RS58988B1

RS58988B1 - Formulacije razagilina sa produženim oslobađanjem i njegove upotrebe

Info

Publication number: RS58988B1
Application number: RS20190810A
Authority: RS
Inventors: Yoram Sela; Nurit Livnah; Itschak Lamensdorf; Tomer Madmon
Original assignee: Pharma Two B Ltd
Priority date: 2010-02-03
Filing date: 2011-02-03
Publication date: 2019-08-30
Also published as: JP2017031189A; CL2012002175A1; CN102791258B; JP6440662B2; TR201909277T4; RU2016141314A; PT2531181T; RU2016141314A3; EP2531181B1; DK2531181T3; RU2607595C2; HUE044221T2; JP6770564B2; BR112012019374B1; RU2734632C2; EP2531181A1; RU2012136723A; US9943489B2; JP2019048855A; MX2012009079A

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije formulisane za produženo oslobađanje aktivnih jedinjenja koja su korisna u lečenju neurodegenerativnih bolesti, posebno Parkinsonove bolesti, i povreda u nervnom sistemu.

STANJE TEHNIKE

[0002] Pokazano je da nekoliko derivata propargilamina selektivno inhibira aktivnost monoamin oksidaze (MAO)-B i/ili MAO-A, koja inaktivira monoaminergične neurotransmitere kao što je dopamin, i prema tome su pogodni za lečenje neurodegenerativnih bolesti kao što je Parkinsonova bolest (PD) i Alchajmerova bolest (AD), u kojima su nivoi dopamina niski. Dalje, pokazano je da ova jedinjenja štite od neurodegeneracije sprečavanjem apoptoze.

[0003] Prvo jedinjenje koje je pronađeno da selektivno inhibira MAO-B je bilo R-(-)-N-metil-N-(prop-2-inil)-2-aminofenilpropan, koji je takođe poznat pod imenom L-(-)-deprenil, R-(-)-deprenil, ili selegilin. Pored PD, i druge bolesti i stanja za koje je selegilin prikazan kao koristan uključuju odvikavanje od leka (WO 92/21333, uključujući odvikavanje od psihostimulanata, opijata, narkotika, i barbiturata); depresije (US 4,861,800); AD; makularne degeneracije (US 5,242,950); degeneracija koje zavise od starosti, uključujući funkciju bubrega i kognitivnu funkciju o čemu svedoči sposobnost prostornog učenja (US 5,151,449); Kašingova bolest koja zavisi od hipofize kod ljudi i organizama koji nisu ljudi (US 5,192,808); disfunkcije imunskog sistema kod ljudi (US 5,387,615) i kod životinja (US 5,276,057); gubitak u težini kod sisara koja zavisi od starosti (US 5,225,446); šizofrenija (US 5,151,419); i razna neoplastična stanja uključujući kancere, kao što su karcinom dojke i hipofize. WO 92/17169 prikazuje upotrebu selegilina u lečenju neuromišićne i neurodegenerativnih bolesti i u lečenju povreda CNS zbog hipoksije, hipoglicemije, ishemijskog šloga ili traume. Dodatno, intenzivno su poučavani biohemijski efekti selegilina na ćelijama neurona (videti, npr., Tatton, 1993; and Tatton and Greenwood, 1991). US 6,562,365 prikazuje upotrebu dezmetilselegilina za bolesti i stanja koje su responsivne na selegilin.

[0004] Razagilin, R(+)-N-propargil-1-aminoindan, visoko potentni selektivni ireverzibilni MAO-B inhibitor, je odobren za lečenje PD u Evropi, Izraelu, i Sjedninjenim Državama, pod imenom AZILECT® ili AGILECT® (Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Petach Tikvah, Israel). Pokazano je da razagilin ispoljava neurozašitnu aktivnost i antiapoptotske efekte prema raznim štetnim činocima u ćelijskim kulturama i in vivo (Youdim and Weinstock, 2002a). Mehanizam koji se nalazi u osnovi neurozaštite kod razagilina je ispitivan u dopaminergičkim SH-SY5Y i PC12 ćelijama u kulturi prema apoptozi koja je indukovana od strane N-metil (R) salsolinola, peroksinitritnog donora N-morfolino-sidnonimina (SIN1), 6-hidroksidopamina, i serum i povlačenju nervnog faktora rasta (Youdim et al., 2001b; Akao et al., 1999, 2002; Maruyama et al., 2001a, 2001b, 2002).

[0005] Razagilin i njegove farmaceutski prihvatljive soli su prvi put prikazane u brojevima US Patenta 5,387,612, 5,453,446, 5,457,133, 5,576,353, 5,668,181, 5,786,390, 5,891,923, i 6,630,514 i korisne su za lečenje PD, poremećaja memorije, demencije tipa Alchajmer, depresije, i hiperaktivnog sindroma. Derivati 4-fluoro-, 5-fluoroi 6-fluoro-N-propargil-1-aminoindana su prikazani u US 5,486,541 za iste svrhe. Brojevi US Patenta 5,519,061, 5,532,415, 5,599,991, 5,744,500, 6,277,886, 6,316,504, 5,576,353, 5,668,181, 5,786,390, 5,891,923, i 6,630,514 prikazuju razagilin i njegove farmaceutski prihvatljive soli što je korisno za lečenje dodatnih indikacija, posebno, afektivne bolesti, neurološke hipoksije ili anoksije, neurodegenerativnih bolesti, neurotoksične povrede, šloga, ishemije mozga, povrede traume glave, povrede traume kičme, šizofrenije, poremećaja u deficitu pažnje, multiple skleroze, i simptoma povlačenja.

[0006] US 6,251,938 opisuje jedinjenja N-propargil-feniletilamina, i US brojevi Patenta 6,303,650, 6,462,222 i 6,538,025 opisuju N-propargil-1-aminoindan i jedinjenja N-propargil-1-aminotetralina kao korisna za lečenje depresije, poremećaja deficita pažnje, deficita pažnje i poremećaja hiperaktivnosti, Turetovog simptoma, AD i druge demencije kao što je senilna demencija, demencije tipa Parkins, vaskularne demencije i demencije sa prisustvom Levijevog tela.

[0007] Prethodni rad je sugerisao da razagilin i srodni derivati propargilamina suprimiraju kaskadu apoptotske smrti koja počinje u mitohondriji, sprečavanjem pre-apoptotičkog opadanja u potencijalu mitohondrijske membrane (ΔΨm) zbog tranzicije propustljivosti i aktivacije kaspaze 3, nuklearne translokacije gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaze, i apoptotskih procesa fragmentacije nukleozomalne DNK (Youdim and Weinstock, 2002b). U kontrolisanoj monoterapiji kao i dodatak L-dopa, razagilin je pokazao anti-Parkinsonovu aktivnost.

[0008] Dva analoga razagilina koja sadrže ostatak karbamata su sintetisani u pokušaju da se kombinuju MAO inhibitorna i neurozašitna svojstva razagilina sa holinesteraznom (ChE)-inhibirajućom aktivnosti rivastigmina, leka sa dokazanom efikasnosti kod AD pacijenata. Ovi analozi su (N-propargil-(3R)aminoindan-5il)-etilmetil karbamat (TV3326), koji sadrži oba ChE i MAO-A i B inhibitorne aktivnosti, i njegov S-izomer, TV3279, inhibitor ChE ali ne MAO (Weinstock, 1999; Grossberg and Desai, 2001). Slično sa razagilinom, TV3326 i TV3279 sadrži neurozaštitna svojstva u odnosu na različite štetne činioce, koji su nezavisni od ChE i MAO inhibitornih aktivnosti, ali mogu da se izvedu iz neke intrinzične farmakološke aktivnosti propargilaminskog ostatka (Youdim and Weinstock, 2002a). Pored toga, ova jedinjenja stimulišu oslobađanje nerotrofnog/neurozaštitnog ne-amiloidogenog-rastvorljivog amiloidnog prekursorskog proteina (sAPPβ) preko aktiviranja protein kinaze C i mitogenom aktiviranih puteva protein kinaze (Yogev-Falach, 2002). Prema tome, ovi lekovi mogu da utiču na obrazovanje amiloidogenih derivata i mogli bi da budu od kliničkog značaja za lečenje AD.

[0009] US 5,169,868, US 5,840,979 i US 6,251,950 prikazuje alifatične propargilamine kao selektivne MAO-B inhibitore, neurozaštitne i sredstva za spašavanje ćelije. Glavno jedinjenje, (R)-N-(2-heptil)metil-propargilamin, je prikazano kao potentni MAO-B inhibitor i antiapoptotsko sredstvo (Durden et al., 2000).

[0010] Propargilamin je pre mnogo godina prijavljen kao inhibitor koji deluje na nivou mehanizma amin oksidaze koja sadrži bakar iz plazme govečeta (BPAO), iako je potencija bila umerena. US 6,395,780 prikazuje propargilamin kao slabi inhibitor sistema za uklanjanje glicina.

[0011] WO 2004/045515 prikazuje razagilin za lečenje amiotrofne lateralne skeroze. CN 101486655 prikazuje farmaceutske kompozicije koje sadrže razagilin.

[0012] WO 2006/014973 i WO 2009/151594 prikazuju dozne oblike razaligina sa odloženim oslobađanjem. EP 2 218 444 prikazuje kompoziciju sa odloženim oslobađanjem uključujući jezgro razaligina i omotač koji je otporan na kiselinu.

SUŠTINA PRONALASKA

[0013] Pronađeno je, u skladu sa predmetnim pronalaskom, da ordiniranje razagilina na način sa produženim oslobađanjem, nakon čega je izlaganje leku izrazito produženo u poređenju sa onim koji nastaje iz akutnog ordiniranja, može da bude kritično za dobijanje optimalne neurozaštite u odnosu na različite štetne činioce u CNS. Određenije, dok akutno ordiniranje rastućih doza razagilina (0.1, 0.12 ili 0.15 mg/kg) u N-metil-4-fenil-1,2,3,6tetrahidropiridinskom (MPTP)-mišjem modelu Parkinsonove bolesti (PD) praktično imalo slični efekat na dopaminske nivoe kod miševa koji su doveli do povećanja u sadržaju dopamina do oko 60% u poređenju sa naivnim miševima, ordiniranje iste tri doze leka na način sa odloženim oslobađanjem tokom perioda od 24 časa je dovelo do značajnog odgovora na dozu gde su nivoi dopamina bili redom 57%, 74% i 88%, u poređenju sa naivnim miševima, što ukazuje na visoko benefitni efekat ordiniranja sa odloženim oslobađanjem u poređenju sa trenutnim oslobađanjem, na dopaminskim nivoima kod MPTP tretiranih mišjih mozgova. Interesantno, slični rezultati se dobijaju nakon ordiniranja sa odloženim oslobađanjem razagilin metabolita 1-aminoindana, koji dovodi do značajnog obnavljanja nivoa dopamina u poređenju sa miševima kojima je ordinirana ista doza leka jednom dnevno za isti vremenski period.

[0014] Kao što je dalje pronađeno, upotreba 6-hidroksidopaminskog (6-OHDA) modela PD kod pacova, je značajno unapredilo efekat u amfetaminom-indukovanoj neto rotaciji koja se uočava kod pacova koji su tretirani sa razagilinom koji je ordiniran na način sa produženim oslobađanjem u poređenju sa onim koji se tretiraju sa istim lekom dnevnim ubrizgavanjem.

[0015] U jednom aspektu, predmetni pronalazak stoga obezbeđuje oralnu farmaceusku kompoziciju koja obuhvata farmaceutski prihvatljivi nosač i aktivno sredstvo koje je izabrano od R-(+)-N-propargil-1-aminoindana (razagilin), S-(-)-Npropargil-1-aminoindana, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je formulisana za produženo oslobađanje pomenutog aktivnog sredstva tako da kompozicija ima sledeći profil rastvaranja i USP Apparatus 1 (basket) na 50-150 oum na vrednosti pH od do 7.4 na 37°C:

[0016] U drugom aspektu, prikazana je peleta sa produženim oslobađanjem koja obuhvata:

(i) inertno jezgro pelete;

(ii) sloj leka koji oblaže pomenuto jezgro pelete, pri čemu pomenuti sloj leka koji obuhvata aktivno sredstvo sadrži ostatak propargilamina, ostatak aminoindana, ili oba ostatka propargilamina i aminoindana, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, po potrebi pogodno pomešane sa sredstvom za vezivanje i/ili polimerom koji obrazuje film, i dalje po potrebi pomešane sa glidantom;

(iii) po potrebi pod-sloj za izolaciju/zaštitu koji oblaže dati sloj leka; i

(iv) sloj za oblaganje sa produženim oslobađanjem koji oblaže dati pod-sloj za oblaganje, ukoliko je prisutan, ili drugi pomenuti sloj leka.

[0017] U još drugom aspektu, predmetni dokument prikazuje oralnu farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata pelete sa produženim oslobađanjem kao što se gore definiše.

[0018] Različite farmaceutske kompozicije iz predmetnog pronalaska su korisne za lečenje neurodegenerativnih bolesti, poželjno Parkinsonove bolesti, i povreda u nervnom sistemu.

[0019] U daljem aspektu, predmetni pronalazak se prema tome odnosi na oralnu farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata farmaceutski prihvatljivi nosač i aktivno sredstvo izabrano od R-(+)-N-propargil-1-aminoindana (razagilin), S-(-)-N-propargil-1-aminoindana, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, formulisane za produženo oslobađanje pomenutog aktivnog sredstva, gde je doza pomenutog aktivnog redstva 0.2-2.0 mg po danu za adulta težine 60 kg, za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti ili povrede u nervnom sistemu.

