RS56890B1 - Formulacije deferasiroksa za oralnu upotrebu - Google Patents

Description

Polje pronalaska

[0001] Kompozicije i tehnologije proizvodnje medikamenata za Exjade<TM>(desferasiroks) sa visokim sadržajem leka u cilju redukovanja promenljivosti pražnjenja želuca, minimizovanje efekta hrane, sprečavanja iritacije želuca i takodje redukovanja obima iIi načina davanja oblika doze da bi se povećala pacijentova komplijansa.

Osvrt na stanje u oblasti pronalaska

[0002] Primer 2 medjunarodne aplikacije WO2004/035026 stavlja na uvid javnosti odobrenu, komercijalno dostupannu disperyibilnu formulaciju tablete Exjade<TM>.Exjade<TM>(deferasiroks) je tržišni proizvod Novartisa koji je formulisan kao disperzibilna tableta u dozama od 125 mg, 250 mg i 500mg. Exjade<TM>(deferasiroks) se primenjuje jednom dnevno u lečenju hroničnog povećanja koncentracije gvoždja usled transfuzija krvi, navedeno od strane medicinskih profesionalaca i kliničara kao transfuziona hemosideroza, kod pacijenta od 2 godine i starijih.

[0003] Zbog male rastvorljivosti Exjade<TM>(deferasiroksa), potrebna je velika doza da bi se postigao željeni terapijski efekat, a to rezultuje u neželjenim sporednim efektima, kao što su gastrointestinalna (GI) iritacija i nefrotoksičnost. Mala rastvorljivost Exjade<TM>(deferasiroks) takodje predstavlja tehničke teškoće u razvijanju farmaceutskih formulacija, kao što se vidi iz profila rastvorljivosti sumiranih u Tablici 1. Da bi se postigla potrebna visoka doza a smanjila opterećenost pilule, razvijene su disperzibilne tablete sadržajem leka od 29.4%. Nedostatak ovog tipa formulacije je da tablete treba da budu dispergovane u vodi ili odgovarajućoj tečnosti, kao što su sok od narandže ili jabuke, i da se pre primene meša dok se ne dobije fina suspenzija. Dalje, disperzibilne tablete treba da se uzmu najmanje 30 minuta pre jela.

Tablica 1. Exjade<TM>(deferasiroks) profil rastvorljivosti

[0004] Gastrointestinalna (GI) iritacija je primećena kod pacijenata koji koriste trenutne disperzibilne tablete. Gornja gastrointestinalna ulceracija i hemoragija je takodje primećena kod pacijenata, uključujući decu i adolescente. Višestruki ulceri su primećeni kod nekih pacijenata. Krvarenje želuca je težak sporedni efekat koji se javlja kod pacijenata trenutno na Exjade terapiji zbog kiselosti Exjade<TM>(deferasiroks) i lokalne akumulacije sadržaja leka. Stoga, je poželjno reformulisati Exjade<TM>(deferasiroks) disperzibilne formulacije u cilju ograničenja direktnog kontakta sa mukozom želuca. Dalje je poželjno obezbediti visok sadržaj deferasiroks formulacije koji nema uticaj hrane. Na primer, u enterično obloženom obliku ili obliku više čestica kada se doza brže prazni iz želuca. Takodje, podaci THALASSA (NTDT) placebo studije (sadrže sve komponente Exjade<TM>dispezibilnih tableta, izuzev API) ukazuju da ekscipijensi u tržišnoj disperzibilnoj formulaciji mogu da utiču na GI sporedne efekte (AE) Exjade<TM>profila.

[0005] Predstavljeni pronalazak opisuje formulisane kompozicije i odgovarajuće tehnologije u proizvodnji tablete Exjade<TM>(deferasiroksa) za prevenciju gastrointestinalne iritacije, koja nema uticaj hrane i poboljšava komplijansu pacijenta.

[0006] Uz prethodno pomenutu otežanu primenu leka, poželjno je i preformulisati trenutne disperzibilne tablete Exjade<TM>(deferasiroks) u tablete i kesice koje se gutaju (oralno koriste) u kojima je sadržaj leka povećan i više od 100% u odnosu sa sadašnju disperzibilnu tabletu i kesicu po dozi i koja zahtijeva manje opterećenja pilule uz održavanje ekvivalentnog farmakokinetičkog profila, a time i terapijskog ishoda u poredjenju sa tržišnim disperzibilnim tabletama Exjade<TM>(deferasiroks).

Sažetak pronalaska

[0007] Predmetni pronalazak obezbedjuje filmom obložene tablete za oralnu upotrebu koje sadrže deferasiroks ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prisutnu u količini od 45% do 60% u odnosu na ukupnu težinu tablete, i gde tableta sadrži 90 mg, 180 mg ili 360 mg deferasiroksa, gde tableta dalje sadrži,

(i) najmanje jedan punioc ukupne količine od 10% do 40 % težine u odnosu na ukupnu težinu tablete, gde je punioc mikrokristalna celuloza;

(ii) najmanje jedan dezintegrator ukupne količine od 1% do 10% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete, gde je dezintegrator umreženi polivinilpirolidon (krospovidon);

(iii) najmanje jedno vezivno sredstvo ukupne količine od 1% do 5% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete, gde je vezioc polivinilpirolidon (PVP);

(iv) opciono, najmanje jedan surfaktant ukupne količine od 0.0% do 2% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete, gde je surfakant poloksamer;

(v) najmanje jedan glidant (sredstvo za klizanje) u ukupnoj količini od 0.1% do 1% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete, gde je glidant koloidni silicijum-dioksid;

(vi) najmanje jedan lubrikant u ukupnoj količini od najmanje 0.1% do 2% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete, gde je lubrikant magnezijum-stearat; i

(vii) sredstvo za oblaganje.

[0008] Jedan aspekt predstavljenog stavljanja na uvid obezbedjuje tabletu za lečenje oboljenja uzrokovanih viškom metala, kao što je gvoždje, kod ljudi ili životinja ili su izazvani viškom metala kod ljudi, a koja se sastoji od Exjade<TM>(deferasiroks) formule I:

Ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prisutne u količini od 45% do 60% u odnosu na ukupnu težinu tablete, a pomenuta tableta ima smanjeno otpuštanje u želudačnim uslovima i brzo otpuštanje pri blisko neutralnom pH ili neutralnom pH.

