RS58317B1 - Oralne formulacije deferasiroksa - Google Patents

Description

Oblast pronalaska

Sastavi i tehnologije za proizvodnju lekova za Exjade™ (deferasiroks) sa visokim uticajem leka da potencijalno smanje varijabilnost pražnjenja želuca, minimiziraju efekat hrane, sprečavaju iritaciju želuca i takođe smanjuju veličinu i put isporuke oblika doziranja da bi se poboljšala saglasnost pacijenta.

Pozadina pronalaska

Exjade™ (deferasiroks) je proizvod koji se prodaje od strane Novartis-a i koji je formulisan kao disperzibilne tablete u jačini doze od 125 mg, 250 mg i 500 mg. Exjade™ (deferasiroks) se daje jednom dnevno za lečenje hroničnog preopterećenja gvožđem usled transfuzija krvi, koje medicinski stručnjaci i kliničari nazivaju transfuzionom hemosiderozom, kod pacijenata starijih od 2 godine.

Zbog slabe rastvorljivosti Exjade™ (deferasiroks), potrebna je visoka doza da bi se postigao željeni terapeutski efekat, što rezultira neželjenim sporednim efektima, kao što je gastrointestinalna (GI) iritacija i toksičnost bubrega. Slaba rastvorljivost Exjade™ (deferasiroks) takođe predstavlja tehničke poteškoće u razvoju farmaceutskih formulacija, kao što se vidi iz profila rastvorljivosti rezimiranog u Tabeli 1. Da bi se zadovoljila potreba za visokom dozom i smanjilo opterećenje pilulama, razvijen je Exjade™ (deferasiroks) kao disperzibilne tablete sa oko 29,4% opterećenja lekom. Dalje, WO 2005/097062 opisuje disperzibilne tablete koje sadrže 1000 mg deferasiroksa, koji takođe sadrže laktozu i natrijum lauril sulfat. Nedostatak ove vrste formulacije je da se tablete moraju dispergovati u vodi ili odgovarajućoj tečnosti, kao što je u soku od narandže ili soku od jabuke i mešati dok se ne dobije fina suspenzija pre davanja. Dalje, disperzibilne tablete se moraju uzeti najmanje 30 minuta pre hrane.

Tabela 1. Exjade™ (deferasiroks) Profil rastvorljivosti

Prijavljena je iritacija gastrointestinalnog trakta (GI) kod pacijenata koji koriste trenutne disperzibilne tablete. Kod pacijenata, uključujući decu i adolescente, zabeležene su i ulceracije i krvarenje u gornjem delu gastrointestinalnog trakta. Višestruki ulceri su primećeni kod nekih pacijenata. Krvarenje u stomaku je ozbiljan sporedni efekat koji se javlja kod pacijenata koji su trenutno pod Exjade terapijom zbog kiselosti Exjade™ (deferasiroks) i lokalne akumulacije sadržaja leka. Prema tome, poželjno je preformulisati Exjade™ (deferasiroks) disperzivnu formulaciju da ograniči direktni kontakt lekovitog jedinjenja sa sluzokožom želuca. Dalje je poželjno obezbediti formulaciju deferasiroksa visokog opterećenja koja nema efekat hrane. Na primer, kao enterični obloženi oblik ili višestruki oblik gde se oblik doziranja brže prazni iz želuca. Osim toga, podaci ispitivanja placeba iz THALASSA (NTDT) (sadrži sve komponente u Exjade<TM>disperzibilnim tabletama (osim API) sugerišu da ekscipijensi u disperzibilnoj formulaciji na tržištu mogu da doprinesu profilu neželjenih efekata (AE) Exjade™.

Predmetni pronalazak opisuje formulisane sastave i odgovarajuću tehnologiju proizvodnje tableta za Exjade™ (deferasiroks) za sprečavanje iritacije gastrointestinalnog trakta, bez efekta hrane i poboljšanja usaglašenosti pacijenta.

Uz gore pomenuto nezgrapno davanje leka, takođe je poželjno da se preformulišu tekuće disperzivne Exjade™ (deferasiroks) tablete u gutajuće (ingestivne, oralno primenljive) tablete i kesice, koje povećavaju količinu leka do i više od 100% od trenutne disperzibilne tablete i vrećice po dozi koja zahteva manje opterećenja pilulama dok se održava ekvivalentni farmakokinetički profil, a samim tim i terapeutski ishod u poređenju sa komercijalno distribuiranim Exjade™ (deferasiroks) tabletama.

Rezime pronalaska

Jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje tabletu za lečenje bolesti koje izazivaju višak metala, kao što je gvožđe, u ljudskom ili životinjskom telu ili su uzrokovane viškom metala u čoveku koji sadrži Exjade™ (deferasiroks) formule I :

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutna u količini od 45 do 60 masenih procenata u odnosu na ukupnu masu tablete, pri čemu navedena tableta ima redukovano oslobađanje pod želudačnim uslovima i brzo oslobađanje pri skoro neutralnom pH ili pri neutralnom pH.

Tipično, lekoviti proizvod koji pokazuje brže rastvaranje će imati mnogo veći nivo izloženosti kada se testira na ljudima. Iznenađujuće, u sadašnjem slučaju, Exjade™ (deferasiroks) tablete formulisane tako da imaju sporije oslobađanje pokazuju mnogo veću bioraspoloživost i ne utiču na hranu kada se uporede sa komercijalnim disperzibilnim tabletama, koje imaju veću brzinu rastvaranja, ali koje pokazuju značajno niže nivoe izloženosti. Karakteristike novih tableta i kesica koje se mogu progutati (gutanjem, oralnim davanjem), kao što je vreme razgradnje i rastvaranje, su jedinstveno potrebne za dostizanje predviđenih nivoa izloženosti.

Aspekt ovog pronalaska obezbeđuje obloženu tabletu prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži (a) deferasiroks ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens pogodan za pripremanje tableta, pri čemu deferasiroks ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutna u količini od 45 do 60 masenih procenata u odnosu na ukupnu masu tablete. Tablete su opciono enterično obložene.

