, D20) 5 1.88-2.33 (7H, m), 3.18-3.22 (IH, m), 3.47-3.55 (IH, m), 3.68-3.73 (IH, m), 4.04-4.13 (3H, m), 4.29 (IH, s), 6.06 (IH, tt, J 55, 4 Hz), 6.66 (IH,t, J74Hz), 6.67-7.03 (3H, m), i 7.55 (5H, s). m/z (ES+) 440 (M+l)

PRIMER 216

( 3/ ?, 5/ <', 65T)- 3-[ 2-( ciklobutoksi)- 5-( trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/- c-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 51dekan

Ciklobutilbromid (143 mg) je dodan u smešu (3/?,5/?,61S)-3-(2-hidroksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/ć;/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 171, 181 mg) i kalijum karbonata (126 mg) u dimetilformamidu (10 mL). Smeša je mešana na 60 °C 18 h., sipana u slani rastvor i ekstrahovana sa etil acetatom

(2 x). Kombinovane organske frakcije su isprane vodom (3 x), osušene (MgS04), i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa heksan/EtOAc (95:5), da se dobije naslovno jedinjenje (96 mg). 'H NMR (360MHz, CDCb) 8 1.39 (9H, s), 1.58-1.87 (6H, m), 2.07-2.16 (3H, m), 2.34-2.40 (2H, m), 2.48-2.53 (IH, m), 2.66-2.75 (IH, m), 3.73-3.76 (2H, m), 3.89-3.93 (IH, m), 4.24 (IH, m), 4.52-4.56 (IH, m), 5.27 (IH, s), 6.56-6.59 (IH, d,J 8.9Hz), 6.92-6.95 (IH, m), 7.01 (IH, m), 7.15-7.17 (IH, m), 7.23-7.27 (2H, m), i 7.52-7.55 (2H, m). m/z (ES<+>) 548 (M+l).

PRIMER 217

( 3/ ?. 5/ ?. 6^- 3- r2-( ciklobutoksiV5-(' trilfuorometoksnfenill- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 216 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 1.50-1.77 (5H, m), 1.90-1.99 (4H, m), 2.08-2.14 (IH, m), 2.24-2.36 (3H, m), 2.68-2.74 (IH, m), 3.13-3.16 (IH, m), 3.46 (IH, s), 3.51-3.56 (IH, m), 3.91-3.95 (IH, m), 4.35-4.39 (IH, m), 6.42-6.45 (IH,d, J 8.8 Hz),6.75 (IH, m), 6.81-6.83 (IH, m), i 7.22-7.43 (5H, m). m/z (ES<+>) 448 (M+l).

PRIMER 218

( 37?, 5/ ?. 65T)- 3-[ 2-( 2- metoksietoksi)- 5-( trilfuorometoksijfenil]- 6- fenil- l- oksa- 7-( fe/- c-butoksikarboniPaza- spiro[ 4. 51dekan

2-bromoetil metil etar (52 mg) je dodan u smešu ( 3R, 5R,61Sr)-3-(2-hidroksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/erc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 171, 150 mg) i kalijum karbonata (92 mg) u dimetilformamidu (2 mL). Smeša je mešana na 60 °C 20 h., sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom i vodom, osušene (MgS04), i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa heksanom/EtOAc (80:20), da se dobije naslovno jedinjenje (105 mg). 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 1.45 (9H, s), 1.71-1.77 (3H, m), 1.94-2.00 (IH, m), 2.18-2.21 (IH, m), 2.54-2.59 (IH, m), 2.77-2.83 (IH, m), 3.42 (3H, s), 3.48-3.87 (4H, m), 3.95-3.99 (IH, m), 4.10-4.13 (2H, t, J4.90 Hz),

4.29 (IH, m),5.32 (IH, s), 6.82-6.84 (IH, d, J 8.9 Hz),7.03-7.06 (IH, m), 7.11 (IH, m), 7.24-7.34 (3H, m), i 7.58-7.60 (2H, m). m/z (ES<+>) 552 (M+l).

PRIMER 219

( 37?, 5/ ?, 65)- 3-[ 2-( 2- metoksietoksi)- 5-( trilfuorometoksi) feriil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 218 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, D20) 5 1.91-2.3 1 (7H, m), 3.21 (IH, m), 3.43 (3H, s), 3.49-3.53 (IH, m), 3.66-3.72 (3H, m), 3.93-3.95 (2H, m), 4.11 (IH, m), 4.29 (IH, m), 6.88-6.91 (IH, d, ./8.9 Hz), 7.04 (IH, m), 7.11 (IH, m), i 7.56 (5H, s). m/z (ES+) 452 (M+l).

PRIMER 220

f3/ ?, 5/ ?, 6. S)- 3-[ 5-( trifluorometoksi)- 2-( trilfuorometilsulfoniloksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa-7- aza- spiro[ 4. 51dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 188 prema metodu iz Primera 181. t.t.

>250 °C (EtOAc). 'H NMR (400MHz, D20) 5 7.56 (5H, br s), 7.38 (2H, d,./ 10.4 Hz), 7.30 (IH, d, J8.8 Hz), 4.34 (IH,s), 4.22 (IH, t, J7.9 Hz), 3.74 (IH, t,7 9.4Hz),3.52 (IH, br d, J9.8 Hz), 3.23 (IH, br t, J 11.4 Hz), 2.43-2.53(2H, m), 2.17-2.28 (2H, m), i 1.95-2.02 (3H, m). m/z (ES<+>) 526 (M+l). Nađeno: C, 47.19, H, 3.58; N, 2.69. C22H2,F6N05S.HC1 traženo: C, 47.02; H, 3.95; N, 2.49%.

PRIMER 221

0/ ?. 5/ ?. 6^- 3- r2-(' 2. 2- difluoroetoi)- 5-( trilfuorometoksi) fenil1- 6- fenil- l- oksa- 7-( fe/ c-butoksikarboniDaza- spiro[ 4. 5] dekan

2-bromo-l,l-difluoroetane (100 mg, 0.69 mmol) je dodan u smešu (3/?,5/?,65')-3-(2-hidroksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/g/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 171, 159 mg, 0.32 mmol) i kalijum karbonata (110 mg, 0.8 mmol) u DMFu (5 mL) i smeša je mešana na 40 °C 72 h. Voda (100 mL) je dodana i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 mL). Kombinovane organske frakcije su osušene (MgS04) i rastvarač je isparen pod

smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (75:25), da se dobije naslovno jedinjenje (148 mg,82%). !H NMR (360MHz, CDC13) 5 1.42 (9H, s), 1.58-1.76 (IH, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.10-2.26 (IH, m), 2.56-2.62 (IH, m), 2.74-2.82 (IH, m), 3.60-3.72 (2H, m), 3.78-3.92 (2H, m), 3.92-4.00 (IH, m), 4.06-4.32 (2H, m), 5.34 (IH, s), 6.14 (IH, m), 6.80 (IH, d,J 8.9Hz), 7.06-7.10 (IH, m), 7.16 (IH, m), 7.20-7.36 (3H, m), i 7.56-7.62 (2H, m). m/z (ES<+>) 558 (M+l).

PRIMER222

( 3/ ?. 5/ ?. 6^- 3- r2-( 2. 2- difluoroetoksi)- S-( tirfluorometoksi) fenil1- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 221 prema metodu iz Primera 181.<!>H NMR (360MHz, D20) 5 1.89-2.42 (7H, m), 3.18-3.26 (IH, m), 3.46-3.58 (IH, m),3.72-3.78(lH, m), 4.10-4.20 (4H, m), 6.10 (IH, d, 79.05 Hz), 7.06-7.10 (2H,m), i 7.58 (5H, s). m/z (ES<+>) 458 (M+l).