[0009] Tipično, lek koji se brže rastvara će imati mnogo veći nivo izloženosti kada se testira kod ljudi. Iznenadjujuće, u ovom slučaju, tablete Exjade<TM>(deferasiroks), formulisane da imaju sporije oslobadjanje, pokazale su mnogo veću bioraspoloživost i bez efekata hrane u poredjenju sa komercijalnim disperzibilnim tabletama, koje imaju bržu stopu rastvaranja, ali koje pokazuju znatno niže nivoe izloženosti. Karakteristike novih tableta i kesica koje se mogu progutati (gutanje, oralna primena), kao što je vreme raspadanja i rastvaranja su jedinstveno potrebne da bi se postigli planirani nivoi izloženosti.

[0010] Drugi aspekt stavljanja na uvid javnosti obezbedjuje obloženu tabletu koja sadrži (a) deferasiroks ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens pogodan za pripremu tableta, pri čemu je deferasiroks ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutna u količina od 45% do 60% u odnosu na ukupnu težinu tablete. Tablete su opciono enterično obložene.

[0011] Takodje je stavljena na uvid kesica koja sadrži (a) deferasiroks ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens pogodan za pripremu kesica, pri čemu je deferasiroks ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutna u količini od 45 % do 60% u odnosu na ukupnu težinu kesice.

[0012] Takodje je stavljena na uvid javnosti obložena deferasiroks tableta koja sadrži:

(i) najmanje jedan punioc ukupne količine od 10% do 40 % težine u odnosu na ukupnu težinu tablete;

(ii) najmanje jedan dezintegrant ukupne količine od 1% do 10% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete;

(iii) najmanje jedno vezivno sredstvo ukupne količine od 1% do 5% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete;

(iv) najmanje jedan surfaktant ukupne količine od oko 0.0% do 2% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete;

(v) najmanje jedan glidant u ukupnoj količini od oko 0.1% do 1% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete;

(vi) najmanje jedan lubrikant u ukupnoj količini od manje 0.1% do 2% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete; i

(vii) sredstvo za oblaganje.

[0013] Drugi aspekt stavljanja na uvid obezbedjuje postupak pripremanja prevučene deferasiroks tablete u skladu sa bilo kojim od priloženih zahteva, gde postupak obuhvata

(i) kombinovanje deferasiroksa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa;

(ii) vlažno granuliranje smeše dobijene u koraku (i) u granulatoru velikog smicanja praćeno sušenjem i skriningom u cilju dobijanja granulata;

(iii) mešanje granulata dobijenih u koraku (ii) sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom u cilju dobijanja smeše;

(iv) kompresovanje smeše dobijane u koraku (iii) u cilju dobijanja tablete; i

(v) oblaganje tablete.

Još drugi aspekt stavljanja na uvid javnosti obezbedjuje postupak dobijanja deferasiroks tablete, a koji se sastoji iz koraka:

(i) mešanja deferasiroksa ili farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jedne farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa;

(ii) vlažno granuliranje smeše dobijene u koraku (i) u granulatoru velikog smicanja;

(iii) sferonizaciju ekstruzijom granulata dobijenih u (ii);

(iv) sušenje ekstrudovanih i sferonizovanih peleta; i

(v) oblaganje peleta.

Kratak opis crteža

[0014]

Slika 1 prikazuje grafikon koji prikazuje proces proizvodnje obloženih deferasiroks tableta dobijenih vlažnom granulacijom.

Slika 2 sumira profil rastvaranja deferasiroksa iz tableta pripremljenih mokrom granulacijom.

Slika 3 sumira profil rastvaranja deferasiroksa iz enterično obloženih tableta pripremljenih mokrom granulacijom.

Slika 4 sumira aktuelne farmakokinetičke profile komercijalnih deferasiroks tableta, kao i onih pripremljenih pomoću tehnike vlažne granulacije.

Slika 5 sumira profil rastvaranja deferasiroks kapsule koja se sastoji od peleta pripremljenih ekstruzionom sferonizacijom.

Slika 6 sumira profil rastvaranja deferasiroks kapsula koji se sastoji od enetrički obloženih peleta pripremljenih ekstruzionom sferonizacijom.

Slika 7 sumira srednju koncentraciju deferasiroksa u odnosu na vremenske profile za formulacije pronalaska.

Slika 8 sumira varijabilnost medju ispitanicima u farmokinetičkim parametrima AUClast, AUCinfi Cmaxformulacija pronalaska.

Slika 9 sumira poredjenje Cmaxdeferasiroksa u formulaciji pronalaska u odnosu na komercijalno dostupne formulacije za zdrave dobrovoljce.

Slika 10 sumira vrednosti C2h deferasiroksa stabilnog stanja u odnosu na Cmaxza formulaciju pronalaska u odnosu na komercijalno dostupnu formulaciju.

Slika 11 sumira raspodelu C2h deferasiroksa za formulaciju pronalaska prvog dana u odnosu na procenat promene od bazne linije serumskog kreatinina u četvrtoj nedelji.

Detaljan opis pronalaska

[0015] Trenutna komercijalna formulacija Exjade<TM>(deferasiroks) je disperzibilna tableta. Sadašnja formulacija se primenjuje na prazan želudac zbog problema iritacije GI. Nove izumljene tablete deferasiroksa koje se gutaju (oralna upotreba) imaju poboljšani AE profil iritacije GI zbog usporenog profila oslobadjanja i uklanjanja natrijum-laurilsulfata i laktoze iz disperzibilne formulacije. Izumljena formulacija omogućava pacijentovu komplijansu, bez uticaja hrane i smanjene iritacije GI u poredjenju sa trenutnim proizvodom dostupnim na tržištu Exjade<TM>(deferasiroks).

[0016] Predstavljeni pronalazak obezbedjuje Exjade<TM>(deferasiroks) formulaciju koja ima jedinstvenu kombinaciju ekscipijensa i surfaktanta (npr. poloksamer) koji je kompatibilan sa deferasiroksom u okruženju fiziološkog pH. Formulacija pronalaska takodje poseduje značajno poboljšane in vitro karakteristike.

[0017] Pronadjeni proces omogućava i doprinosi visokom sadržaju deferasiroksa. Mokrom granulacijom aktivnog deferasiroksa može se postići visok sadržaj leka (40-80% u odnosu na težinu) i presovanjem u tablete za enteričko oblaganje postiže se konačni sadržaj deferasiroksa od oko 45-60% težine, poželjno 56% težine.

