RS56752B1 - Formulacija koja sadrži gemcitabin-prolek - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske formulacije gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata (hemijski naziv: 2’-deoksi-2’,2’-difluoro-D-citidin-5’-O-[fenil (benzoksi-L-alaninil)]fosfat), monofosfatnog derivata dobro poznatog onkološkog leka gemcitabina. Naročito, pronalazak se odnosi na formulacije koje sadrže dimetil acetamid (DMA). Formulacije koje sadrže ove rastvarače obezbeđuju terapeutski efikasne tretmane gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata. Formulacije prema pronalasku mogu biti razblažene do potrebne koncentracije neposredno pre primene.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Gemcitabin (1; koji se prodaje kao Gemzar<®>) je efikasan nukleozidni analog koji je trenutno odobren za lečenje kancera dojke, nesitnoćelijskog kancera pluća, kancera jajnika i pankreasa i široko je korišćen za lečenje različitih drugih kancera uključujući kancer bešike, žučnih kanala, kolorektalni kancer i lifom.

[0003] Klinička upotreba gemcitabina je ograničena brojem inherentnih i stečenih mehanizama rezistencije. Na ćelijskom nivou rezistencija je zavisna od tri parametra: (i) nishodne regulacije dezoksicitidin kinaze, neophodne za aktivaciju u fosforilisanu grupu; (ii) redukovane ekspresije nukleozidnih transportera, naročito, hENT1 potrebnih za unos od strane ćelija kancera; i (iii) ushodne regulacije katalitičkih enzima naročito citidin deaminaze koja razlaže gemcitabin.

[0004] WO2005/012327 opisuje seriju fosfatnih derivata gemcitabina i molekule srodnog nukleozidnog leka. Među njima gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat (NUC-1031; 2) je identifikovan kao naročito efikasno jedinjenje. Ova jedinjenja izgleda da izbegavaju mnoge inherentne i stečene mehanizme rezistencije koji ograničavaju upotrebu gemcitabina (’application of ProTide Technology to Gemcitabine: A Successful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a New Agent (NUC-1031) u Clinical Development’; Slusarczyk et all; J. Med. Chem.; 2014, 57, 1531-1542).

[0005] Nažalost, NUC-1031 je ekstremno lipofilan i na taj način slabo rastvorljiv u vodi (izračunavanjem: <0.1 mg/mL), i grupe koje se mogu jonizovati, azot pirimidina i fenolni hidroksil, imaju izračunate pKa vrednosti koje leže izvan pH opsega pogodnog za parenteralnu primenu. Esencijalno je nerastvorljiv u vodi, bez obzira na sadržaj soli ili pH, i ovo ima ozbiljne implikacije za razvoj klinički prihvatljivih postupaka za primenu jedinjenja u dovoljno visokim dozama za efikasno lečenje. Nekada, dopremanje molekula leka lipofilnih kao NUC-1031 se može postići, ali samo sa neprihvatljivim nivoom bola za pacijenta.

[0006] Drugi dokumenti iz stanja tehnike su:

[0007] Bilir A., et al., "Acetaminophen and DMSO modulate growth and gemcitabine citotoxicity in FM3A breast cancer cells in vitro", Neoplasma, 51 (6), 2004, p.460-464; WO 2008/087488 A2; Slusarczyk M., et al., "Application of Pro Tide technology to gemcitabine: A successful approach to overcome the key cancer resistance mechanisms leads to a new agent (NUC-1031) in clinical development", J. of Medicinal Chemistry, 57, 2014, p.1531-1542.

[0008] WO 2016/181093 A1 na stranici 8 navodi vodene formulacije za intravensku primenu koja sadrži NUC-1031 i dimetil acetamid. Međutim, WO 2016/181093 A1 ne pripada stanju tehnike.

[0009] NUC-1031 postoji kao smeša dva dijastereoizomera, epimerna na fosfatnom centru:

(S)-epimer

(R)-epimer

[0010] Cilj određenih primera izvođenja prema ovom pronalasku je obezbediti farmaceutsku formulaciju gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata koja isporučuje efikasnu dozu.

[0011] Cilj određenih primera izvođenja ovog pronalaska je obezbediti stabilnu farmaceutsku formulaciju gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata. Za intravensku primenu, pogodne infuzione formulacije bi tipično trebalo da su stabilne tokom više od 30 minuta i do 48 časova. Tipično, za intravensku primenu formulacija bi trebalo da je stabilna kako za taloženje gemcitabin-[fenilbenzoksi-L-alaninil)]-fosfata tako i za razlaganje gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata.

[0012] Cilj određenih primera izvođenja ovog pronalaska je obezbediti farmaceutsku formulaciju gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata koja isporučuje efikasnu dozu intravenski.

[0013] Cilj određenih primera izvođenja ovog pronalaska je obezbeđivanje parenteralne formulacije gemcitabin-[fenilbenzoksi-L-alaninil)]-fosfata koja se može primenjivati u perifernu venu ili preko centralne linije. Na taj način, cilj određenih primera izvođenja ovog pronalaska je obezbeđivanje formulacije koja ima osmolaritet koji je prihvatljiv za primenu preko periferne vene.

[0014] Određeni primeri izvođenja ovog pronalaska zadovoljavaju neke ili sve od gore navedenih ciljeva.

KRATAK REZIME OPISA

[0015] U skladu sa prvim aspektom predmetnog pronalaska obezbeđena je farmaceutska formulacija koja sadrži:

gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat;

dimetilacetamid (DMA); i

izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

[0016] DMA nudi najbolji profil rastvorljivosti testiranih rastvarača.

[0017] DMA može biti farmaceutskog kvaliteta. DMA može biti nosač za primenu ili se formulacija može razblažiti pre upotrebe sa nosačem za primenu koji obezbeđuje poželjne karakteristike. Na taj način, formulacija može biti spremna za infuziju i ima DMA kao glavnu komponentu; ili može biti formulacija koja ima DMA kao glavnu komponentu i namenjena je tako da je razblažena pre primene da bi se stvorila formulacija koja je spremna za infuziju i ima DMA samo kao manju komponentu; ili može biti formulacija koja je spremna za infuziju, ima DMA samo kao manju komponentu i rezultuje iz razblaženja formulacije u kojoj je DMA glavna komponenta. Na taj način, DMA može da predstavlja od 0.1% zapr./zapr. do 100% zapr./zapr. formulacije.

[0018] Veoma malo farmaceutski prihvatljivih rastvarača rastvaraju dovoljne količine gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata za primenu terapeutski efikasne doze intravenski. Od onih koje to rade, mnoge nisu stabilne, tj. gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat će imati tendenciju da se istaloži iz rastvora. Pronalazači su iznenađujuće našli da su rastvarači koji generišu stabilan rastvor generalno polarni aprotonski rastvarači, na primer DMA, DMSO i NMP. Od onih rastvarača za koje je nađeno da su sposobni da rastvaraju gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat, pronalazači su našli da su određeni polarni aprotonski rastvarači, i naročito DMA, naročito sposobni da ga zadržavaju u rastvoru u koncentraciji neophodnoj za isporuku potrebne doze kada je taj rastvor razblažen sa vodenim nosačem. Na taj način, upotreba DMA daje dvostruku prednost u odnosu na druge rastvarače formulacije koji ga, iznenađujuće, čini odličnim medijumom za primenu gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata na pacijente na praktičan i terapeutski efikasan način.

[0019] Gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat može biti prisutan kao smeša fosfatnih dijastereoizomera ili može biti prisutan kao (S)-epimer ili kao (R)-epimer u značajno dijastereomerno čistom obliku. ’Značajno dijastereomerno čist’ je definisan za svrhe ovog pronalaska kao dijastereomerna čistoća veća od oko 90%. Ako je prisutan kao značajno dijastereoisomerno čist oblik, gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat može imati dijastereoizomernu čistoću veću od 95%, 98%, 99%, ili čak 99.5%.

[0020] Gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat može biti prisutan kao smeša fosfatnih dijastereoizomera. Primena NUC-1031 kao smeše dijastereoizomera na taj način nudi praktičan i ekonomski postupak primene efikasnog tretmana. Neklinički dokaz sugeriše da nema razlike u biološkoj efikasnosti između dva izomera.

[0021] Alternativno, gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat 2 može biti prisutan kao (S)- epimer 3 u značajno dijastereomerno čistom obliku. (S)-epimer pokazuje iznenađujuće i izuzetno povećanje u rastvorljivosti u odnosu na (R)-epimer koji omogućava prikladniju formulaciju, povećava stabilnost formulacije i redukuje rizik od taloženja u datim setovima ili centralnoj liniji. On takođe može da omogući isporuku leka na takav način da se smanji nelagodnost pacijenta kada se primenjuje preko periferne vene u razblaženoj firmulaciji.

[0022] Formulacija prema pronalasku može biti za razblaženje sa unapred određenom količinom kratko pre primene, tj. do 48 časova (npr. do 24, 12 ili 2 časa) pre primene.