PRIMER223

( 3^. 57?. 65)- 3- r2- ciklopropil- 5-( trifluorometoksi) fenil1- 6- fenil- l- oksa- 7-( ferc-

butoksikarboni0aza- spiro[ 4. 51dekan

Smeša (3/?,57?,61S)-3-[5-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometilsulfoniloksi) fenil]-6-fenil-l-oksa-7-(/e/-c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 188, 200 mg), tetraciklopropil kalaja (Opis 116, 108 mg), litijum hlorida (80 mg) i tetrakis(trifenilfosfine)paladijuma (0) (50 mg) u dioksanu (5 mL) je degasifikovana sa kremenim ventilom (3 x) i mešana na 110 °C 16 h. Smeša je ohlađena, filtrovana i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (20 mL) i ispran heksanom (20 mLj.Heksan frakcija je ekstrahovana sa acetonitrilom (2 x 20 mL) a kombinovane acetonitril frakcije su tretirane sa metanolskim kalijum fluoridom (5%, 5 mL). Smeša je filtrovana i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/EtOAc (85:15), da se dobije naslovno jedinjenje kao žuto ulje. "H NMR (360MHz, CDCb) 5 0.63(2H, dm, J 12.5 Hz), 0.98 (2H, d, J8.5 Hz),1.45 (9H, s), 1.67 (4H, m), 1.81 (IH, dd,J12.8, 9.7 Hz), 2.04 (IH, m), 2.26(IH, td, J8.4,5.1 Hz), 2.70 (IH, dd,J12.7, 7.8 Hz), 2.78 (IH, td,J12.5 Hz), 3.91 (IH, t,J8.3 Hz), 3.96 (IH, dd), 4.14 (IH, qn), 4.29 (IH, t,J 7.6Hz), 5.37 (IH, s), 6.99 (IH, m), 7.04 (IH, d, J8.5 Hz), 7.25 (IH, d, J3.6Hz), 7.3 (IH, m), 7.33 (IH, t, J7.1 Hz), i 7.61 (2H, d,J 1. 1Hz), m/z (ES<+>) 462 (M+1-C4H8).

PRIMER 224

n/ ?. 5^. 66r)- 3-[ 2- ciklopropil- 5-(" trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 223 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, CDC13) 8 0.3 (2H, dm,J16.8 Hz), 0.57 (2H, dd, J 6.6 Hz), 1.10 (IH, m), 1.69 (3H,m), 2.06 (IH, m), 2.24 (IH, dd, J 13.0, 7.9Hz), 2.46 (IH, m), 2.62 (IH, qn), 2.87 (IH, t), 3.45 (IH, d,J1.1 Hz), 3.59 (IH, t,J8.8 Hz), 3.90 (IH, s), 4.09(IH, t, J 1. 1Hz), 6.88 (3H, s), 7.33 (3H, m), i 7.63 (2H, br s). m/z (ES+) 418 (M+l).

PRIMER 225

( 3/ ?, 5/ ?. 65')- 3-( 5- cijano- 2- hidroksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spirol4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 118 prema metodu iz Primera 181.<*>H NMR (250MHz, DMSO-dć) 5 7.15-7.47 (7H, m), 6.71 (IH, d, J 8.4 Hz), 3.83(IH, t,7 7.2Hz), 3.62 (IH, s), 3.46 (IH, t, J8.8 Hz), 3.00-3.05 (IH, m), 2.62-2.71 (IH, m), 2.07-2.16 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m), i 1.49-1.68 (3H, m).

PRIMER 226

( 3/ ?, 57?. 65r)- 3-( 5- cijano- 2- hidroksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/- c- butoksikarbonil') aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Voda (50 mL) je dodana u rastvor(3/?,5/?,61S')-3-[5-cijano-2-(/<g>/-c-butoksikarbonil)oksifenil]-6-fenil-l-oksa-7-(/t'/r-butoksikarbonil)aza-spiro [4.5] dekana (Opis 119, 427 mg) u tetrahidrofuranu (50 mL) i smeša zagrejana pod refluksom 16 h. Smeša je ohlađena, rastvor ammonijum hlorida (zasićeni, 50 mL) je dodan i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 xl00 mL). Kombinovane organske frakcije su osušene (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje kao smola (337 mg). 'H NMR (250MHz, CDCI3) 5 7.56-7.59 (2H, m), 7.26-7.42 (5H, m), 6.90(IH, d, J9. 0Hz), 5.43 (IH,s), 4.29 (IH, dd, J9.5, 7.4 Hz), 3.92-3.98 (2H, m), 3.80-3.82 (IH, m), 2.67-2.81 (2H, m), 2.31-2.37 (IH, m), 1.59-1.88 (4H, m), i 1.51 (9H, s).

PRIMER227

( 3/ ?. 5/ ?. 651- 3- r5- ciiano- 2-(' 2. 2. 2- trifluoroetoksi') fenin- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ grc-

butoksikarboni0aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 226 prema metodu iz Primera 201.<*>H NMR (250MHz, CDC13) 8 7.55-7.63 (4H, m), 7.25-7.36 (3H, m), 6.87 (IH, d, 7 8.5 Hz), 5.32 (IH, s), 4.43 (2H, q,77.8 Hz), 4.28-4.30 (IH, m), 3.95-3.96 (IH, m), 3.83-3.85 (2H, m), 2.79-2.81 (IH, m), 2.58-2.66 (IH, m), 2.19-2.24 (IH, m), 1.88-1.97 (IH, m), 1.70-1,69 (3H, m), i 1.45 (9H, s).

PRIMER228

( 3^. 5^. 6y)- 3- f5- cijano- 2-( 2. 2. 2- trifluoroetoksi>) fenil1- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 227 prema metodu iz Primera 181. t.t. 258-260 °C. 'H NMR (360MHz, DMSO-d6) 8 9.50 (IH, br s), 8.90 (IH, br s), 7.73 (IH, dd, 7 2.0, 8.7 Hz), 7.64 (IH,d,72.0Hz), 7.54-7.55 (2H, m), 7.44-7.46 (3H, m), 7.13(IH, d 7 8.7 Hz), 4.74 (2H, q, 7 8.7 Hz), 4.40 (IH,s), 4.01(IH, t, 7 7.6 Hz), 3.61(IH, dd, 7 8.3, 10.3 Hz), 3.24-3.26 (IH, m), 3.06-3.08 (IH, m), 2.21-2.27 (IH, m), i 1.86-2.14 (6H, m). m/z (ES+) 417 (M+l).

PRIMER229

( 37?, 5/ ?. 66r)- 3-( 5- cijano- 2- izopropoksifenil')- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/- c-butoksikarboniQaza- spiro[ 4. 51dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 226 prema metodu iz OPISa 108. 'H NMR (250MHz, CDC13) 8 7.48-7.62 (4H, m), 7.26-7.33 (3H, m), 6.87 (IH, d,78.4 Hz), 5.35 (IH, s), 4.64 (IH, sept,76.1 Hz), 3.95-4.00 (IH, m), 3.75-3.79 (2H, m), 2.64-2.68 (IH, m), 2.56-2.60 (IH, m), 2.23-2.27 (IH, m), 1.90-1.94 (IH, m), 1.70-1.74 (4H, m), 1.46 (9H, s), i 1.37 (6H, d,76.0 Hz).

PRIMER230

( 37?. 5/ ?. 66)- 3-( 5- cijano- 2- izopropoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 229 prema metodu iz Primera 181. t.t. 256-258 °C. 'H NMR (360MHz, DMSO-d6) 5 7.76-7.82 (4H, m), 7.68-7.69 (3H, m), 7.24 (IH, d,J8.7Hz), 4.82 (IH, sept,J6. 0Hz), 4.58 (IH, br s), 4.16 (IH, t, J7.5 Hz), 3.79 (IH, dd, J8.0, 10.7 Hz), 3.45-3.47 (IH, m), 3.23-3.27 (IH, m), 2.41-2.46 (IH, m), 2.24-2.33 (3H, m), 1.99-2.09 (3H, ni), i 1.34 (6H,dd, J6. 0,10.5 Hz), m/z (ES*) 377 (M+l).

PRIMER231

( 3/ ?, 5/ ?. 65>3-[ 2-( eten- l- il)- 5-( trifluoro^

butoksikarboniDaza- spiro[ 4. 5] dekan

Smeša (3/?,5/?,65)-3-[5-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometilsulfoniloksi) fenil]-6-fenil-l-oksa-7-(/t?/'c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 188, 700 mg), viniltributil kalaja (0.4 mL), litijum hlorida (290 mg) i tetrakis(trifenilfosfine) paladijuma (0) (50 mg) u dioksanu (10 mL) je degasifikovana sa kremenim ventilom (3 x) i mešana na 110 °C 16 h. Smeša je ohlađena, filtrovana i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (10 mL) i ispran sa heksanom (15 mL). Heksan frakcija je ekstrahovana sa acetonitrilom (3 x 10 mL) i kombinovane acetonitril frakcije su tretirane metanolskim kalijum fluoridom (5%, 2 mL). Smeša je filtrovana i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gelu, eluiran sa heksanom/EtOAc (90:10), da se dobije naslovno jedinjenje kao ulje. ]H NMR (360MHz, CDCb) 5 1.47 (9H, s), 1.77 (3H, m),1.84 (IH, ni), 2.25 (IH, td), 2.64 (IH, dd, J 12.8, 7.7 Hz),2.76 (IH, td), 3.79 (IH, qn),3.90 (IH, t,J8.5 Hz),3.96 (IH, dd), 4.24 (IH, t, J8.0 Hz),5.34 (IH, s), 5.37 (IH, d, J 11.1Hz),5.59 (IH, d, J 17.2 Hz), 6.98 (IH, dd, J17. 2, 10.9 Hz), 7.08 (IH, d), 7.15 (IH, s), 7.25 (IH, m), 7.33 (2H, t, .7 7.4 Hz), 7.45 (IH, d,78.6 Hz), i 7.60 (2H, d,J7.5Hz).