[0018] Doze deferasiroksa su 90 mg, 180 mg ili 360 mg jediničnih doza u filmom obloženim tabletama. Takodje su stavljene na uvid javnosti pogodne doze deferasiroksa od 100 do 400 mg, naročito, 100mg, 200mg, 400mg jediničnih doza za granulatne formulacije, u obliku štapića. Doza deferasiroksa koja se daje pacijentu zavisi od brojnih faktora kao što je težina pacijenta, ozbiljnost simptoma i priroda nekih drugih lekova koji se primenjuju. Trenutni proizvod deferasiroksa je prisutan na tržištu u tri doze, 125 mg, 250 mg i 500 mg. Predmetni pronalazak obezbedjuje prikaze za proizvodnju deferasiroks tableta koje se gutaju, odnosno oralno upotrebljavaju, različitih profila rastvaranja u skladu sa komercijalnim Exjade<TM>(deferasiroks) proizvoda. Iz kliničkih studija na ljudima, izumljena deferasiroks formulacija pokazuje veću biodostupnost, u poredjenju sa prethodnim Exjade<TM>(deferasiroks) formulacijom na tržištu. Stoga je terapijska doza podešena u cilju postizanja uporedivog farmakokinteičkog profila i sličnog terapijskog efekta. Sve u svemu, izumljena razvijena formulacija ima veći sadržaj deferasiroksa i superiorniju biodostupnost. Smanjenje doze može povećati pacijentovu komplijansu.

[0019] U jednom primeru prikaza, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa su prisutni u deferasiroks disperzibilnim tabletama, uključujući, ali ne isključivo konvecionalno primenljive ekscipijense: npr. laktoza, etilceluloza, mikrokristalna celuloza; najmanje jedan dezintegrant, npr. umreženi polivinilpirolidon, kao Krospovidone®; namanje jedno vezivno sredstvo npr. polivinilpirolidon, hidroksipropilmetil celuloza; najmanje jedan surfaktant, npr. natrijumlaurilsulfat, poloksamer; najmanje jedan glidant, npr. koloidni silicijum-dioksid; najmanje jedan lubrikant npr. magnezijum-stearat.

[0020] Deferasiroks granule i filmom obložene tablete prema pronalasku uključuju sledeće složene ekscipijense: mikrokristalna celuloza, povidon, krospovidon, poloksamer 188, koloidni silicijum-dioksid i magnezijum-stearat. Za filmom obložene tablete koriste se opalescirajuća sredstva za premazivanje (hipromeloza, titan-dioksid, polietilenglikol, makrogol, talk i FD&C plavo #2/indigo karmininsko aluminium lake (C.I.7305, E132)). Od gornjih ekscipijenasa, samo poloksamer 188 i materijal za oblaganje predstavljaju nove ekscipijense za Exjade; laktoza i natrijum-laurilsulfat više ne bi bili prisutni.

[0021] Poziva se na obimnu literaturu o ovoj temi i drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima i postupcima pomenutim ovde, posebno Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, edited by Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USA i Pharmaceutical Press, London; i Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete edited by H.P. Fiedler, 4th Edition, Editor Cantor, Aulendorf i ranija izdanja.

[0022] Pogodna punila prema pronalasku su mikrokristalna celuloza, uključujući, ali ne ograničavajući se na Avicel<TM>PH 102, PH 101.

[0023] Dezintegratori koji se ovde stavljaju na uvid javnosti obuhvataju, ali nisu ograničeni na: kukuruzni skrob, CMC-Ca, CMC-Na, mikrokristalnu celulozu, umreženi polivinilpirolidon (PVP), npr. kao što je poznato i komercijalno dostupno pod trgovačkim imenima Crospovidone ®, Poliplasdone®, dostupno komercijalno od kompanije ISP ili Kollidon® KSL, alginska kiselina, natrijum-alginat i guar guma.U filmom obloženim tabletama pronalska umreženi PVP se koristi, npr. Crospovidone®.

[0024] Vezivna sredstva koja su ovde stavljaju na uvid javnosti, obuhvataju, ali nisu ograničeni na: skrob, npr. krompirni, pšenični ili kukuruzni skrob, mikrokristalna celuloza, npr. proizvode kao što su Avicel®, Filtrak®, Heweten® ili Pharmacel®; hidroksipropil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, npr. hidroksipropilmetil celuloza-Type 2910 USP, hipromeloza i polivinilpirolidon, npr. Povidone ® K30 iz BASF-a. U filmom obloženim tabletama u pronalasku se koristi polivinilpirolidon, najpoželjnije PVP K 30<TM>.

[0025] Surfaktanti koji se ovde ostavljaju na uvid javnosti uključuju, ali nisu ograničeni na: natrijum-laurilsulfat, betain, kvaternarne amonijum soli, polisorbate, sorbitan etere i poloksamer. U filmom obloženim tabletama pronalaska, surfaktant je poloksamer, poželjno Pluronic<TM>F68 stepena.

[0026] Glidanti koji se ovde ostavljaju na uvid javnosti uključuju, ali nisu ograničeni na: siliku; koloidnu siliku, npr. koloidna anhidrovana silika, npr. Aerosil ® 200, magnezijum-trisilikat, celuloza u prahu, skrob i talk. U filmom obloženim tabletama pronalaska koristi se koloidni silicijum-dioksid.

[0027] Ovde stavljeni na uvid lubrikanti obuhvataju, ali nisu ograničena na: Mg-, Al- ili Castearat, PEG 4000 - 8000, talk, natrijum-benzoat, glicerolmonomasnu kiselinu, npr. koji ima molekulsku težinu od 200 do 800 daltona, npr. glicerolmonostearat (npr. Danisco, UK), gliceroldibehenat (npr. CompritolATO888<TM>, Gattefosse Francuska) glicerolpalmitostearinski estar (e.g. Precirol<TM>, Gattefossé France), polioksietilenglikol (PEG, BASF), hidrogenizovano ulje od semena pamuka (LubitrabTM, Edvard Mendell CoInc), ulje semena ricinusa (Cutina<TM>HR, Henkel). U filmom obloženim tabletama pronalaska koristi se magnezijum-stearat.