[0023] Formulacija može takođe da sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih solubilizatora, npr. farmaceutski prihvatljivih nejonskih solubilizatora. Solibilizatori mogu takođe biti označeni kao surfaktanti. Ilustrativni solubilizatori obuhvataju polietoksilovane masne kiseline i estre masnih kiselina i njihove smeše. Rastvorljivi solubilizatori obuhvataju polietoksilovano ricinusovo ulje (npr. koje se prodaje pod zaštićenim nazivom Kolliphor<®>ELP); ili polietoksilovanu stearinsku kiselinu (npr. koja se prodaje pod zaštičenim nazivom Solutol<®>ili Kolliphor<®>HS15); ili polietoksilovani (npr. polioksietilen (20)) sorbitan monooleat, (npr. koji se prodaje pod zaštićenim nazivom Tween<®>80).

[0024] U određenim poželjnim primerima izvođenja, formulacija sadrži više od jednog farmaceutski prihvatljivog solubilizatora.

[0025] Formulacija takođe može da sadrži vodeni nosač. Formulacija prema pronalasku može biti spremna za upotrebu, u kom slučaju će tipično da sadrži vodeni nosač.

[0026] Formulacija može biti za parenteralnu, npr. za intravensku, subkutanu ili intramuskularnu primenu. Poželjno, formulacija je za intravensku primenu. Primena može biti preko centralne vene ili može biti preko periferne vene.

[0027] Ukupna doza gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata u formulaciji pogodnoj za primenu će tipično biti od 250 mg do 3 g, npr. od 1 g do 2 g, npr. oko 1.5 g.

[0028] Može biti da DMA predstavlja 30% ili više prema zapremini formulacije. Na taj način, može biti da DMA predstavlja 50% ili više, npr. 60% ili više prema zapremini formulacije. DMA može da predstavlja 95% ili manje prema zapremini formulacije, npr. 90% ili manje. Formulacija može takođe da sadrži vodeni nosač (npr. fiziološki rastvor). Vodeni nosač može biti prisutan u 50% ili manje prema zapremini formulacije, npr. 30% ili manje prema zapremini formulacije. Tipično vodeni nosač (npr. fiziološki rastvor) će predstavljati 5% ili više, npr.10% ili više, prema zapremini formulacije.

[0029] Može biti da je koncentracija gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata u rastvaraču (rastvaračima) formulacije 500 mg ili manja po mL. Može biti da je koncentracija 100 mg ili više po mL. Poželjno, koncentracija je od 200 mg do 300 mg, npr. od 225 mg do 275 mg, npr. oko 250 mg, po mL.

[0030] Određene poželjne formulacije sadrže:

od 30 % do 95% prema zapremini DMA;

od 5% do 50% prema zapremini vodenog nosača; i

od 100 mg do 400 mg (npr. od 100 mg do 300 mg) po mL gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata.

[0031] Poželjnije formulacije sadrže:

od 70 % do 90% prema zapremini DMA;

od 10% do 30% prema zapremini navedenog nosača (npr. fiziološkog rastvora); i

od 200 mg do 300 mg po mL gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata.

Formulacije opisane u prethodna četiri pasusa, u kojima je DMA prisutan kao glavna komponenta, mogu, na primer, biti korišćene za primenu gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata u obliku smeše fosfatnih dijastereoizomera. Oni se takođe mogu koristiti za primenu gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata u obliku (S)-fosfatnog epimera u značajno dijastereomerno čistom obliku. Formulacije opisane u ovim pasusima mogu biti korišćene primenom (npr. preko infuzije ili injekcije) formulacije bez razblaženja pre primene. One mogu biti primenjivane preko centralne vene.

[0032] Alternativno, ove formulacije mogu biti razblažene tako da se formira formulacija pogodna za primenu preko periferne vene.

[0033] Može biti da npr. DMA predstavlja 10% ili više, npr. 20% ili više prema zapremini formulacije. Na taj način, može biti da DMA predstavlja 80% ili manje, npr. 60% ili manje prema zapremini formulacije. DMA može da predstavlja 40% ili manje prema zapremini formulacije. Formulacija može takođe da sadrži jedan ili više solubilizatora (npr. jednu ili više polietoksilovanih masnih kiselina). Jedan ili više solubilizatora mogu da predstavljaju 90% ili manje prema zapremini formulacije, npr.

80% ili manje prema zapremini formulacije. Tipično jedan ili više solubilizatora će predstavljati 30% ili više, npr. 50% ili više ili 60% ili više, prema zapremini formulacije. Jedna poželjna formulacija sadrži lek kao rastvor u smeši 30%:70% DMA:solubilizatora.

[0034] Može biti da koncentracija gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata u rastvaraču (rasvaračima) formulacije je 200 mg ili manje po mL, npr. 150 mg ili manje ili 120 mg ili manje. Može biti da da je koncentracija 40 mg ili više po mL, npr.60 mg ili više. Poželjno, koncentracija je od 70 mg do 110 mg, npr. oko 75 mg ili oko 100 mg, po mL.

[0035] Određene poželjne formulacije sadrže:

od 20 % do 80% prema zapemini DMA;

od 30% do 80% prema zapremini jednog ili više solubilizatora; i

od 50 mg do 150 mg po mL gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata. Formulacija može takođe da sadrži vodeni nosač, npr. u količini od 1 % do 15% prema zapremini.

[0036] Određene naročito poželjne formulacije sadrže:

od 20 % do 80% prema zapremini DMA;

od 20% do 60% prema zapremini prvog solubilizatora;

od 5% do 40% prema zapremini drugog solubilizatora;

od 2% do 12% vodenog nosača; i

od 50 mg do 150 mg po mL gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata. Prvi solubilizator može biti polietoksilovano ricinusovo ulje (npr. ono koje se prodaje pod zaštićenim nazivom Kolliphor<®>ELP). Drugi solibilizator može biti polietoksilovani sorbitan monooleat (npr. onaj koji se prodaje pod zaštićenim nazivom Tween<®>80). Formulacija takođe može da sadrži vodeni nosač, npr. u količini od 3% do 15% prema zapremini.

[0037] Formulacija može da sadrži:

od 50 % do 60% prema zapremini DMA;

od 20% do 30% prema zapremini prvog solubilizatora;

od 8% do 15% prema zapremini drugog solubilizatora;

od 4% do 10% vodenog nosača; i

od 75 mg do 125 mg po mL gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata.

[0038] Formulacije opisane u prethodnih pet pasusa, u kojima je DMA prisutan kao glavna komponenta, mogu se koristiti, na primer, za primenu gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata u obliku (S)-fosfat epimera u značajno dijastereomerno čistom obliku. One se takođe mogu koristiti za primenu smeše R i S epimera ili R epimera. Formulacije opisane u ovim pasusima su tipično razblažene sa vodenim nosačem pre primene. Pošto su razblažene, mogu biti primenjivane preko periferne vene.

[0039] Ove formulacije mogu biti formirane razblaživanjem formulacije koja ne sadrži nikakve solubilizatore. Gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat može da se razlaže u prisustvu određenih solubilizatora.

[0040] Može biti da DMA predstavlja 0.1% ili više, npr. 0.5% ili više ili 1% ili više prema zapremini formulacije. Na taj način, može biti da DMA predstavlja 10% ili manje, npr. 5% ili manje ili 3% ili manje prema zapremini formulacije. DMA može da predstavlja 8% ili manje ili 2% ili manje prema zapremini formulacije. Formulacija takođe može da sadrži vodeni nosač (npr. WFI). Vodeni nosač može biti prisutan u 99.5% ili manje prema zapremini formulacije, npr. 99% ili 98% ili manje prema zapremini formulacije. Tipično vodeni nosač će predstavljati 85% ili više, npr. 90% ili više ili 95% ili više, prema zapremini formulacije. Formulacija takođe može da sadrži jedan ili više solubilizatora (npr. jednu ili više polietoksilovanih masnih kiselina). Jedan ili više solubilizatora mogu biti predstavljeni u 10% ili manje prema zapremini formulacije, npr. 7.5% ili manje ili 5% ili manje ili 3% ili manje prema zapremini formulacije. Tipično jedan ili više solubilizatora će predstavljati 0.1% ili više, npr. 0.5% ili više ili 1% ili više ili 2% ili više, prema zapremini formulacije.

[0041] Može biti da je koncentracija gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata u rastvaraču (rastvaračima) formulacije 12.0 mg ili manje po mL ili 10.0 mg ili manje po mL, npr. 7.0 mg ili manje ili 4.5 mg ili manje po mL. Može biti da je koncentracija 1.0 mg ili više po mL, npr. 2.0 mg ili više. Poželjno, koncentracija je od 2.5 mg do 11 mg po mL, npr. od 3 mg do 7 mg po mL, npr. oko 4.5 mg po mL.

[0042] Određene poželjne formulacije sadrže:

od 0.1 % do 15% (npr.0.5 do 5%) prema zapremini DMA;

od 0.1% do 15% (npr.0.1% do 7.5%) prema zapremini jednog ili više solubilizatora;

od 85% do 99% prema zapremini vodenog nosača; i

od 2.0 mg do 12.0 mg (npr. od 2.0 mg do 10.0 mg) po mL gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata.

