RS56933B1 - Novi postupak za sintezu 7-metoksi-naftalen-1-karbaldehida i njegova upotreba u sintezi agomelatina - Google Patents
Novi postupak za sintezu 7-metoksi-naftalen-1-karbaldehida i njegova upotreba u sintezi agomelatinaInfo
- Publication number
- RS56933B1 RS56933B1 RS20180247A RSP20180247A RS56933B1 RS 56933 B1 RS56933 B1 RS 56933B1 RS 20180247 A RS20180247 A RS 20180247A RS P20180247 A RSP20180247 A RS P20180247A RS 56933 B1 RS56933 B1 RS 56933B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- synthesis
- conversion
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/11—Aldehydes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/86—Use of additives, e.g. for stabilisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak za industrijsku sintezu 7-metoksinaftalen-1-karbaldehida i njegovu primenu u industrijskoj proizvodnji agomelatina ili N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamida.
Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I) :
Jedinjenje formule (I), dobijeno prema postupku pronalaska, se koristi za sintezu agomelatina ili N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamida formule (II) :
Agomelatin ili N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamid poseduje korisna farmakološka svojstva.
Ispoljava dvostruko karakterističan efekat da je, s jedne strane agonist na receptorima melatoninergičnog sistema, a s druge strane antagonist receptora 5-HT2C. Ova svojstva mu potvrđuju aktivnosti u centralnom nervnom sistemu i, naročito, u lečenju velike depresije, sezonskih depresija, poremećaja spavanja, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanica i umora kao posledice vremenske razlike, poremećaja apetita i gojaznosti.
Agomelatin, njegova proizvodnja i terapeutsko korišćenje su opisani u evropskim patentima EP 0447 285 i EP 1564 202.
Imajući u vidu farmaceutsku korist od ovog jedinjenja, važno je da se ono može dobiti jednom procedurom izvođenja sinteze, koja se jednostavno može preneti na industrijski pogon, dovodeći do agomelatina sa dobrim prinosom i odlične čistoće, polazeći od jeftini i lako dostupnih sirovina.
Patent EP 0 447 285 opisuje dobijanje u osam koraka do agomelatina, polazeći od 7-metoksi-1-tetralona. Međutim, prenos na idustrijski pogon, brzo je pokazao teškoće pokretanja ovog postupka.
Literatura opisuje dobijanje u 5 koraka 7-metoksi-naftalen-1-karbaldehida, polazeći od 8-aminonaftalen-2-ola (Kandagatla et al. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 7125-7127) ili u 3 koraka, polazeći od 2-(7-metoksi-1-naftil)etanola (FR 2918 369). Takođe, opisana je izrada u 4 koraka 7-metoksi-naftalen-1-karbaldehida iz 7-metoksi-tetralona (Garipati et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1421-1426). Međutim, 7-metoksi-1-tetralon i 8-amino-naftalen-2-ol su skupe sirovine i, posledično, još uvek je aktuelno traženje novih puteva sinteze, naročito iz jeftinijih reagenasa.
Sada je podnosilac zahteva svoja istraživanja usmerio ka novoj industrijskoj sintezi kojom se, na reproducibilan način i bez potrebe za napornim prečišćavanjem, proizvodi agomelatin sa čistoćom koja je kompatibilna sa njegovom primenom kao aktivnog farmaceutskog sastojka, polazeći od jeftinijih sirovina i lakše dostupnih.
Naročito, podnosilac zahteva sada predstavlja novi postupak industrijske sinteze kojim se omogućava dobijanje 7-metoksi-naftalen-1-karbaldehida na reproducibilan način i bez potrebe za napornim prečišćavanjem, koristeći kao sirovinu 7-metoksi-naftalen-2-ola. Ovaj nova sirovina ima prednosti da je jednostavna, lako dostupna u velikim količinama uz male troškove. 7-metoksi-naftalen-2-ol, takođe, ima prednost da u svojoj strukturi ima naftalensko jezgro, kojim se izbegava uključivanje koraka aromatizacije u sintezi, koraka koji je uvek delikatan sa industrijskog aspekta.