[0020] U drugom aspektu, predmetni pronalazak prikazuje postupak za pripremu formulacije sa produženim oslobađanjem aktivnog sredstva koji obuhvata propargilaminski ostatak, aminoindanski ostatak, ili oba propargilaminski i aminoindanski ostatak, ili njegove farmaceutski prihvatljve soli, pri čemu pomenuti postupak obuhvata korake:

(i) rastvaranja pomenutog aktivnog sredstva, opciono pogodno pomešanog sa sredstvom za vezivanje i/ili glidantom, u pogodnom sistemu rastvarača da se pripremi jednoobrazna supenzija; (ii) nanošenja omotača suspenzije dobijene u (i) na inertnim peletima kao što su inertne jednoobrazne čestice;

(iii) po potrebi oblaganja peleta sa aktivnim sredstvom koje je dobijeno u (ii) sa pod-slojem obloge za izolovanje/zaštitu;

(iv) oblaganja peleta dobijenih u (ii) ili (iii) sa slojem za oblaganje sa produžnim oslobađanjem koji omogućava produženo oslobađanje pomenutog aktivnog sredstva pri čemu se dobija pomenuta formulacija sa produženim oslobađanjem; i

(v) opciono mešanja obloženih peleta dobijenih od (iv) sa pogodnim ekscipijentom.

KRATAK OPIS NACRTA

[0021]

Sl.1 prikazuje efekat kombinacija razagilina-pramipeksola (identifikovane Komb 1, 2 i 3) u kojoj je doza pramipeksola nepromenjiva (0.5 mg/kg) i u kojoj se doza razagilina razlikuje (0.1, 0.12, ili 0.15 mg/kg, redom) na nivoe dopamina u mozgu (DA). Kao što je posebno prikazano, ordiniranje MPTP bez tretmana sa lekom (slani rastvor IP i SR) uzrokuje preko 80% smanjenje u nivou dopamina u odnosu na naivne miševe (naivni miševi IP i SR). Tretman (IP ordiniranje) sa kombinacijama razagilin-pramipeksola dovodi do obnavljanja nivoa dopamina do oko 60% naivnih miševa, efekat koji je sličan za sve tri kombinacije; međutim, iste tri kombinacije, kad se ordiniraju sa odloženim oslobađanjem (SR) upotrebom ALZET pumpe, dovode do značajnog povećanja u doznom odgovoru od 57%, 74% i 88%, u nivoima dopamina, u skladu sa povećanim dozama razagilina.

Sl. 2 prikazuje efekat metabolita razagilina, aminoindana, upotrebom ordiniranja SR na nivoe dopamina u mozgu (DA). Posebno, MPTP tretman uzrokuje preko 90% deplecije u nivoima dopamina u odnosu na naivne miševe. Tretman sa aminoindanom ordiniranim sa sporim oslobađanjem (SR) uzrokuje značajno obnavljanje u nivoima dopamina, u poređenju sa miševima koji su tretirani sa nosačem ili aminoindanom koji se ordinira IP dnevnim ubrizgavanjem (IR).

Sl. 3 prikazuje amfetaminom-indukovanu neto rotaciju, koja je rotacija u smeru kazaljke na satu nakon oduzimanja rotacije koja je suprotna od smera kazaljke na satu (CW-CCW) mereno kod pacova koji su tretirani sa razagilinom kao što je opisano u Primeru 3. Značajni unapređeni efekti u neto rotaciji su prikazani kod pacova koji su tretirani sa razagilinom sa odloženim oslobađanjem (SR) upotrebom ALZET pumpe u poređenju sa onim koji su tretirani sa razagilinom sa trenutnim oslobađanjem (IR) dnevnim ubrizgavanjem IP.

Sl. 4 prikazuje in vitro podatke rastvaranja za obložene pelete razagilin mezilata (1.0 mg) sa produženim oslobađanjem (ER) u Primerima 4-6 (15% ER, 22%ER i 28% ER, redom) u IFS puferu.

Sl. 5 prikazuje in vitro podatke rastvaranja za obložene pelete (1.0 mg) razagilin mezilata sa pod slojem sa produženim oslobađanjem (ER) u Primerima 7-8 (15% ER i 16%ER, redom) u IFS puferu.

Sl. 6 prikazuje in vitro podatke rastvaranja za obložene pelete razagilin mezilata (1.0 mg) sa pod slojem sa produženim oslobađanjem (ER) iz Primera 7 (15% ER) u (i) IFS puferu (pH 6.8), imitiranjem uslova koji su prisutni u crevima; (ii) GFS puferu (pH 1.2), imitiranjem uslova u praznom stomaku; (iii) GFS puferu tokom 2 sata, i zatim IFS puferu za dodatnih 20 sati; (iv) acetatnom puferu (pH 4.5), koji imitira uslove u punom stomaku; i (v) destilovanoj vodi (DI).

Sl.7 prikazuje in vitro podatke stabilnosti u IFS puferu za obložene pelete razagilin mezilata (1.0 mg) sa pod slojem sa produženim oslobađanjem (ER) iz Primera 7 (15% ER), u nultom vremenu (odmah nakon proizvodnje), posle 1 meseca na 40°C i 75% vlažnosti (1M Acc.), i posle 2 i 3 meseca na 40°C i 75% vlažnosti (2M Acc. i 3M Acc., redom).

Sl. 8 prikazuje in vitro podatke rastvaranja za pelete razagilin mezilata obložene sa pod slojem sa produženim oslobađanjem (ER) iz Primera 7 (27% ER) u IFS puferu.

Sl. 9 prikazuje koncentraciju u plazmi (ng/ml) vs. vremenski prikaz razagilina ordiniranog intravenoznim bolusom, duodenalnim bolusom ili bolusom u debelo crevo.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0022] Glavni razlog za inhibiciju monoamin oksidaze B (MAO-B) u Parkinsonovoj bolesti je povećanje dopaminske aktivnosti u strijatumu, koja za rezultat ima simptomatske motorne koristi. S obzirom da je MAO-B odgovorna, između ostalog, za hidrolizu dopamina, inhibicija MAO-B povećava nivo dopamina. U skladu sa opisanim mehanizmom delovanja, aktivnost razagilina je odvojena od njegovih farmakokinetika, zbog činjenice da inhibicija MAO-B od razagilina je ireverzibilna i efekat koji nastaje od inhibicije prema tome ostaje sve dok se ne proizvede novi MAO-B, tj., oko 2-3 nedelje. Prema tome, može se pretpostaviti da ne bi trebalo da bude nikakve koristi od ordiniranja razagilina na način sa odloženim oslobađanjem. Osim toga, nedavni dokaz ukazuje na to da razagilin može da indukuje neurozaštitu preko alternativnog mehanizma, inhibicijom apoptoze ili drugih puteva. Dalje je poznato da razagilin podleže značajnom metabolizmu i njegov glavni metabolit, 1-aminoindan, ima neurozaštitnu aktivnost koja nije povezana sa inhibicijom MAO-B (Bar-Am et al., 2007; Weinreb et al., 2010).

[0023] Razagilin, selegilin i drugi strukturno srodni derivati propargilamina povećavaju preživljavanje neurona nezavisno od inhibicije MAO-B, delom smanjenjem apoptoze (Tatton et al., 2002). Ovaj efekat je najverovatnije modulisan promenom nivoa ili podćelijskom lokalizacijom proteina koji utiču na permeabilnost mitohondrijske membrane, čiste oksidativne radikale, ili učestvuju u specifičnim signalnim putevima u apoptozi. Potvrđeno je da oba, razagilin i selegilin, kao i drugi derivati propargilamina, štite neurone od ćelijske smrti koja je indukovana različitim štetnim agensima u ćelijskim i životinjskim modelima neurodegenerativnih poremećaja kao što je Parkinsonova bolest i Alchajmerova bolest. Lanac propargilamina potvrđuje dozno povezane antioksidansne i antiapoptotske efekte, koji su povezani sa neurozaštitom kod više eksperimentalnih modela. Prema skorašnjim publikacijama, neurozaštitni efekat razagilina može da bude povezan sa kombinacijom razagilina i njegovog metabolita 1-aminoindana (Tazik et al., 2009; Bar-Am, 2010). U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata farmaceutski prihvatljivi nosač i aktivno sredstvo koje je izabrano od R-(+)-N-propargil-1-aminoindana (razagilin), S-(-)-N-propargil-1aminoindana, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, formulisane za produženo oslobađanje pomenutog aktivnog sredstva kao što je kompozicija koja ima sledeći profil rastvaranja u USP Aparatu 1 (basket) na 50-150 oum na vrednosti pH od do 7.4 na 37°C:

[0024] Koncept koji se nalazi u osnovi predmetnog pronalaska se zasniva na otkrićima koja su ovde prikazana u odeljcima Primeri. Primer 1 pokazuje da dok je akutno ordiniranje rastućih doza razagilina (0.1, 0.12 ili 0.15 mg/kg) u MPTP-mišjem modelu PD praktično imalo slični efekat na dopaminske nivoe miševa koji vode do povećanja u sadržaju dopamina do oko 60% u poređenju sa naivnim (MPTP-tretiranim) miševima, ordiniranje iste tri doze razagilina na način sa odloženim oslobađanjem tokom perioda od 24 časova je dovelo do značajnog doznog odgovora gde su dopaminski nivoi bili 57%, 74% i 88%, redom, u poređenju sa naivnim miševima, što ukazuje na visoko korisni efekat ordiniranja sa odloženim oslobađanjem u poređenju sa trenutnim oslobađanjem, na dopaminske nivoe kod MPTP tretiranih mišjih mozgova. Primer 2 opisuje studiju koja koristi isti mišji model PD, gde se miševi tretiraju sa razagilin metabolitom 1aminoindanom, i pokazuju da tretman sa 1-aminoindanom koji se ordinira na način sa odloženim oslobađanjem uzrokuje značajno obnavljanje dopaminskih nivoa, u poređenju sa miševima koji se tretiraju sa nosačem (slanim rastvorom) ili istim lekom koji se ordinira dnevnim ubrizgavanjem. Ova otkrića su dalje podržana studijom koja se opisuje u Primeru 3, koja pokazuje da 6-OHDA model pacova za PD, značajno poboljšava efekat kod amfetaminom-indukovane neto rotacije (CW-CCW) koja se uočava kod pacova koji su tretirani sa razagilinom koji se ordinira na način sa odloženim oslobađanjem u poređenju sa onim koji se tretira sa istim lekom pomoću dnevnih ubrizgavanja.

[0025] Kao činjenica koja se ovde predstavlja prvi put, kada se razagilin isporučuje na način sa produženim oslobađanjem, izlaganje leku ili njegovom aktivnom metabolitu 1-aminoindanu je značajno produženo time što se omogućava mnogo efikasnija neurozaštita koja značajno može da unapredi pacijentovo stanje. Prema ovom konceptu, oba razagilin i selegilin koji su inibitori MAO-B naznačeni za lečenje Parkinsonove bolesti, kao i drugim derivatima propargilamina, mogu da se smatraju "prolekovima" koji bez prekida oslobađaju aktivno sredstvo ili kao propagilamin/aminoindan "nosači za isporuku". Ovi prolekovi ili nosači za isporuku, nezavisno od njegove aktivnosti MAO inhibicije, štite ćelije neurona kroz nezavisne stadijume apoptotskih procesa pomoću sredstava hroničnog odloženog oslobađanja do aktivnog sredstva kao što se gore definiše, tj., aktivnog sredstva koje obuhvata ostatak propargilamina, ostatak aminoindana, ili oba ostatak propargilamina i aminoindana, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0026] Prema predmetnom pronalasku, može da se koristi bilo koja farmaceutski prihvatljva so aktivnog sredstva. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, bez ograničenja, mezilatnu so, ezilatnu so, tozilatnu so, sulfatnu so, sulfonatnu so, fosfonatnu so, karboksilatnu so, maleatnu so, fumaratnu so, tartaratnu so, benzoatnu so, acetatnu so, hidrohloridnu so i hidrobromidnu so.

[0027] U određenim izvođenjima, aktivno sredstvo koje je obuhvaćeno farmaceutskom kompozicijom iz predmetnog pronalaska je N-propargil-1-aminoindan, njegov enantiomer, njegov metabilit, njegov analog, ili farmaceutski prihvatljiva so od bilo kog gore navedenog.

[0028] U jednom određenom izvođenju, aktivno sredstvo je N-propargil-1-aminoindan u njegovom racemskom obliku kao što je opisano, npr., u US 6,630,514, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli.

[0029] U određenijim izvođenjima, aktivno sredstvo je mezilatna so, ezilatna so, tozilatna so, sulfatna so, sulfonatna so, fosfatna so, karboksilatna so, maleatna so, fumaratna so, tartarna so, benzoatna so, acetatna so, hidrohloridna so, ili hidrobromidna so ili razagilina ili S-(-)-Npropargil-1-aminoindana. U poželjim izvođenjima, aktivno sredstvo je razagilin mezilat, što je opisano, npr., u US 5,532,415; razagilin ezilat ili razagilin sulfat, opisan, npr., u US 5,599,991; ili razagilin hidrohlorid, opisan, npr., u US 6,630,514, poželjnije, razagilin mezilat.