[0043] Određene naročito poželjne formulacije sadrže:

od 0.5 % do 10% prema zapremini DMA;

od 0.2 % do 4% prema zapremini prvog solubilizatora;

od 0.1 % do 2% prema zapremini drugog solubilizatora;

od 85% do 99% prema zapremini vodenog nosača; i

od 2.0 mg do 12.0 mg (npr. od 2.0 mg do 10.0 mg) po mL gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata.

Prvi solubilizator može biti polietoksilovano ricinusovo ulje (npr. koje se prodaje pod zaštićenim nazivom Kolliphor<®>ELP). Drugi solubilizator može biti polietoksilovani sorbitan monooleat (npr. koji se prodaje pod zaštićenim nazivom Tween<®>80).

[0044] Formulacija može da sadrži:

od 0.5 % do 6% prema zapremini DMA;

od 0.5 % do 6% prema zapremini prvog solubilizatora;

od 0.2 % do 4% prema zapremini drugog solubilizatora;

od 85% do 99% prema zapremini vodenog nosača; i

od 2.0 mg do 12.0 mg (npr. od 2.0 mg do 10.0 mg) po mL gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata.

[0045] Formulacije opisane u prethoda četiri pasusa, u kojima je DMA prisutan kao manja komponenta, mogu se koristiti, na primer, za primenu gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata u obliku (S)-fosfat epimera u značajno dijastereomerno čistom obliku. One se takođe mogu koristiti za primenu smeše R i S epimera ili R epimera. Formulacije opisane u ovim pasusima će tipično biti pripremljene razblaživanjem koncentrovane DMA formulacije ili koncentrovane formulacije DMA i solubilizatora sa vodenim nosačem do 48 časova pre primene. Dobijene formulacije mogu biti primenjivane preko periferne vene.

[0046] Dok su formulacije prema pronalasku poželjno za parenteralnu primenu, određeni primeri izvođenja prema pronalasku takođe mogu biti primenjivani oralno.

[0047] U drugom aspektu pronalaska data je farmaceutska formulacija koja sadrži:

gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat;

DMA; i

izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa;

pri čemu je formulacija za medicinsku upotrebu.

[0048] U trećem aspektu pronalaska data je farmaceutska formulacija koja sadrži:

gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat;

DMA; i

izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa;

pri čemu je formulacija za upotrebu u lečenju kancera.

[0049] Formulacije prema pronalasku mogu biti korišćene u postupku za lečenje kancera, postupku koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim farmaceutske formulacije koja sadrži: gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat;

DMA; i

izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

[0050] Postupak može da sadrži korake;

razblaživanja rastvora koji sadrži gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat, DMA i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa sa vodenim nosačem da bi se dobila formulacija za infuziju ili injekciju; i

primene formulacije za infuziju ili injekciju na subjekta infuzijom ili injekcijom.

[0051] Postupak može da sadrži korake;

razblaživanja prvog rastvora koji sadrži gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat i DMA i izborno vodeni nosač sa drugim rastvorom koji sadrži DMA i jedan ili više solubilizatora da bi se formirao treći rastvor;

razblaživanja trećeg rastvora sa vodenim nosačem da bi se dobila formulacija za infuziju ili injekciju; i primene formulacije za infuziju ili injekciju na subjekta infuzijom ili injekcijom.

[0052] Druga formulacija može da sadrži više od jednog solubilizatora. Tipično, druga formulacija neće sadržati aktivno sredstvo.

[0053] Svako razblaženje može biti po prethodno određenoj količini.

[0054] Početni rastvor može biti formulacija prvog aspekta. Slično, formulacija za infuziju ili injekciju može biti formulacija prema prvom aspektu. Može biti da se korak primene izvodi do 48 časova (npr. do 12 ili 2 časa) posle koraka razblaženja, npr. prvog ili drugog koraka razblaženja.

[0055] Kancer može biti kancer izabran od: kancera pankreasa, kancera dojke, kancera jajnika, kancera bešike, kolorektalnog kancera, kancera pluća, kancera bešike, kancera prostate, holangiokarcinoma, kancera bubrega, kancera grlića materice, kancera timusa, kancera nepoznatog primarnog porekla, limfoma ili leukemije.

[0056] Postupak može da sadrži:

ispiranje centralne linije uređaja za intravensku primenu sa prvom porcijom prve formulacije, pri čemu prva formulacija sadrži:

od 30 % do 95% prema zapremini DMA;

od 5% do 50% prema zapremini vodenog nosača; i

primenu druge formulacije na pacijenta preko uređaja za primenu, pri čemu druga formulacija sadrži: od 30 % do 95% prema zapremini DMA;

od 5% do 50% prema zapremini vodenog nosača; i

od 100 mg do 400 mg (npr. od 100 mg do 300 mg) po mL gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata;

i

izborno ispiranje uređaja za primenu sa drugom porcijom prve formulacije.

Tipično, prva formulacija neće sadržati aktivno sredstvo.

U četvrtom aspektu pronalaska dat je postupak za pripremu farmaceutske formulacije gemcitabin-[fenilbenzoksi-L-alaninil)]-fosfata za infuziju ili injekciju, pri čemu postupak sadrži:

razblaživanje rastvora koji sadrži gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat, DMA i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa sa vodenim nosačem da bi se dobila formulacija za infuziju ili injekciju.

[0057] Razblaživanje može biti sa unapred određenom količinom.

[0058] Početni rastvor može biti formulacija prvog aspekta. Slično, formulacija za infuziju ili injekciju može biti formulacija prvog aspekta. Može biti da se korak primene izvodi do 48 časova (npr. do 12 ili 2 časa) posle koraka razblaživanja.

[0059] Vodeni nosač može biti izabran od fiziološkog rastvora (npr. 0.9% fiziološki rastvor ili 0.45% fiziološki rastvor), rastvor glukoze i voda za infuziju (WFI). Poželjno, vodeni nosač je WFI. Upotreba WFI daje formulaciju koja je značajno izotonična sa krvlju.

1

[0060] vodeni nosač može da sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih solubilizatora (takođe poznati kao surfaktanti), npr. farmaceutski prihvatljiv nejonski solubilizator. Primer solubilizatora je polioksietilen (20) sorbitan monooleat (koji se prodaje kao Tween<®>80).

[0061] U aspektu pronalaska dat je postupak za pripremu farmaceutske formulacije gemcitabin-[fenilbenzoksi-L-alaninil)]-fosfata, pri čemu taj postupak sadrži:

rastvaranje gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata u DMA da bi se formirao rastvor;

dodavanje jednog ili više dodatnih farmaceutskih ekscipijenasa u rastvor da bi se formirala farmaceutska formulacija gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata.

[0062] Pronalazači su otkrili da efikasniji postupak nastaje od prethodnog rastvaranja gemcitabin-[fenilbenzoksi-L-alaninil)]-fosfata u DMA i zatim dodavanja potrebnih ekscipijenasa, npr. solubilizatora.

[0063] Jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa mogu da obuhvataju solubilizator.

[0064] U jednom aspektu predmetnog pronalaska data je farmaceutska formulacija koja sadrži gemcitabin-[fenilbenzoksi-L-alaninil)]-(S)-fosfat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i najmaje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Poželjno, gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-(S)-fosfat je u značajno dijastereomerno čistom obliku.

[0065] Formulacija može biti za parenteralnu, npr. za intravensku, subkutanu ili intramuskularnu primenu. Poželjno, formulacija je za intravensku primenu.

[0066] Formulacija može biti vodena formulacija koja izborno takođe sadrži polarni organski rastvarač. U slučaju parenteralne (npr. intravenske) primene, formulacija poželjno takođe sadrži polarni organski rastvarač. Formulacija može da sadrži DMSO ili NMP.

[0067] Formulacija može takođe da sadrži ciklodekstrin.

[0068] U aspektu predmetnog pronalaska data je farmaceutska formulacija koja sadrži gemcitabin-[fenilbenzoksi-L-alaninil)]-(R)-fosfat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Poželjno, gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-(R)-fosfat je u značajno dijastereomerno čistom obliku.

[0069] U petom aspektu pronalaska dat je komplet, pri čemu komplet sadrži:

prvu formulaciju koja sadrži:

od 30 % do 95% prema zapremini DMA;

od 5% do 50% prema zapremini vodenog nosača; i

drugu formulaciju koja sadrži:

od 30 % do 95% prema zapremini DMA;

od 5% do 50% prema zapremini vodenog nosača; i

od 100 mg do 400 mg (npr. od 100 mg do 300 mg) po mL gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata.

[0070] Prva formulacija tipično neće sadržati aktivno sredstvo. Na taj način, ona tipično neće sadržati gemcitabin-[fenilbenzoksi-L-alaninil)]-fosfat. Prva formulacija može biti obezbeđena u dve posebne posude ili u jednoj posudi.