Preciznije, predmetni pronalazak se odnosi na postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) :
koji se karakteriše reakcijom 7-metoksi-naftalen-2-ola formule (III) :
na kome se vrši reakcija formilovanja na poziciji 1 jedinjenja formule (III) da bi se dobilo jedinjenje formule (IV) :
jedinjenje formule (IV) se podvrgava reakciji sulfonilovanja da bi se dobilo jedinjenje formule (V) :
u kome R predstavlja -CH3, -(CH2)2-CH3, -CF3ili toluil grupu ;
jedinjenje formule (V) se podvrgava reakciji deoksigenacije u prisustvu prelaznog metala i redukcionog sredstva da bi se dobilo jedinjenje formule (I), koje je izolovano u obliku čvrste supstance.
Jedinjenje formule (III) je komercijalno dostupno ili lako dostupno stručnjacima u ovoj oblasti konvencionalnim hemijskim reakcijama ili onim opisanim u literaturi.
R poželjno predstavlja -CH3grupu ili toluil.
U postupku prema pronalasku, konverzija jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (IV) se sastoji od dejstva etil ortoformijata u prisustvu anilina praćene hidrolizom dobijenog intermedijera imina.
U postupku prema pronalasku, konverzija jedinjenja formule (IV) u jedinjenje formule (V) se sastoji od koraka sulfonilovanja, izvedenog dejstvom sulfonil hlorida, sulfonskog anhidrida ili sulfonimida. Prema poželjnom izvođenju, ovaj korak sulfonilovanja se izvodi zahvaljujući dejstvu sulfonil hlorida i, naročito, tozil hlorida ili mezil hlorida.
U postupku prema pronalasku, konverzija jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (I) se sastoji od koraka deoksigenacije u prisustvu prelaznog metala i redukcionog sredstva. Poželjno, prelazni metal je nikl, paladijum ili platina. Prelazni metal može biti ili u formi soli ili u obliku jednostavnog tela.
Poželjno, so prelaznog metala je so nikla ili so paladijuma, poželjnije, so paladijuma.
Povoljno, redukciono sredstvo je ili hidrid, kao što je natrijum borohidrid ili litijum alumijum hidrid; ili aminoboran, kao što je dimetilamin-boran; ili alkoksisilan, kao što je dimetoksimetilsilan; ili je alkilsilan, kao što je trietilsilan; ili je zemnoalkalni metal, kao što je magnezijum; ili je dihidrogen. Poželjno, redukciono sredstvo je dihidrogen, koji se direktno koristi u obliku gasa ili se indirektno dobija razlaganjem amonijum formijata. Redukciono sredstvo je, poželjno, dihidrogen dobijen razlaganjem amonijum formijata. Redukciono sredstvo je poželjno dihidrogen dobijen razlaganjem amonijum formijata. Prema drugom poželjnom izvođenju, konverzija jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (I) se sastoji od koraka deoksigenacije u prisustvu nikla, posebno soli nikla, kao i hidrida, poželjno natrijum borohidrida.
Prema drugom poželjnom izvođenju, konverzija jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (I) se sastoji od koraka deoksigenacije u prisustvu paladijuma i dihidrogena.
Prema drugom poželjnom izvođenju, konverzija jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (I) se sastoji od koraka deoksigenacije u prisustvu paladijuma i jednog zemnoalkalnog metala, poželjno, magnezijuma.
Povoljno, reakcija konverzije jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (I) se vrši u dimetilformamidu, dioksanu, tetrahidrofuranu i toluenu, poželjnije, u dimetilformamidu. Poželjno, reakcija konverzije jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (I) se vrši između 25°C i 110°C, poželjnije između 40°C i 95°C.
Prema drugom poželjnom izvođenju, konverzija jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (I) se sastoji od koraka deoksigenacije u prisustvu prelaznog metala, redukcionog sredstva i liganda.
Ligand može biti ili fosfinski ligand, ili diaminokarbenski ligand, poželjnije, fosfinski ligand i još poželjnije 1,3-bis(difenilfosfino)propan ili (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis (difenilfosfan).
Povoljna varijanta postupka industrijske sinteze se sastoji u tome što se direktno izvodi transformacija jedinjenja formule (IV) u jedinjenje formule (I), navedena reakcija sulfonilovanja i navedena reakcija deoksigenacije u prisustvu prelaznog metala, tranzicija se sprovodi u “jednom loncu”.