[0030] U prikazanim izvođenjima, aktivno sredstvo je razagilin metabolit 1-aminoindan, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0031] U još drugim prikazanim izvođenjima, aktivno sredstvo je N-propargil-1-aminoindan, njegov enantiomer, ili njegova farmaceutski prihvatljva so. Primeri takvih analoga uključuju jedinjenja koja su opisana u US 5,486,541 kao što je, ali bez ograničenja, 4-fluoro-N-propargil-1-aminoindan, 5-fluoro-N-propargil-1-aminoindan, i 6-fluoro-N-propargil-1-aminoindan; jedinjenja opisana u US 6,251,938 kao što su, ali bez ograničenja, 3-(N-metil,Npropil-karbamiloksi)-α-metil-N’-propargil fenetilamin; 3-(N,N-dimetil-karbamiloksi)-α-metil-N’-metil, N’propargil fenetilamin; 3-(N-metil,N-heksil-karbamiloksi)-αmetil-N’-metil,N’-propargil fenetilamin; 3-(Nmetil,N-cikloheksil-karbamiloksi)-α-metil-N’-metil,N’-propargil fenetil amin; i 3-(N-metil,N-heksil-karbamiloksi)-α-metil-N’-metil, N’-propargil fenetilamin; jedinjenja opisana u US 6,303,650 kao što su, ali bez ograničenja, 6-(N-metil,N-etil-karbamiloksi)-N’-propargil-1-aminoindan; 6-(N,N-dimetil-karbamiloksi)-N’-metil-N’propargil-1-aminoindan; 6-(N-metil,N-etil-karbamiloksi-N’-propargil-1-aminotetralin; 6-(N,N-dimetil-tiokarbamiloksi)-1-aminoindan; 6-(N-propil-karbamiloksi)-N’-propargil-1-aminoindan; 5-hloro-6-(N-metil,N-propil-karbamiloksi)-N’-propargil-1-aminoindan; i 6-(N-metil),N-propil-karbamiloksi)-N’-propargil-1-aminoindan; i jedinjenja opisana u US 6,462,222 kao što su, ali bez ograničenja, 6-(N-metil,N-etil-karbamiloksi)-N’-metil, N’-propargil1-aminoindan.

[0032] U drugim izvođenjima, aktivno sredstvo koje je obuhvaćeno farmaceutskom kompozicijom iz predmetnog pronalaska je propargilamin, alifatični propargilamin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0033] U jednom prikazanom izvođenju, aktivno sredstvo je propargilamin, ili njegova farmaceutski prihvatljva so.

[0034] U drugim posebno prikazanim izvođenjima, aktivno sredstvo je alifatični propargilamin opisan u US 5,169,868, US 5,840,979 ili US 6,251,950 kao što je, bez ograničenja, N-(1-heptil)propargilamin; N-(1-oktil)propargilamin; N-(1-nonil)propargilamin; N-(1-decil)propargilamin; N-(1-undecil)propargilamin; N-(1-dodecil)propargilamin; N-(2-butil)propargilamin; N-(2-pentil)propargilamin; N-(2-heksil)propargilamin; N-(2-heptil)propargilamin; N-(2-oktil)propargilamin; N-(2-nonil)propargilamin; N-(2-decil)propargilamin; N-(2-undecil)propargilamin; N-(2-dodecil)propargilamin; N-(1-butil)-N-metilpropargilamin; N-(2-butil)-N-metilpropargilamin; N-(2-pentil)-N-metilpropargilamin; (1-pentil)-N-metilpropargilamin; N-(2-heksil)-N-metil propargilamin; (2-heptil)-N-metilpropargilamin; N-(2-decil)-N-metil propargilamin; (2-dodecil)-N-metilpropargilamin; njegov enantiomer; ili njegova farmaceutski prihvatljva so.

[0035] U dalje određenim prikazanim izvođenjima, aktivno sredstvo koje je obuvaćeno farmaceutskom kompozicijom iz predmetnog pronalaska je selegilin, dezmetilselegilin, pargilin, ili hlorgilin.

[0036] U još dalje određenom prikazanom izvođenju, aktivno sredstvo koje je obuhvaćeno farmaceutskom kompozicijom iz predmetnog pronalaska je (N-metil-N-propargil)-10-aminometildibenzo[b,f]oksepin, takođe poznato pod imenom CGP 3466 i opisano u Zimmermann et al. (1999).

[0037] Termin "produženo oslobađanje", "kontrolisano oslobađanje" ili "suzdržano oslobađanje", kao što se ovde naizmenično koristi, se odnosi na način oslobađanja aktivnog sredstva iz njegove formulacije tako da se apsorbuje u telu tokom produženog vremenskog perioda. Formulacija sa produženim oslobađanjem aktivnog sredstva može da se postigne, npr., ugrađivanjem aktivnog agensa u mrežu supstance koja se sporo rastvara u telu, tako da aktivno sredstvo sporo i redovno ima korist od oblaganja, ili nadimanja aktivnog sredstva da se obrazuje gel sa skoro neprobojnom površinom, u kome lek sporo izlazi iz polupropustljivog omotača.

[0038] Glavni principi u razvoju proizvoda sa kontrolisanim oslobađanjem su oslobađanje supstance na određenom mestu (ciljanje); na konstantnoj brzini; i u željenom terapeutskom prozoru. Mehanizmi koji su zasnovani na principu Kontrolisanog Sistema Rastvarača, kao što je nadimanje i osmotski sistemi, koji održavaju konstantnu koncentraciju aktivne supstance u krvi za produžene vremenske periode, postižu efikasnije nivoe leka sa manje nepoželjnih sporednih efekata. Drugim rečima, terapeutski prozor je doza leka između količine koja daje efekat (efektivna doza) i količina koja daje više negativnih efekata od željenih efekata. U toj meri, profil rastvaranja svakog leka treba da bude dizajniran prema individualnoj biodostupnosti, mestu delovanja i svojstvu apsorpcije svakog jedinjenja.

[0039] Farmaceutska kompozicija iz pronalaska treba da obezbedi kontrolisano oslobađanje leka, tj., aktivnog sredstva. U određenim izvođenjima, lek se oslobađa iz farmaceutske kompozicije na način koji ukjučuje kontrolisano oslobađanje nultog, prvog, drugog ili bilo kojeg drugog profila oslobađanja (N<-ti>red). Kontrolisano oslobađanje leka treba poželjno da bude sporo i u određenim izvođenjima farmaceutska kompozicija je formulisana tako da obezbedi kontinuirano suzdržano oslobađanje leka, pulsirajuće oslobađanje leka, višefazno oslobađanje leka, ili njihove kombinacije.

[0040] Farmaceutske kompozicije iz predmetnog pronalaska mogu da se pripreme konvencionalnim postupcima, npr., kao što je opisano u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995, mogu da se pojave u bilo kom uobičajenom obliku, i mogu da budu obezbeđene u različitim dozama.

[0041] Kompozicije mogu da budu formulisane za bilo koji pogodni način davanja, npr., intravenozno, intraarterijalno, intramuskularno, subkutanim ili intraperitonealim ordiniranjem, ali one su poželjno formulisane za oralno davanje.

[0042] Doza će zavisiti od stanja pacijenta, i od strane praktičara će biti određena da se smatra odgovarajućom. U određenim prikazanim izvođenjima, doza je 0.1-2.0, poželjno 0.2-1.5, poželjnije 0.5-1.0, mg po danu za adulta od 60 kg. Kompozicije iz pronalaska mogu da se ordiniraju, npr., kontinuirano, dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno ili četiri puta dnevno, za različite periode trajanja, npr., nedelje, mesece, godine ili decenije.

[0043] Prikazane farmaceutske kompozicije mogu da budu, npr., u obliku sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije, koje mogu da budu formulisane prema stanju tehnike upotrebom pogodnih sredstava za disperziju, vlaženje ili suspenziju. Sterilni injektabilni preparat može takođe da bude sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljiivom rastvaraču ili rastvaraču. Prihvatljivi nosači i rastvarači koji mogu da se koriste uključuju, bez ograničenja, vodu, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida.

[0044] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku, kada se formulišu za oralno davanje mogu da budu, u obliku tableta, pastila, lozengi, vodenih, ili uljanih suspenzija, disperzibilnih praškova ili granula, emulzija, tvrdih ili mekih kapsula, ili sirupa ili eliksira. Farmaceutske kompozicije koje su namenjene za oralnu upotrebu mogu da se pripreme prema bilo kom postupku koji je poznat iz oblasti tehnike za dobijanje farmaceutskih kompozicija i može dalje da obuhvati jedno ili više sredstava izabranih od sredstava za zaslađivanje, sredstava za davanje ukusa, sredstava za davanje boje i konzervanasa da bi se obezbedili farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete sadrže aktivno sredstvo u meši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, koji su pogodni za pravljenje tableta. Ovi ekscipijenti mogu da budu, npr., inertni rastvarači kao što je kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat, ili natrijum fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, npr., kukuruzni skrob ili alginska kiselina; sredstva za povezivanje; i sredstva za vlaženje. Tablete su poželjno obložene uporebom poznatih postupaka da bi se odložila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i na taj način se obezbedilo produženo oslobađanje leka tokom produženog perioda. Na primer, materijal za odlaganje vremena kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat može da se koristi. One takođe mogu da budu obložene upotrebom postupaka opisanih u US Patent Nos. 4,256,108, 4,166,452 i 4,265,874 da bi se obrazovale osmotske terapeutske tablete za kontrolisano oslobađanje. Farmaceutska kompozicija iz pronalaska može takođe da bude u obliku dvoslojnih tableta, u kojima su jedan ili više različitih slojeva granulacije kompresovani zajedno sa individualnim slojevima koji naležu jedan preko drugog, sa svakim odvojenim slojem koji je formulisan da obezbedi različiti način oslobađanja leka. Oralna farmaceutska kompozicija iz pronalaska može takođe da bude u obliku emulzije ulja u vodi.

[0045] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu takođe da budu formulisane kao mariks sa kontrolisanim oslobađanjem, npr., kao tablete matriksa sa kontrolisanim oslobađanjem u kome je oslobađanje rastvorljivog aktivnog sredstva kontrolisano aktivnom difuzijom kroz gel koji se obrazuje nakon nadimanja hidrofilnog polimera koji je doveden u kontakt sa rastvarajućom tečnosti (in vitro) ili gastro-intestinalom tečnosti (in vivo). Mnogi polimeri su opisani kao sposobni da obrazuju takav gel, npr., derivati celuloze, posebno etri celuloze kao što su hidroksipropil celuloza, hidroksimetil celuloza, metilceluloza ili hidroksipropil metil celuloza, i među različitim komercijalnim kategorijama ovi etri su oni koji koji pokazuju prilično visoku viskoznost. U drugim konfiguracijama, kompozicije obuhvataju aktivno sredstvo formulisano za kontrolisano oslobađanje u mikroinkapsuliranom doznom obliku, u kome u male kapljice aktivnog sredstva okružene slojem za oblaganje ili membranom da se obrazuju čestice u opsegu od nekoliko mikrometara do nekoliko milimetara.

[0046] Druga formulacija koja se razmatra su depot sistemi, zasnovani na biodegradabilnim polimerima, pri čemu kako se polimer degradira, aktivno sredstvo se sporo oslobađa. Najviše uobičajena klasa biodegradabilnih polimera su hidrolitički labilni poliestri pripremljeni iz mlečne kiseline, glikolne kiseline, ili njihovih kombinacija.

[0047] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može da obuhvati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Na primer, tableta može da obuhvati najmanje jedno sredstvo za punjenje, npr., laktozu, etilcelulozu, mikrokristalnu celulozu, silifikovanu mikrokristalnu celulozu; najmanje jedan dezintegrant, npr., unakrsno vezani polivinilpirolidinon; najmanje jedno sredstvo za povezivanje, npr., polivinilpiridon, hidroksipropilmetil celulozu; najmanje jedan surfaktant, npr., natrijum laurilsulfat; najmanje glidant, npr., koloidni silicijum dioksid; i najmanje jedan lubrikant, npr., magnezijum stearat.

1

[0048] Primeri 4-6 ovde opisuju pripremu tri tipa obloženih peleta razagilin mezilata sa produženim oslobađanjem (ER) koje obuhvataju sloj leka koji oblaže inertne pelete i produženo oslobađanje, tj., funkcionalni, sloj koji oblaže sloj leka (15%, 22% i 28% ER sloja). Za pripremu sloja leka, povidon USP (PVP K29/32) je rastvoren u destilovanoj vodi i smeši etanola; lek je rastvoren u obrazovanom rastvoru; i ekstra fini talk je posle dispergovan i dodat u rastvor da se obrazuje jednoobrazna suspenzija, koja je obložena na šećernim sferama 600-710 µm (prečnik). Za pripremu ER filmova za oblaganje sa različitim zadebljanjima, jedan rastvor se priprema, od koga se uzorci uzimaju u različitim vremenskim tačkama tokom procesa oblaganja, koji odgovaraju različitim količinama raspšenog rastvora što dovodi do sloja različitog zadebljanja. Rastvor se sastoji iz Ethocel 45 cps (etilceluloza; polimer za kontrolu oslobađanja) koji je rastvoren u acetonu i smeši etanola; i polietilen glikol (PEG) 4000 koji je rastvoren u destilovanoj vodi, koji se zatim mešaju zajedno da se obrazuje homogeni rastvor. Funkcionalni rastvor je obložen na pelete sa lekom kao što se gore navodi, da bi se obrazovali ER filmovi različitog zadebljanja. Profili razlaganja različitih ER obloženih peleta su procenjeni u USP (Farmakopeji Sjedinjenih Država) Aparat 1 (basket) na brzini rotacije osovine od 100 oum i temperaturi od 37°C, upotrebom rastvora intestinalne tečnosti (IFS, pH 6.8), imitirajći uslove u crevima, i kao što je prikazano, brzina oslobađanja je pod uticajem debljine filma i ima obrazac sporijeg oslobađanja što je funkcionalni sloj deblji.