Drugi aspekt ovog obelodanjivanja obezbeđuje kesicu koja sadrži (a) deferasiroks ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens pogodan za pripremanje kesica, pri čemu deferasiroks ili njegova farmaceutski prihvatljiv so je prisutna u količini od 45 do 60 masenih procenata u odnosu na ukupnu masu kesice.

Drugi aspekt ovog pronalaska obezbeđuje obloženu tabletu deferasiroksa prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži:

(i) najmanje jedan punilac u količini od oko 10 do 40 masenih procenata u odnosu na ukupnu masu tablete;

(ii) najmanje jedan dezintegrant u količini od oko 1 do 10 masenih procenata u odnosu na ukupnu masu tablete;

(iii) najmanje jedno vezivo u količini od oko 1 do 5 masenih procenata u odnosu na ukupnu masu tablete;

(iv) najmanje jedan surfaktant u količini od oko 0,0 do 2 masena procenta u odnosu na ukupnu masu tablete;

(v) najmanje jedan glidant u količini od oko 0,1 do 1 masena procenta u odnosu na ukupnu masu tablete;

(vi) najmanje jedno mazivo u količini od oko 0,1 do 2 masena procenta u odnosu na ukupnu masu tablete; i

(vii) oblogu.

Drugi aspekt ovog obelodanjivanja obezbeđuje postupak za dobijanje obložene tablete deferasiroksa prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koji obuhvata

(i) mešanje deferasiroksa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa;

(ii) vlažnu granulaciju smeše dobijene u koraku (i) u granulatoru sa visokim smicanjem, nakon čega sledi sušenje i skrining da bi se dobio granulat;

(iii) mešanje granulata dobijenih u koraku (ii) sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom da bi se formirala smeša;

(iv) komprimovanje smeše dobijene u koraku (iii) da bi se formirala tableta; i

(v) oblaganje tablete.

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje postupak za pripremanje obložene tablete deferasiroksa, koji obuhvata korake:

(i) mešanje deferasiroksa ili farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa;

(ii) vlažnu granulaciju smeše dobijene u koraku (i) u granulatoru sa visokim smicanjem

(iii) ekstrudiranje i sferonizacija vlažnih granulata dobijenih u koraku (ii);

(iv) sušenje ekstrudiranih i sferonizovanih kuglica; i

(v) oblaganje kuglica.

Kratak opis slika

Slika 1 prikazuje dijagram toka koji prikazuje proces proizvodnje obloženih tableta deferasiroksa dobijenih vlažnom granulacijom.

Slika 2 rezimira profil rastvaranja deferasiroksa iz tableta dobijenih vlažnom granulacijom.

Slika 3 rezimira profil rastvaranja deferasiroksa iz enterično obloženih tableta dobijenih vlažnom granulacijom.

Slika 4 rezimira srednju koncentraciju deferasiroksa u odnosu na vremenske profile za pronađene formulacije.

Slika 5 rezimira inter-predmetne varijabilnosti u farmakokinetičkim parametrima AUClast, AUCinf, i Cmaxza pronađene formulacije.

Slika 6 rezimira poređenje deferasiroksa Cmaxu pronađenoj formulaciji prema komercijalno dostupnoj formulaciji za zdrave dobrovoljce.

Slika 7 rezimira stabilna stanja deferasiroksa C2h vrednosti u odnosu na Cmax za pronađenu formulaciju u odnosu na komercijalno dostupnu formulaciju.

Slika 8 rezimira dijagram razgradnje deferasiroksa C2h za pronađenu formulaciju na dan 1 nasuprot procentualnoj promeni u odnosu na početnu vrednost serumskog kreatinina u 4. nedelji.

Detaljan opis pronalaska

Trenutna komercijalna formulacija Exjade™ (deferasiroks) je disperzibilna tableta. Sadašnja formulacija se dozira u toku gladovanja zbog problema sa iritacijom GI. Nove predviđene gutajuće (ingestivne, oralno primenljive) deferasiroks tablete imaju poboljšani GI iritacioni AE profil usled sporijeg profila oslobađanja i uklanjanja natrijum lauril sulfata i laktoze iz disperzivne formulacije. Izmišljena formulacija dozvoljava pacijentu da se pridržava, nema efekata na hranu i smanjuje iritaciju GI u poređenju sa trenutnim Exjade™ (deferasiroks) proizvodom koji se prodaje na tržištu.

Predmetni pronalazak obezbeđuje formulaciju Exjade™ (deferasiroks) koja ima jedinstvenu kombinaciju ekscipijenasa i surfaktanta (npr. poloksamer) koji su kompatibilni sa deferasiroksom u fiziološkom pH okruženju. Formulacija takođe poseduje izvesne poboljšane in vitro karakteristike.

Proces omogućava i doprinosi visokom opterećenju deferasiroksom. Vlažna granulacija aktivnog deferasiroksa može se obaviti sa visokim uticajem leka (40-80 masenih procenata) i komprimovati u tablete za enteričnu oblogu da bi se postiglo finalno punjenje deferasiroksom od oko 45-60 masenih procenata, poželjno 56 masenih procenata.

Odgovarajuća doza deferasiroksa kreće se od 90 do 360 mg, posebno 90 mg, 180 mg, 360 mg jedinične doze za film obložene tablete i 100 do 400 mg, posebno, 100 mg, 200 mg, 400 mg jedinične doze za formulaciju granula koja se pakuju u štapićasta pakovanja. Doza deferasiroksa koja se daje pacijentu zavisi od brojnih faktora kao što su težina pacijenta, težina simptoma i priroda bilo kog drugog leka koji se daje. Trenutni proizvod deferasiroksa je predstavljen na tržištu sa tri jačine doza, 125 mg, 250 mg i 500 mg. Predmetni pronalazak daje primere otelotvorenja za proizvodnju tableta koje se mogu progutati (gutajuće, oralno primenljive) deferasiroks sa različitim profilima rastvaranja koje odgovaraju komercijalnom Exjade™ (deferasiroks) proizvodu iz kliničke studije kod ljudi, pronalaskom formulacije deferasiroksa je pokazana veća biodostupnost, u poređenju sa prethodno prodavanom Exjade™ (deferasiroks) formulacijom. Prema tome, terapijska doza je prilagođena u skladu sa tim da bi se postigao uporediv farmakokinetički profil i sličan terapeutski efekat. Ukratko, pronađena formulacija je razvijena sa višim opterećenjem deferasiroksom i superiornom bioraspoloživošću. Smanjivanje doze će na kraju poboljšati usklađenost pacijenta.

U opisu, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa su prisutni u disperzibilnim tabletama deferasiroksa, uključujući ali ne ograničavajući se na uobičajene ekscipijense: najmanje jedan punilac, npr., laktoza, etilceluloza, mikrokristalna celuloza; najmanje jedan dezintegrant, npr. umreženi polivinilpirolidon, npr. Krospovidon®; najmanje jedno vezivo, npr. polivinilpirolidon, hidroksipropilmetil celuloza; najmanje jedan surfaktant, npr. natrijum lauril sulfat, poloksamer; najmanje jedan glidant, npr. koloidni silicijum dioksid; i najmanje jedan lubrikant, npr. magnezijum stearat.

U jednom otelotvorenju, filmom obložene tablete deferasiroksa će uključiti sledeće kompenzacione ekscipijense: mikrokristalnu celulozu, povidon, krospovidon, poloksamer 188, koloidni silicijum dioksid i magnezijum stearat. Opadry materijal za oblaganje (hipromeloza, titan dioksid, polietilen glikol, Makrogol, talk i FD&C plavo #2/indigo karminin aluminijumsko jezero (C.I. 7305, E132)) se koristi za filmom obložene tablete. Među iznad navedenim ekscipijensima, samo poloksamer 188 i materijal za oblaganje predstavljaju nove ekscipijense za Exjade; laktoza i natrijum lauril sulfat više ne bi bili prisutni.

Ovde se upućuje na obimnu literaturu o ovoj i drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima i procedurama koje su ovde pomenute, videti naročito Handbook of Pharmaceutical Excipients, treće izdanje, izmenjen od strane Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USA i Pharmaceutical Press, London; i Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete izmenjen od strane H.P. Fiedler, 4. izdanje, Editor Cantor, Aulendorf i ranija izdanja.

Punioci uključuju, ali nisu ograničeni na mikrokristalnu celulozu, uključujući ali ne ograničavajući se na Avicel™ PH 102, PH 101.

Dezintegranti uključuju, ali nisu ograničeni na: kukuruzni skrob, CMC-Ca, CMC-Na, mikrokristalnu celulozu, umreženi polivinilpirolidon (PVP), npr. kao što je poznato i komercijalno dostupno pod trgovačkim nazivima Krospovidon®, Poliplasdon®, koji je komercijalno dostupan iz kompanije ISP, ili Kollidon® KSL, alginska kiselina, natrijum alginat i guar guma. U jednom otelotvorenju, upotrebljen je umreženi PVP, npr. Krospovidon®.

Vezivna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na: skrobove, npr. krompirov, pšenični ili kukuruzni skrob, mikrokristalnu celulozu, npr. proizvode kao što su Avicel®, Filtrak®, Heweten® ili Pharmacel®; hidroksipropil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, npr. hidroksipropilmetil celuloza tipa 2910 USP, hipromeloza i polivinilpirolidon, npr. Povidone® K30 iz BASF-a. U jednom otelotvorenju, koristi se polivinilpirolidon, najpoželjnije PVP K30™.

Surfaktanti uključuju, ali nisu ograničeni na: betain, kvaternarne amonijumove soli, polisorbate, sorbitan ertere i poloksamer. U jednom otelotvorenju, surfaktant je poloksamer, poželjno Pluronic™ F68 ocena.

Glidanti uključuju, ali nisu ograničeni na: silicijum dioksid; koloidni silicijum dioksid, npr. bezvodni koloidni silicijum, npr. Aerosil® 200, magnezijum trisilikat, celuloza u prahu, skrob i talk. Poželjno je da se koristi koloidni silicijum dioksid.

Maziva uključuju, ali nisu ograničena na: Mg-, Al- ili Ca-stearat, PEG 4000 - 8000, talk, natrijum benzoat, gliceril mono masna kiselina, npr. sa molekulskom težinom od 200 do 800 Daltona, npr. gliceril monostearat (npr. Danisco, UK), gliceril dibehenat (npr. CompritolAT0888™, Gattefosse Francuska), gliceril palmito -stearinski estar (npr. Precirol™, Gattefosse Francuska), polioksietilen glikol (PEG, BASF), hidrogenisano pamučno seme (Lubitrab™, Edvard Mendell Co Inc), ulje ricinusovog semena (Cutina™ HR, Henkel). U jednom otelotvorenju, upotrebljen je magnezijum stearat.

U skladu sa time, predmetno obelodanjivanje obezbeđuje tabletu za lečenje bolesti koje izazivaju višak metala, kao što je gvožđe, u ljudskom ili životinjskom telu ili su uzrokovane viškom metala u čoveku koji sadrži Exjade™ (deferasiroks) formule I :

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutna u količini od 45 do 60 masenih procenata u odnosu na ukupnu težinu tablete, gde navedena tableta ima redukovano oslobađanje pod želudačnim uslovima i brzo oslobađanje pri skoro neutralnom pH ili pri neutralnom pH.

Tipično, lekoviti proizvod koji pokazuje brže rastvaranje će imati mnogo veći nivo izloženosti kada se testira na ljudima. Iznenađujuće, u sadašnjem slučaju, Exjade™ (deferasiroks) tablete formulisane da imaju sporije oslobađanje pokazuju mnogo veću bioraspoloživost kada se uporede sa komercijalnim disperzibilnim tabletama, koje imaju bržu brzinu rastvaranja, ali koje pokazuju značajno niže nivoe izloženosti. Karakteristike novih tableta koje se mogu progutati (ingestivne, oralnim davanjem), kao što je vreme razgradnje i rastvaranje, su jedinstveno potrebne za dostizanje predviđenih nivoa izlaganja.

U odvojenom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje obloženu tabletu prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži (a) deferasiroks ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens pogodan za pripremanje tableta, pri čemu deferasiroks ili farmaceutski prihvatlj iv njegova so je prisutna u količini od 45 do 60 masenih procenata u odnosu na ukupnu masu tablete, gde su tablete su opciono enterički obložene.

U odvojenom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje obloženu tabletu deferasiroksa prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži:

(i) najmanje jedan punilac u količini od oko 10 do 40 masenih procenata u odnosu na ukupnu masu tablete;

(ii) najmanje jedan dezintegrant u količini od oko 1 do 10 masenih procenata u odnosu na ukupnu masu tablete;

(iii) najmanje jedno vezivo u količini od oko 1 do 5 masenih procenata u odnosu na ukupnu masu tablete;

(iv) najmanje jedan surfaktant u količini od oko 0.0 do 2 masena procenta u odnosu na ukupnu masu tablete;

(v) najmanje jedan glidant u količini od oko 0.1 do 1 masena procenta u odnosu na ukupnu masu tablete;

(vi) najmanje jedno mazivo u količini od oko 0.1 do 2 masena procenta u odnosu na ukupnu masu tablete; i

(vii) oblogu, pri čemu obloga sadrži funkcionalni ili nefunkcionalni polimer.

A. Spravljanje tableta postupkom vlažne granulacije

Obelodanjivanje obezbeđuje postupak za dobijanje obložene tablete deferasiroksa prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji obuhvata:

(i) mešanje deferasiroksa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa;

(ii) vlažnu granulaciju smeše dobijene u koraku (i) u granulatoru sa visokim smicanjem, nakon čega sledi sušenje i skrining da bi se dobio granulat;

(iii) mešanje granulata dobijenih u koraku (ii) sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom da bi se formirala smeša;

(iv) komprimovanje smeše dobijene u koraku (iii) da bi se formirala tableta; i (v) oblaganje tablete, pri čemu oblaganje dalje sadrži funkcionalni ili nefunkcionalni polimer.

Dijagram toka koji prikazuje proces proizvodnje obloženih tableta za deferasiroks, dobijenih vlažnom granulacijom, rezimiran je na Slici 1.

Korak vlažne granulacije se izvodi koristeći 40-80% mase deferasiroksa, slabo rastvorljivog leka sa PVP K-30™ kao vezivnim sredstvom, Avicel™ PH 101 kao punilo, krospovidon kao sredstvo za dezintegraciju i SLS ili Poloksamer kao sredstva za rastvaranje. Kao granulaciona podloga je korišćena voda. Granule su pomešane sa spoljnim ekscipijensima, npr. Avicel™ PH102, krospovidonom , Aerosil™ kao glidantom i magnezijum stearatom kao sredstvom protiv lepljenja. Konačne granule su komprimovane u tablete i enterično obložene upotrebom Acril-EZE™ 93F, polimera baziranog na Eudragit™. Tablete su pokazale optimalnu tvrdoću, lomljivost i vreme dezintegracije. Profil rastvaranja obloženih deferasiroks tablete je bioekvivalentan komercijalnim Exjade (deferasiroks) tabletama, kao što je prikazano na Slici 2.

Ovaj pronalazak daje formulaciju sa punim enteričnim premazom. Enterična obloga sadrži Opadry® 03K19229 i Acril-EZE™ je primenjen na jezgru deferasiroks tablete na nivou od 5-15% po prirastu mase. Dodatak pod-obloge, kao što je Opadry™ 03K19229, povećao je efikasnost enterične obloge. Potpuna enterična zaštita se postiže nakon više od 5% povećanja mase. Nije primećen značajniji uticaj na oslobađanje leka deferasiroks za enterično obložene deferasiroks tablete nakon dva sata tretmana kiselinom. Osim za 10 minuta kašnjenja u početku, profili oslobađanja leka deferasiroks su uporedivi sa komercijalnim Exjade™ (deferasiroks) proizvodom, kao što je prikazano na Slici 3.

Generalno, nakon dolaska do tankog creva, enterično obložene tablete oslobađaju lek polako. Međutim, u ovom pronalasku, upotreba jedinstvenog polimera, na primer PVP, kao vezujućeg sredstva, dovodi do brzog oslobađanja leka bez značajnog vremena zaostajanja. Ovo će biti korisno za postizanje bioekvivalencije formulacije u poređenju sa referentnim proizvodom, koji je ne-enterična disprezibilna tableta.

U drugom obelodanjivanju, lek deferasiroks je pakovan za upotrebu od strane pacijenta ili negovatelja. Na primer, lek može biti upakovan u foliju ili drugi pogodan paket i pogodan je za mešanje u prehrambeni proizvod (npr. jabuka i druga hrana za životinje) ili u piće za konzumaciju od strane pacijenta.

B. Proizvodnja višestrukih čestica korišćenjem ekstruzinu sferonizaciju

Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za pripremanje deferasiroks obložene tablete, koja obuhvata korake:

(i) mešanje deferasiroksa ili farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa;

(ii) vlažnu granulaciju smeše dobijene u koraku (i) u granulatoru sa visokim smicanjem;

(iii) ekstrudiranje i formiranje kuglica od vlažnih granulata dobijenih u koraku (ii);

(iv) sušenje ekstrudiranih i sferonizovanih kuglica; i

(v) oblaganje kuglica.

Prema tome, proizvodnja deferasiroks multi-čestica upotrebom tehnike fluidizovanog procesa ili drugih tehnika granulacije uključuje, ali nije ograničena na sledeća razmatranja:

a) Prethodno vlaženje: Voda je ravnomerno raspodeljena na suvu mešavinu leka i Avicel™ PH105 u granulatoru sa visokim smicanjem.

b) Granulacija: Prethodno navlažena mešavina je granulisana mehaničkim i gravitacionim silama koje deluju na smešu tokom obrade. Vlaga (voda) je stalno primenjivana. Kada su granule dostigle željeni opseg veličine čestica, mali procenat suve mešavine (ili samo ekscipijens) je ugrađen u granule da bi se zaustavio rast i izgladila površina granula.

c) Sušenje: Sušenje granula je izvedeno u procesoru sa fluidnim slojem. Granule su osušene do sadržaja vlage ispod 3% mase.

Sledeći primeri ilustruju aspekte pronalaska i nisu ograničenje ovog pronalaska. Formulacije za pripremanje tableta su navedene u daljem tekstu. U jednom aspektu, tablete su formulisane korišćenjem enteričnih obloga.

Referentni primer 1: Tablete sa vlažno granulisanim deferasiroksom obložene enteričnom oblogom koje sadrže surfaktant, natrijum lauril sulfat (SLS)

Referentni primer 2: Tablete sa vlažno granulisanim deferasiroksom obložene enteričnom oblogom koje sadrže poloksamer (Pluronic™ F68 stepen)

Referentni primer 3: Sastav deferasiroks peleta proizvedenih ekstruziono sferonizacionom granulacijom

Primer 4: Sastav deferasiroks peleta proizvedenih fluidizovanom tehnikom

Sastavi predmetnog pronalaska i proizvodni procesi daju obložene tablete Exjade (deferasiroks) i na taj način minimizuju lokalnu GI iritaciju. Kada se uporede sa disperzibilnim Exjade (deferasiroks) tabletama koje imaju 29,4% opterećenja lekom, predmetne pronađene metode i odgovarajuće pronađene poboljšane formulacije deferasiroksa povećavaju opterećenje lekom za proizvodnju gutajućih (ingestivnih) deferasiroks tableta koje poboljšavaju usaglašenost pacijenta.

Primer 5: Tablete obložene deferasiroksom pripremljene vlažnom granulacijom upotrebom nefunkcionalnog premaza

Deferasiroks Tablete:

Pronađene doze

Pronađeni deferasiroks pedijatrije Doze granula

Rezime varijanti deferasiroksa korišćenih u kliničkom farmakokinetičkom (PK) ispitivanju

Veličina granula za varijantu formulacije deferasiroksa koja odgovara reprezentativnoj seriji za probnu fazu

Težina

granula na

sitima (g)

Velič

ina

sita

(mm)

Podaci pacijenta iz kliničke studije su rezimirani u Tabeli 2.

Tabela 2. PK rezultati iz tableta deferasiroksa dobijenih vlažnom granulacijom sa nefunkcionalnom oblogom

Profil rastvaranja za kliničke deferasiroks varijante A, B i C (500 mg) je istaknut u Tabeli 3.

Tabela 3. Podaci o rastvaranju za kliničke varijante A, B i C (500 mg).

▪ Podaci za Cmaxbili uporedivi sa onima za AUC.

▪ Srednji Tmax(3-4 sati) slično sa svim formulacijama.

▪ Deferasiroks PK je bio nešto manje varijabilan sa varijantama A i B (CV 23-38%), i nešto varijabilniji sa varijantom C (CV 54-61%) u poređenju sa konvencionalnom komercijalnom formulacijom (CV 31-49%).

▪ PK podaci sa trenutnom formulacijom u ovoj studiji bili su konzistentni sa podacima iz prethodnih ispitivanja.

Primer 6 formulacija deferasiroksa sa visokim opterećenjem bez ispitivanja efekata hrane.

Šest kliničkih ispitivanja je započeto sa odgovarajućim farmakološkim ispitivanjima na zdravim odraslim dobrovoljcima. Četiri ispitivanja su završena i dva ispitivanja su u toku. U početnom kliničkom farmakološkom ispitivanju za izbor varijante (ispitivanje 1), varijanta tableta odabrana za razvoj pokazala je suprabioraspoloživost: i AUC i Cmaxza pronađenu formulaciju deferasiroksa bile su približno 40% veće u poređenju sa sadašnjom disperzivnom sposobnošću tableta (DT) u pojedinačnoj dozi od 1500 mg. Prema tome, u kasnijim kliničkim farmakološkim ispitivanjima korišćene su formulacije prilagođene jačini (400 mg granula i 360 mg FCT da bi odgovarale 500 mg DT), u skladu sa EMA/618604/2008 Rev. 7, u kojem se navodi da "ako se pronađe suprabioraspoloživost, treba uzeti u obzir razvoj niže jačine doze”.

Ispitivanje 2 (osnovno ispitivanje sa FCT) i ispitivanje 3 (probno ispitivanje sa granulama) su pokazali potpuno ekvivalentnu izloženost sa AUClastodnosom od 100%. Međutim, Cmaxne odgovara standardnim kriterijumima bioekvivalencije (kao što je prikazano u Tabeli 4): vrednosti su bile veće za obe formulacije prilagođene jačini.

Ispitivanje efekta hrane 4 (granule) pokazalo je ukupnu ekvivalenciju primene sa mekom hranom (sos od jabuka ili jogurt) ili sa obrokom sa niskim sadržajem masti u poređenju sa unosom bez hrane. Izlaganje nakon primene obroka sa visokim sadržajem masti bilo je blizu granica ekvivalencije od 80% do 125% za AUClast.

Tabela 4. Rezime farmakokinetičkih poređenja za pronađenu formulaciju deferasiroksa

DT: disperzibilne tablete (trenutna formulacija); F: filmom obložene tablete; G: granule; N = broj ispitanika. Ispitivanje 3 je takođe testiralo doznu linearnost (na 400 mg/800 mg/1200 mg) za granule.

Vrednosti izvan granica ekvivalencije [0,8-1,25] su istaknute u bold

DT i G nisu u opsegu patentnih zahteva.

Dva preostala klinička farmakološka ispitivanja (koje će se sprovoditi 2H2013) imaju za cilj da potvrde komparativne rezultate bioraspoloživosti za granule i da testiraju efekat hrane za FCT.

Nove Exjade formulacije predstavljaju značajno poboljšanje u brizi o pacijentima i podržavaju usklađenost sa helacionom terapijom zbog poboljšanih farmaceutsk ih svojstava i zbog promena u sastavu. Očekuje se da će ova poboljšanja obezbediti pozitivan rizik od koristi zbog važnosti usklađenosti/pridržavanja helacione terapije za pacijente sa hroničnim preopterećenjem gvožđem starosti 2 i više godina: ● niža varijabilnost među ispitanika u izloženosti (CV% geometrijska sredina u studiji F2102 za FCT i DT: AUClast39,2% prema 49,7%, Cmax 27,5% prema 33,4%, respektivno) i odsustvo značajnog efekta hrane (ispitivanje 4) sugerišu da nove formulacije postižu predvidljiviji odnos izlaganja dozi u kliničkoj praksi.

● odsustvo značajnog efekta hrane (ispitivanje 4) koji otklanja potrebu za uzimanjem leka na prazan želudac najmanje 30 minuta pre hrane i stoga omogućava pacijentima veću pogodnost i fleksibilnost u rasporedu i primeni dnevne doze.

● prihvatljivija alternativa trenutno odobrenoj disperziji, posebno za starije i pedijatrijske pacijente (aspekt koji je ispitan u jednoj od mera trenutno odobrenog Exjade EU PIP-a).

● Trenutno odobrena Exjade tableta je formulisana sa natrijum lauril sulfatom, koja može biti povezana sa iritacijom gastrointestinalnog trakta. Exjade trenutno takođe sadrži laktozu i zato se ne preporučuje kod pacijenata sa retkim naslednim problemima netolerancije na galaktozu, nedostatka Lapp laktaze, malapsorpcije glukoze-galaktoze ili ozbiljnog nedostatka laktaze. Novartis veruje da će isključivanje laktoze i natrijum lauril sulfata u novim formulacijama poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost proizvoda. Ovo je podržano nedavno završenom jednogodišnjim ispitivanjem 2209 u kojoj su NTDT pacijenti u placebo grupi, koji su sadržali iste ekscipijense kao trenutno plasirane Exjade formulacije, prijavili stope GI neželjenih događaja koje su bile uporedive sa aktivnim tretmanom (42,9% za placebo) u odnosu na 36,4% za Exjade 10 mg/kg).

Dok 90% Cl za Cmax sa FCT (u glavnom ispitivanju 2) i granulama (u probnoj studiji) nisu u potpunosti sadržani u granicama ekvivalencije od 80% do 125%, uočene razlike u Cmaxnije klinički značajna za nove formulacije ovog leka inovatora na osnovu sledećeg razloga:

● ukupna izloženost leku (AUC) je ključni parametar koji predviđa sigurnost i efikasnost deferasiroksa; helaciona efikasnost za helatore gvožđa je uobičajeno prihvaćena da se odnosi na AUC. U 24-časovnom PK ispitivanju nakon jedne doze 35 mg/kg oralnog deferasiroksa koju su objavili Chirnomas i dr. (2009), pacij enti sa neadekvatnim odgovorom na deferasiroks imali su značajno nižu sistemsku izloženost lekovima u poređenju sa kontrolnim pacijentima (P <0,00001). Cmax, zapremina distribucije/bioraspoloživosti (Vd/F), i eliminacioni polu-raspad (t(1/2)) nisu se razlikovali između grupa.

● nijedan efekat na QT interval (tipična toksičnost Cmax) nije uočena u temeljnoj QT studiji (podnetoj zajedno sa originalnom prijavom 2005. godine); u toj studiji zdravim dobrovoljcima (kod kojih je izloženost viša nego kod pacijenata sa preopterećenjem gvožđem) date doze do 40 mg/kg u cilju postizanja visokih nivoa Cmax.

● opseg vrednosti Cmax zabeleženih u prethodnim ispitivanjima zdravih dobrovoljaca sa preko 200 ispitanika je u skladu sa opsegom Cmaxvrednosti posmatranih sa novim formulacijama (videti ispod)

● postoje velike količine podataka o sigurnosti, efikasnosti i izloženosti za trenutnu formulaciju (za detalje pogledajte ispod)

● u prethodno dostavljenim ispitivanjima pacijenata, samo manji sigurnosni nalazi, kao što su mučnina i glavobolje, zabeleženi su pri Tmax(za detalje videti ispod)

● Statistička analiza da bi se povezali farmakokinetički parametri (Ctrough kao proksi AUC, C2h kao proksi za Cmax) sa velikim bubrežnim efektima, godinu dana ispitivanja A2409 ukazuje na to da su promene kreatinina snažnije povezane sa AUC nego sa Cmax (videti ispod za detalje)

● Exjade™ (deferasiroks) se titrira na osnovu efikasnosti i podnošljivosti: preporučena početna doza je 20 mg/kg/dan, sa povećanom titracijom u koracima od 5-10 mg/kg svakih 3-6 meseci. Prema tome, pacijenti bi bili izloženi samo najvišoj odobrenoj dozi (40 mg/kg/dan za trenutnu formulaciju) nakon produženog perioda povećane titracije sa potvrđenom tolerancijom

● odsustvo značajnog efekta hrane dovodi do manjeg rizika od povećane izloženosti kada se lek uzima uz obrok. Sa trenutno odobrenom formulacijom DT, uzimanje 20 mg/kg sa obrokom sa visokim sadržajem masti (prethodno ispitivanje za komercijalno prodatu formulaciju) je rezultiralo u prosečnom Cmax od 138 µM kod zdravih dobrovoljaca, dok je disperzija u vodi (ispitivanje 2120) rezultirala nižim Cmax od 71 µM kod zdravih dobrovoljaca. U ispitivanju pacijenta A0105F, izloženost se skoro udvostručila (u varijabilnom obimu) kada je Exjade davan nakon doručka sa visokim sadržajem masti. Ovakav efekat nije primećen kod nove formulacije granula (Tabela 4).

Slika 4 sumira srednju koncentraciju (µmol/L)-vremenske profile ključnih farmakokinetičkih rezultata za ispitivanje 1 (poređenje tableta koje nisu prilagođene jačini), 2 (ključna FCT ispitivanja prilagođena jačini snage), 3 (probni ispitivanje granula sa prilagođenom jačinom) i 4 (ispitivanje o efektu granulisane hrane).

Individualne vrednosti Cmaxiz Ispitivanja 2 i Ispitivanja 3 su unutar raspona istorijskih vrednosti Cmaxkoje su primećene sa trenutnom komercijalnom prodajom DT formulacije: Slika 5 obuhvata Cmaxpodatke iz (1) prethodnih CP ispitivanja kod zdravih ispitanika sa 20 mg/kg deferasiroksa DT, (2) FCT tretmana u Ispitivanju 2, i (3) tretmana granulama u Ispitivanju 3.

Klinički podaci su generisani i analizirani iz jednogodišnjeg, otvorenog, jednog kraka, višestrukog centra ispitivanja u kojem se procenjuje efikasnost i bezbednost oralne deferasiroks formulacije (20 mg/kg/dan) kod 1744 pacijenata sa transfuzijom zavisnim gvožđem; talasemija, MDS, SCD i retke anemije (Ispitivanje 7). U ispitivanju 7 korišćeni su retki PK uzorci: pored podataka o efikasnosti i bezbednosti, podaci o deferasiroks PK su sakupljeni u velikoj podgrupi pacijenata (∼600) pri prethodnoj dozi (Ctrough, proksi za AUC) i 2 sata nakon doze (C2h; proksi za Cmax) na dan 1, 12. nedelje i 28. nedelje. Kao što je prikazano na Slici 6, vrednosti Cmaxza nove formulacije deferasiroksa visokog opterećenja u stacionarnom stanju (predviđene neparametrijskim pristupom superpozicije) u ispitivanjima 2 i 3 nalaze se u opsegu posmatranog stacionarnog stanja deferasiroks C2h vrednosti sa trenutnom formulacijom DT. Treba napomenuti da je izloženost deferasiroksu kod zdravih ispitanika generalno viša nego kod pacijenata sa preopterećenjem gvožđem; pored toga, vreme uzorkovanja u Studiji 7 (C2h) potcenjuje Cmax(pošto se deferasiroks Tmaxobično javlja između 2 i 4 sata nakon doze). Pošto su klinički podaci o bezbednosti procenjivani u okviru ovog opsega Cmax, malo je verovatno da će Cmax, posmatrano sa novim formulacijama dovesti do dodatnih bezbednosnih problema.

Vrednosti Cmax deferasiroksa kod zdravih dobrovoljaca su generalno više nego kod pacijenata. Dva ispitivanja zdravih dobrovoljaca u inicijalnom paketu registracije 2005. godine su stoga pregledane za potencijalne neželjene efekte vezane za Cmax. U detaljnom QT zdravom dobrovoljnom ispitivanju (koje nije pronašlo efekat Exjade na QT interval), 44 dobrovoljaca su primili Exjade™ (deferasiroks 40 mg/kg odmah nakon konzumacije masnog doručka kako bi maksimizirali Cmax. Cmaxprocenjeno 256 µM (opseg 134-472 µM). Nalazi bezbednosti kod ovih ispitanika bili su ograničeni na GI simptome (dijareja/tečna stolica, nadutost i mučnina) kod 18% pacijenata, a glavobolja i vrtoglavica kod jednog pacijenta (2%). U ispitivanju (nasumično alternativno ispitivanje kod 28 zdravih dobrovoljaca kako bi se procenila bioekvivalencija jedne doze 20 mg/kg Exjade™ dispergovane u voćnom soku ili vodi), tri ispitanika HV-a prijavila su tečnu stolicu 2,5 do 5 sati nakon uzimanja Exjade-a, u dve odvojene prilike, u trajanju od 5-30 minuta.

Pored toga, urađena je nova analiza kreatininskih i kreatininskih klirensa kako bi se ispitalo da li su bubrežne promene u funkciji maksimalne izloženosti (Cmax) ili ukupne izloženosti (AUC). Analiza je koristila podatke iz velikog multicentričnog ispitivanja 7, u kojoj je Ctrough(proksi AUC) i deferasiroks C2h (proksi Cmax) sakupljenih bodova iz više puta. Iako oba PK parametra imaju veze sa dozom, analize prikazane u nastavku ukazuju da su funkcionalne promene bubrega u većoj meri povezane sa AUC nego sa Cmax.

Na osnovu podataka iz studije 7, odnos između PK parametara u s tacionarnom stanju (Ctroughi C2h) i kreatinina u serumu ispitivan je korišćenjem linearnog mešanog modela logaritamskih transformisanih vrednosti kreatinina (1990 zapažanja u nedelji 12 i 28) sa pacijentom uključenim u model kao slučajni efekat. Nakon log-transformacije, osnovni nivoi kreatinina, C2h i Ctroughsu bili uključeni kao predskazivači u modelu. Kao što je prikazano u tabeli 5, daleko veći nagib (procena) je primećen za log(Ctrough) za log(C2h), što ukazuje na veću korelaciju sa Ctrough (proksi AUC) nego sa C2h (proksi Cmax). Za povećanje od 30% Cmax(kao što je primećeno za FCT), odnos kreatinina u serumu bi bio 1.0087 (=1.3^0.03287) sa gornjom granicom od 95% Cl od 1.0127 (sa svim ostalim faktora koji su konstantni). Potencijal multikolinearnosti za log(C2h) i log(Ctrough) je procenjen u statističkom modelu opisanom gore i nije pokazao nikakvo pitanje multikolinearnosti (Varijansa Inflacije Faktora (VIF) = 1,56 i indeks stanja <30).

Tabela 5. Model linearnog mešovitog efekta procentualne promene u serumskom kreatininu za formulacije deferasiroksa

Vrednosti C2h dana 1 nisu predvidele stepen promena kreatinina u 4. nedelji (N = 682): nagib linearne regresije između dana 1 C2h i procenta promene u serumskom kreatininu u 4. nedelji bio je 0,03 (-0,01, 0,08), p-vrednost od 0.22, i R-kvadrat < 0,01, kao što je prikazano na Slici 8.

Nije bilo statističke razlike u stopi povećanja serumskog kreatinina (ili> 33% u odnosu na početne vrednosti, ili> 33% u odnosu na početne vrednosti i> ULN) između pacijenata čija je vrednost C2h bila ispod medijana (56,5 µmol/L u ovoj analizi) i čija je vrednost C2h bila na ili iznad medijana, na osnovu Hi-kvadrat testa u populaciji izloženoj dozi od približno 20 mg/kg (N = 528; Tabela 6). Slična analiza je izvršena uzimajući u obzir drugu klasifikaciju za Dan 1 C2h koristeći kvartile (< Q1; Q1 - < medijana; medijan - < Q3; ≥ Q3) i rezultati su doveli do istog zaključka.

Tabela 6. Statistička analiza C2h na dan 1 u odnosu na značajne vrednosti serumskog kreatinina u 4. nedelji (raspon doza 17,5 - 22,5 mg/kg) za formulaciju deferasiroksa

Izvršena je kovarijaciona analiza pomoću modela redovne logističke regresije da bi se dodatno razjasnio uticaj svakog PK parametra na funkciju bubrega, kao što je prikazano u Tabeli 7. Ctroughje imao jak uticaj na promenu klirensa kreatinina (CRCL) u kategorijama, ali C2h nije imao skoro nikakav uticaj (p-vrednost=0,994), nakon prilagođavanja za Ctrough. Povećanje C2h za 1,3 puta dalo bi odnos kvota (OR) od 0,999 (0,872; 1,146). Ovo sugeriše da bi nove pronađene formulacije deferasiroksa (uporediva AUC, ali veće Cmaxod trenutne formulacije na tržištu, rezultirale uporedivim efektom na funkciju bubrega.

Sve analize sažete u ovom odeljku biće detaljno opisane u registracionim dosijeima za FCT i granule.

Tabela 7. Sažeti rezultati analize modela redovne logističke regresije zasnovane na podacima 12. nedelje

Reference

Cappellini MD, Bejaoui M, Agaoglu L, i dr (2007). Prospektivna procena ishoda koji su pacijenti prijavili tokom lečenja deferasiroksom ili deferoksaminom za preopterećenje gvožđa kod pacijenata sa beta-talasemijom. Clin Ther 29:909-917.

Chirnomas D, Smith AL, Braunstein J i dr (2009): Farmakokinetika deferasiroksa kod pacijenata sa adekvatnim i neadekvatnim odgovorom. Blood 114(19): 4009-13

Mednick LM, BraunsteinJ, Neufeld E (2010) Oralna helacija: Ako se koristi kod male dece. Pediatr Blood Cancer 55:603-605

Osborne RH, Lourenco RD, Dalton A, i dr (2007). Kvalitet života povezan sa oralnim i subkutanim helatiranjem gvožđa: Ispitivanje vremenskog kompromisa. Value Health 10:451-456.

Podrazumeva se da, iako je predmetni pronalazak opisan u vezi sa njegovim detaljnim opisom, da prethodni opis ima za cilj da ilustruje i ne ograničava obim pronalaska, koji je definisan obimom priloženih patentnih zahteva.

Claims (5)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Filmom obložena tableta za oralno davanje koja sadrži deferasiroks ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so koji je prisutan u količini od 45 do 60 masenih procenata u odnosu na ukupnu masu tablete, pri čemu je tableta bez natrijum lauril sulfata i laktoze, i sadrži

(i) mikrokristalnu celulozu;

(ii) krospovidon;

(iii) povidon;

(iv) poloksamer 188;

(v) koloidni silicijum dioksid;

(vi) magnezijum stearat.

2. Filmom obložena tableta za oralnu primenu prema patentnom zahtevu 1, gde je: (i) mikrokristalna celuloza prisutna u ukupnoj količini od 10 do 40 masenih procenata u odnosu na ukupnu masu tablete;

(ii) krospovidon prisutan u ukupnoj količini od 1 do 10 masenih procenata u odnosu ukupnu masu tablete;

(iii) povidon prisutan u ukupnoj količini od 1 do 5 masenih procenata u odnosu ukupnu masu tablete;

(iv) poloksamer 188 prisutan u ukupnoj količini od 2 masena procenta u odnosu na ukupnu masu tablete;

(v) koloidni silicijum dioksid prisutan u ukupnoj količini od 0,1 do 1 masena procenta u odnosu ukupnu masu tablete;

(vi) magnezijum stearat prisutan u ukupnoj količini od 0,1 do 2 masena procenta u odnosu na ukupnu masu tablete;

(vii) obloga sadrži funkcionalni ili nefunkcionalni polimer.

3. Filmom obložena tableta za oralno davanje prema patentnom zahtevu 1, gde tableta sadrži 90 mg deferasiroksa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

4. Filmom obložena tableta za oralno davanje prema patentnom zahtevu 1, gde tableta sadrži 180 mg deferasiroksa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

5. Filmom obložena tableta za oralno davanje prema patentnom zahtevu 1, gde tableta sadrži 360 mg deferasiroksa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

za Novartis AG