Ovaj postupak je posebno zanimljiv iz sledećih razloga:
Ø omogućava dobijanje, na industrijskom nivou, jedinjenja formule (I) sa dobrim prinosima, polazeći od jednostavnih i jeftinih sirovina;
Ø omogućava izbegavanje reakcije aromatizacije s obzirom da je naftalensko jezgro prisutno u polaznom supstratu;
Ø omogućava dobijanje agomelatina iz 7-metoksi-naftalen-2-ola sa smanjenim brojem koraka.
Jedinjenja formule (V), dobijena prema postupku pronalaska, su nova i korisna kao sintetski intermedijeri agomelatina i jedinjenja formule (I).
Najpoželjnija jedinjenja formule (V), su sledeća:
Ø 1-formil-7-metoksinaftalen-2-il 4-metilbenzensulfonat;
Ø 1-formil-7-metoksinaftalen-2-il metansulfonat.
Ovako dobijeno jedinjenje formule (I), gde je pogodno, podvrgava se seriji konvencionalnih hemijskih reakcija (na primer: redukciji aldehida u primarni alkohol, cijanaciji, redukciji i acetilovanju dobijenog primarnog amina) da bi se dobio agomelatin formule (II).
Primeri u nastavku ilustruju pronalazak, ali ga ni na koji način ne ograničavaju.
Na kraju, sintetski intermedijeri utvrđenih reakcionih puteva, sistematski su izolovani i opisani. I pored toga, moguće je značajno optimizirati postupke ograničavanjem broja izolovanih intermedijera.
Strukture opisanih jedinjenja su potvrđene uobičajenim spektroskopskim tehnikama: protonskom NMR (s = jednostrukom; d = dvostrukom; dd = duplo dvostrukom); NMR ugljenika (s = jednostrukom; d = dvostrukom; q = četvorostrukom).
PRIMER 1 : 7-metoksinaftalen-1-karbaldehid
Korak A : 2-hidroksi-7-metoksinaftalen-1-karbaldehid
U balon, opremljen kondenzatorom, uvedeni su 7-metoksi-naftalen-2-ol (3,5 g ; 20,11 mmol), etil ortoformijat (3,51 ml ; 21,12 mmol) i anilin (1,83 ml ; 20,11 mmol). Posle mešanja od 20 sati pod refluksom i hlađenjem, čvrsta supstanca se smrvi u etanolnom rastvoru 2M hlorovodonične kiseline (20 ml). Posle 30 minuta mešanja na 60°C i hlađenja, čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem da bi se zatim isprala sa vodom i osušila azeotropno sa etanolom i direktno se koristi, bez daljeg prečišćavanja (2,95 g ; 73 %).
Spektroskopska analiza<1>H NMR (CDCl3, δ u ppm) : 13,17 (s, 1H) ; 10,74 (s, 1H) ; 7,88 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,07 (dd, J = 8,9 i 2,4 Hz, 1H) ; 6,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 3,95 (s, 3H).
Korak B : 1-formil-7-metoksinaftalen-2-il 4-metilbenzensulfonat
U rastvor proizvoda iz prethodnog Koraka A (1 g ; 4,95 mmol) u dihlorometanu (20 ml), dodat je trietilamin (826 µl ; 5,94 mmol) i tozil hlorid (0,99 g ; 5,2 mmol). Posle mešanja od 24 časa, rastvarač se upari i zatim se ostatak sakupi pomoću smeše voda/etil acetat. Organska faza se ispira sa razblaženim rastvorom hlorovodonične kiseline, vodom i slanim rastvorom, zatim se suši preko natrijum sulfata i filtrira. Uparavanje rastvarača proizvodi sirovi proizvod koji se prečišćava putem rekristalizacije u vrućem etil acetatu da bi se dobio proizvod iz naslova (1,132 g ; 65 %).
Tačka topljenja : 147-148 °C.
Spektroskopska analiza<1>H NMR (CDCl3, δ u ppm) : 10,41 (s, 1H) ; 8,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H) ; 7,95 (d, J = 8, 9 Hz, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,19 (dd, J = 8, 9 i 2,6 Hz, 1H) ; 7,15 (d, J = 8, 9 Hz, 1H) ; 3,93 (s, 3H) ; 2,45 (s, 3H).
Spektroskopska analiza<13>C NMR (CDCl3, δ u ppm) : 190,3 (d) ; 161,5 (s) ; 154,3 (s) ; 146,4 (s) ; 136,4 (d) ; 132,8 (s) ; 131,5 (s) ; 130,3 (2 x d) ; 129,9 (d) ; 128,6 (2 x d) ; 127,8 (s) ; 121, 5 (s) ; 120,1 (d) ; 118,6 (d) ; 104,1 (d) ; 55, 6 (q) ; 21, 9 (q).
Korak C : 7-metoksinaftalen-1-karbaldehid
U balon, stavljen u pare i pročišćen argonom, uvede se proizvod iz prethodnog Koraka B (356 mg ; 1 mmol), paladijum acetat (4,5 mg ; 0,02 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propan (8,2 mg ; 0,02 mmol), dimetilformamid (2 ml), trietilamin (556 µl ; 4 mmol) i mravlja kiselina (150 µl ; 4 mmol). Bočica se postavlja u kupatilo koje se greje na 90°C u toku 1,5 sata. Posle hlađenja, smeša se razblaži u etil acetatu i organska faza se ispere sa vodenim rastvorom 1M hlorovodonične kiseline i sa slanim rastvorom, osuši preko natrijum sulfata i filtrira. Posle uparavanja rastvarača, sirovi proizvod se prečišćava filtriranjem preko neutralne gline kako bi se dobio proizvod iz naslova (139 mg ; 75 %).
Tačka topljenja : 65-67 °C.
Spektroskopska analiza<1>H NMR (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 10, 29 (s, 1H) ; 8,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H) ; 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7, 9 (d, J = 7,1 Hz, 1H) ; 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,45 (dd, J = 8,1 i 7,1 Hz, 1H) ; 7, 23 (dd, J = 8, 9 i 2, 6 Hz, 1H) ; 3,98 (s, 3H).
Spektroskopska analiza<13>C NMR (CDCl3, 75,5 Mhz, δ u ppm) : 194,1 (d) ; 160,7 (s) ; 138,3 (d) ; 135,1 (d) ; 132, 2 (s) ; 130, 2 (s) ; 129,9 (d) ; 129,3 (s) ; 122,5 (d) ; 119,8 (d) ; 103, 6 (d) ; 55, 6 (q).
PRIMER 2 : 7-metoksinaftalen-1-karbaldehid
Korak A : 1-formil-7-metoksinaftalen-2-il metansulfonat
U rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku A Primera 1 (300 mg ; 1,485 mmol) u dihlorometanu (5 ml), dodaju se trietilamin (250 µl ; 1,782 mmol) i mezil hlorid (120 µl). Posle mešanja tokom jednog sata, rastvarač se upari i ostatak se postavlja u smešu etil acetat/voda. Organska frakcija se ispere dva puta sa vodom, a zatim sa slanim rastvorom, osuši preko natrijum sulfata i filtrira. Uparavanjem rastvarača se dobija proizvod iz naslova (416 mg ; 95 %) bez potrebe za prečišćavanjem.
Spektroskopska analiza<1>H NMR (CDCl3, δ u ppm) : 10, 74 (s, 1H) ; 8, 72 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 8,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7, 36 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7, 22 (dd, J = 8,9 i 2,4 Hz, 1H) ; 3,97 (s, 3H) ; 3,32 (s, 3H).
Spektroskopska analiza<13>C NMR (CDCl3, δ u ppm) : 190,4 (d) ; 161,6 (s) ; 153,2 (s) ; 136,8 (d) ; 133,1 (s) ; 130,0 (d) ; 128,0 (s) ; 121, 6 (s) ; 120,3 (d) ; 118,2 (d) ; 104,0 (d) ; 55,7 (q) ; 38,5 (q).
Korak B : 7-metoksinaftalen-1-karbaldehid
Proizvod iz naslova (84 %) se dobija prema postupku opisanom u Koraku C Primera 1, polazeći od proizvoda iz prethodnog Koraka A i reakcionog vremena od 4 sata na 90°C umesto 1,5 sata.
Tačka topljenja : 65-67 °C.
Spektroskopska analiza<1>H NMR (CDCl3, 300,13 MHz, δ u ppm) : 10,29 (s, 1H) ; 8,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H) ; 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,9 (d, J = 7,1 Hz, 1H) ; 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,45 (dd, J = 8,1 i 7,1 Hz, 1H) ; 7, 23 (dd, J = 8,9 i 2,6 Hz, 1H) ; 3,98 (s, 3H).
Spektroskopska analiza<13>C NMR (CDCl3, 75,5 MHz, δ u ppm) : 194,1 (d) ; 160,7 (s) ; 138,3 (d) ; 135,1 (d) ; 132,2 (s) ; 130,2 (s) ; 129,9 (d) ; 129,3 (s) ; 122,5 (d) ; 119,8 (d) ; 103,6 (d) ; 55,6 (q).
PRIMER 3 : 7-metoksinaftalen-1-karbaldehid
U balonu, koji je pročišćen argonom, u rastvor 7-metoksi-naftalen-2-ola (70 mg; 0,35 mmol) u anhidrovanom dimetilformamidu (1 ml), dodaje se, u nekoliko porcija, natrijum hidrid (60 %; 17 mg; 0,415 mmol). Posle 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, tozil hlorid se zatim dodaje u više porcija (190,5 mg; 0,36 mmol). Posle 4 sata mešanja na sobnoj temperaturi, dodaju se 1,3-bis(difenilfosfino)propan (7,1 mg; 0,017 mmol), paladijum acetat (3,9 mg; 0,073 mmol), trietilamin (192 µl; 1,38 mmol) i mravlja kiselina (150 µl; 4 mmol) i reakciona smeša se zagreva na 90°C tokom 1,5 sata. Posle hlađenja, smeša se razblaži u etil acetatu i organska faza se ispere sa vodenim rastvorom 1M hlorovodonične kiseline, a zatim sa slanim rastvorom, osuši preko natrijum sulfata i filtrira. Nakon uparavanja rastvarača, sirovi proizvod se filtrira preko neutralne gline (eluent : etil acetat) da bi se dobio proizvod iz naslova (61,6 mg; 95 %). Tačka topljenja : 65-67 °C.
Claims (22)
- Patentni zahtevi 1. Postupak za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I) :naznačen time što 7-metoksi-naftalen-2-ol formule (III) :reaguje, pri čemu je formil grupa uvedena na položaj 1 da bi se dobilo jedinjenje formule (IV) :jedinjenje formule (IV) se podvrgava reakciji sulfonilovanja da bi se dobilo jedinjenje formule (V) :gde R predstavlja -CH3, -(CH2)2-CH3, -CF3ili toluil grupu; jedinjenje formule (V) se onda podvrgava reakciji deoksigenacije u prisustvu prelaznog metala i redukcionog sredstva kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), koje se izoluje u vidu čvrste supstance.
- 2. Postupak za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što R predstavlja -CH3ili toluil grupu.
- 3. Postupak za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (IV) u jedinjenje formule (V) vrši dejstvom sulfonil hlorida, sulfonskog anhidrida ili sulfonamida.
- 4. Postupak za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I) prema zahtevu 3, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (IV) u jedinjenje formule (V) vrši dejstvom sulfonil hlorida.
- 5. Postupak za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što u toku konverzije jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (I), prelazni metal je nikl, paladijum ili platina.
- 6. Postupak za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što u toku konverzije jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (I), prelazni metal je paladijumova so.
- 7. Postupak za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (I) vrši u dimetilformamidu, dioksanu, tetrahidrofuranu ili toluenu.
- 8. Postupak za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I) prema zahtevu 7, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (I) vrši u dimetilformamidu.
- 9. Postupak za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (I) vrši između 25°C i 110°C.
- 10. Postupak za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I) prema zahtevu 9, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (I) vrši između 40°C i 95°C.
- 11. Postupak za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što u konverziji jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (I), redukciono sredstvo je dihidrogen.
- 12. Postupak za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I) prema zahtevu 11, naznačen time što se dihidrogen dobija razlaganjem amonijum formijata.
- 13. Postupak za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (I) vrši u prisustvu paladijuma i dihidrogena.