[0049] Primeri 7-8 opisuju pripremu dva tipa ER obloženih peleta razagilin mezilata koje obuhvataju sloj leka koji oblaže inertne pelete, pod-sloj za oblaganje koji oblaže pomenuti sloj leka, i fukcionalni sloj koji oblaže pod-sloj za oblaganje (15% i 18% ER sloja). Za pripremu sloja leka, povidon (PVP K25) je rastvoren u destilovanoj vodi i smeši etanola; lek je rastvoren u obrazovanom rastvoru; i ekstra fini talk je posle dispergovan i dodat u rastvor da se obrazuje jednoobrazna suspenzija, koja je obložena na šećernim sferama 600-710 µm. Rastvor za pod-oblaganje je pripremljen rastvaranjem PVP K25 u destilovanoj vodi i smeši etanola, i zatim je obložen na pelete sa lekom. Za pripremu ER filmova za oblaganje različite debljine, jedan rastvor je pripremljen, od koga se uzorci uzimaju u različitim vremenskim tačkama tokom procesa oblaganja, koji odgovaraju različitim količinama raspšenog rastvora do dovodi do sloja različitog zadebljanja. Rastvor se sastoji od Ethocel 45 cps rastvorenog u smeši acetona i etanola; i PEG 3000 je rastvoren u destilovanoj vodi, koji se nakon toga zajedno pomešaju da se obrazuje homogeni rastvor. Ekstra fini talk je dispergovan u destilovanoj vodi i dodaje se u rastvor da se obrazuje jednoobrazna suspenzija, koja se zatim oblaže na pod-obložene pelete da se obrazuju ER filmovi različite debljine. Dobijeni peleti su zatim suvo pomešani sa Aerosil 200. Profili rastvaranja ove dve ER obložene pelete su procenjeni u USP Aparatom 1 na 100 oum i na temperaturi 37°C, upotrebom (i) IFS (pH 6.8), imitirajući uslove u crevima; (ii) rastvor tečnosti iz želuca (GFS, pH 1.2), imitirajući uslove iz praznog stomaka, za 2 sata, i zatim u IFS dodatnih 20 sati; i (iii) acetatni pufer (pH 4.5), imitirajući uslove u punom stomaku, i kao što je prikazano, brzina oslobađanja ostaje konstantna (sa prihvatljvim opsegom ±10% za test rastvaranja) na opsegu od pH 1.2-6.8 zbog pH zavisnih polimera u ER sloju, i ostaju stabilni 3 meseca bez obzira na izlaganje uslovima koji ubrzavaju stabilnost. Brzina oslobađanja 15% ER obloženih peleta je brža nego kod 18% ER obloženih peleta zbog razlika u debljini funkcionalnog sloja.

[0050] Primer 9 opisuje pripremu trećeg tipa ER obloženih peleta razagilin mezilata koje obuhvataju sloj leka koji oblaže inertne pelete, sloj za pod-oblaganje, i spoljašnji funkcionalni sloj koji ima veći procenat (27%) ER sloja za oblaganje, koji su suvo pomešani sa silicijum dioksidom umesto Aerosil 200 koji se koristi u Primerima 7-8. Profil rastvaranja ovih peleta je pocenjen u USP Aparatu 1 na 100 oum i na temperaturi od 37°C, upotrebom IFS (pH 6.8), kao što je prikazano, obrazac oslobađanja u ovom slučlaju je sporiji nego onaj koji se uočava za pelete iz Primera 7-8 zbog razlika u debljini fukcionalnog sloja.

[0051] Dodatne ER pelete razagilin mezilata sa ili bez sloja za pod-oblaganje, koje su dizajnirane za različite profile oslobađanja leka, su opisane u Primeru 10.

[0052] Kada se dizajnira 24-časovni proizvod sa odloženim oslobađanjem za oralno davanje, neopodno je da lek bude apsorbovan u toku celog vrema oslobađanja, tj., iz svih delova gastrointestinalnog trakta, uključujući oba duodenum i debelo crevo. Primer 11 opisuje farmakokinetičko ispitivanje, u kome je jedan bolus doze razagilina ordiniran kao vodeni rastvor u debelom crevu, duodenumu ili jugularnoj veni pacova, uzorci krvi se uzimaju iz životinja 5 minuta pre-doze, i 5, 15, 30, 50, 90, 150 i 200 minuta posle-doze, i su mereni nivoi u plazmi oba, razagilin i njegovog metabolita. Kao što je pokazano, parentalni T©za grupe ordiniranja u debelom crevu i duodenumu je duže u poređenju sa T©posle IV ordiniranja. Dodatno, slične vrednosti oblasti ispod krive (AUC) su izračunati za IV i duodenalnu dozu što ukazuje na kompletnu oralnu apsorpciju, dok AUC vrednost posle ordiniranja u debelom crevu je približno 28% IV doze AUC vrednosti, pri čemu se dokazuju izvodljivost apsorpcije u debelom crevu.

[0053] U pogledu profila rastvaranja koji su obezbeđeni, različite ER obložene pelete razagilin mezilata koje su gore opisani, i studije koja ovde gore opisuje pokazuje apsorpciju razagilina iz različitih delova gastrointestinalnog trakta, farmaceutska kompozicija iz predmetnog pronalaska je formulisana za oralno davanje. U posebnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija može da bude čvrsta u obliku granula, zrna, kuglica ili peleta, koji su pomešani sa kapsulama ili kesicama ili su kompresovani u tablete bilo kojim pogodnim postupkom iz oblasti tehnike, kao što je prikazano u odnosu na neke od razagilin mezilat ER pelete opisane u Primeru 10. Na primer, obezbeđena je tableta u kojoj se aktivno sredstvo nalazi u najmanje dva odvojena sloja, tj., dvoslojna ili višeslojna tableta, gde su slojevi opciono razdvojeni intermedijerom, inaktivnim slojem, npr., slojem koji obuhvata jedan ili više dezintegranata.

Farmaceutska kompozicija takođe može da bude polu-čvrsti ili tečni sistem.

[0054] U određenim izvođenjima, farmaceutska kompozicija iz pronalaska, je u obliku monolitskog matriksa, tj., strukture koja uključuje tri-dimenzionalni stabilni materijal matriksa koji ima diskretnu veličinu i oblik; kao što je dvo-slojna ili višeslojna tableta, matriksna tabeta, tableta za dezintegraciju, ili tableta koja može da se žvaće; ili kapsula ili kesica, npr., sa granulama, zrncima, kuglicama, ili peletama. U drugim određenim izvođenjima, farmaceutka kompozicija iz pronalaska je u obliku depo sistema, koji su zasnovani na biodegradabilnim polimerima, pri čemu kako se polimer degradira, aktivno sredstvo se sporo oslobađa. Najviše uobičajena klasa biodegradabilnih polimera su hidrolitički labilni poliestri koji su pripremljeni iz mlečne kiseline, glikolne kiseline, ili njihovih kombinacija. Primeri biodegradabilnih polimera koji su pripremljeni iz ovih određenih monomera uključuju, bez ograničenja, poli(D,L-laktid) (PLA), poliglikolid (poliglikolna kiselina; PGA), i kopolimer poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (PLGA).

[0055] U određenim posebnim izvođenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju kao je gore definisano, tj., oralnu farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata aktivno sredstvo izabrano od R-(+)-N-propargil-1-aminoindana (razagilin), S-(-)-N-propargil-1-aminoindana, ili njegove farmaceutski prihvatljve soli, pri čemu pomenuta kompozicija ima sledeći profil rastvaranja u USP Aparatu 1 (basket) na 50-150, poželjno 100, oum na pH vrednosti od do 7.4, poželjno 1.2-6.8, na 37°C:

[0056] Poželjne farmaceutske kompozicije su one koje imaju sledeći profil rastvaranja u USP Aparatu 1 (basket) na 50-150, poželjno 100, oum na pH vrednosti 7.4, poželjno 1.2-6.8, na 37°C:

[0057] U određenijim izvođenjima, aktivno sredstvo koje je obuhvaćeno ovom kompozicijom je N-propargil-1-aminoindan; njegov enantiomer, tj., razagilin ili S-(-)-N-propargil-1-aminoindan; ili farmaceutski prihvatljva so bilo kojeg od gore pomenutih. U najviše određenim izvođenjima, aktivno sredstvo koje je obuhvaćeno ovom kompozicijom je razagilin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0058] U određenim izvođenjima, farmaceutske kompozicije iz pronalaska, nakon ordiniranja, obezbeđuju niži Cmax i manji indeks fluktuacije, i dovode do manje nepoželjnih sporednih efekata u poređenju sa doznim oblikom sa trenutnim oslobađanjem. Termin "Cmax", kao što se ovde koristi, se odnosi na maksimalnu koncentraciju terapeutskog leka u plazmi; i termin "indeks fluktuacije" kao što se ovde koristi, se odnosi na varijacije u koncentraciji trapeutskog leka u serumu kao funkciji vremena posle ordiniranja leka. Nepoželjni sporedni efekti razagilina uključuju, ali bez ograničenja, ozbiljne alergijske reakcije (osip; koprivnjače; svrab; poteškoće u disanju; stezanj u grudima; oticanje usta, lica, usana, ili jezika); crnu ili krvavu stolicu; krv u urinu; zamućen vid; promene u seksualnoj sposobnosti ili želji; bol u grudima; konfuziju; depresiju; uvećane zenice; brz ili nepravilan rad srca; groznicu; halucinacije, nesposobnost mirnog sedenja; utrlnulost ili peckanje ruku ili nogu; slabost jedne strane; napade; osetljivost na svetlost; ozbiljnu glavobolju; promene na koži; bolan ili ukočen vrat; tremor; poteškoće u razmišljanju i hodanju; neobjašnjenu mučninu ili povraćanje; neuobičajeno znojenje; probleme sa vidom ili govorom; dijareju; vrtoglavicu; pospanost, suva usta; simptome slične gripu; glavobolju; bol u zglobovima; nesvesticu; nedostatak sna; uznemirenje stomaka; i zapušen nos.

[0059] U jednom aspektu, prikazana je peleta sa produženim oslobađanjem(ER) koja obuhvata:

(i) inertno jezgro pelete;

(iii) po potrebi pod-sloj za izolaciju/zaštitu koji oblaže dati sloj leka; i

[0060] Prikazana ER peleta može opciono da obuhvati sloj za pod-oblaganje za izolaciju/zaštitu pomenutog sloja leka. Uloga ovog sloja za pod oblaganje je izolovanje sloja koji sadrži aktivni materijal

1

od spoljašnjeg ER oblaganja i zaštita od mogućih interakcija sa aktivnim sredstvom koje može da utiče na njegovu stabilnost i da dovede do obrazovanja proizvoda degradiranja aktivnog farmaceuskog sastojka (API). U određenim izvođenjima, sloj za pod-oblaganje obuhvata polimer koji obrazuje film i opciono glidant.

[0061] Prikazana ER peleta obuhvata spoljašnji ER sloj za oblaganje, koji je ovde takođe poznat pod imenom "funkcionalni sloj", koji oblaže ili sloj za pod-oblaganje, ukoliko je prisutan, ili sloj leka.

[0062] U određenim izvođenjima, ER sloj za oblaganje obuhvata najmanje jedan pH-nezavisni polimer, tj., polimer koji bubri u vodi/koji se ne rastvara u vodi/hidrofobni polimer, i opciono sredstvo koje obrazuje pore, pri čemu peleta sa produženim oslobađanjem ima karakteristike pH-nezavisnog in vitro oslobađanja. U drugim izvođenjima, funkcionalni sloj obuhvata pH-nezavisni polimer, polimer modulator hidrofilnog oslobađanja koji deluje kao sredstvo za obrazovanje pora, i opciono hidrofobni ili hidrofilni plastifikator, i/ili glidant. U daljim određenim izvođenjima, ER sloj za oblaganje obuhvata smešu pH-zavisnog polimera za enterično oblaganje i pH-nezavisnog polimera, pri čemu peleta sa produženim oslobađanjem ima blizu nultog reda karakteristiku in vitro oslobađanja na ili kiselom ili fiziološkom pH, tj., na pH vrednostima do 7.4.

[0063] Sredstva za povezivanje za farmaceutsku upotrebu su hidrofilne supstance, kao što su šećeri i polimeri prirodnog i sintetičkog porekla, koji se koriste u dobijanju čvrstih doznih oblika zbog njihovih adhezivnih i kohezivnih svojstava. Uloga sredstava za povezivanje je da pomognu uvećanju čestica dodavanjem kohezivnosti praškovima, time obezbeđujući granulama i tabletama neophodnu jačinu vezivanja. Iako sredstva za povezivanje unapređuju izgled, zbog tvrdoće i lomljivosti ovih preparata, oni nisu namenjeni da utiču na brzine dezintegracije ili rastvaranja aktivnih supstanci. Sredstva za povezivanje prirodnog porekla, koja su se uobičajeno koristila u prošlosti, uključuju akaciju, želatin, skrob, i hidrolizovani skrob. Ove supstance su zamenjene sredstvima za povezivanje koja su sintetičkog porekla, od kojih su najvažniji povidon i različiti derivati celuloze. Primeri sredstava za povezivanje koji mogu da se pomešaju sa aktivnim sredstvom u sloju koji oblaže lek ER peleta iz pronalaska uključuju, bez ograničenja, polivinil pirolidon (PVP), hidroksipropilmetil celulozu (HPMC), hidroksipropil celulozu (HPC), mikrokristalnu celulozu, i njihove kombinacije. Sredstvo za povezivanje može da se nalazi u količini od oko 0.5% do oko 20%, poželjno od oko 0.5% do oko 10%, u odnosu na težinu ukupne pelete.