[0028] Shodno tome, u primeru prikaza, predstavljeno stavljanje na uvid javnosti obezbedjuje tablete za lečenje bolesti uzrokovanih viškom metala, kao što je gvoždje, u ljudskom ili životinjskom telu ili su uzrokovane viškom metala kod čoveka, a koje sadrži Exjade<TM>(deferasiroks) formule I:

I

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so koja je prisutna u količini od 45% do 60% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete, a gde navedena tableta ima smanjeno oslobadjanje u želudačnim uslovima i brzo otpuštanje pri blisko neutralnom pH ili neutralnom pH.

[0029] Tipično, lek koji se brže rastvara će imati mnogo veći nivo izloženosti kada se testira kod ljudi. Iznenadjujuće, u ovom slučaju, tablete Exjade<TM>(deferasiroks), formulisane da imaju sporije oslobadjanje, pokazale su mnogo veću bioraspoloživost i bez uticaja hrane u poredjenju sa komercijalnim disperzibilnim tabletama, koje imaju bržu stopu rastvaranja, ali koje pokazuju znatno niže nivoe izloženosti. Karakteristike novih tableta i kesica koje se mogu progutati (gutanje, oralna upotreba), kao što je vreme raspadanja i rastvaranja su jedinstveno potrebne da bi se postigli planirani nivoi izloženosti.

[0030] U odvojenom prikazu, predmetni pronalazak obezbedjuje obloženu tabletu koja sadrži (a) deferasiroks ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens pogodan za pripremu tableta, pri čemu je deferasiroks ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutna u količina od 45% do 60% u odnosu na ukupnu težinu tablete, a gde su tablete opciono enterično obložene.

[0031] U odvojenom prikazu, predmetni pronalazak obezbedjuje obloženu tabletu deferasiroksa koja sadrži:

(i) najmanje jedan punioc ukupne količine od 10% do 40 % težine u odnosu na ukupnu težinu tablete;

(ii) najmanje jedan dezintegrant ukupne količine od 1% do 10% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete;

(iii) najmanje jedno vezivno sredstvo ukupne količine od 1% do 5% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete;

(iv) najmanje jedan surfaktant ukupne količine od oko 0.0% do 2% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete;

(v) najmanje jedan glidant u ukupnoj količini od oko 0.1% do 1% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete;

(vi) najmanje jedan lubrikant u ukupnoj količini od manje 0.1% do 2% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete; i

(vii) oblogu koju čini funkcionalni ili nefunkcionalni polimer.

A. Proizvodnja tableta postupkom mokre granulacije

[0032] U skladu sa jednim prikazom, predmetni pronalazak obezbedjuje postupak dobijanja obloženih deferasiroks tableta u skladu sa nekim od priloženih patentnih zahteva, gde se postupak sastoji od:

(i) kombinovanje deferasiroksa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa;

(ii) vlažno granuliranje smeše dobijene u koraku (i) u granulatoru visokog smicanja, praćeno sušenjem i skriningom u cilju dobijanja granulata;

(iii) mešanje granulata dobijenih u koraku (ii) sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekcipijensom u cilju dobijanja smeše;

(iv) kompresovanje smeše dobijane u koraku (iii) u cilju dobijanja tablete; i

(iv) oblaganja tablete, gde se obloga dalje sastoji od funkcionalnog ili nefunkcionalnog polimera.

[0033] Grafikon koji prikazuje proces proizvodnje obloženih deferasiroks tableta dobijenih vlažnom granulacijom sumiran je na Slici 1.

[0034] U skladu sa postupkom pronalaska, korak vlažne granulacije se izvodi korišćenjem 40-80 težinskih % deferasiroksa, slabo rastvornog leka sa PVP K-30<TM>kao agensom za vezivanje, Avicel<TM>PH 101 kao punilom, krospovidonom kao sredstvo za dezintegraciju i poloksamerom kao sredstvom za rastvaranje. Voda je korišćena kao granulacioni medijum. Granule su pomešane sa spoljnim ekscipijensima, npr. Avicel<TM>PH102, krospovidon, Aerosil<TM>kao glidant i magnezijum-stearat kao sredstvom protiv lepljenja. Finalne granule su bile komprimovane u tablete i enterično obložene pomoću Acril-EZE<TM>93F, polimera baziranog na Eudragit<TM>. Tablete su pokazale optimalnu tvrdoću, frijabilnost i dezintegraciju. Profil rastvaranja obložene tablete deferasiroksa je bioekvivalentan komercijalnim tabletama Exjade (deferasiroks), kao što je prikazano na Slici 2.

[0035] Osim toga, u odgovarajućem prikazu, predmetni pronalazak obezbedjuje formulaciju s punim enteričnim premazom. Enterični premaz koji se sastoji od Opydyi® 03K19229 i Acril-EZE<TM>primenjen je na jezgro deferasiroks tablete na nivou od 5-15% povećanja težine. Dodatak podobloge, kao što je kao što je Opadry<TM>03K19229, poboljšalo je efikasnost enteričnog premaza. Puna enterička zaštita je postignuta nakon povećanja težine većeg od 5%. Nije bilo značajnijeg uticaja na otpuštanje leka deferasiroksa kod enterično obloženih tableta deferasiroksa nakon dva sata tretmana kiselinom. Osim 10-o minutnog početnog odlaganja, profili otpuštanja leka deferasiroksa su uporedivi sa komercijalnim Exjade<TM>(deferasiroks) proizvodom, kao što je prikazano na Slici 3.

[0036] Uopšteno, nakon dospevanja do tankog creva, enterično obložene tablete polako otpuštaju lek. Medjutim, u ovom pronalasku, primena jedinstvenog polimera, na primer PVP, kao vezivnog sredstvs, dovodi do brzog oslobadjanje leka bez značajnog odlaganja. Ovo će biti korisno za postizanje bioekvivalentne formulacije u poredjenju sa referentnim proizvodom, koji je neenterična disperzibilna tableta.

[0037] U drugom prikazu, lek deferasiroks je pakovan za upotrebu od strane pacijenta ili negovatelja. Na primer, lek može biti upakovan u foliju ili drugo pogodno pakovanje i pogodan je za mešanje u prehrambeni proizvod (npr. sos od jabuke ili druge namirnice) ili u piće koje će pacijent konzumirati.