PRIMER232

( 3/ ?. S/ ?. 65)- 3- r2- feten- l- il)- 5- arifluorometoksnfenill- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 231 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, CD3OD) 5 0.53(IH, t, J 15.1Hz), 0.73 (2H, m), 0.89 (IH, m), 1.09 (3H, m), 1.96 (IH, td,J12.4 Hz), 2.16 (IH,dd, J12.8 Hz), 2.52 (IH, t, J9.7 Hz), 2.78(IH, t, J7.\ Hz), 3.08 (IH, s), 3.90 (IH, d, J 11.0 Hz), 4.18 (IH, d, J 17.2 Hz), 4.83 (IH, dd, J 17.2,10.9 Hz), 5.83 (2H,m), 6.17 (IH, d, J 8.5 Hz),i 6.34 (5H, m).

m/z(ES+) 404 (M+l).

PRIMER233

( 3/ ?. 5/ ?. 65r)- 3-[ 2- acetil- 5- ftrifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l - oksa- 7-(/ e/ c-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Smeša (37?,5/?,65)-3-[5-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometilsulfoniIoksi) fenil]-6-fenil-l-oksa-7-(/erc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 188, 270 mg), (l-etoksivinil)tributil kalaja (0.15 mL), litijum hlorida (108 mg) i tetrakis (trifenilfosfin)paladijuma (0) (50 mg) u dioksanu (2 mL) je degasifikovana sa kremenim ventilom (3 x) i mešana na 110 °C 16 h. Smeša je ohlađena, filtrovana i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (10 mL) i ispran sa heksanom (15 mL). Heksan frakcija je ekstrahovana sa acetonitrilom (3x10 mL) i kombinovane acetonitril frakcije su tretirane sa metanolskim kalijum fluoridom (5%, 2 mL). Smeša je filtrovana i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (3 mL) i vodena hlorovodonična kiselina (6M, 2 mL) je dodana. Smeša je mešana na sobnoj temperatruri 4 h., bazifikovana sa vodenim natrijum hidrogen karbonatom (zasićen), i ekstrahovana sa dihlormetanom (3x10 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom, osušene (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom srednjeg pritiska na silika gelu, eluiran sa heksanom/EtOAc (85:15), da se dobije naslovno jedinjenje kao ulje.<!>H NMR (360MHz, CDC13) 5 1.47 (9H, s), 1.72 (3H, m), 1.81 (1H, dd,J12.9, 8.3 Hz), 2.22 (IH, td), 2.58 (3H, s), 2.72 (IH, dd,J12.9, 8.3 Hz), 2.76 (IH, td, 12.6 Hz), 3.86 (IH,dd, J8.8, 6.6 Hz), 4.00 (IH, dd), 4.09 (IH, qn), 4.24 (IH, dd, 7 8.8, 7.3 Hz), 5.29 (IH, s), 7.14 (IH,d, 7 8.6 Hz),7.25 (IH, m), 7.34 (3H, m), 7.58 (2H, d,77.8 Hz), i 7.61 (IH, d, 78.6 Hz).

PRIMER234

( 3/ ?, 5/ ?, 65)- 3-[ 2- acetil- 5-( trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 51dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 233 prema metodu iz Primera 181. !H NMR (360MHz, CDCK) 5 1.69 (3H, m), 1.99 (IH, m), 2.24 (3H,s), 2.29 (IH, dd, 713.1, 8.3 Hz), 2.45 (2H, m), 2.84 (IH, t), 3.39 (IH, d),3.67 (IH, t, 7 8.9 Hz),3.87 (IH, s), 3.99 (IH, t,77.6Hz), 7.05 (IH, d, 78.4 Hz), 7.08 (IH, s), 7.37 (4H, m), i 7.59 (2H,d, 7 7.1Hz), m/z (ES+) 420 (M+1).

PRIMER 235

( 3/ ?. 5/ ?. 6^- 3-[ 2- formil- 5-( trifluorometoksi) fenin- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/- c-butoksikarbonil) aza- spiror4. 5] dekan

Mešana, ohlađena (-78 °C) smeša (5^,57?,65)-3-[2-(eten-l-il)-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-(te/'c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 231, 420 mg) i metanola (4 mL) u dihlormetanu (10 mL) je prečišćena sa azotom, zatim je ozon uvođen u smešu 1 h. Smeša je prečišćena sa kiseonikom 15 min., zatim sa azotom 15 min. Dimetil sulfid (0.3 mL) je dodan i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom /EtOAc (85:15), da se dobije naslovno jedinjenje kao ulje. *H NMR (360MHz, CDCb) 5 1.48 (9H, s), 1.55 (2H, m),1.72 (IH, d,79.5 Hz), 1.85 (IH, dd, 7 13.0, 8.4Hz), 2.25 (IH, m),2.77 (2H, m), 3.97 (2H, m), 4.27 (IH, dd, 79.0,7.2 Hz), 4.53(IH, qn, 7 7.2 Hz),5.36 (IH, s), 7.26 (2H, m), 7.34 (2H, m),7.59 (IH, d, 7 7.6 Hz),7.87 (IH, d, 78.5 Hz), i 10.26 (IH, s). m/z (ES+) 450 (M+l-C4Hg).

PRIMER236

( i/ ?. 5/ ?. 65^- 3-[ 2- formil- 5-(" trifluorometoksi) feniI]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 235 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 1.59 (3H, m), 2.20 (3H, m), 2.25 (IH, dd,J12.7 Hz),

2.80 ( 2H, m), 3.56 (IH, s), 3.72 (IH, t, 79.8 Hz), 3.97 (IH, t, J 7.8 Hz), 7.10 (2H,

s), 7.38 (3H, m), 7.50 (2H, dd, J7.7, 3.0 Hz), 7.78 (IH, d, J9.3 Hz), i 9.53 (IH, s).

m/z (ES<+>) 406 (M+l).

PRIMER237

(" 3/ ?. 5/ ?. 65T)- 3-( 3- fluoro- 2- metoksi- 5-( trifluorometoksi) fenil)- 6- fenil- l- oksa- 7aza-

spiro|" 4. 5~| dekan

Selectfluor" (630 mg) je dodan u rastvor (3/?,5/?,65;-3-(2-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(/c?/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 164, 208 mg) u acetonitrilu (15 mL) i smeša zagrejana pod refluksom 36 h. Smeša je ohlađena i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom srednjeg pritiska na silika gelu, eluiran sa CH2Cl2/MeOH (92:8), da se dobije naslovno jedinjenje kao braon ulje (15 mg). 'HNMR (360MHz, CDC13) 5 1.46-1.56

(IH, m), 1.0-1.75 (3H, m), 1.98-2.02 (IH, m), 2.16-2.37 (3H, m), 2.86 (IH, t,J 12.6 Hz),3.20-3.24 (IH, m), 3.49 (3H, s), 3.56 (IH,s), 3.98 (IH, t, J 7.6

Hz), 6.64 (IH, s), 6.28 (IH,d, J11 Hz), i 7.25-7.60 (5H, m). m/z (ES<+>) 426 (M+l).

PRIMER238

( 3R , 5i?. 66r)- 3-[ 2- cijano- 5-( trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7-("/ g/- c-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Smeša (3/?,5/?,65j-3-[5-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometilsulfoniloksi)

fenil]-6-fenil-l-oksa-7-(rerc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 188, 230 mg), cink cijanida(26 mg), tris(dibenziliden aceton)dipaladijuma (0) (10 mg), i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena (16 mg) u DMFu (1 mL) je degasifikovana sa kremenim ventilom (x 5) i mešana na 110 °C 4 h. Smeša je ohlađena, razređena vodom i

ekstrahovana sa etil acetatom (3x5 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom, osušene (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom srednjeg pritiska na silika gelu, eluiran sa heksanom/EtOAc (90:10), da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (60 mg). 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 1.48 (9H, s), 1.56-1.68 (IH, m), 1.70-1.80 (2H, m),1.88 (IH, dd, J13.2, 8.0 Hz), 2.26 ( IH, dt, J 13.0, 5.0 Hz),2.76-2.85 (2H, m), 3.93-4.01 (3H, m), 4.28-4.35 (IH, m), 5.34 ( IH, s), 7.10-7.20 (IH, m), 7.24-7.3 (IH, m), 7.31-7.36 (3H, m), 7.57-7.60 (2H, m),i 7.68 (IH, d, J 8.6 Hz),m/z (ES+) 447(M+1-C4H8).