[0064] Termin "polimer koji obrazuje film" kao što se ovde koristi se odnosi na polimere koji su sposobni za stvrdnjavanje koherentnih filmova. Dodatno, fizičko svojstvo ovih polimera koje je esencijalno za oblaganje je sposobnost obrazovanja filmova ili određene adhezivnosti materijalu koji treba da se obloži. Primeri polimera koji obrazuju film uključuju, bez ograničenja, PVP, HPMC, HPC, mikrokristalnu celulozu, i njihove kombinacije. Polimer koji obrazuje film kada se obuhvati slojem leka može da se naalzi u količini do 90% u odnosu na težinu ukupnog sloja leka, poželjno od oko 0.5% do oko 20%, u odnosu na težinu ukupne pelete. Količina polimera koji obrazuje film u sloju za podoblaganje može da bude do 100% u odnosu na težinu ukupog sloja za pod-oblaganje, poželjno od oko 0.5% do oko 10%, u odnosu na težinu ukupne pelete.

[0065] Glidanti se uobičajeno dodaju u farmaceutske kompozicije da bi se pojačala protočnost granulacija i praškova smanjivanjem trenja i površinskog naboja. Dodatno, korišćena su kao sredstva protiv lepljivosti tokom procesa oblaganja. Posebni glidanti kao što je talk i gliceril monostearat se uobičajeno koriste u formulacijama za oblaganje kao što su sredstva protiv slepljivanja, koja smanjuju tendenciju lepljenja na nižim temperaturama proizvoda. Drugi glidanti kao što su koloidni silicijum dioksid obezbeđuju poželjne karakteristike protoka koje se koriste za poboljšanje svojstava protoka suvih praškova u brojnim postupcima kao što je tabletiranje i kapsulacija, zbog njihove male veličine čestica i velike specifične površinske oblasti. Ne-ograničavajući primeri glidanata uključuju talk, posebno ektra fini talk, koloidni silicijum dioksid, gliceril monostearat, i njihove kombinacije.

[0066] Kada je glidant obuhvaćen u sloju leka može da se nalazi u količini do 30% u odnosu na težinu ukupnog sloja leka, poželjno od oko 0.5% do oko 5%, u odnosu na težinu ukupne pelete. Količina glidanta kada je obuvaćena slojem za pod-oblaganje može da bude do oko 10% u odnosu na težinu ukupnog sloja za pod-oblaganje, poželjno od oko 0.5% do oko 5%, u odnosu na težinu ukupne pelete.

[0067] Primeri pH-nezavisnih polimera koji mogu da budu obuhvaćeni ER peletom koji je ovde prikazan uključuju, bez ograničenja, etil celulozu, Surelease®, kopolimere estara akrilne i metakrilne kiseline kao što je Eudragit® RL (poli(etilakrilat, metilmetakrilat, trimetilamonioetil metakrilat hlorid), 1:2:0.2), Eudragit® RS (poli(etilakrilat, metil metakrilat, trimetilamonioetil metakrilate hlorid), 1:2:0.1), Eudragit® NE (poli(etilakrilat, metilmetakrilat), 2:1), i njihove kombinacije. pH-nezavisni polimer može da bude u količini od oko 10% do oko 50%, poželjno od oko 10% do oko 30%, u odnosu na težinu ukupnog peleta.

[0068] Primeri pH-zavisnih polimera za enterično oblaganje koji mogu da budu obuhvaćeni ER peletom uključuju, bez ograničenja, Eudragit® S (poli(metakrilnu kiselinu, metilmetakrilat), 1:2), Eudragit® L 55 (poli (metakrilinu kiselinu, etilakrilat), 1:1), Kollicoat® (poli(metakrilnu kiselinu, etilakrilat), 1:1), hidroksipropil metilceluloza ftalat (HPMCP), alginate, karboksimetilcelulozu, i njihove kombinacije. pH-zavisni polmer za enterično oblaganje može da bude u količini od oko 10% do oko 50%, poželjno od oko 10% do oko 30%, u odnosu na težinu ukupne pelete.

[0069] Termin "sredstvo koje obrazuje pore" kao što se ovde koristi se odnosi na supstancu koja se rastvara u okruženju tela, prema tome obrazuje otvorene pore u matriksu koje povećavaju brzinu difuzije aktivnog sredstva kroz sloj za oblaganje. Veličina obrazovanih pora može, u izvesnoj meri, da bude kontrolisana veličinom materijala čvrstih čestica koji se koristi. Radi jednoobraznosti pora, materijal čestica može sukcesivno da se proseje kroz sita finijeg meša da bi se proizveo željeni opseg veličina čestica. Sredstvo za obrazovanje pore koje može da bude obuhvaćeno ER peletama koje su ovde opisane je ili neorganska ili je organska supstanca, uključujući, npr., polivinilpirolidon (PVP), polietilen glikol (PEG), HPMC, HPC, metilcelulozu, 1,2-propilen glikol, laktozu, saharozu, talk, posebno ekstra fini talk, i njihove kombinacije. Sredstvo za obrazovanje pore može da bude u količini od oko 0.1% do oko 20%, poželjo od oko 0.1% do oko 10%, u odnosu na težinu ukupne pelete.

[0070] Termin "polimer modulator hidrofilnog oslobađanja" kao što se ovde koristi se odnoi na polimer koji se rastvara u vodi i kontroliše oslobađanje aktivnog sredstva. Osim toga, u određenim izvođenjima, polimer modulator hidrofilnog oslobađanja koji je obuhvaćen ER slojem za oblaganje ER pelete deluje, u suštini, kao sredstvo za obrazovanje pore. Primeri polimera modulatora hidrofilnog oslobađanja uključuju, bez ograničenja, PVP, PEG, HPMC, HPC, i njihove kombinacije. Polimer modulator hidrofilnog oslobađanja može da bude u količini od oko 0.1% do oko 20%, poželjno od oko 0.1% do oko 10%, u odnosu na težinu ukupne pelete.

[0071] Termin "plastifikator" kao što se ovde koristi uključuje jedinjenje ili kombinaciju jedinjenja koja su sposobna za plastifikaciju ili omekšavanje polimera u ovde prikazanoj ER peleti. Tokom dobijanja ER sloja za oblaganje, plastifikator može da smanji temperaturu topljenja ili temperaturu prelaska u staklo (temperatura tačke omekšavanja) polimera ili kombinacije polimera koji se koriste; mogu da prošire srednju molekulsku težinu pomenutog polimera ili kombinacije polimera, i dalje mogu da smanje viskozitet pomenutog polimera ili kombinacije polimera za pogodnu obradu rastvora za oblaganje. Neograničavajući primeri plastifikatora uključuju dibutil sebakat; dibutil ftalat; citratne estre, kao što je trietilcitrat, i triacetin; propilen glikol; poli(alkilen okside) niske molekulske mase, kao što je PEG, poli(propilen glikole), i poli(etilen/propilen glikole); i njihove kombinacije. Plastifikatori mogu da budu

1

u količini od oko 0.1% do oko 20%, poželjno od oko 0.1% do oko 10%, u odnosu na težinu ukupnog peleta.

[0072] Sloj za oblaganje leka ER peleta koji je ovde prikazan može da sadrži bilo koje aktivno sredstvo kao što je gore definisano, tj., bilo koje aktivno sredstvo koje obuhvata ostatak propargilamina, ostatak aminoindana, ili oba ostatke propargilamina i aminoindana, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U određenim izvođenjima, aktivno sredstvo je izabrano od Npropargil-1-aminoindana, njegovog enantiomera, njegovog metabolita, njegovog analoga, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U određenijim izvođenjima, aktivno sredstvo je razagilin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0073] Ovde prikazana ER peleta može dalje da obuhvati inaktivne sastojke kao što su sredstva za osmotski pritisak/toničnost. Neka sredstva se uobičajeno koriste za vremenski kontrolisanu dezintegraciju kada se zahteva pulsirajuća isporuka leka. Primeri pogodnih osmotskih/toničnih ekscipijenata koji mogu da se koriste u pripremi ER pelete, uključuju bez ograničenja, natrijum hlorid i manitol. Osmotska/tonična sredstva kada su obuhvaćena ER peletom mogu da budu u količini do 20%, poželjno od oko 0.5% do oko 10%, u odnosu na težinu ukupne pelete.

[0074] U posebnom izvođenju koje je ovde predstavljeno primerima, ER pelete koje su ovde predstavljene primerima obuhvataju inertno jezgro pelete; sloj leka koji obuhvata aktivno sredstvo koje je pomešano sa PVP kao polimerom koji obrazuje film/sredstvom za povezivanje i sa ekstra finim talkom kao glidantom; i ER sloj za oblaganje obuhvata etilcelulozu kao pH-nezavisni polimer, i PEG as kao sredstvo koje obrazuje poru, pri čemu količina pomenutog polimera koji obrazuje film/sredstva za povezivanje je do 90% u odnosu na težinu ukupnog sloja leka, ili od oko 0.5% do oko 20% u odnosu na težinu ukupne pelete; količina pomenutog glidanta je do 30% u odnosu na težinu ukupnog sloja leka, ili od oko 0.1% do oko 10% u odnosu na težinu ukupne pelete; količina pomenutog pH-nezavisnog polimera je od oko 50% do oko 90% u odnosu na težinu ukupnog ER sloja za oblaganje, ili od oko 10% do oko 30% u odnosu na težinu ukupne pelete; količina pomenutog agensa za obrazovanje pora je od oko 1% do oko 20% u odnosu na težinu ukupnog ER sloja za oblaganje, ili od oko 0.1% do oko 10% u odnosu na težinu ukupne pelete.

[0075] U drugim posebnim izvođenjima koji su ovde predstavljeni primerima, ER peleta obuhvata inertno jezgro pelete; sloj leka obuhvata pomenuto aktivno sredstvo pomešano sa PVP kao polimer koji obrazuje film/sredstvo za povezivanje i sa ekstra finim talkom kao glidantom; sloj pod-oblaganja za izolaciju/zaštitu koji obuhvata PVP kao polimer koji obrazuje film; i ER sloj za oblaganje koji obuhvata etilcelulozu kao pH-nezavisni polimer, PEG kao sredstvo koje obrazuje pore, i ekstra fini talk kao glidant, pri čemu količina pomenutog polimera koji obrazuje film/sredstva za povezivanje u pomenutom sloju leka je do 90% u odnosu na ukupnu težinu sloja leka, ili od oko 0.5% do oko 20% u odnosu na težinu ukupne pelete; količina pomenutog glidanta u pomenutom sloju leka je do 30% u odnosu na težinu ukupnog sloja leka, ili od oko 0.1% do oko 10% u odnosu na težinu ukupne pelete; količina datog polimera za obrazovanje film u pomenutom sloju za pod oblaganje je do 100% u odnosu na težinu čitavog sloja za pod-oblaganje, ili od oko 0.5% do oko 20% u odnosu na težinu ukupne pelete; količina pomenutog pH-nezavisnog polimera je od oko 50% do oko 90% u odnosu na težinu ukupnog ER sloja za oblaganje, ili je od oko 10% do oko 30% u odnosu na težinu ukupne pelete; količina pomenutog sredstva za obrazovanje pora je od oko 1% do oko 20% u odnosu na težinu ukupnog ER sloja za oblaganje, ili od oko 0.1% do oko 10% u odnosu na težinu ukupne pelete; i količina pomenutog glidanta u pomenutom ER sloju za oblaganje je od oko 0.1% do oko 20% u odnosu na težinu ukupnog ER sloja za oblaganje, ili je od oko 0.1% do oko 10%, u odnosu na težinu ukupne pelete.

[0076] U još drugom aspektu, predmetni dokument prikazuje oralnu farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata ER pelete kao što je gore definisano. U određenim izvođenjima, ER pelete obuhvaćene ovom

1

kompozicijom su pomešane sa jednim ili više pogodnih ekscipijenata i ili su napunjene u kapsulu ili su kompresovane u tabletu. Priprema takvih kapsula ili tableta može da se izvede upotrebom bilo kog pogodnog postupka iz oblasti tehnike.

[0077] Primeri pogodnih ekscipijenata, koji mogu da se koriste u pripremi oralne farmaceutske kompozicije uključuju, bez ograničenja na, silicijum diokside, kao i druge glidante poznate u oblasti tehnike kao što se gore definiše.