[0071] Komplet osmog aspekta prema pronalasku je koristan za intravensku primenu gemcitabin-[fenilbenzoksi-L-alaninil)]-fosfata preko centralne linije. Centralna linija je isprana prvom formulacijom pre primene druge formulacije. Ovo ublažava rizik od taloženja gemcitabin-[fenilbenzoksi-L-alaninil)]-fosfata u ili na ulazu u aparat za intravensku primenu, tj. centralnu liniju, izbegavanjem direktnog kontakta aktivne formulacije sa vodenim medijumom (npr. fiziološki rastvor za ispiranje). Centralna linija takođe može biti isprana prvom formulacijom posle primene druge formulacije. Ovo dalje sprečava taloženje.

[0072] U šestom aspektu pronalaska dat je komplet, pri čemu komplet sadrži:

prvu formulaciju koja sadrži:

od 30 % do 95% prema zapremini DMA;

od 5% do 50% prema zapremini vodenog nosača; i

od 100 mg do 400 mg (npr. froodm 100 mg do 300 mg) po mL gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata; i

drugu formulaciju koja sadrži:

od 20 % do 80% prema zapremini DMA;

od 20% do 60% prema zapremini prvog solubilizatora;

od 10% do 40% prema zapremini drugog solubilizatora.

[0073] Tipično druga formulacija neće sadržati nijedno aktivno sredstvo. Komplet je koristan za pripremu formulacija pogodnih za perifernu primenu. Prva formulacija je razblažena sa drugom formulacijom do 48 časova, npr. do 24 časa pre primene da bi se formirala treća formulacija. Treća formulacija je dalje razblažena vodenim nosačem pre primene do željene koncentracije da bi se formirala formulacija koja je korišćena primenjena infuzijom ili injekcijom na pacijenta. U cilju postizanja formulacija za perifernu primenu koje su stabilne u vezi sa taloženjem gemcitabin-[fenilbenzoksi-L-alaninil)]-fosfata, tipično je poželjno da obuhvata solubilizatore. Međutim, gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat može biti sklon razlaganju u prisustvu takvih solubilizatora. Na taj način, postupak razblaženja iz dva stadijuma je, u određenim primerima izvođenja prema pronalasku, poželjan način pomoću koga se postižu formulacije za perifernu primenu.

DETALJAN OPIS

[0074] U ovoj specifikaciji, termin S-epimer ili S-dijastereoizomer označava gemcitabin-[fenilbenzoksi-L-alaninil)]-(S)-fosfat. Slično, u ovoj specifikaciji, termin R-epimer ili R-dijastereoizomer označava gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-(R)-fosfat.

[0075] Termin ’fiziološki rastvor’ je određen tako da označava vodeni rastvor natrijum hlorida. Fiziološki rastvori prema predmetnom pronalasku tipično će biti sterilni i tipično će biti u koncentraciji pogodnoj za upotrebu u parenteralnoj primeni. Pogodne koncentracije su do 2 tež./zapr.% ili do 1 tež./zapr.%. Da bi se optimizovala osmolaritet različite koncentracije fiziološkog rastvora mogu biti korišćene u formulacijama prema pronalasku, npr.0.9% ili 0.45%.

[0076] Formulacije prema predmetnom pronalasku mogu biti korišćene u lečenju ljudskog tela. One se mogu koristiti u lečenju životinjskog tela. Naročito, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti korišćena za lečenje komercijalnih životinja kao što je stoka. Alternativno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti korišćena za lečenje životinja kućnih ljubimaca kao što su mačke, psi, itd.

[0077] Jedinjenja u formulacijama prema pronalasku mogu biti dobijena, čuvana i/ili primenjena u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, ali bez ograničenja na, soli farmaceutski prihvatljivih neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, sumporna, fosforna, azotna, ugljena, borna, sulfaminska, i bromovodonična kiselina, ili soli farmaceutski prihvatljivih organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, buterna, vinska, maleinska, hidroksimaleinska, fumarna, jabučna, limunska, mlečna, galaktarinska, glukonska, benzojeva, ćilibarna, oksalna, fenilsirćetna, metansulfonska, toluensulfonska, benzensulfonska, salicilna, sulfanilna, asparaginska, glutaminska, edetska, stearinska, palmitinska, oleinska, laurinska, pantotenska, taninska, askorbinska i valerinska kiselina. Pogodne bazne soli su formirane od baza koje formiraju netoksične soli. Primeri obuhvataju soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina i cinka. Hemisoli kiselina i baza mogu takođe biti formirane, na primer, hemisulfat, hemioksalat i hemikalcijum soli. U određenim primerima izvođenja, naročito onim koji se odnose na sepimer, jedinjenje je u obliku HCl soli ili hemioksalat soli. Poželjno, jedinjenja prema pronalasku nisu u obliku soli, tj. ona su u obliku slobodne baze/slobodne kiseline.

[0078] Za gore navedene formulacije prema pronalasku primenjena doza će, naravno, varirati sa korišćenim jedinjenjem, tačnim postupkom primene, željenim lečenjem i naznačenim poremećajem. Nivoi doze, učestalost doziranja i trajanja tretmana jedinjenja prema pronalasku očekuje se da se razlikuju u zavisnosti od formulacije i kliničke indikacije, starosti, i ko-morbidnih medicinskih stanja pacijenta. Veličina doze za terapeutske svrhe jedinjenja prema pronalasku prirodno će varirati prema prirodi i težini stanja, starosti i pola životinje ili pacijenta i puta primene, prema dobro poznatim principima medicine.

[0079] Farmaceutska formulacija tipično ima oblik kompozicije u kojoj su aktivna jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u vezi sa farmaceutski prihvatljivim ađuvantom, razblaživačem ili nosačem. Jedan takav farmaceutski prihvatljiv ađuvans, razblaživač ili nosač u formulacijama prema pronalasku je DMA. Konvencionalni postupci za selekciju i pripremu pogodnih farmaceutskih formulacija su opisani u, na primer, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

[0080] Formulacije mogu biti pogodne za topikalnu primenu (npr. na kožu ili bešiku), za oralnu primenu ili za parenteralnu (npr. intravensku primenu).

[0081] Svi rastvarači korišćeni u farmaceutskim formulacijama prema pronalasku bi trebalo da su farmaceutskog kvaliteta, što znači da imaju profil čistoće koji ih čini pogodnim za primenu (npr. intravensku primenu) na ljude.

1

[0082] Za oralnu primenu formulacije prema pronalasku mogu da sadrže aktivno jedinjenje pomešano sa ađuvansom ili nosačem, na primer, laktozom, saharozom, sorbitolom, manitolom; skrobom, na primer, skrobom od krompira, kukuruznim skrobom ili amilopektinom; celuloznim derivatom; vezujućim sredstvom, na primer, želatinom ili polivinilpirolidonom; i/ili lubrikantom, na primer, magnezijum stearatom, kalcijum stearatom, polietilen glikolom, voskom, parafinom i zatim presovano u tablete. Ako su potrebne obložene tablete, jezgra, pripremljena kao što je opisano u prethodnom tekstu, mogu biti obložena koncentrovanim rastvorom šećera koji može da sadrži, na primer, gumu arabiku, želatin, talk i titanijum dioksid. Alternativno, tableta može biti obložena pogodnim polimerom rastvorenim u lako isparljivom organskom rastvaraču.

[0083] Za pripremu mekanih želatinskih kapsula, aktivna jedinjenja mogu biti pomešana sa, na primer, biljnim uljem ili polietilen glikolom. Tvrde želatinske kapsule mogu da sadrže granule od jedinjenja upotrebom gore navedenih ekscipijenasa za tablete. Takođe tečne ili polučvrste formulacije aktivnih jedinjenja mogu biti punjene u tvrde želatinske kapsule.

[0084] Tečni preparati za oralnu primenu mogu biti u obliku sirupa ili suspenzija, na primer, rastvora koji sadrže jedinjenje prema pronalasku, pri čemu je ravnoteža šećer i smeša etanola, vode, glicerola i propilen glikola. Izborno takvi tečni preparati mogu da sadrže boje, sredstva za poboljšanje ukusa, zaslađivače (kao što je saharin), konzervanse i/ili karboksimetilcelulozu kao sredstvo za zgušnjavanje ili druge ekscipijense poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike.

[0085] Poželjno, međutim, formulacije prema pronalasku su za parenteralnu (npr. intravensku) primenu ili za razblaživanje da bi se formirala formulacija za parenteralnu (npr. intravensku) primenu. Za parenteralnu (npr. intravensku) primenu aktivna jedinjenja mogu biti primenjena kao sterilni vodeni ili uljani rastvor. Poželjno, aktivna jedinjenja su primenjena kao sterilni vodeni rastvor.

[0086] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku će poželjno sadržati od 0.05 do 99 % tež. (težinskih procenata) gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata, poželjnije od 0.05 do 80 %tež. gemcitabin-[fenilbenzoksi-L-alaninil)]-fosfata, još poželjnije od 0.10 do 70 % tež. gemcitabin-[fenilbenzoksi-L-alaninil)]-fosfata, i čak još poželjnije od 0.10 do 50 % tež. gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata, svi težinski procenti su zasnovani na ukupnoj kompoziciji.

[0087] Pokazano je da ciklodekstrini nalaze široku upotrebu u isporuci leka (Rasheed et al, Sci. Pharm., 2008, 76, 567-598). Ciklodekstrini su familija cikličnih oligosaharida. Oni deluju kao ’molekularni kavez’ koji inkapsulira molekule leka i menja osobine tih molekula leka kao što je rastvorljivost. Ciklodekstrini sadrže (α-1,4)-vezane α-D-glukopiranozne jedinice. Ciklodekstrini mogu da sadrže 6, 7 ili 8 glukopiranoznih jedinica (označeni kao α-, β- i γ-ciklodekstrini respektivno). Ciklodekstrini korišćeni u farmaceutskim formulacijama su često β-ciklodekstrini. Viseće hidroksil grupe mogu biti alkilovane sa C1-C6supstituisanom ili nesupstituisanom alkil grupom. Primeri ciklodekstrina su αciklodekstrin, β-ciklodekstrin, γ-ciklodekstrin, 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin (HP-β-CD), sulfobutiletar β-ciklodekstrin natrijumova so, naročito metilovani β-ciklodekstrin. Formulacije prema pronalasku takođe mogu da sadrže najmanje jedan ciklodekstrin.

[0088] Predmetni pronalazak takođe obuhvata formulacije svih farmaceutski prihvatljivih izotopski obeleženih oblika jedinjenja gde su jedan ili više atoma zamenjeni atomima koji imaju isti atomsku broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja preovlađujućeg izotopa koji se obično nalazi u prirodi.

[0089] Primeri izotopa pogodnih za uključenje u jedinjenja prema pronalasku obuhvataju izotope vodonika, kao što su<2>H i<3>H, ugljenika, kao što su<11>C,<13>C i<14>C, hlora, kao što je<36>Cl, fluora, kao što je<18>F, joda, kao što je<123>I i<125>I, azota, kao što je<13>N i<15>N, kiseonika, kao što je<15>O,<17>O i<18>O, fosfora, kao što je<32>P, u sumpora, kao što je<35>S.

[0090] Određena izotopski obeležena jedinjenja, na primer, ona koja uključuju radioaktivni izotop, korisna su u studijama raspodele leka i/ili supstrata. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C, su naročito korisni za ovu svrhu u pogledu lakoće njihove ugradnje i lakoće detekcije.

[0091] Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može da obezbedi određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećani in vivo poluživot ili smanjenje potrebne doze, i stoga može biti poželjna u nekim slučajevima.

[0092] Izotopski-obeležena jedinjenja mogu generalno biti pripremljena pomoću konvencionalnih tehnika poznatih stručnjacima iz stanja tehnike ili pomoću postupaka analognih onima opisanim upotrebom odgovarajućeg izotopski-obeleženog reagensa umesto neobeleženog reagensa koji je prethodno korišćen.

[0093] Upotreba formulacije u lečenju kancera, limfoma ili leukemije može da obuhvata, pored formulacija prema pronalasku, konvencionalnu operaciju ili radioterapiju ili hemoterapiju. Takva hemoterapija može da obuhvata primenu jednog ili više drugih aktivnih sredstava.

[0094] Tamo gde je dodatno aktivno sredstvo primenjeno kao deo upotrebe formulacije prema pronalasku, takav kombinovani tretman se može postići pomoću istovremenog, uzastopnog ili odvojenog doziranja pojedinačnih komponenti tretmana. Takvi kombinovani proizvodi koriste jedinjenja prema ovom pronalasku unutar terapeutski efikasnog opsega doza opisanog ovde u prethodnom tekstu i jedan ili više drugih farmaceutski aktivnih sredstava unutar njihovog odobrenog opsega doza.

[0095] Na taj način, farmaceutske formulacije prema pronalasku mogu da sadrže drugo aktivno sredstvo.

[0096] Jedno ili više drugih aktivnih sredstava mogu biti jedno ili više iz sledećih kategorija antitumorskih sredstava:

(i) antiproliferativni/antineoplastični lekovi i njihove kombinacije, kao što su alkilujuća sredstva (na primer ciklofosfamid, azotni iperit, bendamustin, melfalan, hlorambucil, busulfan, temozolamid i nitrozouree); antimetaboliti (na primer gemcitabin i antifolati kao što su fluoropirimidini kao što je 5-fluorouracil i tegafur, raltitreksed, metotreksat, pemetreksed, citozin arabinozid i hidroksiurea); antibiotici (na primer antraciklini kao što su adriamicin, bleomicin, doksorubicin, aunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin i mitramicin); antimitotička sredstva (na primer alkaloidi vinke kao što su vinkristin, vinblastin, vindezin i vinorelbin i taksoidi kao što su taksol i

1

taksotere i inhibitori polokinaze); inhibitori proteazoma, na primer karfilzomib i bortezomib; interferonska terapija; i inhibitori topoizomeraze (na primer epipodofilotoksini kao etoposid i teniposid, amsakrin, topotekan, mitoksantron i kamptotecin);

(ii) citostatička sredstva kao što su antiestrogeni (na primer tamoksifen, fulvestrant, toremifen, raloksifen, droloksifen i jodoksifen), antiandrogeni (na primer bikalutamid, flutamid, nilutamid i ciproteron acetat), antagonisti LHRH ili agonisti LHRH (na primer goserelin, leuprorelin i buserelin), progestogeni (na primer megestrol acetat), inhibitori aromataze (na primer kao anastrozol, letrozol, vorazol i eksemestan) i inhibitori 5α-reduktaze kao što je finasterid;

(iii) anti-invaziona sredstva, na primer dasatinib i bosutinib (SKI-606), i inhibitori metaloproteinaze, inhibitori funkcije receptora aktivatora urokinaza plazminogena ili antitela za heparanazu;

(iv) inhibitori funkcije faktora rasta: na primer takvi inhibitori obuhvataju antitela faktora rasta i antitela receptora za faktor rasta, na primer anti-erbB2 antitelo trastuzumab [Herceptin™], anti-EGFR antitelo panitumumab, anti-erbB1 antitelo cetuksimab, inhibitori tirozin kinaze, na primer inhibitori familije epidermalnog faktora rasta (na primer inhibitori EGFR familije tirozin kinaze kao što su gefitinib, erlotinib i 6-akrilamido-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoksi)-hinazolin-4-amin (Cl 1033), inhibitori erbB2 tirozin kinaze kao što je lapatinib); inhibitori familije faktora rasta hepatocita; inhibitori familije insulinskog faktora rasta; modulatori proteinskih regulatora ćelijske apoptoze (na primer Bcl-2 inhibitori); inhibitori familje faktora rasta poreklom od trombocita kao što je imatinib i/ili nilotinib (AMN107); inhibitori serin/treonin kinaza (na primer inhibitori Ras/Raf prenosa signala kao što su inhibitori farnezil transferaze, na primer sorafenib, tipifarnib i lonafarnib), inhibitori ćelijskog prenosa signala preko MEK i/ili AKT kinaza, inhibitori c-kit, inhibitori abl kinaze, inhibitori PI3 kinaze, inhibitori PIt3 kinaze, inhibitori CSF-1R kinaze, inhibitori IGF receptor kinaze; inhibitori aurora kinaze i inhibitori kinaze zavisni od ciklina kao što su inhibitori CDK2 i/ili CDK4;

(v) antiangiogena sredstva kao što su ona koja inhibiraju efekte vaskularnog endotelijalnog faktora rasta, [na primer antitelo anti-vaskularnog endotelijalnog faktora ćelijskog rasta - bevacizumab (Avastin™); talidomid; lenalidomid; i na primer, inhibitor VEGF receptor tirozin kinaze kao što je vandetanib, vatalanib, sunitinib, aksitinib i pazopanib;

(vi) pristupi genske terapije, uključujući na primer pristupe za zamenu aberantnih gena kao što je aberantni p53 ili aberantni BRCA1 ili BRCA2;

(vii) pristupi imunoterapije, uključujući na primer terapiju antitelom kao što je alemtuzumab, rituksimab, ibritumomab tiuksetan (Zevalin<®>) i ofatumumab; interferonima kao što je interferon α; interleukinima kao što je IL-2 (aldesleukin); inhibitorima interleukina na primer inhibitorima IRAK4; vakcine za kancer uključujući profilaktičke i vakcine za lečenje kao što su HPV vakcine, na primer Gardasil, Cervarix, Oncophage i Sipuleucel-T (Provenge); i modulitorima receptora sličnog toll na primer agonisti TLR-7 ili TLR-9;

(viii) citotoksična sredstva na primer fludaribin (fludara), kladribin, pentostatin (Nipent™);

(ix) steroidi kao što su kortikosteroidi, uključujući glukokortikoide i mineralokortikoide, na primer aklometazon, aklometazon dipropionat, aldosteron, amcinonid, beklometazon, beklometazon

1

dipropionat, betametazon, betametazon dipropionat, betametazon natrijum fosfat, betametazon valerat, budezonid, klobetazon, klobetazon butirat, klobetasol propionat, kloprednol, kortizon, kortizon acetat, kortivazol, deoksikorton, dezonid, dezoksimetazon, deksametazon, deksametazon natrijum fosfat, deksametazon izonikotinat, difluorokortolon, fluklorolon, flumetazon, flunizolid, fluocinolon, fluocinolon acetonid, fluocinonid, fluokortin butil, fluorokortizon, fluorokortolon, fluokortolon kaproat, fluokortolon pivalat, fluorometolon, flupredniden, flupredniden acetat, flurandrenolon, flutikazon, flutikazon propionat, halcinonid, hidrokortizon, hidrokortizon acetat, hidrokortizon butirat, hidrokortizon aceponat, hidrokortizon buteprat, hidrokortizon valerat, ikometazon, ikometazon enbutat, meprednizon, metilprednizolon, mometazon parametazon, mometazon furoat monohidrat, prednikarbat, prednizolon, prednizon, tiksokortol, tiksokortol pivalat, triamcinolon, triamcinolon acetonid, triamcinolon alkohol i njihovi odgovarajući farmaceutski prihvatljivi derivati. Može se koristiti kombinacija steroida, na primer kombinacija dva ili više steroida navedena u ovom pasusu;

(x) ciljane terapije, na primer inhibitori PI3Kd, na primer idelalisib i perifosin; ili jedinjenja koja inhibiraju PD-1, PD-L1 i CAR T.

[0097] Jedno ili više drugih aktivnih sredstava takođe mogu biti antibiotici.

[0098] Kao ilustrativan primer, dijastereomerna smeša gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata može biti pripremljena prema sintetičkim postupcima opisanim u WO2005/012327 ili onim opisanim u’Application of ProTide Technology to Gemcitabine: A Successful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a New Agent (NUC-1031) in Clinical Development’; Slusarczyk et all; J. Med. Chem.; 2014, 57, 1531-1542.

[0099] (R) i (S) izomeri gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata mogu biti odvojeni pomoću HPLC pod sledećim uslovima:

Oprema: Agilent 1200™ serija sa DAD detektorom

Stopa protoka: 1.0 mL/min

Kolona: Chiralpak AD™; 250 x 4.6 mm ID (normalna faza)

Temperatura: sredine

Veličina čestica: 20 µm

Punjenje: rastvoreno u MeOH; 10g/L

Rastvarač: n-heptan/IPA 10 ->50% IPA

(S)-epimer eluiran na 8.6 minuta i (R)-epimer eluiran na 10.3 minuta.

[0100] Pojedinačni izomeri mogu biti okarakterisani upotrebom sledećih postupaka karakterizacije: NMR spektri protona (<1>H), ugljenika (<13>C), fosfora (<31>P) i fluora (<19>F) su beleženi na Bruker Avance 500 spektrometru na 25°C. Spektri su auto-kalibrisani prema piku deuterisanog rastvarača i svi<13>C NMR i<31>P NMR su proton dekuplovani.

Potvrđeno je da je čistoća krajnjih jedinjenja >95% pomoću HPLC analize upotrebom Varian Polaris C18-A (10 mM) kao analitičke kolone sa eluiranjem gradijentom H2O/Me od 100/0 do 0/100 za 35 min. HPLC analiza je izvedena pomoću Varian Prostar (LC Workstation-Varian prostar 335 LC detektor).

1

2’-Deoksi-2’,2’-difluoro-D-citidin-5’-O-[fenil(benziloksi-L-alaninil)]-(S)-fosfat 3

[0101] (ES+) m/z, zabeleženo: (M Na+) 603.14. C25H27F2N4O8NaP potrebno: (M+) 580.47.

<31>P NMR (202 MHz, MeOD): δP 3.66

<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δH 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-6), 7.38 - 7.32 (m, 7H, ArH), 7.26 - 7.20 (m, 3H, ArH), 6.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H, H-1’), 5.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-5), 5.20 (AB sistem, JAB = 12.0 Hz, 2H, OCH2Ph), 4.46 - 4.43 (m, 1H, H-5’), 4.36 - 4.31 (m, 1H, H-5’), 4.25 - 4.19 (m, 1H, H-3’), 4.07 - 4.00 (m, 2H, H-4’, CHCH3), 1.38 (d, J= 7.2 Hz, 3H, CHCH3).

<19>F NMR (470 MHz, MeOD): δF - 118.0 (d, J = 241 Hz, F), - 120.24 (široki d, J = 241 Hz, F).

<13>C NMR (125 MHz, MeOD): δC 174.61 (d, 3JC-P= 5.0 Hz, C=O, estar), 167.63 (C-NH2), 157.74 (C=O baza), 152.10 (d, 2JC-P = 7.0 Hz, C-Ar), 142.40 (CH-baza), 137.22 (C-Ar), 130.90, 129.63, 129.39, 129.32, 126.32 (CH-Ar), 124.51 (d, 1JC-F = 257 Hz, CF2), 121.47, 121.43 (CH-Ar), 96.67 (CH-baza), 85.92 (široki signal, C-1’), 80.31 (C-4’), 71.27 (vidljiv t, 2JC-F= 23.7 Hz, C-3’), 68.03 (OCH2Ph), 65.73 (d, 2JC-P= 5.30 Hz, C-5’), 51.66 (CHCH3), 20.42 (d, 3JC-P= 6.25 Hz, CHCH3).

[0102] Reverzna HPLC, eluiranjem sa H2O/MeOH od 100/0 do 0/100 za 35 min, pokazala je jedan pik dijastereoizomera sa tR = 22.53 min.

2’-deoksi-2’,2’-difluoro-D-citidin-5’-O-[fenil(benziloksi-L-alaninil)]-(R)-fosfat 4.

[0103] (ES+) m/z, zabeleženo: (M Na+) 603.14. C25H27F2N4O8NaP required: (M+) 580.47.

<31>P NMR (202 MHz, MeOD): δP 3.83

<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δH 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-6), 7.38 - 7.31 (m, 7H, ArH), 7.23 - 7.19 (m, 3H, ArH), 6.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H, H-1’), 5.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-5), 5.20 (s, 2H, OCH2Ph), 4.49 - 4.46 (m, 1H, H-5’), 4.38 - 4.34 (m, 1H, H-5’), 4.23 - 4.17 (m, 1H, H-3’), 4.07 - 4.01 (m, 2H, H-4’, CHCH3), 1.38 (d, J= 7.2 Hz, 3H, CHCH3).

<19>F NMR (470 MHz, MeOD): δF - 118.3 (d, J = 241 Hz, F), - 120.38 (široki d, J = 241 Hz, F).

<13>C NMR (125 MHz, MeOD): δC 174.65 (d, 3JC-P = 5.0 Hz, C=O, estar), 167.65 (C-NH2), 157.75 (C=O baza), 152.10 (d, 2JC-P = 7.0 Hz, C-Ar), 142.28 (CH-baza), 137.50 (C-Ar), 130.86, 129.63, 129.40, 129.32, 126.31 (CH-Ar), 124.50 (d, 1JC-F = 257 Hz, CF2), 121.44, 121.40 (CH-Ar), 96.67 (CH-baza), 85.90 (široki signal, C-1’), 80.27 (C-4’), 71.30 (vidljivi t, 2JC-F = 23.7 Hz, C-3’), 68.02 (OCH2Ph), 65.50 (C-5’), 51.83 (CHCH3), 20.22 (d, 3JC-P= 7.5 Hz, CHCH3).

[0104] Reverzna HPLC, eluiranjem sa H2O/MeOH od 100/0 do 0/100 za 35 min, pokazala je jedan pik dijastereoizomera sa tR = 21.87 min

[0105] U opisu i patentnim zahtevima ove specifikacije, reči "sadrži" i "uključuje" i njihove varijacije označavaju "uključujući, ali bez ograničenja na", i nisu određeni tako da (i ne) isključuju druge grupe, aditive, komponente, cele brojeve ili korake. U opisu i patentnim zahtevima ove specifikacije, jednina obuhvata množinu osim ukoliko kontekst zahteva drugačije. Naročito, tamo gde je korišćen neodređeni

1

član, specifikaciju bi trebalo razumeti tako da razmatra množinu kao i jedninu, osim ukoliko kontekst nalaže drugačije.

[0106] Odlike, celi brojevi, karakteristike, jedinjenja, hemijske grupe ili grupe opisani zajedno sa određenim aspektom, primer izvođenja ili primer pronalaska bi trebalo razumeti kao primenljive na bilo koji drugi aspekt, primer izvođenja ili primer koji je ovde opisan osim ukoliko je nekompatibilan sa tim. Sve karakteristike navedene u ovoj specifikaciji (uključujući bilo koje prateće patentne zahteve, apstrakt i crteže), i/ili svi koraci bilo koje metode postupka ili postupka koji je tako opisan, mogu biti kombinovani u bilo kojoj kombinaciji, osim kombinacija gde su najmanje neke od takvih karakteristika i/ili koraka uzajamno isključive. Pronalazak nije ograničen na detalje bilo koje od gore navedenih primera izvođenja. Pronalazak se produžava na bilo koju novu, ili bilo koju novu kombinaciju, od karakteristika navedenih u ovoj specifikaciji (uključujući bilo koje prateće patentne zahteve, apstrakt i crteže), ili na bilo koji nov ili bilo koju novu kombinaciju koraka bilo koje metode ili postupka koji je tako opisan.