B. Proizvodnja više čestica primenom ekstruzione sferizacije

[0038] U odvojenom primeru prikaza, stavljanje na uvid javnosti obezbedjuje postupak pripremanja obložene tablete, koji se sastoji od koraka:

(i) mešanje deferasiroksa ili farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijesa;

(ii) vlažno granuliranje smeše dobijene u koraku (i) u granulatoru visokog smicanja;

(iii) ekstrudovanje sferonizovanje mokrih granulata dobijenih u koraku (ii);

(iv) sušenje ekstrudovanih i sferonizovanih peleta; i

(v) oblaganje peleta.

[0039] Shodno tome, proizvodnja više-čestičnog deferasiroksa korišćenjem tehnike fluidizacije ili drugih tehnika peletizacije obuhvata, ali nije ograničena na sledeće mogućnosti:

a) Prethodno vlaženje: Voda je ravnomerno rasporedjena na suvu smešu leka i Avicel<TM>PH105 u granulatoru sa visokim smicanjem.

b) Peletizacija: Prethodno ovlažena smeša je peletizovana pomoću mehaničkih i gravitacionih sila koje deluju na smešu u toku obrade. Vlaga (voda) se stalno primjenjuje. Jednom kada pelete dostignu željeni raspon veličina čestica, mali procenat suve smeše (ili samo ekscipijensa) se ugradi u pelete kako bi se zaustavio rast i izglačala površina peleta. c) Sušenje: Sušenje peleta izvršeno je u procesoru sa fluidnim slojem. Peleti su osušeni do sadržaja vlage ispod 3 težinskih %.

[0040] Sledeći primeri ilustruju aspekte pronalaska i ne predstavljaju ograničenje za ovaj pronalazak. Formulacije za pripremu tableta su navedene u nastavku. U jednom aspektu tablete se formulišu koristeći enterično oblaganje.

[00401 Referentni primer 1: Enterično obložene vlažno granulisane tablete deferasiroksa koje sadrže surfaktant, natrijum-laurilsulfat (SLS)

Primer 2: Enterično obložene vlažno granulisane tablete deferasiroksa koje sadrže poloksamer (Pluronic<TM>F68 stepena)

[0042]

Referentni primer 3: Kompozicija deferasiroks peleta proizvedenih ekstruzionom sferonizacijom [0043]

Primer 4: Kompozicije deferasiroks peleta proizvedene fluidizirajućom tehnikom

[0044]

[0045] Kompozicije predmetnog pronalaska i proizvodni procesi obezbedjuju obložene tablete Exjade (deferasiroksa) i na taj način umanjuju lokalnu GI iritaciju. U poredjenju sa disperzibilnim Exjade (deferasiroks) tabletama sa sadržajem od 29.4% leka, predstavljene metode pronalaska i odgovarajuće poboljšane formulacije pronalaska deferasiroksa povećavaju sadržaj leka u proizvodnji tableta deferasiroksa za gutanje koje povećavaju komplijansu pacijenta.

Primer 5: Deferasiroksom obložene tablete dobijene vlažnom granulacijom koristeći nefunkcionalno oblaganje

[0046]

Deferasiroks tablete: doze pronalaska

P i ri k z r n l f r ir k vl n n vi

[0047] Sumirane deferasiroks varijante korišćene u kliničkim farmakokintetičkim (PK) studijama

[0048] Veličina granula za varijantu A deferasiroks formulacije koja odgovara reprezentativnoj seriji za pilotnu fazu

%

%

%

%

%

%

)

(g % u )

n m

kra

(m

e a

a % n

e

ulekran

a

in

gran

ič % a el

niV

ež

T

[0049] Podaci o pacijentima iz kliničke studije sumirani su u Tablici 2.

Tablica 2. PK rezultati za tabletea deferasiroks dobijene mokrom granulacijom sa nefunkcionalnim oblaganjem

[0050] Profil rastvaranja kliničkih deferasiroks varijanti A, B i C (500MG) je istaknut u Tablici 3.

Tablica 3. Podaci o rastvaranju za kliničke varijante A, B i C (500 mg).

� Podaci za Cmaxsu bili uporedivi sa onima za AUC.

� Mediana Tmax(3-4 hrs) se pokazala sličnom sa svim formulacijama.

� Deferasiroks PK je bila neznatno manje varijabilna sa varijantma A i B (CV 23-38%), i malo više varijabilna sa varijantama C (CV 54-61%) u poredjenju sa konvencionalnim tržišnim komercijalnim formulacijama (CV 31-49%).

� PK podaci trenutne formulacije u ovoj studiji su u skladu sa podacima iz prethodnih studija.

Primer 6 Deferasiroks formulacije visokog sadržaja bez uticaja hrane.

[0051] Šest kliničkih studija su bile inicirane sa odgovarajućim farmakološkim studijama kod zdravih odraslih dobrovoljaca. Kompletirane su četiri studije dok su dve još uvek u toku. Inicijalna klinička farmakološka studija za varijantan izbor (studija 1), varijantne tablete izabrane za razvoj pokazane superbiodostupnosti: Obe, AUC i Cmaxza formulaciju deferasiroks pronalaska su bile oko 40% više u poredjenju sa trenutnom desperzibilnom tabletom (DT) pri pojedinačnoj dozi od 1500 mg. Stoga, su naredne kliničke farmakološke studije koristile formulacije podešene jačine (400 mg granule i 360 mg FCT da se postigne 500 mg DT), u skladu sa EMA/618604/2008 Rev. 7, koji kaže da “ukoliko je utvrdjena suprabiodostupnost, razvoj doza niže jačine treba da bude razmotren”.

[0052] Studija 2 (ključna studija sa FCT) i studija 3 (pilot studija sa granulama) su obe pokazale potpuno ekvivalentnu izloženost sa AUClastodnosom od 100%. Medjutim, Cmaxnije postigao standardni bioekvivalentni kriterijum (kao što je prikazano u Tablici 4): vrednosti su bile više za obe podešene jačine formulacija.

[0053] Studija 4 uticaja hrane (granule) je pokazala ukupnu ekvivalentnost administriranja sa mekanom hranom (sos od jabuke ili jogurt) ili sa malomasnim obrokom, u poredjenju sa uzimanjem sa vodom na prazan želudac. Izloženost nakon administriranja sa visoko masnim obrokom je bila bliska ekvivalentnim granicama od 80% do 125% za AUClast.

