RS55917B1 - Postupak sinteze 3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitrila i njegova primena u sintezi ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom - Google Patents

Description

Opis

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak sinteze 3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitrila formule (I) :

i na njegovu primenu u sintezi ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

Jedinjenje formule (I), koje se dobija prema postupku pronalaska se koristi u sintezi ivabradina formule (II) :

ili 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona,

njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovih hidrata.

Ivabradin, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, a posebno njegov hidrohlorid, poseduje veoma korisna farmakološka i terapeutska svojstva, pre svega svojstva bradikardije, što omogućava ovim jedinjenjima da se koriste za lečenje ili prevenciju različitih kliničkih situacija ishemije miokarda, kao što je angina pektoris, infarkt miokarda i povezani poremećaji ritma, kao i različitih patologija koje uključuju poremećaje ritma, pre svega supra-ventrikularne, kao i insuficijenciju srca.

Proizvodnja ivabradina i njegova primena u terapiji kao i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, a posebno njegovog hidrohlorida, opisani su u evropskom patentu EP 0534859.

Ovaj patent opisuje proizvodnju ivabradina polazeći od 3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0] okta-1,3,5-trien-7-karbonitrila formule (I) :

koji se transformiše u jedinjenje formule (III) :

koje se razdvaja da bi se dobilo jedinjenje formule (IV) :

koje se podvrgava reakciji sa jedinjenjem formule (V) :

da bi se dobilo jedinjenje formule (VI) :

od kog se katalitičkom hidrogenacijom izvodi ivabradin, koji se onda transformiše u svoj hidrohlorid.

Imajući u vidu industrijski interes za ivabradin i njegove soli, imperativ je pronaći postupak koji omogućava dobijanje jedinjenja formule (I) u veoma dobrom prinosu.

Zahtev WO 2011/138625 opisuje proizvodnju jedinjenja formule (I) putem intramolekulske ciklizacije 3-(2-bromo-4,5-dimetoksifenil)propannitrila u prisustvu litijum dietilamida ili litijum diizopropilamida.

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak sinteze jedinjenja formule (I) :

koji je naznačen time što se jedinjenje formule (VII) :

podvrgava dejstvu 1-(izocijanometilsulfonil)-4-metilbenzena (TosMIC) u prisustvu baze u organskom rastvaraču ili mešavini organskih rastvarača da bi se dobilo jedinjenje formule (I).

Poželjna količina 1-(izocijanometilsulfonil)-4-metilbenzena koja se upotrebljava za izvođenje transformacije jedinjenja formule (VII) u jedinjenje formule (I) je između 2 i 5 ekvivalenata.

Od baza koje se mogu upotrebiti u izvođenju transformacije jedinjenja formule (VII) u jedinjenje formule (I), mogu se, bez cilja ograničavanja na ove, navesti organske baze alkolatnog tipa kao što je kalijum terc-butoksid, natrijum terc-butoksid, kalijum etoksid, natrijum etoksid, kalijum metoksid ili natrijum metoksid.

Baza koja je poželjna za izvođenje transformacije jedinjenja formule (VII) u jedinjenje formule (I) je kalijum terc-butoksid.

Od organskih rastvarača koji se mogu upotrebiti za izvođenje transformacije jedinjenja formule (VII) u jedinjenje formule (I), mogu se, bez cilja ograničavanja na ove, navesti alkoholi, kao što su: metanol, etanol, izopropanol, terc-butanol, tetrahidrofuran, etilen glikol ili dimetilsufoksid.

Organski rastvarač koji se koristi za izvođenje transformacije jedinjenja formule (VII) u jedinjenje formule (I) može, isto tako, da bude sastavljen od mešavine dva rastvarača od organskih rastvarača koji su prethodno nabrojani.

Rastvarač koji ima prednost za izvođenje transformacije jedinjenja formule (VII) u jedinjenje formule (I) jeste smeša tetrahidrofurana i metanola.

Transformacija jedinjenja formule (VII) u jedinjenje formule (I) se izvodi na temperaturi, poželjno, između -20°C i 50°C.

Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na postupak za sintezu jedinjenja formule (I) iz jedinjenja formule (VII), a koji je naznačen time što se navedeno jedinjenje formule (VII) dobija iz jedinjenja formule (VIII) :

koje se transformiše u jedinjenje formule (IX) :

gde R predstavlja (C1-C4)alkil grupu,

u prisustvu 1,1-dialkoksietena, u kom alkoksilne grupe imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, kao i organometalnog derivata u organskom rastvaraču,

koje se transformiše u jedinjenje formule (VII) :

reakcijom hidrolize,

koje se transformiše u proizvod formule (I) :

prema gore opisanoj proceduri.

1,1-dialkoksieten, koji se poželjno koristi za izvođenje transformacije jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (IX), je 1,1-dietoksieten.

Količina 1,1-dietoksietena, koja se poželjno koristi za izvođenje transformacije jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (IX), je između 0,8 i 5 ekvivalenata.

Od organometalnih derivata, koji se mogu koristiti za izvođenje transformacije jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (IX), mogu se, bez cilja ograničavanja na ove, navesti: n-butillitijum, s-butillitijum, t-butillitijum, fenillitijum ili izopropilmagnezijum hlorid.

Organometalni derivat, koji ima prednost u korišćenju za izvođenje transformacije jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (IX), je n-butillitijum.

Količina n-butillitijuma, koja se poželjno koristi za izvođenje transformacije jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (IX), je između 1 i 3 ekvivalenta.

Od organskih rastvarača koji se mogu upotrebiti za izvođenje transformacije jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (IX), mogu se, bez cilja ograničavanja na ove, navesti: toluen, tetrahidrofuran, dihlorometan i hlorobenzen.

Rastvarač, koji ima prednost u korišćenju za izvođenje transformacije jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (IX), je toluen.

Transformacija jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (IX) se izvodi na temperaturi, poželjno, između -20°C i 30°C.

Reakcija hidrolize jedinjenja formule (IX) u jedinjenje formule (VII) se može izvesti u organsko-kiseloj sredini, koja je sastavljena od smeše :

- organskog rastvarača, kao što je tetrahidrofuran, etil acetat, toluen ili dihlorometan i, - rastvora kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina (1N do 12N) u višku.

Primeri u nastavku ilustruju pronalazak.

Tačke topljenja su izmerene na kapilarnom aparatu za određivanje tački topljenja Buchi Melting point B-545 tip.

NMR spektri su beleženi sa Brüker aparata na 400 MHz za protonske spektre i na 100MHz za spektre ugljenika.

Hemijska premeštanja ( δ) su izražena u ppm (interna referenca TMS).

Za opis pikova su korišćene sledeće skraćenice : singlet (s), dublet (d), dublet dubleta (dd), triplet (t), kvadriplet (q), multiplet (m).

Lista korišćenih skraćenica

P.F. : tačka topljenja

THF : tetrahidrofuran

TosMIC : 1-(izocijanometilsulfonil)-4-metilbenzen

Izrada A : 1,2-dibromo-4,5-dimetoksibenzen

16,16 g 1,2-dimetoksibenzena (117 mmol) je mešano na 0°C u CCl4(120 ml). Kap po kap, dodaje se 13,2 ml dibroma (2,2 ekv; 257,4 mmol; 41,13 g) u rastvoru u CCl4(25 ml) (30 min) uz održavanje temperature (0-5°C) [Postaviti jedan otvor koji ispušta u rastvor Na2CO3da bi se neutralisala bromovodonična kiselina koja se formira]. Posle 2 sata mešanja na 0°C, reakciona smeša se izruči u mešavinu voda+led, organska faza se ispere sa vodenim 10% rastvorom NaHSO3a zatim sa 10% vodenim rastvorom NaOH. Posle uparavanja i sušenja se dobija 33,42 g čvrste supstance bele boje koja odgovara proizvodu iz naslova.

Prinos = 97%

P.F.92-93 °C

RMN<1>H (CDCl3): δ = 7,06 (s; 2H); 3,86 (s; 6H).

RMN<13>C (CDCl3): δ = 148,8; 115,9; 114,7; 56,2.

Izrada B : 1,1-dietoksieten

Konstrukcija se sastavlja na sledeći način: balon od 50 ml se poveže sa destilacionim sistemom (kolona ~20 cm; hladionik ~20 cm, destilacioni termometar). 20 g 2-bromo-1,1-dietoksietana (101,25 mmol) se brzo doda (1 minut) u kalijum terc-butoksid (102 mmol; 11,4 g), ohlađen u ledenom kupatilu. Obrazuje se veoma gusta bela para. Kada se reakcija završi (5-10 minuta), reakciona smeša se greje na 120-130°C (grejna mrežica), a terc-butanol koji nastaje u toku reakcije se destiliše pod atmosferskim pritiskom. Kada je sav terc-butanol destilisan, sa aparatom za destilaciju se spoji mlaz vode. Na ovaj način, očekivani proizvod se destiliše pod vakuumom za nekoliko sekundi. Dobija se 8,5g bezbojne tečnosti, koja sadrži tragove terc-butanola.

Prinos = 72%

RMN<1>H (CDCl3): δ = 3,78 (q; 4H); 3,03 (s; 2H); .1,25 (t; 6H).

Primer 1 : 7,7-dietoksi-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien

2,55 g 1,2-dibromo-4,5-dimetoksibenzena (8,62 mmol; 2 ekv), 500 mg 1,1-dietoksietena (4,31 mmol; 1 ekv) u 25 ml toluena se meša na 0°C pod argonom. U vidu kapi, doda se 3,5 ml n-butillitijuma (2,5 M u heksanu, 8,62 mmol; 2 ekv) na 0°C. Kada se završi dodavanje, reakciona smeša se meša 22 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim hidrolizuje i ekstrahuje 3 puta sa etil acetatom. Organske faze se osuše i upare i, sirovi proizvod se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluant : heptan/etil acetat 90/10). Dobija se 333 mg žutog ulja koje kristališe na sobnoj temperaturi

Prinos =31%

RMN<1>H (CDCl3):δ = 6,86 (s; 1H); 6,79 (s; 1H); 3,84 (s; 6H); 3,72 (q; 4H); 3,30 (s; 2H); .1,25 (t; 6H).

Primer 2 : 3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-on

7,7-dietoksi-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien (1,76 g, 6,98 mmol) se meša u smeši THF/voda (6/1) na sobnoj temperaturi. Zatim se doda 815 mg 11 N vodenog rastvora HCl (1,1 ekv, 7,7 mmol). Reakciona smeša se meša u toku 2h na sobnoj temperaturi. Dodaje se voda kako bi se olakšale dve ekstrakcije sa etil acetatom (2x30 ml). Organske faze se suše preko MgSO4, zatim do suvog ostatka. Dobija se 1,01 g proizvoda iz naslova u vidu sivog praha.

Prinos =81%

RMN<1>H (CDCl3): 7,02 (s; 2H); 6,82 (s; 2H); 3,99 (s; 3H); 3,87 (s; 5H).

RMN<13>C (CDCl3): 185,8; 155,9; 151,4; 146,2; 138,7; 105,6; 102,3; 56,4; 56,1; 51,0. P.F. = 146 °C

Primer 3 : 3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitril

Rastvor TosMIC (0,98 g, 4,98 mmol, 2,3 ekv) u THF-u (3 ml) se u toku 20 minuta sipa u rastvor kalijum terc-butoksida (1,22 g ; 10,9 mmol ; 5 ekv) u THF-u (7,5 ml) koji se meša na 0°C pod azotom. Zatim se u rekcionu sredinu doda 200 μl metanola i mešanje se nastavlja tokom 30 minuta na 0°C. Istovremeno, u drugi balon sa tri grla, stavi se 3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-on (0,39 g, 2,17 mmol, 1 ekv), litijum bromid (0,19 g, 2,17 mmol, 1 ekv) i THF (2,5 ml). Posle hlađenja na 0°C i pod azotom, u reakcionu sredinu prenesu se rastvor TosMIC i kalijum terc-butoksid. Nakon vraćanja na sobnu temperaturu, rastvor se greje na 40°C i meša u toku 16 h na toj temperaturi. Reakciona smeša se zatim hidrolizuje sa 11 N rastvorom HCl (0,7 ml, 7,73 mmol) u vodi (2 ml). Posle uparavanja THF-a pod sniženim pritiskom, proizvod se ekstrahuje sa 5 ml dihlorometana. Organska faza se ispere dva puta sa 2 x 5 ml vode pre nego što se osuši. Sirovi proizvod se prečisti na hromatografskoj koloni preko silika gela sa binarnom smešom metilcikloheksan/etil acetat 75/25 kako bi se dobio proizvod iz naslova u vidu kremastog praška.