[0107] Pažnja čitaoca se usmerava na sve radove i dokumente koji su podneti istovremeno sa ili pre ove specifikacije u vezi sa ovom prijavom i koji su dostupni za pregledanje od strane javnosti sa ovom specifikacijom.

[0108] Sledeće skraćenice su korišćene u ovoj specifikaciji:

API –aktivni farmaceutski sastojak, tj. gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat

DMA -dimetilacetamid DMF -N,N-dimetilformamid

DMSO –dimetilsulfoksid IPA-izopropil alkohol

NMP -N-metilpiroldinon PEG -polietilen glikol

Primer 1 – Razvoj formulacije prve generacije

[0109] Gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat (NUC-1031; 2) je dobijen kao smeša fosfatnih dijastereoizomera pomoću postupka opisanog u WO2005/012327.

[0110] Eksperimenti iz Primera 1 su svi izvedeni upotrebom NUC-1031 kao smeša fosfatnih dijastereoizomera.

[0111] Rastvorljivost NUC-1031 je određena u opsegu farmaceutski prihvatljivih sistema rastvarača. Prihvaćeni protokol je bio kao što sledi:

[0112] Mala zapremina, 1-2 mL, svakog sistema rastvarača je pripremljena i dodata je težina dotičnog jedinjenja. Rastvori su mešani približno 4 časa i zatim 0.45 mL je filtrirano kroz membranu. Koncentracija dotičnog jedinjenja u filtratu je zatim određena pomoću HPLC analize.

[0113] Na bazi režima doziranja gemcitabina korišćenog u lečenju kancera pankreasa, doza NUC-1031 podešena prema molekulskoj težini bi bila oko 3200 mg, koja se daje kao infuzija jednom nedeljno. Kao indikacija nivoa potrebne rastvorljivosti, uzimajući fiktivan cilj od 500 mL infuzione zapremine,

1

potrebna rastvorljivost NUC-1031 bi bila >6 mg/ml u infuzionoj tečnosti. Međutim, ovaj nivo rastvorljivosti je samo indikacija i niže rastvorljivosti još uvek daju efikasne terapije.

Tabela 1 prikazuje rastvorljivost gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata 2 u opsegu rastvarača pogodnih za intravensku primenu.

Rastvarač Izgled Analiza (mg/ml)<Etanol>Brzo solubilizovan, posle 30 minuta

istaložen u belu pastu

Glicerol API očigledan

Propilen glikol Taloženje očigledno posle 30 minuta 371

PEG 400Taloženje je očigledno posle 120

minuta<385>

NMP Bistar rastvor >207

DMSO Bistar rastvor >217

DMA Bistar rastvor >656

[0114] DMSO, DMA i NMP, od kojih su svi polarni aprotonski rastvarači, dali su stabilne rastvore.

[0115] Posle razblaženja 1:1 sa vodom ili fiziološkim rastvorom, NMP i DMA nisu pokazali nikakav dokaz taloženja. Dodatak 1 pokazuje rastvorljivost NUC-1031 u opsegu rastvarača prilikom razblaženja. DMA je dao dovoljnu rastvorljivost za primenu potrebne doze.

Tabela 2 prikazuje rastvorljivost NUC-1031 u opsegu rastvarača prilikom razblaženja

2

Efekti razblaženja na rastvorljivost DMA

[0116] Tabela 2 daje efekat razblaženja vodom na rastvorljivost DMA Tabela 2

[0117] Ovi rastvori DMA su dalje procenjeni za fizičku stabilnost tokom dužeg vremena i rezultati su dati u Tabeli 2a

Tabela 2a

[0118] Praćenjem eksperimenata opisanih u prethodnom tekstu u kliničkom testiranju je korišćena formulacija od 250 mg NUC-1031 u 80:20 DMA:0.9% fiziološkom rastvoru u 5 ml bočici. Formulacija je dala uspešan tretman u kliničkoj studiji, ali potrebno je da je primenjena preko centralne linije zbog bola od injekcije.

[0119] Zatim je tražena formulacija koja dozvoljava primenu preko perifernih vena.

Primer 2

[0120] Eksprimenti iz Primera 2 do 6 su svi izvedeni upotrebom (S)-epimera NUC-1031.

Priprema

[0121] NUC-1031 je pripremljen u devet različitih formulacija upotrebom DMA i ko-ekscipijensa kao što je opisano u Tabeli 3.

Tabela 3: Formulacije NUC-1031

[0122] API je pripremljen praćenjem sledećeg postupka:

1. DMA je dodat u NUC-1031 u staklenoj scintilacionoj bočici. Zabeleženo je trenutno rastvaranje API.

2. Ko-ekscipijens je dodat drugi i kratko mešan (manje od minute) upotrebom vortex miksera (Whirlmixer, Fisher brand).

[0123] Nađeno je da je ovo dalo efikasniji postupak za pripremu API, zatim rastvaranje NUC-1031 u smeši DMA i ko-ekscipijensa. Rastvaranje NUC-1031 u smeši još uvek daje pripremljeni API, ali postupak je manje efikasan.

[0124] Sve formulacije su bile bistri rastvori koji su ostali stabilni (vizuelno) tokom nekoliko dana (> 7 dana).

[0125] Zabeleženo je da API doprinosi zapremini formulacije. Tipična formulacija u ovoj studiji ima zapreminu od 10.6-10.7 mL (koncentracija API 93-94 mg/mL).

Primer 3 – Studije infuzionog rastvora

[0126] Ispitivana je rastvorljivost formulacija NUC-1031 u infuzionim rastvorima. Za kliničku upotrebu je nameravana solubilizacija 2 g API u 500 mL infuzionog rastvora (4 mg/mL). Formulacije opisane u prethodnom tekstu su razblažene da bi se generisao infuzioni rastvor sa neznatno višom koncentracijom API (4.6-4.7 mg/mL) za predstavljanje najgoreg scenarija. Rezultati su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4: Rastvorljivost formulacija NUC-1031 u infuzionim rastvorima (p=talog; c=bistar rastvor)

2

[0127] Formulacije B i F su izabrane za studije kese za infuziju.

Primer 4 – Studije sa kesom za infuziju

[0128] Formulacije B i F (po 5 mL) su injektirane u 100 mL WFI Baxter Viaflo<®>kese. Viaflo<®>kese su proizvedene od plastike bez PVC. Ovo eliminiše rizik od unošenja toksičnih jedinjenja ftalata.

Tabela 5: Rastvorljivost formulacija B i F u WFI infuzionim kesama (p=talog; c=bistar rastvor)

[0129] Prethodno navedeni rezultati pokazuju da mogu biti generisane formulacije koje sadrže DMA koje su, posle razblaženja sa vodenim nosačem, sposobne da ostanu ostabilne dovoljno dugo da se primene na pacijenta. Formulacije mogu biti razblažene sve dok DMA je relativno manja komponenta (1-2%), pri čemu je većina preostalog rastvarača voda bez gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata koji se taloži iz rastvora.

Primer 5 – Dodatne studije stabilnosti formulacije

[0130] Pripremljen je i ispitivan opseg dodatnih formulacija (S)-izomera gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata (Tabela 6).

Tabela 6. Dodatne formulacije (S)-izomera

[0131] Za svaku formulaciju API je početno solubilizovan u DMA i zatim napravljen do zapremine u volumetrijskoj bočici sa Kolliphor<®>ELP ili Tween<®>80. Kolliphor<®>ELP je otopljen primenom minimalne količine toplote potrebne da se postigne topljenje (50°C peć, 10 minuta).

Filtracija i punjenje

[0132] Formulacije su filtrirane ručno kroz špric filter u 2mL providne staklene bočice.

[0133] Formulacije su dale povratni pritisak u toku filtracije koji je fizički otežao prolaženje rastvora kroz dati filter i koji je doprineo gubitku uzorka. Što je veća koncentracija Kolliphor<®>ELP u formulaciji to je veći povratni pritisak u toku filtracije.

[0134] Prednji prostor napunjenih bočica je ispran azotom pre hermetičkog zatvaranja sa 13 mm West zapušačem i krimpovanja sa aluminijumskim zapušačem na vrhu.

[0135] Sve bočice su čuvane na 2-8°C u trajanju od 3 dana pre T = 0 testiranja i postizanja stabilnosti. Ni u jednoj od bočica nije zabeleženo formiranje taloga ili geliranje.

Stabilnost

[0136] Za svaku formulaciju četiri bočice su procenjivane u odnosu na stabilnost na 25°C i četiri bočice na 2-8°C.

2

[0137] Izgled – Serije 1-3 i 5-7 su u skladu sa opisom "bistar bezbojni rastvor, bez vidljivih čestica" na T = 0 i 1 mesec na svim uslovima čuvanja. Serije 4 i 8 su bile u skladu sa opisom "bistar žuti rastvor, bez vidljivih čestica" na T = 0 i 1 mesec na svim uslovima čuvanja.

[0138] Analiza i srodne supstance – Uzorci su analizirani upotrebom analize i postupka srodnih supstanci ADP173 naspram 04 za NUC-1031. Za 100 mg/mL uzorke, 200 µl je prebačeno u 20 mL volumetrijsku bočicu upotrebom „positive displacement“ pipete i razblaženo do zapremine sa razblaživačem. Za 75 mg/mL uzorke, 250 µl je prebačeno u 20 mL volumetrijsku bočicu upotrebom „positive displacement“ pipete i razblaženo do zapremine sa razblaživačem.

Tabela 7 Analiza 2-8°C

Tabela 8 Analiza 25°C/60% relativne vlažnosti

[0139] Formulacije su zatim razblažene u 0.45% fiziološkom rastvoru i stabilnost je procenjivana kao što je naznačeno u Tabeli 9.

2

Tabela 9 Stabilnost formulacija u 0.45% fiziološkom rastvoru

[0140] Rezultati pokazuju da su 75 mg/mL formulacije (J-M) razblažene do 3 mg/mL u 0.45% fiziološkom rastvoru fizički stabilne tokom 24 časa. 100 mg/mL formulacije (N-Q) razbležene do 5 mg/mL u 0.45% fiziološkom rastvoru su fizički stabilne do 6 časova. Formulacije L i O su procenjivane različitog dana od strane različitog operatora i dobijeni su isti rezultati.

2

Procena infuzionog rastvora

[0141] Dugotrajna stabilnost formulacija je procenjivana razblaženjem sa 0.45% fiziološkim rastvorom pošto su formulacije čuvane tokom 1 meseca kao što je naznačeno u Tabeli 10.

Tabela 10. Formulacije u 0.45% fiziološkom rastvoru T=1 mesec

[0142] Rezultati ukazuju da su 75 mg/mL formulacije (J-M) i 100 mg/mL formulacije (N-Q) koje su bile uskaldištene 1 mesec i zatim razblažene do 3 mg/mL u 0.45% fiziološkom rastvoru fizički stabilne nakon 24 časa.

2

[0143] Formulacije koje su bile uskladištene na 25 °C (2 meseca) i koje su sadržale Kolliphor ELP™ procenjene su u filtriranom 0.45% fiziološkom rastvoru u brojnim koncentracijama kao što je naznačeno u Tabeli 11.

Table 11 NUC-1031 formulacije u 0.45% slanom rastvoru, T=2 meseca, 25°C

[0144] Rezultati ukazuju da su formulacije razblažene u 0.45% fiziološkom rastvoru fizički stabilne do koncentracije 4.5 mg/mL.

Primer 7 – Kombinacija solubilizatora

[0145] Pripremljeni su uzorci u kojima su prisutne kombinacije solubilizatora.

2

[0146] Prvo je pripremljen 250 mg/mL rastvor S-epimera u DMA rastvaranjem S-epimera u DMA. Ovo je zatim rastvoreno u 100 mg/mL rastvoru dodavanjem željene kombinacije solubilizatora, prema Tabeli 12.

[0147] Svaka formulacija je razblažena u 0.45% fiziološkom rastvoru (pH 5.9) da bi se obezbedili rastvori koji su bili 4 mg/mL, 6 mg/mL, 8 mg/mL i 10 mg/mL. Izgled rastvora je proveren nakon mešanja i nakon 3 časa, 6 časova i 24 časa skladištenja na ambijentalnoj temperaturi. Svi rastvori, uključujći one na 10 mg/mL ostali su bistri bezbojni rastvori nakon 24 časa. 10 mg/mL rastvor formulacije 3 ipak je pokazao nešto zamućenja i formiranja čestica nakon 26 časova. HPLC analiza drugih 10 mg/mL rastvora pokazivala je da je koncentracija aktivnog sastojka u rastvoru i čistoća aktivnog sastojka ostala na očekivanim nivoima.

[0148] Stoga, korišćenje kombinacije od više od jednog solubilizatora može omogućiti formiranje stabilnih NUC-1031 rastvora na višim koncentracijama.

Primer 8

[0149] Poželjni formulacioni sistem za formulisanje NUC-1031 je kao što sledi:

[0150] 250 mg/mL rastvora NUC-1031 (S-epimer, R epimer ili njihova smeša) formirana je u 80:20 (po zapremini) smeši DMA i 0.9% fiziološkog rastvora. Ovaj sistem je dovoljno stabilan za dugotrajno skladištenje i transport NUC-1031.

[0151] Formulacija se može primeniti na pacijente intravenski preko centralne linije (npr. Hickman linije, PICC linije, Portacath). Aparat za intravensku primenu će tipično biti ispran sa 80:20 (po zapremini) smeše DMA i 0.9% fiziološkog rastvora i pre i posle primene formulacije koja sadrži NUC-1031. Ovo pomaže ublažavanju rizika od bilo kakvog potencijalnog taloženja NUC-1031 u aparatu za intravensku primenu pri kontaktu sa fiziološkim rastvorom za ispiranje.

[0152] Alternativno, gde je poželjni postupak primene intravenska primena u perifernu venu ova prva formulacija je zatim razblažena do 100 mg/mL sa 40%:40%:20% smešom DMA:Tween<®>80:Kolliphor<®>ELP (npr. 6.9 mL 250mg/ml NUC-1031 u 80:20 DMA:0.9% fiziološki rastvor je dodat u 10.35 mL DMA:Tween<®>80:Kolliphor<®>ELP razblaživač). Pokazano je da je rezultujuća (druga) formulacija stabilna do 5 dana i za S-epimer i za smešu R i S epimera.

[0153] Finalna formulacija za primenu je zatim pripremljena razblaživanjem ove druge formulacije do željene koncentracije sa fiziološkim rastvorom. Pokazano je da su rastvori smeše R i S epimera na 4, 8 i 10 mg/mL stabilni (i u odnosu na taloženje NUC-1031 i u odnosu na degradaciju NUC-1031) 48 časova nakon razblaživanja ove formulacije i u 0.45% i 0.9% fiziološkom rastvoru u opsegu pH (4.5, 6.0 i 7.0), uz uslov da smeše nisu mešane. Takođe je pokazano da je osmolarnost svih ovih rastvora prihvatljiva za perifernu primenu.

1

Claims (18)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži:

gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat;

dimetil acetamid; i

izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

2. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što formulacija takođe sadrži vodeni nosač.

3. Formulacija prema patentnom zahtevu 2, naznačena time što vodeni nosač je fiziološki rastvor.

4. Formulacija prema patentnom zahtevu 2, naznačena time što nosač je voda za infuziju.

5. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time što formulacija takođe sadrži solubilizator.

6. Formulacija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što formulacija sadrži dva ili više solubilizatora.

7. Formulacija prema patentnom zahtevu 5 ili patentnom zahtevu 6, naznačena time što svaki solubilizator je polietoksilovana masna kiselina ili njena smeša.

8. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što formulacija sadrži:

od 30 % do 95% prema zapremini dimetil acetamida;

od 5% do 50% prema zapremini vodenog nosača; i

od 100 mg do 400 mg po mL gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata.

9. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što formulacija sadrži:

od 0.5 % do 7.5% prema zapremini dimetil acetamida;

od 0.5% do 7.5% prema zapremini jednog ili više solubilizatora;

od 85% do 99% prema zapremini vodenog nosača i

od 2.0 mg do 12.0 mg po mL gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata.

10. Formulacija prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu naznačena time što gemcitabin-[fenilbenzoksi-L-alaninil)]-fosfat je u obliku (S)-fosfat epimera sa dijastereoizomernom čistoćom većom od 95%.

11. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 koja je pogodna za intravensku primenu.

2

12. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1, 2 i 5 do 7 koja je pogodna za razblaženje sa vodenim nosačem da bi se formirala formulacija za intravensku primenu.

13. Formulacija prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu za medicinsku upotrebu.

14. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, za upotrebu u lečenju kancera.

15. Postupak za pripremu farmaceutske formulacije gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata koji je pogodan za infuziju ili injekciju, pri čemu postupak sadrži:

razblaženje rastvora koji sadrži gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat i dimetil acetamid sa vodenim nosačem da bi se dobila formulacija pogodna za infuziju ili injekciju.

16. Komplet koji sadrži:

prvu formulaciju koja sadrži:

od 30 % do 95% prema zapremini dimetil acetamida;

od 5% do 50% prema zapremini vodenog nosača; i

drugu formulaciju koja sadrži:

od 30 % do 95% prema zapremini dimetil acetamida;

od 5% do 50% prema zapremini vodenog nosača; i

od 100 mg do 400 mg po mL gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata.

17. Komplet koji sadrži:

prvu formulaciju koja sadrži:

od 30 % do 95% prema zapremini dimetil acetamida;

od 5% do 50% prema zapremini vodenog nosača; i

od 100 mg do 400 mg po mL gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfata; i

drugu formulaciju koja sadrži:

od 20 % do 80% prema zapremini dimetil acetamida;

od 20% do 60% prema zapremini prvog solubilizatora;

od 10% do 40% prema zapremini drugog solubilizatora.

18. Komplet prema patentnom zahtevu 16 ili patentnom zahtevu 17, naznačen time što gemcitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat je u obliku (S)-fosfat epimera sa dijastereomernom čistoćom većom od 95%.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5