[0078] Punioci za tablete ispunjavaju veličinu tablete ili kapsule, što ih čini praktičnim za proizvodnju i pogodnim za upotrebu od strane konzumera. Povećanjem ukupne zapremine, sredstva za punjenje mogu da naprave mogućim da krajnji proizvod ima odgovarajuću zapreminu za rukovanje od strane pacijenata. Dobro sredstvo za punjenje mora da bude inertno, kompatibilno sa drugim komponentama iz formulacije, ne-hidgroskopno, relativno jeftino, kompatibilno, i poželjno bezukusno ili prijatnog ukusa. Celuloza biljaka (čisto biljno sredstvo za punjenje) je popularno sredstvo za punjenje u tabletama ili čvrstim želatinskim kapsulama. Dibazni kalcijum fosfat je drugo popularno sredstvo za punjenje tableta. Opseg biljnih masti i ulja može da se koristi u mekim želatinskim kapsulama. Sredstva za punjenje tableta uključuju, npr., laktozu, manitol/Parteck®, sorbitol, skrob, i njihove kombinacije.

[0079] Dezintegrant se širi i rastvara kada je vlažan čime uzrokuje raspadanje tablete u digestivnom traktu, oslobađajući aktivne sastojke za apsorpciju. Tipovi dezintegranata sredstva koja olakšavaju preuzimanje vode i promotere pucanja tablete. Oni osiguravaju da kada se tableta nađe u kontaktu sa vodom, brzo se raspada u manje fragmente, pri čemu se olakšava rastvaranje. Ne-ograničavajući primeri dezintegranata uključuju unakrsno povezane polivinilpirolidon (krospovidon), natrijum/kalcijum karboksimetil celulozu (CMC), natrijum kroskarameloza hidroksipropilcelulozu nisko supstituisanu, natrijum bikarbonat, skrob, natrijum skrob glikolat, i njihove kombinacije.

[0080] Lubrikanti se dodaju u malim količinama u formulacijama za tablete i kapsule da bi se poboljšale određene karakteristike obrade. Posebno, ova sredstva sprečavaju sastojke od slepljivanja zajedno i lepljenja za mašinu za udaranje tableta ili mašine za punjenje kapsula. Lubrikanti takođe osiguravaju da obrazovanje tablete i izbacivanje može da se javi sa niskim trenjem između čvrste susptance i zida kalupa. Primeri lubrikanata uključuju, bez ograničenja, gliceril behenat, stearinsku kiselinu, talk, cink stearat, kalcijum stearat, i njihove kombinacije.

[0081] Kao što je ovde prikazano u odeljku Primera sa posebnim pogledom na razagilin i njegovog metabolita 1-aminoindana, farmaceutske kompozicije prema pronalasku su korisne za lečenje Parkinsonove bolesti, i dodatno, bilo koje druge neurodegenerativne bolesti i stanja, kao i povreda u nervnom sistemu, za koje aktivno sredstvo kao što je obuhvaćeno ovom kompozicijom je prikazano kao korisno. Takve neurodegenerativne bolesti ili stanja uključuju, bez ograničenja, Alchajmerovu bolest; odvikavanje sa leka, uključujući odvikavanje od psiho-stimulanata, opijata, narkotika, i barbiturata; depresiju; degeneracije zavisne od starosti, uključujući funkciju bubrega i kognitivnu funkciju o čemu svedoči sposobnost prostornog učenja; Kašingova bolest koja zavisi od hipofize kod ljudi i organizama koji nisu ljudi; disfunkcija imunskog sistema kod ljudi i kod životinja; gubitak u težini koji zavisi od starosti kod sisara; šizofrenija; različita neoplastična stanja uključujući kancere kao što su kanceri grudi i hipofize; neuromišićna i neurodegenerativna bolest; demencija kao što je senilna demencija, npr., demencija Parkinsonovog i Alzhajmerovog tipa, vaskularna demencija i demencija sa prisustvom Levijevog tela; hiperaktivni sindrom; afektivna bolest; poremećaj nedostatka pažnje; poremećaj hiperaktivnosti; multiple skleroza; i Turetov sindrom. Posebne povrede u nervnom sistemu koje mogu da se leče upotrebom farmaceutske kompozicije iz pronalaska uključuju, bez ograničenja, povredu CNS-a zbog povrede traume glave, hipoksije, anoksije, hipoglicemije, neurotoksične povrede, ishemijskog šloga, i traume, kao i drugim nervnim štetnim činiocima gde se odvija apoptotski proces.

1

[0082] U daljem aspektu, predmetni pronalazak se prema tome odnosi na oralnu farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata farmaceutski prihvatljivi nosač i aktivno sredstvo izabrano od R-(+)-N-propargil-1-aminoindana (razagilina), S-(-)-N-propargil-1-aminoindana, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, formulisane za produženo oslobađanje pomenutog aktivnog sredstva, gde je doza pomenutog aktivnog sredstva oko 0.2-2.0 mg po danu za adulta od 60 kg, za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti ili povrede u nervnom sistemu.

[0083] Oralna farmaceutska kompozicija iz predmetnog pronalaska može da se koristi za lečenje bilo koje neurodegenerativne bolesti ili povrede u nervnom sistemu kao što se gore definiše. U posebnim izvođenjima, neurodegenerativna bolest je Parkinsonova bolest ili Alchajmerova bolest, i povreda u nervnom sistemu je akutno oštećenje mozga, kao što je šlog, ili traumatska povreda mozga.

[0084] U još daljem aspektu, predmetni dokument prikazuje postupak za pripremu formulacije aktivnog sastojka sa produženim oslobađanjem koji obuhvata ostatak propargilamina, ostatak aminoindana, ili oba ostatka propargilamina i aminoindana, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu pomenuti postupak obuhvata korake:

(i) rastvaranja pomenutog aktivnog sredstva, opciono pogodno pomešanog sa sredstvom za povezivanje i/ili glidantom, u pogodnom sistemu rastvarača da se pripremi jednoobrazna suspenzija;

(ii) nanošenja sloja suspenzije dobijene pod (i) na inertne pelete kao što su inertne jednoobrazne čestice;

(iii) opciono oblaganja peleta sa aktivnim agensom dobijenim u (ii) sa izolacionim/zaštitnim podslojem za oblaganje;

(iv) oblaganja peleta dobijenih pod (ii) ili (iii) sa slojem za oblaganje sa produženim oslobađanjem, tj., polimernim slojem koji omogućava produženo oslobađanje pomenutog aktivnog sredstva, pri čemu se dobija pomenuta formulacija sa produženim oslobađanjem; i

(v) opciono mešanja obloženih peleta dobijenih pod (iv) sa odgovarajućim ekscipijentom.

[0085] Ovde opisani postupak, za pripremu formulacije aktivnog sastojka sa produženim oslobađanjem kao što se gore definiše, može da se izvede upotrebom bilo kog pogodnog postupka iz oblasti tehnike, npr., kao što se detaljno ovde opisuje u sekciji Primera. U određenim izvođenjima, jedan ili više koraka (ii) i (iv) u ovom postupku, kao i koraci (iii) i (v) ukoliko su spovedeni, se izvode upotrebom procesora sa fluidnim slojem.

[0086] U određenim izvođenjima, formulacija sa produženim oslobađanjem koja je pripremljena u skladu sa ovim postupkom se dalje puni u kapsule ili se kompresuje u tablete.

[0087] Pronalazak će sada biti ilustrovan sledećim ne-ograničavajućim Primerima.

PRIMERI

Eksperimentalno

Modeli Parkinskonove bolesti

[0088] Eksperimentalni modeli Parkinsonove bolesti (PD) su potrebni kako bi se stekao uvid u moguće patološke mehanizme bolesti, i dalje su ključni u razvijanju i testiranju novih terapeutskih strategija, bilo farmakološki ili na bilo koji drugi način.

MPTP mišji model

1

[0089] Značajan broj biohemijskih podataka iz ispitivanja autopsije humanog mozga i onih iz životinjskih modela ukazuju na proces oksidativnog stresa koji traje, u kome crna supstanca može da inicira dopaminergičku neurodegeneraciju. Iako nije poznato da li je oksidativni stres primarni ili sekundarni događaj, oksidativni stres koji se indukuje neurotoksinom MPTP (N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin) se korsti u životinjskim modelima da bi se ispitao proces neurodegeneracije sa namerom razvijanja antioksidansnih neurozaštitnih lekova.

[0090] MPTP se konvertuje u mozgu u pozitivno naelektrisani molekul MPP<+>(1-metil-4-fenilpiridinijum) pomoću enzima monoamin oksidaze (MAO)-B, uzrokujući parkinsonizam kod primata ubijanjem određenih neurona koji proizvode dopamin u crnoj supstanci. MPP<+>deluje preko interferencije sa oksidativnom fosforilacijom u mitohondrijama, uzrokujući depleciju ATP i ćelijsku smrt. Takođe inhibira sintezu kateholamina, smanjuje nivoe dopamina i srčanog noradrenalina, i inaktivira tirozin hidroksilazu.

6-OHDA model pacova

[0091] U modelovanju PD, glavna prednost dolazi sa uvođenjem kateholamina neurotoksin 6-hidroksidopamina (6-OHDA). Ovaj molekul se transportuje u ćelijska tela i vlakana oba dopaminergičkih i noradrenergičkih neurona, i uzrokuje degeneraciju karajeva nerava i takođe može da pogodi ćelijska tela, posebno kada se ordinira u regionima ćelijskog tela. Neurotoksičnost 6-OHDA je zasnovana na njegovom potentnom inhibitornom efektu na mitohondrijskim respiratornim enzimima (kompleksi lanaca I i IV). Zbog metaboličkih deficita kod blokade ovih enzima, neuroni ne mogu više da ispoljavaju njihove normalne fiziološke funkcije i samim tim umiru. S obzirom da je u PD uglavnom dopaminergički nigrostrijatalni put koji je subjekat degeneracije, razvijeni su životinjski modeli u kojima su 6-OHDA lezije dopaminergičkog sistema napravljene unilateralnim ubrizgavanjem toksina direktno u glavnu eferentnu projekciju grupe nervnih vlakana nigrostrijatuma.

Priprema uzorka za HPLC analizu dopamina i metabolita

[0092] Uzorci tkiva strijatuma su homogenizovani u ledu u 500 µl pufera za homogenizaciju (0.1M perhlorna kiselina, 0.02% EDTA i 1% ETOH) upotrebom OMNI Tip kita za homogenizaciju od OMNI International (srednja brzina, 3X10 sekundi sa intervalima od 5 sekundi). Homogenati se homogenizuju 5 min i nakon toga se centrifugiraju na 15,000 oum na 4°C tokom 15 min. Supernatanti se prebacuju u sveže epruvete i sadržaj dopamina se analizira pomoću HPLC.

Primer 1. In vivo ispitivanje kombinacija razagilina-pramipeksola u MPTP mišjem modelu PD

[0093] Ispitivanje uključuje 10 grupa od oko 7-9 miševa svaka, koje su tretirane prema Tabeli 1.

Posebno, miševima je intraperitonealno (IP) ordiniran MPTP da bi se indukovao model Parkinsonove bolesti (PD), i tretiraju se sa kombinacijama leka koje sadrže konstantnu dozu pramipeksola, neergolinski agonist dopamina je naznačen za lečenje ranog-stadijuma PD, i varirajuće doze razagilina. MPTP je dnevno ubrizgan, tokom početnih 5 dana (dani 0-4), i kombinacije leka su ordinirane u danima 0-11, ili IP ili upotrebom ALZET pumpe (ALZET mikro-osmotske pumpe, model 1002 sa brzinom od 0.25 ml/hr, DURECT Corporation, Cupertino, USA) da bi se stimulisalo odloženo oslobađanje. Grupe 5-7 su ordinirane sa kombinacijom leka 30 min pre primene MPTP, dnevno tokom početnih pet dana (dan 0-4), i u sledećim danima (5-11) lekovi se ordiniraju u približno istom vremenu tokom svakog dana doziranja. ALZET pumpa se intraperitonealno implantira 15-17 časova pre prvog ordiniranja MPTP (grupe 8-10), i ukupna količina lekova koji su primenjeni pumpom tokom perioda doziranja je identična sa onom koja se daje grupama koje su IP-injecirane. Kontrole su naivni netretirani miševi kojima je ubrizgan slani rastvor, i miševi kojima je ordiniran MPTP kojima je ubrizgan slani rastvor.

1

[0094] Težina tela se meri pre doziranja i svakog dana tokom doziranja, i izračunate su individualne promene u telesnoj težini. Klinički znakovi su zabeleženi dva puta nedeljno kroz čitavo ispitivanje. U danu 12 po završetku studije, sve životinje su eutanizovane asfiksacijom sa CO2. Mozak se brzo uklanja, postavlja na hladnu ploču i nakon toga se secira. Levi i desni strijatum su uklonjeni, izmereni, brzozamrznuti u tečnom azotu, i skladišteni su na -70°C do daljeg obrađivanja. Uzorci tkiva strijatuma su pripremljeni za HPLC kao što se opisuje eksperimentalno.

Tabela 1. Raspodela grupe

[0095] Kao što je prikazano na Sl. 1, kada se tri kombinacije razagilina+pramipeksola daju IP, njihov efekat na nivo dopamina miševa je praktično bio identičan, vodeći do povećanja u sadržaju dopamina do oko 60% u poređenju sa naivnim miševima. Međutim, kada se tri kombinacije daju na način da odloženim oslobađanjem (SR) upotrebom ALZET pumpe kojom se ordinira ista količina tokom perioda od 24 časova, prikazan je značajan odgovor na dozu, gde su nivoi dopamina povećani u skladu sa povećanjem u dozama razagilina. S obzirom da je količina pramipeksola bila ista u svim kombinacijama, efekat koji se uočava mora da potiče od rastućih doza razagilina, što ukazuje na visoko korisni efekat ordiniranja sa odloženim oslobađanjem u poređenju sa trenutnim oslobađanjem, na nivoe dopamina u mozgovima miševa kojima je ordiniran MPTP.