Tablica 4. Sumirana farmakokinetička poredjenja za deferasiroks formulacije pronalaska

Preostale dve kliničke farmakokinetičke stdije (biće izvedene u 2H2013) imaju cilj da potvrde rezultate komparativne studije biodostupnosti za granule i da testiraju tezultate za FCT.

[0054] Nove Formulacije Exjade predstavljaju značajno poboljšanje u nezi pacijenata i podržavaju usaglašenost sa terapijom helatacije zbog poboljšanih farmaceutskih svojstava i zbog promena u sastavu. Od ovih poboljšanja se očekuje da obezbede pozitivan odgovor zbog važnosti usaglašenosti/podržavanje helatacione terapije kod pacijenata sa hroničnim prekomernim opterećenjem gvoždja starosne dobi 2 i više godina:

● snižena varijabilnost medju ispitanicima u izloženosti (CV% geometrijske sredine u studijama F2102 za FCT i DT: AUClast39.2% vs 49.7%, Cmax27.5% vs 33.4%, respektivno) i odsustva znatnog uticaja hrane (studija 4) ukazuje da nove formulacije postižu predvidljiviji odnos doza-izloženost u kliničkoj praksi.

● odsustvo značajnog uticaja hrane (studija 4), što sprečava potrebu da se lek uzme na prazan želudac najmanje 30 minuta pre hrane i stoga omogućava pacijentima više pogodnosti i fleksibilnosti u rasporedjivanju i primeni njihove dnevne doze.

● poželjnija alternativa trenutno odobrenoj disperziji, naročito kod starijih i pedijatrijskih pacijenata (aspekt koji je ispitivan u jednoj od mera trenutno odobrenog Exjade EU PIP).

● Trenutno odobrena tableta Exjade je formulisana sa natrijum-laurilsulfatom, koji može biti povezan sa iritacijom gastrointestinalnog trakta. Exjade trenutno sadrži i laktozu i tako se ne preporučuje kod pacijenata sa retkim naslednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze, malapsorpcijom glukoze-galaktoze ili teškim nedostatkom laktaze. Novartis veruje da će isključivanje laktoze i natrijum-lauril sulfata u novim formulacijama poboljšati gastrointestinalnu toleranciju proizvoda. Ovo je podržano nedavno završenom jednogodišnjom studijom 2209 gde su pacijenti sa NTDT-om u placebo grupi, koji su sadržavali iste eksipijense kao i sada na tržištu Exjade formulacije, prijavili GI neželjene efekte koji su uporedivi onima u grupi sa aktivnim lečenjem (42.9% za placebo vs 36,4% za Exjade 10 mg kg).

[0055] Iako 90% CI za Cmaxsa oba FCT (u ključnoj studiji 2) i granulama (u pilot studiji) nisu bili u potpunosti sadržani u granicama ekvivalencije od 80% do 125%, posmatrane razlike u Cmaxnisu klinički značajne za nove formulacije ovog inovativnog leka zasnovane na sledećem obrazloženju:

● ukupna izloženost leku (AUC) je ključni parametar koji predvidja sigurnost i efikasnost deferasiroksa; efikasnost helatacije za helatore gvoždja je uobičajeno prihvaćena da je u vezi sa AUC. U 24-časovnoj studiji PK nakon pojedinačne doze oralnog deferasiroksa od 35 mg/kg koje je objavio Chirnomas sa saradnicima (2009), pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na deferasiroks imali su značajno nižu izloženost sistemskom leku u poredjenju pacijentima iz kontrole (P <0,00001). Cmax, volumen distribucije/bioraspoloživost (Vd/F) i poluvreme eliminacije (t(1/2)) nisu bili različiti izmedju grupa.

● nema uticaja na QT interval (tipična Cmax-povezana toksičnost) u detaljnoj QT studiji (podnesena sa prvobitnom aplikacijom u 2005); u toj studiji, zdravi dobrovoljci (kod kojih je izloženost veća nego kod pacijenata prezasićenih gvoždjem) date su doze do 40 mg/kg kako bi se postigli visoki nivoi Cmax

● opseg Cmaxvrednosti primećenih u prethodnim studijama kod zdravih dobrovoljaca sa preko 200 ispitanika je u skladu sa opsegom Cmaxvrednosti koje su primećene sa novim formulacijama (videti dole)

● postoji velika količina podataka o sigurnosti, efikasnosti i izloženosti za trenutnu formulaciju (pogledajte dole za detalje)

● u prethodno podnetim studijama na pacijentima, uočeni su samo mali bezbedonosni nalazi kao što su mučnina i glavobolja kod Tmax(pogledajte dole za detalje)

● statistička analiza za korelaciju farmakokinetičkih parametara (Ctroughkao parameter AUC, C2h kao parametar za Cmax) sa bubrežnim efektima u velikoj jednogodišnjoj studiji A2409 ukazuje na to da su kreatininske promene intenzivnije u korelaciji sa AUC nego sa Cmax(vidi dole za detalje

● Exjade<TM>(deferasiroks) je doziran na osnovu efikasnosti i tolerancije: preporučena početna doza je 20 mg kg/dan, uz preporučeno povećanje doze od 5-10 mg/kg svakih 3-6 meseci. Prema tome, pacijenti bi bili izloženi samo najvišoj dozvljenoj dozi (40 mg/kg /dan za trenutnu formulaciju) posle produženog perioda doziranja sa potvrdjenom podnošljivošću.

● odsustvo značajnog uticaja sa hranom rezultuje manjim rizikom od povećanog izlaganja kada se lek uzima sa obrokom. Sa trenutno odobrenom DT formulacijom, gutanje od 20 mg/kg sa visokim sadržajem masti (prethodna studija za tržišnu formulaciju) dovela je do prosečne Cmaxod 138 mM kod zdravih dobrovoljaca, dok je disperzija u vodi (studija 2120) rezultirala nižim Cmaxod 71 mM kod zdravih dobrovoljaca. U studiji na pacijentima A0105F, izloženost se skoro udvostručila (u varijabilnoj meri) kada je Exjade davan nakon doručka sa visokim sadržajem masti. Takav efekat nije primećen sa novom formulacijom granula (Tablica 4).