- 14. Postupak za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se konverzija jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (I) vrši u prisustvu (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfan) ili 1,3-bis(difenilfosfino) propana.
- 15. Jedinjenje formule (V) prema zahtevu 1, za upotrebu kao intermedijer u sintezi jedinjenja formule (I).
- 16. Jedinjenje formule (V) prema zahtevu 15, za upotrebu kao intermedijer u sintezi agomelatina formule (II).
- 17. Jedinjenje formule (V) prema zahtevima 15 i 16, odabrano od sledećih jedinjenja: Ø 1-formil-7-metoksinaftalen-2-il 4-metilbenzensulfonata; Ø 1-formil-7-metoksinaftalen-2-il metansulfonata.
- 18. Upotreba jedinjenja formule (V) prema zahtevima 15 do 17, u sintezi jedinjenja formule (I).
- 19. Upotreba jedinjenja formule (V) prema zahtevu 18, u sintezi agomelatina formule (II).
- 20. Upotreba jedinjenja formule (III) prema zahtevu 1, u sintezi jedinjenja formule (I).
- 21. Upotreba jedinjenja formule (III) prema zahtevu 20, u sintezi agomelatina formule (II).
- 22. Postupak sinteze agomelatina iz jedinjenja formule (V), naznačen time što se jedinjenje formule (V) dobija sintetskim postupkom prema bilo kom od zahteva 1 do 4. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1362200A FR3014434B1 (fr) | 2013-12-05 | 2013-12-05 | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine |
| EP14821796.1A EP3077355B1 (fr) | 2013-12-05 | 2014-12-04 | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine |
| PCT/FR2014/053159 WO2015082849A2 (fr) | 2013-12-05 | 2014-12-04 | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS56933B1 true RS56933B1 (sr) | 2018-05-31 |
Family
ID=50482960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20180247A RS56933B1 (sr) | 2013-12-05 | 2014-12-04 | Novi postupak za sintezu 7-metoksi-naftalen-1-karbaldehida i njegova upotreba u sintezi agomelatina |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9701608B2 (sr) |
| EP (1) | EP3077355B1 (sr) |
| JP (1) | JP2016539169A (sr) |
| KR (1) | KR20170018799A (sr) |
| CN (1) | CN105793226B (sr) |
| AU (1) | AU2014358967B2 (sr) |
| CA (1) | CA2932196C (sr) |
| CY (1) | CY1120160T1 (sr) |
| DK (1) | DK3077355T3 (sr) |
| EA (1) | EA031684B1 (sr) |
| ES (1) | ES2668527T3 (sr) |
| FR (1) | FR3014434B1 (sr) |
| GE (1) | GEP20186847B (sr) |
| HR (1) | HRP20180693T1 (sr) |
| HU (1) | HUE036874T2 (sr) |
| LT (1) | LT3077355T (sr) |
| MA (1) | MA39062B1 (sr) |
| MD (1) | MD20160072A2 (sr) |
| ME (1) | ME03048B (sr) |
| MX (1) | MX2016007130A (sr) |
| NO (1) | NO3077355T3 (sr) |
| PL (1) | PL3077355T3 (sr) |
| PT (1) | PT3077355T (sr) |
| RS (1) | RS56933B1 (sr) |
| RU (1) | RU2680243C1 (sr) |
| SI (1) | SI3077355T1 (sr) |
| TR (1) | TR201802197T4 (sr) |
| UA (1) | UA117940C2 (sr) |
| WO (1) | WO2015082849A2 (sr) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| KR100849559B1 (ko) * | 2004-01-22 | 2008-07-31 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 혈관운동 증상의 치료를 위한 선택적 에스트로겐 수용체조절제 |
| FR2866335B1 (fr) | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2866337B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'aglomelatine |
| FR2918369B1 (fr) * | 2007-07-02 | 2009-08-28 | Servier Lab | Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN101638376B (zh) * | 2008-07-29 | 2011-04-27 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法及其中间体 |
| FR2934859B1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
-
2013
- 2013-12-05 FR FR1362200A patent/FR3014434B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-04-12 UA UAA201606901A patent/UA117940C2/uk unknown
- 2014-12-04 GE GEAP201414198A patent/GEP20186847B/en unknown
- 2014-12-04 MA MA39062A patent/MA39062B1/fr unknown
- 2014-12-04 KR KR1020167017809A patent/KR20170018799A/ko not_active Withdrawn
- 2014-12-04 PT PT148217961T patent/PT3077355T/pt unknown
- 2014-12-04 JP JP2016536761A patent/JP2016539169A/ja not_active Ceased
- 2014-12-04 MX MX2016007130A patent/MX2016007130A/es unknown
- 2014-12-04 EA EA201600439A patent/EA031684B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-12-04 MD MDA20160072A patent/MD20160072A2/ro not_active Application Discontinuation
- 2014-12-04 TR TR2018/02197T patent/TR201802197T4/tr unknown
- 2014-12-04 WO PCT/FR2014/053159 patent/WO2015082849A2/fr not_active Ceased
- 2014-12-04 CN CN201480066210.9A patent/CN105793226B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-04 CA CA2932196A patent/CA2932196C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-04 PL PL14821796T patent/PL3077355T3/pl unknown
- 2014-12-04 RU RU2016126660A patent/RU2680243C1/ru active
- 2014-12-04 SI SI201430642T patent/SI3077355T1/en unknown
- 2014-12-04 RS RS20180247A patent/RS56933B1/sr unknown
- 2014-12-04 DK DK14821796.1T patent/DK3077355T3/en active
- 2014-12-04 AU AU2014358967A patent/AU2014358967B2/en not_active Ceased
- 2014-12-04 ME MEP-2018-43A patent/ME03048B/me unknown
- 2014-12-04 ES ES14821796.1T patent/ES2668527T3/es active Active
- 2014-12-04 NO NO14821796A patent/NO3077355T3/no unknown
- 2014-12-04 HR HRP20180693TT patent/HRP20180693T1/hr unknown
- 2014-12-04 HU HUE14821796A patent/HUE036874T2/hu unknown
- 2014-12-04 US US15/101,120 patent/US9701608B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-04 LT LTEP14821796.1T patent/LT3077355T/lt unknown
- 2014-12-04 EP EP14821796.1A patent/EP3077355B1/fr active Active
-
2018
- 2018-05-02 CY CY20181100451T patent/CY1120160T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL203275B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu | |
| WO2017096996A1 (zh) | 卡比替尼的制备方法 | |
| US8779199B2 (en) | Agomelatine intermediates and preparation method thereof | |
| JP2021504418A (ja) | ２−（５−メトキシイソクロマン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾールおよびその硫酸水素塩の製造方法 | |
| RS56768B1 (sr) | Novi postupak sinteze agomelatina | |
| RS56933B1 (sr) | Novi postupak za sintezu 7-metoksi-naftalen-1-karbaldehida i njegova upotreba u sintezi agomelatina | |
| TWI500596B (zh) | 合成３，４－二甲氧基雙環［４．２．０］辛－１，３，５－三烯－７－甲腈之方法，及於合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之應用 | |
| KR101155389B1 (ko) | 에네-아마이드 유도체의 제조 방법 | |
| HK1229785A1 (en) | Novel method for the synthesis of 7-methoxy-naphthalene-1-carbaldehyde and use thereof in the synthesis of agomelatine | |
| HK1226386A1 (en) | Novel method for the synthesis of 7-methoxy-naphthalene-1-carbaldehyde and use thereof in the synthesis of agomelatine | |
| HK1229785B (en) | Novel method for the synthesis of 7-methoxy-naphthalene-1-carbaldehyde and use thereof in the synthesis of agomelatine | |
| HK1214585A1 (zh) | N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-n-甲基-乙酰胺的制备方法 | |
| WO2015082848A2 (fr) | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine | |
| CN110845472A (zh) | 吡唑酰胺类化合物的制备方法 | |
| WO2015036550A1 (en) | Process for making etoricoxib | |
| HK1164268A (en) | Process for the preparation of n-[5-(3-dimethylamino-acryloyl)-2-fluoro-phenyl]-n-methyl-acetamide | |
| HK1184136B (en) | Agomelatine intermediates and preparation method thereof | |
| HK1184136A (en) | Agomelatine intermediates and preparation method thereof |