Primer 2. In vivo isptivanje metabolita razagilina, aminoindana, u MPTP mišjem modelu PD

[0096] Mužjaci C57B1/6 miševa težine 20+/-1 g su korišćeni u svim eksperimentima (10 miševa po grupi). MPTP je ordiniran IP ubrizgavanjem pri dozi od 40 mg/Kg po danu u trajanju 5 dana. Kontrole su bile naivni netretirani miševi kojima je ubrizgan slani rastvor, i MPTP-tretirani miševi kojima je ubrizgan slani rastvor. Aminoindan se primenjuje tokom 12 dana ili dnevnim IP ubrizgavanjem ili

2

pomoću odloženog oslobađanja upotrebom ALZET pumpe koja je implantirana IP. Efekat tretmana se procenjuje merenjem dopamina i njegovih metabolita (dihidroksifenilsirćetna kiselina i homovanilinska kiselina) u levom i desnom strijatumu koji se uzimaju iz miševa na kraju eksperimenta. Uzorci tkiva strijatuma su pripremljeni za HPLC kao što se opsijuje u eksperimentalnom delu.

[0097] Kao što je prikazano na Sl.2, MPTP tretman uzrokuje preko 90% deplecija u nivoima dopamina u odnosu na kontrolne naivne miševe. Tretman sa metabolitom razagilina, aminoindanom, koji se ordinira na način sa suzdržanim oslobađanjem (SR) upotrebom ALZET pumpe uzrokuje značajno obnavljanje nivoa dopamina, u poređenju sa miševima koji su tretirani sa nosačem (slanim rastvorom) ili koji su tretirani istom lekom koji se ordinira dnevnim IP ubrizgavanjem.

Primer 3. In vivo ispitivanje razagilina u 6-OHDA modelu PD kod pacova

[0098] Unilateralno oštećenje medijalnog svežnja prednjeg mozga (MFB) pomoću 6-OHDA uzrokuje unilaterlanu destrukciju dopaminergičkih neurona nigrostrijatalnog puta koji vodi do asimetrije u motornom ponašanju pacova. Kada su pacovi kojima su nanete povrede izazvani sa lekovima koji deluju na dopaminski sistem, oni ispoljavaju aktivno rotaciono ponašanje. Specifičnije, ordiniranje sredstva kojim se oslobađa DA D-amfetamina nastaje neravnoteža u dopaminu koja favorizuje neoštećenu nigrostrijatalnu projekciju i prema tome proizvodi rotacije u smeru kazaljke na satu. Efekat tretmana uzrokuje da više DA postane dostupno, i očekuje se više rotacija u smeru kazaljke na satu. Rotacije koje su indukovane lekom se mere upotrebom automatskog rotometra koji se sastoji od rotirajuće posude i prstena koji je prikačen za torzo pacova.

[0099] Pored rezultata koji su prikazani u Primerima 1-2, koji ukazuju na jasnu prednost tretmana sa razagilinom sa odloženim oslobađanjem (SR) ili njegovim metabolitom, aminoindanom, na krajnju biohemijsku tačku sadržaja dopamina u MPTP modelu PD kod miševa, u ovom ispitivanju, terapeutski efekat SR ordiniranja razagilina na krajnjoj bihevioralnoj tački je testiran upotrebom 6-OHDA modela PD kod pacova.

[0100] Mužjaci odraslih Sprague-Dawley pacova težine 250-300 g su ozleđeni sa 6-OHDA u srednjem svežnju prednjeg mozga (MFB). Pacovi su anestezirani sa Ketamin-Ksilazinom (85:15) 0.1 ml/100 g i montirani su na stereotaksičkom aparatu. 6-OHDA je ubrizgan u unilateralni MFB prema sledećim stereotaksičkim koordinatama: AP-2.8 mm, ML-2 mm relativno prema bregmi, i DV-9 relativno od Dura. Brzina ubrizgavanja je bila 1 µl/min upotrebom pumpe za ubrizgavanje i Hamiltonovog mikrošprica. Nakon ubrizgavanja, mikro špric je ostavljen 5 min u mestu ubrizgavanja i otvor je zatvoren sa koštanim voskom.

[0101] Ista doza razagilina je ordinirana ili dnevnim IP ubrizgavanjima tokom 28 dana (počev od 7 dana pre ordiniranja 6OHDA do 21 dan posle), ili je primenjena konstantnom brzinom tokm 24 časova svakog dana, ukupno 28 dana, upotrebom ALZET pumpe koja je transplantirana 7 dana pre ordiniranja 6-OHDA i nastavlja se dodatnih 21 dan. U oba slučaja, tretman prati 10 dana ispiranja leka pre nego što se pacovi žrtvuju. Na kraju ispitivanja, tj., u danu 32 posle ordiniranja 6-OHDA, procenjena je motorna asimetrija upotrebom Rota Meter sa amfetaminom kao induktorom. Amfetamin je sredstvo za oslobađanje dopamina i stoga zavisi od broja dopaminergičkih (DAegic) neurona koji ostaju vijabilni i funkcionalni nakon ordiniranja 6-OHDA. Amfetamin je ubrizgan IP u jendoj dozi od 1.5 mg/kg, nakon čega sledi 60 min snimanje rotacije na Rota Meter.

[0102] Kao što je prikazano na Sl.3, značajno unapređeni efekat u ukupnoj rotaciji, tj., rotaciji u smeru kazaljke na satu nakon oduzimanja rotacije u smeru koji je suprotan od kazaljke na satu (CW-CCW), je uočen kod pacova koji su tretirani sa razagilinom upotrebom ALZET pumpe koja pokazuje odloženo oslobađanje u poređenju sa onim koji su tretirani sa razagilinom pomoću IP dnevnim ubrizgavanjem koje pokazuje trebutno otpuštanje.

Primeri 4-6. Pelete obložene razagilinom sa produženim oslobađanjem bez sloja za pod oblaganje

[0103] Pripremljene su pelete razagilin mezilata sa produženim oslobađanjem (ER) bez pod sloja za oblaganje koje imaju kompoziciju koja je prikazana na Tabeli 2. Posebno, za pripremu sloja leka, povidon USP (PVP K29/32) je rastvoren u smeši destilovane vode i 96mas% etanola, i razagilin mezilat je zatim rastvoren u obrazovanom rastvoru. Ekstra fini talk je dispergovan i dodaje se u obrazovani rastvor da se obrazuje uniformna suspenzija, koja se zatim oblaže na šećernim sferama 600-710 µm upotrebom uređaja za oblaganje sa fluidnim slojem. Funkcionalna suspenzija za oblaganje se priprema rastvaranjem Etocel 45 cps (etilceluloza; polimer za kontrolu oslobađanja) u smeši acetona i 96mas% etanola, i polietilen glikol (PEG) 4000 se nakon toga rastvara u destilovanoj vodi i dodaje se u obrazovani rastvor. Dobijena suspenzija se oblaže na pelete sa lekom upotrebom uređaja za oblaganje sa fluidnim slojem.

Tabela 2. Pelete razagilin mezilata obložene za ER

(nastavak)

[0104] Profili rastvaranja različitih ER obloženih peleta su procenjeni pod sledećim uslovima: USP (Farmakopeja Sjedinjenih Država) Aparat 1 je korišćen za mešanje medijuma za rastvaranje (900 ml rastvora tečnosti i creva, IFS, pH 6.8) na brzini rotacije vretena od 100 oum i temperaturi od 37°C. Profili rastvaranja su prikazani u Tabeli 3 i na Sl.4.

Tabela 3. In vitro profili rastvaranja ER obloženih peleta razagilin mezilata iz Primera 4-6 u IFS puferu

Primeri 7-8. Pelete razagilina obložene za produženo oslobađanje sa pod slojem za oblaganje

[0105] Pripremljene su ER pelete razagilin mezilata koje su obložene pod slojem koje imaju kompoziciju prikazanu u Tabeli 4. Posebno, za pripremu sloja leka, povidon (PVP K25) je rastvoren u smeši vode i 96mas% etanolu, i razagilin mezilat je zatim rastvoren u obrazovanom rastvoru. Ekstra fini talk je dispergovan i dodaje se u obrazovanom rastvoru da se dobije jednoobrazna suspenzija, koja se zatim

2

oblaže na šećernim sferama 600-710 µm upotrebom uređaja za oblaganje sa fluidnim slojem. Rastvor za pod-oblaganje se priprema rastvaranjem PVP K25 u smeši destilovane vode i 96mas% etanolu, i dobijeni rastvor se nakon toga oblaže na pelete sa lekom upotrebom uređaja za oblaganje sa fluidnim slojem. Suspenzija za funkcionalno oblaganje se priprema rastvaranjem Ethocel 45 cps u smeši acetona i 96mas% etanola, i PEG 3000 se nakon toga rastvara u destilovanoj vodi i dodaje se u nastali rastvor. Ekstra fini talk je dispergovan i dodaje se se u obrazovanom rastvoru da se dobije jednoobrazna suspenzija, koja se zatim oblaže na pelete koje su pod-obložene slojem upotrebom uređaja za oblaganje sa fluidnim slojem. Suvi miks razagilin ER peleta i Aerosil 200 se priprema upotrebom Tumbler Bin Blenderu.

[0106] Profili rastvaranja različitih ER obloženih peleta su procenjeni pod ulovima koji se koriste u Primerima 4-6, i prikazani su u Tabeli 5 i Sl.5. In vitro profil rastvaranja za ER obložene pelete razagilin mezilata iz Primera 7 (15% ER) u (i) IFS puferu (pH 6.8), imitiraju uslove u crevima; (ii) GFS (rastvor tečnosi iz želuca) pufer (pH 1.2), imitiraju uslove u praznom stomaku; (iii) GFS pufer 2 hrs, i zatim IFS pufer dodatnih 20 hrs; i (iv) acetatni pufer (pH 4.5), imitiraju uslove u punom stomaku, prikazani su na Sl.6. In vitro podaci stabilnosti u IFS puferu za iste ER obložene pelete u vremenu nula (odmah nakon proizvodnje), posle 1 meseca u uslovima ubrzane stabilnosti (40°C, 75% vlažnost), i posle 2 i 3 meseca na istim ubrzanim uslovima su prikazani na Sl.7.

Tabela 4. ER obložene pelete Razagilin mezilata sa pod slojem za oblaganje

Tabela 5. In vitro podaci rastvaranja za ER obložene pelete razagilin mezilata iz Primera 7-8 u IFS puferu

Primer 9. Kapsule razagilina sa produženim oslobađanjem sa pod-slojem za oblaganje

[0107] ER pelete razagilin mezilata sa pod-slojem za oblaganje imaju kompoziciju koja je prikazana u Tabeli 6 pripremljene su kako je opisano u Primerima 7-8; osim toga što se koristi koloidni silicijum dioksid umesto Aerosil 200 za pripremu suvog miksa. Profil rastvaranja ovih pripremljenih ER obloženih peleta je procenjen pod uslovima koji se koriste u Primerima 4-8, i prikazano je u Tabeli 7 i Sl.8.

2

Tabela 6. ER obložene pelete razagilin mezilata sa pod slojem za oblaganje

Tabela 7. In vitro podaci rastvaranja za ER obložene pelete razagilin mezilata iz primera 9 u IFS puferu

Primer 10. Obložene pelete razagilina sa produženim oslobađanjem sa/bez pod-sloja za oblaganje [0108] Dodatne pelete ER razagilin mezilata sa ili bez pod sloja za oblaganje, koje imaju kompozicije koje su prikazane u Tabelama 8-12, mogu da se pripreme prema postupku koji se opisuje u Primerima 4-9. Fusnote navedene u svakoj od Tabela su uključene u ovom Primeru pojavljuju se na dnu Tabele 16.

2

Tabela 8.0.2 mg ER kapsula razagilin mezilata (pH nezavisna formulacija)

Tabela 9.0.2 mg ER kapsule Razagilin mezilata (pulsatilna isporuka leka pH nezavisne formulacije)

2

Tabela 10.5 mg ER kapsule Razagilin mezilata (kombinacija formulacije pH-zavisnog i pH-nezavisnog polimera)

Tabela 11. Više-fazna (IR+ER) formulacija 5 mg Razagilin mezilata za oslobađanje*

2

Tabela 12. ER kapsule 0.2 mg Razagilin mezilata (pH-zavisni polimeri; pH-nezavisni polimeri; ili kombinacije formulacije pH-zavisnih i pH-nezavisnih polimera)

2

[0109] Formulacije razagilin mezilata koje su opisane u Tabelama 2, 4 i 6, kao i one koje se opisuju u Tabelama 8-12 gore u tekstu mogu da se kompresuju da se takođe formulišu ER obložene tablete razagilina. Za ovu svrhu, ER obložene tablete razagilina su na suvo izblendovane sa dodatnim ekscipijentima da bi se formirala homogena smeša, koja se nakon toga kompresuje u tablete koje se zatim oblažu sa top/kozmetičkim/ne-funkcionalnim slojem za oblaganje (videti, npr., Tabelu 13).

Tabela 13. Razagilin mezilat 0.2 mg ER obložene tablete

[0110] Tabela 14 pokazuje formulaciju ER obložene tablete 0.2 mg razagilina, koje se pripremaju iz vlažne granulacije, koja se nakon toga suši, melje, suvo meša, tabletuje, i konačno oblaže sa ER omotačem.

Tabela 14.0.2 mg ER obložene tablete Razagilin mezilata

[0111] Tabela 15 pokazuje formulaciju 0.2 mg ER obložene tablete razagilina, koje se pripremaju iz vlažne granulacije, koja se nakon toga suši, melje, suvo meša, tabletuje, i konačno oblaže sa ER omotačem.

Tabela 15.0.2 mg ER obložene tablete razagilin mezilata

[0112] Tabela 16 pokazuje formulaciju 5 mg ER obložene tablete razagilina, koje se pripremaju iz vlažne granulacije, koja se nakon toga suši, melje, suvo meša, tabletuje u dva sloja, i konačno oblaže sa topikalnim omotačem.

Tabela 16.5 mg ER obložene tablete Razagilin mezilata

1

Primer 11. Apsorpcija razagilina iz različitih delova gastrointestinalnog trakta

[0113] Lekovi se različit apsorbuju u različitim delovima gastrointestinalnog trakta. Da bi se dizajnirao 24-časovni proizvod sa odloženim oslobađanjem za oralno davanje, neophodno je da se lek apsorbuje u čitavom vremenu, tj., u svim delovima u gastrointestinalnom traktu. Poznato je da se većina lekova dobro apsorbuje u duodenumu; međutim, mnogi lekovi se apsorbuju dobro u debelom crevu. S ozirom da lek ostaje u značajnoj količini u vremenu debelom crevu pre nego što se ekskretuje iz tela, važno je proceniti njegovu apsorpciju iz debelog creva da bi se efikasno dizajnirao profil oslobađanja.

[0114] U ovoj studiji, razagilin (1.5 mg/Kg) je ordiniran kao rastvoren u vodi 0,5 mg/ml pomoću polietilenske kanule implantirane jedan dan pre farmakokinetičkog eksperimenta, slobodno pokretnim mužjacima Wistar pacova. Kanule su postavljene ili u debelo crevo, duodenum i jugularnu venu za ordiniranje bolusa u debelo crevo, duodenalni bolus i intravenozno bolusno ordiniranje, redom. Izvedeno je ordiniranje jedne bolusne doze u svaki kompartment. Dodatno, druga kanula u unutrašnjosti je postavljena u desnu venu svake životinje za sistemsko uzorkovanje krvi. Uzorci krvi se (0.5 ml) uzimaju 5 minuta pre-doze, 5, 15, 30, 50, 90, 150 i 200 minuta posle-doze. Da bi se sprečila dehidracija, jednake zapremine fiziološkog rastvora su ordinirane pacovima nakon svakog povlačenja uzorka krvi. Plazma je razdvojena centrifugiranjem zatim analitičkom kvantifikacijom razagilina i njegovog glavnog metabolita, 1-aminoindana, upotrebom LCMS-MS trostrukog kvadripola. Nekompartmentalna farmakokinetička analiza je izvedena upotrebom Excel softvera. Oblast ispod krive (AUC) je izračunata pomoću ne-kompartmentalne analize do konačnog uzorka koji se meri upotrebom linearnog-log trapezoidnog postupka. Oralna biodostupnost (F) of razagilina je izračunata kao procenat odnosa:

2

<AUC>(duodenum)</AUC>(IV)<ili AUC>(debelo crevo)</AUC>(IV)<.>

[0115] Tabela 17 i Sl.9 pokazuju razlike u maksimalnoj (ili piku) koncentracije u plazmi (Cmax) i AUC između grupe ordiniranja u duodenum i ordiniranja u debelom crevu (podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ±SE, n=4-5). Posebno, parentalni T©je duži za grupe koje se ordiniraju u debelom crevu i duodenumu u poređenju sa T©posle IV ordiniranja. Slične AUC vrednosti su izračunate za IV i duodenalnu dozu što ukazuje na kompletnu oralnu apsorpciju. AUC posle ordiniranja u debelom crevu je približno 28% od IV doze AUC što dokazuje izvodljivost apsorpcije u debelom crevu. Prema ovim ishodima, dizajn sistema za isporuku razagilina sa kontrolisanim oslobađanjem razagilina je izvodljiv i praktičan.

REFERENCE

[0116]

Akao Y., Nakagawa Y., Maruyama W., Takahashi T., Naoi M., Apoptosis induced by an endogenous neurotoxin, N-metil(R)salsolinol, is mediated by activation of caspase-3, Neurosci. Lett., 1999, 267, 153-156

Akao Y., Maruyama W., Shimizu S., Yi H., Nakagawa Y., Shamoto-Nagai M., Youdim M.B.H., Tsujimoto Y., Naoi M., Mitochondrial permeability transition mediates apoptosis induced by N-metil(R)salsolinol, an endogenous neurotoxin, and is inhibited by Bcl-2 and Rasagiline, N-Propargil-1(R)-aminoindan, J. Neurochem., 2002a, 82, 913-923

Akao Y., Maruyama W., Yi H., Shamoto-Nagai M., Youdim M.B.H., Naoi M., An anti-Parkinson’s disease drug, Npropargil-1(R)-aminoindan (rasagiline), enhances expression of anti-apoptotic Bcl-2 in human dopaminergic SHSY5Y cells, Neurosci. Lett., 2002b, 326, 105-108

Bar-Am O., Amit T., Youdim M.B., Aminoindan and hydroxyaminoindan, metabolites of rasagiline and ladostigil, respectively, exert neuroprotective properties in vitro, J. Neurochem., 2007, 103(2), 500-508 Bar-Am O., Weinreb O., Amit T., Youdim M.B., The neuroprotective mechanism of 1-(R)-aminoindan, the major metabolite of the anti-parkinsonian drug rasagiline, J. Neurochem., 2010, 112, 1131-1137 Durden D.A., Dyck L.E., Davis B.A., Liu Y.D., Boulton A.A., Metabolism and pharmacokinetics, in the rat, of (R)-N-(2heptyl)metil-propargilamine (R-2HMP), a new potent monoamine oxidase inhibitor and antiapoptotic agent, Drug Metab Dispos., 2000, 28, 147-154

Grossberg G., Desai A., Review of rivastigmine and its clinical applications in Alzheimer’s disease and related disorders, Expert Opin. Pharmacother., 2000, 2, 653-666 Maruyama W., Boulton A.A., Davis B.A., Dostert P., Naoi M., Enantio-specific induction of apoptosis by an endogenous neurotoxin, N-metil(R)salsolinol, in dopaminergic SH-SY5Y cells: suppression of apoptosis by N-(2-heptyl)-N-metilpropargilamine, J. Neural Transm., 2001a, 108, 11-24

Maruyama W., Akao Y., Youdim M.B.H., Boulton A.A., Davis B.A., Naoi M., Transfection-enforced Bcl-2 overexpression and an anti-Parkinson drug, rasagiline, prevent nuclear accumulation of glyceraldehyde-3 phosphate dehydrogenase induced by an endogenous dopaminergic neurotoxin, N-metil(R)salsolinol, J. Neurochem., 2001b, 78, 727-735

Maruyama W., Takahashi T., Youdim, M.B.H., Naoi M., The anti-Parkinson drug, rasagiline, prevents apoptotic DNA damage induced by peroxynitrite in human dopaminergic neuroblastoma SH-SY5Y cells, J. Neural Transm., 2002, 109, 467-481

Tazik S., Johnson S., Lu D., Johnson C., Youdim M.B., Stockmeier C.A., Ou X.M., Comparative neuroprotective effects of rasagiline and aminoindan with selegiline on dexamethasone-induced brain cell apoptosis, Neurotoxicity Research, 2009, 15, 284-290

Tatton W.G., Chalmers-Redman R.M., Ju W.J., Mammen M., Carlile G.W., Pong A.W., Tatton N.A., Propargilamines induce antiapoptotic new protein synthesis in serum-and nerve growth factor (NGF)-withdrawn, NGF-differentiated PC-12 cells, J Pharmacol Exp Ther., 2002, 301, 753-764

Tatton W.G., Greenwood C.E., Rescue of dying neurons: a new action for deprenyl in MPTP parkinsonism, J Neurosci Res., 1991, 30, 666-672

Tatton W.G., Selegiline can mediate neuronal rescue rather than neuronal protection, Movement Disorders 8 (Supp.1), 1993, S20-S30

Weinreb O., Amit T., Bar-Am O., Yousim M.B., Rasagiline: a novel anti-Parkinsonian monoamine oxidase-B inhibitor with neuroprotective activity, Prog Neurobiol., 2010, 92(3), 330-344

Weinstock M., Selectivity of cholinesterase inhibition: Clinical implications for the treatment of Alzheimer’s disease, CNS Drugs, 1999, 12, 307-323

Yogev-Falach M., Amit T., Bar-Am O., Sagi Y., Weinstock M., Youdim M.B.H., The involvement of mitogen-activated protein (MAP) kinase in the regulation of amyloid precursor protein processing by novel cholinesterase inhibitors derived from rasagiline, FASEB J., 2002, 16, 1674-1676

Youdim M.B.H., Weinstock M., novel neuroprotective anti-Alzheimer drugs with antidepressant activity derived from the anti-Parkinson drug, rasagiline, Mechanisms of Ageing & Developments, 2002a, 123, 1081-1086 Youdim M.B.H., Gross A., Finberg J.P.M., Rasagiline [N-Propargil-1R(+)-aminoindan], a selective and potent inhibitor of mitochondrial monoamine oxidase B, Br. J. Pharmacol., 2001a, 132, 500-506 Youdim M.B.H., Wadia A., Tatton N.A., Weinstock M., The anti-Parkinson drug rasagiline and its cholinesterase inhibitor derivatives exert neuroprotection unrelated to MAO inhibition in cell culture and in vivo, Ann N YAcad Sci, 2001b, 939, 450-458

Zimmermann K, Waldmeier P.C., Tatton W.G., Dibenzoxepines as treatments for neurodegenerative diseases, Pure Appl Chem, 1999, 71, 2039-2046

4

Claims

Patentni zahtevi 1. Oralna farmaceutska kompozicija koja obuhvata farmaceutski prihvatljivi nosač i aktivno sredstvo izabrano od R-(+)-N-propargil-1-aminoindana (razagilina), S-(-)-N-propargil-1-aminoindana, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je formulisana za produženo oslobađanje pomenutog aktivnog sredstva, pri čemu doza pomenutog aktivnog sredstva je 0.2-2.0 mg po danu za adulta od 60 kg, za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti ili povrede u nervnom sistemu.
2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu pomenuta farmaceutski prihvatljiva so je izabrana iz mezilatne soli, ezilatne soli, tozilatne soli, sulfatne soli, sulfonatne soli, fosfatne soli, karboksilatne soli, maleatne soli, fumaratne soli, tartaratne soli, benzoatne soli, acetatne soli, hidrohloridne soli, ili hidrobromidne soli od ili R-(+)-N-propargil-1-aminoindana ili S(-)-N-propargil-1aminoindana, poželjno mezilatne soli R-(+)-N-propargil-1-aminoindana.
3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kojim zahtevima 1 ili 2, pri je čemu doza pomenutog aktivnog sredstva 0.2-1.5 mg po danu za adulta od 60 kg.
4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, koji imaju sledeći profil rastvaranja u USP Aparatu 1 (basket) na 50-150 oum na vrednosti pH od do 7.4 na 37°C:
5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kojim zahtevima 1 do 4, pri čemu pomenuto aktivno sredstvo je R-(+)-Npropargil-1-aminoindan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kojim zahtevima 1 do 5, pri čemu je pomenuta neurodegenerativna bolest Parkinsonova bolest ili Alchajmerova bolest, i pomenuta povreda u nervnom sistemu je akutno oštećenje mozga, kao što je šlog, ili traumatska povreda mozga.
7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 6, pri čemu pomenuta neurodegenerativna bolest je Parkinsonova bolest.
8. Oralna farmaceutska kompozicija koja obuhvata farmaceutski prihvatljivi nosač i aktivno sredstvo koje je izabrano od R-(+)-N-propargil-1-aminoindana (razagilin), S-(-)-N-propargil-1-aminoindana, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je formulisana za produženo oslobađanje pomenutog aktivnog sredstva tako da kompozicija ima sledeći profil rastvaranja u USP Aparatu 1 (basket) na 50-150 oum na pH vrednosti do 7,4 na 37°C:
9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8, pri čemu pomenuto aktivno sredstvo je R-(+)-N-propargil-1-aminoindan, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 8 ili 9, pri čemu pomenuta farmaceutski prihvatljiva so je izabrana iz mezilatne soli, ezilatne soli, tozilatne soli, sulfatne soli, sulfonatne soli, fosfatne soli, karboksilatne soli, maleatne soli, fumaratne soli, tartaratne soli, benzoatne soli, acetatne soli, hidrohloridne soli, ili hidrobromidne soli od ili R-(+)-N-propargil-1-aminoindana ili S(-)-N-propargil-1-aminoindana, poželjno mezilatne soli R-(+)-N-propargil-1-aminoindana.
11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8, formulisana da se obezbedi kontinuirano odloženo oslobađanje pomenutog aktivnog sredstva.
12. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 11, u obliku monolitskog matriksa; tablete, poželjno biili više-slojne tablete, matriks tablete, dezintegrišuće tablete, tabelete koja se rastvaraju, ili tablete za žvakanje; kapsule ili kesice, poželjno sa granulama, zrncima, kuglicama, ili peletama; ili depo sistemu koji je zasnovan na biodegradabilnom polimeru kao što je poli(D,Llaktid) (PLA), poliglikolid (PGA), i poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (PLGA).