PRIMER239

( 3/ ?. 5/ ?. 65r)- 3-[ 2- cijano- 5-( trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 238 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 1.60-1.73 (2H, m), 1.86 (2H, mc), 1.98-2.07 (IH, m), 2.36-2.54 (2H, m), 2.79 (IH, t, J 12 Hz), 3.19-3.25 (IH, m), 3.56 (IH, s), 3.71 (IH, t,J 9.0 Hz), 4.03 (IH, t, J 8.0 Hz), 7.00-7.1 (2H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.46-7.51 (2H, m), i 7.55 (IH, d, J8.5 Hz).m/z (ES~) 403 (M+l).

PRIMER 240

( 37?. 5/ ?. 6tS')- 3-|" 2- etil- 5-( trifluorometoksi) fenill- 6- fenil- l- oksa- 7-( fe/- c-butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Smeša paladijum hidroksida na ugljeniku (100 mg) u metanolu (2 mL) je dodana u rastvor (i7?,5/?,65)-3-[2-(eten-l-il)-5-(trifluorometoksi)feniI]-6-fenil-l-oksa-7-(fe/r-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 231, 200 mg) u etil acetatu (10 mL) i smeša je mešana pod vodonikom (50psi) preko noći. Smeša je filtrovana i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje kao ulje. 'H NMR (CDCb, 360MHz), 5 1.20 (3H, t, J 7.6Hz), 1 46 (9H, s), 1.63 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.27 (IH, td,7 7.6, 5.1Hz), 2.67 (3H, m), 2.76 (IH, td, J 9.3, 3.9Hz), 3.72 ( IH, qn, J 8.0Hz), 3.89 (IH, t, ,78.6Hz), 3.97 (IH, dd, J 13.1Hz), 4.24 (IH, t, J7.8Hz), 5.35 (IH, s), 7.01 (IH, d,78.7Hz), 7.17 (2H, m), 7.25 (IH, m), 7.33 (2H, t, J 7.1Hz), 7.60 (2H,d, .77.7Hz). m/z (ES^ 450 (M+l -C4H8).

PRIMER241

( 3/ ?. 5/ ?. 65)- 3-[ 2- etil- 5-( trifluorometoksi) fenil1- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 240 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 0.78 (3H, t,J7.6 Hz), 1.53 (IH, m), 1.34 (3H, m), 1.71 (IH, td,J12.2, 4.5 Hz), 2.02 (2H, q, J7.6 Hz), 2.18 (2H, m), 2.80 (IH, t,J12.3 Hz), 3.22 (IH, d), 3.53 (IH,s), 3.60 (IH, t, J 10.3 Hz), 3.91(IH, t, J7.7 Hz), 6.89 (2H, m), 6.99 (IH, d, J8.4 Hz), 7.30 (3H, m), i 7.47 (2H, m). m/z (ES<+>) 406 (M+l).

PRIMER 242

(' 3/ ?. 5/ ?. 65)- 3-( 6- fluoro- 2- metoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ g/- c- butoksikarbonil) aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 121 i (5/?,65)-6-fenil-l-oksa-7-(/<g>rc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dek-3-en (Opis 86) prema metodu iz Primera 170. 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 7.63 (2H,d,7 7.8Hz), 7.32-7.11 (6H, m), 5.36 (IH, s), 4.18-3.96 (4H, m), 3.83 (3H, s), 2.80 (IH, m), 2.42 (IH, m), 2.23 (2H, m), 1.88-1.64 (3H, m), i 1.48 (9H, s). m/z (ES+) 442 (M+l).

PRIMER 243

( 3/ ?. 57?. 65,)- 3-(' 6- fluoro- 2- metoksifenil)- 6- fenil- l- oksa- 7- aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 242 prema metodu iz Primera 181. 'H NMR (360MHz, CDCb) 5 7.47 (2H, m), 7.34 (3H, m), 7.02 (IH, dt, Jd 6.4 Hz,J,8.3 Hz), 6.52 (2H, m), 3.99 (IH, m), 3.77 (IH, m), 3.63 (3H, s), 3.55 (IH, s), 3.22 (IH, m), 2.78 (IH, m), 2.70 (IH, br s), 2.06 (IH, m), i 2.12 (6H, m). m/z (ES<+>) 342 (M+l).

PRIMER 244

( 35'. 5/ ?. 65^- 3-[ 2- ciklopropoksi- 5-( trif1uorometoksi) fenil]- 6- fenil- 1- oksa- 7-(/ g/ r-butoksikarboni0aza- spiro[" 4, 5] dekan

Naftalen (120 mg, 0.936 mmol) je rastvoren u THFu (1.5 mL) pod azotom i dodan je sveže odrezan metalni litijum (7.0 mg, 0.94 mmol). Smeša je zatim ostavljena na sobnoj temperaturi 20 min. da se dobije tamni zeleni rastvor litijum naftalenida. Ovaj rastvor je ohlađen na -78 °C, a zatim je dodan( 3S, 5R, 6S)- 3-[ 2-(\-fenilthiocikloprop-1 -il)oksi-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-1 - oksa- 7-( terc-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekan (Opis 111) (120 mg, 0.187 mmol) u THFu (0.5 mL) nakon 1 minute. Reakciona smeša je mešana 30 min., zatim su dodani voda (5 mL) i etar (10 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom (10 mL). Kombinovane organske frakcije su osušene (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/etil acetat (90:10 rastući do 80:20) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (58.6 mg, 59%). "H NMR (250MHz, CDC13) 5 7.58-7.52 (2H, m), 7.36-7.17 (4H, m), 7.10-7.01 (2H, m), 5.18 (IH, br s), 4.20 (IH, t, J6.7 Hz), 4.05-3.95 (IH, m), 3.76-3.55 (3H, m), 2.92-2.79 (IH, m), 2.37 (IH, dd,J12.9, 7.8 Hz), 2.18-2.06 (2H, m), 1.80-1.67 (3H, m), 1.38 (9H, s), i 0.86-0.73 (4H, m). m/z (ES+) 534 (M+l).

PRIMER 245

OS . 57?. 65r)- 3-[ 2- ciklopropoksi- 5-( trifluorometoksi) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan hidrohlorid

Trifluorosirćetna kiselina (2.5 mL) je dodana u kapima u mešani, ohlađeni 0 °C) rastvor (35", 5/?,65)-3-[2-cikIopropoksi-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-(tor-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Primer 244, 492 mg, 0.92 mmol) u dihlormetanu (25 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Zatim je sipana u vodu (50 mL), pH je podešen na 10.0 sa vodenim natrijum hidroksidom (4M) i smeša je ekstrahovana sa dihlormetanom (3 x 50 mL). Kombinovane organske frakcije su osušene (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni silika gelu, eluiran sa CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.) (96:4:0.4 rastući do 94:6:0.6). Ostatak je rastvoren u etanolu (20 mL), ohlađena s ledom a zatim je dodan u kapima etarski rastvor vodonik hlorida (IM, 1.8 mL, 1.8 mmol). Smeša je mešana na 0 °C 5 min., zatim je rastvarač isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je kristalizovan iz etar (20 mL)/etanola (0.5 mL) i čvrsta materija je sakupljena i osušena//; vacuoda se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno čvrsto telo (354 mg, 89%). t.t. 214-216 °C, 'H NMR (500MHz, CD3OD) 5 7.59 (2H, m), 7.52 (3H, m), 7.26 (IH, d, J 8.9 Hz), 7.03 (IH, dd,J8.9, 2.2 Hz), 6.20 (IH, d,J2. 2Hz), 4.85 (2H, br s), 4.43 (IH, s), 4.19

(IH, t, J8.0 Hz), 3.87 (IH, quin,J8.0Hz), 3.76 (IH, m), 3.44 (IH, m), 3.25 (2H, m) 2.29-1.78 (6H, m), 0.80 (2H, m), i 0.66 (2H, m). m/z (ES<+>) 434 (M+l). Nađeno: C, 61.41; H, 5.51; N, 3.08. CmHmFjNOj.HCI traženo: C, 61.34; H, 5.79; N, 2.98%.

PRIMER246

( 3R . 5/ ?. 65)- 3-[ 2- ciklopropoksi- 5-(' trifluorometoksi) fenin- 6- fenil- l- ok:sa- 7-(/ grc-

butoksikarboniDaza- spiro[ 4. 51dekan

Naftalen (120 mg, 0.936 mmol) je rastvoren u THF (1.5 mL) pod azotom i dodan je sveže odrezan metalni litijum (7.0 mg, 0.94 mmol). Smeša je zatim ostavljena na na sobnoj temperaturi 20 min.da se dobije tamni zeleni rastvor litium naftalenida. Rastvor( 3R, 5R, 6S)- 3-[ 2-( 1 -feniltiocikloprop-1 -il)oksi-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-feniI-l-oksa-7-(/e/-c-butoksikarbonil)aza-spiro[4.5]dekana (Opis 112, 135 mg, 0.21 mmol) u THFu (2 mL) pod azotom je ohlađen na -78 °C i rastvor litium naftalenida u THFu je dodan dok je postojana intezivna zelena boja. Reakciona smeša je zatim mešana jednu minutu, dodana je voda (5 mL) i smeša je zagrejana na sobnu temperaturu. Zatim je dodan etar (10 mL) i slojevi su odvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa novom dozom etra (10 mL) i kombinovane organske faze su osušene (MgS04) i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa heksanom/etil acetatom (50:50) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (87 mg, 78%). 'H NMR (360MHz, CDC13) 8 7.59 (2H, app. d,J7.6 Hz), 7.32 (2H, app. t,J7.6 Hz), 7.27-7.18 (2H, m), 7.11-7.03 (2H, m), 5.32 (IH, br s), 4.29-4.21 (IH, m), 3.97 (IH, br. d,J 13 Hz), 3.83-3.68 (3H, m), 2.76 (IH, dt, J 13, 4.1Hz), 2.55 (IH,dd, J 13, 7.2 Hz), 2.22 (IH, dt, J 12, 5.2 Hz), 1.85 (IH, dd, J13, 9.9 Hz),1.80-1.63 (3H, m), 1.46 (9H, s), i 0.82-0.76 (4H, m). m/z (ES<+>) 534 (M+l).

PRIMER247

( 3R , 5/ ?. 66r)- 3-[ 2- ciklopropoksi- 5-( trifluorometoksi') fenil1- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 51dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 246 prema metodu iz Primera 245. 'H NMR (360MHz, CDCb) § 7.50-7.42 (2H, m), 7.36-7.26 (3H, m), 7.03 (IH, d, J8.9 Hz), 6.95 (IH, br. d, J8.9 Hz), 6.81 (IH, br s), 3.92 (IH, t, J7.4 Hz), 3.62-3.53 (2H,m), 3.50 (IH, s), 3.20 (IH, dd, J 12, 4.2 Hz), 2.77 (IH, dt, J 12, 2.8 Hz), 2.30-1.93

(4H, m), 1.87 (IH, brs), 1.71-1.49 (3H, m), 0.76-0.65 (2H, m), i 0.65-0.54 (2H, m).

m/z(ES+) 434 (M+l).

PRIMER 248

n5. 5/^, 65)- 3-[ 2- ciklopropoksi- 5-( trifluorometil) fenil]- 6- fenil- l- oksa- 7-('/ grc-

butoksikarbonil) aza- spirof4. 5"| dekan

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 113 prema metodu iz Primera 246.<*>H NMR(360MHz, CDC13) 5 7.54 (2H, d, J7.7 Hz), 7.46 (IH, d, J 8.2 Hz),7.40 (IH, s), 7.33-7.24 (4H, m), 5.17 (IH, s), 4.20 (IH, t,7 7.2Hz), 4.00 (IH, m), 3.78-3.60 (3H, m), 2.88 (IH, m), 2.39 (IH, dd,J 12.9, 7.8Hz), 2.16 (2H, m), 1.73 (3H, m), 1.36 (9H, s), i 0.82 (4H, m).

PRIMER 249

( 35', 5/ ?. 651- 3-[ 2- ciklopropoksi- 5-( trifluorometinfenil]- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 248 prema metodu iz Primera 245. 'H NMR (360MHz, CDC13) 5 7.48-7.30 (6H, m), 7.16 (IH, d, J8.5 Hz), 6.53 (IH, s),

4.05 (IH, t, JI. 9 Hz), 3.78-3.66 (3H, m), 3.24 (IH, m), 3.06 (IH, dd, 710.4, 8.2

Hz), 2.83 (IH, m), 2.6 (IH, br s), 2.08 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.61 (2H, m), i 0.74 (4H, m). m/z (ES<+>) 418 (M+l).

PRIMER 250

( 3/ ?, 5/ ?, 65')- 3- f2- ciklopropoksi- 5-( difluorometoksi') fenill- 6- fenil- l- oksa- 7-(/ grc-

butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 114 prema metodu iz Primera 246. 'H NMR (360MHz, CDCI3) 5 7.60 (2H, d,J7.5 Hz), 7.32 (2H, t,J7.5 Hz), 7.24 (IH, t,J7.5 Hz), 7.18 (IH, d, J8.7 Hz), 7.02 (IH, d,J2. 8Hz), 6.98 (IH, dd,J8.7, 2.8 Hz), 6.43 (IH, t, 7 74.4 Hz), 5.32 (IH, s), 4.25 (IH, m), 3.97 (IH, m), 3.81-3.69 (3H, m), 2.75 (IH, m), 2.54 (IH, m), 2.22 (IH, m), 1.89-1.62 (4H, m), 1.46 (9H, s), i 0.77 (4H, m).

m/z (ES*) 516 (M+l).

PRIMER 251

( 3/ ?. 57?. 65)- 3-[ 2- ciklopropoksi- 5-( difluorometoksi) fenil1- 6- fenil- I- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5jdekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 250 prema metodu iz Primera 245.

(360MHz, D20) 6 0.51 (2H, m), 0.72 (2H, m), 1.79 (IH, m), 1.90-2.28 (6H, m), 3.21 (IH, m), 3.50 (IH, m), 3.65 (2H, m), 4.00 (IH, m), 4.26 (IH, s), 6.66 (IH, t, J74 Hz), 6.93(IH, d, 72.7 Hz), 7.01 (IH, dd,7 8.9, 2.7Hz), 7.18(IH, d,J8.9Hz), i 7.55 (5H, m). m/z (ES+) 416 (M+l). Nađeno: C, 62.2; H, 6.2; N, 3.1. C24H27F2NO3.HCI.O.5H2O traženo: C, 62.5; H, 6.3; N, 3.0%.

PRIMER 252

( 3/ ?. 5/ ?. 6y)- 3-[ 2- ciklopropoksi- 5-( trif1uorometoksi) fenil]- 6-( 4- fluorofenil)- l- oksa- 7-( te/- c- butoksikarbonil) aza- spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 115 prema metodu iz Primera 246. 'H NMR (360MHz, CDCI3) 6 0.79 (2H, m), 0.86 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.68 (3H, m), 1.87 (IH, dd, J9.9 Hz), 2.14 (IH, td), 2.53 (IH, dd,J12.6 Hz), 3.77 (3H, m), 3.98 (IH, dd), 4.24 (IH, s), 5.20 (IH, s), 7.00 (2H, t, J8.8 Hz), 7.08 (2H, s), 7.23 (2H, d,J9.5Hz), i 7.55 (2H, dd, J8.7, 5.6 Hz).

PRIMER 253

( 3R , 57?, 65r)- 3-[ 2- ciklopropoksi- 5-( trifluorometoksi) fenil]- 6-( 4- fluorofenil)- l- oksa- 7-aza- spiro|" 4. 5] dekan hidrohlorid

Spravljen od jedinjenja iz Primera 252 prema metodu iz Primera 245.<*>H NMR (400MHz, CDCI3) 5 0.59 (2H, s), 0.74 (2H, d,./ 6.28 Hz), 1 68 (3H, m), 2.05 (2H, m), 2.21 (IH, m), 2.42 (IH, dd,J13.4 Hz), 2.87 (IH, dd, J9.2 Hz), 3.39 (IH,

d, J 10.2 Hz), 3.59 (2H, m), 3.87 (IH, d, J 10.4 Hz), 4.00 (IH, t, J7.7 Hz), 6.77

(IH, s), 7.03 (4H, m), 7.61 (2H, s), 9.21 (IH, s), i 10.24 (IH, s).

PRIMER254

( 3R . 5i?. 6^- 3-[ 2- ciklopropoksi- 5-( trifluorornetinfenil]- 6- fenil- l- ok:sa- 7-( rgrc-

butoksikarboni0aza- spiro[~ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz OPISa 120 prema metodu iz Primera 246.<l>HNMR (360MHz, CDC13) 5 0.83-0.91 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.55-1.8 (3H, m), 1.86-1.92 (IH, m), 2.22 (IH, dt,J13.0, 5.0 Hz), 2.56 (IH, dd,J12.0, 6.5 Hz), 2.76 (IH, mc), 3.77-3.80 (3H, m), 3.97 (IH, mc), 4.27 (IH, mc), 5.33 (IH, s), 7.24-7.34 (4H, m), 7.45-7.50 (2H, m), i 7.58-7.62 (2H, m). m/z (ES ) 462 (M+1-C4H8).

PRIMER255

( 3R . 57?, 65r)- 3-[ 2- ciklopropoksi- 5-( trilfuorometinfenin- 6- fenil- l- oksa- 7- aza-

spiro[ 4. 5] dekan

Spravljen od jedinjenja iz Primera 254 prema metodu iz Primera 245. 'H NMR (360MHz, CDC13) 8 0.56-0.70 (2H, m), 0.70-0.80 (2H, m), 1.62-1.72 (3H, m), 1.96-2.04 (IH, m), 2.08-2.28 (3H, m), 2.81 (IH,t, J 12.0 Hz),3.14-3.22 (IH, m), 3.58-3.68 (2H, m), 3.76 (IH, s), 4.00 (IH, t, J7.5 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.26-7.42 (4H, m), i 7.42-7.54 (2H, m). m/z (ES<+>) 418 (M+l).

Claims (22)

1. Derivati spiro-piperidina strukturne formule (I): naznačeni time, što R<1>predstavlja vodonik, hidroksi, Ci^alkil, C^alkenil, C3-7cikIoalkil, C3.7cikloalkilCi_4alkil, Ci^alkoksi, fluoroCi^alkoksi, Ci^alkoksiCMalkil, Ci-6alkoksiCi-4alkoksi, fluoroCi-6alkoksiCi-4alkil, C^alkeniloksi, C3.7cikloalkoksi, C3-7cikloalkilCi-4alkoksi, fenoksi, benziloksi, cijano, halogen, NR<a>R<b>, SRa, SOR<a>, S02R<a>, OS02R<a>, NR<a>COR<14>, COR\ C02R<a>ili CONR<a>R<b>gde R<a>i R<b>svaki nezavisno predstavlja vodonik, Ci^alkil ili fluoroCi-4alkil; R<2>predstavlja vodonik, halogen, Ci^alkil ili C^alkoksi; ili kada je R<2>susedni R<1>, tada mogu da budu udruženi tako da obrazuju 5- ili 6-člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji sadrži jedan ili dva atoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora, prstenje po izboru supstituisan grupom odabranom od Ci^alkil, CF3>=0 ili =S; R~predstavlja vodonik, halogen, Ci-6alkil, fluoroCi^alkil, Ci^alkoksi, fluoroCi^alkoksi, C3-7cikloalkil, C3.7cikloalkilC^alkil, cijano, SR<a>, SOR<a>, S02R<a>, NR<a>R<b>, NR<a>COR<14>, COR<a>, C02R<a>, CONR"Rb ili C^alkil supstituisan sa cijano, C02R<a>ili CONR<a>R<b>gde su R<a>i R<b>kao stoje definisano prethodno; R<4>predstavlja vodonik, halogen, Ci^alkil, C^alkoksi, CF3, OCF3, N02, CN, SR<a>, SOR<a>, S02R<a>, C02R<a>, CONR<a>R<b>, C^alkenil, C^alkinil ili CMalkil supstituisan sa Ci^alkoksi, gde su R<a>i R<b>kao stoje definisano prethodno; R<5>predstavlja vodonik, halogen, CMalkil, CF3ili Ci-6alkoksi supstituisan sa Ci.4alkoksi; R<6>predstavlja vodonik, COR<a>, C02R<a>, COCONR<a>R<b>, COC02R<a>, CMalkil po izboru supstituisan sa grupom odabranom od (C02R<a>, CONR<a>R<b>, hidroksi, CN, COR<a>, NR<a>R<b>, C(NOH)NR<a>R<b>, CONHfenil(C,.4alkil), COC02R<a>, CONHNR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, CONR<a>C,^alkilR<12>, CONR<1?>C2^alkenil, CONR<13>C2.6alkinil, COCONR<a>R<b>, CONR<a>C(NR<b>)NR<a>R<b>, CONR<a>heteroaril, i fenil po izboru supstituisan sa jednim dva ili tri substituenta odabrana od CMalkil, Ci^alkoksi, halogen i trifluorometil); ili R<6>predstavlja grupu formule -CH2C=CCH2NR<7>R<8>gde su R<7>i R<8>definisani kao dole; ili R<6>predstavlja Ci.6alkil, po izboru supstituisan sa okso, supstituisan sa 5-članim ili 6-članim heterocikličnim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota po izboru supstituisanih sa =0 ili =S i po izboru supstituisanih sa grupom formule ZNR7R8 gde je Z Ci^alkilene ili C3^cikloalkil; R<7>je vodonik ili G.4alkil, C3-7cikloalkil, C3.7cikloalkilCi.4alkil, ili C2.4alkil supstituisan sa Ci^alkoksi ili hidroksil; R8 je vodonik ili CMalkil, C3.7cikIoalkil, C3.7cikloalkilCi.4alkil, ili C2.4alkil supstituisan sa Ci_4alkoksi, hidroksil ili 4, 5 ili 6 članim heteroalifatskim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabranih od N, O i S; ili R7, R8 i atom azota na koji su oni prikačeni obrazuju heteroalifatski prsten od 4 do 7 atoma u prstenu, po izboru supstituisanih s jedanom ili dve grupe odabrane od hidroksi ili d^alkoksi po izboru supstituisane sa Ci.4alkoksi ili hidroksil grupom, i po izboru koje sadrže dvogubu vezu, a prsten može po izboru sadržavati kiseonik ili sumpor kao atom u prstenu, grupa S(0) ili S(0)2ili sekundarni atom azota koji može da bude deo NH ili NR<C>, gde je R<c>C,.4alkil po izboru supstituisan sa hidroksi ili Ci.4alkoksi, ili R<7>, R<8>i atom azota na koji su oni prikačeni obrazuju ne-aromatični azabiciklični sistem prstena od 6 do 12 atoma u prstenu; ili Z, R<7>i atom azota na koji su oni prikačeni obrazuju heteroalifatski prsten od 4 do 7 atoma u prstenu koji mogu po izboru sadržavati atom kiseonika kao atom u prstenu; R<9>i R<10>svaki nezavisno predstavlja vodonik, halogen, CMalkil, CH2OR<c>, okso, C02R<a>ili CONRaRb gde su R<a>i R<b>kao što je definisano prethodno i R<e>predstavlja vodonik, CMalkil ili fenil;. R1<2>predstavlja ORa, CONR<a>R<b>ili heteroaril; R1<3>predstavlja vodonik ili CMalkil; R<14>predstavlja CMalkil, Ci_6alkoksi, fluoroCi-ćalkil ili fenil; X je atom kiseonika ili dva atoma vodonika; i isprekidana linija predstavlja po izboru dvogubu vezu; ili farmaceutski prihvatljive soli istih.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je R<1>hidroksi, Ci. 6alkil, C2^alkenil, Ci^alkoksi, fluoroCi-6alkoksi, C2^alkeniloksi, C3.7cikloalkoksi, C3-7cikloalkilCi.4alkoksi, cijano, NR<a>R<b>, SR<a>, OS02R<a>, ili R<1>zajedno sa grupom R<2>obrazuje 5-člani zasićeni prsten koji sadrži jedan atom kiseonika.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačeno time, što je R<2>vodonik, fluor ili hlor atom.

4. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-3, naznačeno time, što je R<3>vodonik, halogen, fluoroC^alkil, fluoroCi^alkoksi, cijano, NR<a>R<b>, ili NR<a>COR<14>.

5. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-4, naznačeno time,što je R<4>atom vodonika ili atom fluora.

6. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-5, naznačeno time, što jeR<5>atom vodonika.

7. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-6, naznačeno time, što je Rć atom vodonika ili Ci-ealkil grupa supstituisana sa 5-članim heterocikličnim prstenom koji sadrži 2 ili 3 atoma azota kao što je definisano u zahtevu 1.

8. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-7, naznačeno time, što je R9 ili R10 vodonik.

9. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-8, naznačeno time, što X predstavlja dva atoma vodonika.

10. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-9, naznačeno time,što je dvoguba veza predstavljena isprekidanom linijom nepostojeća.

11. Jedinjenje formule (Ia) ili farmaceutski prihvatljive soli istih: naznačeno time, da su R<1>, R<2>, R\ R4 i isprekidana linija kao što su definisani u zahtevu 1.

12. Jedinjenje prema u zahtevu 1, naznačeno time, što R<1>predstavlja vodonik, hidroksi, Ci.6alkil, C2.6alkenil, C:,.7cikloalkil, C3-7cikloalkilCi.4alkil, Ci^alkoksi, fluoroCi.6alkoksi, Ci-6alkoksiCi.4alkil, Ci_6alkoksiCi-4alkoksi, fluoroCi-6alkoksiCi.4alkil, C2-6alkeniloksi, C\.7cikloalkoksi, C3-7cikloalkilCi.4alkoksi, fenoksi, benziloksi, cijano, halogen, NR<a>R<b>, SR\ SOR\ S02R\ OS02R<a>, NR<a>COR<14>, COR\ C02R<a>ili CONR<a>R<b>gde R<a>i R<b>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C|.4alkil ili fluoroCi.4alkil; R<2>predstavlja vodonik ili halogen; ili kada je R<2>susedno od R<1>, oni mogu biti udruženi tako da obrazuju 5-člani nezasićeni prsten koji sadrži atom kiseonika; R<3>predstavlja vodonik, halogen, Ci-6alkil, fluoroCi.6alkil, Ci.6alkoksi, fluoroCi^alkoksi, C_v7cikloalkil, C.^cikloalkilCi-aalkil, cijano, SR<a>, SOR<a>, S02R<a>, NR<a>R<b>, NR<a>COR<14>, COR<a>, C02R<a>, CONR<a>R<b>ili CMalkil supstituisan sa cijano, C02R<a>ili CONR<a>R<b>gde su R<a>i R<b>kao što su definisani prethodno; R<4>predstavlja vodonik ili halogen; R<5>predstavlja vodonik; R<6>predstavlja vodonik, ili R<6>predstavlja CMalkil, supstituisan sa 5-članim heterocikličnim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota i po izboru supstituisan sa grupom formule ZNR<7>R<8>; R7 je vodonik ili Ci_4alkil, R8 je vodonik ili Ci-4alkil; R<9>i R<10>svaki nezavisno predstavlja vodonik; R1<4>predstavlja CMalkil, Ci^alkoksi, fluoroCi^alkil ili fenil; X je atom kiseonika ili dva atoma vodonika; Z je Ci.6alkilen; i isprekidana linija predstavlja po izboru dvogubu vezu; ili farmaceutski prihvatljive soli istih.

13. Jedinjenja odabrana od: (5R,6S)-3-(2-metoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en; (3S,5R,6S)-3-(2-metoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (3S,5R,6S)-3-(2-metoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-7-(l,2,4-triazolil-3-metilen)-1 -oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (5R,6S)-3-(2-izopropoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en; (5R,6S)-3-(2-aliloksi-54rifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5 en; (5J^6S)-3-(5-trifluorometoksi-2,3-dihidrobenzofiiran-7-il)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en; (5R,6S)-3-(2-metoksi-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en; (5R,6S)-3-(2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en; (5/?,65j-3-(2-difluorometoksi-54rifl^ spiro[4.5]dek-3-en; (5^,65j-3-(2-(2,2,24rifluoroetoksi)-5-trifluorometoksifeniI)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en; (35',5/?,65)-3-(2-izopropoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (35',5/^,65)-3-(5-trifluorometoksi-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (35,5<y>?,66>3-(2-metoksi-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)feniI)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (31S',57?,66')-3-(2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (35",5/?,65)-3-(2-difluorometoksi-54rifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7 spiro[4.5]dekan; (35',5/?,65)-3-(2-(2,2,24rifluoroetoksi)-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;(35I5^,65)-3-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-5-fluorofenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (57?,65;-3-(5-metansulfonil-2-metoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-(35',5/^,65)-3-(5-metansulfonil-2-metoksifenii)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek^^ (57?,61S>3-[2-(trilfuorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en; (3.S',5/^,65>3-[2-(trif1uorornetoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (5/?,65>3-[2-ciklobutoksi-5-(trifluorornetoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en; (3^5/?,65>3-[2-ciklobutoksi-5-(trifluorornetoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;( 5R, 6S)- 3 -(2-(2-fluoroetoksi)-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-1 -oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en; (i5,5^,65j-3-(2-(2-fluoroetoksi)-5-(trinuorometoksi)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (5/?,65)-3-(2-(eten-l-il)-5-(trilfuorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en; (3^5/^,65j-3-(2-etil-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (5/?,65)-3-(2-benziloksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en;(i5',5/?,65)-3-(2-hidroksi-5-(trifluorornetoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;(55,5/?,65;-3-(2-(eten-l-il)-5-(trifluoronietoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (5/?,65)-3-(2-rnetoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en; (31S',57?,65j-3-(2-metoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (35',5/^)65)-3-(2-metoksi-5-(trinuorornetoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan-2-on; (5i?,65)-N-[4-metoksi-3-(6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en-3-il)fenil]trilfuoroacetamid; (3.S',5i?,61S)-N-[4-metoksi-3-(6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan-3-il)fenil]trifluoroacetamid; (S.S'.S/^ć.SO-metil N-[4-metoksi-3-(6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan-3-il)fenil]-N-(metil)karbamat; (5/?,65)-N-[4-metoksi-3-(6-feni!-l-oksa-7-a2a-spiro[4.5]dek-3-en-3-il)fenil]-N-(metil)trifluoroacetamid; (35<;>57?,65;-N-[4-metoksi-3-(6-fenil-l-oksa-7-aza-s<p>iro[4.5]dekari-3-il)fenil]-N-(metil)trifluoroacetamid; (5/?,65')-N-[4-izopropoksi-3-(6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en-3-il)fenil]-N-(metil)trifluoroacetamid; (31S',5/?,65>N-[4-izopropoksi-3-(6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan-3-il)fenil]-N-(metil)trifluoroacetamid; (5/?,651-N-[4-(difluorometoksi)-3-(6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en-3-il)fenil]-N-(metil)trifluoroacetamid; (35,5^,65j-N44-(difluorometoksi)-3-(6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan-3-il)fenil]-N-(metil)trifluoroacetamid; (5^,65)-N-[4-metoksi-3-(6-fenil-l-oksa-7-a2a-spiro[4.5]dek-3-en-3-il)fenil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamid;(35,,5/?,65j-N-[4-metoksi-3-(6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan-3-il)fenil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamid;(35,57?>6^-N44-metoksi-3-(6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan-3-il)fenil]-N-(metil)benzamid; (5/?,65)-3-[5-metilamino-2-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en; (35,5/?,65)-3-[5-metilamino-2-(trifluorornetoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (5/?,65;-N-metil-N-[3-(6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en-3-iI)-4-(trifluorometoksi)fenil]trifluoroacetamid; (35;5/?,65;-N-rnetil-N-[3-(6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan-3-il)-4-(trifluorometoksi)feni]]trifluoroacetamid; (5/?,65;-3-[2-etoksi-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en; (35',5/?,65)-3-[2-etoksi-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (5/?,65j-3-[2-(trifluorometiltio)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en; (35\57?,65)-3-[2-(trifluorornetiltio)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (5/?,65)-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-5-(trifluorometil)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en; (35,5^,65j-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-5-(trinuorometil)fenil)-6-fenil-l-oks spiro[4.5]dekan; (5/?,65)-3-[2-izopropoksi-5-(trilfuorometil)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en; (35',5/?,65r)-3-[2-izopropoksi-5-(trifluorometil)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (35',5/?,65)-3-[2-ciklopropil-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan, (S^.S^ć^-S^S-bromo^-izopropoksifeniO-ć-fenil-l-oksa-V-aza-spiro^.SJdekan; (35,5/?,65)-3-(5-cijano-2-izopropoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (35,5/?,65)-3-[5-cijano-2-(difluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (35',5<y>?,61S)-3-[5-cijano-2-(2,2,2-trilfuoroetoksi)fenil]-6-feniI-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;(35", 57x,,65)-3-[5-cijano-2-(ciklobutiIoksi)fenil]-6-fenil-1 -oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;(5/?,65)-3-[2-cijano-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en; (35',5y?,65)-3-[2-(ciklopropilnietiloksi)-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (35,5/?,65;-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;( 3S, 57?,65>3-[2-metoksi-5-(trifluorornetil)fenil]-6-fenil-1 -oksa-7-(l,2,4-triazolil-3-metil)-7-aza-spiro[4.5]dekan; (5/?,65;-3-(2-metanesulfonilfenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en, (35,,5/?,65)-3-(2-rnetanesulfonilfenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (57?,6„Sj-metil [4-hidroksi-3-(6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en-3-il)fenil]etanoat; ( 3S, SR, 6S)- met\\ [4-hidroksi-3-(6-feniI-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan-3-il)fenil]etanoat; (35',5/?,65)-3-[5-(cijanometil)-2-metoksifenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan, (57?,65;-[4-metoksi-3-(6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en-3-il)fenil]karboksamid; (35',57?,6lSj-[4-metoksi-3-(6-fenil-]-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan-3-il)fenil]karboksamid; (35,,57?,65)-3-(5-cijano-2-metoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (57?,6S)-metil [4-metoksi-3-(6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en-3-il)fenil]etanoat; ( 3S, 5R, 6S)- met\\ [4-metoksi-3-(6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan-3-il)fenil]etanoat; (i5',57?,66>3-(5-(trilfuorometoksi)-2-(trifluorometilsulfoniloksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (36;57?,65>7-{[5-(dimetilaminometil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]metil}-3-[2-izopropo 5-(trifluorometil)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (31S15/?,65)-3-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-(l,2,4-triazoliI-3-metil)-7-aza-spiro[4.5]dekan; (57?,65)-3-[2-dimetilamino-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dek-3-en; ( 3S, 5^,65)-3-[2-dimetilamino-5-(trifluorornetoksi)fenil]-6-fenil-1 -oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; ili farmaceutski prihvatljive soli istih.

14. Jedinjenja odabrana od: (3/?,57?,61S)-3-(2-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; ( 3R, 5/?,6S)-3,6-bis(fenil)-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;(37?,5i?,65j-3-(2-metoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (37?,5JR,65)-7-benzil-3-(2-metoksi-5-trifluorometoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (37?,57?,61S)-3-(2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (3/?,5/?,61S)-3-[2-hidroksi-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (37?,5/?,65')-3-(5-hidroksi-2-izopropoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (3/?,57?,65r)-3-[2,4-bis(metoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (37?,5/?,65j-3-[2-difluorometoksi-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan, (37t',57?,65>3-[2-izopropoksi-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (3/?,5/?,61S>3-[2-(eten-l-il)-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; ( 3R,5/?,66>3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-5-(trifluorometil)fenil]-6-fenil-1 -oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan, (37?,57?,65')-3-[2,5-bis(difiuorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (3^,57?,65)-3-[5-fluoro-2-(difluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa spiro[4.5]dekan; (3/?,5/?,65)-3-[5-lfuoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;( 3R, 5R, 65;-3-(5-fluoro-2-izopropoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;(3/^,5/^,65)-3-[2-izopropoksi-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan, (3/?,57?,65')-3-[2,5-bis(izopropoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (3/^,5<y>?,65)-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (3/?,5/?,65)-3-[2-(212,2-trifluoroetoksi)-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;( 3R, 5/^,65)-3-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-1 -oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan,( 3R, 5i?,65)-3-[2-benziloksi-5-(trifluorornetoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; ( 3R,5/?,65)-3-[5-(difluorometoksi)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-6-fenil-1 -oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan;( 3R, 57?,65')-3-[2-(2,2-difluoroetoksi)-5-(difluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (3/?,5/?,65)-3-[2-(ciklobutoksi)-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (3/?,5/?,65;-3-[2-(2-metoksietoksi)-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (3/^,5/?,65j-3-[5-(trifluorometoksi)-2^ 7-aza-spiro[4.5]dekan; (37?,5/?,65;-3-[2-(2,2-difluoroetoksi)-5-(trifluorometoksi)feriil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (3/?,57?,65)-3-[2-ciklopropil-5-(trifluorornetoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan, (37?,5/?,61S,)-3-(5-cijano-2-hidroksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (3/?,5^,65)-3-[5-cijano-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan, (3/?,5/?,65;-3-(5-cijano-2-izopropoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (3/?,5/t',65;-3-[2-(eten-1 -iI)-5-(trifluorometoksi)feni]]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (J/?,5/?,6S)-3-[2-acetil-5-(trifluorornetoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (5/?,5/?,65)-3-[2-formil-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (3i?,5/?,66^-3-(3-fluoro-2-metoksi-5-(trilfuorometoksi)fenil)-6-fenil-l-oksa-7aza-spiro[4.5]dekan; (3i?,5/?,6o^-3-[2-cijano-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (3i?,5i?,6o^-3-[2-etil-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro^ (3/?,5/?, 6o^-3-(6-fluoro-2-metoksifenil)-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; ili farmaceutski prihvatljive soli istih.

15. Jedinjenja odabrana od: (35,5^,6lS)-3-(2-ciklopropoksi-5-(trifluorometoksi)fenil)-6-fenil-1 -oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; ( 3R,5/?,6lS)-3-f2-ciklopropoksi-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-fenil-1 -oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (35,,5/?,65)-3-[2-ciklopropoksi-5-(trifluorometil)fenil]-6-fenil-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (3/?,5^,65/)-3-[2-ciklopropoksi-5-(difluorometoksi)feniI]-6-feniI-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; (3/?,5/?,65)-3-[2-ciklopropoksi-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-(4-fluorofenil)-l-oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; ( 3R, 5/?,65j-3-[2-ciklopropoksi-5-(trilfuorometil)fenil]-6-fenil-1 -oksa-7-aza-spiro[4.5]dekan; ili farmaceutski prihvatljive soli istih.

16. Farmaceutski sastav, naznačen time, što se sastoji od jedinjenja prema bilo kojem zahtevu od 1 do 15 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.

17. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem zahtevu od 1 do 15, za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju fizioloških poremećaja vezanih za višak tahikinina.

18. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem zahtevu od 1 do 15, za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju bolova ili upalnih procesa.

19. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem zahtevu od 1 do 15, za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju migrene.

20. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem zahtevu od 1 do 15, za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju povraćanja.

21. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem zahtevu od 1 do 15, za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju postherpetičnih neuralgija.

22. Postupak za dobijanje jedinjenja prema zahtevu 1, nazačen time. što obuhvata: (A.l), gde nema dvogube veze predstavljene isprekidanom linijom, redukujući jedinjenje formule (IIA) gde suR<1>,R<2>, R<3>,R4,R5,R6,R9,R1<0>i X kao što su definisani u zahtevu 1; ili (A.2), gde nema dvogube veze koju predstavlja isprekidana linija, a X su dva atoma vodonika, redukujući jedinjenje formule (IIB) ili (B), gde isprekidana linija predstavlja dvogubu vezu, reakcija jedinjenja formule (III) gde je svaki R<45>Ci^alkil grupa, sa jedinjenjem formule (IV) gde jc R5<0>odlazeća grupa; ili (C), reakcija jedinjenja formule (V) sa jcdinjenjem formule (VI): gde je R 6;\ grupa lormule R 6 kao što je definisano u zahtevu 1 (izuzev H) ili je 6a njen prekursor i LG odlazeća grupa; i, ako je R prekursor grupa, konvertira je u 6 grupu R ; ili (D), gde jc R1 C|.6alkoksi, fluoroC|.6alkoksi, C2-6alkenoksi, C3-7cikloaIkoksi, C3-7cikloalkilCMalkoksi ili benziloksi, reakcija jedinjenja formule (VII) sa podesnim alkil-, fluoroalkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil- ili aralkil-halidom, u prisustvu baze; ili (E), ciklizacija jedinjenja formule (VIII) koristeći dehidratacione reagense; ili (F), gde isprekidana linija predstavlja dvogubu vezu, dehidratacijom jedinjenja formule (IX) koristeći kiselinu kao stoje trifluorosirćetna kiselina; ili (G), gde nema dvogube veze koju predstavlja isprekidana linija, reakcija jedinjenja formule (X) sa jedinjenjem formule (IV), pod uslovima reduktivne Heck-ove reakcije; ili (H), reakcija jedinjenja formule (XX) sa litijum naftalenidom; svaki proces je po potrebi praćen uklanjanjem zaštitnih grupa; i kada je jedinjenje formule (I) dobijeno kao smeša enantiomera ili diastereoizomera, po izboru razdvajajući smešu, da se dobije željeni enantiomer; i/ili, po želji, konvertujući rezultirajuće jedinjenje formule (I) ili soli istog, u farmaceutski prihvatljivu so istog.