Prinos = 54%

RMN<1>H (CDCl3): 6,76 (s; 1H); 6,68 (s; 1H); 4,14 (m; 1H); 3,83 (s; 6H); 3,59-3,41 (m; 2H).

RMN<13>C (CDCl3): 151,4; 150,4; 134,2; 129,7; 119,9; 106,9; 106,1; 56,2; 35,5; 22,6.

Primer 4 : 3,4-dimetoksi-N-metilbiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-amin

Prema EP 0534859

Korak 1 : 3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-amin hidrohlorid

U vidu kapi i uz mešanje na sobnoj temperaturi, doda se 312 ml molarnog rastvora boranskog kompleksa sa THF-om u rastvor od 25 g 3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitrila u 250 ml THF-a. Ostavlja se da reaguje u toku 12 sati, zatim se dodaje 200 ml etanola i meša se 1 sat. Doda se, kap po kap, 100 ml 3,3 N etarskog hlorovodonika. Dobija se 27,7 g očekivanog proizvoda.

Prinos = 90%

P.F. = 205°C

Korak 2 : etil (3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)karbamat

Rastvori se 1,5 ml etil hloroformata u suspenziji 3,4 g jedinjenja dobijenog u Koraku 1 u 4,5 ml trietilamina i 50 ml dihlorometana. Ostavi se da se meša preko noći na sobnoj temperaturi, zatim se ispere sa vodom i 1N hlorovodoničnom kiselinom. Suši se i rastvarač upari do suvog ostatka. Dobija se 3,2 g ulja koje odgovara očekivanom proizvodu.

Prinos = 80%

Korak 3 : 3,4-dimetoksi-N-metilbiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-amin

Doda se 3,2 g jedinjenja dobijenog u Koraku 2 u rastvoru 30 ml THF-a u suspenziju 0,9 g LiAlH4u 20 ml THF-a. Refluksovan 1 sat 30 minuta, a zatim hidrolizovan sa 0,6 ml vode i 0,5 ml 20% sode, i na kraju sa 2,3 ml vode. Mineralne soli se onda filtriraju, ispiraju sa THF i, zatim se dobijeni filtrat upari do suvog ostatka. Dobija se 2,3 g očekivanog jedinjenja.

Prinos = 92%

Primer 5 : (7S)-3,4-dimetoksi-N-metilbiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-amin

Prema EP 0534859

Izvede se reakcija sa aminom dobijenim u Primeru 4 sa ekvimolarnom količinom (d) kamfosulfonske kiseline u etanolu. Posle uparavanja rastvarača pod vakuumom, so se rekristališe, prvi put u etil acetatu, a zatim u acetonitrilu sve dok se ne dobije ciljani enantiomer optičke čistoće veće od 99% (ispitivanje putem HPLC na koloni Chiralcel ® OD).

Primer 6 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino] propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on

Prema EP 0534859

Rastvor soli (d) kamfosulfonata, dobijen u Primeru 5, u etil acetatu se prevede na bazni pH uz pomoć natrijum hidroksida, a zatim se organska faza izdvoji, ispere, osuši pod Na2SO4i upari.

Zatim je refluksovan 18 sati, smeša koja se sastoji od 5,6 g kalijum karbonata, 2,2 g gore navedenog amina u 100 ml acetona i 4g 3-(3-jodopropil)-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona.

Rastvarač se upari u vakuumu, ostatak se sakupi u etil acetat, zatim se izvrši ekstrakcija sa 3N hlorovodoničnom kiselinom.

Dekantovana vodena faza se prevede na bazni pH uz pomoć natrijum hidroksida, a zatim se izvrši ekstrakcija sa etil acetatom. Posle ispiranja do neutralne reakcije i sušenja preko MgSO4, uparava se pod vakuumom kako se dobija 4,5 g ulja, koje se prečišćava na koloni silike uz upotrebu smeše dihlorometan/metanol (90/10) kao eluenta.

Prinos = 64%

Primer 7 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino] propil}-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on

Prema EP 0534859

5 g jedinjenja dobijenog u Primeru 6 u 50 ml glacijalne sirćetne kiseline se hidrogenizuje u Parr-ovom aparatu, pod pritiskom vodonika od 4,9 bara, na sobnoj temperaturi, u toku 24 sata, u prisustvu 1 g paladijum hidroksida od 10%. Katalizator je profiltriran, rastvarač upari, zatim se suvi ostatak sakupi sa vodom i etil acetatom. Organska faza se osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, ukoncentriše pod vakuumom i, ostatak se prečisti na koloni silike uz upotrebu mešavine dihlorometan/metanol (95/5) kao eluenta. Nakon rekristalizacije u etil acetatu, dobija se 2g očekivanog jedinjenja.

Prinos = 40%

P.F. = 101-103°C

Claims (17)

1. Patentni zahtevi 1. Postupak za sintezu jedinjenja formule (I) :

   naznačen time što se jedinjenje formule (VII) :

   podvrgava dejstvu 1-(izocijanometilsulfonil)-4-metilbenzena (TosMIC) u prisustvu baze, u organskom rastvaraču da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
2. 2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što količina 1-(izocijanometilsulfonil)-4-metilbenzena, koja se koristi za izvođenje konverzije jedinjenja formule (VII) u jedinjenje formule (I) iznosi od 2 do 5 ekvivalenata.
3. 3. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, naznačen time što se baza, koja se koristi za izvođenje konverzije jedinjenja formule (VII) u jedinjenje formule (I), bira od kalijum terc-butoksida, natrijum terc-butoksida, kalijum etoksida, natrijum etoksid, kalijum metoksida ili natrijum metoksida.
4. 4. Postupak prema zahtevu 3, naznačen time što baza, koja se koristi za izvođenje konverzije jedinjenja formule (VII) u jedinjenje formule (I) je kalijum terc-butoksid.
5. 5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačen time što se organski rastvarač, koji se koristi za izvođenje konverzije jedinjenja formule (VII) u jedinjenje formule (I), bira od metanola, etanola, izopropanola, terc-butanola, tetrahidrofurana, etilen glikola i dimetilsufoksida ili od mešavine dva od nabrojanih rastvarača.
6. 6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time što organski rastvarač, koji se koristi za izvođenje konverzije jedinjenja formule (VII) u jedinjenje formule (I) je smeša tetrahidrofurana i metanola.
7. 7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 6, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (VII) u jedinjenje formule (I) izvodi na temperaturi od -20°C do 50°C.
8. 8. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što se jedinjenje formule (VII) dobija polazeći od jedinjenja formule (VIII) :

   koje se konvertuje u jedinjenje formule (IX) :

   gde R predstavlja (C1-C4)alkil grupu, u prisustvu 1,1-dialkoksietena, u kom alkoksi grupe imaju 1 do 4 atoma ugljenika, kao i organometalno jedinjenje u organskom rastvaraču, što se jedinjenje formule (IX) hidrolizuje u organsko-vodeno-kiseloj sredini da bi se formiralo jedinjenje formule (VII) :
9. 9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time što 1,1-dialkoksieten, koji se koristi za izvođenje konverzije jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (IX) je 1,1-dietoksieten.
10. 10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time što količina 1,1-dietoksietena, koja se koristi za izvođenje konverzije jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (IX) je od 0,8 do 5 ekvivalenata.
11. 11. Postupak prema bilo kom od zahteva 8 do 10, naznačen time što se organometalni derivat, koji se koristi za izvođenje konverzije jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (IX), bira od n-butillitijuma, s-butillitijuma, t-butillitijuma, fenillitijuma i izopropilmagnezijum hlorida.
12. 12. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time što organometalni derivat, koji se koristi za izvođenje konverzije jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (IX) je n-butillitijum.
13. 13. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time što količina n-butillitijuma, koja se koristi za izvođenje konverzije jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (IX) iznosi od 1 do 3 ekvivalenta.
14. 14. Postupak prema bilo kom od zahteva 8 do 13, naznačen time što se organski rastvarač, koji se koristi za izvođenje konverzije jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (IX) bira od toluena, tetrahidrofurana, dihlorometana i hlorobenzena.
15. 15. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time što organski rastvarač, koji se koristi za izvođenje konverzije jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (I) je toluen.
16. 16. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 15, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (IX) izvodi na temperaturi od -20°C do 30°C.
17. 17. Postupak za sintezu ivabradina, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih hidrata, naznačen time što se jedinjenje formule (VII) konvertuje u intermedijer formule (I) prema postupku iz zahteva 1, a zatim se intermedijer formule (I) konvertuje u ivabradin. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5