[0056] Slika 7 prikazuje profile srednje koncentracije (mmol/L) glavnih farmakokinetičkih rezultata za studije 1 (poredjenje tableta neujednačenih jačina), 2 (ključna FCT ujednačene jačine) 3 (pilot studija granula ujednačene jačine) i 4 (studija uticaja hrane na granule).

[0057] Vrednosti pojedinačnih Cmaxiz Studije 2 i Studije 3 spadaju u opseg istorijskih Cmaxvrednosti primećenih u trenutnoj komercijalnoj DT formulaciji: Slika 8 uključuje podatke Cmaxiz (1) prethodnih CP studija kod zdravih ispitanika koji su dobili 20 mg/kg deferasiroksa DT, ( 2) tretman FCT u studiji 2, i (3) tretman granula u studiji 3.

[0058] Klinički podaci su nastali i analizirani na osnovu jednogodišnje, otvorene, multicentrične studije sa jednom granom koja je evaluirala efikasnost i podnošljivost oralnog deferasiroksa (20 mg/kg/dan) kod 1744 pacijenata sa prezasićenjem gvoždjem uzrokovanim transfuzijom; talasemija, MDS, SCD i retke anemije (studija 7). Studija 7 je koristila proredjeno PK uzorkovanje: pored podataka o efikasnosti i bezbednosti, podaci deferasiroksa PK su prikupljeni u velikoj podgrupi pacijenata (~ 600) sa preddozom (Ctrough, parametar AUC) i 2 sata posle doziranja (C2h; parametar Cmax) prvog dana, dvanaeste i dvadesetosme nedelje. Kao što je prikazano na slici 9, vrednosti Cmax za nove formulacije deferasiroksa visokog sadržaja u stanju stabilnosti (predvidjene neparametrijskim pristupom superpozicije) u studijama 2 i 3 leže u opsegu opaženih vrednosti C2h deferasiroksa u stanju stabilnosti trenutne DT formulacije. Napominjemo da je izloženost deferasiroksu kod zdravih osoba obično veća nego kod pacijenata sa prekomernim opterećenjem gvoždja; pored toga, vremenska tačka uzorka u studiji 7 (C2h) potcenjuje Cmax(obzirom da se deferasiroks Tmaksobično javlja izmedju 2 i 4 sata posle doziranja). S obzirom na to da su podaci o kliničkoj sigurnosti procenjeni unutar ovog opsega Cmaks, malo je verovatno da će Cmaxuočeni kod novih formulaciju dovesti do dodatnih bezbedonosnih problema.

[0059] Vrednosti deferasiroks Cmaxkod zdravih dobrovoljaca su generalno veće nego kod pacijenata. Stoga su dve studije na zdravim volonterima u prvobitnom registracionom paketu 2005. godine pregledane vezano za potencijalne neželjene efekte Cmax. U temeljnoj QT studiji na dobrovoljcima (koja nije utvrdila efekat Exjade na QT interval), 44 dobrovoljca je primalo Exjade<TM>(40 mg/kg deferasiroksa odmah nakon uzimanja hrane sa visokim sadržajem masti maksimalno povećava Cmax. Cmaxje u proseku iznosila 256 mM (opseg 134-472 mM). Rezultati ispitivanja bezbednosti kod ovih ispitanika bili su ograničeni na simptome GI (dijareja/mekane stolice, nadimanje i mučnina) kod 18% bolesnika i glavobolja i vrtoglavica kod jednog pacijenta (2%). Nasumična unakrsna studija na 28 zdrava dobrovoljca u cilju ispitivanja bioekvivalencija jedne 20 mg/kg doze Exjade<TM>dispergovane u voćnim sokovima ili vodi), tri zdrave osobe prijavile su meke stolice 2.5 do 5 sati nakon unosa Exjade-a, svaki u dve odvojene prilike, trajući za 5-30 minuta.

[0060] Pored toga, izvršena je nova analiza promena kreatinina i klirensa kreatinina kako bi se ispitalo da li su bubrežne promene u vezi sa sa deferasiroksom u funkciji maksimalne izloženosti (Cmax) ili ukupne izloženosti (AUC). Analiza je koristila podatke iz velike multicentrične studije 7, u kojoj su Ctrough (parametar AUC) i deferasiroks C2h (parametar Cmax) prikupljeni na više vremenskih tačaka. Iako oba parametra PK koreliraju sa dozom, analize koje su sumirane u nastavku pokazuju da su promene bubrežne funkcije više blisko povezane sa AUC nego sa Cmax.

[0061] Na osnovu podataka studije 7, odnos izmedju PK parametara u uslovima stabilnog stanja (Ctrough i C2h) i serumskog kreatinina ispitivani su korišćenjem linearnog mešovitog modela log- vrednosti transformiranog kreatinina (posmatranja iz 1990. u 12. i 28. nedelji) sa pacijentom uključenim u model kao slučajnost. Nakon log-transformacije, osnovni nivoi kreatinina, C2h i Ctrough su uključeni kao prediktori u modelu. Kao što je prikazano u Tablici 5, daleko veći nagib (procena) je primećen za log(Ctrough) nego za log(C2h), što ukazuje na veću korelaciju sa Ctrough (parametar AUC) nego sa C2h (parametar Cmax). Kod 30% povećanja Cmax(kao što je primećeno kod FCT), odnos serumskog kreatinina bi bio 1.0087 (= 1.3^0.03287) sa gornjom granicom 95% CI od 1.0127 (sa svim ostalim faktorima održanim konstantnim). Potencijal multikolinearnosti za log(C2h) i log(Ctrough) je procenjen u gore opisanom statističkom modelu i nije pokazao bilo kakvu multikolinearnost (Faktor varijanse inflacije (VIF)=1.56 i indeks stanja <30).

Tablica 5. Linearni mešoviti efekat promene procenta serumskog kreatinina za formulacije deferasiroksa

[0062] C2h vrednosti prvog dana nisu predvidjale stepen promene kreatinina u četvrtoj nedelji (N = 682): nagib linearne regresije izmedju C2h prvog dana i procenta promene serumskog kreatinina u četvrtoj nedelji iznosio je 0.03 (-0.01, 0.08), sa p-vrednošću od 0,22, i R-kvadratom <0,01, kako je sumirano na Slici 11.

[0063] Nije postojala statistička razlika u stopi povećanja kreatinina u serumu (bilo>33% u odnosu na osnovnu vrednost, ili>33% u odnosu na početnu vrednost i> ULN) izmedju pacijenata čija je vrednost C2h ispod sredine (56,5 mmol/L u ovoj analizi) i onih čija je vrednost C2h bila na ili iznad sredine, na osnovu ispitivanja Chi-kvadrata u populaciji koja je izložena dozi od oko 20 mg/kg (N = 528; Tablica 6). Slična analiza je izvršena s obzirom na drugu klasifikaciju za Dan 1 C2h koristeći kvartile (<Q1; Q1 - <srednja, srednja - <Q3; ≥ Q3) i rezultati su doveli do istog zaključka.

Tablica 6. Statistička analiza C2h prvog dana 1 u odnosu na značajne vrednosti serumskog kreatinina u četvrtoj nedelji (opseg doza 17.5 - 22.5 mg/kg) za formulacije deferasiroksa

[0064] Kovarijatna analiza pomoću modela ordinalne logistčike regresije obavljena je da se dublje razjasni uticaj svakog PK parametra na bubrežnu funkciju, kako je sumirano u Tablici 7. Ctrough je imao jak uticaj na promenu kreatininskog klirensa (CRCL) u kategorijama, ali C2h je gotovo bez uticaja (p-vrednost = 0,994), nakon podešavanja za Ctrough. Povećanje C2h 1.3 puta bi omogućilo koeficijent kvota (OR) od 0,999 (0,872; 1,146). Ovo ukazuje na to da će nove deferasiroks formulacije ovog pronalaska (uporedive AUC, ali veće Cmaxod trenutne tržišne formulacije) rezultovati uporedivim efektom na bubrežnu funkciju.

[0065] Sve analize sumirane u ovom odeljku će biti detaljno opisane u registracionim dosijeima za FCT i granule.

Tablica 7. Sumirani rezultati modela ordinalne logističke regresione analize bazirane na podacima iz 12 nedelje

P

Reference

[0066]

Cappellini MD, Bejaoui M, Agaoglu L, et al (2007). Prospective evaluation of patient-reported outcomes during treatment with deferasirox or deferoxamine for iron overload in patients with beta-thalassemia. Clin Ther 29:909–917.

Chirnomas D, Smith AL, Braunstein J et al (2009): Deferasirox pharmacokinetics in patients with adequate versus inadequate response. Blood 114(19): 4009-13

Mednick LM, BraunsteinJ, Neufeld E (2010) Oral chelation: Should it be used with young children. Pediatr Blood Cancer 55:603–605

Osborne RH, Lourenco RD, Dalton A, et al (2007). Quality of life related to oral versus subcutaneous iron chelation: A time trade-off study. Value Health 10:451–456.

[0067] Razume se da, da je ovaj predstavljeni pronalazak opisan u skladu sa njegovim detaljnim opisom, dok je prethodno opisivanje namenjeno da ilustruje i ne ograničava obim pronalaska, koji je definisan obimom patentnih zahteva koji slede. Drugi aspekti, prednosti i modifikacije su u okviru patentnih zahteva.

Claims (1)

1. PATENTNI ZAHTEVI:

   1. Filmom obložena tableta za oralno administriranje koja sadrži deferasiroks ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 45% do 60% težne u odnosu na ukupnu težinu tablete i gde tableta sadrži 90 mg, 180 mg ili 360 mg deferasirksa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,

   gde tableta dalje sadrži,

   (i) najmanje jedan punioc ukupne količine od 10% do 40% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete, gde je punioc mikrokristalna celuloza;

   (ii) najmanje jedan dezintegrant ukupne količine od 1% do 10% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete, gde je dezintegrant umreženi polivinilpirolidon (krospovidon);

   (iii) najmanje jedno vezivno sredstvo ukupne količine od 1% do 5% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete, gde je vezioc polivinilpirolidon (PVP);

   (iv) opciono, najmanje jedan surfaktant ukupne količine od 0.0% do 2% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete, gde je surfaktant poloksamer;

   (v) najmanje jedan glidant u ukupnoj količini od 0.1% do 1% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete, gde je glidant koloidni silicijum-dioksid;

   (vi) najmanje jedan lubrikant u ukupnoj količini od najmanje 0.1% do 2% težine u odnosu na ukupnu težinu tablete, gde je lubrikant magnezijum-stearat; i

   (vii) sredstvo za oblaganje.

   2. Filmom obložena tableta za oralno administriranje prema zahtevu 1, gde tableta sadrži 90 mg deferasiroksa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

   3. Filmom obložena tableta za oralno administriranje prema zahtevu 1, gde tableta sadrži 180 mg deferasiroksa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

   4. Filmom obložena tableta za oralno administriranje prema zahtevu 1, gde tableta sadrži 360 mg deferasiroksa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

   5. Filmom obložena tableta za oralno administriranje prema nekom od prethodnih zahteva, gde se tableta pokazuje dezintegraciono vreme od 5-10 minuta mereno standardnim USP dezintegracionim testom.

   6. Filmom obložena tableta za oralno administriranje prema zahtevu 1 koja sadrži 90 mg deferasiroksa;

   53.61 mg mikrokristalne celuloze;

   3.65 mg polivinilirolidona;

   11.34 mg krospovidona;

   0.16 mg poloksamera 188;

   0.81 mg koloidne silike;

   2.43 mg magnezijum-stearata; i

   4.86 mg sredstva za oblaganje.

   7. Filmom obložena tableta za oralno administriranje prema zahtevu 1 koja sadrži 180 mg deferasiroksa;

   107.23 mg mikrokristalne celuloze;

   7.29 mg polivinilirolidona;

   22.68 mg krospovidona;

   0.32 mg poloksamera 188;

   1.62 mg koloidne silike;

   4.86 mg magnezijum- stearata; i

   9.72 mg sredstva za oblaganje.

   8. Filmom obložena tableta za oralno administriranje prema zahtevu 1 koja sadrži 360 mg deferasiroksa;

   215.45 mg mikrokristalne celuloze;

   14.58 mg polivinilirolidona;

   45.36 mg krospovidona;

   0.65 mg poloksamera188;

   3.24 mg koloidne silike;

   9.72 mg magnezijum-stearata; i

   19.44 mg sredstva za oblaganje.

   9. Filmom obložena tableta za oralno administriranje prema zahtevu 1 koja sadrži: